JP2002514621A - 置換グアニジン及びジアミノニトロエテン、それらの製造及び使用 - Google Patents

置換グアニジン及びジアミノニトロエテン、それらの製造及び使用

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JP2002514621A JP2000548301A JP2000548301A JP2002514621A JP 2002514621 A JP2002514621 A JP 2002514621A JP 2000548301 A JP2000548301 A JP 2000548301A JP 2000548301 A JP2000548301 A JP 2000548301A JP 2002514621 A JP2002514621 A JP 2002514621A
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パトリック モーゲンセン，ヨーン
ボンド ハンセン，ヨーン
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で表されるグアニジン及びジアミノニトロエテン誘導体（ここでＸ，Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は本明細書に記載されている）、その組成物及び前述の化合物の製造方法。前記化合物は中枢神経系、心臓血管系、肺動脈系、胃腸系及び内分泌系の疾患の処置において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は置換グアニジン及びジアミノニトロエテン、それらの製造方法、前記
化合物を含んで成る組成物、これらの化合物の薬剤としての使用並びに治療、例
えば中枢神経系、心臓血管系、肺動脈系、胃腸系及び内分泌系の疾患の処置にお
けるそれらの使用に関する。発明の背景 カリウムチャンネルは生理学的及び薬理学的な細胞膜電位の調節において重要
な役割を果たしている。カリウムチャンネルの異なる型の中には、ＡＴＰ感受性
（ＫATP ）チャンネルがあり、これは細胞内のアデノシン三リン酸の濃度変化に
よって制御される。ＫATP チャンネルは、様々な組織に由来する細胞、例えば肺
細胞、膵細胞、骨格筋、平滑筋、中枢神経及び腺下垂体の細胞において見出され
てきた。前記チャンネルは、様々な細胞の機能、例えばホルモン分泌（膵臓のベ
ータ細胞由来のインスリン、腺下垂体細胞由来の成長ホルモン及びプロラクチン
）、血管拡張（平滑筋細胞）、心臓の活動電位持続、中枢神経系における神経伝
達物質の放出に関連してきた。
【０００２】 ＫATP チャンネルのモジュレーターは、様々な疾患の処置にとって重要である
ことが見出されてきた。非インスリン依存真性糖尿病の処置のために使用されて
きた、あるスルホニル尿素は、インスリン放出の刺激による、ＫATP チャンネル
の阻害を通して、膵臓のベータ細胞に働く。 化合物の異種の群を含んで成る、カリウムチャンネル開口剤は、血管の平滑筋
を弛緩させることができることが見出され、そしてそれ故に高血圧の処置のため
に使用されてきた。
【０００３】 更に、カリウムチャンネル開口剤は気管支拡張剤として、喘息及び様々な他の
疾患の処置において使用されてきた。 更に、カリウムチャンネル開口剤は、毛髪の成長を促進することが示され、そ
して禿頭の処置のために使用されてきた。 カリウムチャンネル開口剤はまた、膀胱の平滑筋を弛緩することができ、そし
てそれ故に尿失禁の処置のために使用されることがある。子宮の平滑筋を弛緩す
るカリウムチャンネル開口剤を、早期分娩の処置のために使用することができる
。中枢神経系のカリウムチャンネルに作用することによって、これらの化合物は
、様々な神経学的及び精神医学的な疾患、例えばアルツハイマー、癲癇及び脳貧
血の処置のために使用されることがある。
【０００４】 更に、前記化合物は良性の前立腺の過形成、勃起性障害の処置及び避妊におい
て有用であることが見出されている。 本発明の化合物は、ベータ細胞のカリウムチャンネルを活性化することによっ
てインスリンの分泌を阻害し、非インスリン依存真性糖尿病及びインスリン依存
真性糖尿病を処置するために使用されうる他の化合物と組合わせて使用されるこ
とがある。その様な化合物の例は、インスリン、インスリン増感剤、例えばチア
ゾリジンジオン、インスリン分泌促進剤、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉ
ｎｉｄｅ）、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、グリベンクラミド（ｇ
ｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）並びにグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ１）、グルコ
ースの生合成に重要なα−グルコシダーゼ及び肝酵素の阻害剤である。
【０００５】 近年、ジアゾキシド（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチ
アジアジン１，１−ジオキシド）及びある３−（アルキルアミノ）−４Ｈ−ピリ
ド〔４，３−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド誘導体が、膵
臓のベータ細胞上のＫATP チャンネルの活性化によって、インスリンの放出を阻
害することが示された（Pirotte B. et al. Biochem. Pharmacol, 47, 1381-138
6 (1994); Pirotte B. et al., J Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993))。ジアゾ
キシドは更に、ＢＢラットの糖尿病の開始を遅らせることが示された（Vlahos W
D et al. Metabolism 40, 39-46 (1991)）。肥満のツッカーラットにおいて、ジ
アゾキシドはインスリンの分泌を減少させ、そしてインスリンの受容体結合を増
大させ、そしてその結果糖耐性を向上させ、そして体重増加を減少させることを
示した（Alemzadeh R. et al. Endocrinol. 133, 705-712, 1993)。ＫATP チャ
ンネルを活性化する化合物を、インスリンの過剰産生を特徴とする疾患の処置並
びに糖尿病の処置及び予防のために使用することができることが予想される。
【０００６】 欧州特許第３１０５４５号及び欧州特許第３０６４５１号において、Ｎ−Ｎ’
−置換シアノグアニジンは、エポキシ樹脂の硬化剤としての使用を請求している
。 国際公開第９２１１２３３号、米国特許第５５２５７４２−Ａ号、欧州特許第
７４７３７４−Ａ１号、第３５４５５３号及び第４０５５２５号において、Ｎ−
シアノ−Ｎ’−アリール−Ｎ”−アルキル−グアニジン型の誘導体は平滑筋に関
するカリウムチャンネル活性化剤として請求された。
【０００７】 近年、シアノグアニジンはK. Yoshizumi et al Chem. Pharm. Bull. 44 (11)
2042-2050 (1996)及びK. Yoshizumi et al Chem. Pharm. Bull. 45 (12) 2005-2
010 (1997)に記載されてきた。 Ｎ−シアノ−Ｎ’−アリール−Ｎ”−アリール−グアニジンの誘導体は、国際
公開第９４２２８０７号において請求された。Ｎ−アリール−Ｎ’−アルキル−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミンは、米国特許第４５６７．１８８号に記載
された。J. Med. Chem 35, 2327-2340 (1992)において、Ｎ−アリール−Ｎ’−
アルキル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン及びＮ−ヘテロアリール−Ｎ’
−アルキル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンの合成並びに平滑筋の弛緩の
ための薬剤としてのそれらの特性が記載されている。
【０００８】 フッ素含有アリールシアノグアニジンは、E. G. Belezertseva等によって、Kh
im. -Farm. Zh. (1997), 31 (6), 11-13 に記載された。発明の要約 本発明は、一般式Ｉ
【０００９】
【化３】
【００１０】 （ここでＲ1 及びＲ2 は独立して水素、トリフルオロメチル又はハロゲンであり
； Ｒ3 はトリフルオロメチル、メトキシ又はハロゲンであり； Ｒ4 は直鎖又は分枝のＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル
又はＣ3-8 シクロアルキルであって、これらは任意にＣ3-8 シクロアルキル、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシ
、Ｃ1-6 アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキ
ルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はアリールで置換されて
おり、前記のヘテロアリール基のいずれかが任意にハロゲン又はトリフルオロメ
チルで置換されており；あるいは Ｒ4 はＹ−Ｒ5 であり、Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6 ）−であり； Ｒ5 及びＲ6 は独立して直鎖又は分枝のＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、
Ｃ2-12アルキニル又はＣ3-8 シクロアルキルであって、これらは任意にＣ3-8 シ
クロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アリールオキシ又はアリールで置換されており、前記のアリール又はヘテロ
アリール基のいずれかが任意にハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されてお
り； あるいはＲ5 及びＲ6 は窒素原子と一緒に、３〜１２員の単又は二環系を形成
し、ここで１又は複数の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄で交換されていてもよく
、これらの環系はそれぞれ、任意にハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ 1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ
、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 モノアルキル−若しくはジアルキルアミノ又はオ
キソで１又は複数置換されており； ＸはＮ−ＣＮ又はＣＨ−ＮＯ2 である）の化合物又は医薬として許容される酸
若しくは塩基によるその塩、あるいはいずれかの光学異性体若しくはラセミ混合
物を含む、光学異性体の混合物、又はいずれかのその互変異性体に関する。
【００１１】 前記の塩は医薬として許容される酸付加塩、医薬として許容される金属塩又は
任意にアルキル化されたアンモニウム塩、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸
、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸
、安息香酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピクリン酸等を
