DE69908648T2 - Kondensierte 1,2,4-thiadiazinderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft kondensierte 1,2,4-Thiadiazinderivate, Verfahren zur deren Herstellung, die Verbindungen umfassende Zusammensetzungen, die Verwendung dieser Verbindungen als Medikamente und deren Verwendung bei der Therapie z. B. bei der Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, des kardiovaskulären Systems, des Pulmonalsystems, des gastrointestinalen Systems und des endokrinologischen Systems.
  • Gegebenenfalls kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung eine Verbindung der Formel I umfassen, die mit einer oder mehreren pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, z. B. einem Antidiabetikum oder einem anderen pharmazeutisch wirksamen Material, einschließlich Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von Diabetes, einschließlich zur Vorbeugung oder Verlangsamung des Fortschreitens von beeinträchtigtem Glukoseverlangen („impaired fasting glucose" (IFG)) oder beeinträchtigter Glukosetoleranz („impaired glucose tolerance" (IGT), sowie Insulinresistenz und Erkrankungen, bei welchen Insulinresistenz der pathophysiologische Mechanismus ist, kombiniert werden. Geeignete Antidiabetika umfassen kurz- und langwirkende Insuline, Insulinanaloge sowie oral wirksame hypoglykämische Mittel wie Sulfonylharnstoffe, z. B. Gilbenchlamid und Glipizid; Biguanide, z. B. Metformin; Benzoesäurederivate, z. B. Rapaglinid; Thiazolidindione, z. B. Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon und Ciglitazon; glukagonähnliches Peptid 1 (GLP-1), GLP-1-Derivate und GLP-1-Analoge, Hemmstoffe von α-Glukosidase, z. B. Acarbose und Voglibose, Hemmstoffe von Leberenzymen, die für die Biosynthese von Glukose verantwortlich sind, z. B. Glykogenphosphorylase-Hemmstoffe.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Kaliumkanäle spielen bei der physiologischen und pharmakologischen Regulierung des Zellmembranpotentials eine wichtige Rolle. Unter den verschiedenen Arten von Kaliumkanälen befinden sich ATP-sensitive (KATP-)Kanäle, die durch Änderungen der intrazellulären Konzentration von Adenosintriphosphat reguliert werden. Die KATP-Kanäle wurden in Zellen von verschiedenen Geweben wie Herzzellen, Bauchspeicheldrüsenzellen, Skelettmuskeln, Glattmuskeln, zentralen Neuronen und Adenohypophysezellen gefunden. Die Kanäle wurden mit verschiedenen Zellfunktionen, z. B. mit Hormonausscheidung (Insulin von Betazellen der Bauchspeicheldrüse, Wachstumshormone und Prolactin von Adenohypophysezellen), Gefäßerweiterung (in Glattmuskelzellen), Herzaktionspotentialdauer, Neurotransmitterfreisetzung im zentralen Nervensystem in Zusammenhang gebracht.
  • Von Modulatoren der KATP-Kanäle wurde gefunden, dass sie zur Behandlung für verschiedene Erkrankungen wichtig sind. Bestimmte Sulfonylharnstoffe, die zur Behandlung von nicht insulinabhängiger Diabets mellitus verwendet wurden, wirken durch Stimulieren der Insulinfreisetzung durch eine Hemmung der KATP-Kanäle auf Betazellen der Bauchspeicheldrüse.
  • Von den Kaliumkanalöffnern, die eine heterogene Verbindungsgruppe umfassen, wurde gefunden, dass sie Gefäßglattmuskeln entspannen können, und sie wurden deshalb zur Behandlung von Bluthochdruck verwendet.
  • Zudem können Kaliumkanalöffner als Bronchodilatoren bei der Behandlung von Asthma und verschiedenen anderen Erkrankungen verwendet werden.
  • Weiterhin zeigten Kaliumkanalöffner, dass sie Haarwachstum unterstützen, und sie wurden zur Behandlung von Haarausfall verwendet.
  • Kaliumkanalöffner können auch den Harnblasenglattmuskel entspannen und deshalb zur Behandlung von Harninkontinenz verwendet werden. Kaliumkanalöffner, die den Glattmuskel der Gebärmutter entspannen, können zur Behandlung von Frühgeburt verwendet werden.
