FR2895407A1 - Nouveaux derives de n-alk-(e)-ylidene-n'-pyrimidin-2-yl- hydrazines et leurs utilisations comme medicament - Google Patents

Nouveaux derives de n-alk-(e)-ylidene-n'-pyrimidin-2-yl- hydrazines et leurs utilisations comme medicament Download PDF

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Corinne Chaimbault
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Abstract

La présente invention se place dans le domaine de la pharmacie, particulièrement dans le domaine du traitement des maladies neurodégénératives. Très particulièrement elle concerne une famille de composés chimiques pour lesquelles une activité neuroprotectrice a pu être démontrée.Certains membres de ladite famille étant des composés nouveaux jamais décrits, l'invention concerne ces produits nouveaux, leurs procédé de synthèse ainsi que certains intermédiaires de synthèse eux-mêmes nouveaux.La présente invention concerne également des compositions comprenant les composés de la famille, l'utilisation desdits composés à titre de médicaments, particulièrement dans la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies neurodégénératives.

Description

La présente invention se place dans le domaine de la pharmacie,
particulièrement dans le domaine du traitement des maladies neurodégénératives. Très particulièrement elle concerne une famille de composés chimiques pour lesquelles une activité neuroprotectrice a pu être démontrée. Certains membres de ladite famille étant des composés nouveaux jamais décrits, l'invention concerne ces produits nouveaux, leur procédé de synthèse ainsi que certains intermédiaires de synthèse eux-mêmes nouveaux. La présente invention concerne également des compositions comprenant les composés de la famille, l'utilisation desdits composés à titre de médicaments, particulièrement dans la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies neurodégénératives. Les processus neurodégénératifs sont caractérisés par le dysfonctionnement et la mort des neurones entraînant la perte des fonctions neurologiques médiées par le cerveau, la moelle épinière (système nerveux central, SNC) et le système nerveux périphérique (SNP). Ils peuvent résulter, entre autres, de traumatisme, d'exposition à des toxines ou de situations pathologiques regroupées sous le terme de maladies ou affections neurodégénératives.
Sans prétendre être exhaustif, on peut citer parmi les pathologies les plus importantes qui sont caractérisées par un processus dégénératif : -les maladies chroniques neurodégénératives, héréditaires ou sporadiques, notamment la maladie d'Alzheimer (AD), la maladie de Huntington (HD), la maladie de Parkinson (PD), la sclérose latérale amyotrophique (ALS), les amyotrophies spinales (SMA), la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la sclérose en plaque (MS), l'adrénoleucodystrophie, l'épilepsie, les démences, la schizophrénie, les syndromes neurologiques associés au syndrome d'immunodéficience acquis (SIDA) ; - les lésions neuronales liées au vieillissement ; - les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, comme les maladies de Fabry, de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, les leucodystrophies, les neuropathies diabétiques et celles induites par les traitements anti-cancéreux ; - les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière ; - les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière suite à un accident cérébro-vasculaire, ou induites par un manque d'irrigation sanguine ; les dégénérescences, héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision, comme les dégénérescences maculaires, les rétinites pigmentaires, ou les dégénérescences du nerf optique induites par les glaucomes ; - les dégénérescences, héréditaires, traumatiques ou liées au 10 vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe entraînant une diminution ou une perte de l'audition. Un grand nombre de maladies neurodégénératives sont caractérisées par l'apparition de mutations dans certaines protéines ayant pour conséquence une altération de la conformation desdites protéines. Ces mutations sont souvent 15 responsables d'un gain ou d'une perte d'une ou plusieurs fonctions liées à l'expression de ces protéines mutées. L'altération structurelle des protéines mutées entraîne la formation d'agrégats insolubles, ubiquitinés, dans les cellules affectées comme cela a été décrit pour la maladie de Parkinson (PD), pour les démences à corps de Lewy 20 (Dementia with Lewy bodies), pour la maladie de Huntington (HD), pour l'ataxie spino-cerebelleuse (SCA, spino-cerebral atrophy, SCA-1-7), pour la maladie de Kennedy ou atrophie musculaire spino-bulbaire (spino-bulbar muscular atrophy, SBMA), pour la sclérose latérale amyotrophique (ALS), ou en dehors de ces cellules comme cela a été décrit pour la maladie d'Alzheimer (AD). 25 Cette description est plus particulièrement correcte pour les maladies neurodégénératives causées par l'insertion de polymorphes de codons CAG (codant la glutamine) dans la partie codante ou régulatrice d'un gène. Par ailleurs dans le texte, ces maladies neurodégénératives pourront être désignées sous le nom de "dégénérescence neuronales à polyglutamines". En effet de 30 telles mutations induisent des modifications des interactions protéiques normalement mises en oeuvre par la protéine non mutée ; interactions qui régulent l'activité neuronale dans son ensemble. De telles maladies comprennent mais ne sont pas restreintes à : - la maladie d'Huntington, où de multiples répétitions de codons "glutamine" (plus de 36 répétitions) dans le gène IT-15 codant la protéine huntingtine, cause la perte de neurones du striatum et du cortex, - la maladie de Kennedy (ou atrophie musculaire spino-bulbaire, SBMA) où de multiples répétitions de codons "glutamine" (plus de 40 codons) dans le gène du récepteur aux androgènes, cause la perte de moto-neurones lombaires, - l'ataxie spino-cerebelleuse (SCA, spino-cerebral atrophy) de type I (ou SCA-1) où de multiples répétitions de l'acide aminé glutamine (plus de 41 acides aminés) dans l'ataxin-1, cause la perte de neurones du cervelet et du tronc cérébral, -la maladie de Macchado-Joseph (ou SCA-3) où de multiples répétitions de l'acide aminé glutamine (plus de 68 acides aminés) dans la protéine MJD-1, cause la perte de neurones de la moelle épinière et du cervelet, -l'atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne (DRPA) où de multiples répétitions de codons "glutamine" (plus de 49 codons) dans la partie codante de l'atrophine est la cause de la perte de neurones du globus pallidus et des noyaux dentato-rubral et subthalamiques. On peut encore citer d'autres atrophies spinocérébelleuses, connues sous le nom d'hérédodégénérescences spinocérébelleuses, caractérisées par une dégénérescence de la moelle épinière et d'autres régions cérébrales, comme par exemple o la SCA-2 dont la mutation est portée sur le chromosome 12, o la SCA-4 dont la mutation est portée sur le chromosome 16, o la SCA-5 dont la mutation est portée sur la région centromérique du chromosome 11, o la SCA-6 où les répétitions polymorphes de CAG s'expriment dans le canal calcium voltage-dépendant alpha 1A, o la SCA-7 dans laquelle la mutation portée sur l'ataxin-7 est associée, outre à la dégénérescence cérébro-spinale, à une dégénérescence rétinienne, o l'ataxie de Friedreich portée sur le chromosome 9 avec de multiples répétitions de codons GAA au sein d'un intron, perturbant l'expression de la frataxine (protéine mitochondriale) o l'ataxie avec déficience sélective en vitamine E portée sur le chromosome 8, s'exprimant par une carence en alpha-TTP (Tocopherol Transfer Protein) (déficience en vitamine E), o l'épilepsie myoclonique à fibres disparates qui s'exprime par une mutation de l'ADN mitochondrial, o le syndrome d'encéphalopathie mitochondriale, o l'ataxie télangiectasie portée sur le chromosome 11 dans le gène ATM et o l'ataxie cérébelleuse juvénile de Nikali, portée sur le chromosome 10. Une approche thérapeutique de ces pathologies passe par la neuroprotection, c'est-à-dire le maintien des cellules nerveuses dans leur état physiologique naturel, voire le rétablissement d'un état physiologique normal chez des cellules nerveuses pathologiques.