含み、そしてJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977）に列挙され、
そして引用によって本明細書に組入れられる、医薬として許容される塩に関する
酸、又はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどを含む。
【００１２】 単独又は組合わせで、本明細書で使用する“Ｃ1-6 アルコキシ”の用語は、エ
ーテルの酸素を通して結合したＣ1-6 アルキル基を含んで成る、直鎖又は分枝鎖
の一価の置換基を意味し、これは前記のエーテルの酸素由来のその自由原子価結
合を有し、そして１〜６の炭素原子を有し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシである。
【００１３】 単独又は組合わせで、本明細書で使用する“Ｃ1-6 アルキルチオ”の用語は、
二価の硫黄原子を通して結合した低級アルキル基を含んで成る、直鎖又は分枝鎖
の一価の置換基を意味し、これは前記の硫黄原子由来のその自由原子価結合を有
し、そして１〜６の炭素原子を有し、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、ブチルチオ、ペンチルチオである。
【００１４】 本明細書で使用する“シクロアルキル”の用語は、指示した数の炭素を有する
飽和環状炭化水素の基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、又はシクロヘキシルである。 本明細書で使用する“Ｃ2-12アルケニル”の用語は、２〜６又は２〜１８の炭
素原子及び１つの二重結合を有する不飽和炭化水素を意味し、例えばビニル、１
−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ペンテニル及びｎ
−ヘキセニルである。
【００１５】 本明細書で使用する“Ｃ2-12アルキニル”の用語は、三重結合を含む不飽和炭
化水素を意味し、例えば−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ3 、−ＣＨ2 Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ
Ｈ2 ＣＨ2 Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ3 ）Ｃ≡ＣＨなどである。 本明細書で使用する“Ｃ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルキル”の用語は、０を間
にはさむ２〜１２の炭素原子の基を意味し、例えばＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ3 、ＣＨ2
−Ｏ−ＣＨ2 −ＣＨ3 、ＣＨ2 −Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3 ）2 などである。
【００１６】 “ハロゲン”の用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。 “ペルハロメチル”の用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリ
ブロモメチル又はトリヨードメチルを意味する。 単独又は組合わせで、本明細書で使用する“Ｃ1-12アルキル”は、指示した数
の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味し、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、
４−メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル
、２，２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピルなどである。本
明細書で使用する“Ｃ1-18アルキル”の用語は、第２級Ｃ3-6 アルキル及び第３
級Ｃ4-6 アルキルも含む。
【００１７】 本明細書で使用する“Ｃ1-6 モノアルキルアミノ”の用語は、アミノ基を意味
し、ここで水素原子の１つが指示した数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽
和炭化水素鎖で置換されており、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ｎ−ヘキシ
ルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミ
ノ、２，２−ジメチルプロピルアミノなどである。
【００１８】 本明細書で使用する“Ｃ1-6 ジアルキルアミノ”はアミノ基を意味し、ここで
２つの水素原子が独立して、指示した数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽
和炭化水素鎖で置換されており；例えばジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−（ｎ−ブチル）−Ｎ−メチ
ルアミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノなどである。
【００１９】 本明細書で使用する“３〜１２員の単又は二環系”の用語は、式−ＮＲ2 Ｒ3
又は−ＮＲ11Ｒ12の一価の置換基を意味し、ここでＲ2 及びＲ3 、又はＲ11及び
Ｒ12は、窒素原子と一緒に、３〜１２員の単又は二環系を形成し、ここで１又は
複数の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄と交換されてもよく、例えば１−ピロリ
ジル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−メチルピペラジン−１−
イル、７−アザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−７−イル、トロパニルなどで
ある。
【００２０】 本明細書で使用する“アリール”の用語は、フェニル、１−ナフチル、又は２
−ナフチルを意味する。 単独又は組合わせで、本明細書で使用する“ヘテロアリール”の用語は、窒素
、酸素及び硫黄から選択される１又は複数の異種原子を含む、５〜６員の単環状
芳香族系又は９〜１０員の二環状芳香族系を含んでなる一価の置換基を意味し、
例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、イソチアゾール、イソキサゾール、オキサジゾー
ル、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、イ
ンドール、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、プテリジン、及びプリンである
。
【００２１】 本明細書で使用する“アリールアルキル”の用語は、芳香族炭化水素で置換さ
れた１〜６の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭素鎖を意味し、例えばベ
ンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−（１−
ナフチル）エチルなどである。 本明細書で使用する“アリールオキシ”の用語は、フェノキシ、１−ナフチル
オキシ又は２−ナフチルオキシを意味する。
【００２２】 本明細書で使用する“アリールアルコキシ”の用語は、芳香族炭化水素で置換
されたＣ1-6 −アルコキシ基を意味し、例えばベンジルオキシ、フェネトキシ、
３−フェニルプロポキシ、１−ナフチルメトキシ、２−（１−ナフチル）エトキ
シなどである。 本明細書で使用する“ヘテロアリールアルキル”の用語は、ヘテロアリール基
で置換した１〜６の炭素を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素を意味し；例え
ば（２−フリル）メチル、（３−フリル）メチル、（２−チエニル）メチル、（
３−チエニル）メチル、（２−ピリジル）メチル、１−メチル−１−（２−ピリ
ミジル）エチルなどである。
【００２３】 単独又は組合わせで、本明細書で使用する“アリールチオ”の用語は、二価の
硫黄原子を通して結合したアリール基を意味し、これは前記硫黄原子由来の自由
原子価結合を有し、アリール基が任意にＣ1-6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ
又はＣ1-6 アルコキシで１又は複数置換されており；例えばフェニルチオ、（４
−メチルフェニル）−チオ、（２−クロロフェニル）チオなどである。
【００２４】 本発明の好ましい態様において、Ｒ3 はトリフルオロメチルから選択され、そ
してＲ2 は水素又はトリフルオロメチルから選択される。 本発明の別の好ましい態様において、Ｒ2 及びＲ3 はハロゲンから選択され、
そしてＲ4 は分枝Ｃ1-12アルキルである。 更に好ましい化合物は、Ｒ2 及びＲ3 がハロゲンから選択され、そしてＲ4 は
Ｃ5 アルキルであり、窒素原子への結合から数えられるＣ（２）、Ｃ（３）又は
Ｃ（４）位の炭素原子で枝分かれしているものであり、特にＲ2 及びＲ3 が共に
クロロである化合物である。
【００２５】 本発明の好ましい化合物は： Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
−（３−メチルブチル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
−（２−（４−ピリジニル）エチル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
−（１，２，２−トリメチルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
−（３−シクロペンチルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
−（２−シクロプロピルエチル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
−（シクロペンチル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
−（１，２−ジメチルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
−（２−クロロベンジル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
−（３−クロロベンジル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（２−クロロベン
ジル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（３−シクロペン
チルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（３−シクロペン
チル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（２−シクロプロ
ピルエチル）グアニジン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（１，２，２
−トリメチルプロピル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−メチル
