JP2023541919A - 5’位をアセトアセチルで置換した2’,3’-ジアセチルウリジン - Google Patents
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Abstract
5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンは、脳の代謝エネルギー不全又はミトコンドリアのエネルギー貯蔵能力の低下によって特徴付けられる障害の治療又は予防において有用である。
Description
治療目的のウリジンの経口送達は、生物学的利用率が低いために限られていて、ヒト及びマウスの両方で約7%である。ウリジンのエステルプロドラッグはその生物学的利用率を改善することがわかっているが、臨床目的のために十分なウリジンを送達するのに適切であることがわかっているのは、2’,3’,5,-トリ-O-アセチルウリジン(又はウリジントリアセテート)の1つだけである。経口ウリジントリアセテートの生物学的利用率は約50%であると測定された(Ashour 1996)。したがって、ウリジン送達の効率には改善の余地があり、治療への応用には比較的大用量のウリジンが必要であるという点で重要である。
本発明は、化合物5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンを提供する。哺乳動物対象における脳の代謝エネルギー不全又はミトコンドリアのエネルギー貯蔵能力の低下によって特徴付けられる障害を治療又は予防する方法であって、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。本発明はまた、哺乳動物対象における脳の代謝エネルギー不全又はミトコンドリアのエネルギー貯蔵能力の低下によって特徴付けられる障害の治療若しくは予防において使用するため、又は治療若しくは予防のための医薬品を製造するために、本発明の化合物を提供する。さらに、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンを生成する方法であって、(a)2’,3’-O-イソプロピリデンウリジン及び2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オンを、ジメチルホルムアミド中において、5’-O-アセトアセチル-2’,3’-O-イソプロピリデンウリジンを生成する条件下で混合するステップ;(b)ステップ(a)の5’-O-アセトアセチル-2’,3’-O-イソプロピリデンウリジンを、粗5’-O-アセトアセチルウリジンを生成する条件下で酢酸水溶液と混合するステップ;(c)ステップ(b)の粗5’-O-アセトアセチルウリジンをジクロロメタン及びピリジンの混合物中に溶解し、次いで無水酢酸を添加し、数日間撹拌するステップ;(d)ステップ(c)から得られた混合物に、溶媒を酢酸エチルに切り替え、飽和NaHCO3で中和して、粗5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンを得るステップを含む方法を提供する。本発明はまた、粗中間体及び単離化合物として、5’-O-アセトアセチルウリジンを提供する。
アセテート置換基は、胃腸管から循環への吸収を改善し、非特異的なエステラーゼ活性によって迅速に除去される。アセテートは良性の代謝産物であるが、薬理学的及び治療的に中立である。5’位にアセトアセチル置換基を導入すると、ウリジン送達も必要である障害において有益な薬理学的活性を有することに加えて、治療目的のためにウリジン生物学的利用率が十分に改善され、単一分子で二重の治療活性が得られるという発見は、重要な進歩である。
本明細書で使用したように、「含む」という移行用語は、オープンエンドである。この用語を使用するクレームは、そのようなクレームに記載されている要素に加えて要素を含むことができる。したがって、例えば、クレームは、列挙された要素又はそれらの同等物が存在する限り、具体的に列挙されていないその他の治療薬又は治療用ウイルス用量も含む治療レジメンを包含することができる。
略語
ある特定の化合物は、本明細書では、以下に示すそれらの化学名又は略語又は構造式によって呼ばれる。化合物AcAcDAUは、本発明の範囲内である。
UTA=ウリジントリアセテート(2’,3’,5’-トリ-O-アセチルウリジン)
トリ-AcAcU=2’,3’,5’-トリ-O-(アセトアセチル)ウリジン、MW496.42
ある特定の化合物は、本明細書では、以下に示すそれらの化学名又は略語又は構造式によって呼ばれる。化合物AcAcDAUは、本発明の範囲内である。
UTA=ウリジントリアセテート(2’,3’,5’-トリ-O-アセチルウリジン)
トリ-AcAcU=2’,3’,5’-トリ-O-(アセトアセチル)ウリジン、MW496.42
AcAcDAU=5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン、MW412.35
DA-HU=2’,3’-ジ-O-アセチル-5’-O-ヘプタノイルウリジン、MW440.44
DAU=2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン
AcAcU=5’-O-(アセトアセチル)ウリジン(5’-O-アセトアセチルウリジンとも呼ばれる)
AcAcU=5’-O-(アセトアセチル)ウリジン(5’-O-アセトアセチルウリジンとも呼ばれる)
BHB=ベータ-ヒドロキシブチレート(3-ヒドロキシブチレートとも呼ばれる)
DCM=ジクロロメタン(塩化メチレンとも呼ばれる、化学式CH2Cl2)
DMF=ジメチルホルムアミド、化学式(CH3)2NC(O)H
DCM=ジクロロメタン(塩化メチレンとも呼ばれる、化学式CH2Cl2)
DMF=ジメチルホルムアミド、化学式(CH3)2NC(O)H
