WO2023075582A1 - Nouvelles familles de composés à base de sulfonamides pour le traitement du cancer du sein triple négatif - Google Patents

Nouvelles familles de composés à base de sulfonamides pour le traitement du cancer du sein triple négatif Download PDF

Info

Publication number
WO2023075582A1
WO2023075582A1 PCT/MA2022/000011 MA2022000011W WO2023075582A1 WO 2023075582 A1 WO2023075582 A1 WO 2023075582A1 MA 2022000011 W MA2022000011 W MA 2022000011W WO 2023075582 A1 WO2023075582 A1 WO 2023075582A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formulas
atom
group
represent
Prior art date
Application number
PCT/MA2022/000011
Other languages
English (en)
Other versions
WO2023075582A4 (fr
Inventor
Saïd EL KAZZOULI
Abdelmajid ZYAD
Nabil EL BRAHMI
Abdelmoula EL ABBOUCHI
Nassima SAGHDANI
Abderrazak IDIR
Nabil HMINA
Hassan AIT MOUSE
Mostapha Bousmina
Original Assignee
Universite Euro-Mediterraneenne De Fes
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite Euro-Mediterraneenne De Fes filed Critical Universite Euro-Mediterraneenne De Fes
Publication of WO2023075582A1 publication Critical patent/WO2023075582A1/fr
Publication of WO2023075582A4 publication Critical patent/WO2023075582A4/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings

Definitions

  • Novel families of sulfonamide-based compounds for the treatment of triple-negative breast cancer are novel families of sulfonamide-based compounds for the treatment of triple-negative breast cancer
  • Cancer is among the most responded to diseases in the world. It is caused by the uncontrolled multiplication and spread of cells that are abnormal and grow beyond their usual limits. This disease is considered a major cause of death worldwide with approximately 10 million deaths in 2020 [World Health Organization]. The most frequent cancers according to the number of cases detected are: breast, lung, colorectal, prostate, skin and stomach cancers [Lancet Glob. Heal. 2016, vol. 4, e609-e616].
  • Breast cancer is the most frequently diagnosed and deadliest cancer in women. It results from a disruption of certain cells which multiply and most often form a heterogeneous mass called a tumour. Indeed, gene expression studies have identified several major subtypes of breast cancer [Nature 2000, vol. 406, 747-52]. Triple-negative cancers are one such group. This type of cancer is characterized by the absence of hormonal receptors (progesterone and estrogen) and the HER2 protein on the surface of their cells.
  • hormonal receptors progesterone and estrogen
  • Sulfonamides are an important class of drugs with antibacterial properties [Science 2000, vol. 287, 1960-1964], anti-carbonic anhydrase [Exp. Opinion. Ther. Patents 2000, vol. 10, 575-600; Exp. Opinion. Ther. Patents 2002, vol.12, 217-242], diuretics [Exp. Opinion. Ther. Patents 2000, vol. 10, 575-600; Med. Res. Rev. 2003, vol. 23, 146-189], hypoglycaemic [Diabetes 1988, vol. 37, 847-850], antithyroid [Chem. Soc. Rev. 1979, vol. 8, 563-580], or protease inhibitory activity among others. [Eds. Protease Inhibitors in AIDS Therapy.
  • Natural and synthetic ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl compounds including chalcones, curcumin, and their synthetic analogs, are identified as exhibiting antitumor activities.
  • the ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl unit of these compounds has extraordinary advantage in the development of biologically active and therapeutically relevant compounds in medicinal chemistry.
  • Recently, a number of derivatives containing an ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl group have been reported to exhibit versatile biological activities such as: antitumor activities, antimalarial effects and antiviral activities.
  • the in vitro cytotoxic activities of the new compounds prepared were evaluated on the triple negative breast cancer line MDA-MB-468.
  • X is a carbon atom or one or more nitrogen atoms replacing the carbon atoms of the five- and six-membered aromatic ring, preferably X is a carbon atom or one or two nitrogen atoms.
  • V and Y identical or different and independently of each other, represent a carbon, nitrogen, oxygen or sulfur atom, preferably V is a nitrogen atom and Y is a carbon or nitrogen atom .
  • Z is a heteroatom, preferably Z is a nitrogen or oxygen atom.
  • the circle represented by two blue circles is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered ring containing one or more heteroatoms.
  • R1 and R2 identical or different and independently from each other, represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an alkyl group, an aryl group , a heteroaryl group, an amine group, a carbonitrile group.
  • Said alkyl, hydroxy, perfluoroalkyl, alkylthio, aminoalkyl and alkoxy groups possibly comprising from 1 to 10 carbon atoms
  • R'3, R3 and R4 identical or different and independently of each other, represent a hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy or amine atom, preferably R'3, R3 and R4 are hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, methoxy or hydroxy
  • R'4 and R's which are identical or different and independently from each other, represent a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a heteroaryl group.
  • Rs represent an ⁇ , ⁇ -unsaturated, ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl, hydroxy, alkoxy, alkyl, aryl, heteroaryl or amine group.
  • R6 and R7 identical or different and independently of each other, represent a hydrogen, halogen, hydroxy, alkoxy or amine atom.
  • Spacer represent an alkyl chain which may comprise from 0 to 10 carbon atoms, preferably from 1 to 3 carbon atoms or a saturated or unsaturated 5 or 6-membered ring containing one or more heteroatoms.
  • Alkyl denotes a saturated or unsaturated hydrocarbon group, linear or branched, having 1 to 10 carbons, preferably 1 to 2 carbon atoms.
  • branched means that at least one lower alkyl group such as methyl or ethyl is carried by a linear alkyl chain (higher alkyl).
  • lower alkyl denotes an alkyl having 1 or 2 carbon atoms; the term “higher” alkyl means a linear or branched alkyl group having from 3 to 10 carbon atoms.
  • an alkyl group mention may be made of the methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl, tert-butyl, n-butyl and n-pentyl groups.
  • Halogen atom refers to an atom of bromine, chlorine, iodine and fluorine.
  • Alkoxy designates an O-alkyl group in which the alkyl group can take the same meaning as that indicated above.
  • alkoxy group mention may be made of the methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy and pentoxy groups;
  • Alkylthio designates an alkyl-S group in which the alkyl group can have the same meaning as indicated above.
  • alkylthio group mention may be made of the methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylamino groups;
  • Aminoalkyl designates an alkyl-N group in which the alkyl group can take the same meaning as that indicated above.
  • an aminoalkyl group mention may be made of the aminomethyl, aminoethyl, iso-propylamino, butylamino and pentylamino groups;
  • Aryl denotes an unsaturated hydrocarbon aromatic group, cyclic, having 4 to 6 carbons, preferably 5 to 6 carbon atoms.
  • Heteroaryl denotes an aryl as defined above in which one or more carbon atoms have been replaced by nitrogen, oxygen or sulfur atoms.
  • a heteroaryl group mention may be made of the pyridine, pyrimidine, thiophene, furan, imidazole, pyrole and triazole groups.
  • the compounds of formulas formulas (I) or (II) are chosen from those in which R1, R2 and R′ 3 represent a hydrogen, a heteroatom, an alkyl, hydroxy, alkoxy, carbonitrile and alkylamine, preferably hydrogen, chlorine, methyl, methoxy, cyano and hydroxy
  • the compounds of formulas formulas (I) or (II) are chosen from those in which R3 and R4 represent a halogen and an alkoxy, preferably a chlorine, a methoxy and a hydroxy.
  • the compounds of formulas formulas (I) or (II) are chosen from those in which R'4 and R's represent a hydrogen, an alkyl group, a group aryl or a heteroaryl group, preferably hydrogen, methyl, ethyl and aryl.
  • the compounds of formulas formulas (I) or (II) are chosen from those in which R5, represent an a,P-unsaturated, a,P-unsaturated carbonyl group , hydroxy, alkoxy, alkyl, aryl, heteroaryl, amine, preferably ⁇ , ⁇ -unsaturated carbonyl
  • the compounds of formulas formulas (I) or (II) are chosen from those in which R ⁇ and R7 represent a hydrogen, halogen, hydroxy , alkoxy or amine, preferably hydrogen atoms
  • the compounds of formulas formulas (I) or (II) are chosen from those in which the spacer represents a ring of 5 or 6 saturated or unsaturated members containing one or several heteroatoms, preferably piperazine, 4-aminopiperidine, pyrrolidin-3-amine or 4-(2-aminoethyl)aniline.
  • the sulfonamide amine spacers used are generally prepared in two steps according to the literature references [Swama et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3, 740-743; Down et al., J. Med. Chem. 2015, 58, 18, 7381-7399; Usninn et al., Chem. Commun., 2012,48, 2680-2682],
  • Ethacrynic acid is treated with different amino sulfonamide spacers via an amidation reaction carried out according to the procedure described in scheme 1.
  • This sequence took place in the presence of activating agents such as A/.A'-dicyclohcxylcarbodiimidc ( DCC), hydroxybenzotriazole (HOBt) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) in DCM at room temperature.
  • activating agents such as A/.A'-dicyclohcxylcarbodiimidc ( DCC), hydroxybenzotriazole (HOBt) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP)
  • the crude residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture (Hex/EtOAc (6:4 (v/v))) to obtain the expected product PI in the form of a white solid with a yield of 32%.
  • the crude product was purified by column chromatography on silica gel, eluting with a mixture (Hex/EtOAc (6:4 (v/v)) to obtain the expected product P7 in the form of a white solid with a yield of 24%.
  • the MDA-MB-468 human triple-negative breast cancer cell line was cultured in RPMI 1640 culture medium, containing 5% heat-inactivated fetal bovine serum, 1% penicillin G-streptomycin and 0.2% of L-glutamine, in an incubator at 37°C under a humidified atmosphere containing 5% CO2.
  • Cell viability was performed using the MTT assay [Molecules 2019, vol. 24, 502]. Briefly, the cells were washed twice with PBS and seeded on 96-well microtiter plates at a density of 2 ⁇ 10 4 cells s/well and left to adhere overnight before carrying out the cytotoxicity tests. Then, the cells were treated with increasing concentrations (0.39-50 ⁇ M) of the compounds (P3, P4, P5 and P6) in 100 ⁇ L of culture medium for 48 h. DMSO and Paclitaxel were used as negative and positive controls, respectively. However, the final DMSO concentration never exceeded 1%. After 48 h of incubation at 37° C.
  • % cell viability 100 x (Ai /AO) With AO and Ai are the optical density of control cells and treated cells, respectively.
  • the cytotoxic activity of the compounds was compared by calculating the IC50 values (concentration leading to 50% cell inhibition) (Table 2)

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés des sulfonamides de formules (1) ou (II) leurs procédés de synthèse et leur utilisation en thérapeutique pour le traitement de pathologies proliférative notamment les cancers. Plus particulièrement, la présente invention porte sur la synthèse de nouvelles molécules présentant des propriétés biologiques en particulier pour le traitement des cancers et plus spécifiquement le cancer du sien triple négatif. Dans la présente invention de nouveaux composés de formules (1) ou (II) ont été synthétisés ensuite leurs activités cytotoxiques in vitro et in vivo ont été évaluées sur cancer du sein triple négatif MDA-MB-468.