ブチル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−シクロ
ペンチルプロピル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−シクロ
プロピルエチル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（シクロペン
チル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（（１，２−
ジメチルプロピル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−クロロ
ベンジル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−クロロ
ベンジル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（１，２，２−トリメチルプロピ
ル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルプロピル）
−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（シクロペンチル）−２−ニトロ
−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−クロロベンジル）−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロベンジル）−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−シクロプロピルエチル）−
２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−シアノ−Ｎ’−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ”
−（１，１−ジメチルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
−（１−メチルエチル）−グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ”
−プロピル−グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ”−シクロペン
チルグアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ”−（３−トリフルオロメチルフェニル
）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（２−クロロベン
ジル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−シクロペンチル−Ｎ”−（３，５−ジクロロフェニル）グ
アニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１−メチルエチ
ル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−プロピルグアニジ
ン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（３−メチルブチ
ル）−グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−シクロペンチル−Ｎ”−（３−メチルオキシ−５−トリフ
ルオロメチルフェニル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ
”−（３−メチルブチル）グアニジン である。
【００２６】 以下の知られている化合物の薬剤としての使用及び治療、例えば内分泌系の疾
患の処置におけるそれらの使用もまた、本発明の好ましい態様である： Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ”−（１，２，
２−トリメチルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１，２，２−ト
リメチルプロピル）−グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１，１−ジメチ
ルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１，１−ジメチ
ルブチル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−ｔ−ペンチルグア
ニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１−エチル−１
−メチルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−ｔ−ブチルグアニ
ジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１，１，２−ト
リメチルプロピル）グアニジン及び Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１，１−ジエチ
ルプロピル）グアニジン 本発明の化合物はカリウムチャンネルと相合作用するので、ＡＴＰ制御カリウ
ムチャンネルの開口剤又は遮断剤として働き、このことは、それらを心臓血管系
の様々な疾患、例えば脳貧血、高血圧、虚血性心疾患、狭心性及び冠状動脈性心
疾患；肺動脈系；胃腸系；中枢神経系及び内分泌系の疾患の処置においてそれら
を有用にする。
【００２７】 いくつかのＫATP 開口剤が脳底動脈又は大脳動脈における血管痙攣を弱めるこ
とができるので、本発明の化合物を血管痙攣疾患、例えばクモ膜下出血及び片頭
痛の処置のために使用することができる。 本発明の化合物はまた、骨格筋の血流の減少に関連する疾患、例えばレーノー
病及び間欠性跛行症に使用することができる。
【００２８】 更に、本発明の化合物は、喘息を含む慢性気道疾患の処置、膀胱の流出物の閉
塞に続く排尿筋の不安定の処置のために使用されてもよく、そしてそれ故に尿道
に沿ってのそれらの通過を助けることによって、腎結石のために使用されること
がある。 本発明の化合物はまた、胃腸の可動度における障害に関する症状、例えば刺激
反応性の腸症候群の処置のために使用することができる。更に、これらの化合物
を、早期分娩及び月経困難症の処置のために使用することができる。
【００２９】 カリウムチャンネルの開口剤はニューロンを過分極し、そして神経伝達物質の
放出を阻害し、そしてその様な化合物を中枢神経系の様々な疾患、例えば癲癇、
虚血及び神経変性の疾患の処置のため、並びに痛みの管理のために使用すること
ができることが予期される。 更に、カリウムチャンネル開口剤は毛髪の成長を促進するので、本発明の化合
物を禿頭の処置のために使用することができる。
【００３０】 カリウムチャンネル開口剤はまた、膀胱の平滑筋を弛緩するので、本発明の化
合物を尿失禁の処置のために使用することができる。 インスリンの過分泌が深刻な低血糖症を招く、膵臓島細胞症及びインスリノー
マの様な疾患において、本発明の化合物は、インスリンの分泌を減少させるため
に使用することができる。肥満において、過インスリン症及びインスリン耐性は
、非常に頻繁に遭遇する。この症状は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ
）の進行をもたらすことがある。カリウムチャンネル開口剤、すなわち本発明の
化合物が過インスリン症を軽減することによって、糖尿病を予防し、そして肥満
を軽減することができることが予期される。明らかなＮＩＤＤＭにおいて、カリ
ウムチャンネル開口剤、つまり本発明の化合物による過インスリン症の処置は、
グルコース感受性及び標準のインスリン分泌の回復に役立つことができる。
【００３１】 グルコース感受性を向上させる本発明の化合物の有効性によって、それらは血
漿中のグルコースの増加に関連している病気及び障害、例えば過血糖症の処置及
び／又は予防に有用である。更に、それらは異脂血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉ
ａ）、Ｉ型糖尿病、ＮＩＤＤＭ、過血糖症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、グル
コース寛容性障害、肥満、糖尿病性異脂血症、過脂血症及び高血圧の処置及び／
又は予防における使用を見出すことができる。
【００３２】 インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）の初期の場合において、又は糖尿病前記
において、カリウムチャンネル開口剤、すなわち本発明の化合物は、自己免疫疾
患の進行を予防しうる膵細胞の休止を誘導するために使用されることがある。 本発明のカリウムチャンネル開口剤を、免疫抑制剤又はニコチンアミドの様な
薬剤と組合わせて投与することができ、これはベータ細胞の自己免疫変性を低下
させるだろう。
【００３３】 ベータ細胞の障害／細胞毒性を介する、サイトカインに対してベータ細胞を保
護する処置と、ベータ細胞の休止との複合は、この発明の別の観点である。 インスリンの要求性又は１型糖尿病（ＩＤＤＭ）及び開始の遅れたＩＤＤＭ（
１．５型としても知られる、例えば非インスリン要求性２型（ＮＩＤＤＭ）の患
者は、後でインスリンの要求性を変えるベータ細胞のエピトープに対する自己反
応性を有する）は、島／ベータ細胞に戻り、そしてそれらのサイトカインを放出
する、循環している自己反応性の単球／リンパ球を有する。これらのサイトカイ
ンのいくつか（例えばインターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）、腫瘍壊死因子α
（ＴＮＦα）及びインターフェロンγ（ＩＦＮγ））は、例えば一酸化窒素（Ｎ
Ｏ）及び他の遊離基の誘導を通して、ベータ細胞に対して特異的に毒性がある。
この細胞毒性の阻害、例えばニコチンアミド（ＮＡ）、この誘導体又は他のサイ
トカイン保護化合物をＰＣＯ化合物で処理される糖尿病前期／糖尿病の患者に共
同投与することによる阻害は、この観点の例である。ニコチンアミドはビタミン
Ｂ群に属し、そしてニコチンアミドのカルボキシル基をアミド化したものに由来
する。それはニコチンの薬理学的特性を処理しない。ＮＡはＮＡＤ＋に変換され
、これは組織の呼吸に関与するタンパク質の補酵素として働く。ＮＡはいくつか
の推定される細胞内の分子事象、それに続くベータ細胞への免疫的攻撃に影響す
ることが提案されてきた。動物実験及びヒトにおける初期の非盲験試験は、ＩＤ
ＤＭに対する及びサイトカイン／免疫が介在するベータ細胞の破壊における、こ
の化合物の保護的な役割を示した。
【００３４】 この適用の更に別の観点は、ＰＣＯ化合物単独又はサイトカイン／免疫が介在
するベータ細胞の障害の阻害剤と組合わせての、移植、例えば糖尿病患者への島
移植における使用に関する。１又は両方のこれらの処理の使用は、移植島／ベー
タ細胞／操作したベータ細胞／膵臓の拒絶の危険性を減少させることができる。 ＫATP チャンネルの遮断剤として働く本発明の化合物は、ＮＩＤＤＭの処置の
ために使用することができる。
【００３５】 好ましくは、本発明の化合物を内分泌系の疾患、例えば過インスリン症及び糖
尿病の処置又は予防のために使用することができる。 従って、別の観点において、本発明は一般式Ｉの化合物又は医薬として許容さ
れるその酸付加塩に関し、これは治療上許容される物質としての使用のためであ
り、好ましくは過インスリン症の処置及び糖尿病の処置又は予防における、治療
上許容される物質としての使用のためである。