Une des approches thérapeutiques pour protéger les neurones de la mort, décrites dans l'art antérieur, est l'apport de protéines neurotrophiques. Ces protéines, telles que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), le facteur neurotrophique ciliaire (ciliary neurotrophic factor CNTF), le facteur de croissance des nerfs (nerve growth factor NGF), le facteur neurotrophique dérivé de la glie (glia-derived neurotrophic factor GDNF) sont synthétisées au cours du développement embryonnaire ou après lésion chez l'adulte. Ces facteurs de croissance favorisent la survie, la maturation et la différentiation des cellules neuronales. De plus, ils inhibent les mécanismes apoptotiques, activent de multiples voies de survie et protègent un grand nombre de populations neuronales. L'art antérieur propose donc l'utilisation de ces facteurs de croissance dans le traitement de la plupart des dégénérescences neuronales. Mais d'autres voies sont également décrites dans l'art antérieur, comme par exemple la correction des disfonctionnements neuronaux précoces par une action qui n'implique pas de mimétisme trophique. Cependant et sans dénigrer les efforts de la science afin de faire progresser les traitements des maladies neurodégénératives, il n'existe pas actuellement de traitement pleinement efficace pour enrayer les dégénérescences neuronales, particulièrement les dégénérescences neuronales à polyglutamine. Toutes les pathologies neurodégénératives, particulièrement celles décrites précédemment, devraient répondre à un traitement neuroprotecteur administré à un stade précoce de la maladie par une amélioration durable des fonctions neuronales préservées et une réduction de la progression de la pathologie. De manière surprenante, après de longues recherches, la Demanderesse a montré que les dérivés de N-alk-(E)-ylidène-N'-pyrimidin-2-yl-hydrazines présentent une activité neuroprotectrice qui justifie leur utilisation à titre de médicaments neuroprotecteurs. En fait les composés de cette famille, à l'exception de quelques uns, n'ont jamais été décrits comme médicaments. Et enfin il se trouve que certains des composés décrits dans la présente demande sont des composés nouveaux. C'est pour cela que la présente demande vise à protéger - une famille de portée restreinte de composés répondant à la formule générale I R4 R5 R2 comme produits nouveaux, - une famille de portée plus large mais néanmoins limitée, qui englobe bien évidement les composés nouveaux précédents, de composés répondant à la formule générale I pour leur utilisation comme médicament ; et enfin - une famille de portée encore plus large et qui englobe les composés 25 précédents, de composés répondant à la formule générale I pour leur utilisation comme médicament neuroprotecteur. Ainsi l'invention a pour objet premier des composés chimiques nouveaux répondant à la formule 1 R3 1 RI NN N R4 R5 R2 (I) dans laquelle - lorsque R2 est un groupement phényle, R3 et R4 des atomes 5 d'hydrogène et R5 est un groupement 4-phénol alors RI est un groupement choisi parmi phényle, 4-chlorophényle, 4-méthoxyphényle, 4- trifluorométhylphényle, 3-tolyle, 3-chlorophényle, 4-phénol, 3- trifluorométhylphényle, 2-trifluorométhylphényle, 4-pyridyle et 3-phénol ; > lorsque R2 est un groupement phényle, R3 et R4 des atomes 10 d'hydrogène et R1 un groupement 4-tolyle, alors R5 est un groupement choisi parmi 2-chlorophényle, 2-tolyle, 2-phénol, 4-méthyl-2-phénol ; > lorsque R2 est un groupement phényle, R3 un atome d'hydrogène et R4 un groupement méthyle, alors R5 est un groupement 4-phénol et R1 un groupement 4-tolyle ; 15 > lorsque R2 est un groupement 4-tolyle et R3 et R4 des atomes d'hydrogène, alors R5 est un groupement 4-phénol et R1 un groupement 4-tolyle ; > lorsque R2 est un groupement 3-tolyle et R3 et R4 des atomes d'hydrogène, alors R5 est un groupement 4-phénol et R1 un groupement 4-20 tolyle ; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Ainsi les composés nouveaux préférés selon l'invention sont - le 4-[(4-phényl-6-phényl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonométhyl]-phénol, 25 la N-[1-(2-chloro-phényl)-méth-(E)-ylidène]-N'(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2- yl)-hydrazine, la N-(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-N'-[1-o-tolyl-méth-(E)-ylidène] -hydrazine, le 4-{1-[(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazono]-éthyl}-phénol, - le 3-méthyl-4-[(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonométhyl]-phénol, le 4-{1-[(4,6-di-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazono]-méthyl}-phénol, le 4-{1-[(4-m-tolyl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazono]-méthyl}-phénol, le 4-{[4-(4-chloro-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl}-phénol, le 4-{[4-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl}-phénol, - le 4-{[4-(4-trifluorométhyl-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl} -phénol, le 4-{1-[(4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazono]-méthyl}-phénol, - le 4-{[4-(3-chloro-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl}-phénol, le 4-{[4-(4-hydroxy-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl}-phénol, le 4-{[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl} -phénol, le 4-{[4-(2-trifluorométhyl-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl} - phénol, - le 4-[(4-phényl-6-pyridin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonométhyl]-phénol, - le 4-{[4-(3-hydroxy-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl}-phénol, - et tout particulièrement le 2-[(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonométhyl]-phénol ; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux composés de formule I. Selon un aspect particulier de l'invention, lorsque le composé de formule I 25 souhaité est un composé dans lequel R1, R2, R3, R4 et R5 ont les significations précédemment décrites, l'invention a pour objet un procédé dans lequel on fait réagir, une pyrimidin-2-yl-hydrazine de formule II H R1,NN~NH
R2 (II) dans laquelle R1 et R2 peuvent avoir les significations précédemment indiquées avec un composé de formule III, O R4 R5 (III) dans laquelle R4 et R5 peuvent avoir la signification précédemment 5 indiquée, pour obtenir le composé de formule I attendu. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, la réaction du composé de formule II avec le composé de formule III est réalisée en quantité équimolaire, - dans un minimum de solvant adapté, comme par exemple l'éthanol 10 absolu, chauffé au reflux ; - en présence d'une quantité catalytique d'acide acétique ; - pendant un temps compris entre1 et 6 heures. Par quantité minimum de solvant, on entend une quantité suffisante pour diluer les réactifs. 15 Par quantité catalytique, on entend une quantité infime de produit suffisante pour amorcer la réaction. Les composés de formule III sont des dérivés commerciaux. Les composés de formule II qui servent d'intermédiaires de synthèse, sont nouveaux à l'exception des composés pour lesquels R1 est un radical phényle ou 20 4-tolyle et R2 est un radical phényle qui sont commerciaux. Ainsi l'invention a aussi pour objet les composés nouveaux de formule II dans lesquels R1 et R2 peuvent avoir les significations précédemment indiquées, à l'exception des composés pour lesquels RI est un radical phényle ou 4-tolyle et R2 est un radical phényle, leur utilisation en synthèse chimique ainsi que leur procédé 25 de synthèse. Ledit procédé de synthèse des composés de formule II, est caractérisé en ce que l'on fait réagir une pyrimidin-2-yl sulfone de formule IV, 8 0,,0 R1, N~S -L./ N R2 (IV) dans laquelle R1 et R2 peuvent avoir les significations précédemment indiquées, avec de l'hydrazine pour obtenir le composé nouveau de formule Il attendu.
Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, la réaction du composé de formule IV est réalisée en présence d'hydrazine monohydrate en une quantité comprise entre 2 et 10 équivalents dans un minimum de solvant adapté tel que l'éthanol, chauffé au reflux pendant un temps compris entre 12 heures et 36 heures.
Les composés de formule IV qui servent d'intermédiaires de synthèse sont des composés nouveaux. Ainsi l'invention a aussi pour objet les composés nouveaux de formule IV dans lesquels R1 et R2 peuvent avoir les significations précédemment indiquées, leur utilisation en synthèse chimique ainsi que leur procédé de synthèse.
La présente invention a également pour objet un procédé de fabrication des nouveaux composés de formule IV tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé thiométhyle de formule V R1 N,S
R2 (V) dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédemment décrites, avec 20 de l'acide méta-chloroperbenzoique pour obtenir le composé nouveau de formule IV. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci-dessus décrit, la réaction du composé de formule V est réalisée en présence d'acide méta- chloroperbenzoique en une quantité comprise entre 2 et 10 équivalents dans un 25 minimum de solvant adapté tel que le chloroforme agité à température ambiante pendant un temps compris entre 1 heure et 18 heures. Les composés de formule V qui servent d'intermédiaires de synthèse sont des composés nouveaux à l'exception des composés pour lesquels R1 est un groupement 4-chlorophényle, 3-chlorophényle ou 4-méthoxyphényle ou encore 4-trifluorométhyle et R2 est un groupement phényle (J. Het. Chem., 1978, 15(1), 105-12 ; JACS, 2004, 126(47)15396-15397). Ainsi l'invention a aussi pour objet les composés nouveaux de formule V dans lesquels R1 et R2 peuvent avoir les significations précédemment indiquées, à l'exception des composés pour lesquels R1 est un groupement 4-chlorophényle, 3-chlorophényle ou 4-méthoxyphényle ou encore 4-trifluorométhyle et R2 est un groupement phényle, leur utilisation en synthèse chimique ainsi que leur procédé de synthèse. Ledit procédé de synthèse des composés de formule V, est caractérisé en ce que l'on fait réagir une pyrimidine-2-thiol de formule VI R1 '-...--'N,SH
R2 (VI) dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédemment décrites, en présence de diméthylsulfate en une quantité comprise entre 1,1 et 3 équivalents, en présence de carbonate de potassium en une quantité comprise entre 2 et 20 10 équivalents, chauffé au reflux dans un minimum de solvant adapté tel que le diméthylformamide anhydre, pendant un temps compris entre 6 et 24 heures. Les composés de formule VI qui servent d'intermédiaires de synthèse sont 25 des composés nouveaux à l'exception du composé pour lequel R1 est un groupement 4-hydroxyphényle et R2 est un groupement phényle (Pharm. Comm., 2000, 6(12), 553-557). Ainsi l'invention a aussi pour objet les composés nouveaux de formule VI dans lesquels R1 et R2 peuvent avoir les significations précédemment indiquées, leur utilisation en synthèse chimique ainsi que leur procédé de synthèse, à l'exception du composé pour lequel R1 est un groupement 4-hydroxyphényle et R2 est un groupement phényle. La présente invention a également pour objet un procédé de fabrication des 5 nouveaux composés de formule VI tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule VII O R1 R2 (VII) dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédemment décrites avec de la thiourée en une quantité comprise entre 0,8 et 1,5 équivalents, et en présence
10 d'éthanolate de sodium en une quantité comprise entre 0,8 et 3 équivalents chauffé au reflux dans un minimum de solvant adapté tel que le méthanol anhydre pendant un temps compris entre 30 minutes et 24 heures.
Les composés de formule VII qui servent d'intermédiaires de synthèse sont des composés connus (WO 9721658).
15 Comme indiqué précédemment, la Demanderesse a mis en évidence des propriétés thérapeutiques pour les composés chimiques répondant à la formule I, ce qui justifie leur utilisation à titre de médicament.