Description

Nouvelles familles de composés à base de sulfonamides pour le traitement du cancer du sein triple négatif
DESCRIPTION ET ÉTAT DE LA TECHNIQUE
[-] Le cancer est parmi les maladies les plus répondues dans le monde. Il est provoqué par la multiplication et la propagation anarchique de cellules anormales et qui se développent au-delà de leurs limites habituelles. Cette maladie est considérée comme une cause majeure de décès dans le monde avec environ 10 millions de décès en 2020 [World Health Organization]. Les cancers les plus fréquents selon le nombre de cas détectés sont : les cancers du sein, du poumon, du colorectal, de la prostate, de la peau et de l'estomac [Lancet Glob. Heal. 2016, vol. 4, e609- e616].
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué et le plus mortel chez la femme. Il résulte d'un dérèglement de certaines cellules qui se multiplient et forment le plus souvent une masse hétérogène appelée tumeur. En effet, des études sur l'expression génique ont permis d’identifier plusieurs sous-types majeurs de cancer du sein [Nature 2000, vol. 406, 747- 52]. Les cancers triple négatifs constituent l’un de ces groupes. Ce type de cancer est caractérisé par l'absence de récepteurs hormonaux (progestérone et œstrogènes) et de la protéine HER2 à la surface de leurs cellules. Il se caractérisent aussi par une prolifération puissante, un grade histopronostique élevé (architecture tumorale, la forme et la taille du noyau de la cellule et le nombre de cellules qui se divisent) ainsi par un risque d’apparition d’une métastase plus importante surtout au niveau du système nerveux central, poumons et foie [Int J Clin Exp Pathol. 2009, vol. 2, 444-455]
Etant donné que le cancer triple négatif est résistant à des thérapies ciblées HER2 telles que le trastuzumab et aux thérapies hormonales telles que le tamoxifène et les inhibiteurs de l'aromatase, la chimiothérapie reste la solution la plus adaptée du traitement de ce type de cancer [Eur. J. Cancer 2008, vol. 44, 2799-2805]. Au vu de contourner cette résistance, le développement de nouveaux agents spécifiques anticancéreux pour lutter contre cette maladie est nécessaire. De ce fait, une recherche massive de nouveaux agents anticancéreux a été principalement développée par la révélation de nouvelles cibles moléculaires sur lesquelles intervenir, suivie de la découverte de nouvelles classes de composés qui interagissent avec de telles cibles [Curr. Opin. Chem. Biol. (1999), 3, 500-509; Eur. J. Cancer 1996, vol. 6, 912-920; J. Natl. Cancer Inst. 2000, vol. 92, 898-902],
Les sulfamides constituent une classe importante de médicaments possédant des propriétés antibactériennes [Science 2000, vol. 287, 1960-1964], anti-anhydrase carbonique [Exp. Opin. Ther. Patents 2000, vol. 10, 575-600 ; Exp. Opin. Ther. Patents 2002, vol.12, 217-242], diurétiques [Exp. Opin. Ther. Patents 2000, vol. 10, 575-600 ; Med. Res. Rev. 2003, vol. 23, 146-189], hypoglycémiantes [Diabetes 1988, vol. 37, 847-850], antithyroïdienne [Chem. Soc. Rev. 1979, vol. 8, 563-580], ou activité inhibitrice de la protéase entre autres. [Eds. Protease Inhibitors in AIDS Therapy. Marcel Dekker: New York, Basel, 2001; Med. Res. Rev. 2002, vol. 22, 329- 372 ; J. Med. Chem. 2000, vol. 43, 3677-3687]. Au cours des dernières années, un travail approfondi a été réalisé sur la synthèse, la relation structure-activité (SAR) et l'évaluation des activités anticancéreuses de composés contenant des groupements sulfamides [Eur. J. Med. Chem. 2018, vol. 155, 13-23 ; Comput. Biol. Chem. 2018, vol. 74, 294-303 ; J. Med. Chem. 1992, vol. 35, 2496-2497 ; J. Med. Chem. 1999, vol. 42, 3789-3799 ; Bioorg. Med. Chem. 2006, vol. 14, 1078-1088]. Un grand nombre de ces dérivés ont été rapportés comme molécules présentant une activité antitumorale substantielle in vitro et in vivo [J. Med. Chem. 1999, vol. 42, 3789-3799 ; Eur. J. Cancer 2001, vol. 37, 2275-2282 ; Invest. New Drugs 2001, vol. 19, 219-227 ; Mol. Cancer Ther. 2002, vol. 1, 275-286 ; J. Med. Chem. 2002, vol. 45, 4913-4922 ; Ann. Oncol. 2001, 12, 1289-1293]. Plusieurs mécanismes de leur action antitumorale ont été élucidés tels que l'inhibition de l'anhydrase carbonique, la perturbation du cycle cellulaire dans la phase Gl, la perturbation de l'assemblage des microtubules, la suppression fonctionnelle de l'activateur transcriptionnel NF-Y et l'inhibition de l'angiogenèse (matrice métalloprotéinase, MMP) entre autres.
Les composés naturels et synthétiques à base de carbonyle a,P-insaturés, y compris les chalcones, la curcumine et leurs analogues synthétiques, sont identifiés comme des produits présentant des activités antitumorales. L'unité carbonyle a,P-insaturée de ces composés présente un avantage extraordinaire dans le développement de composés biologiquement actifs et thérapeutiquement pertinents en chimie médicinale. Récemment, il a été rapporté qu'un certain nombre de dérivés contenant un groupe carbonyle a, P-insaturé présentent des activités biologiques polyvalentes telles que : des activités antitumorales, des effets antipaludiques et des activités antivirales.
Les activités cytotoxiques in vitro des nouveaux composés préparés ont été évaluées sur la lignée cancer du sein triple négatif MDA-MB-468.
[-] Les inventeurs ont fait la conception et la préparation de nouveaux composés anticancéreux qui répondent mieux aux besoins de la pratique, notamment par la simplicité de leur préparation. Ces composés sont potentiellement utilisables en thérapie humaine.