本発明の方法、使用するための化合物、使用、及び医薬組成物によれば、哺乳動物対象における脳の代謝エネルギー不全又はミトコンドリアのエネルギー貯蔵能力の低下によって特徴付けられる任意の従来の障害を治療又は予防することができる。一実施形態では、障害は神経障害、例えば、遺伝性神経変性疾患、加齢性神経変性障害、及び外傷性又は虚血性脳損傷である。このような遺伝性神経変性疾患の例には、ダウン症認知症、ハンチントン病、及び筋萎縮性側索硬化症が含まれるが、これらに限定されない。このような加齢性神経変性障害の例には、パーキンソン病及び老年性認知症が含まれるが、これらに限定されない。老年性認知症の部類には、例えば、アルツハイマー病及び血管性認知症が含まれる。このような外傷性又は虚血性脳損傷の例には、外傷性脳損傷後の二次損傷、低酸素性虚血性脳症後の二次損傷、出生時仮死後の二次損傷、虚血性脳卒中後の二次損傷、出血性脳卒中後の二次損傷、心停止後の二次損傷、及び溺水後の二次損傷が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、障害は神経筋障害である。このような神経筋障害の例には、加齢性サルコペニア、筋肉の廃用性萎縮症、筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、慢性疲労症候群、及びフリードライヒ運動失調が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、障害は心不全である。このような心不全の例には、拡張型心筋症、右心室不全(肺動脈高血圧症に続発する右心室不全を含む)、急性心不全、及び慢性心不全が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、障害は原発性遺伝性ミトコンドリア病である。このような原発性遺伝性ミトコンドリア病の例には、乳酸菌血症及び脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症(MELAS、Mitochondrial Encephalomyopathy with Lactic Acidemia and Stroke-like episodes)、ミオクローヌス、てんかん、及び赤色ぼろ繊維を伴うミオパチー(MERRF、Myoclonus, epilepsy, and myopathy with ragged red fibers)、神経性筋力低下、運動失調、網膜色素変性症(NARP、Neurogenic muscular weakness, ataxia, retinitis pigmentosa)、神経性筋力低下、運動失調、網膜色素変性症/母性遺伝のリー症候群(NARP/MILS、Neurogenic muscular weakness, ataxia, retinitis pigmentosa/Maternally inherited Leigh syndrome)、「ミトコンドリア失明」としても知られているレーバー遺伝性視神経症(LHON、Lebers hereditary optic neuropathy)、カーンズ・セイヤー症候群(KSS、Kearns-Sayre Syndrome)、ピアソン骨髄膵症候群(PMPS、Pearson Marrow-Pancreas Syndrome)、進行性外眼筋麻痺(PEO、Progressive external ophthalmoplegia)、慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO、Chronic progressive external ophthalmoplegia)、リー症候群、ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群(MNGIE、Mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy syndrome)、アルパー症候群、多重mtDNA欠失症候群、MtDNA枯渇症候群、ミトコンドリア複合体I欠損症、ミトコンドリア複合体II(SDH)欠損症、ミトコンドリア複合体III欠損症、ミトコンドリア複合体IV(チトクロムcオキシダーゼ)欠損症、ミトコンドリア複合体V欠損症、アデニンヌクレオチドトランスロケーター(ANT、Adenine Nucleotide Translocator)欠損症、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH、Pyruvate dehydrogenase)欠損症、多重ミトコンドリアDNA欠失症候群、バース症候群、ミトコンドリアミオパチー、ミトコンドリアてんかん、及びミトコンドリア尿細管アシドーシスが含まれるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療又は予防できる障害のさらなる例には、乳酸菌血症を伴うエチルマロン酸尿症、酸血症を伴う3-メチルグルタコン酸尿症、感染中に減退を伴う難治性てんかん、感染中に減退を伴うアスペルガー症候群、感染中に減退を伴う自閉症、感染中に減退を伴う脳性麻痺、感染中に減退を伴う失読症、母系遺伝性血小板減少症及び白血病症候群、MARIAHS症候群(ミトコンドリア運動失調、再発性感染症、失語症、低尿酸血症/髄鞘形成不全症、発作、及びジカルボン酸尿症)、ND6ジストニア、感染中の減退を伴う周期性嘔吐症候群;乳酸菌血症を伴う3-ヒドロキシイソブチレート尿症、乳酸菌血症を伴う糖尿病、ウリジン反応性神経症候群(URNS、Uridine responsive neurologic syndrome)、家族性両側線条体壊死(FBSN、Familial Bilateral Striatal Necrosis)、アミノグリコシド関連難聴、脾臓リンパ腫、ウォルフラム症候群、尿細管アシドーシス/糖尿病/運動失調症候群、乳酸菌血症、脳筋症、1+タンパク尿、アミノ酸尿、ヒドロキシプロリン尿、カルジオリピンの欠乏、神経筋変性疾患、認知、運動、言語、実行機能、又は社会能力における発育遅延、てんかん、末梢性ニューロパチー、視神経症、自律神経ニューロパチー、神経性腸機能障害、感音難聴、神経因性膀胱機能障害、片頭痛、運動失調、尿細管アシドーシス、拡張型心筋症、脂肪性肝炎、肝不全、及び乳酸菌血症が含まれる。認知、運動、言語、実行機能、又は社会能力における発育遅延の例には、広汎性発達遅延、特定不能の広汎性発達遅延(PDD-NOS、Pervasive Developmental Delay-Not Otherwise Specified)、注意欠陥多動障害(ADHD、Attention Deficit Hyperactivity Disorder)、レット症候群、及びいくつかの形態の自閉症が含まれるが、これらに限定されない。
本発明によれば、化合物は、任意の哺乳動物対象に投与することができる。一実施形態では、哺乳動物対象はヒト対象である。本発明によれば、任意の従来の投与経路を利用することができる。好ましくは、化合物は経口投与される。熟練した医師は、特定の患者のために投薬量を調整して最適化することができる。典型的には、化合物は、体の表面積1m2当たり1~3gの用量でヒト患者に経口投与される。通常、用量は1日当たり2又は3回投与される。
