JP2002533347A - 融合１，２，４−チアジアジン誘導体、その製造及び使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（Ｉ）の４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン誘導体、その組成物に関し、そして前記化合物の製造方法を記載する。前記化合物は中枢神経系、心臓血管系、肺動脈系、胃腸系及び内分泌系の疾患の処置において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の分野 本発明は融合１，２，４−チアジアジン誘導体、その製造方法、前記化合物を
含んで成る組成物、これらの化合物の薬剤としての使用並びに治療、例えば中枢
神経系、心臓血管系、肺動脈系、胃腸系及び内分泌系の疾患の処置又は予防にお
けるそれらの使用に関する。

【０００２】 任意に、本発明の医薬組成物は、１又は複数の他の薬理学的に活性な化合物、
例えば抗糖尿病薬又は他の薬理学的に活性な材料と組み合わせた式Ｉの化合物を
含んで成ることがあり、これは空腹時糖障害（ＩＦＧ）及び糖耐性障害（ＩＧＴ
）、並びにインスリンの耐性及び疾患の予防又は進行の緩除化を含む、糖尿病の
処置又は予防のための化合物を含み、この中のインスリン耐性は病態生理学的な
機構である。適当な抗糖尿病薬は短時間及び長時間作用性のインスリン、インス
リン類似体並びに経口的に活性な低血糖剤、例えばスルホニル尿素、例えばグリ
ベンクラミド及びグリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）；ビグアニド、例えばメト
ホルミン；安息香酸誘導体、例えばレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）；
チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロ
シグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉ
ｔａｚｏｎｅ）及びシグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；グルカゴン様ペ
プチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１誘導体及びＧＬＰ−１類似体；α−グルコ
シダーゼの阻害剤、例えばアカルボース及びボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ
）、グルコースの生合成に重要な肝酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホリ
ラーゼ阻害剤を含んで成る。

【０００３】本発明の背景 カリウムチャンネルは生理学的及び薬理学的な細胞膜電位の調節において重要
な役割を果たしている。カリウムチャンネルの異なる型の中には、ＡＴＰ感受性
（Ｋ_ATP ）チャンネルがあり、これは細胞内のアデノシン三リン酸の濃度変化に
よって制御される。Ｋ_ATP チャンネルは、様々な組織に由来する細胞、例えば肺
細胞、膵細胞、骨格筋、平滑筋、中枢神経及び腺下垂体の細胞において見出され
てきた。前記チャンネルは、様々な細胞の機能、例えばホルモン分泌（膵臓のベ
ータ細胞由来のインスリン、腺下垂体細胞由来の成長ホルモン及びプロラクチン
）、血管拡張（平滑筋細胞）、心臓の活動電位持続、中枢神経系における神経伝
達物質の放出に関連してきた。

【０００４】 Ｋ_ATP チャンネルのモジュレーターは、様々な疾患の処置にとって重要である
ことが見出されてきた。非インスリン依存性糖尿病の処置のために使用されてき
たあるスルホ尿素は、インスリン放出の刺激による、Ｋ_ATP チャンネルの阻害を
通して、膵臓のベータ細胞に働く。

【０００５】 化合物の異種の群を含んで成る、カリウムチャンネル開口剤は、血管の平滑筋
を弛緩させることができることが見出され、そしてそれ故に高血圧の処置のため
に使用されてきた。

【０００６】 更に、カリウムチャンネル開口剤は気管支拡張剤として、喘息及び様々な他の
疾患の処置において使用されてきた。

【０００７】 更に、カリウムチャンネル開口剤は、毛髪の成長を促進することが示され、そ
して禿頭の処置のために使用されてきた。

【０００８】 カリウムチャンネル開口剤はまた、膀胱の平滑筋を弛緩することができ、そし
てそれ故に尿失禁の処置のために使用されることがある。子宮の平滑筋を弛緩す
るカリウムチャンネル開口剤を、早期分娩の処置のために使用することができる
。

【０００９】 中枢神経系のカリウムチャンネルに作用することによって、これらの化合物は
、様々な神経学的及び精神医学的な疾患、例えばアルツハイマー、癲癇及び脳貧
血の処置のために使用されることがある。

【００１０】 更に、前記化合物は良性の前立腺の過形成、勃起性障害の処置及び避妊におい
て有用であることが見出されている。

【００１１】 本発明の化合物は、ベータ細胞のカリウムチャンネルを活性化することによっ
てインスリンの分泌を阻害し、空腹時障害（ＩＦＧ）及び糖耐性障害（ＩＧＴ）
の予防又は進行の緩徐化を含む、非インスリン依存真性糖尿病及びインスリン依
存真性糖尿病を処置するために使用されうる他の化合物と組合わせて使用される
ことがある。前記化合物の例は短時間及び長時間作用性のインスリン、インスリ
ン類似体、インスリン増感剤、インスリン分泌促進剤並びに経口的に活性な低血
糖剤、例えばスルホニル尿素、例えばグリベンクラミド及びグリピジド；ビグア
ニド、例えばメトホルミン；安息香酸誘導体、例えばレパグリニド；チアゾリジ
ンジオン；例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン及びシグリ
タゾン；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１誘導体及びＧＬＰ
−１類似体；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース及びボグリボース
、グルコースの生合成に重要な肝酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホリラ
ーゼ阻害剤である。

【００１２】 いくつかのＫ_ATP 開口剤が脳底又は大脳動脈の血管痙攣を拮抗化することがで
きるので、本発明の化合物は血管痙攣性の障害、例えばクモ膜下出血及び片頭痛
の処置のために使用することができる。

【００１３】 カリウムチャンネルの開口剤はニューロンを過分極し、そして神経伝達物質の
放出を阻害し、そして本化合物を中枢神経系の様々な疾患、例えば癲癇、虚血及
び神経変性の疾患の処置のため、並びに痛みの管理のために使用することができ
ることが予期される。

【００１４】 近年、ジアゾキシド（７−クロロ−３−メチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチ
アジアジン１，１−ジオキシド）及びある３−（アルキルアミノ）−４Ｈ−ピリ
ド〔４，３−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド誘導体が、膵
臓のベータ細胞上のＫ_ATP チャンネルの活性化によって、インスリンの放出を阻
害することが示された（Pirotte B. et al. Biochem. Pharmacol, 47, 1381-138
6 (1994) ; Pirotte B. et al., J Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993)）。ジア
ゾキシドは更に、ＢＢラットの糖尿病の開始を遅らせることが示された（Vlahos
WD et al. Metabolism 40, 39-46 (1991)）。肥満のツッカーラットにおいて、
ジアゾキシドはインスリンの分泌を減少させ、そしてインスリンの受容体結合を
増大させ、そしてその結果糖耐性を向上させ、そして体重増加を減少させること
を示した（Alemzadeh R. et al. Endocrinol. 133, 705-712, 1993）。Ｋ_ATP チ
ャンネルを活性化する化合物は、インスリンの過剰産生を特徴とする疾患の処置
並びに糖尿病の処置及び予防のために使用されうる。

【００１５】 ＥＰ ６１８ ２０９は、チアジアジン環の３位においてアルキル又はアルキ
ルアミノ基を有するピリドチアジアジン誘導体のクラスを開示している。これら
の化合物はＡＭＰＡ−グルタミン酸受容体に対するアゴニストであると主張され
ている。

【００１６】 J. Med. Chem. 1980, 23, 575-577 において、４（５）−アミノ及びホルミル
アミノイミダゾ−５（４）カルボキサミドの合成及び化学療法剤としてのそれら
の特性が記載されている。特に、３−アミノ−４，５−ジヒドロイミダゾ〔４，
５−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド及び３−ベンゾイルア
ミノ−４，５−ジヒドロイミダゾ〔４，５−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１
，１−ジオキシドの化合物が示されている。

【００１７】 ＷＯ ９７／２６２６５は、様々な疾患に有用な融合１，２，４−チアジアジ
ン及び融合１，４−チアジン誘導体のクラスを開示している。

【００１８】本発明の説明 本発明は一般式Ｉ：

【化１７】 （ここで、Ｘ及びＹが独立して水素、ハロゲン、ペルハロメチル、Ｃ_1-6 アルキ
ル又はＣ_1-6 アルコキシであり； Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ が独立してＣ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_2-6 ア
ルキニル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、カルボキシ、Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル又
はアリールであり、これらの全てが任意にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、又は
アリールで一置換又は多置換されており；あるいは Ｒ¹ が上文で定義した通りであり、そしてＲ² −Ｃ−Ｒ³ がＣ_3-6 シクロアル
キル基を形成し、これらが任意にＣ_1-6 アルキル、ペルハロメチル、ハロゲン、
ヒドロキシ又はアリールで一置換又は多置換されており；あるいは −ＣＲ¹ Ｒ² Ｒ³ が４〜１２員の二環式又は三環式の炭素環系を形成し、これ
らが任意にＣ_1-6 アルキル、ペルハロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ又はアリー
ルで一置換又は多置換されている）の４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４
−チアジアジン誘導体；あるいは医薬として許容される酸又は塩とのその塩に関
する。