[-] Ce but est atteint par les composés de formule (I) ou (II) qui sont décrits ci-après et qui constituent le premier objet de l’invention, ces composés étant de puissants anticancéreux. En outre, les composés sont faciles à préparer, généralement en deux à trois étapes. L’ensemble des composés de formules (I) ou (II) sont obtenus de manière très commode en utilisant des réactions chimiques très simples et bien connues dans la littérature.
[-] La présente invention a pour objectif de préparer les composés de formules (I) et (II) dans la figure 1 :
Dans lesquelles :
X est un atome de carbone ou un ou plusieurs atomes d’azote qui remplacent les atomes de carbone du cycle aromatique à cinq et six chaînons, de préférence X est un atome de carbone ou un ou deux atomes d’azote.
V et Y, identiques ou différents et indépendamment les uns aux autres, représentent un atome carbone, d’azote, d’oxygène ou de soufre, de préférence V est un atome d’azote et Y est un atome de carbone ou d’azote.
Z est un hétéroatome, de préférence Z est un atome d’azote ou d’oxygène.
Le cercle représenté par deux cercle bleus est un cycle de 5 ou de 6 chaînons saturé ou non saturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes.
Ri et R2, identiques ou différents et indépendamment les uns aux autres, représentent un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe d’hydroxy, un groupe d’alcoxy, un groupe d’alkyle, un groupe d’aryle, un groupe d’héteroaryle, un groupe d’amine, un groupe de carbonitrile. Lesdits groupes alkyles, hydroxy, perfluoroalkyle, alkylthio, aminoalkyle et alcoxy pouvant comprendre de 1 à 10 atomes de carbone
R’3, R3 et R4, identiques ou différents et indépendamment les uns aux autres, représentent un atome d’hydrogène, d’halogène, d’hydroxy, d’alkoxy ou d’amine, de préférence R’3, R3 et R4 sont un atome d’hydrogène, de chlore, de fluor, de brome, de méthoxy ou un hydoxy
R’4 et R’s identiques ou différents et indépendamment les uns aux autres, représentent un atome d’hydrogène, un groupe d’alkyle, un groupe d’aryle ou un groupe d’héteroaryle. Rs, représentent un groupement a,P-insaturée, carbonyle a,P-insaturée, d’hydroxy, d’alkoxy, d’alkyle, d’aryle, d’héteroaryle ou d’amine.
RÔ et R7, identiques ou différents et indépendamment les uns aux autres, représentent un atome d’hydrogène, d’halogène, d’hydroxy, d’alkoxy ou d’amine.
Espaceur, représentent une chaîne alkyle pouvant comprendre de 0 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone ou un cycle de 5 ou 6 chaînons saturé ou non saturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes.
[-] Selon la présente invention :
Alkyle : désigne un groupe hydrocarboné saturé ou non saturé, linéaire ou ramifié, ayant 1 à 10 carbones, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone. Le terme « ramifié » signifie qu’au moins un groupe alkyle inférieur tel qu’un méthyle ou un éthyle est porté par une chaîne alkyle linéaire (alkyle supérieur). Le terme alkyle « inférieur » désigne un alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone ; le terme alkyle « supérieur » désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 3 à 10 atomes de carbone. A titre d’exemple de groupe alkyle, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isobutyle, tert-butyle, n- butyle et n-pentyle.
Atome d’halogène : désigne un atome de brome, de chlore, d’iode et de fluor.
Alcoxy : désigne un groupe O-alkyle dans lequel le groupe alkyle peut prendre la même signification que celle indiquée ci-dessus. A titre d’exemple de groupe alcoxy, on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy et pentoxy ;
Alkylthio : désigne un groupe alkyl-S dans lequel le groupe alkyle peut prendre la même signification que celle indiquée ci-dessus. A titre d’exemple de groupe alkylthio, on peut citer les groupes méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, pentylamino ;
Aminoalkyle : désigne un groupe alkyle-N dans lequel le groupe alkyle peut prendre la même signification que celle indiquée ci-dessus. A titre d’exemples de groupe aminoalkyl, on peut citer les groupes aminométhyl, aminoéthyl, iso-propylamino, butylamino et pentylamino ;
Aryle : désigne un groupe aromatique hydrocarboné insaturé, cyclique, ayant 4 à 6 carbones, de préférence de 5 à 6 atomes de carbone.
Hétéroaryle : désigne un aryle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par des atomes d’azote, d’oxygène ou de soufre. A titre d’exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les groupes pyridine, pyrimidine, thiophène, furane, imidazole, pyrole et triazole.
[-] Conformément à une forme de réalisation préférée de l’invention, les composés de formules formules (I) ou (II) sont choisis parmi ceux dans lesquels Ri, R2 et R’ 3 représentent un hydrogène, un hétéroatome, un alkyle, un hydroxy, un alkoxy, un carbonitrile et un alkylamine, de préférence un hydrogène, un chlore, un méthyle, un méthoxy, un cyano et un hydroxy
[-] Conformément à une forme de réalisation préférée de l’invention, les composés de formules formules (I) ou (II) sont choisis parmi ceux dans lesquels R3 et R4 représentent un halogène et un alkoxy, de préférence un chlore, un méthoxy et un hydroxy.
[-] Conformément à une forme de réalisation préférée de l’invention, les composés de formules formules (I) ou (II) sont choisis parmi ceux dans lesquels R’4 et R’s représentent un hydrogène, un groupe d’alkyle, un groupe d’aryle ou un groupe d’héteroaryle, de préférence un hydrogène, un méthyl, un éthyl et un aryl.
[-] Conformément à une forme de réalisation préférée de l’invention, les composés de formules formules (I) ou (II) sont choisis parmi ceux dans lequel R5, représentent un groupement a,P- insaturée, carbonyle a,P-insaturée, d’hydroxy, d’alkoxy, d’alkyle, d’aryle, d’héteroaryle, d’amine, de préférence un carbonyle a,P-insaturée