リボース部分の5’位のアセトアセテート置換基が、2’及び3’位のアセテート置換基と組み合わさると、ウリジンをウリジントリアセテートと同等又はそれ以上に循環に送達する新規化合物が得られることがわかっている。プロドラッグ置換基はさらに、ウリジンの送達を容易にする以上に、追加的又は補完的な治療効果を提供するように選択される。
対照的に、ウリジントリアセトアセテート(2’,3’,5’-トリ-O-アセトアセチルウリジン;アセトアセテートはケトン体の1つで、ベータ-ヒドロキシブチレートの酸化型)又は5’-O-ヘプタノイル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンなどの化合物は、経口投与後の全身ウリジン送達が比較的少なかった。同様に、5’-O-アセトアセチルウリジンは循環にウリジンをほとんど送達せず、2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンは、等モル用量のウリジントリアセテートに対して、循環に送達するウリジンの量は30%未満であった。対照的に、これら4つの比較的不活性な分子の構造部分を組み合わせたハイブリッド、5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンは、等モル用量のウリジントリアセテートよりも多くのウリジン及びウリジン異化産物を循環に送達した。
神経保護特性を有するケトン体であるアセトアセテートも、5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンに組み込まれると、ウリジンと並行して送達される。いずれも5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンの経口投与によって送達されるアセトアセテート及びベータ-ヒドロキシブチレートは、一部には不快な味のために、経口で送達するには問題があり、したがって、これらのケトン体のエステルプロドラッグ、特に(3R,3R’)エナンチオマーに関してエナンチオマー的に濃縮された3-ヒドロキシブチル3-ヒドロキシブチレート(哺乳動物の生化学ではR[又はD]エナンチオマーが天然の形態であるのに対し、BHBの化学合成では、最初はエナンチオマーのラセミ混合物が生じる)が提案されている。5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンは、遊離ケト酸の嗜好性の問題を克服しており、ウリジン骨格から切断されたアセトアセテートを最初に送達し、これは、化学合成及び精製中にエナンチオマー濃縮を必要とすることなく、インビボにおいてR-BHBに変換される。二重の補完的な薬理学的活性を有する単一の薬剤は、併用薬の臨床試験の複雑さを含む規制上の問題の観点から、及びコンプライアンスを制限する可能性のある患者の負担を軽減するためにも有利である。
酵素ベータ-ヒドロキシブチレートデヒドロゲナーゼによるアセトアセテートのBHBへの変換には、NADHを電子供与体として使用し、NAD+の再生を引き起こす。ミトコンドリア呼吸鎖の機能障害に関連するいくつかの疾患状態では、NADHから電子を受け取る呼吸鎖の能力が制限されているため、NADH/NAD+比が高くなると、NADH/NAD+比は多数の細胞質酵素の活性に影響を与えるので、重要な二次病理をもたらす。過剰なNADH/NAD+比が維持されることは「還元ストレス」と呼ばれ、ミトコンドリアの電子伝達鎖が低下した欠損症を伴う障害における組織の機能障害及び寿命への悪影響の一因として認識されている。外因性AcAcDAUの投与によって、NADHの正味の酸化が引き起こされてNAD+が生じ、BHBが生成され、BHB自体は、脳及びその他の組織のための代替燃料として、また公知の抗炎症、抗てんかん、及びその他の効果を有するシグナル伝達分子として、重要な薬理学的及び生理学的利点を有している。したがって、AcAcDAUは、アセトアセテートによるNADH酸化がウリジン部分によって媒介されるミトコンドリアの生体エネルギー効率の改善を補完することで、電子伝達鎖の機能障害に続発するNADH蓄積を特徴とする障害において還元ストレスを緩和するために有用である。さらに、BHBは、AcAcDAUの経口投与後に達成される濃度で、必ずしも還元ストレスの軽減によって媒介されるわけではないが、抗炎症及び抗発作活性を含む多面的な潜在的利点を有することが知られている。
上記の5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンを生成する方法の一実施形態では、ステップ(a)は、90℃~110℃の温度で、例えば、約110℃の温度で実施される。別の実施形態では、ステップ(b)は、室温~75℃の温度、例えば、約65℃の温度で実施される。別の実施形態では、ステップ(c)はほぼ室温で実施される。室温は典型的に、約25℃である。好ましくは、上記の5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンを生成する方法は、ステップ(e)として、ステップ(d)の粗5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンを精製して、精製5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンを得るステップをさらに含む。
本発明は、本明細書に記載した本発明を例示するが限定するものではない以下の実施例を参照することにより、よりよく理解されるであろう。
[実施例]
[実施例]
実施例1:5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン、5’-O-(アセトアセチル)-2’-O-アセチル-3’-O-ホルミルウリジン、及び5’-O-(アセトアセチル)-3’-O-アセチル-2’-O-ホルミルウリジンの合成
2’,3’-O-イソプロピリデンウリジン(5.21g、18.3mmol)及びN-メチルピロリジノン25mLの混合物を110℃に加熱した後、2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(3.00mL、22.6mmol)を添加した。2時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル(3×100mL)と水(2×100mL)との間で分配した。有機相を塩水(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮して暗褐色の油を得た。Rf0.50(10%MeOH/DCM)。粗混合物をギ酸20mL及び水20mLの混合物中で65℃で4時間加熱した。その後、揮発成分を真空中で蒸発させた。Rf0.29(10%MeOH/DCM)。