【００１９】 その範囲において、本発明は式Ｉの化合物の全ての光学異性体を含み、これら
のうちいくつかは任意に活性であり、そして更にそのラセミ混合物を含むそれら
の混合物も含む。

【００２０】 本発明の範囲は更に、式Ｉの化合物の全ての互変異性体及び代謝物又はプロド
ラッグを含む。

【００２１】 この願書において開示した化合物の“代謝物”は、前記化合物が代謝される場
合に生成する、本明細書で開示した化合物の活性誘導体である。本明細書で開示
した化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び前記宿主由来の血液試料の解
析によるか、又は化合物と肝細胞とのｉｎ ｖｉｔｒｏでのインキュベーション
及びインキュベートしたものの解析によるか、そのいずれかで同定されうる。“
プロドラッグ”は本出願で開示した化合物にｉｎ ｖｉｖｏで変換されるか、又
はこの出願で開示した化合物と同一の活性代謝物を有するか、そのいずれかの化
合物である。

【００２２】 前記の塩は医薬として許容される酸付加塩、医薬として許容される金属塩又は
任意にアルキル化されたアンモニウム塩、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸
、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸
、安息香酸、ケイ皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ピクリン酸等を
含み、そしてJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) に列挙され、
そして引用によって本明細書に組入れられる、医薬として許容される塩に関する
酸、又はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムなどを含む。

【００２３】 “ハロゲン”の用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【００２４】 “ペルハロメチル”の用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリ
ブロモメチル又はトリヨードメチルを意味する。

【００２５】 単独又は組合わせで、本明細書で使用する“Ｃ_1-6 アルキル”は、指示した数
の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖を意味し、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、
４−メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２−ジメチルプロピル
、２，２−ジメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピルなどである。

【００２６】 単独又は組合わせで、本明細書で使用する“Ｃ_1-6 アルコキシ”の用語は、エ
ーテルの酸素を通して結合したＣ_1-6 アルキル基を含んで成る、直鎖又は分枝鎖
の一価の置換基を意味し、これは前記のエーテルの酸素由来のその自由原子価結
合を有し、そして１〜６の炭素原子を有し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシである。

【００２７】 本明細書で使用する“Ｃ_2-6 アルケニル”の用語は、２〜６の炭素原子及び１
つの二重結合を有する不飽和炭化水素を意味し、例えばビニル、１−プロペニル
、アリル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｎ−ペンテニル及びｎ−ヘキセニル
である。

【００２８】 本明細書で使用する“Ｃ_2-6 アルキニル”の用語は、三重結合を含む不飽和炭
化水素を意味し、例えば−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ₃ 、−ＣＨ₂ Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ
Ｈ₂ ＣＨ₂ Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ（ＣＨ₃ ）Ｃ≡ＣＨなどである。

【００２９】 本明細書で使用する“Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル”の用語は、カルボニル基
を介して連結したＣ_1-6 アルコキシ基を含んで成る一価の置換基を意味し；例え
ばメトキシカルボニル、カルベトキシ、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル、３−メチルブトキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカ
ルボニルなどである。

【００３０】 本明細書で使用する“Ｃ_3-6 シクロアルキル”の用語は、指示した数の炭素を
有する飽和環状炭化水素の基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。

【００３１】 本明細書で使用する“アリール”の用語は、フェニル、１−ナフチル、又は２
−ナフチルを意味する。

【００３２】 本明細書で使用する“４〜１２員の二環又は三環の炭素環系”の用語は、４〜
１２の炭素原子から作られる二環又は三環の構造を含んで成る一価の置換基を意
味し、例えばビシクロ〔２．１．１〕ヘキサン、ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ
ン、ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ〔２
．２．０〕ヘキサン、アダマンタン、ノルアダマンタン又はトリクロロ（４．３
．１．１（３，８））ウンデカンである。

【００３３】 本発明の１つの態様において、Ｘはハロゲン、例えば塩素である。

【００３４】 本発明の別の態様において、Ｙは水素である。

【００３５】 本発明の別の態様において、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ はＣ_1-6 アルキルである。

【００３６】 本発明の別の態様において、Ｒ¹ はＣ_1-6 アルキル、例えばメチル又はエチル
である。

【００３７】 本発明の別の態様において、Ｒ¹ はカルボキシ又はＣ_1-6 アルコキシカルボニ
ル、例えばカルベトキシである。

【００３８】 本発明の別の態様において、Ｒ¹ はアリール、例えばフェニルである。

【００３９】 本発明の別の態様において、Ｒ² −Ｃ−Ｒ³ はＣ_3-6 シクロアルキル基、すな
わちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基を形
成する。

【００４０】 本発明の別の態様において、−ＣＲ¹ Ｒ² Ｒ³ は三環の炭素環系、例えばアダ
マンタンを形成する。

【００４１】 本発明の具体的な化合物は： ３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−クロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１
，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−４Ｈ−チエノ〔３，
２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１−メチルシクロプルピル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，
２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルアミノ）−４Ｈ−チエ
ノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１，１，３，３−テトラメチルブチルアミノ）−４Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；である。

【００４２】 本発明の他の具体的な化合物は： ３−（１−アダマンチル）アミノ−６−クロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕
−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； １−（６−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−チエノ〔３，２−
ｅ〕−１λ⁶ ，２，４−チアジアジン−３−イルアミノ）−シクロプロパンカル
ボン酸エチルエステル； ６−クロロ−３−（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ−４Ｈ−チエノ
〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）アミノ−４Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； １−（６−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−チエノ〔３，２−
ｅ〕−１λ⁶ ，２，４−チアジアジン−３−イルアミノ）−シクロプロパンカル
ボン酸； ６−クロロ−３−（１−メチルシクロブチル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１−メチルシクロヘキシル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，
２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１−メチルシクロペンチル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，
２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１−エチルシクロブチル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド；である。

【００４３】 本発明の化合物はカリウムチャンネルと相合作用するので、ＡＴＰ制御カリウ
ムチャンネルの開口剤又は遮断剤として働き、このことは、心臓血管系の様々な
疾患、例えば脳貧血、高血圧、虚血性心疾患、狭心症及び冠状動脈性心疾患；肺
動脈系；胃腸系；中枢神経系及び内分泌系の疾患の処置においてそれらを有用に
する。

【００４４】 いくつかのＫ_ATP 開口剤は脳底動脈又は大脳動脈における血管痙攣を弱めるこ
とができるので、本発明の化合物を血管痙攣疾患、例えばクモ膜下出血及び片頭
痛、痙攣疾患、例えばクモ膜下出血及び片頭痛の処置のために使用することがで
きる。

【００４５】 本発明の化合物はまた、骨格筋の血流の減少に関連する疾患、例えばレーノー
病及び間欠性跛行症に使用することができる。

【００４６】 更に、本発明の化合物は、喘息を含む慢性気道疾患の処置、膀胱の流出物の閉
塞が従属する排尿筋の不安定の処置のために使用されてもよく、そしてそれ故に
尿道に沿ってそれらの通過を助けることによって、腎結石に使用されることがあ
る。

【００４７】 本発明の化合物はまた、胃腸の可動性における障害に関する症状、例えば刺激
反応性の腸症候群の処置のために使用することができる。更に、これらの化合物
を、早期分娩及び月経困難症の処置のために使用することができる。

【００４８】 カリウムチャンネルの開口剤はニューロンを過分極し、そして神経伝達物質の
放出を阻害し、そしてその様な化合物を中枢神経系の様々な疾患、例えば癲癇、
虚血及び神経変性の疾患の処置のため、並びに痛みの管理のために使用すること
ができることが予期される。

【００４９】 更に、カリウムチャンネル開口剤は毛髪の成長を促進するので、本発明の化合
物を禿頭の処置のために使用することができる。

【００５０】 カリウムチャンネル開口剤はまた、膀胱の平滑筋を弛緩するので、本発明の化
合物を尿失禁の処置のために使用することができる。

【００５１】 膵臓島細胞症及びインスリンの過分泌が深刻な低血糖症を招く、インスリノー
マの様な疾患において、本発明の化合物は、インスリンの分泌を減少させるため
に使用することができる。肥満において、過インスリン症及びインスリン耐性は
、非常に頻繁に遭遇する。この症状は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ
）の進行をもたらすことがある。カリウムチャンネル開口剤、従って本発明の化
合物が過インスリン症を打ち消すために使用されることがあることにより、糖尿
病を予防し、そして肥満を軽減することができることが予期される。明らかなＮ
ＩＤＤＭにおいて、カリウムチャンネル開口剤、つまり本発明の化合物による過
インスリン症の処置は、グルコース感受性及び正常なインスリン分泌の回復に役
立つことができる。従って、本発明の化合物はＮＩＤＤＭの処置に使用されるこ
とがある。