[-] Conformément à une forme de réalisation préférée de l’invention, les composés de formules formules (I) ou (II) sont choisis parmi ceux dans lesquels RÔ et R7 représentent un atome d’hydrogène, d’halogène, d’hydroxy, d’alkoxy ou d’amine, de préférence des atomes d’hydrogène
[-] Conformément à une forme de réalisation préférée de l’invention, les composés de formules formules (I) ou (II) sont choisis parmi ceux dans lesquels l’espaceur représentent un cycle de 5 ou 6 chaînons saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence piperazine, 4-aminopiperidine, pyrrolidin-3-amine ou 4-(2-aminoethyl)aniline.
[-] A titre de composés de formule formules (I) ou (II) on peut citer :
(Composé PI, figure 2)
(Composé P2, figure 3)
(Composé P3, figure 4)
(Composé P4, figure 5) (Composé P5, figure 6)
(Composé P6, figure 7)
(Composé P7, figure 8)
Protocoles de synthèse et caractérisation de différents composés selon l’invention
Les solvants ont été séchés selon des méthodes standards et distillés sous azote avant utilisation. Tous les réactifs sont utilisés sans purification préalable à partir des sources commerciales classiques. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) du carbone 13C et du proton ’ H ont été enregistrés sur un appareil JEOL AC600 (600 MHz). Les déplacements chimiques (ô) sont enregistrés en ppm par-rapport au pic résiduel de référence TMS. JNM-ECZ500R/S 1 FT NMR SYSTEM (JEOL)
Protocole générale
Les espaceurs sulfonamides aminées utilisées sont préparées généralement en deux étapes selon les références de la littérature [Swama et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3, 740-743 ; Down et al., J. Med. Chem. 2015, 58, 18, 7381-7399 ; Usninn et al., Chem. Commun., 2012,48, 2680- 2682],
Les dérivés aminés de l’indazole sont traités avec différents espaceurs sulfonamides via une réaction de substitution nucléophile selon la procédure décrite dans le schéma 1. Cette séquence a eu lieu en présence de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) dans la pyridine à température ambiante. Les produits désirés sont obtenus avec des rendements satisfaisants après purification sur colonne de gel de silice.
L’acide éthacrynique est traité avec différents espaceurs sulfonamides aminés via une réaction d’amidation menée selon la procédure décrite dans le schéma 1. Cette séquence a eu lieu en présence des agents d’activations tels que le A/.A'-dicyclohcxylcarbodiimidc (DCC), d’hydroxybenzotriazole (HOBt) et de la 4-diméthylaminopyridine (DMAP) dans le DCM à température ambiante. Les produits désirés sont obtenus avec des rendements satisfaisants après purification sur colonne de gel de silice.
La synthèse des composés P3, P4, P5 et P6, donnés à titre d’exemples, s’effectue selon le schéma 1 : Les protocoles expérimentaux
Préparation du composé PI (figure 2)
Etape 1
A une solution de tert-butyl piperidin-4-ylcarbamate (1 équiv.) dans le dichlorométhane (3 ml), la triéthylamine (3 équiv.) est ajoutée sous agitation. Une solution du chlorure de 4- cyanobenzenesulfonyle (1 équiv.) dans le dichlorométhane (4 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est lavé avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCOs- La phase organique est extraite trois fois avec le dichlorométhane, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. L’intermédiaire obtenu est dissout dans le dioxane puis on ajoute du HCl dans le dioxane (2 ml) à température ambiante pendant une heure pour préparer l’amine déprotégée.
Etape 2
A une solution de DCC (1,1 équiv.), de HOBt (1,1 équiv.), de DMAP (0,005 équiv.) et d'acide éthacrynique (1 équiv.) dans le DCM (5 ml), l'amine 4-((4-aminopiperidin-l- yl)sulfonyl)benzonitrile (1 équiv.) est ajoutée à 0 °C. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à température ambiante. Le mélange est extrait avec du dichlorométhane et les phases organiques combinées sont lavées avec du chlorure de sodium aqueux saturé, séchées sur du sulfate de magnésium puis concentrées sous pression. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange (Hex/EtOAc (6:4 (v/v))) pour obtenir le produit attendu PI sous forme d’un solide blanc avec un rendement de 32%. RMN ’ H ((CD3)2CO, 600 MHz), ’ H RMN (600 MHz, Acétonc-76 ) ô 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.28 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.82 (dddd, J = 10.3, 7.8, 6.2, 4.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 12.2, 4.7 Hz, 2H), 2.68 (td, J = 12.1, 11.6, 2.9 Hz, 2H), 2.40 (qdd, 7 = 7.4, 1.5, 0.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.62 (tdd, 7 = 10.7, 7.1, 5.3 Hz, 3H), 1.09 (t, 7 = 7.5 Hz, 3H).
Préparation du composé P2 (figure 3)
Etape 1
A une solution de tert-butyl piperidin-4-ylcarbamate (1 équiv.) dans le dichlorométhane (3ml), la triéthylamine (3 équiv.) est ajoutée sous agitation. Une solution du chlorure 2,5- dimethoxybenzenesulfonyl (1 équiv.) dans le dichlorométhane (4 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est lavé avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCCh. La phase organique est extraite trois fois avec le dichlorométhane, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Ensuite, l’intermédiaire obtenu se dissout en dioxane puis on ajoute HCl dans le dioxane (2 ml) à température ambiante pendant une heure pour préparer l’amine déprotégée. Etape 2