【００３６】 更に、本発明はまた、過インスリン症の処置及び糖尿病の処置又は予防にとっ
て有用な薬剤としての、式Ｉの進歩性のある化合物の使用に関する。 任意に、本発明の医薬組成物は、１又は複数の他の薬理学的に活性のある化合
物、例えば抗糖尿病薬又は薬理学的に活性のある材料と組合わせられ、インスリ
ン耐性及び疾患の処置及び／又は予防のための化合物を含んでいる、式Ｉの化合
物を含んで成ることができ、ここでインスリン耐性は病態生理学的な機構である
。適当な抗糖尿病薬は、インスリン及び経口で活性のある低血糖剤、例えばスル
ホニル尿素、例えばグリベンクラミド及びグリピジド；ビグアニド、例えばメト
ホルミン；安息香酸誘導体、例えばレパグリニド；及びチアゾリジンジオン、例
えばトログリタゾン及びシグリタゾンを含んで成る。
【００３７】 本発明の化合物を、当業者に知られている様々な方法によって製造することが
できる。例えば、２−ニトロ−１，１−エテンジアミンの、 Niemers等の米国特
許第４，５６７，１８８号及びP. W Manley等のJ. Med. Chem. 35, 2327-2340 (
1992）による方法があり：
【００３８】
【化４】
【００３９】 又はH. J Petersen等のJ. Med. Chem. 21, 773-781 (1978）による方法がある
。
【００４０】
【化５】
【００４１】 出発材料は、知られている化合物、あるいは知られている化合物の製造に類似
して、又はKogyo Kagaku Zashi, 59, (6) 1-33 (1956)及びZh. Obshch. Khim.,
35, 2055 (1965）に記載されている様な知られている方法に類似して製造するこ
とができる化合物のいずれかである。薬理学的方法 カリウムチャンネルと相互作用する化合物の能力は、様々な方法によって決定
することができる。ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ技術（Hamill O. P., Marty A., Ne
her E., Sakmann B. and Sigworth F. J., Pluegers Arch., 391, 85-100 (1981
))が使用される場合、細胞のシングルチャンネルを通してのイオン環境を記録す
ることができる。
【００４２】 カリウムチャンネルの開口剤としての前記化合物の活性はまた、ラットの大動
脈輪の弛緩として、以下の方法に従い測定することができる： 大動脈弓と横隔膜との間の、ラットの胸部の大動脈の切片を解剖し、Taylor P
. D. et al, Brit J. Pharmacol, 111, 42-48 (1994)に記載されている様に、輪
の調製物として固定した。
【００４３】 ２ｇの張力のもとでの４５分の平衡化期間の後、前記調製物は８０％の最大応
答を達成するために、必要な濃度のフェニレフリンを用いて収縮された。フェニ
レフリンの応答がプラトーに達したとき、潜在的な血管拡張剤を漸増的に、２分
間隔での、１／２のログモーラーずつの増大を用いて、少量において液槽に加え
た。弛緩は、収縮した張力のパーセンテージで表わした。化合物の有効性を、組
織の５０％の弛緩を引き起こすのに必要とされる濃度として表わした。ラットの大動脈輪の弛緩 例１ ＥＣ50５．６マイクロＭ 膵臓のｂ細胞において、ＫATP チャンネルの開口を、Arkhammar P. et al., J
. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987)に従い、細胞質の遊離Ｃａ2+濃度の、結
果として起こる濃度変化を測定することによって決定することができる。
【００４４】 ＫATP の開口は、カリウムイオンの流出をもたらすだろう。86Ｒｂ+ （放射性
カリウム擬似体）の、例えば86Ｒｂ+ の存在下であらかじめインキュベートした
ベータ細胞からの放出を測定することによって、カリウムチャンネル開口剤とし
て働く化合物の効果を決定することができる。本試験は、前記化合物の、ベータ
細胞からのインスリンの分泌を制御する能力を表わす。β細胞系からの86Ｒｂ+ の流出 ＲＩＮ ５Ｆ細胞系を、Ｇｌｕｔａｍａｘｌを有し、１０％ウシ胎児血清（Gi
bco BRL, Scotland, UK)を添加したＲＰＭＩ１６４０中で成育し、そして５％Ｃ
Ｏ2 ／９５％空気の雰囲気中で、３７℃で維持した。前記細胞をトリプシン−Ｅ
ＤＴＡ溶液（Gibco BRL, Scotland, UK)ではがし、１ｍCi／mlの86Ｒｂ+ を添加
した媒地中で懸濁し、そしてマイクロタイタープレート（Coster Corporation,
MA, USAの滅菌９６穴クラスター３５９６）に、１００μｌ／穴中の５００００
細胞／穴の密度で戻し、そしてアッセイにおける使用前に２４時間生育した。
【００４５】 前記プレートを、リンガー緩衝液（１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ
、３．０mM ＫＣｌ、１．０mM ＣａＣｌ2 、２０mM スクロース、pH７．１）
で４回洗浄した。８０μｌのリンガー緩衝液及びＤＭＳＯに溶解した１μｌのコ
ントロール又は試験化合物を加えた。室温での、フタをした１時間のインキュベ
ーションの後、５０μｌの上清をＰｉｃｏＰｌａｔｅ（Packard Instrument Com
pany, CT, USA)に移し、そして１００μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ ４０（Pack
ard Instrument Company, CT, USA)を加えた。前記プレートは、ＴｏｐＣｏｕｎ
ｔ（Packard Instrument Company, CT, USA)において、１分／穴32Ｐプログラム
で１分／穴を計数された。
【００４６】 ＥＣ50及びＥmax の計算を、ＳｌｉｄｅＷｒｉｔｅ（Advanced Graphics Soft
ware, Inc., CA, USA)によって、４つのパラメーターのロジスティック曲線を用
いて行った：ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（Ｘ／Ｃ）b ）＋ｄ、ここでａは濃度ゼロ
で見積もった活性であり、ｂは傾きの因子であり、Ｃは曲線の中間での濃度であ
り、ｄは無限濃度で見積もった活性である。ＥＣ50＝ｃ及びＥmax ＝ｄであり、
ここで前記の曲線は、無限濃度で回転する。ｒｉｎ ５Ｆ細胞において増大したＲｂ流出 例１ ＥＣ50２．６マイクロＭ ＫATP チャンネルモジュレーターの膵臓のベータ細胞に対する作用は、膜電位
の定性的変化を、インスリン産生細胞系β−ＴＣ３において、蛍光映像化技術を
用いて測定することによって決定することができる。
【００４７】 遅い蛍光膜電位プローブＤｉＢＡＣを使用した。細胞は、１０mMグルコースを
添加したＣａ2+−ＨＥＰＥＳ緩衝液中で維持した。各６０秒の実行の５秒後に、
前記化合物を加えた。４８穴をそれぞれのセットにおいて、約１時間実行した。
次に、同一の細胞を再び実行し、今回は５秒後に２５mM ＫＣｌを加え、そして
ＤｉＢＡＣの蛍光における脱分極誘導の増大を５５秒間観察した。
【００４８】 更に、ＫATP チャンネルのモジュレーターの膵臓のベータ細胞に対する作用は
、インスリン産生ベータ細胞系又は単離した島からのインスリン放出の増大又は
減少を測定することによって決定することができる。 ＫATP チャンネルモジュレーターの作用は、以下の手順を用いて測定すること
ができる：前記ベータ細胞を３〜４日ごとに培地を交換して培養する。次に細胞
を９６穴マイクロタイターディッシュに接種し、そして３８℃、５％ＣＯ2 及び
９５％の温度で３日間培養する。
【００４９】 前記の細胞を、ＮＮ−緩衝液（＋１０mM Ｈｅｐｅｓ＋０．１％ＢＳＡ）で１
分間洗浄し、そしてグルコース（最終濃度２２mM）、ＩＢＭＸ（最終濃度０．１
mM）及び本件の化合物（最終濃度５×１０-5Ｍ〜５×１０-8Ｍ）を加える。次に
、全ての細胞を３時間インキュベートする（３８℃、５％ＣＯ2 及び９５％の湿
度） 上清をＧｒｅｉｎｅｒ ｍｉｎｉｓｏｒｂマイクロタイターの穴に採収し、そ
して凍結した。インスリンを、ｅｌｉｓａ技術を用いて測定する。
【００５０】 本発明に従う化合物は、幅広い投与量範囲にわたり効果的である。一般に、十
分な結果は１日当たり約０．０５〜約１０００mg、好ましくは約０．１〜約５０
０mgの投与量で得られる。最も好ましい投与量は、１日当たり約１mg〜約１００
mgである。正確な投与量は、投与の形式、投与の形態、処置すべき対象者及び処
置すべき対象者の体重、並びに担当の医師又は獣医師の好み及び経験に依存する
だろう。
【００５１】 投与経路は、効果的に活性化合物を適当な又は所望の作用部位に輸送するいず
れかの経路であり、例えば経口又は非経口、例えば直腸、経皮、皮下、静脈内、
筋肉内若しくは鼻腔内であり、経口投与が好ましい。 典型的な組成物は式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその酸付加塩を含み
、これは担体又は希釈剤であるか又は担体で希釈されていてもよい医薬として許
容される補形剤と会合し、あるいはカプセル、サチェット、紙又は他の容器の型
であることができる担体内に封入されている。前記の組成物の製造において、医
薬組成物の製造のための従来の技術を使用することができる。例えば、前記の活
性化合物は、通常担体と混合され、又は担体で希釈され、あるいはアンプル、カ
プセル、サチェット、紙、若しくは他の容器の型であってもよい担体内に封入さ
れるであろう。前記担体が希釈剤としてつとめる場合、それは固体、半固体、又
は液体材料であってもよく、これらは賦形剤、補形剤又は溶媒として活性化合物
のために働く。前記活性化合物は顆粒の固体容器、例えばサチェットに吸着して
もよい。適当な担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール
、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及びジグリ
セリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及
びポリビニルピロリドンである。前記の製剤はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤
、保存剤、甘味剤又は芳香剤を含んでいてもよい。本発明の製剤を、当業界で公
知の方法を適用することによって、前記の患者に投与した後の活性成分の素速く
、維持され、又は遅れた放出を提供するために調製することができる。
【００５２】 前記の医薬組成物は、所望ならば、補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩
、緩衝液及び／又は着色物質などと共に、滅菌及び混合することができ、これら
は前記の活性化合物と心身に有害に反応しない。 非経口の適用にとって、特に適当なものは注射可能な溶液又は懸濁液であり、
好ましくはポリヒドロキシル化したヒマシ油に溶解した活性化合物を有する水性
液である。
【００５３】 タルク及び／又は炭水化物担体あるいは結合剤を有する錠剤、糖衣錠、又はカ
プセルは、経口適用に特に適している。錠剤、糖衣錠、又はカプセルにとって好
ましい担体は、ラクトース、コーンスターチ、及び／又はポテトスターチを含む
。シロップ又はエリキシルは、甘くした賦形剤を適用することができる場合に使
用することができる。
【００５４】 一般に、前記化合物は、単位投与量当たりの医薬として許容される担体におい
て、約１〜約１００mg含んで成る単位形態において調剤される。 この方法における使用に適当な、典型的な錠剤は、従来の錠剤化技術によって