【００５２】 インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）の初期の場合において、又は糖尿病前症
の場合において、カリウムチャンネル開口剤、すなわち本発明の化合物は、自己
免疫疾患の進行を予防しうる膵臓のベータ細胞の休止を誘導するために使用され
ることがある。

【００５３】 本発明のカリウムチャンネル開口剤を、免疫抑制剤又はニコチンアミドの様な
薬剤と組合わせて投与することができ、これはベータ細胞の自己免疫変性を低下
させるだろう。

【００５４】 サイトカインが介するベータ細胞の障害／細胞毒性に対してベータ細胞を保護
する処置と、ベータ細胞の休止との複合は、この発明の別の観点である。インス
リンの要求性又は１型糖尿病（ＩＤＤＭ）及び開始の遅れたＩＤＤＭ（１．５型
としても知られる、例えば非インスリン要求性２型（ＮＩＤＤＭ）の患者は、後
でインスリンの要求性を変えるベータ細胞のエピトープに対する自己反応性を有
する）は、島／ベータ細胞に戻り、そしてそれらのサイトカインを放出する、循
環している自己反応性の単球／リンパ球を有する。これらのサイトカインのいく
つか（例えばインターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）、腫瘍壊死因子α（ＴＨＦ
α）及びインターフェロンγ（ＩＦＮγ））は、例えば一酸化窒素（ＮＯ）及び
他の遊離基を通して、ベータ細胞に対して特異的に毒性がある。この細胞毒性の
阻害、例えばニコチンアミド（ＮＡ）、この誘導体又は他のサイトカイン保護化
合物を、ＰＣＯ化合物で処理される糖尿病前症／糖尿病の患者に共投与すること
による阻害は、この観点の例である。ニコチンアミドはビタミンＢ群に属し、そ
してニコチンアミドのカルボキシル基をアミド化したものに由来する。それはニ
コチンの薬理学的特性を処理しない。ＮＡはＮＡＤ＋に変換され、これは組織の
呼吸に関与するタンパク質の補酵素として働く。ＮＡはベータ細胞への免疫的攻
撃の後のいくつかの推定される細胞内の分子事象に影響することが提案されてき
た。動物実験及びヒトにおける初期の非盲験試験は、ＩＤＤＭに対する及びサイ
トカイン／免疫が介するベータ細胞の破壊における、この化合物の保護的な役割
を示した。

【００５５】 この出願の更に別の観点は、ＰＣＯ化合物単独又はサイトカイン／免疫が介す
るベータ細胞の障害の阻害剤と組合わせての、移植、例えば糖尿病患者への島移
植における使用に関する。１又は両方のこれらの処置の使用は、移植島／ベータ
細胞／操作したベータ細胞／膵臓の拒絶の危険性を減少させることができる。

【００５６】 Ｋ_ATP チャンネルの遮断剤として働く本発明の化合物は、ＮＩＤＤＭの処置の
ために使用することができる。

【００５７】 本発明の化合物は、空腹時糖障害（ＩＦＧ）及び糖耐性（ＩＧＴ）の予防又は
進行の緩徐化を含む、内分泌系の疾患、例えば過インスリン症及び糖尿病の処置
又は予防のために使用されることがある。

【００５８】 従って、別の観点において、本発明は治療的に許容される物質としての使用の
ための、好ましくは過インスリン症の処置及び糖尿病、ＮＩＤＤＭの処置又は予
防並びに空腹時糖障害（ＩＦＧ）及び糖耐性（ＩＧＴ）の予防又は進行の緩徐化
における治療的に許容される物質としての使用のための、一般式Ｉの化合物又は
医薬として許容されるその酸付加塩に関する。

【００５９】 更に、本発明はまた、過インスリン症の処置及び糖尿病、ＮＩＤＤＭの処置又
は予防並びに空腹時糖障害（ＩＦＧ）及び糖耐性（ＩＧＴ）の予防又は進行の緩
徐化にとって有用な薬剤としての、進歩性のある式Ｉの化合物の使用に関する。

【００６０】 更に、本発明の医薬組成物は、１又は複数の他の薬理学的に活性のある化合物
、例えば抗糖尿病薬又は薬理学的に活性のある材料と組合わせた式Ｉの化合物を
含んで成ることがある。適当な抗糖尿病薬は、短時間及び長時間作用性のインス
リン、インスリン類似体及び経口で活性のある低血糖剤、例えばスルホニルウレ
ア、例えばグリベンクラミド及びグリピジド；ビグアニド、例えばメトホルミン
；安息香酸誘導体、例えばレパグリニド；及びチアゾリジンジオン、例えばトロ
グリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン及びシグリタゾン；グルカゴン様
ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１誘導体及びＧＬＰ−１類似体；α−グル
コシダーゼの阻害剤、例えばアカルボース及びボグリボース、グルコースの生合
成に重要な肝酵素の阻害剤、例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を含んで
成る。

【００６１】 更に別の観点において、本発明は上述した化合物の製造方法に関する。前記方
法は： ａ）式II：

【化１８】 （ここで、Ｘ及びＹが上文で定義した通りであり、そしてＺが脱離基、例えばア
ルコキシ、アルキルチオ、トリメチルアミノ、メチルスルフィニル、メチルスル
ホニル又はハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、更に好ましくはフッ素
又は塩素である） の化合物を、式III ：

【化１９】 （ここで、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は上文で定義した通りである）の化合物と、例え
ばT.H. Cronon et al., J. Med. Chem. 11, 136 (1998) ; L. Raffa et al., Fa
rmaco Ed. Sci. 29, 411 (1974) ; B. Pirotte et al., J. Med. Chem. 36, 321
1 (1993) に記載の方法を用いて反応させて一般式Ｉの化合物を形成させるか、
あるいは ｂ）式IV：

【化２０】 （ここで、Ｘ及びＹは上文で定義した通りである）の化合物を、式III の化合物
、又は適当なその塩と、Ｐ₂ Ｏ₅ 及び高い沸点の第三級アミン又は適当なその塩
の存在下で、Jensen K.G. and Pedersen E.B., Chem. Scr., 20, 248-250 (1998
) 及びAndersen L., Nielsen F.E. and Pedersen E.B., Chem. Scr., 29, 45-49
(1989) に記載の方法を用いて反応させて一般式Ｉの化合物を形成させるか、あ
るいは ｃ）式IV：

【化２１】 （ここで、Ｘ及びＹは上文で定義した通りである）の化合物を、式III の化合物
、又は適当なその塩と、四塩化チタン及び錯体を形成しうる溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン、又はトルエン及びアニソールの混合物の存在下で、R.I. Fryer,
J.V. Earley, G.F. Field, W. Zally, and L.H. Sternbach, J. Org. Chem. 34,
1143-1145 (1969) ; J.B. Press et al., J. Med. Chem. 22, 725-731 (1979)
; 又はG. Roma et al. Eur. J. Med. Chem. 26, 489-496 (1991) に記載の方法
に従い反応させて一般式Ｉの化合物を形成させるか、あるいは ｄ）式Ｖ

【化２２】 （ここで、Ｘ及びＹは上文で定義した通りである）の化合物を、式VI

【化２３】 （ここで、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は上文で定義した通りである）の化合物と、Cher
n J.W. et al., J. Heterocycl. Chem., 27, 1909-1915 (1919) に記載の方法を
用いて反応させて一般式Ｉの化合物を形成させるか、あるいは ｅ）式Ｖ

【化２４】 （ここで、Ｘ及びＹは上文で定義した通りである）の化合物を、式VII

【化２５】 （ここで、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は上文で定義した通りである）の化合物と、Cher
n J.W. et al., J. Heterocycle. Chem., 27, 1909-1915 (1990) に記載の方法
を用いて反応させて一般式Ｉの化合物を形成させるか、あるいは ｆ）塩基の存在下で式VIII

【化２６】 （ここで、Ｘ及びＹは上文で定義した通りであり、そしてＲ⁴ は水素又はＲ⁵ Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで、Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキルである）の化合物又は適当な
その塩を、式IX

【化２７】 （ここで、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は上文で定義した通りである）の化合物と反応さ
せて付加物を形成させるか、ここでこの付加物は２つの構造Ｘ若しくはXI

【化２８】

【化２９】 のいずれかを有するか、又はこの２つの混合物であってもよく、このうちのいず
れかが閉環によって、例えばホスゲンによる適当な溶媒中での処理によって、一
般式Ｉの化合物（Ｒ⁴ が水素の場合）、及び式XII

【化３０】 （ここで、Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキルである）の化合物（Ｒ⁴ がＲ⁵ ＯＣ（＝Ｏ）の
場合）を形成する； ｇ）一般式XII

【化３１】 の化合物を加水分解し、そして引き続いて脱炭酸し、例えば水性の塩基中で出発
化合物を加熱することによって一般式Ｉの化合物を形成させること、 を含んで成る。