粗反応生成物及びピリジン6mL及びDCM36mLの混合物を氷浴によって冷却した。次いで、塩化アセチル(3.00mL、42.0mmol)をゆっくり添加した。2時間後、水5mLを添加し、混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム、水、HCl1M、及び水100mLで連続的に洗浄した。水相を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機相を塩水(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。1%、2%、及び3%MeOH/DCMのステップ勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーによる主要生成物の精製によって、淡黄色物質1.6gが得られた。Rf0.24(5%MeOH/DCM)。LC/MSによる分析によって、物質は、5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン並びに5’-O-(アセトアセチル)-2’-O-アセチル-3’-O-ホルミルウリジン及び5’-O-(アセトアセチル)-3’-O-アセチル-2’-O-ホルミルウリジンの組合せの9.4:1混合物であることが示された。
実施例2:5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン合成の改善
5’-O-アセトアセチル-2’,3’-O-イソプロピリデンウリジン
DMF60mLに溶かした2’,3’-O-イソプロピリデンウリジン(40g、141mmol)及び2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(18.7mL、141mmol)の混合物を110℃で2時間加熱した。その後、混合物を冷却し、揮発成分を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/DCM)による精製によって、着色物質が混入した生成物が得られた。酢酸エチルに溶かした活性炭2gによる部分的脱色によって、生成物35gが淡褐色のシロップとして得られた。Rf0.71(10%MeOH/DCM)。
DMF60mLに溶かした2’,3’-O-イソプロピリデンウリジン(40g、141mmol)及び2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オン(18.7mL、141mmol)の混合物を110℃で2時間加熱した。その後、混合物を冷却し、揮発成分を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/DCM)による精製によって、着色物質が混入した生成物が得られた。酢酸エチルに溶かした活性炭2gによる部分的脱色によって、生成物35gが淡褐色のシロップとして得られた。Rf0.71(10%MeOH/DCM)。
5’-O-アセトアセチルウリジン
5’-O-アセトアセチル-2’,3’-O-イソプロピリデンウリジン(35g、95mmol)、酢酸100mL、及び水100mLの混合物を65℃で24時間加熱し、その時点で混合物の一部のTLCによって、出発物質がほぼ消費されたことが示された。揮発成分を真空中で蒸発させた。粗生成物が得られた。Rf0.32(10%MeOH/DCM)。
5’-O-アセトアセチル-2’,3’-O-イソプロピリデンウリジン(35g、95mmol)、酢酸100mL、及び水100mLの混合物を65℃で24時間加熱し、その時点で混合物の一部のTLCによって、出発物質がほぼ消費されたことが示された。揮発成分を真空中で蒸発させた。粗生成物が得られた。Rf0.32(10%MeOH/DCM)。
5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン
上記で得られた粗生成物をDCM100mL及びピリジン30mLに溶解し、次いで溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDCM250mL及びピリジン19mLに溶解した。混合物が均一になったら、無水酢酸22mLを添加した。混合物を3日間撹拌した。次に、溶媒を酢酸エチル500mLに交換し、飽和NaHCO3で中和した。揮発成分を蒸発させて過剰なピリジンを除去した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、HCl1M、水、及び塩水で洗浄し、有機相を無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/DCM)による精製によって、生成物25.7gが白色泡状固形物として得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(br s,1H)、7.47(d,1H,J=8Hz)、6.07(d,1H,J=6Hz)、5.84(d,1H,J=8Hz)、5.38~5.35(m,1H)、5.31~5.28(m,1H)、4.90(ABX,1H,J=2.5,12.5Hz)、4.39(ABX,1H,J=3.7,12.4Hz)、4.35~4.32(m,1H)、3.61(AB,1H,J=16Hz)、3.56(AB,1H,J=16Hz)、2.97(s,3H)、2.14(s,3H)、2.10(s,3H);LC/MS99.4%純度(260nm);MW:計算値412、実測値412;Rf 0.24(5%MeOH/DCM)。