調製してもよく、そして： 活性化合物 ５．０mg ラクトサム（Ｌａｃｔｏｓｕｍ） ６７．８mg 欧州薬局方 Ａｖｉｃｅｌ（商標） ３１．４mg Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標） １．０mg ステアリン酸マグネシウム ０．２５mg 欧州薬局方
【００５５】例 式Ｉの化合物の製造方法は更に、以下の例において例示されるが、これは限定
として解釈されるべきではない。
【００５６】例１ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”− （３−メチルブチル）グアニジン ａ）Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノ−Ｏ− フェニルイソウレア ジクロロメタン（１５ml）中のジフェニルシアノカルボンイミダート（２mmol
、４７６mg）、３，５−ビストリフルオロメチルアニリン（２mmol、４５８mg）
及びトリエチルアミン（２mmol、２０２mg）の溶液を、窒素下で１２時間撹拌し
た。濃縮の後、残査をトルエン（５ml）と共に２時間撹拌し、そして固体を濾過
によって回収し、５５０mgのＮ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（７３．６％）を与えた；1 H-NMR (d6-DMSO): δ7.25 (m, 5H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 11.2 (s, 1
H)ｂ）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ ”−（３−メチルブチル）グアニジン アセトニトリル（２ml）中のＮ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル）−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（１mmol、３７３mg）、３−メ
チルブチルアミン（１．１５mmol、１００mg）及びトリエチルアミン（１．５mm
ol、１５０mg）を２４時間、６０℃で撹拌した。濃縮後、残査をカラムクロマト
グラフィー（ヘプタン：酢酸エチル １：１）によって精製し、表題の化合物（
１００mg、２７％）を与えた。1 H-NMR (d6-DMSO): δ0.9 (d, 6H), 1.45 (q, 2H), 1.65 (m, 1H), 3.3 (q, 2H)
, 7.7 (t, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 9.45 (s, 1H)
【００５７】例２ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”− （２−（４−ピリジニル）エチル）グアニジン 例１ｂに記載したものに類似の方法に従って、Ｎ−（３，５−ビス（トリフル
オロメチル）−フェニル）−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（１mmol、
３７３mg）を４−（２−アミノエチル）ピリジン（１．１５mmol、１４０．５mg
）で処理し、１１０mg（２７％）の表題の生成物を与えた；1 H-NMR (d6-DMSO): δ3.0 (t, 2H), 3.75 (q, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.89 (s, 1H
), 7.95 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.62 (d, 2H), 9.5 (s, 1H)
【００５８】例３ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”− （シクロペンチル）グアニジン 乾燥アセトニトリル（２．５ml）中のＮ−（３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェニル）−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（０．４００ｇ、１．
１mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．１６４ml、１．２mmol）及びシク
ロペンチルアミン（０．１１６ml、１．２mmol）を加えた。均質な溶液を、８５
℃でＮ2 下、３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残査を酢酸エチルに
溶解し、そして水で２回洗浄した。有機層を脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、そして濃
縮した。粗製生成物を、酢酸エチル／ヘプタン １：２を用いてのフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物を与えた。収率８２％（０．３
２０ｇ）。融点１５６〜１５９℃。1 H-NMR (CDCl3 ): δ8.87 (1H、ブロードなs, NH); 7.78 (2H, s); 7.60 (1H, s
,); 5.50 (1H、ブロードなd, NH); 4.20 (1H、セクステット）; 2.1 (2H, m); 1
.75 (4H, m); 1.55ppm (2H, m)
【００５９】例４ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”− （２−クロロベンジル）グアニジン 例１ｂにおける、上述したものに類似の方法に従って、Ｎ−（３，５−ビス（
トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（０
．３００ｇ、０．８mmol）をトリエチルアミン（０．１２３ml、０．８８mmol）
及び２−クロロベンジルアミン（０．１０７ml、０．８８mmol）で処理し、シロ
ップとして表題の化合物を与えた。収率７２％（０．２３４ｇ）。1 H-NMR (CDCl3): δ8.6 (1H、ブロードなs, NH); 7.70 (3H, s); 7.45 (2H, m);
7.30 (2H, m); 5.85 (1H、ブロードなs, NH); 4.60 (2H, d)
【００６０】例５ Ｎ−シアノ−Ｎ’−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ”− （１，２−ジメチルプロピル）グアニジン ａ）Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ’−シアノ−Ｏ −フェニルイソウレア ジクロロメタン（１５ml）中のジフェニルシアノカルボンイミダート（２mmol
、４７６mg）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（２mmol、４５８
mg）及びトリエチルアミン（２mmol、２０２mg）を、窒素下で１２時間撹拌した
。濃縮後、残査をトルエン（５ml）と共に２時間撹拌し、そして固体を濾過によ
って回収し、５５０mgのＮ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕
−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（７３．６％）を与えた；1 H-NMR (d6-DMSO): δ7.25 (m, 5H), 7.95 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 11.2 (s, 1
H) ｂ）Ｎ−シアノ−Ｎ’−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ ”−（１，２−ジメチルプロピル）グアニジン アセトニトリル（２ml）中のＮ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル〕−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（０．８mmol、３００mg）、３
−メチル−２−ブチルアミン（０．８８mmol、０．１０１ml）及びトリエチルア
ミン（０．８８mmol、０．１２３ml）の溶液を、７時間、７５℃で撹拌した。濃
縮後、残査を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、そし
て濃縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル ４：１
）によって精製し、表題の化合物（１４３mg、５９％）を白色結晶として与えた
。融点１３４〜１３６℃；EI SP/MS: 366 (M+); 1H-NMR (CDCl3): δ0.92 (d, 6
H), 1.15 (d, 3H), 1.78 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 4.85 (br, 1H), 7.73 (br s,
3H), 8.0ppm (br, 1H); Ｃ15Ｈ16Ｆ6 Ｎ4 のＭＡの理論値：Ｃ ４９．１８％
、Ｈ ４．４０％、Ｎ １５．２９％、実測値：Ｃ ４８．９５％、Ｈ ４．３
８％、Ｎ １５．０８％
【００６１】例６ Ｎ−シアノ−Ｎ’−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ”− （１，２，２−トリメチルプロピル）グアニジン アセトニトリル（２ml）中のＮ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル〕−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（０．８mmol、３００mg）、２
−アミノ−３，３−ジメチルブタン（０．８８mmol、０．０９ｇ）及びトリエチ
ルアミン（０．８８mmol、０．１２３ml）の溶液を、８時間、７５℃で撹拌した
。濃縮後、残査をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル ２：１）
によって精製し、表題の化合物（１４０mg、４６％）を、白色結晶として与えた
。融点１６５．５〜１６６．５℃；EI SP/MS: 380 (M+); 1H-NMR (CDCl3): δ0.
92 (s, 9H), 1.13 (d, 3H), 3.8 (m, 1H), 4.8 (br d, 1H), 7.74 (br s, 3H),
8.5ppm (br, 1H); Ｃ16Ｈ18Ｆ6 Ｎ4 のＭＡの理論値：Ｃ ５０．５３％、Ｈ
４．７７％、Ｎ １４．７３％。実測値：Ｃ ５０．４８％、Ｈ ４．７４％、
Ｎ １４．４５％。
【００６２】例７ Ｎ−シアノ−Ｎ’−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ”− （１，１−ジメチルプロピル）グアニジン アセトニトリル（２ml）中のＮ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ニル〕−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（０．７８mmol、２９０mg）、
ｔｅｒｔ−アミルアミン（０．８５mmol、０．１００ml）及びトリエチルアミン
（０．８５mmol、０．１１９ml）の溶液を、２５時間、７５℃で撹拌し、例５、
ｂ）に記載した作業に従い、表題の化合物（１４０mg、４６％）を白色結晶とし
て与えた。融点１４９〜１５０℃；EI SP/MS: 366 (M+); 1H-NMR (CDCl3): δ0.