【００６２】 出発物質は、既知の化合物又は、既知の化合物の製造に類似して若しくは例え
ばHuang B.-S., et al., J. Med. Chem., 23, 575-7 (1980), Ofitserov V.I. e
t al., Khim. Geterotsikl. Soedin., 1119-22 (russ.) (1976), Topliss J.G.,
U.S. 3,641,017 (1972), Kotovskaya S.K. et al., Khim.-Farm. Zh., 13, 54-
57 (russ.) (1979), Meyer R.F., J. Heterocycl. Chem., 6, 407-408 (1969) a
nd Hattori M., Yoneda M., and Goto M., Bull. Chem. Soc. Jap., 46, 1890-1
(1973), Williams T.R. and Cram D.J., J. Org. Chem., 38, 20-5 26 (1973),
Barnes A.C., Kennewell P.D. and Taylor J.B., J. Chem. Soc. Chem. Commun
., 1973, 776-777, Stoss and Satzinger, Chem. Ber., 109, 2097 (1976), Kre
sze G., Hatjiissaak A., Phosphorus Sulfur, 29, 41-47 (1987), Dillard R.D
., Yen T.T., Stark P., Pavey D.E., J. Med. Chem., 23, 717-722 (1980) に
記載されている様な既知の方法に類似して製造されうる化合物、そのいずれかで
ある。

【００６３】薬理学的方法 カリウムチャンネルと相互作用する化合物の能力は、様々な方法によって決定
することができる。パッチクランプ技術（Hamill O.P., Marty A., Neher E., S
akmann B. and Sigworth F.J., Pluegers Arch., 391, 85-100 (1981)）が使用
される場合、細胞のシングルチャンネルを通してのイオン環境を記録することが
できる。

【００６４】 カリウムチャンネルの開口剤としての前記化合物の活性はまた、ラットの大動
脈輪の弛緩として、以下の方法に従い測定することができる：

【００６５】 大動脈弓の横隔膜との間の、ラットの胸部の大動脈の切片を解剖し、Taylor P
.D. et al, Brit J. Pharmacol, 111, 42-48 (1994) に記載されている様に、輪
の調製物として固定した。

【００６６】 ２ｇの張力のもとでの４５分の平衡化期間の後、前記調製物は８０％の最大応
答を達成するために、必要な濃度のフェニレフリンを用いて収縮された。フェニ
レフリンの応答がプラトーに達したとき、潜在的な血管拡張剤を漸増的に、２分
間隔での、１／２のログモーラーずつの増大を用いて、少量において液槽に加え
た。弛緩は、収縮した張力のパーセンテージで表わした。化合物の有効性を、組
織の５０％の弛緩を引き起こすのに必要とされる濃度として表わした。

【００６７】 膵臓のベータ細胞において、Ｋ_ATP チャンネルの開口を、Arkhammar P. et al
., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987) の方法に従い、細胞質の遊離Ｃａ^{2 +} 濃度の、結果として起こる濃度変化を測定することによって決定することがで
きる。

【００６８】 膵臓のベータ細胞に対するＫ_ATP チャンネル開口剤及びＫ_ATP チャンネル遮断
剤の効果は、次の方法に従いβ細胞系からの⁸⁶Ｒｂ⁺ の流出を測定することによ
って決定することができる。

【００６９】β細胞系からの⁸⁶Ｒｂ⁺ の流出 ＲＩＮ ５Ｆ細胞系を、Ｇｌｕｔａｍａｘｌを有し、１０％ウシ胎児血清（Gi
bco BRL, Scotland, UK）を添加したＲＰＭＩ１６４０中で成育し、そして５％
ＣＯ₂ ／９５％空気の雰囲気中で、３７℃で維持した。前記細胞をトリプシン−
ＥＤＴＡ溶液（Gibco BRL, Scotland, UK）ではがし、１ mCi／mlの⁸⁶Ｒｂ⁺ を
添加した媒地中で懸濁し、そしてマイクロタイタープレート（Coster Corporati
on, MA, USA の滅菌９６穴クラスター３５９６）に、１００μｌ／穴中の５００
００細胞／穴の密度で戻し、そしてアッセイにおける使用前に２４時間生育した
。

【００７０】 前記プレートを、リンガー緩衝液（１５０mM ＮａＣｌ、１０mM Ｈｅｐｅｓ
、３．０mM ＫＣｌ、１．０mM ＣａＣｌ₂ 、２０mM スクロース、pH７．１）
で４回洗浄した。８０μｌのリンガー緩衝液及びＤＭＳＯに溶解した１μｌのコ
ントロール又は試験化合物を加えた。室温での、フタをした１時間のインキュベ
ーションの後、５０μｌの上清をＰｉｃｏ Ｐｌａｔｅ（Packard Instrument C
ompany, CT, USA）に移し、そして１００μｌのＭｉｃｒｏ Ｓｃｉｎｔ ４０
（Packard Instrument Company, CT, USA）を加えた。前記プレートは、Ｔｏｐ
Ｃｏｕｎｔ（Packard Instrument Company, CT, USA）において、³²Ｐプログ
ラムで１分／穴について計数された。

【００７１】 ＥＣ₅₀及びＥ_max の計算を、Ｓｌｉｄｅｗｒｉｔｅ（Advanced Graphics Soft
ware, Inc., CA, USA）によって、４つのパラメーターのロジスティック曲線を
用いて行った；ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）^b ）＋ｄ、ここでａは濃度ゼ
ロで見積もった活性であり、ｂは傾きの因子であり、ｃは曲線の中間での濃度で
あり、ｄは無限濃度で見積もった活性である。ＥＣ₅₀＝ｃ及びＥ_max ＝ｄであり
、ここで前記の曲線は、無限濃度で回転する。

【００７２】 Ｋ_ATP チャンネルモジュレーターの膵臓のベータ細胞に対する作用は、膜電位
の定性的変化を、インスリン産生細胞系β−ＴＣ３において、蛍光映像化技術を
用いて測定することによって決定することができる。

【００７３】 遅い蛍光膜電位プローブＤｉＢＡＣを使用した。細胞は、１０mMグルコースを
添加したＣａ²⁺−ＨＥＰＥＳ緩衝液中で維持した。各６０秒の実行の５秒後に、
前記化合物を加えた。４８穴をそれぞれのセットにおいて、約１時間実行した。
次に、同一の細胞を再び実行し、今回は５秒後に２５mM ＫＣｌを加え、そして
ＤｉＢＡＣの蛍光における脱分極誘導の増大を５５秒間観察した。

【００７４】 更に、Ｋ_ATP チャンネルのモジュレーターの膵臓のベータ細胞に対する効果は
、インスリン産生ベータ細胞系又は単離した島からのインスリン放出の増大又は
減少を測定することによって決定することができる。

【００７５】 Ｋ_ATP チャンネルモジュレーターの効果は、次の手順を用いて測定することが
できる：前記ベータ細胞を３〜４日ごとに培地を交換して培養する。次に細胞を
９６穴マイクロタイターディッシュに接種し、そして３８℃、５％ＣＯ₂ 及び９
５％の湿度で３日間培養する。

【００７６】 前記の細胞を、ＮＮ−緩衝液（＋１０mM Ｈｅｐｅｓ＋０．１％ＢＳＡ）で１
分間洗浄し、そしてグルコース（最終濃度２２mM）、ＩＢＭＸ（最終濃度０．１
mM）及び化合物（最終濃度５×１０^-5Ｍ〜５×１０^-8Ｍ）を加える。次に、全て
の細胞を３時間インキュベートする（３８℃、５％ＣＯ₂ 及び９５％の湿度）。

【００７７】 上清をＧｒｅｉｎｅｒ ｍｉｎｉｓｏｒｂマイクロタイターの穴に採収し、そ
して凍結した。インスリンをＥＬＩＳＡ技術を用いて測定する。

【００７８】 本発明の化合物はラットの大動脈輪の弛緩と比較して、インスリン放出試験に
おいて高い力価及び高い選択性を示す。

【００７９】医薬組成物 本発明は、活性成分として、少なくとも１つの本発明に記載の化合物又は医薬
として許容されるその塩に関し、そして通常、その様な組成物は更に、医薬とし
て許容される担体又は希釈剤を含む。

【００８０】 本発明の化合物を含んで成る医薬組成物は、Remington : The Science and Pr actise of Pharmacy, 19^th Ed., 1995に記載のような常用の技術により調製され
うる。前記組成物は、常用の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、
懸濁液又は局部適用形で存在することができる。