Ainsi l'invention a pour objet l'utilisation comme médicament des composés chimiques répondant à la formule I
R3 1 R1 NN 20 R2 (I) dans laquelle
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupement aryle ou hétéroaryle ;
25 R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou un groupement alkyle ; R4 R5 R5 représente un groupement aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés à l'exception des composés pour lesquels - R1 est un radical 4-fluorophényle, R2 un radical phényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 2-nitrophényl ; - R1 est un radical 2-méthoxy-4-éthoxyphényle, R2 un radical 2,4-diméthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; - RI et R2 sont des radicaux phényles, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 3,5-tertbutyl-4-hydroxyphényle ; - R1 est un radical 2,4-diéthoxyphényle, R2 un radical phényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; - R1 est un radical 3,4-diméthylphényle, R2 un radical 4-chlorophényle, R3 15 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-chlorophényle ; - RI est un radical 2,4-diéthoxyphényle, R2 un radical 4-méthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical phényle ; - R1 est un radical 2,4-diméthoxyphényle, R2 un radical phényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; 20 - R1 est un radical 2,4-diéthoxyphényle, R2 un radical 2,4-diméthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; - R1 est un radical 2,4-diméthoxyphényle, R2 un radical 4-méthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical phényle ; 25 - R1 est un radical 2,4-diéthoxyphényle, R2 un radical 2-méthoxy-4-éthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; - R1, R2 sont des radicaux 2,4-diméthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle. 30 Selon l'invention, les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple des sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques, ou carboxyliques. Préférentiellement selon l'invention, les sels d'addition sont le chlorhydrate, le tartrate, le méthane sulfonate. Selon l'invention on entend par - Groupement alkyle, un radical carboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un groupement amino. Par radical carboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, on entend un radical choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertiobutyle, pentyle, hexyle. Selon l'invention un groupement alkyle préféré est un radical méthyle. - Groupement cycloalkyle, un radical dérivé d'un noyau carboné saturé cyclique ayant de 3 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié. Par radical dérivé d'un noyau carboné saturé cyclique ayant de 3 à 6 atomes de carbone on entend un radical choisi parmi les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Selon l'invention un groupement cycloalkyle préféré est un radical cyclohexyle. - Groupement aryle, un radical dérivé d'un noyau carboné aromatique cyclique ou polycyclique ayant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements chimiques parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un atome ou plusieurs atomes d'halogènes, un radical hydroxyle, un groupement amino, ou un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, le radical hydroxyle, les radicaux alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, les groupements benzodioxolane, acide carboxylique, nitro, cyano, alkylcétone, méthylsulfone, les groupements amino éventuellement mono ou disubstitué par une chaîne alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ; préférentiellement selon l'invention le groupement aryle est un phényle éventuellement substitué comme indiqué précédemment ; - Groupement hétéroaryle, un radical mono cyclique aromatique dont le cycle présente 5, 6 9 ou 10 atomes et comportant soit 1 ou 2 atomes d'azote, soit 1 atome d'oxygène. Préférentiellement selon l'invention. Le groupement hétéroaryle préféré est choisi parmi le groupement pyridine.
Selon encore un autre aspect, l'invention a pour objet une composition, notamment une composition pharmaceutique ou un médicament, comprenant au moins un composé de formule I, répondant à la formule I R4 R5 R2 (I) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupement aryle ou hétéroaryle ; R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou un groupement alkyle ; R5 représente un groupement aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à l'exception des composés à l'exception des composés pour lesquels - R1 est un radical 4-fluorophényle, R2 un radical phényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 2-nitrophényl ; - R1 est un radical 2-méthoxy-4-éthoxyphényle, R2 un radical 2,4-diméthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; - R1 et R2 sont des radicaux phényles, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 3,5-tertbutyl, 4-hydroxyphényle ; - R1 est un radical 2,4-diéthoxyphényle, R2 un radical phényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; - R1 est un radical 3,4-diméthylphényle, R2 un radical 4-chlorophényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-chlorophényle ; - R1 est un radical 2,4-diéthoxyphényle, R2 un radical 4-méthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical phényle ; - R1 est un radical 2,4-diméthoxyphényle, R2 un radical phényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; - R1 est un radical 2,4-diéthoxyphényle, R2 un radical 2,4-diméthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; - R1 est un radical 2,4-diméthoxyphényle, R2 un radical 4-méthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical phényle ; - R1 est un radical 2,4-diéthoxyphényle, R2 un radical 2-méthoxy-4-éthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; - R1, R2 sont des radicaux 2,4-diméthoxyphényles, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle.
Selon une forme préférentielle de l'invention, les composés de formule I, utilisés comme médicament ou présent dans une composition pharmaceutique, sont ceux pour lesquels, R1 est un radical pyridin-4-yle ou un radical phényle, phényle substitué par un groupement méthyle, ou par un atome de chlore ou par un groupement hydroxyle en position méta ou para, ou phényle substitué par un groupement trifluorométhyle en position ortho, méta ou para, ou phényle substitué par un groupement méthoxy en position para. Selon encore une autre forme préférentielle de l'invention, les composés de formule I sont ceux pour lesquels, toute chose étant identique par ailleurs à ce qui est précédemment décrit, R2 est un radical phényle, phényle substitué par un groupement méthyle en position méta ou para. Selon encore une autre forme préférentielle de l'invention, les composés de formule I sont ceux dans lesquels, toute chose étant identique par ailleurs à ce qui est précédemment décrit, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
Selon encore une autre forme préférentielle de l'invention, les composés de formule I sont ceux dans lesquels, toute chose étant identique par ailleurs à ce qui est précédemment décrit, R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle. Selon encore une autre forme préférentielle de l'invention, les composés de formule I sont ceux dans lesquels, toute chose étant identique par ailleurs à ce qui est précédemment décrit, R5 unradical 2-benzodioxolane, ou un radical phényle substitué par un groupement méthyle ou un atome de chlore en position ortho, ou phényle substitué par un groupement hydroxyle en position ortho ou para, ou phényle substitué en position ortho par un groupe méthyle et en position para par un groupe hydroxyle. Selon une forme encore plus préférentielle de l'invention, les composés de 10 formule I sont ceux dans lesquels R1 est un radical pyridin-4-yle ou un radical phényle, phényle substitué par un groupement méthyle, ou par un atome de chlore ou par un groupement hydroxyle en position méta ou para, ou phényle substitué par un groupement trifluorométhyle en position ortho, méta ou para, ou phényle substitué par un 15 groupement méthoxy en position para R2 est un radical phényle, phényle substitué par un groupement méthyle en position méta ou para, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, 20 R5 un radical 2-benzodioxolane, ou un radical phényle substitué par un groupement méthyle ou un atome de chlore en position ortho, ou phényle substitué par un groupement hydroxyle en position ortho ou para, ou phényle substitué en position ortho par un groupe méthyle et en position para par un groupe hydroxyle. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent comprendre 25 en outre au moins un autre ingrédient thérapeutiquement actif, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, notamment lors d'un traitement chez un sujet atteint d'une pathologie neurodégénérative. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent avantageusement comprendre un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, 30 c'est à dire pharmaceutiquement inactifs et non toxiques. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier.
Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, les cyclodextrines, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales ou animales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons. La quantité de composé de formule 1 selon l'invention présent dans la composition thérapeutique peut être modulée de façon à obtenir un taux circulant de principe actif nécessaire à l'obtention de l'effet thérapeutique désiré pour un patient particulier, une composition, un mode d'administration, et ce, sans toxicité pour le patient. La quantité choisie dépendra de multiples facteurs, en particulier de la voie d'administration, de la durée d'administration, du moment de l'administration, de la vitesse d'élimination du composé, du ou des différents produits utilisés en combinaison avec le composé, de l'âge, du poids et de la condition physique du patient, ainsi que de son histoire médicale, et de toutes autres informations connues en médecine. La prescription du médecin traitant pourra commencer à des doses inférieures à celles généralement utilisées, puis ces doses seront progressivement augmentées afin de mieux maîtriser l'apparition d'éventuels effets secondaires. En général la dose journalière du composé sera la dose minimum pour obtenir l'effet thérapeutique. Cette dose dépendra des différents facteurs cités auparavant. Les doses seront en général comprises entre 0,001 à 100 mg par kilo par jour pour l'homme, et préférentiellement de 0,001 à 10 mg par kilo et par jour et encore plus avantageusement de 0,01 à 1 mg par kilo et par jour. Si nécessaire, la dose journalière peut être administrée en deux, trois, quatre, cinq, six ou plus, prises par jour ou par sous-doses multiples administrées par intervalles appropriés pendant la journée. Comme également indiqué précédemment, la Demanderesse a particulièrement mis en évidence des propriétés thérapeutiques dans le traitement ou la prévention des affections neurodégénératives, pour les composés chimiques répondant à la formule I, ce qui justifie leur utilisation à titre de médicament neuroprotecteur. Ainsi l'invention a pour objet l'utilisation dans la préparation d'un médicament neuroprotecteur des composés chimiques répondant à la formule I R3 1 R1 NN, R4 R5 R2 (I) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupement aryle ou hétéroaryle ; R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou 15 un groupement alkyle ; R5 représente un groupement aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle ; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Sous un autre aspect, l'invention a pour objet l'utilisation des composés de 20 formule I, ou de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, dans la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies chroniques neurodégénératives, particulièrement des maladies chroniques neurodégénératives à polyglutanine, héréditaires ou sporadiques, très particulièrement la maladie de Huntington (HD). 25 Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de la maladie d'Alzheimer (AD), la maladie de Parkinson (PD), atrophie musculaire spino-bulbaire ou maladie de Kennedy, les démences à corps de Lewy, l'ataxie spino-cérébelleuse, la sclérose latérale amyotrophique (ALS), les amyotrophies spinales (SMA), la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la sclérose en plaque (MS), l'adrénoleucodystrophie, l'épilepsie, les démences, la schizophrénie, la maladie de Macchado-Joseph, la DRPA, les syndromes neurologiques associés au syndrome d'immuno-déficience acquis (SIDA), les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, comme les maladies de Fabry, de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, les leucodystrophies, les neuropathies diabétiques et celles induites par les traitements anti-cancéreux, les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière suite à un accident cérébro-vasculaire, ou induites par un manque d'irrigation sanguine, les dégénérescences, héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision, comme les dégénérescences maculaires, les rétinites pigmentaires, ou les dégénérescences du nerf optique induites par les glaucomes, les dégénérescences, héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe entraînant une diminution ou une perte de l'audition. D'autres aspects et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs 20 et non limitatifs. Exemple 1 : synthèse du 4-{1-j(4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazono]-méthyl}-phénol Etape 1A : synthèse du 4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidine-2-thiol 593 mg (2,7 mmole) de 3-phényl-1-m-tolyl-propynone (WO 9721658) et 270 25 mg (4 mmole) d'éthanolate de sodium sont solubilisés dans 5mL d'éthanol absolu sous atmosphère inerte. 240 mg (3,2mmole) de thiourée solubilisés dans 2 mL d'éthanol sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité et chauffé au reflux du solvant pendant 1 nuit sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est neutralisé avec de l'acide acétique et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 30 avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie. On obtient ainsi 150 mg de 4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidine-2-thiol (rendement 20%) LCMS [M+1 ]+ = 278 Etape 1B : synthèse de la 2-méthylsulfanyl-4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidine 150 mg (5,4 mmole) de 4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidine-2-thiol préparé à l'étape 1A, 136 mg (10,8 mmole) de diméthyl sulfate et 596 mg (43 mmole) de carbonate de potassium sont solubilisés dans 5mL de diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnel est agité et chauffé au reflux sous atmosphère inerte pendant une nuit. Après refroidissement, le milieu est neutralisé avec de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, ensuite avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et finalement concentrée sous vide. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie. On obtient ainsi 80 mg de 2-méthylsulfanyl-4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidine (rendement 50,9%). LCMS [M+1]+ = 293 Etape 1C : synthèse de la 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidine 80 mg (0,27 mmole) de 2-méthylsulfanyl-4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidine préparé à l'étape 1C sont solubilisés dans 5mL de chloroforme anhydre sous atmosphère inerte. 189 mg (1,1 mmole) d'acide méta-chloroperbenzoique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis neutralisé avec une solution de carbonate de sodium (1M). De l'acétate d'éthyle est ajouté, la phase organique est extraite, lavée à l'eau, et avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous vide. 60 mg de la 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-mtolyl-pyrimidine sont ainsi obtenus (rendement 68%).
LCMS [M+1]+ = 325 Etape 1 D : synthèse de la (4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine 60 mg (0,092 mmole) de la 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidine préparée à l'étape 1C sont solubilisés dans 5mL d'éthanol avec 23 mg (0.46 mmole) d'hydrate d'hydrazine. Le milieu réactionnel est agité et chauffé au reflux pendant une nuit. Après refroidissement, le milieu est concentré sous vide, puis extrait à l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous vide. On obtient ainsi 30 mg de la (4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine (rendement 85%). LCMS [M+1]+ = 277 Etape 1E : Synthèse du 4-{1-[(4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazono]-5 méthyl}-phénol 30 mg (0,11 mmole) de (4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine sont solubilisés dans 5mL de méthanol anhydre sous atmosphère inerte. 132 mg (0,11 mmole) de p-hydroxybenzaldéhyde sont ajoutés au milieu ainsi qu'une goutte d'acide acétique. Le milieu réactionnel est agité et chauffé au reflux pendant une 10 nuit. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par flash chromatographie. 20 mg de 4-{1-[(4-phényl-6-m-tolylpyrimidin-2-yl)-hydrazono]-méthyl}-phénol sont ainsi obtenus (rendement 48%). RMN 1H DMSO 8 11,15 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,32 (m, 2H), 8,16 (t, 3H), 7,92 (s, 1H), 7,57 (m, 5H), 7,47 (t, 1H), 7, 34 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 2,41 (s, 3H) 15 LCMS [M+1]+ = 381 Exemple 2 : synthèse du 4-{1-î(4,6-di-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonol -méthyl}-phénol Etape 2A : synthèse du 4,6-di-p-tolyl-pyrimidine-2-thiol Le composé est préparé selon la méthode décrite pour l'exemple 1A à partir 20 de 1,264 g (5,3 mmole) de 1,3-di-p-tolyl-propynone (WO 9721658), de 0,493 g (6,47 mmole) de thiourée et 0,541 g (8,08 mmole) d'éthanolate de sodium. Rendement 25%. LCMS [M+1]+ = 293 Etape 2B : synthèse de la 2-méthylsulfanyl-4,6-di-p-tolyl-pyrimidine 25 Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1B à partir de 0,394 g (1,35 mmole) de 4,6-di-p-tolyl-pyrimidine-2-thiol préparé à l'étape 2A, de 0,34 g (2,7 mmole) de diméthyl sulfate et de 0,74 g (5,4 mmole) de carbonate de potassium. Rendement 45,5%. LCMS [M+1 ]+ = 307 30 Etape 2C : synthèse de la 2-méthanesulfonyl-4,6-di-p-tolyl-pyrimidine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1C à partir de 188 mg (0,6 mmole) de 2-méthylsulfanyl-4,6-di-p-tolyl-pyrimidine préparée à l'étape 2B et de 420 mg (2,45 mmole) d'acide méta-chloroperbenzoique. Rendement 41,5%. LCMS [M+1]+ = 339 Etape 2D : synthèse de la 4,6-di-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple ID à partir de 86 mg (0,25 mmole) de 2-méthanesulfonyl-4,6-di-p-tolyl-pyrimidine préparé à l'étape 2C et de 63 mg (1,27 mmole) d'hydrate d'hydrazine. Rendement 48,4%. LCMS [M+1]+ = 291 Etape 2E : Synthèse du 4-{1-[(4,6-di-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonol10 méthyl}-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 35 mg (0,121 mmole) de 4,6-di-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine préparée à l'étape 2D, de 14,8 mg (0,121 mmole) de p-hydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 42%. 15 RMN 1H DMSO 8 11,08 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,23 (m, 4H), 8,12 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,38 (m, 4H), 6,85 (d, 2H), 2, 41 (s, 6H) LCMS [M+1]+ = 395 Exemple 3 : synthèse du 4-{[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-6-phénylpyrimidin-2-yll-hydrazonométhyl} -phénol 20 Etape 3A : synthèse du 4-phényl-6-(3-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidine-2-thiol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1A à partir de 915 mg (3,31 mmole) de 3-phényl-1-(3-trifluorométhyl-phényl)-propynone (WO 9721658), de 333 mg (4,97 mmole) de méthanolate de sodium et de 430 mg 25 (3,97 mmole) de thiourée solubilisés dans du méthanol anhydre. Rendement 31,1%. LCMS [M+1]+ = 333 Etape 3B : synthèse de la 2-méthylsulfanyl-4-phényl-6-(3-trifluorométhylphényl)-pyrimidine 30 Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1B à partir de 344 mg (1,03 mmole) de 4-phényl-6-(3-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidine-2-thiol préparé à l'étape 3A, de 261 mg (2,07 mmole) de diméthyl sulfate et de 570 mg (4,1 mmole) de carbonate de potassium. Rendement 25%. LCMS [M+1]+ = 347 Etape 3C : synthèse de la 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-(3-trifluorométhylphényl)-pyrimidine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1C à partir de 163 mg (0,47 mmole) de 2-méthylsulfanyl-4-phényl-6-(3-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidine préparée à l'étape 3B et de 325 mg (1,88 mmole) d'acide métachloroperbenzoique. Rendement 58%. LCMS [M+1]+ = 379 Etape 3D : synthèse de 4-phényl-6-(3-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidin-2-yl)-hydrazine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 D à partir de 105 mg (0,278 mmole) de 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-(3-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidine préparée à l'étape 3C et de 69 mg (1,39 mmole) d'hydrate d'hydrazine.
Rendement 37%. LCMS [M+1]+ = 331 Etape 3E : Synthèse du 4-{[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl l-hydrazonométhyl}-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 34 mg (0,1 mmole) de 4-phényl-6-(3-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidin-2-yl)-hydrazine préparée à l'étape 3D, de 12,3 mg (0,1 mmole) de phydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 50%. RMN 1H DMSO â 11,18 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,13 (d, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,56 (m, 5H), 6,84 (d, 2H).