上記で得られた粗生成物をDCM100mL及びピリジン30mLに溶解し、次いで溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をDCM250mL及びピリジン19mLに溶解した。混合物が均一になったら、無水酢酸22mLを添加した。混合物を3日間撹拌した。次に、溶媒を酢酸エチル500mLに交換し、飽和NaHCO3で中和した。揮発成分を蒸発させて過剰なピリジンを除去した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、HCl1M、水、及び塩水で洗浄し、有機相を無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3%MeOH/DCM)による精製によって、生成物25.7gが白色泡状固形物として得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(br s,1H)、7.47(d,1H,J=8Hz)、6.07(d,1H,J=6Hz)、5.84(d,1H,J=8Hz)、5.38~5.35(m,1H)、5.31~5.28(m,1H)、4.90(ABX,1H,J=2.5,12.5Hz)、4.39(ABX,1H,J=3.7,12.4Hz)、4.35~4.32(m,1H)、3.61(AB,1H,J=16Hz)、3.56(AB,1H,J=16Hz)、2.97(s,3H)、2.14(s,3H)、2.10(s,3H);LC/MS99.4%純度(260nm);MW:計算値412、実測値412;Rf 0.24(5%MeOH/DCM)。
実施例3:5’-O-アセトアセチルウリジン合成の改善
5’-O-アセトアセチルウリジン
5’-O-アセトアセチル-2’,3’-O-イソプロピリデンウリジン(11.4g、31.0mmol)、酢酸75mL、及び水75mLの混合物を65℃で24時間加熱し、その時点で混合物の一部のTLCによって、出発物質がほぼ消費されたことが示された。揮発成分を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5%及び7%MeOH/DCMのステップ勾配)によって精製して、生成物6.10gが白色泡状固形物として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H)、7.59(d,1H,J=8Hz)、5.76(d,1H,J=5Hz)、5.64(d,1H,J=8Hz)、5.46(d,1H,J=6Hz)、5.29(d,1H,J=6Hz)、4.31(1H,ABX,J=3,12Hz)、4.22(1H,ABX,J=5,12Hz)、4.07(q,1H,J=5Hz)、4.02~3.98(m,1H)、3.95(q,1H,J=5Hz)、3.68(2H,AB)、2.19(s,3H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ201.63、167.07、163.01、150.62、140.75、101.99、88.48、81.04、72.63、69.68、64.26、49.46、30.10;Rf 0.32(10%MeOH/DCM)。
5’-O-アセトアセチル-2’,3’-O-イソプロピリデンウリジン(11.4g、31.0mmol)、酢酸75mL、及び水75mLの混合物を65℃で24時間加熱し、その時点で混合物の一部のTLCによって、出発物質がほぼ消費されたことが示された。揮発成分を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5%及び7%MeOH/DCMのステップ勾配)によって精製して、生成物6.10gが白色泡状固形物として得られた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H)、7.59(d,1H,J=8Hz)、5.76(d,1H,J=5Hz)、5.64(d,1H,J=8Hz)、5.46(d,1H,J=6Hz)、5.29(d,1H,J=6Hz)、4.31(1H,ABX,J=3,12Hz)、4.22(1H,ABX,J=5,12Hz)、4.07(q,1H,J=5Hz)、4.02~3.98(m,1H)、3.95(q,1H,J=5Hz)、3.68(2H,AB)、2.19(s,3H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ201.63、167.07、163.01、150.62、140.75、101.99、88.48、81.04、72.63、69.68、64.26、49.46、30.10;Rf 0.32(10%MeOH/DCM)。
実施例4:ウリジンプロドラッグ経口投与後のマウスの血漿ウリジン及び[ウリジン+ウラシル]
化学物質:(ヒドロキシピロリル)メチルセルロース(HPMC、(Hydroxypropyl)methyl cellulose)(SIGMA-Aldrich社:カタログ番号H3785、CAS9004-65-3);ウリジントリアセテート(2’,3’,5’-トリ-O-アセチルウリジン):UTA、商品番号D000156、ロット番号Q000001095、Almac Sciences社製;2’,3’,5’-トリ-O-(アセトアセチル)ウリジン:トリ-AcAcU;5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン:AcAcDAU;2’,3’-ジ-O-アセチル-5’-O-ヘプタノイルウリジン:DA-HU。(注意:この実験で使用したAcAcDAUは、上記実施例1の5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン9.4部並びに5’-O-(アセトアセチル)-2’-O-アセチル-3’-O-ホルミルウリジン及び5’-O-(アセトアセチル)-3’-O-アセチル-2’-O-ホルミルウリジンの組合せ1部の混合物であった。)
化学物質:(ヒドロキシピロリル)メチルセルロース(HPMC、(Hydroxypropyl)methyl cellulose)(SIGMA-Aldrich社:カタログ番号H3785、CAS9004-65-3);ウリジントリアセテート(2’,3’,5’-トリ-O-アセチルウリジン):UTA、商品番号D000156、ロット番号Q000001095、Almac Sciences社製;2’,3’,5’-トリ-O-(アセトアセチル)ウリジン:トリ-AcAcU;5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン:AcAcDAU;2’,3’-ジ-O-アセチル-5’-O-ヘプタノイルウリジン:DA-HU。(注意:この実験で使用したAcAcDAUは、上記実施例1の5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン9.4部並びに5’-O-(アセトアセチル)-2’-O-アセチル-3’-O-ホルミルウリジン及び5’-O-(アセトアセチル)-3’-O-アセチル-2’-O-ホルミルウリジンの組合せ1部の混合物であった。)
媒体:ウリジン誘導体の経口投与のための媒体として水溶性HPMCを使用した。