【００８１】 典型的な組成物は、本発明に記載の化合物又は医薬として許容されるその酸付
加塩を含み、これは担体又は希釈剤でありうるか又は担体により希釈されうる補
形剤と会合しているか、あるいはカプセル、サチェット、紙又は他の容器の形態
で存在することができる担体内に封入される。前記組成物を製造する場合、医薬
組成物の製造のための常用の技術が使用されうる。例えば、活性化合物が通常、
担体と共に混合され、又は担体により希釈され、あるいはアンプル、カプセル、
サチェット、紙、又は他の容器の形態で存在する担体内に封入されるであろう。
担体が希釈剤として作用する場合、それは、活性化合物のための賦形剤、補形剤
又は媒質として作用する、固体、半固体又は液体材料であってもよい。活性化合
物は、例えばサチェットにおける粒状固体容器上に吸着され得る。適切な担体の
いくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒド
ロキシエトキシ化したヒマシ油、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチ
ン、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、アミロース、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリ
ン酸、又はセルロース、珪酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及
びジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル
、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドン
である。同様に、担体又は希釈剤は、当業者において知られているいずれかの持
効性材料、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートを
単独で、又はワックスと混合して含む。製剤はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤
、保存剤、甘味剤又は風味剤も含むことができる。本発明の製剤はまた、当業界
において公知の方法を用いることによって、患者への投与の後、活性成分のすば
やい、持効性の、又は遅延された放出を付与するよう調製されうる。

【００８２】 医薬組成物は、減菌され、そして所望により、活性化合物と有害的に反応しな
い、補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液及び／又は着色物
質などと共に混合されうる。

【００８３】 投与の経路は、作用の適切な又は所望する部位に活性化合物を効果的に輸送す
るいずれかの経路、例えば経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口、例えば直腸、皮
下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内経路、眼用溶液又は軟膏であってもよく、
そして経口経路が好ましい。

【００８４】 固体担体が経口投与のために使用される場合、調製物は錠剤化され、粉末又は
ペレット形で硬質ゼラチンカプセルに配置されることがあり、あるいはそれはト
ローチ又はロゼンジの形で存在することができる。液体担体が使用される場合、
調製物はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル又は無菌注射用液体、
例えば水性又は非水性液体懸濁液又は溶液の形態で存在することができる。

【００８５】 経鼻投与に関しては、調製物は、エアロゾル適用のために、液体担体、特に水
性担体に溶解され又は懸濁された本発明の化合物を含むことがある。担体は、添
加剤、例えば可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、吸収増強
剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリン、又は保
存剤、例えばパラベンを含むことがある。

【００８６】 非経口投与に関しては、ポリヒドロキシ化したヒマシ油に溶解した活性化合物
を含む、注射用溶液又は懸濁液、好ましくは水溶液が特に適切である。

【００８７】 タルク及び／又は炭水化物担体又は結合剤、又は同様のものを有する錠剤、糖
剤、又はカプセルが経口適用のために特に適切である。錠剤、糖剤又はカプセル
のための好ましい担体は、ラクトース、コーンスターチ及び／又はポテトスター
チを含む。シロップ又はエリキシルは、甘味賦形剤が使用されうる場合に用いら
れることがある。

【００８８】 常用の錠剤化技法により調製され得る、この方法における使用に適当な典型的
な錠剤は： 活性化合物 ５．０mg ラクトサム（Ｌａｃｔｏｓｕｍ） ６７．８mg 欧州薬局方 Ａｖｉｃｅｌ（商標） ３１．４mg Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標） １．０mg ステアリン酸マグネシウム ０．２５mg 欧州薬局方

【００８９】 本発明の化合物は、上述した様々な疾患及び特に、内分泌系疾患、例えば過イ
ンスリン症及び糖尿病の処置、予防、排除、軽減又は改善の必要な哺乳類、特に
ヒトに投与されうる。前記の哺乳類はまた、家畜動物、例えば家庭用ペット及び
非家畜動物、例えば野生動物、その両方の様な動物も含む。

【００９０】 本発明の化合物は、医薬として許容される担体又は希釈剤と同時に、一斉に、
又は一緒に有するそのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩の形態で、特にそし
て好ましくはその医薬組成物の形態で、有効量で投与されうる。

【００９１】 本発明に従う化合物は、幅広い投与量範囲にわたり効果的である。例えば、ヒ
トの処置において、約０．０５〜約１０００mg、好ましくは約０．１〜約５００
mgの投与量の式Ｉの化合物が、簡便的に１日当たり１〜５回与えられる。最も好
ましい投与量は、１日当たり約１mg〜約１００mgである。正確な投与量は、投与
の形式、投与の形態、処置すべき対象者及び処置すべき対象者の体重、並びに担
当の医師又は獣医師の好み及び経験に依存するだろう。

【００９２】 一般的に、本発明の化合物は、単位用量当たり約１mg〜約１００mgの式Ｉの化
合物を、医薬として許容される担体中又はそれと一緒に含んで成る単位用量で投
薬される。

【００９３】 通常、経口、経鼻、経肺又は非経口投与のために適当な剤形は、医薬として許
容される担体又は希釈剤と混合した、約０．０５mg〜約１０００mg、好ましくは
約０．１mg〜約５００mgの式Ｉの化合物を含んで成る。

【００９４】 本明細書に記載のいずれかの新規特徴又はその組み合わせが、本発明に必須で
あると思われる。

【００９５】例 式Ｉの化合物の製造方法は更に、以下の例において例示されるが、これは限定
として解釈されるべきではない。

【００９６】例１ ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−クロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１，２， ４−チアジアジン１，１−ジオキシド ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０ml，０．１９mol ）中の３，６−ジクロロ−４
Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（５
．０ｇ，１９．４５mmol）の溶液を、封がされたフラスコ中で２０時間、１２５
℃で撹拌した。冷却した溶液は真空で濃縮し、そして残査を水（２５ml）と一緒
に撹拌し、続いて４Ｍ塩酸でpH２に調節した。生じた沈澱を濾過によって単離し
、水で洗浄し、そして次に１Ｎの水酸化ナトリウム（１３０ml）に再溶解し、続
いて脱色性の木炭で処理した。濾過後、清澄な溶液をpH２に酸性化し、そして沈
澱を濾過し、そしてメタノールから再結晶化し、２．９１ｇ（５２％）の純粋な
表題の化合物を与えた；融点３６８〜３７２℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆
）：δ１．３７（ｓ，９Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１
Ｈ），１０．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ２９３／２９５（Ｍ+ ）
；（Ｃ₉ Ｈ₁₂Ｎ₃ Ｃｌ₁ Ｏ₂ Ｓ₂ ）理論値Ｃ３６．７９ Ｈ４．１２ Ｎ１４．
３０ Ｃｌ１２．０７ Ｓ２１．８３、実測値Ｃ３６．９０ Ｈ４．１１ Ｎ１
４．１８ Ｃｌ１２．０５ Ｓ２１．８９。

【００９７】例２ ６−クロロ−３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−４Ｈ−チエノ〔３，２ −ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド １，１−ジメチルプロピルアミン（１０ml，８５．７mmol）中の３，６−ジク
ロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキ
シド（５．０ｇ，１９．４５mmol）の溶液を、封がされたフラスコ中で３０時間
、１２５℃で撹拌した。冷却した溶液は真空で濃縮し、そして残査を水（２５ml
）と一緒に撹拌し、続いて４Ｍ塩酸でpH２に調節した。生じた沈澱を濾過によっ
て単離し、水で洗浄し、そして次に１Ｎの水酸化ナトリウム（１３０ml）中で徐
々に加熱することで再溶解し、続いて脱色性の木炭で処理した。濾過後、清澄な
溶液をpH２に酸性化し、そして沈澱を濾過し、そしてメタノールから再結晶化し
、３．３８ｇ（５６％）の純粋な表題の化合物を与えた；融点３５９〜３６０℃
； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ０．８２（ｔ，３Ｈ），１．３１（ｓ，
６Ｈ），１．７３（ｑ，２Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，
１Ｈ），１０．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ３０７／３０９（Ｍ+
）；（Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₃ Ｃｌ₁ Ｏ₂ Ｓ₂ ）理論値Ｃ３９．０２ Ｈ４．５８ Ｎ１３
．６５ Ｃｌ１１．５２ Ｓ２０．８３、実測値Ｃ３９．１０ Ｈ４．５８ Ｎ
１３．４８ Ｃｌ１１．６９ Ｓ２０．９７。

【００９８】例３ ６−クロロ−３−（１−メチル−シクロプロピル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３， ２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド １−メチルシクロプロピルアミン（１．０ｇ，１４mmol）中の３，６−ジクロ
ロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシ
ド（３８６mg，１．５mmol）の溶液を、封がされたフラスコ中で２４時間、８５
℃で撹拌した。冷却した溶液を真空で濃縮し、そして残査を酢酸エチル（１〜２
ml）と一緒に撹拌し、そして濾過した。白い沈澱を４Ｍ塩酸（５ml）中で２時間
撹拌し、そして次に濾過し、そしてシリカゲル上での酢酸エチルを用いるクロマ
トグラフィーにかけ、１１２mg（２６％）の純粋な表題の化合物を与えた；融点
２５１〜２５２℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ０．６５−０．７９（
ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ２９１／２９３（
Ｍ+ ）；（Ｃ₉ Ｈ₁₀Ｎ₃ Ｃｌ₁ Ｏ₂ Ｓ₂ ）理論値Ｃ３７．０５ Ｈ３．４５ Ｎ
１４．４０、実測値Ｃ３６．９６ Ｈ３．５３ Ｎ１４．１５。