85 (t, 3H), 1.35 (s, 6H), 1.75 (q, 2H), 4.65 (br s, 1H), 7.70 (br s, 3H)
, 8.95ppm (br s, 1H); Ｃ15Ｈ16Ｆ6 Ｎ4 ．0.15Ｈ2 ＯのＭＡの理論値：Ｃ ４
９．３７％、Ｈ ４．５７％、Ｎ １４．７６％。実測値：Ｃ ４９．７２％、
Ｈ ４．５６％、Ｎ １４．７６％。
【００６３】例８ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”− （１−メチルエチル）−グアニジン Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ’−シアノ−Ｏ−
フェニルイソウレア（０．９４mmol、３５０mg）及びイソプロピルアミン（１ml
）を、密封したフラスコ内で１９時間、７５℃で撹拌した。濃縮後、残査をジク
ロロメタンに溶解し、１ＮのＨＣｌ溶液（２×）、水で洗浄し、脱水（Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 ）し、そして濃縮した。残査を酢酸エチル及びヘプタンから結晶化し、表題
の化合物（１１４mg、４６％）を白色結晶として与えた。融点１７６〜１８２℃
； 1H-NMR (CDCl3): δ1.25 (d, 6H), 4.07 (m, 1H), 5.5 (br d, 1H), 7.71 (b
r s, 1H), 7.75 (br s, 2H), 8.10ppm (br, 1H);Ｃ13Ｈ12Ｆ6 Ｎ4 のＭＡの理論
値：Ｃ ４６．１６％、Ｈ ３．５８％、Ｎ １６．５６％。実測値：Ｃ ４６
．１５％、Ｈ ３．６４％、Ｎ １６．４５％。
【００６４】例９ Ｎ−シアノ−Ｎ’−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ”− プロピル−グアニジン Ｎ−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ’−シアノ−Ｏ−
フェニルイソウレア（０．９４mmol、３５０mg）及びｎ−プロピルアミン（１ml
）を密封したフラスコ中で１９時間、７５℃で撹拌した。濃縮後、残査をジクロ
ロメタンに溶解し、１ＮのＨＣｌ溶液（２×）、水で洗浄し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ 4 ）し、そして濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ヘプタン １：２）によって精製し、表題の化合物（９０mg、２８％）を白色結
晶として与えた。融点１４２．５〜１４３．５℃； 1H-NMR (CDCl3): δ0.95 (t
, 3H), 1.65 (セクステット, 2H), 3.35 (q, 2H), 5.45 (br, 1H), 7.68 (br s,
1H), 7.80 (br s, 2H), 8.35ppm (br, 1H); Ｃ13Ｈ12Ｆ6 Ｎ4 のＭＡの理論値
：Ｃ ４６．１６％、Ｈ ３．５８％、Ｎ １６．５６％。実測値：Ｃ ４６．
３１％、Ｈ ３．６５％、Ｎ １６．２３％。
【００６５】例１０ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ”−シクロペンチ ルグアニジン ａ）Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイ ソウレア ジクロロメタン（２５ml）中の３−トリフルオロメチルアニリン（１１mmol、
１．３７ml）の溶液に、ジフェニルシアノカルボンイミダート（１０mmol、２．
３８ｇ）及びトリエチルアミン（１１mmol、１．５３ml）を加えた。混合物を窒
素下で２３時間撹拌した。濃縮後、残査を水と共に撹拌し、水をデカントし、濃
縮した。残査をトルエンと共に撹拌し、そして固体を濾過によって回収し、１．
４２ｇのＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニ
ルイソウレア（５０％）を与えた；1 H-NMR (CDCl3): δ7.13 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.43 (d, 2H)
, 7.60 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 9.3ppm (br s, 1H). EI SP/MS: 305(M+). ｂ）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ”−シクロペ ンチルグアニジン Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソ
ウレア（１mmol、２９０mg）を１９時間、８０℃でシクロペンチルアミン（１ml
）中で撹拌した。冷却した反応混合物の濃縮後、残査をジクロロメタンに溶解し
、１ＮのＨＣｌ溶液（２×）、水で洗浄し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、そして濃
縮した。残査をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル ３：１）で
精製し、表題の化合物（２０５mg、６８％）をシロップとして与えた。ヘプタン
：酢酸エチル ２：１からの結晶化は、１４７mg（４９％）を与えた。融点１１
１．５〜１１３℃； 1H-NMR (CDCl3): δ1.42 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 2.05 (m
, 2H), 4.12 (セクステット，1H), 4.85 (br, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.5ppm (
m, 4H); Ｃ14Ｈ15Ｆ3 Ｎ4 のＭＡの理論値：Ｃ ５６．７５％、Ｈ ５．１０％
、Ｎ １８．９１％。実測値：Ｃ ５６．４８％、Ｈ ５．０８％、Ｎ １８．
６５％。
【００６６】例１１ Ｎ−シアノ−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ”−（３−トリフルオロメチルフェニル） グアニジン 乾燥アセトニトリル（２ml）中のＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（０．９８mmol、２８６mg）の溶液に、
イソプロピルアミン（０．１８４ml）及びトリエチルアミン（０．１５０ml）を
加えた。混合物を４２時間、室温で窒素下撹拌した。濃縮後、残査をフラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：２）で精製し、表題の化合物
（２１０mg、７９％）をシロップとして与えた。酢酸エチル／ヘプタン １：３
からの結晶化は、白色結晶を与えた（１６５mg、６２％）。融点１０９〜１１１
℃； 1H-NMR (CDCl3): δ1.20 (d, 6H), 4.05 (m, 1H), 4.67 (br d, 1H), 7.42
(m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.68ppm (br, 1H); Ｃ12Ｈ13Ｆ3 Ｎ4
のＭＡの理論値：Ｃ ５３．３３％、Ｈ ４．８５％、Ｎ ２０．７３％。実測
値：Ｃ ５３．６１％、Ｈ ４．９２％、Ｎ ２０．６７％。
【００６７】例１２ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（２−クロロベンジ ル）グアニジン ａ）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｏ−フェニルイソウレ ア ジクロロメタン（２５ml）中の３，５−ジクロロアニリン（１１mmol、１．７
９ｇ）の溶液に、ジフェニルシアノカルボンイミダート（１０mmol、２．３８ｇ
）及びトリエチルアミン（１１mmol、１．５３ml）を加えた。反応混合物を窒素
下で６５時間、室温で撹拌した。濃縮後、残査を水と共に撹拌し、水をデカント
した後に濃縮した。残査をトルエンと共に撹拌し、そして固体を濾過によって回
収し、２．０４ｇの表題の化合物（６７％）を与えた； 1H-NMR (CDCl3): δ7.1
2 (d, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 9.4ppm (br s, 1H).
EI SP/MS: 305 (M+), 307 (M+2), 309 (M+4). ｂ）Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（２−クロロベ ンジル）グアニジン 乾燥アセトニトリル（２ml）中のＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−
シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（０．８mmol、２５０mg）の溶液に、２−クロ
ロ−ベンジルアミン（０．９mmol、０．１０８ml）及びトリエチルアミン（０．
１２５ml）を加えた。混合物を２時間半、８２℃で窒素下撹拌した。濃縮後、残
査を酢酸エチルから再結晶し、表題の化合物（２０８mg、７２％）を与えた。融
点１８６〜１８７．５℃； 1H-NMR (CDCl3): δ4.54 (d, 2H), 5.53 (br, 1H),
7.15 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.75ppm (br, 1H); EI SP/MS: 394
(M+). Ｃ15Ｈ11Ｃｌ3 Ｎ4 のＭＡの理論値：Ｃ ５０．９５％、Ｈ ３．１４％
、Ｎ １５．８４％。実測値：Ｃ ５０．６８％、Ｈ ３．１０％、Ｎ １５．
４９％。
【００６８】例１３ Ｎ−シアノ−Ｎ’−シクロペンチル−Ｎ”−（３，５−ジクロロフェニル）グア ニジン 乾燥アセトニトリル（２ml）中のＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ'−
シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア（０．８mmol、２５０mg）の溶液に、シクロペ
ンチルアミン（０．９mmol、０．０８９ml）及びトリエチルアミン（０．１２５
ml）を加えた。混合物を２時間半、８２℃で窒素下撹拌した。濃縮後、残査をフ
ラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：２）で精製し、表題
の化合物（１６０mg、６６％）を結晶として与えた。融点１４７．５〜１４８．
５℃； 1H-NMR (CDCl3): δ1.45 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 4.11
(セクステット、1H), 5.1 (br, 1H), 7.2 (m, 3H), 8.02ppm (br, 1H); EI SP/M
S: 296 (M+), 298 (M+2), 300 (M+4).Ｃ13Ｈ14Ｃｌ2 Ｎ4 のＭＡの理論値：Ｃ
５２．５４％、Ｈ ４．７５％、Ｎ １８．８５％。実測値：Ｃ ５２．１７％
、Ｈ ４．７１％、Ｎ １８．５０％。
【００６９】例１４ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１−メチルエチル ）グアニジン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア
（０．９８mmol、３００mg）及びイソプロピルアミン（１ml）を、密封したフラ
スコ中で１９時間、７５℃で撹拌した。濃縮後、残査をジクロロメタンに溶解し
、１ＮのＨＣｌ溶液（２×）、水で洗浄し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、そして濃
縮した。残査を酢酸エチル／ヘプタン １：３から結晶化し、表題の化合物（１
１５mg、４３％）を白色結晶として与えた。融点１５６〜１５８．５℃； 1H-NM
R (CDCl3): δ1.21 (d, 6H), 4.03 (m, 1H), 4.70 (br d, 1H), 7.16 (m, 2H),
7.29 (m, 1H), 7.47ppm (br, 1H); Ｃ11Ｈ12Ｃｌ2 Ｎ4 のＭＡの理論値：Ｃ ４
８．７３％、Ｈ ４．４６％、Ｎ ２０．６６％。実測値：Ｃ ４８．７６％、
Ｈ ４．４９％、Ｎ ２０．３８％。
【００７０】例１５ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−プロピルグアニジン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−シアノ−Ｏ−フェニルイソウレア
（０．９８mmol、３００mg）及びｎ−プロピルアミン（１ml）を密封したフラス
コ中で１９時間、７５℃で撹拌した。濃縮後、残査をジクロロメタンに溶解し、
１ＮのＨＣｌ溶液（２×）、水で洗浄し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、そして濃縮
した。残査をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：３）
で精製し、表題の化合物（６０mg、２３％）を白色結晶として与えた。融点１４
１〜１４３℃； 1H-NMR (CDCl3): δ0.92 (d, 6H), 1.58 (セクステット、2H),
3.25 (q, 1H), 5.1 (br, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.95ppm (br, 1H)
; Ｃ11Ｈ12Ｃｌ2 Ｎ4 のＭＡの理論値：Ｃ ４８．７３％、Ｈ ４．４６％、Ｎ
２０．６６％。実測値：Ｃ ４９．０２％、Ｈ ４．５５％、Ｎ ２０．２７
％。
【００７１】例１６ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（３−メチルブチル ）−グアニジン 乾燥アセトニトリル中のＮ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−シアノ−
Ｏ−フェニルイソウレア（０．９８mmol、３００mg）に、３−メチルブチルアミ
ン（２．１６mmol、０．２５５ml）及びトルエチルアミン（１．０８mmol、０．
１５０ml）を加えた。反応混合物を１６時間、８５℃で窒素下撹拌した。沈澱し
た材料を濾過し、そして酢酸エチルから再結晶し、表題の化合物（１６０mg、５