投与製剤:UTA及びその他のウリジン誘導体は0.75%HPMC中で調製した。UTA及びその他のウリジン誘導体を0.75%HPMCに添加し、ホモジナイズして塊をなくした。懸濁液を所望の体積及び濃度に調製し、超音波処理して、残った小さな塊を細かな粒子に分解した。懸濁液は使用するまで4℃で保管した。懸濁液は調製して24時間以内に使用した。
投与:マウスはUTA600mg/Kgの用量を体重1g当たり0.02mlで強制経口投与された。その他のウリジン誘導体は、UTAと等モルのウリジンの量を含有する濃度で、同じ方法で投与された。
動物:雌CD-1マウス。
実験の一般的な最初の計画には、6匹のマウス群にウリジン誘導体を強制経口投与し、その後数回の時点で血液試料を採取することが含まれていた(3匹のマウスは2回の時点(15分及び60分)で採血し、別の3匹のマウスはその他の2つの時点(30分及び120分)で採血した)。各実験には、血中ウリジンのベースラインを確立するために、3匹のマウスを使用したHPMC(媒体のみ)時点が含まれていた。
血液試料を血漿分離チューブに収集し、血液収集直後に遠心分離し、その後の処理のために血漿の一部を凍結した。血漿は後で除タンパクし、ウリジン及びウラシルは、UV吸光度検出及び質量分析を使用した液体クロマトグラフィーによって定量化した。
ウリジンの血流への送達は、ウリジンの酵素分解における第1生成物はウラシルであるため、血漿ウリジン並びにウリジン及びウラシルの合計[ウリジン+ウラシル]をモニターすることによって評価した。マウスは、投与されたウリジンをヒトよりも迅速かつ大規模にウラシルに変換する。
試験した化合物のうち、5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン(AcAcDAU)の経口投与は、ウリジントリアセテートの経口投与以上の程度で、全身性ウリジン及び[ウリジン+ウラシル]の送達を引き起こした。
一連のウリジンプロドラッグを投与した後の血漿[ウリジン+ウラシル]濃度及び血漿ウリジンを図1及び2に示す。図3は、異なる一連のウリジンプロドラッグを経口投与した後のマウスの血漿ウリジンを示す。
実施例5:5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン経口投与後のマウスの血漿ウリジン及びベータ-ヒドロキシブチレート
5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン(AcAcDAU)の重要な特徴は、単一の薬物分子を介してウリジン及びアセトアセテートの両方を同時に、又は並行して送達することである。血漿中のアセトアセテートは、肝ミトコンドリア中の遊離NADH/NAD+比を反映するベータ-ヒドロキシブチレート(BHB)と平衡状態にあり、正常な生理状態では2つのケトン体のうちBHBがより一般的であるので強く支持されている。さらに、BHBは採血及び処理後も安定しているが、アセトアセテートは不安定である。したがって、AcAcDAUを経口投与されたマウスにおいて、血漿BHBを血漿ウリジンと共に測定した。
5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン(AcAcDAU)の重要な特徴は、単一の薬物分子を介してウリジン及びアセトアセテートの両方を同時に、又は並行して送達することである。血漿中のアセトアセテートは、肝ミトコンドリア中の遊離NADH/NAD+比を反映するベータ-ヒドロキシブチレート(BHB)と平衡状態にあり、正常な生理状態では2つのケトン体のうちBHBがより一般的であるので強く支持されている。さらに、BHBは採血及び処理後も安定しているが、アセトアセテートは不安定である。したがって、AcAcDAUを経口投与されたマウスにおいて、血漿BHBを血漿ウリジンと共に測定した。
化学物質:HPMC(ヒドロキシプロピル)メチルセルロース(SIGMA-Aldrich社:カタログ番号H3785、CAS9004-65-3)、5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン(AcAcDAU;ロット番号432168B)。この実験は、実施例2のAcAcDAUを使用した。
媒体:ウリジン誘導体の経口投与のための媒体として水溶性HPMCを使用した。
投与製剤:UTA及びその他のウリジン誘導体は0.75%HPMC中で調製した。AcAcDAUを0.75%HPMCに添加し、ホモジナイズして塊をなくした。懸濁液を所望の体積及び濃度に調製し、超音波処理して、残った小さな塊を細かな粒子に分解した。懸濁液は使用するまで4℃で保管した。懸濁液は調製して24時間以内に使用した。
投与:マウスはAcAcDAU2350mg/Kgの用量を体重1g当たり0.02mlで強制経口投与された。対照マウスは0.75%HPMC媒体のみを投与された。
動物:雌CD-1マウス。
一般的な実験設計:実験の一般的な計画には、マウスにAcAcDAUを強制経口投与し、その後いくつかの時点で血液試料を採取することが含まれた(詳細については、以下の表を参照すること)。実験には、ベースラインの血漿ウリジンを決定するために、HPMCのみを強制経口投与し、60分及び120分で採血した2匹のマウス群が含まれた。
マウスは、体重1kg当たり2,350mgの用量でAcAcDAU濃度117mg/mlの懸濁液(ヒドロキシプロピルメチルセルロース0.75%水溶液)を体重1g当たり0.02mlで投与された。各時点(投与後15分、30分、60分、及び120分)で、4匹のマウスの血液試料(約100マイクロリットル)を血漿分離チューブに収集した。試料を迅速に遠心分離し、得られた血漿をドライアイスで凍結した。その後、血漿試料を除タンパクし、血漿ウリジン及びその初期代謝物ウラシルを測定するために逆相HPLC分析を行った。同じ血漿試料の一部を、市販の酵素アッセイキットを用いたBHB濃度の測定にも使用した。
図4、5及び6に示したように、AcAcDAUの経口投与後、血漿ウリジン及びその初期代謝物であるウラシルが上昇した。図7に示したように、血漿ベータ-ヒドロキシブチレートもAcAcDAUの投与によって上昇し、曲線下面積(AUC、Area-Under-the Curve)は24,212nmol/ml×分であった。
実施例6:5’-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン及び2’3’5’-トリ-O-アセチルウリジンによる3-ニトロプロピオン酸が原因の死亡からの保護