【００９９】例４ ６−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルアミノ）−４Ｈ−チエノ 〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド ２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（２ml，２１mmol）中の３，６−
ジクロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジ
オキシド（０．３ｇ，１．１７mmol）の溶液を、封がされたフラスコ中で４０時
間、１２０℃で撹拌した。水（５ml）を冷却した溶液に加え、そしてpHを４Ｍ塩
酸の添加によって２未満に調節した。生じた沈澱を濾過によって単離し、水で洗
浄し、そしてメタノール／水から再結晶化し、５１mg（１４％）の純粋な表題の
化合物を与えた；融点２２４〜２２６℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ
１．３０（ｓ，６Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）
；ＭＳ：ｍ／ｅ ３０９／３１１（Ｍ+ ）。

【０１００】例５ ６−クロロ−３−（１，１，３，３−テトラメチル−ブチルアミノ）−４Ｈ−チ エノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド １，１，３，３−テトラブチルアミン（５ml，３１mmol）中の３，６−ジクロ
ロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシ
ド（０．５ｇ，１．９５mmol）の溶液を、封がされたフラスコ中で４４時間、１
２０℃で撹拌した。水（２５ml）を冷却した溶液に加え、そしてpHを４Ｍ塩酸の
添加で２未満に調節した。生じた沈澱を濾過によって単離し、水で洗浄し、そし
て次に１Ｎの水酸化ナトリウム（１５ml）中で５０〜６０℃で再溶解し、続いて
脱色性の木炭で処理した。濾過後、清澄な溶液を４Ｍ塩酸の添加によってpH２に
酸性化し、そして沈澱を濾過し、そしてメタノールから再結晶化し、２０７mg（
３１％）の純粋な表題の化合物を与えた；融点３６９〜３７１℃ｄｅｃ； ¹Ｈ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ０．９８（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），
１．８６（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），
１０．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ３４９／３５１（Ｍ+ ）；（Ｃ₁₃Ｈ₂₀ Ｎ₃ Ｃｌ₁ Ｏ₂ Ｓ₂ ）理論値Ｃ４４．６３ Ｈ５．７６ Ｎ１２．０１、実測値
Ｃ４４．７４ Ｈ５．７８ Ｎ１１．８４。

【０１０１】例６ ３−（１−アダマンチル）アミノ−６−クロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕− １，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド エタノール（６ml）中の３，６−ジクロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１
，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１．０ｇ，３．９mmol）、１−ア
ダマンタンアミン塩酸塩（１．４６ｇ，７．８mmol）及びトリエチルアミン（１
．１ml，７．８mmol）の混合物を、封がされたフラスコ中で４１時間、１２０℃
で撹拌した。冷却した溶液を真空で濃縮し、そして残査を水（５０ml）と一緒に
撹拌し、続いて４Ｍ塩酸でpH＜２に調節した。生じた黒い塊をデカンテーション
によって単離し、そして次に熱い１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ml）中に部分的
に溶解し、続いて脱色性の木炭で処理した。濾過後、溶液をpH＜２に酸性化し、
そして沈澱を濾過し、そしてエタノールから再結晶化して１６０mg（１１％）の
表題の化合物をベージュの固体として与えた；融点３３９〜３４０℃； ¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１．６４（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．０２（ｂｒ ｓ
，６Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１
０（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ３７１／３７
３（Ｍ⁺ ）；（Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＣｌＮ₃ Ｏ₂ Ｓ₂ ）理論値Ｃ４８．４４ Ｈ４．８８
Ｎ１１．３０、実測値Ｃ４８．２７ Ｈ４．８５ Ｎ１１．１５。

【０１０２】例７ １−（６−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−チエノ〔３，２−ｅ 〕−１λ⁶ ，２，４−チアジアジン−３−イルアミノ）−シクロプロパンカルボ ン酸エチルエステル エタノール（６ml）中の３，６−ジクロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１
，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１．０ｇ，３．９mmol）、１−ア
ミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（１．２９ｇ，７．８mmol
）及びトリエチルアミン（１．１ml，７．８mmol）の混合物を、封がされたフラ
スコ中で２３時間、１２０℃で撹拌した。冷却した溶液を真空で濃縮し、そして
残査を水で粉砕し、続いて４Ｍ塩酸でpH＜２に調節した。生じた粗製の黒い材料
を濾過によって単離し、そしてクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して１
５１mg（１１％）の表題の化合物を与えた；融点１９０〜１９４℃（ｄｅｃ．）
； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１．１５（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｍ，
２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ）
，８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ３４９／３５１（Ｍ⁺ ）。

【０１０３】例８ １−（６−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−チエノ〔３，２−ｅ 〕−１λ⁶ ，２，４−チアジアジン−３−イルアミノ）−シクロプロパンカルボ ン酸 エタノール（６ml）中の３，６−ジクロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１
，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１．０ｇ，３．９mmol）、１−ア
ミノシクロプロパンカルボン酸エチルエステル塩酸塩（１．２９ｇ，７．８mmol
）及びトリエチルアミン（１．１ml，７．８mmol）の混合物を、封がされたフラ
スコ中で２３時間、１２０℃で撹拌した。冷却した溶液を真空で濃縮し、そして
残査を水で粉砕し、続いて４Ｍ塩酸でpH＜２に調節した。生じた粗製の黒い材料
を濾過によって単離し、そして１Ｎの水酸化ナトリウム中で煮沸し、続いて脱色
性の木炭で処理した。濾過後、溶液を４Ｍ塩酸でpH＜２に酸性化し、そして沈澱
を濾過し、そしてエタノールから結晶化して３５４mg（２８％）の表題の化合物
を与えた；融点２９９〜３００℃（ｄｅｃ．）； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆
）：δ１．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０９（
ｓ，１Ｈ），８．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２
．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ３０３／３０５（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）⁺ 。

【０１０４】例９ ６−クロロ−３−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）アミノ−４Ｈ−チエ ノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド エタノール（４ml）中の３，６−ジクロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１
，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（０．５ｇ，１．９５mmol）及び（
１−アミノシクロペンチル）−メタノール（０．４５ｇ，３．９mmol）の溶液を
、封がされたフラスコ中で２１時間、１２０℃で撹拌した。冷却した溶液は真空
で濃縮し、そして残査を１Ｎの水酸化ナトリウム（４０ml）に溶解し、続いて脱
色性の木炭で処理した。濾過後、清澄な溶液を４Ｍ塩酸でpH＜２に酸性化し、そ
して沈澱を濾過し、そしてエタノールから再結晶化し、そして最後にクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン／メタノール（１９：１）して７０mg（１０％）の純
粋な表題の化合物を与えた；融点２１３〜２１４℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ₆ ）：δ１．４５−２．０（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），５．０５（
ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），１０
．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ３３５／３３７（Ｍ⁺ ），３１７／３
１９（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）⁺ 。

【０１０５】例１０ ６−クロロ−３−（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔 ３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド エタノール（６ml）中の３，６−ジクロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１
，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１．０ｇ，３．９mmol）及びクミ
ルアミン（１．０ｇ，７．８mmol）の溶液を、封がされたフラスコ中で３１時間
、１２０℃で撹拌した。冷却した溶液は真空で濃縮し、そして残査を１Ｎの水酸
化ナトリウム（５０ml）に再溶解し、続いて脱色性の木炭で処理した。濾過後、
清澄な溶液を４Ｍ塩酸でpH＜２に酸性化し、そして沈澱を濾過し、そしてエタノ
ールから再結晶化し、２７８mg（２０％）の表題の化合物を与えた；融点約３６
０℃（２００℃以上で徐々に分解する）； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ
１．６８（ｓ，６Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．４１（ｍ，６Ｈ
），１０．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ３５５／３５７（Ｍ⁺ ）；
（Ｃ₁₄Ｈ₁₄ＣｌＮ₃ Ｏ₂ Ｓ₂ ）理論値Ｃ４７．２５ Ｈ３．９７ Ｎ１１．８１
、計算値Ｃ４６．８２ Ｈ３．９６ Ｎ１１．６２。

【０１０６】例１１ ６−クロロ−３−（１−メチルシクロヘキシル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，２ −ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド ａ）６−クロロ−３−フルオロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４− チアジアジン１，１−ジオキシド 乾燥ＤＭＳＯ（１ml）中の３，６−ジクロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−
１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（２５７mg，１．０mmol）及びフ
ッ化セシウム（４５６mg，３．０mmol）の混合物を、封がされたフラスコ中で１
６時間、１５５℃で撹拌した。水（３ml）を冷却した混合物に加え、続いて４Ｍ
塩酸でpH＜２にした。沈澱したベージュの固体を濾過によって単離し、水で洗浄
し、そして乾燥させて１９３mg（８０％）の表題の化合物を与えた； ¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ７．０９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
；ＭＳ：ｍ／ｅ ２４０／２４２（Ｍ⁺ ）。