４％）を白色結晶として与えた。融点１４６．５〜１４５１．５℃； 1H-NMR (C
DCl3): δ0.94 (d, 6H), 1.43 (q, 2H), 1.6 (m, 1H), 3.31 (q, 2H), 4.9 (br,
1H), 7.18 (br s, 2H), 7.29 (br s, 1H), 7.5ppm (br, 1H); Ｃ13Ｈ16Ｃｌ2
Ｎ4 のＭＡの理論値：Ｃ ５２．１９％、Ｈ ５．３９％、Ｎ １８．７３％。
実測値：Ｃ ５２．２３％、Ｈ ５．５１％、Ｎ １８．６０％。
【００７２】例１７ Ｎ−シアノ−Ｎ’−シクロペンチル−Ｎ”−（３−メチルオキシ−５−トリフル オロメチルフェニル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｏ
−フェニルイソウレア ジクロロメタン（２５ml）中の３−メチルオキシ−５−トリフルオロメチルア
ニリン（１１mmol、２．１０ｇ）の溶液に、ジフェニルシアノカルボンイミダー
ト（１０mmol、２．３８ｇ）及びトリエチルアミン（１１mmol、１．５３ml）を
加えた。反応混合物を窒素下で１６時間、室温で撹拌した。濃縮後、残査を水と
共に撹拌し、水をデカントした後に濃縮した。残査をフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘプタン １：２）で精製し、０．４１３ｇの表題の化合物
（１２％）を与えた；融点１６８．５〜１６９．５℃； 1H-NMR (CDCl3): δ3.8
3 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.14 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.43p
pm (t, 2H), 8.7 (br s, 1H). EI SP/MS: 335 (M+).Ｎ−シアノ−Ｎ’−シクロペンチル−Ｎ”−（３−メチルオキシ−５−トリフル オロメチルフェニル）グアニジン 乾燥アセトニトリル（１ml）中のＮ−シアノ−Ｎ’−（３−メトキシ−５−ト
リフルオロメチル−フェニル）−Ｏ−フェニルイソウレア（０．５２mmol、１７
５mg）の溶液に、シクロペンチルアミン（１．０４mmol、０．１１３ml）及びト
リエチルアミン（０．０８０ml）を加えた。混合物を１９時間、７５℃で窒素下
撹拌した。濃縮後、残査をジクロロメタンに溶解し、１ＮのＨＣｌ溶液（２×）
、水で洗浄し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、そして濃縮した。残査をフラッシュク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：２）で精製し、シロップを与え
た。酢酸エチル／ヘプタン １：４からの結晶化は灰色の結晶（１１０mg、６５
％）を与えた。融点１０１〜１０２℃； 1H-NMR (CDCl3): δ1.40 (m, 2H), 1.6
5 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 4.13 (セクステット、1H), 5.05 (br, 1H), 6.96 (s
, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 8.15ppm (br, 1H); EI SP/MS: 326 (M+).
【００７３】例１８ Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ” −（３−メチルブチル）グアニジン 乾燥アセトニトリル（１ml）中のＮ−シアノ−Ｎ’−（３−メトキシ−５−ト
リフルオロメチル−フェニル）−Ｏ−フェニルイソウレア（０．６mmol、２００
mg）の溶液に、３−メチルブチルアミン（１．３１mmol、０．１５２ml）及びト
リエチルアミン（０．６６mmol，０．０９１ml）を加えた。混合物を１９時間、
７５℃で窒素下撹拌した。濃縮後、残査をジクロロメタンに溶解し、１ＮのＨＣ
ｌ溶液（２×）、水で洗浄し、脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）し、そして濃縮した。酢酸
エチル／ヘプタン １：３からの結晶化は、白色結晶（１６０mg、８１％）を与
えた。融点１０５．５〜１０８．５℃； 1H-NMR (CDCl3): δ0.90 (d, 6H), 1.4
2 (q, 2H), 1.6 (m, 1H), 3.32 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.9 (br, 1H), 6.94 (
brs, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.33ppm (br s, 1H);Ｃ15Ｈ19Ｆ3 Ｎ4 ＯのＭＡの理
論値：Ｃ ５４．８７％、Ｈ ５．８３％、Ｎ １７．０６％。実測値：Ｃ ５
５．０８％、Ｈ ５．９７％、Ｎ １６．６８％。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年５月４日（２０００．５．４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔ここでＲ1 及びＲ2 は独立して水素、トリフルオロメチル又はハロゲンであり
、 Ｒ3 はトリフルオロメチル、メトキシ又はハロゲンであり； Ｒ4 は直鎖又は分枝のＣ1-12アルキル（これらはＣ3-8 シクロアルキル、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、
Ｃ1-6 アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキル
アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はアリールで置換されてお
り、前記のヘテロアリール基のいずれかが任意にハロゲン又はトリフルオロメチ
ルで置換されている）；Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル又はＣ3-8 シクロ
アルキル（これらは任意にＣ3-8 シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アリ
ールオキシ、アリールアルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルチオ、ア
リールチオ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキルアミノ、ヘテロアリール
、ヘテロアリールアルキル又はアリールで置換されており、前記ヘテロアリール
基のいずれかが任意にハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されている））で
あり；あるいは Ｒ4 はＹ−Ｒ5 であり、Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6 ）−であり； Ｒ5 及びＲ6 は独立して直鎖又は分枝のＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、
Ｃ2-12アルキニル又はＣ3-8 シクロアルキルであって、これらは任意にＣ3-8 シ
クロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、アリールオキシ又はアリールで置換されており、前記のアリール又はヘテロ
アリール基のいずれかが任意にハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されてお
り； あるいはＲ5 及びＲ6 は窒素原子と一緒に、３〜１２員の単又は二環系を形成
し、ここで１又は複数の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄で交換されていてもよく
、これらの環系はそれぞれ、任意にハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ 1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ
、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 モノアルキル−若しくはジアルキルアミノ又はオ
キソで１又は複数置換されており； ＸはＮ−ＣＮ又はＣＨ−ＮＯ2 である〕の化合物又は医薬として許容される酸
若しくは塩基によるその塩、あるいはいずれかの光学異性体若しくはラセミ混合
物を含む、光学異性体の混合物、又はいずれかのその互変異性体。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 Ｃ０７Ｃ 211/52 Ｃ０７Ｃ 211/52 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 タグモーセ，ティナ メラー デンマーク国，デーコー−2750 バレル プ，ヨンストルプバイ 191 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 FA31 HA31 KA11 KA17 MA01 MA04 MA72 MA75 NA14 ZC35 ZC41 4H006 AA01 AB20

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （ここでＲ1 及びＲ2 は独立して水素、トリフルオロメチル又はハロゲンであり
    ； Ｒ3 はトリフルオロメチル、メトキシ又はハロゲンであり； Ｒ4 は直鎖又は分枝のＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル
    又はＣ3-8 シクロアルキルであって、これらは任意にＣ3-8 シクロアルキル、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシ
    、Ｃ1-6 アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキ
    ルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はアリールで置換されて
    おり、前記のヘテロアリール基のいずれかが任意にハロゲン又はトリフルオロメ
    チルで置換されており；あるいは Ｒ4 はＹ−Ｒ5 であり、Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6 ）−であり； Ｒ5 及びＲ6 は独立して直鎖又は分枝のＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、
    Ｃ2-12アルキニル又はＣ3-8 シクロアルキルであって、これらは任意にＣ3-8 シ
    クロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
    ル、アリールオキシ又はアリールで置換されており、前記のアリール又はヘテロ
    アリール基のいずれかが任意にハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されてお
    り； あるいはＲ5 及びＲ6 は窒素原子と一緒に、３〜１２員の単又は二環系を形成
    し、ここで１又は複数の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄で交換されていてもよく
    、これらの環系はそれぞれ、任意にハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ 1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ
    、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 モノアルキル−若しくはジアルキルアミノ又はオ
    キソで１又は複数置換されており； ＸはＮ−ＣＮ又はＣＨ−ＮＯ2 である）の化合物又は医薬として許容される酸
    若しくは塩基によるその塩、あるいはいずれかの光学異性体若しくはラセミ混合
    物を含む、光学異性体の混合物、又はいずれかのその互変異性体。
  2. 【請求項２】 一般式Ｉ 【化２】 （ここでＲ1 及びＲ2 は独立して水素、トリフルオロメチル又はハロゲンであり
    ； Ｒ3 はトリフルオロメチル、メトキシ又はハロゲンであり； Ｒ4 は直鎖又は分枝のＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル
    又はＣ3-8 シクロアルキルであって、これらは任意にＣ3-8 シクロアルキル、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシ
    、Ｃ1-6 アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、Ｃ1-6 ジアルキ
    ルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はアリールで置換されて
    おり、前記のヘテロアリール基のいずれかが任意にハロゲン又はトリフルオロメ
    チルで置換されており；あるいは Ｒ4 はＹ−Ｒ5 であり、Ｙは−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ6 ）−であり； Ｒ5 及びＲ6 は独立して直鎖又は分枝のＣ1-12アルキル、Ｃ2-12アルケニル、
    Ｃ2-12アルキニル又はＣ3-8 シクロアルキルであって、これらは任意にＣ3-8 シ
    クロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
    ル、アリールオキシ又はアリールで置換されており、前記のアリール又はヘテロ
    アリール基のいずれかが任意にハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されてお
    り； あるいはＲ5 及びＲ6 は窒素原子と一緒に、３〜１２員の単又は二環系を形成
    し、ここで１又は複数の炭素原子が窒素、酸素又は硫黄で交換されていてもよく
    、これらの環系はそれぞれ、任意にハロゲン、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ 1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ
    、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 モノアルキル−若しくはジアルキルアミノ又はオ
    キソで１又は複数置換されており； ＸはＮ−ＣＮ又はＣＨ−ＮＯ2 である）の化合物又は医薬として許容される酸
    若しくは塩基によるその塩、あるいはいずれかの光学異性体若しくはラセミ混合
    物を含む、光学異性体の混合物、又はいずれかのその互変異性体〔但し、これら
    は以下の化合物： Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ”−（１，２，
    ２−トリメチルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１，２，２−ト
    リメチルプロピル）−グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１，１−ジメチ
    ルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１，１−ジメチ
    ルブチル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−ｔ−ペンチルグア
    ニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１−エチル−１
    −メチルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−ｔ−ブチルグアニ
    ジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１，１，２−ト
    リメチルプロピル）グアニジン及び Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１，１−ジエチ
    ルプロピル）グアニジン を含まない〕。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が水素であり、Ｒ2 が水素又はトリフルオロメチルであ
    り、そしてＲ3 がトリフルオロメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2 が水素である、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が水素であり、そしてＲ2 及びＲ3 が塩素である、請求
    項１又は２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ4 が分枝Ｃ1-12アルキルである、請求項５に記載の化合物
    。
  7. 【請求項７】 以下の： Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
    −（３−メチルブチル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
    −（２−（４−ピリジニル）エチル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
    −（１，２，２−トリメチルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
    −（３−シクロペンチルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
    −（２−シクロプロピルエチル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
    −（シクロペンチル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
    −（１，２−ジメチルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
    −（２−クロロベンジル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
    −（３−クロロベンジル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（２−クロロベン
    ジル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（３−シクロペン
    チルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（３−シクロペン
    チル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（２−シクロプロ
    ピルエチル）グアニジン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（１，２，２
    −トリメチルプロピル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−メチル
    ブチル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−シクロ
    ペンチルプロピル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−シクロ
    プロピルエチル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（シクロペン
    チル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（（１，２−
    ジメチルプロピル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−クロロ
    ベンジル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（３−クロロ
    ベンジル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（１，２，２−トリメチルプロピ
    ル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（３−シクロペンチルプロピル）
    −２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（シクロペンチル）−２−ニトロ
    −１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−クロロベンジル）−２−ニ
    トロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（３−クロロベンジル）−２−ニ
    トロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ’−（２−シクロプロピルエチル）−
    ２−ニトロ−１，１−エテンジアミン Ｎ−シアノ−Ｎ’−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ”
    −（１，１−ジメチルプロピル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ”
    −（１−メチルエチル）−グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕−Ｎ”
    −プロピル−グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ”−シクロペン
    チルグアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ”−（３−トリフルオロメチルフェニル
    ）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（２−クロロベン
    ジル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−シクロペンチル−Ｎ”−（３，５−ジクロロフェニル）グ
    アニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（１−メチルエチ
    ル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−プロピルグアニジ
    ン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ”−（３−メチルブチ
    ル）−グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−シクロペンチル−Ｎ”−（３−メチルオキシ−５−トリフ
    ルオロメチルフェニル）グアニジン Ｎ−シアノ−Ｎ’−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ
    ”−（３−メチルブチル）グアニジン から選択される化合物又は医薬として許容される酸若しくは塩基によるそれらの
    塩。
  8. 【請求項８】 ＫATP 制御カリウムチャンネルのモジュレーターとして働く
    、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬として
    許容される酸若しくは塩基による医薬として許容されるその塩、あるいはいずれ
    かの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異性体の混合物、又はいずれ
    かの互変異性体を、１又は複数の医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に
    含んで成る医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 内分泌系の疾患、例えば糖耐性障害、過インスリン症及び
    糖尿病の処置における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜７のいずれ
    か１項に記載の化合物又はその医薬として許容される酸若しくは塩基による医薬
    として許容される塩、あるいはいずれかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含
    む、光学異性体の混合物、又はいずれかの互変異性体を、１又は複数の医薬とし
    て許容される担体又は希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 経口投与量単位又は非経口投与量単位の形態における、請
    求項９又は１０に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が１日当たり約０．０５〜１０００、好ましく
    は約０．１〜５００、及び特に５０〜２００mgの範囲の投与量として投与される
    、請求項９又は１０に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 治療上での使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に
    記載の化合物又は医薬として許容される酸若しくは塩基による医薬として許容さ
    れるその塩、あるいはいずれかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学
    異性体の混合物、又はいずれかの互変異性体。
  14. 【請求項１４】 内分泌系の疾患、例えば糖耐性障害、過インスリン症及び
    糖尿病の処置又は予防における治療上の使用のための、請求項１〜７のいずれか
    １項に記載の化合物又は医薬として許容される酸若しくは塩基による医薬として
    許容されるその塩、あるいはいずれかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む
    、光学異性体の混合物、又はいずれかの互変異性体。
  15. 【請求項１５】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬とし
    て許容される酸若しくは塩基による医薬として許容されるその塩、あるいはいず
    れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異性体の混合物、又はいず
    れかの互変異性体の、薬剤としての使用。
  16. 【請求項１６】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の、薬剤を製
    造するための使用。
  17. 【請求項１７】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は医薬とし
    て許容される酸若しくは塩基による医薬として許容されるその塩、あるいはいず
    れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異性体の混合物、又はいず
    れかの互変異性体の、内分泌系の疾患、例えば糖耐性障害、過インスリン症及び
    糖尿病の処置又は予防のための薬剤の製造のための使用。
  18. 【請求項１８】 内分泌系の疾患、例えば糖耐性障害、過インスリン症及び
    糖尿病の処置又は予防の方法であって、それを必要とする対象者において、請求
    項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の有効量を前記対象者に投与することを
    含んで成る方法。
  19. 【請求項１９】 特に内分泌系の疾患、例えば糖耐性障害、過インスリン症
    及び糖尿病の処置又は予防において使用されるべき薬剤の製造方法であって、請
    求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその
    塩を、生薬の投与量形態に導くことを含んで成る方法。
  20. 【請求項２０】 本明細書に記載のあらゆる新規の特徴又は特徴の組合わせ
    。
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