A une solution de DCC (1,1 équiv.), de HOBt (1,1 équiv.), de DMAP (0,005 équiv.) et d'acide éthacrynique (1 équiv.) dans le DCM (5 ml), l'amine l-((2,5- diméthoxyphényl)sulfonyl)piperidin-4-amine (1 équiv.) est ajoutée à 0 °C. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à température ambiante. Le mélange est extrait avec du dichlorométhane et les phases organiques combinées sont lavées avec du chlorure de sodium aqueux saturé, séchées sur du sulfate de magnésium puis concentrées sous pression. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange (Hex/EtOAc (8:2 (v/v)) pour obtenir le produit attendu P2 sous forme d’un solide blanc avec un rendement de 40%. RMN ’ H (600 MHz, Acétonc-76 ) ô 7.32 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (d, 7 = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 3H), 6.02 (t, 7 = 1.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.86 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 1.89 (dd, 7 = 13.0, 3.8 Hz, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.09 (t, 7 = 7.4 Hz, 3H).
Préparation du composé P3 (figure 4 et schéma 1) Préparation du composé P4 (figure 5 et schéma 1) Préparation du composé P5 (figure 6 et schéma 1)
Préparation du composé P6 (figure 7)
A une solution agitée du l/Z-indazol-4-amine (1 équiv.) dans de la pyridine (5 ml) a été ajouté du chlorure de 5-chloro-2-méthoxybenzenesulfonyle (2,76 équiv.) et du 4-(diméthylamino) pyridine (7,72 équiv.). Le mélange a été agité en continu à température ambiante pendant 24 à 48 h et la réaction a été surveillée par CCM. La solution a été diluée avec de l'eau glacée (30 ml). Les cristaux précipités sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. Le produit brut était purifié par colonne chromatographique sur gel de silice en éluant avec un mélange (Hex/EtOAc (6:4 (v/v)) pour obtenir le produit attendu P6 sous forme d’un solide blanc avec un rendement de 38%. RMN ’ H (600 MHz, Acétone-76) ô 12.20 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.32 (d, 7 = 1.0 Hz, 1H), 7.68 (d, 7 = 2.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, 7 = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.26 (dt, 7 = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, 7 = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, 7 = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, 7 = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
Préparation du composé P7 (figure 8)
A une solution agitée du l/Z-indazol-7- amine (1 équiv.) dans de la pyridine (5 ml) a été ajouté du chlorure de 5-chloro-2-méthoxybenzenesulfonyle (2,76 équiv.) et du 4-(diméthylamino) pyridine (7,72 équiv.). Le mélange a été agité en continu à température ambiante pendant 24 à 48 h et la réaction a été surveillée par CCM. La solution a été diluée avec de l'eau glacée (30 ml). Les cristaux précipités sont filtrés, lavés à l'eau et séchés. Le produit brut était purifié par colonne chromatographique sur gel de silice en éluant avec un mélange (Hex/EtOAc (6:4 (v/v)) pour obtenir le produit attendu P7 sous forme d’un solide blanc avec un rendement de 24%. RMN ’ H (600 MHz, Acétone-^,) ô 12.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.1, 3.7, 1.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
Activités biologiques
La culture cellulaire
La lignée cellulaire humaine MDA-MB-468 du cancer du sein triple négatif a été cultivée dans le milieu de culture RPMI 1640, contenant 5 % de sérum bovin fœtal inactivé par la chaleur, 1 % de pénicilline G-streptomycine et 0,2 % de L-glutamine, dans un incubateur à 37°C sous atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2.
Test de cytotoxicité
La viabilité cellulaire a été réalisée en utilisant le test MTT [Molecules 2019, vol. 24, 502]. Brièvement, les cellules ont été lavées deux fois avec du PBS et ensemencées sur des plaques de microtitrage à 96 puits à une densité de 2 x 104 cellule s/puits et laissées adhérer pendant une nuit avant la réalisation des tests de cytotoxicité. Ensuite, les cellules ont été traitées avec des concentrations croissantes (0,39-50pM) des composés (P3, P4, P5 et P6) dans 100 pL de milieu de culture pendant 48 h. Le DMSO et le Paclitaxel ont été utilisés comme témoins négatifs et positifs, respectivement. Cependant, la concentration finale de DMSO n'a jamais dépassé 1 %. Après 48 h d'incubation à 37°C sous atmosphère humidifiée à 5% CO2, une solution de 20 pL de MTT (5 mg/ml en PBS) a été ajoutée dans chaque puit et incubée par la suite dans les mêmes conditions. Après 4 h, 150 pL du milieu ont été soigneusement retirés de chaque puit et remplacés par 150 pl d'acide-isopropanol (HCl 0,04 N dans l'isopropanol). La viabilité cellulaire a été mesurée par spectrophotomètre (appareil MultisKan EX (Labsystem)) à une longueur d’onde de 540 nm et exprimée en pourcentage de cellules témoins, selon la formule suivante (Tableau 1 et figure 9) :
% de viabilité cellulaire = 100 x (Ai /AO) Avec AO et Ai sont respectivement la densité optique des cellules témoins et des cellules traitées. L'activité cytotoxique des composés a été comparée en calculant les valeurs des IC50 (concentration conduisant à 50 % d'inhibition cellulaire) (Tableau 2)
Résultats
Les analyses statistiques.
Les données sont exprimées en moyenne ± SD de trois expériences indépendantes. Les différences entre les groupes ont été analysées par une analyse de variance à un facteur (ANOVA). Dans tous les cas, les différences ont été considérées comme statistiquement significatives à p < 0,05. Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide du logiciel GraphPad Prism 8 (Tableau 3).
Les études in vitro montre que les composés P3, P4, P5 et P6 inhibent la prolifération des cellules cancéreuses de la lignée cellulaire humaine MDA-MB-468 du cancer du sein triple négatif avec des IC50 de l’ordre du micromolaire.
Les études in vivo montrent également une réduction importante de la taille des tumeurs traitées par les composés P3, P4, P5 et P6. Dans cette étude model de souris de type DBA2/P815 (TLd) a été utilisé.