  • Durch die Wirkung auf Kaliumkanäle des zentralen Nervensystems können diese Verbindungen zur Behandlung von verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen wie Alzheimer, Epilepsie und zerebrale Ischämie verwendet werden.
  • Ferner wurde von den Verbindungen gefunden, dass sie bei der Behandlung von gutartiger Prostatavergrößerung, Erektionsfunktionsstörung und bei der Empfängnisverhütung nützlich sind.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Insulinausscheidung durch Aktivieren von Kaliumkanälen der Betazelle hemmen, können in Kombination mit anderen Verbindungen verwendet werden, die zur Behandlung von nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus und insulinabhängiger Diabetes mellitus, einschließlich zur Vorbeugung oder Verlangsamung des Fortschreitens von beeinträchtigtem Glukoseverlangen (IFG) und beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT) verwendet werden können. Beispiele für solche Verbindungen sind lang- und kurzwirkende Insuline, Insulinanaloge, Insulinsensibilisierungsmittel, Insulinsekretagoga sowie oral wirksame hyperglykämische Mittel wie Sulfonylharnstoffe, z. B. Gilbenchlamid und Glipizid; Biguanide, z. B. Metformin; Benzoesäurede rivate, z. B. Rapaglinid; Thiazolidindione, z. B. Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon und Ciglitazon; glukagonähnliches Peptid 1 (GLP-1), GLP-1-Derivate und GLP-1-Analoge, Hemmstoffe von α-Glukosidase, z. B. Acarbose und Voglibose, Hemmstoffe von Leberenzymen, die für die Biosynthese von Glukose verantwortlich sind, z. B. Glykogenphosphorylase-Hemmstoffe.
  • Da einige KATP-Öffner Vasospasmen in Basilar- oder Zerebralarterien anatagonisieren können, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von vasospastischen Störungen wie Subarachnoidalblutung und Migräne verwendet werden.
  • Kaliumkanalöffner hyperpolarisieren Neuronen und hemmen Neurotransmitterfreisetzung, und es ist zu erwarten, dass die vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, z. B. von Epilepsie, Ischämie und neurodegenerativen Erkrankungen, und zur Schmerzbehandlung verwendet werden können.
  • In letzter Zeit wurde gezeigt, dass Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und bestimmte 3-(Alkylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxidderivate die Insulinfreisetzung durch Aktivierung von KATP-Kanälen auf Betazellen der Bauchspeicheldrüse hemmen (Pirotte, B. et al. Biochem. Pharmacol. 47 1381–1386 (1994), Pirotte, B. et al., J. Med. Chem. 36, 3211–3213 (1993)). Von Diazoxid wurde weiterhin gezeigt, dass es den Einsatz von Diabetes bei BB-Ratten verzögert (Vlahos, W. D. et al., Metabolism 40, 39–46 (1991). Bei fettleibigen Zucker-Ratten zeigte sich von Diazoxid, dass es die Insulinausscheidung vermindert und die Insulinrezeptorbindung erhöht und demzufolge die Glukosetoleranz erhöht und eine Gewichtszunahme vermindert (Alemzadeh, R. et al. Endocrinol. 133, 705–712 (1993)). Verbindungen, die KATP-Kanäle aktivieren, können zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Überpro duktion von Insulin gekennzeichnet sind, und zur Behandlung und Vorbeugung von Diabetes verwendet werden.
  • EP 618 209 offenbart eine Klasse von Pyridothiadiazinderivaten mit einer Alkyl- oder einer Alkylaminogruppe in Position 3 des Thiadiazinrings. Von diesen Verbindungen wurde beansprucht, dass sie Agonisten am AMPA-Glutamatrezeptor sind.
  • In J. Med. Chem. 23, 575–577 (1980) sind die Synthese von 4(5)-Amino- und Formylaminoimidazo-5(4)-carboxamid und deren Eigenschaften als chemotherapeutisch wertvolle Mittel beschrieben. Insbesondere werden die Verbindungen 3-Amino-4,5-dihydroimidazo[4,5-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid und 3-Benzoylamino-4,5-dihydroimidazo[4,5-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid gezeigt.