【０１０７】 ｂ）６−クロロ−３−（１−メチルシクロヘキシル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔 ３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド エタノール（３ml）中の６−クロロ−３−フルオロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−
ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（０．５ｇ，２．０８mmol
）、１−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（３７３mg，２．４９mmol）及びト
リエチルアミン（０．５８ml，４．１６mmol）の混合物を、封がされたフラスコ
中で２０時間、５５℃で撹拌し、そして更に２２時間、１００℃で撹拌した。冷
却した混合物は真空で濃縮し、そして残査を水で粉砕し、続いて４Ｍ塩酸でpH＜
２に調節した。粗製生成物を濾過によって単離し、水で洗浄し、そして次に１Ｎ
の水酸化ナトリウムに溶解し、続いて脱色性の木炭で処理した。濾過後、溶液を
４Ｍ塩酸でpH＜２に酸性化し、そして沈澱を濾過し、そしてクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール（１９：１））によって精製した。エタノールか
らの再結晶化は、５５mg（８％）の純粋な表題の化合物を与えた；融点２１８〜
２１９℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１．１８−１．５４（ｍ，１１
Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１
２（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【０１０８】例１２ ６−クロロ−３−（１−メチルシクロペンチル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，２ −ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド エタノール（２．５ml）中の６−クロロ−３−フルオロ−４Ｈ−チエノ〔３，
２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（０．６０ｇ，２．５
mmol）、１−メチルシクロペンチルアミン塩酸塩（０．５ｇ，３．７mmol）及び
トリエチルアミン（１．０３ml，７．４mmol）の混合物を、封がされたフラスコ
中で１６時間、５０℃で撹拌し、そして更に２４時間６５℃で撹拌した。冷却し
た混合物を真空で濃縮し、そして残査を水で粉砕し、続いて１Ｍ塩酸でpH＜２に
調節した。粗製生成物を濾過によって単離し、乾燥させ、そして酢酸から再結晶
化して２０８mg（２６％）の表題の化合物を与えた；融点＞３００℃（ｄｅｃ．
）； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１．４３（ｓ，１Ｈ），１．５３−１
．７２（ｍ，６Ｈ），１．９２−２．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【０１０９】例１３ ６−クロロ−３−（１−メチルシクロブチル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，２− ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド エタノール（１０ml）中の６−クロロ−３−フルオロ−４Ｈ−チエノ〔３，２
−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１．３ｇ，５．３mmol
）、１−メチルシクロブチルアミン塩酸塩（１．０ｇ，８．１mmol）及びトリエ
チルアミン（２．５ml，１８．１mmol）の混合物を、封がされたフラスコ中で１
６時間、５０℃で撹拌し、そして更に５時間、７０℃で撹拌した。冷却した混合
物を真空で濃縮し、そして残査を水（２５ml）で粉砕し、続いて１Ｍ塩酸でpH＜
２に調節した。粗製生成物を濾過によって単離し、酢酸から再結晶化し、そして
最後にクロマトグラフィー（Ｃ１８；２０〜６０％アセトニトリル＋０．０１％
ＴＦＡ）によって精製して３６３mg（２２％）の表題の化合物を与えた；融点２
９４〜２９６℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ１．４８（ｓ，３Ｈ），
１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１８
−２．３１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，１０．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ３０６／３０８（Ｍ+1
）⁺ 。

【０１１０】例１４ ６−クロロ−３−（１−エチルシクロブチル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，２− ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド 乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（４ml）中の３，６−ジクロロ−４Ｈ−チ
エノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド（１．０２
ｇ，３．９５mmol）、フッ化カリウム（６８８mg，１１．９mmol）及びヘキサデ
シルトリメチルアンモニウム臭化物（４３mg，０．１２mmol）を２０時間１３０
℃で、窒素下で撹拌して６−クロロ−３−フルオロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ
〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシドを形成させた。前記混合物を
室温に冷却し、そして次に封がされたフラスコ中で、１−エチルシクロヘキシル
アミン塩酸塩（０．８ｇ，５．９３mmol）及びトリエチルアミン（１．６５ml，
１１．９mmol）と７５℃で３０時間反応させた。冷却した混合物を水に注ぎ、そ
して１Ｎ塩酸でpH＜２に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸
ナトリウムで脱水し、そして乾燥するまで蒸発させ、純粋な表題の化合物を与え
た；融点２４４〜２４６℃； ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：δ０．７９（ｔ
，３Ｈ），１．７０−１．９３（ｍ，８Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，２Ｈ）
，２．１３−２．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/06 Ａ６１Ｐ 7/06 9/02 9/02 9/10 １０３ 9/10 １０３ 9/12 9/12 11/06 11/06 11/08 11/08 13/08 13/08 13/10 13/10 15/04 15/04 15/10 15/10 15/16 15/16 17/14 17/14 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/28 25/28 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C072 AA01 BB02 CC02 CC17 EE15 FF19 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB29 MA01 MA52 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA16 ZA18 ZA37 ZA39 ZA42 ZA59 ZA81 ZA85 ZA86 ZA92 ZC04 ZC35