Claims

Revendications - Composé caractérisé en ce qu’il répond aux formules (I) et (II) (figure 1)
Dans lesquelles :
X est un atome de carbone ou un ou plusieurs atomes d’azote qui remplacent les atomes de carbone du cycle aromatique à cinq et six chaînons, de préférence X est un atome de carbone ou un ou deux atomes d’azote.
V et Y, identiques ou différents et indépendamment les uns aux autres, représentent un atome carbone, d’azote, d’oxygène ou de soufre, de préférence V est un atome d’azote et Y est un atome de carbone ou d’azote
Z est un hétéroatome, de préférence Z est un atome d’azote ou d’oxygène.
Le cercle représenté par deux cercle bleus est un cycle de 5 ou de 6 chaînons saturé ou non saturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes.
Riet R2, identiques ou différents et indépendamment les uns aux autres, représentent un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe d’hydroxy, un groupe d’alcoxy, un groupe d’alkyle, un groupe d’aryle, un groupe d’héteroaryle, un groupe d’amine, un groupe de carbonitrile. Lesdits groupes alkyles, hydroxy, perfluoroalkyle, alkylthio, aminoalkyle et alcoxy pouvant comprendre de 1 à 10 atomes de carbone
R’3, R3 et R4, identiques ou différents et indépendamment les uns aux autres, représentent un atome d’hydrogène, d’halogène, d’hydroxy, d’ alkoxy ou d’amine, de préférence, R’3, R3 et R4 sont un atome d’hydrogène, de chlore, de fluor, de brome, de méthoxy ou un hydoxy
R’4 et R’s identiques ou différents et indépendamment les uns aux autres, représentent un atome d’hydrogène, un groupe d’alkyle, un groupe d’aryle ou un groupe d’héteroaryle.
Rs, représentent un groupement a,P-insaturée, carbonyle a,P-insaturée, d’hydroxy, d’ alkoxy, d’alkyle, d’aryle, d’héteroaryle ou d’amine.
RÔ et R7, identiques ou différents et indépendamment les uns aux autres, représentent un atome d’hydrogène, d’halogène, d’hydroxy, d’alkoxy ou d’amine.
Espaceur, représentent une chaîne alkyle pouvant comprendre de 0 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 3 atomes de carbone ou un cycle de 5 ou 6 chaînons saturé ou non saturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes 2. A titre de composés de formules (I) ou (II) on peut en particulier citer :
(Composé Pl, figure 2)
(Composé P2, figure 3)
(Composé P3, figure 4)
(Composé P4, figure 5)
(Composé P5, figure 6)
(Composé P6, figure 7)
(Composé P7, figure 8)
3. Composé de formules (I) ou (II) selon la revendication 1 ou la revendication 2, pour son application et tant que médicament.
4. Composé de formules (I) ou (II) selon la revendication 3, pour son application et tant que médicament pour le traitement de la maladie du cancer.
5. Composé de formules (I) ou (II) selon la revendication 3, pour son application et tant que médicament pour le traitement du cancer de sein triple négatif.
6. Composé de formules (I) ou (II) selon la revendication 3, pour son application et tant que traitement in vitro pour inhiber la prolifération des cellules du cancer du sein triple négatif.
7. Composé de formules (I) ou (II) selon la revendication 3, pour son application et tant que médicament in vivo pour du cancer du sein triple négatif.
8. Utilisation d’un composé de formules (I) ou (II) marqué selon la revendication 3 pour outil de recherche, notamment pour l’identification de molécules capables d’interagir avec le site actif impliqué dans le cancer du sein triple négatif.
9. Composé de formules (I) ou (II) selon les revendications 1, 2 et 3 pour son utilisation comme principe actif dans des compositions pharmaceutiques.
10- Composé de formules (I) ou (II) selon les revendications 1, 2 et 3 pour son utilisation en association avec d’autres médicaments dans des compositions pharmaceutiques.
PCT/MA2022/000011 2021-10-29 2022-10-27 Nouvelles familles de composés à base de sulfonamides pour le traitement du cancer du sein triple négatif WO2023075582A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MA54773 2021-10-29
MA54773A MA54773B1 (fr) 2021-10-29 2021-10-29 Nouvelles familles de composés à base de sulfonamides pour le traitement du cancer du sein triple négatif

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2023075582A1 true WO2023075582A1 (fr) 2023-05-04
WO2023075582A4 WO2023075582A4 (fr) 2023-06-01

Family

ID=84362136

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/MA2022/000011 WO2023075582A1 (fr) 2021-10-29 2022-10-27 Nouvelles familles de composés à base de sulfonamides pour le traitement du cancer du sein triple négatif

Country Status (2)

Country Link
MA (1) MA54773B1 (fr)
WO (1) WO2023075582A1 (fr)

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0673937A1 (fr) * 1993-09-10 1995-09-27 Eisai Co., Ltd. Derives bicycliques heterocycliques d'ester sulfonique et de sulfonamide
WO2012003281A2 (fr) * 2010-06-30 2012-01-05 Brandeis University Dégradation des protéines ciblées par de petites molécules
WO2016054642A1 (fr) * 2014-10-03 2016-04-07 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Inhibiteurs de la protéine de liaison associée à grb2 1 (gab1) et procédés de traitement du cancer les utilisant
WO2020186202A1 (fr) * 2019-03-14 2020-09-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Stabilisateurs grb2 à petites molécules pour inhibition de la map kinase ras
WO2020210828A1 (fr) * 2019-04-12 2020-10-15 Hibercell, Inc. (aza) indazolyl-aryle sulfonamide et composés apparentés et leur utilisation dans le traitement d'états médicaux
WO2021158516A1 (fr) * 2020-02-03 2021-08-12 Nimbus Iaso, Inc. MODULATEURS DE IRE1α ET LEURS UTILISATIONS

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0673937A1 (fr) * 1993-09-10 1995-09-27 Eisai Co., Ltd. Derives bicycliques heterocycliques d'ester sulfonique et de sulfonamide
WO2012003281A2 (fr) * 2010-06-30 2012-01-05 Brandeis University Dégradation des protéines ciblées par de petites molécules
WO2016054642A1 (fr) * 2014-10-03 2016-04-07 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Inhibiteurs de la protéine de liaison associée à grb2 1 (gab1) et procédés de traitement du cancer les utilisant
WO2020186202A1 (fr) * 2019-03-14 2020-09-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Stabilisateurs grb2 à petites molécules pour inhibition de la map kinase ras
WO2020210828A1 (fr) * 2019-04-12 2020-10-15 Hibercell, Inc. (aza) indazolyl-aryle sulfonamide et composés apparentés et leur utilisation dans le traitement d'états médicaux
WO2021158516A1 (fr) * 2020-02-03 2021-08-12 Nimbus Iaso, Inc. MODULATEURS DE IRE1α ET LEURS UTILISATIONS