LCMS [M+1]+ = 435 Exemple 4 : synthèse du 44(4-(3-hydroxy-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yll-hydrazonométhyl}-phénol Etape 4A : synthèse du 3-(2-mercapto-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1A à partir de 1,82515 g (8,15 mmole) de 1-(3-hydroxy-phényl)-3-phényl-propynone (WO 9721658), de 0,819 g (12,2 mmole) de méthanolate de sodium et de 0,744 g (9,78 mmole) de thiourée solubilisés dans du méthanol anhydre. Rendement 41%.
LCMS [M+1]+ = 281 Etape 4B : synthèse du 3-(2-méthylsulfanyl-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1B à partir de 0,951 g (3,39 mmole) de 3-(2-mercapto-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol préparé à l'étape 4A, de 0,856 g (6,78 mmole) de diméthyl sulfate et de 1,87 g (13,5 mmole) de carbonate de potassium. Rendement 45,4%. LCMS [M+1]+ = 295 Etape 4C : synthèse du 3-(2-méthylsulfonyl-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1C à partir de 454 mg (1,54 mmole) de 3-(2-méthylsulfanyl-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol préparé à l'étape 4B et de 1,06 g (6,17 mmole) d'acide méta-chloroperbenzoique. Rendement 43%. LCMS [M+1 ]+ = 327 Etape 4D : synthèse du 3-(2-hydrazino-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 D à partir de 219 mg (0, 674 mmole) de 3-(2-méthylsulfonyl-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol préparé à l'étape 4C et de 168 mg (3,97 mmole) d'hydrate d'hydrazine. Rendement 36%. LCMS [M+1]+ = 279 Etape 4E : Synthèse du 4-f f4-(3-hydroxy-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl}-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 67 mg (0,243 mmole) de 3-(2-hydrazino-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol préparé à l'étape 4D, de 29,6 mg (0,243 mmole) de p-hydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 32%. RMN 1H DMSO 8 11,12 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,56 (m, 5H), 7,35 (t, 1H), 6, 95 (m, 1H), 6,84 (d, 2H). LCMS [M-4-1]+ = 383 Exemple 5 : synthèse du 4-f(4-phényl-6-pyridin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonométhyll-phénol Etape 5A : synthèse du 4-phényl-6-pyridin-4-yl-pyrimidine-2-thiol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1A à partir de 2,79 g (13,3 mmole) de 3-phényl-1-pyridin-4-yl-propynone (WO 9721658), de 1,34 g (20 mmole) de méthanolate de sodium et de 1,214 g (15,9 mmole) de thiourée solubilisés dans du méthanol anhydre. Rendement 30,3%.
LCMS [M+1]+ = 266 Etape 5B : synthèse de la 2-méthylsulfanyl-4-phényl-6-pyridin-4-yl- pyrimidine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1B à partir de 1,075 g (4,06 mmole) de 4-phényl-6-pyridin-4-yl-pyrimidine-2-thiol préparé à l'étape 5A, de 1,023 g (8,12 mmole) de diméthyl sulfate et de 2,24 g (16,2 mmole) de carbonate de potassium. Rendement 31%. LCMS [M+1]+ = 280 Etape 5C : synthèse de la 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-pyridin-4-ylpyrimidine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1C à partir de 354 mg (1,26 mmole) de 2-méthylsulfanyl-4-phényl-6-pyridin-4-ylpyrimidine préparée à l'étape 5B et de 875 mg (5,07 mmole) d'acide métachloroperbenzoique. Rendement 36%. LCMS [M+1]+ = 312 Etape 5D : synthèse de 4-phényl-6-pyridin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 D à partir de 141 mg (0,454 mmole) de 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-pyridin-4-yl-pyrimidine préparée à l'étape 5C et de 114 mg (2,27 mmole) d'hydrate d'hydrazine. Rendement 43%.
LCMS [M+1]+ = 264 Etape 5E : Synthèse du 4-j(4-phényl-6-pyridin-4-yl-pyrimidin-2-yl)- hydrazonométhyll-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 52 mg (0,19 mmole) de 4-phényl-6-pyridin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine préparée à 30 l'étape 5D, de 24,2 mg (0,19 mmole) de phydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 37%. RMN 1H DMSO 8 11,28 (s, 1H), 9,80 (m, 1H), 8,86 (d, 2H), 8,38 (m, 4H), 8,15 (d, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,66 (m, 5H), 6,84 (d, 2H). LCMS [M+1]+ = 368 Exemple 6 : synthèse du 44F4-(4-hydroxy-phényl)-6-phényl-pyrimi:din-2-yll-hyd razonométhyl}phénol Etape 6A : synthèse du 4-(2-méthylsulfanyl-6-phényl-pyrimidin-4-yl)- phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1B à partir de 384 mg (1,37 mmole) de 4-(2-mercapto-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol (Pharm. Pharmacol. Comm., 2000, 6(12), 553-557), de 345 mg (2,74 mmole) de diméthyl sulfate et de 756 mg (5,48 mmole) de carbonate de potassium. Rendement 55%.
LCMS [M+1]+ = 295 Etape 6B : synthèse du 4-(2-méthylsulfonyl-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1C à partir de 224 mg (0,76 mmole) de 4-(2-méthylsulfonyl-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol préparé à l'étape 6A et de 525 mg (3,04 mmole) d'acide méta-chloroperbenzoique.
Rendement 43%. LCMS [M+1]+ = 327 Etape 6C : synthèse de 4-(2-hydrazino-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple ID à partir de 108 mg (0,33 mmole) de 4-(2-méthylsulfonyl-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol préparé à l'étape 6B et de 83 mg (1,65 mmole) d'hydrate d'hydrazine. Rendement 43%. LCMS [M+1]+ = 279 Etape 6D : Synthèse du 4-{j4-(4-hydroxy-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl}-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 40,1 mg (0,144 mmole) de 4-(2-hydrazino-6-phényl-pyrimidin-4-yl)-phénol préparé à l'étape 6C, de 17,6 mg (0,144 mmole) de p-hydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 40%. RMN 1H DMSO 6 11,10 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55 (m, 5H), 6, 92 (d, 2H), 6,83 (d, 2H). LCMS [M+1]+ = 383 Exemple 7 : synthèse du 4-{[4-(4-chloro-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yll-hydrazonométhyl}-phénol Etape 7A : synthèse de la 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-(4-chloro-phényl)-pyrimidine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1C à partir de 90 mg (0,29 mmole) de 2-méthylsulfanyl-4-phényl-6-(4-chloro-phényl)-pyrimidine (J. Net. Chem., 1978, 15(1), 105-12) et de 198 mg (1,15 mmole) d'acide métachloroperbenzoique en utilisant le dichlorométhane comme solvant. Rendement 60%.
LCMS [M+1]+ = 344/346 Etape 7B : synthèse de 4-phényl-6-(4-chloro-phényl)-pyrimidin-2-yl)-hydrazine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple ID à partir de 50 mg (0,145 mmole) de 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-(4-chloro-phényl)- pyrimidine préparée à l'étape 7A et de 36,2 mg (0,725 mmole) d'hydrate d'hydrazine. Rendement 58%. LCMS [M+1]+ = 296/298 Etape 7C : Synthèse du 4-{[4-(4-chloro-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl}-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 20 mg (0,067 mmole) de 4-phényl-6-(4-chloro-phényl)-pyrimidin-2-yl)-hydrazine préparée à l'étape 7B, de 8,23 mg (0,067 mmole) de p-hydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 59%. RMN 1H DMSO 8 11,18 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,36 (m, 4H), 8,13 (s, 1H), 25 7,98 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,57 (m, 5H), 6,83 (d, 2H). LCMS [M+1]+ = 400/402 Exemple 8 : synthèse du 4-{[4-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yll-hydrazonométhyl}-phénol Etape 8A : synthèse de la 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-(4-méthoxy-30 phényl)-pyrimidine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1C à partir de 290 mg (0,94 mmole) de 2-méthylsulfanyl-4-phényl-6-(4-méthoxyphényl)-pyrimidine (J. Net. Chem., 1978, 15(1), 105-12) et de 640 mg (3,76 mmole) d'acide métachloroperbenzoique. Rendement 37%. LCMS [M+1]+ = 341 Etape 8B : synthèse de 4-phényl-6-(4-méthoxy-phényl)-pyrimidin-2-yl)-5 hydrazine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 D à partir de 115 mg (0,34 mmole) de 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-(4-méthoxy-phényl)-pyrimidine préparée à l'étape 8A et de 84,7 mg (1,69 mmole) d'hydrate d'hydrazine. Rendement 45%. 10 LCMS [M+1]+ = 293 Etape 8C : Synthèse du 4-{f4-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yllhydrazonométhyl}-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 45,8 mg (0,156 mmole) de 4-phényl-6-(4-méthoxy-phényl)-pyrimidin-2-yl)-hydrazine 15 préparée à l'étape 8B, de 19 mg (0,156 mmole) de p-hydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 41%. RMN 1H DMSO 8 11,10 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,33 (m, 4H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,56 (m, 5H), 7,11 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 3,86 (s, 3H). LCMS [M+1]+ = 397 20 Exemple 9 : synthèse du 44[4-(4-trifluorométhyl-phényl)-6-phénylpyrimidin-2-yll-hydrazonométhyl} -phénol Etape 9A : synthèse de la 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-(4-trifluorométhylphényl)-pyrimidine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1C à partir de 25 125,8mg (0,36 mmole) de 2-méthylsulfanyl-4-phényl-6-(4-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidine (J. .Am. Chem. Soc., 2004, 126(47), 15396-15397) et de 250 mg (1,45 mmole) d'acide méta-chloroperbenzoique. Rendement 50%. LCMS [M+1 ]+ = 379 Etape 9B : synthèse de 4-phényl-6-(4-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidin-2-yl)-30 hydrazine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 D à partir de 68,7 mg (0,18 mmole) de 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-(4-trifluorométhyl-phényl)- pyrimidine préparée à l'étape 9A et de 45 mg (0,9 mmole) d'hydrate d'hydrazine. Rendement 50%. LCMS [M+1 ]+ = 331 Etape 9C : Synthèse du 4-{[4-(4-trifluorométhyl-phényl)-6-phényl-pyrimidin-5 2-yll-hydrazonométhyl}-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 30 mg (0,09 mmole) de 4-phényl-6-(4-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidin-2-yl)-hydrazine préparée à l'étape 9B, de 11,2 mg (0,09 mmole) de phydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 51%. 10 RMN 1H DMSO S 11,28 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,34 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7, 95 (m, 2H), 7,58 (m, 5H), 6,84 (d, 2H). LCMS [M+1]+ = 435 Exemple 10 : synthèse du 4-{[4-(3-chloro-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yll-hydrazonométhyl}-phénol 15 Etape 10A : synthèse de la 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-(3-chloro-phényl)-pyrimidine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1C à partir de 195 mg (0,63 mmole) de 2-méthylsulfanyl-4-phényl-6-(3-chloro-phényl)-pyrimidine (J. Het. Chem., 1978, 15(1), 105-12) et de 433 mg (2,51 mmole) d'acide méta20 chloroperbenzoique. Rendement 42%. LCMS [M+1 ]+ = 344/346 Etape 10B : synthèse de 4-phényl-6-(3-chloro-phényl)-pyrimidin-2-yl)-hydrazine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 D à partir de 25 91 mg (0,25 mmole) de 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-(3-chloro-phényl)-pyrimidine préparée à l'étape 10A et de 65 mg (1,31 mmole) d'hydrate d'hydrazine. Rendement 42%. LCMS [M+1]+ = 296/298 Etape 10C : Synthèse du 4-{[4-(3-chloro-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yll-30 hydrazonométhyl}-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 32,5 mg (0,11 mmole) de 4-phényl-6-(3-chloro-phényl)-pyrimidin-2-yl)-hydrazine préparée à l'étape 10B, de 13,3 mg (0,11 mmole) de p-hydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 49%. RMN 1H DMSO 8 11,17 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (m, 7H), 6,84 (d, 2H).