5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン(AcAcDAU)は、経口投与後にウリジン及びアセトアセテート(及びアセトアセテート由来のベータ-ヒドロキシブチレート[BHB])の両方を循環中に送達する。研究は、進行性致死ミトコンドリアエネルギー不全のモデルにおけるUTA対AcAcDAUの相対的有効性を比較するために設計された。ミトコンドリア機能障害は、3-ニトロプロピオン酸(3-NP、3-nitropropionic acid;60mg/kg/日)を腹腔内注射によって毎日投与することによって生じた。3-NPは、コハク酸デヒドロゲナーゼ(ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体II)の不可逆的な阻害剤である。3-NPを毎日投与すると、ミトコンドリアのATP産生を維持する能力が漸進的に低下し、最終的には神経変性及び心筋症の両方による死亡が引き起こされる。
5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン(AcAcDAU)は、経口投与後にウリジン及びアセトアセテート(及びアセトアセテート由来のベータ-ヒドロキシブチレート[BHB])の両方を循環中に送達する。研究は、進行性致死ミトコンドリアエネルギー不全のモデルにおけるUTA対AcAcDAUの相対的有効性を比較するために設計された。ミトコンドリア機能障害は、3-ニトロプロピオン酸(3-NP、3-nitropropionic acid;60mg/kg/日)を腹腔内注射によって毎日投与することによって生じた。3-NPは、コハク酸デヒドロゲナーゼ(ミトコンドリア電子伝達鎖の複合体II)の不可逆的な阻害剤である。3-NPを毎日投与すると、ミトコンドリアのATP産生を維持する能力が漸進的に低下し、最終的には神経変性及び心筋症の両方による死亡が引き起こされる。
約16週齢の雌CD-1マウスを、体重が一致したそれぞれ10匹のマウス群に分けた。全マウスは、体重1グラム当たり0.01mlの体積の3-NP(60mg/kg)の腹腔内注射を毎日受けた。
3-NPの毎日の注射に加えて、マウスの3群は1)媒体、2)UTA、又は3)AcAcDAUを投与された。この実験は、実施例2のAcAcDAUを使用した。これらの治療は、体重1グラム当たり0.02mlの体積で経管栄養法により経口投与された。
群:
1.媒体対照(0.75%HPMC;ヒドロキシプロピルメチルセルロース)
2.ウリジントリアセテート1000mg/kg1日2回(0.75%HPMCに懸濁した)
3.AcAcDAU1113.5mg/kg(UTA1000mg/kgと等モル)1日2回(0.75%HPMCに溶解した)
1.媒体対照(0.75%HPMC;ヒドロキシプロピルメチルセルロース)
2.ウリジントリアセテート1000mg/kg1日2回(0.75%HPMCに懸濁した)
3.AcAcDAU1113.5mg/kg(UTA1000mg/kgと等モル)1日2回(0.75%HPMCに溶解した)
治療計画は以下の通りであった:
3-NPによる反復処置中にマウスの体重が減少したため、薬物用量を調整するために体重を毎日記録した。
生存期間(生存期間中央値、群の動物の50%が死亡した時点)及び11日間の研究の終了時の生存率を使用して、試験薬剤の保護効果を定量化して比較した。
結果:
試験終了時の最終生存率及び生存期間中央値を以下の表1及び図8に示す。
試験終了時の最終生存率及び生存期間中央値を以下の表1及び図8に示す。
等モル用量のUTA及びAcAcDAUはいずれも、媒体単独と比較して進行性ミトコンドリア不全中の生存期間を改善した。AcAcDAU治療は、進行性ミトコンドリアのエネルギー不全に罹患したマウスにおいて、UTAの投与よりも長い生存期間中央値を示した。
実施例7:5’-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン及び2’3’5’-トリ-O-アセチルウリジンによる3-ニトロプロピオン酸に起因した死亡に対する保護
実施例6は、AcAcDAU治療は、用量当たり1113.5mg/kgで経口投与した場合、等モルのUTA(1000mg/kg/用量)に対して致死進行性ミトコンドリア不全効果のモデルにおいてより良好な生存をもたらすことを示した。この実施例では、高用量のUTA(2000mg/kg/用量)対等モルのAcAcDAU(2227mg/kg/用量)の効果を同じモデル系で比較した。
実施例6は、AcAcDAU治療は、用量当たり1113.5mg/kgで経口投与した場合、等モルのUTA(1000mg/kg/用量)に対して致死進行性ミトコンドリア不全効果のモデルにおいてより良好な生存をもたらすことを示した。この実施例では、高用量のUTA(2000mg/kg/用量)対等モルのAcAcDAU(2227mg/kg/用量)の効果を同じモデル系で比較した。
群:
1.媒体対照(0.75%HPMC;ヒドロキシプロピルメチルセルロース)
2.ウリジントリアセテート2000mg/kg1日2回(0.75%HPMCに懸濁した)
1.媒体対照(0.75%HPMC;ヒドロキシプロピルメチルセルロース)
2.ウリジントリアセテート2000mg/kg1日2回(0.75%HPMCに懸濁した)
AcAcDAU2227mg/kg(UTA2000mg/kgと等モル)1日2回(0.75%HPMCに溶解した)。この実験は、実施例2のAcAcDAUを使用した。治療計画は以下の通りであった:
3-NPによる反復処置中にマウスの体重が減少したため、薬物用量を調整するために体重を毎日記録した。
10日間の研究の終了時の10匹のマウスの各群のマウスの生存率を使用して、試験薬剤の保護効果を定量化して比較した。
結果:
試験終了時の最終生存率を、以下の表2に示す。
試験終了時の最終生存率を、以下の表2に示す。
UTA及びAcAcDAUはいずれも、媒体単独と比較して進行性ミトコンドリア不全中の生存期間を改善した。AcAcDAU治療は、進行性ミトコンドリアのエネルギー不全に罹患したマウスにおいて、10日の時点で等モル用量の経口UTAの投与よりも良好な生存をもたらした。
Claims (31)
- 化合物、5’-O-(アセトアセチル)-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジン。
- 哺乳動物対象における脳の代謝エネルギー不全又はミトコンドリアのエネルギー貯蔵能力の低下によって特徴付けられる障害を治療する方法であって、前記障害を治療するために有効な量の請求項1に記載の化合物を、前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
- 障害が神経障害である、請求項2に記載の方法。