Non-Patent Citations (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANN. ONCOL, vol. 12, 2001, pages 1289 - 1293
BIOORG. MED. CHEM, vol. 14, 2006, pages 1078 - 1088
CHEM. SOC. REV, vol. 8, 1979, pages 563 - 580
COMPUT. BIOL. CHEM, vol. 74, 2018, pages 294 - 303
CURR. OPIN. CHEM. BIOL., vol. 3, 1999, pages 500 - 509
DATABASE REGISTRY [online] Chemical Abstracts Service, Columbus, OH, US; 22 June 2004 (2004-06-22), CHEMICAL BLOCK LTD: "Benzenesulfonamide, 5-chloro-N-1H-indazol-7-yl-2-methoxy", XP093025556, retrieved from STN Database accession no. 697240-20-3 *
DIABETES, vol. 37, 1988, pages 847 - 850
DOWN ET AL., J. MED. CHEM., vol. 58, no. 18, 2015, pages 7381 - 7399
EL ABBOUCHI ABDELMOULA ET AL: "Synthesis and biological evaluation of ethacrynic acid derivatives bearing sulfonamides as potent anti-cancer agents", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM NL, vol. 30, no. 19, 2 August 2020 (2020-08-02), XP086266208, ISSN: 0960-894X, [retrieved on 20200802], DOI: 10.1016/J.BMCL.2020.127426 *
EUR. J. CANCER, vol. 37, 2001, pages 2275 - 2282
EUR. J. CANCER, vol. 44, 2008, pages 2799 - 2805
EUR. J. CANCER, vol. 6, 1996, pages 912 - 920
EUR. J. MED. CHEM, vol. 155, 2018, pages 13 - 23
EXP. OPIN. THER. PATENTS, vol. 10, 2000, pages 575 - 600
EXP. OPIN. THER. PATENTS, vol. 12, 2002, pages 217 - 242
INT J CLIN EXP PATHOL, vol. 2, 2009, pages 444 - 455
INVEST. NEW DRUGS, vol. 19, 2001, pages 219 - 227
J. MED. CHEM, vol. 35, 1992, pages 2496 - 2497
J. MED. CHEM, vol. 42, 1999, pages 3789 - 3799
J. MED. CHEM, vol. 43, 2000, pages 3677 - 3687
J. MED. CHEM, vol. 45, 2002, pages 4913 - 4922
J. NATL. CANCER INST, vol. 92, 2000, pages 898 - 902
LANCET GLOB. HEAL, vol. 4, 2016, pages 609 - 616
MED. RES. REV, vol. 22, 2002, pages 329 - 372
MED. RES. REV, vol. 23, 2003, pages 146 - 189
MOL. CANCER THER, vol. 1, 2002, pages 275 - 286
MOLÉCULES, vol. 24, 2019, pages 502
NATURE, vol. 406, 2000, pages 747 - 52
SCIENCE, vol. 287, 2000, pages 1960 - 1964
SWAMA ET AL., J. MED. CHEM., vol. 45, no. 3, 2002, pages 740 - 743
USNINN ET AL., CHEM. COMMUN., vol. 48, 2012, pages 2680 - 2682

Also Published As

Publication number Publication date
MA54773B1 (fr) 2023-10-31
MA54773A1 (fr) 2023-05-31
WO2023075582A4 (fr) 2023-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2178881B1 (fr) Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzimidazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de met
EP2024335B1 (fr) Nouveaux derives d&#39;imidazoles, leur preparation et leur utilisation en tant que medicament
EP2406263B1 (fr) Derivés de pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en thérapeutique
EP3495354A1 (fr) Inhibiteur de ido1, son procédé de préparation et son application
WO2006003277A1 (fr) Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation comme medicaments
JP5913651B2 (ja) 疼痛および他の疾患の処置のための化合物および方法
FR2899586A1 (fr) Dimeres de derives d&#39;artemisinine, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2227235C (fr) Nouveaux derives de la galanthamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2019085933A1 (fr) Composé macrocyclique servant d&#39;inhibiteur de wee1 et ses applications
CN110746376B (zh) 苯并异硒唑酮胺类化合物及其制备方法和用途
EP1638943B1 (fr) NOUVEAUX DERIVES D&amp;rsquo;IMIDAZOLES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENT
EP3418273A1 (fr) Dérivés de flavaglines
EP1814879B1 (fr) Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques
WO2017017048A1 (fr) Analogues d&#39;adamantylurées utilisés en tant qu&#39;inhibiteurs d&#39;hydrolase époxyde soluble
EP1898908B1 (fr) Nouveaux composes chimiques et leurs utilisations comme médicament
WO2023075582A1 (fr) Nouvelles familles de composés à base de sulfonamides pour le traitement du cancer du sein triple négatif
EP2393792A1 (fr) Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met
FR2758329A1 (fr) Derives d&#39;imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JP4310191B2 (ja) タキサン誘導体結晶およびその製造方法
CA2533432C (fr) Derives de 4,4&#39;-dithiobis-(3-aminobutane-1-sulfonates) nouveaux et compositions les contenant
EP3189060B1 (fr) Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak
EP1353926B1 (fr) Derives de mikanolide, leur preparation et leurs applications therapeutiques
JP2023541919A (ja) ５’位をアセトアセチルで置換した２’，３’－ジアセチルウリジン
CN106608824B (zh) 芳酸酯类化合物及其制备方法和用途
CN115232130B (zh) 一种apn和akt双靶点抑制剂及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22812835

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1