LCMS [M+1 ]+ = 400/402 Exemple 11 : synthèse du 4-{[4-(2-trifluorométhyl-phényl)-6-phénylpyrimidin-2-yll-hydrazonométhyl} -phénol Etape 11A : synthèse du 4-phényl-6-(2-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidine-2-thiol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1A à partir de 2,289 mg (8, 29 mmole) de 3-phényl-1-(2-trifluorométhyl-phényl)-propynone (WO 9721658), de 834 mg (12,44 mmole) de méthanolate de sodium et de 750 mg (9,94 mmole) de thiourée solubilisés dans du méthanol anhydre. Rendement 25%.
LCMS [M+1]+ = 333 Etape 11B : synthèse de la 2-méthylsulfanyl-4-phényl-6-(2-trifluorométhylphényl)-pyrimidine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1B à partir de 787 mg (2,37 mmole) de 4-phényl-6-(2-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidine-2-thiol préparé à l'étape11A, de 598 mg (4,74 mmole) de diméthyl sulfate et de 1,308 g (9,48 mmole) de carbonate de potassium. Rendement 45%. LCMS [M+1]+ = 347 Etape 11C : synthèse de la 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-(2-trifluorométhylphényl)-pyrimidine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1C à partir de 370 mg (1,07 mmole) de 2-méthylsulfanyl-4-phényl-6-(2-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidine préparée à l'étape 11B et de 738 mg (4,28 mmole) d'acide métachloroperbenzoique. Rendement 37%. LCMS [M+1]+ = 379 Etape 11D : synthèse de 4-phényl-6-(2-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidin-2-yl)-hydrazine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 D à partir de 150 mg (0,39 mmole) de 2-méthanesulfonyl-4-phényl-6-(3-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidine préparée à l'étape 11C et de 99 mg (1,98 mmole) d'hydrate d'hydrazine. Rendement 43%. LCMS [M+1]+ = 331 Etape 11E : Synthèse du 4-{[4-(2-trifluorométhyl-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-ylj-hydrazonométhyl} -phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 57 mg (0,174 mmole) de 4-phényl-6-(2-trifluorométhyl-phényl)-pyrimidin-2-yl)-hydrazine préparée à l'étape 11D, de 21,2 mg (0,174 mmole) de p- hydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 37%. RMN 1H DMSO 8 11,19 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,79 (d, 2H). LCMS [M+1]+ = 435 Exemple 12 : synthèse du 4-{1-f(4-m-tolyl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonol-méthyl}-phénol Etape 12A : synthèse du 4-m-tolyl-6-p-tolyl-pyrimidine-2-thiol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1A à partir de 1,529 mg (6, 53 mmole) de 3-m-tolyl-1-p-tolyl-propynone (VVO 9721658), de 650 mg (9,79 mmole) de éthanolate de sodium et de 590 mg (7,83 mmole) de thiourée. Rendement 24%. LCMS [M+1 ]+ = 293 Etape 12B : synthèse de la 2-méthylsulfanyl-4-m-tolyl-6-p-tolyl-pyrimidine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1B à partir de 454 mg (1,55 mmole) de 4-m-tolyl-6-p-tolyl-pyrimidine-2-thiol préparé à l'étape 12A, de 392 mg (3,11 mmole) de diméthyl sulfate et de 850 mg (6,2 mmole) de carbonate de potassium. Rendement 47%. LCMS [M+1]+ = 307 Etape 12C : synthèse de la 2-méthylsulfonyl-4-m-tolyl-6-p-tolyl-pyrimidine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1C à partir de 217 mg (0,71 mmole) de 2-méthylsulfanyl-4-m-tolyl-6-p-tolyl-pyrimidine préparée à l'étape 12B et de 489 mg (2,84 mmole) d'acide méta-chloroperbenzoique.
Rendement 41%. LCMS [M+1]+ = 339 Etape 12D : synthèse de (4-m-tolyl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1 D à partir de 100 mg (0,29 mmole) de 2-méthylsulfonyl-4-m-tolyl-6-p-tolyl-pyrimidine préparée à l'étape 12C et de 75 mg (1,48 mmole) d'hydrate d'hydrazine. Rendement 46%. LCMS [M+1]+ = 291 Etape 12E : Synthèse du 4-fl-[(4-m-tolyl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonolméthyl}-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 37,2 mg (0,13 mmole) de (4-m-tolyl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine préparée à l'étape 12D, de 15,6 mg (0,13 mmole) de p-hydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 44%. RMN 1H DMSO 8 11,11 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,12 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 6,84 (d, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,41 (s,3H). LCMS [M+1]+ = 395 Exemple 13 : synthèse du 4-f(4-phényl-6-phényl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonométhyll-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 200 mg (0,76 mmole) de (4,6-diphényl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine, de 93,11 mg (0, 76 mmole) de p-hydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 61 %. RMN 1H DMSO 8 11,14 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 8,33 (m, 4H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 (m, 8H), 6,85 (d, 2H).
LCMS [M+1]+ = 367 Exemple 14 : synthèse du N-f1-(2-chloro-phényl)-méth-(E)-ylidènel-N'(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 20 mg (0,072 mmole) de (4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine, de 10,17 mg (0,072 mmole) de 2-chlorobenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 69%. RMN 1H DMSO 5 11,64 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,28 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7, 35 (m, 3H), 2,42 (s, 3H). LCMS [M+1]+ = 397/399 Exemple 15 : synthèse du N-(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-N'-j1-o-5 tolyl-méth-(E)-ylidènel-hydrazine Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 20 mg (0,072 mmole) de (4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine, de 8,69 mg (0,072 mmole) de 2-méthylbenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 62%. 10 RMN 1H CDCI3 8 11,62 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 7, 29 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). LCMS [M+1 J+ = 379 Exemple 16 : synthèse du 4-{1-((4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-15 hydrazonol-éthyl}-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 20 mg (0,072 mmole) de (4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine, de 9,8 mg (0,072 mmole) de 4-hydroxyacétophénone et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 56%. 20 RMN 1H DMSO 8 9,92 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,27 (m, 2H), 7, 95 (s, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 6,83 (d, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). LCMS [M+1]+ = 395 Exemple 17 : synthèse du 2-[(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-25 hydrazonométhyll-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 20 mg (0,072 mmole) de (4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine, de 8,8 mg (0,072 mmole) de 2-hydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 56%. 30 RMN 1H DMSO 8 12,25 (s, 1H), 11,81 (s, 1H), 8,36 (s, 3H), 8,29 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, 3H), 7, 26 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 2,41 (s, 3H).