- 神経障害が、遺伝性神経変性疾患、加齢性神経変性障害、及び外傷性又は虚血性脳損傷からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 神経障害が遺伝性神経変性疾患である、請求項4に記載の方法。
- 遺伝性神経変性疾患が、
ダウン症認知症、
ハンチントン病、及び
筋萎縮性側索硬化症
からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。 - 神経障害が加齢性神経変性障害である、請求項4に記載の方法。
- 加齢性神経変性障害が、
パーキンソン病、及び
老年性認知症
からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。 - 老年性認知症が、アルツハイマー病及び血管性認知症からなる群から選択される、請求項8に記載の方法。
- 神経障害が外傷性又は虚血性脳損傷である、請求項4に記載の方法。
- 外傷性又は虚血性脳損傷が、
外傷性脳損傷後の二次損傷、
低酸素性虚血性脳症後の二次損傷、
出生時仮死後の二次損傷、
虚血性脳卒中後の二次損傷、
出血性脳卒中後の二次損傷、
心停止後の二次損傷、及び
溺水後の二次損傷
からなる群から選択される、請求項10に記載の方法。 - 障害が神経筋障害である、請求項2に記載の方法。
- 神経筋障害が、
加齢性サルコペニア、
筋肉の廃用性萎縮、
筋ジストロフィー、
筋強直性ジストロフィー、
慢性疲労症候群、及び
フリードライヒ運動失調
からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。 - 障害が心不全である、請求項2に記載の方法。
- 心不全が、
拡張型心筋症、
右心室不全、
急性心不全、及び
慢性心不全
からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。 - 障害が、原発性遺伝性ミトコンドリア病である、請求項2に記載の方法。
- 原発性遺伝性ミトコンドリア病が、
MELAS(乳酸菌血症及び脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症)、
MERRF(ミオクローヌス、てんかん、及び赤色ぼろ繊維を伴うミオパチー)、
NARP、
NARP/MILS(神経性筋力低下、運動失調、網膜色素変性症/母性遺伝のリー症候群)、
LHON(レーバー遺伝性視神経症)「ミトコンドリア失明」、
KSS(カーンズ・セイヤー症候群)、
PMPS(ピアソン骨髄膵症候群)、
PEO(進行性外眼筋麻痺)、
CPEO(慢性進行性外眼筋麻痺)、
リー症候群、
MNGIE(ミトコンドリア神経胃腸脳症症候群)、
アルパー症候群、
多重mtDNA欠失症候群、
MtDNA枯渇症候群、
ミトコンドリア複合体I欠損症、
ミトコンドリア複合体II(SDH)欠損症、
ミトコンドリア複合体III欠損症、
ミトコンドリア複合体IV(チトクロムcオキシダーゼ)欠損症、
ミトコンドリア複合体V欠損症、
アデニンヌクレオチドトランスロケーター(ANT)欠損症、
ピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)欠損症、
多重ミトコンドリアDNA欠失症候群、
バース症候群、
ミトコンドリアミオパチー、
ミトコンドリアてんかん、及び
ミトコンドリア尿細管アシドーシス
からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。 - 哺乳動物対象がヒト対象である、請求項2に記載の方法。
- 化合物が経口投与される、請求項2に記載の方法。
- 化合物が、1~3g/m2の用量で投与される、請求項19に記載の方法。
- 用量が1日当たり2又は3回投与される、請求項20に記載の方法。
- 哺乳動物対象における脳の代謝エネルギー不全又はミトコンドリアのエネルギー貯蔵能力の低下によって特徴付けられる障害の治療又は予防において使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 哺乳動物対象における脳の代謝エネルギー不全又はミトコンドリアのエネルギー貯蔵能力の低下によって特徴付けられる障害の治療又は予防のための医薬品の製造において使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 哺乳動物対象における脳の代謝エネルギー不全又はミトコンドリアのエネルギー貯蔵能力の低下によって特徴付けられる障害を治療又は予防するために有効な量の請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンを生成する方法であって、
(a)2’,3’-O-イソプロピリデンウリジン及び2,2,6-トリメチル-4H-1,3-ジオキシン-4-オンを、ジメチルホルムアミド中において、5’-O-アセトアセチル-2’,3’-O-イソプロピリデンウリジンを生成する条件下で混合するステップ;
(b)ステップ(a)の5’-O-アセトアセチル-2’,3’-O-イソプロピリデンウリジンを、粗5’-O-アセトアセチルウリジンを生成する条件下で酢酸水溶液と混合するステップ;
(c)ステップ(b)の粗5’-O-アセトアセチルウリジンをジクロロメタン及びピリジンの混合物中に溶解し、次いで無水酢酸を添加し、数日間撹拌するステップ;
(d)ステップ(c)から得られた混合物に、溶媒を酢酸エチルに切り替え、飽和NaHCO3で中和して、粗5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンを得るステップ
を含む、前記方法。 - ステップ(a)が90℃~110℃の温度で実施される、請求項25に記載の方法。
- ステップ(b)が室温~75℃の温度で実施される、請求項25に記載の方法。
- ステップ(b)が約65℃の温度で実施される、請求項27に記載の方法。
- ステップ(c)がほぼ室温で実施される、請求項25に記載の方法。
- ステップ(d)の粗5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンを精製して、精製5’-O-アセトアセチル-2’,3’-ジ-O-アセチルウリジンを得るステップをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 化合物、5’-O-アセトアセチルウリジン。
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