  • WO 97/26265 offenbart eine Klasse von kondensierten 1,2,4-Thiadiazin- und kondensierten 1,4-Thiazinderivaten, die bei der Behandlung von verschiedenen Erkrankungen nützlich sind.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4H-Thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazinderivate der allgemeinen Formel I:
    Figure 00050001
    wobei
    X und Y unabhängig Wasserstoff, Halogen, Perhalomethyl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy sind;
    R1, R2 und R3 unabhängig C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl oder Aryl sind, von denen alle wahlweise mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Aryl mono- oder polysubstituiert sind, oder
    R1 wie oben definiert ist und R2-C-R3 eine C3-6-Cycloalkylgruppe bildet, die wahlweise mit C1-6-Alkyl, Perhalomethyl, Halogen, Hydroxy oder Aryl mono- oder polysubstituiert ist; oder
    -CR1R2R3 ein 4- bis 12-gliedriges bicyclisches oder tricyclisches carbocyclisches System bildet, das wahlweise mit C1-6-Alkyl, Perhalomethyl, Halogen, Hydroxy oder Aryl mono- oder polysubstituiert ist; oder
    ein Salz hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base.
  • Innerhalb ihres Umfangs schließt die Erfindung alle optischen Isomere der Verbindungen der Formel I, wobei einige davon optisch aktiv sind, und auch deren Mischungen, einschließlich racemische Mischungen hiervon, ein.
  • Der Umfang der Erfindung schließt auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I, sowie Metabolite oder Prodrugs ein.
  • Ein „Metabolit" einer in dieser Anmeldung offenbarten Verbindung ist ein wirksames Derivat einer hier offenbarten Verbindung, das hergestellt wird, wenn die Verbindung metabolisiert wird. Metabolite von hier offenbarten Verbindungen können entweder durch Verabreichen einer Verbindung an einen Wirt und eine Analyse von Blutproben des Wirts oder durch Inkubation der Verbindungen mit Leberzellen in vitro und Analyse des Inkubanten identifiziert werden. Ein „Prodrug" ist eine Verbindung, die entweder in vivo zu einer in der Anmeldung offenbarten Verbindung umgewandelt wird oder dasselbe wirksame Metabolit wie eine in dieser Anmeldung offenbarte Verbindung aufweist.
  • Die Salze schließen pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze, pharmazeutisch geeignete Metallsalze oder wahlweise alkylierte Ammoniumsalze wie Salzsäure-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Phosphorsäure-, Schwefelsäure-, Trifluoressigsäure-, Trichloressigsäure-, Oxalsäure-, Maleinsäure-, Brenztraubensäure-, Malonsäure-, Bernsteinsäure-, Zitronensäure-, Weinsäure-, Fumarsäure-, Mandelsäure-, Benzoesäure-, Zimtsäure-, Methansulfonsäure-, Ethansulfonsäure-, Pikrinsäuresalze und dgl. ein und schließen die Säuren, die mit den pharmazeutisch geeigneten Salzen verbunden sind, die in Journal of Pharmaceutical Science 66, 2, (1977) aufgezählt und hier unter Bezugnahme eingebracht sind, oder Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesiumsalze und dgl. ein.
  • Der Begriff „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Begriff „Perhalomethyl" bedeutet Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl oder Triiodmethyl.
  • Der Begriff „C1-6-Alkyl" bedeutet wie hier allein oder in Kombination verwendet eine lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit der angegebe nen Anzahl an Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl und dgl.
  • Der Begriff „C1-6-Alkoxy" bedeutet wie hier allein oder in Kombination verwendet einen linearen oder verzweigten einwertigen Substituenten, der eine C1-6-Alkylgruppe umfasst, die durch einen Ethersauerstoff mit der freien Valenzbindung des Ethersauerstoffs gebunden ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy.
  • Der Begriff „C2-6-Alkenyl" bedeutet wie hier verwendet eine ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung wie z. B. Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, n-Butenyl, n-Pentenyl und n-Hexenyl.
  • Der Begriff „C2-6-Alkinyl" bedeutet wie hier verwendet ungesättigte Kohlenwasserstoffe, die Dreifachbindungen enthalten, wie z. B. -C≡CH, -C≡CCH3, -CH2C≡CH, -CH2CH2C≡CH, -CH(CH3)C≡CH und dgl.