LCMS [M+1 ]+ = 381 Exemple 18 : synthèse du 3-méthyl-4-F(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonométhyll-phénol Le composé est préparé selon la méthode décrite à l'exemple 1E à partir de 20 mg (0,072 mmole) de (4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazine, de 9, 85 mg (0,072 mmole) de 2-méthyl-4-hydroxybenzaldéhyde et d'une goutte d'acide acétique. Rendement 56%. RMN 1H DMSO b 11,05 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 8,24 (d, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,36 (d, 2H), 6,70 (m, 1H), 10 6,66 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). LCMS [M+1]+ = 395 ETUDE PHARMACOLOGIQUE Pour mettre en évidence les propriétés neuroprotectrices des composés de formule I selon l'invention, la demanderesse a étudié leur activité sur un 15 modèle in vitro d'expression de la huntingtine mutée dans des neurones primaires isolés du striatum de rat. Ce modèle mime les conditions de dégénérescence de la maladie d'Huntington. II permet donc d'identifier des molécules qui combinent plusieurs des mécanismes d'action décrits précédemment pour réduire le dysfonctionnement précédant la mort neuronale et 20 promouvoir la survie des neurones dysfonctionnels. Exemple 19 : Evaluation de la protection conférée par les composés de formule I sur des neurones striataux dans un test de mort induite par la surexpression d'une forme mutée de la huntinqtine en utilisant la GFP comme qène rapporteur 25 Sans indication contraire, toutes les techniques de biologie moléculaire utilisées dans cette exemple sont des techniques classiques du domaine, parfaitement connues de l'homme du métier et que l'on peut retrouver dans n'importe quel ouvrage relatif audites techniques. Des cultures primaires de neurones striataux sont préparées comme 30 décrit dans la littérature (Mao L. et al., Methods Mol. Med., 2003, 79 : 379-86). Avant ensemencement, un vecteur d'expression contenant un élément promoteur suivi de l'ADN codant pour une forme tronquée de la huntingtine qui comprend les 480 premiers acides aminés et 68 codons CAG (Saudou et al., Cell, 1998, 95 :55-66), préalablement purifié, est introduit par électroporation d'après la procédure décrite par Raoul et al., (Neuron, 2002, 35 :1067-83). Un second vecteur d'expression, également préalablement purifié, contenant l'ADN codant la protéine fluorescente verte (green fluorescent protein (GFP) (Columbia University) est également électroporé et sert de gène rapporteur. Les cellules qui survivent à l'électroporation sont ensemencées à une densité de 4000 cellules par puits sur des plaques 96 puits. La culture se fait dans 175 pl de Neurobasal (GIBCO) complémenté avec 1 mM final de pyruvate et du B-27 1/100 (Beckton Dickinson). Les cellules sont maintenues en culture pendant 7 jours sans changer le milieu. Les traitements avec les composés à tester se font juste après l'ensemencement à une concentration finale de 3 pM dans 0,5% de diméthylsulfoxyde (DMSO). Les contrôles positifs se font par adjonction de BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor ) à 5 ng/ml final (Tébu). Les contrôles négatifs ne reçoivent que 0,5% de DMSO. La mort cellulaire est évaluée après les 7 jours par comptage du nombre de cellules vivantes exprimant la GFP.
L'activité des composés à tester a été évaluée par leur capacité à empêcher la mort des neurones striataux cultivés dans le milieu neurobasal en comparaison avec la survie des neurones striataux en milieu supplémenté avec du BDNF. Résultats : Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1 récapitulatif situé à la fin de la section activités pharmacologiques . Les résultats sont exprimés sous la forme d'un rapport évaluant la survie des cellules GFP-positives en présence du composé à tester. Il s'agit donc du nombre de cellules vivantes après traitement avec le composé à tester diminué du nombre de cellules vivantes après traitement au DMSO, rapporté (divisé par) au nombre de cellules survivantes après traitement par le BDNF. Ce rapport représente donc le pourcentage de survie dû au composé testé par rapport à la survie induite par le BDNF. Dans ce test un composé est considéré comme actif quand ledit rapport est supérieur à 0,2 c'est-à-dire quand il présente une activité neuroprotectrice au moins égale à 20% de l'activité neuroprotectrice du BDNF.
Tableau 1 : Tableau récapitulatif des activités pharmacologiques des produits de la formule I Composé de Concentration Rapport l'exemple n en M GFP 1 10 > 0,2 2 3 > 0,2 3 1 > 0,2 4 3 > 0,2 5 3 > 0,2 6 1 > 0,2 7 3 > 0,2 8 3 > 0,2 9 3 > 0,2 3 > 0,2 11 3 > 0,2 12 3 > 0,2 13 3 > 0,2 14 10 > 0,2 3 > 0,2 16 3 > 0,2 17 1 > 0,2 18 1 >0,2 20* 1 > 0,2 21** 3 > 0,2 22*** 3 > 0 2 20* : 4-[(4,6-diphényl-pyrimidin-2-yl)-méthyl-hydrazonométhyl]-phénol, vendu par Chembridge 21 ** : 4-[(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonométhyl]-phénol, 10 vendu par Chembridge 22*** : N-[1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-méth-(Z)4-ylidène]-N'-(4, 6-diphénylpyrimidin-2-yl)-hydrazine, vendue par Chembridge. De par leur effet neuroprotecteur, les composés de formule I selon l'invention se montrent donc comme de bons candidats médicaments 15 neuroprotecteurs, utilisables dans le traitement des pathologies neurodégénératives.

Claims (29)

REVENDICATIONS
1.) Composé chimique nouveau choisi parmi les composés répondant à la formule I R3 1 R1 N~N R4 R5 R2 (I) dans laquelle - lorsque R2 est un groupement phényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un groupement 4-phénol, alors R1 est un groupement choisi parmi phényle, 4-chlorophényle, 4-méthoxyphényle, 4-trifluorométhylphényle, 3-tolyle, 3-chlorophényle, 4-phénol, 3- trifluorométhylphényle,
2-trifluorométhylphényle, 4-pyridyle et
3-phénol ; - lorsque R2 est un groupement phényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R1 un groupement
4-tolyle, alors R5 est un groupement choisi parmi 2-chlorophényle, 2-tolyle, 2-phénol, 4-méthyl-2-phénol ; - lorsque R2 est un groupement phényle, R3 un atome d'hydrogène et R4 un groupement méthyle, alors R5 est un groupement 4-phénol et RI un groupement 4-tolyle ; - lorsque R2 est un groupement 4-tolyle et R3 et R4 des atomes d'hydrogène, alors R5 est un groupement 4-phénol et R1 un groupement 4-tolyle ; ou - lorsque R2 est un groupement 3-tolyle et R3 et R4 des atomes d'hydrogène, alors R5 est un groupement 4-phénol et R1 un groupement 4-tolyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 2.) Composé chimique nouveau selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi - le 2-[(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonométhyl]-phénol ; - le 4-[(4-phényl-6-phényl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonométhyl]-phénol ;- la N-[l-(2-chloro-phényl)-méth-(E)-ylidène]-N'(4-phényl-6-p-tolylpyrimidin-2-yl)-hydrazine ; la N-(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-N'-[1-o-tolyl-méth-(E)-ylidène] -hydrazine ; le 4-{1-[(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazono]-éthyl}-phénol ; le 3-méthyl-4-[(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonométhyl]- phénol ; - le 4-{1-[(4,6-di-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazono]-méthyl}-phénol ; le 4-{1-[(4-m-tolyl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazono]-méthyl}-phénol ; le 4-{[4-(4-ch loro-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl}-phénol ; le 4-{[4-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl}- phénol ; le 4-{[4-(4-trifluorométhyl-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl} -phénol ; le 4-{1-[(4-phényl-6-m-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazono]-méthyl}-phénol ; le 4-{[4-(3-chloro-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl}- phénol ; le 4-{[4-(4-hydroxy-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl}-phénol; - le 4-{[4-(3-trifluorométhyl-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl} -phénol ; - le 4-{[4-(2-trifluorométhyl-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl} -phénol ; - le 4-[(4-phényl-6-pyridin-4-yl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonométhyl]-phénol ; - le 4-{[4-(3-hydroxy-phényl)-6-phényl-pyrimidin-2-yl]-hydrazonométhyl}-phénol; tout particulièrement le 2-[(4-phényl-6-p-tolyl-pyrimidin-2-yl)-hydrazonométhyl]-phénol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 3.) Procédé de préparation des composés de formule I, selon l'une quelconques des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que on fait réagir,une pyrimidin-2-yl-hydrazine de formule Il H R1 ~N~N~NH R2 (Il) dans laquelle RI et R2 ont les significations telles qu'indiquées à la revendication 1, avec un composé de formule III, O R4 R5 (III) dans laquelle R4 et R5 ont les significations telles qu'indiquées à la revendication 1.
4.) Procédé de préparation des composés de formule I, selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule II avec le composé de formule III est réalisée en quantité équimolaire, o dans un minimum de solvant adapté, comme par exemple l'éthanol absolu, chauffé au reflux ; o en présence d'une quantité catalytique d'acide acétique ; o pendant un temps compris entre1 et 6 heures.
5.) Composé chimique de formule Il H R1, ,N, ,N~NH R2 dans laquelle RI et R2 ont les significations telles qu'indiquées à la revendication 1, à l'exception des composés pour lesquels R1 est un radical phényle ou 4-tolyle et R2 est un radical phényle, leur utilisation en synthèse chimique ainsi que leur procédé de synthèse.
6.) Utilisation des composés de formule Il comme intermédiaire de synthèse chimique.
7.) Procédé de synthèse des composés de formule II, caractérisé en ce que l'on fait réagir une pyrimidin-2-yl sulfone de formule IV, 0~/0 R1 ~N~S\ R2 (IV) dans laquelle R1 et R2 ont les significations telles qu'indiquées à la revendication 1, avec de l'hydrazine.