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 （ここで、Ｘ及びＹが独立して水素、ハロゲン、ペルハロメチル、Ｃ_1-6 アルキ
   ル又はＣ_1-6 アルコキシであり； Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ が独立してＣ_1-6 アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_2-6 ア
   ルキニル、Ｃ_3-6 シクロアルキル、カルボキシ、Ｃ_1-6 アルコキシカルボニル又
   はアリールであり、これらの全てが任意にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、又は
   アリールで一置換又は多置換されており；あるいは Ｒ¹ が上文で定義した通りであり、そしてＲ² −Ｃ−Ｒ³ がＣ_3-6 シクロアル
   キル基を形成し、これらが任意にＣ_1-6 アルキル、ペルハロメチル、ハロゲン、
   ヒドロキシ又はアリールで一置換又は多置換されており；あるいは −ＣＲ¹ Ｒ² Ｒ³ が４〜１２員の二環式又は三環式の炭素環系を形成し、これ
   らが任意にＣ_1-6 アルキル、ペルハロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ又はアリー
   ルで一置換又は多置換されている）の化合物；あるいはいくつかが任意に活性で
   ある、一般式Ｉの化合物の全ての異性体、及び更にはラセミ混合物を含むそれら
   の混合物、又はいずれかのその互変異性体を含む、医薬として許容される酸又は
   塩とのその塩。
2. 【請求項２】 Ｘがハロゲンであり、そしてＹが水素である、請求項１に記
   載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｘがクロロである、請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ が全てＣ_1-6 アルキルである、請求項１
   〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ がＣ_1-6 アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項
   に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹ がメチルである、請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ² −Ｃ−Ｒ³ がＣ_3-6 シクロアルキル基を形成する、請求
   項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 −ＣＲ¹ Ｒ² Ｒ³ が三環式の炭素環系を形成する、請求項１
   〜７のいずれか１項に記載の化合物。
9. 【請求項９】 前記Ｃ_1-6 アルキル基がヒドロキシで置換されている、請求
   項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 次の ３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−６−クロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕−１
    ，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−４Ｈ−チエノ〔３，
    ２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１−メチルシクロプルピル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，
    ２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルアミノ）−４Ｈ−チエ
    ノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１，１，３，３−テトラメチルブチルアミノ）−４Ｈ−チ
    エノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； から選択される請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物；あるいはいくつか
    が任意に活性である、一般式Ｉの化合物の全ての異性体、及び更にはラセミ混合
    物を含むそれらの混合物、又はいずれかのその互変異性体を含む、医薬として許
    容される酸又は塩基とのそれらの塩。
11. 【請求項１１】 次の ３−（１−アダマンチル）アミノ−６−クロロ−４Ｈ−チエノ〔３，２−ｅ〕
    −１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； １−（６−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−チエノ〔３，２−
    ｅ〕−１λ⁶ ，２，４−チアジアジン−３−イルアミノ）−シクロプロパンカル
    ボン酸エチルエステル； ６−クロロ−３−（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ−４Ｈ−チエノ
    〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）アミノ−４Ｈ−チ
    エノ〔３，２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； １−（６−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，１−ジオキソ−チエノ〔３，２−
    ｅ〕−１λ⁶ ，２，４−チアジアジン−３−イルアミノ）−シクロプロパンカル
    ボン酸； ６−クロロ−３−（１−メチルシクロブチル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，２
    −ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１−メチルシクロヘキシル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，
    ２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１−メチルシクロペンチル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，
    ２−ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； ６−クロロ−３−（１−エチルシクロブチル）アミノ−４Ｈ−チエノ〔３，２
    −ｅ〕−１，２，４−チアジアジン１，１−ジオキシド； から選択される請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物；あるいはいくつか
    が任意に活性である、一般式Ｉの化合物の全ての異性体、及び更にはラセミ混合
    物を含むそれらの混合物、又はいずれかのその互変異性体を含む、医薬として許
    容される酸又は塩基とのそれらの塩。
12. 【請求項１２】 Ｋ_ATP 制御カリウムチャンネルの開口剤として働く、請求
    項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物あるいは医
    薬として許容される酸又は塩基との医薬として許容されるその塩、あるいはいず
    れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異性体の混合物、又はいず
    れかの互変異性体を、１又は複数の医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒
    に含んで成る医薬組成物。
14. 【請求項１４】 内分泌系の疾患、例えば過インスリン症及び糖尿病の処置
    における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記
    載の化合物あるいは医薬として許容される酸若又は塩基との医薬として許容され
    るその塩、あるいはいずれかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異
    性体の混合物、又はいずれかの互変異性体を、１又は複数の医薬として許容され
    る担体又は希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物。
15. 【請求項１５】 非インスリン依存性糖尿病の処置又は予防における使用の
    ための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物ある
    いは医薬として許容される酸若又は塩基との医薬として許容されるその塩、ある
    いはいずれかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異性体の混合物、
    又はいずれかの互変異性体を、１又は複数の医薬として許容される担体又は希釈
    剤と一緒に含んで成る医薬組成物。
16. 【請求項１６】 空腹時糖障害（ＩＦＧ）又は糖耐性障害（ＩＧＴ）の処置
    における使用のための医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記
    載の化合物あるいは医薬として許容される酸若又は塩基との医薬として許容され
    るその塩、あるいはいずれかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異
    性体の混合物、又はいずれかの互変異性体を、１又は複数の医薬として許容され
    る担体又は希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物。
17. 【請求項１７】 経口投与単位又は非経口投与単位の形態における、請求項
    １３〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】 前記化合物が１日当たり約０．０５〜１０００、好ましく
    は約０．１〜５００、及び特に５０〜２００mgの範囲の投与量として投与される
    、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】 治療上での使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項
    に記載の化合物あるいは医薬として許容される酸又は塩基との医薬として許容さ
    れるその塩、あるいはいずれかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学
    異性体の混合物、又はいずれかの互変異性体。
20. 【請求項２０】 内分泌系の疾患、例えば過インスリン症及び糖尿病の処置
    又は予防における治療上の使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載
    の化合物あるいは医薬として許容される酸又は塩基との医薬として許容されるそ
    の塩、あるいはいずれかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異性体
    の混合物、又はいずれかの互変異性体。
21. 【請求項２１】 非インスリン依存性糖尿病の処置又は予防における治療上
    の使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物あるいは医薬と
    して許容される酸若又は塩基との医薬として許容されるその塩、あるいはいずれ
    かの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異性体の混合物、又はいずれ
    かの互変異性体。
22. 【請求項２２】 空腹時糖障害（ＩＦＧ）又は糖耐性障害（ＩＧＴ）の処置
    における治療上の使用のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物
    あるいは医薬として許容される酸若又は塩基との医薬として許容されるその塩、
    あるいはいずれかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異性体の混合
    物、又はいずれかの互変異性体。
23. 【請求項２３】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物あるいは医
    薬として許容される酸又は塩基との医薬として許容されるその塩、あるいはいず
    れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異性体の混合物、又はいず
    れかの互変異性体の、薬剤としての使用。
24. 【請求項２４】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の、薬剤を
    製造するための使用。
25. 【請求項２５】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物あるいは医
    薬として許容される酸又は塩基との医薬として許容されるその塩、あるいはいず
    れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異性体の混合物、又はいず
    れかの互変異性体の、内分泌系の疾患、例えば過インスリン症及び糖尿病の処置
    又は予防のための薬剤の製造のための使用。
26. 【請求項２６】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物あるいは医
    薬として許容される酸又は塩基との医薬として許容されるその塩、あるいはいず
    れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異性体の混合物、又はいず
    れかの互変異性体の、非インスリン依存性糖尿病の処置又は予防のための薬剤の
    製造のための使用。
27. 【請求項２７】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物あるいは医
    薬として許容される酸又は塩基との医薬として許容されるその塩、あるいはいず
    れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む、光学異性体の混合物、又はいず
    れかの互変異性体の、空腹時糖障害（ＩＦＧ）又は糖耐性障害（ＩＧＴ）の処置
    のための薬剤の製造のための使用。
28. 【請求項２８】 内分泌系の疾患、例えば過インスリン症及び糖尿病の処置
    又は予防の方法であって、それを必要とする対象者において、請求項１〜１２の
    いずれか１項に記載の化合物の有効量を前記対象者に投与することを含んで成る
    方法。
29. 【請求項２９】 非インスリン依存性糖尿病の処置又は予防の方法であって
    、それを必要とする対象者において、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化
    合物の有効量を前記対象者に投与することを含んで成る方法。
30. 【請求項３０】 空腹時糖障害（ＩＦＧ）又は糖耐性障害（ＩＧＴ）の処置
    の方法であって、それを必要とする対象者において、請求項１〜１２のいずれか
    １項に記載の化合物の有効量を前記対象者に投与することを含んで成る方法。
31. 【請求項３１】 特に内分泌系の疾患、例えば過インスリン症及び糖尿病の
    処置又は予防において使用されるであろう薬剤の製造方法であって、請求項１〜
    １２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩を、
    生薬の剤形に導くことを含んで成る方法。
32. 【請求項３２】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって： ａ）式II： 【化２】 （ここで、Ｘ及びＹが上文で定義した通りであり、そしてＺが脱離基、例えばア
    ルコキシ、アルキルチオ、トリメチルアミノ、メチルスルフィニル、メチルスル
    ホニル又はハロゲン、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素、更に好ましくはフッ素
    又は塩素である） の化合物を、式III ： 【化３】 （ここで、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は上文で定義した通りである）の化合物と反応さ
    せて一般式Ｉの化合物を形成させるか、あるいは ｂ）式IV： 【化４】 （ここで、Ｘ及びＹは上文で定義した通りである）の化合物を、式III 【化５】 （ここで、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は上文で定義した通りである）の化合物、又は適
    当なその塩と、Ｐ₂ Ｏ₅ 及び高い沸点の第三級アミン又は適当なその塩の存在下
    で反応させて一般式Ｉの化合物を形成させるか、あるいは ｃ）式IV： 【化６】 （ここで、Ｘ及びＹは上文で定義した通りである）の化合物を、式III 【化７】 （ここで、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は上文で定義した通りである）の化合物、又は適
    当なその塩と、四塩化チタン及び錯体を形成しうる溶媒、例えばテトラヒドロフ
    ラン、又はトルエン及びアニソールの混合物の存在下で反応させて一般式Ｉの化
    合物を形成させるか、あるいは ｄ）式Ｖ 【化８】 （ここで、Ｘ及びＹは上文で定義した通りである）の化合物を、式VI 【化９】 （ここで、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は上文で定義した通りである）の化合物と反応さ
    せて一般式Ｉの化合物を形成させるか、あるいは ｅ）式Ｖ 【化１０】 （ここで、Ｘ及びＹは上文で定義した通りである）の化合物を、式VII 【化１１】 （ここで、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は上文で定義した通りである）の化合物と反応さ
    せて一般式Ｉの化合物を形成させるか、あるいは ｆ）塩基の存在下で式VIII 【化１２】 （ここで、Ｘ及びＹは上文で定義した通りであり、そしてＲ⁴ は水素又はＲ⁵ Ｏ
    Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで、Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキルである）の化合物又は適当な
    その塩を、式IX 【化１３】 （ここで、Ｒ¹ ，Ｒ² 及びＲ³ は上文で定義した通りである）の化合物と反応さ
    せて付加物を形成させるか、ここでこの付加物は２つの構造Ｘ若しくはXI 【化１４】 のいずれかを有するか、又はこの２つの混合物であってもよく、ここでこのうち
    のいずれかが閉環によって、例えばホスゲンによる適当な溶媒中での処理によっ
    て、一般式Ｉの化合物（Ｒ⁴ が水素の場合）、及び式XII 【化１５】 （ここで、Ｒ⁵ はＣ_1-6 アルキルである）の化合物（Ｒ⁴ がＲ⁵ ＯＣ（＝Ｏ）の
    場合）を形成する； ｇ）一般式XII 【化１６】 の化合物を加水分解し、そして引き続いて脱炭酸し、例えば水性の塩基中で出発
    化合物を加熱することによって一般式Ｉの化合物を形成させること、 を含んで成る方法。
33. 【請求項３３】 本明細書に記載のいずれかの新規な特徴又は特徴の組み合
    わせ。