8.) Procédé de synthèse des composés de formule Il, selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'hydrazine est de l'hydrazine monohydrate en une quantité comprise entre 2 et 10 équivalents dans un minimum de solvant adapté tel que l'éthanol, chauffé au reflux pendant un temps compris entre 12 heures et 36 heures.
9.) Composé chimique de formule IV R2 (IV) dans laquelle RI et R2 ont les significations telles qu'indiquées à la revendication 1.
10.) Utilisation des composés de formule IV comme intermédiaire de synthèse chimique.
11.) Procédé de synthèse des composés de formule IV, caractérisé en ce que l'on fait réagir une pyrimidin-2-yl sulfone de formule V, R1 ~NS R2 (V) dans laquelle R1 et R2 ont les significations telles qu'indiquées à la revendication 1, avec de l'acide méta-chloroperbenzoique.
12.) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'acide métachloroperbenzoique est en une quantité comprise entre 2 et 10 équivalents dans un minimum de solvant adapté tel que le chloroforme, et est agité à température ambiante pendant un temps compris entre 1 heure et 18 heures.
13.) Composé chimique de formule V R1 N,S R2 (V) dans laquelle R1 et R2 ont les significations telles qu'indiquées à la revendication 1, à l'exception des composés pour lesquels R1 est un groupement 4-chlorophényle, 3-chlorophényle ou 4-méthoxyphényle ou encore 4-trifluorométhyle et R2 est un groupement phényle.
14.) Utilisation des composés de formule V comme intermédiaire de synthèse chimique.
15.) Procédé de synthèse des composés de formule V, caractérisé en ce que l'on fait réagir une pyrimidine-2-thiol de formule VI R1 N~SH R2 (VI) dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédemment décrites, en présence de o diméthylsulfate en une quantité comprise entre 1,1 et 3 équivalents et de carbonate de potassium en une quantité comprise entre 2 et 10 équivalents, o en chauffant au reflux dans un minimum de solvant adapté, tel que le diméthylformamide anhydre, pendant un temps compris entre 6 et 24 heures.
16.) Composé chimique de formule VIR1 '--,N~SH N R2 (VI) dans laquelle R1 et R2 ont les significations telles qu'indiquées à la revendication 1, à l'exception du composé pour lequel R1 est un groupement 4-hydroxyphényle et R2 est un groupement phényle.
17.) Utilisation des composés de formule VI comme intermédiaire de synthèse chimique.
18.) Procédé de synthèse des composés de formule VI, caractérisé en ce que l'on fait réagir une pyrimidine-2-thiol de formule VI un composé de formule VII RI R2 (VII) dans laquelle RI et R2 ont les significations telles qu'indiquées à la revendication 1, avec de la thiourée en une quantité comprise entre 0,8 et 1,5 équivalents, en présence d'éthanolate de sodium en une quantité comprise entre 0,8 et 3 équivalents, et en chauffant au reflux, dans un minimum de solvant adapté tel que le méthanol anhydre, pendant un temps compris entre 30 minutes et 24 heures.
19.) Composés chimiques répondant à la formule I R3 1 R1 NN R2 (1) R4 R5 dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupement aryle ou hétéroaryle R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou un groupement alkyle ; etR5 représente un groupement aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables à l'exception des composés pour lesquels RI est un radical 4-fluorophényle, R2 un radical phényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 2-nitrophényl ; RI est un radical 2-méthoxy-4-éthoxyphényle, R2 un radical 2,4-diméthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényl ; RI et R2 sont des radicaux phényles, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 3,5-tertbutyl-4-hydroxyphényle ; - RI est un radical 2,4-diéthoxyphényle, R2 un radical phényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; RI est un radical 3,4-diméthylphényle, R2 un radical 4-chlorophényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-chlorophényle ; RI est un radical 2,4-diéthoxyphényle, R2 un radical 4-méthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical phényle ; R1 est un radical 2,4-diméthoxyphényle, R2 un radical phényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; R1 est un radical 2,4-diéthoxyphényle, R2 un radical 2,4- diméthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; - R1 est un radical 2,4-diméthoxyphényle, R2 un radical 4- méthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical phényle ; R1 est un radical 2,4-diéthoxyphényle, R2 un radical 2-méthoxy, 4-éthoxyphényle, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle ; - R1, R2 sont des radicaux 2,4-diméthoxyphényles, R3 et R4 des atomes d'hydrogène et R5 un radical 4-méthoxyphényle, pour leur utilisation à titre de médicament.
20.) Composition, notamment composition pharmaceutique ou médicament, comprenant au moins un composé de formule 1 tels que décrits à larevendication 19, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
21.) Composés selon la revendication 19 ou composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que les composés de formule I sont ceux pour lesquels, R1 est un radical pyridin-4-yle ou un radical phényle, phényle substitué par un groupement méthyle, ou par un atome de chlore ou par un groupement hydroxyle en position méta ou para, ou phényle substitué par un groupement trifluorométhyle en position ortho, méta ou para, ou phényle substitué par un groupement méthoxy en position para.
22.) Composés selon l'une quelconque des revendications 19 ou 21 ou composition selon l'une quelconque des revendications 20 ou 21, caractérisée en ce que les composés de formule I sont ceux pour lesquels, toute chose étant identique par ailleurs, R2 est un radical phényle, phényle substitué par un groupement méthyle en position méta ou para.
23.) Composés selon l'une quelconque des revendications 19 à 22 ou composition l'une quelconque des revendications 20 à 22, caractérisée en ce que les composés de formule I sont ceux pour lesquels, toute chose étant identique par ailleurs, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
24.) Composés selon l'une quelconque des revendications 19 à 23 ou composition l'une quelconque des revendications 20 à 23, caractérisé en ce que les composés de formule I sont ceux pour lesquels, toute chose étant identique par ailleurs, R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.
25.) Composés selon l'une quelconque des revendications 19 à 24 ou composition l'une quelconque des revendications 20 à 24, caractérisé en ce que les composés de formule I sont ceux pour lesquels, toute chose étant identique par ailleurs, R5 un radical 2-benzodioxolane, ou un radical phényle substitué par un groupement méthyle ou un atome de chlore en position ortho, ou phényle substitué par un groupement hydroxyle en position ortho ou para, ou phényle substitué en position ortho par un groupe méthyle et en position para par un groupe hydroxyle.
26.) Composés selon l'une quelconque des revendications 19 à 25 oucomposition l'une quelconque des revendications 20 à 25, caractérisé en ce que les composés de formule 1 sont ceux pour lesquels, RI est un radical pyridin-4-yle ou un radical phényle, phényle substitué par un groupement méthyle, ou par un atome de chlore ou par un groupement hydroxyle en position méta ou para, ou phényle substitué par un groupement trifluorométhyle en position ortho, méta ou para, ou phényle substitué par un groupement méthoxy en position para R2 est un radical phényle, phényle substitué par un groupement méthyle en position méta ou para, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, R5 un radical 2-benzodioxolane, ou un radical phényle substitué par un groupement méthyle ou un atome de chlore en position ortho, ou phényle substitué par un groupement hydroxyle en position ortho ou para, ou phényle substitué en position ortho par un groupe méthyle et en position para par un groupe hydroxyle.
27.) Utilisation d'un composé chimique répondant à la formule I R3 R4 RI NN~N~ R5 R2 (I) dans laquelle RI et R2, identiques ou différents, représentent un groupement aryle ou hétéroaryle ; R3 et R4, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou un groupement alkyle ; R5 représente un groupement aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle ; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables dans la préparation d'un médicament neuroprotecteur.
28.) Utilisation selon la revendication 27, caractérisé en ce que le médicament est destiné au traitement des maladies chroniques neurodégénératives,particulièrement des maladies chroniques neurodégénératives à polyglutanine, héréditaires ou sporadiques, très particulièrement la maladie de Huntington (HD).
29.) Utilisation selon l'une quelconque des revendications 27 ou 28, caractérisé en ce que le médicament est destiné au traitement de la maladie d'Alzheimer (AD), la maladie de Parkinson (PD), atrophie musculaire spino-bulbaire ou maladie de Kennedy, les démences à corps de Lewy, l'ataxie spino-cérébelleuse, la sclérose latérale amyotrophique (ALS), les amyotrophies spinales (SMA), la maladie de Creutzfeldt-Jakob, la sclérose en plaque (MS), l'adrénoleucodystrophie, l'épilepsie, les démences, la schizophrénie, la maladie de Macchado-Joseph, la DRPA, les syndromes neurologiques associés au syndrome d'immuno-déficience acquis (SIDA), les lésions neuronales liées au vieillissement, les neuropathies périphériques héréditaires ou lésionnelles, comme les maladies de Fabry, de Charcot-Marie-Tooth, de Krabbe, les leucodystrophies, les neuropathies diabétiques et celles induites par les traitements anticancéreux, les traumatismes du cerveau, des nerfs périphériques ou de la moelle épinière, les ischémies du cerveau ou de la moelle épinière suite à un accident cérébro-vasculaire, ou induites par un manque d'irrigation sanguine, les dégénérescences, héréditaires, lésionnelles ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de la vision, comme les dégénérescences maculaires, les rétinites pigmentaires, ou les dégénérescences du nerf optique induites par les glaucomes, les dégénérescences, héréditaires, traumatiques ou liées au vieillissement des neurones sensoriels de l'ouïe entraînant une diminution ou une perte de l'audition.
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