  • Der Begriff „C1-6-Alkoxycarbonyl" bedeutet wie hier verwendet einen einwertigen Substituenten, der eine C1-6-Alkoxygruppe umfasst, die durch eine Carbonylgruppe gebunden ist, wie z. B. Methoxycarbonyl, Carbethoxy, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, sek-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 3-Methylbutoxycarbonyl, n-Hexyloxycarbonyl und dgl.
  • Der Begriff „C3-6-Cycloalkyl" bedeutet wie hier verwendet einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Begriff „Aryl" bedeutet wie hier verwendet Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl.
  • Der Begriff „4- bis 12-gliedriges bicyclisches oder tricyclisches carbocyclisches System" bedeutet wie hier verwendet einen einwertigen Substituenten, der eine bicyclische oder eine tricyclische Struktur umfasst, die aus 4–12 Kohlenstoffatomen hergestellt ist, wie Bicyclo[2.1.1]hexan, Bicyclo[2.2.1]heptan, Bicyclo[2.2.2]octan, Octahydropentalen, Bicylclo[2.2.0]hexan, Adamantan, Noradamantan oder Tricyclo(4.3.1.1(3,8))undecan.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist X Halogen, z. B. Chlor.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist Y Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R1, R2 und R3 C1-6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R1 C1-6-Alkyl, z. B. Methyl oder Ethyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R1 Carboxy oder C1-6-Alkoxycarbonyl, z. B. Carbethoxy.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R1 Aryl, z. B. Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung bildet R2-C-R3 eine C3-6-Cycloalkylgruppe, d. h. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung bildet -CR1R2R3 ein tricyclisches carbocyclisches System, z. B. Adamantan.
  • Spezielle Verbindungen der Erfindung sind:
    3-tert-Butylamino-6-chlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,
    6-Chlor-3-(1,1-dimethylpropylamino)-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,
    6-Chlor-3-(1-methylcyclopropyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,
    6-Chlor-3-(2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino)-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,
    6-Chlor-3-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid.
  • Andere spezielle Verbindungen der Erfindung sind:
    3-(1-Adamantylamino)-6-chlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,
    1-(6-Chlor-1,4-dihydro-1,1-dioxothieno[3,2-e]-1λ6,2,4-thiadiazin-3-ylamino)-cyclopropancarbonsäureethylester,
    6-Chlor-3-(1-methyl-1-phenylethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,
    6-Chlor-3-(1-hydroxymethylcyclopentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,
    1-(6-Chlor-1,4-dihydro-1,1-dioxothieno[3,2-e]-1λ6,2,4-thiadiazin-3-ylamino)cyclopropancarbonsäure,
    6-Chlor-3-(1-methylcyclobutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,
    6-Chlor-3-(1-methylcyclohexyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,
    6-Chlor-3-(1-methylcyclopentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,
    6-Chlor-3-(1-ethylcyclobutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine Wechselwirkung mit den Kaliumkanälen und wirken damit als Öffner oder Blockierer der ATP-regulierten Kaliumkanäle, was sie bei der Behandlung von verschiedenen Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, z. B. von zerebralerer Ischämie, Bluthochdruck, ischämischen Herzerkrankungen, Angina pectoris und Herzkranzerkrankungen, des Pulmonalsystems, des gastrointestinalen Systems, des zentralen Nervensystems und des endokrinologischen Systems nützlich macht.
  • Da einige KATP-Öffner Vasospasmen in Basilar- oder Zerebralarterien antagonisieren können, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von vasospastischen Störungen wie Subarachnoidalblutung und Migräne verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Behandlung von Erkrankungen, die mit vermindertem Skelettmuskelblutfluss verbunden sind, wie Reynauds-Krankheit und Charcot-Syndrom verwendet werden.
  • Ferner können die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von chronischen Atemwegserkrankungen, einschließlich Asthma, und zur Behandlung von Detrusormuskelinstabilität, die sekundär zur Blasenhalsobstruktion führt, und deshalb für Nierensteine verwendet werden, indem sie ihnen helfen, entlang der Harnröhre durchzuwandern.
  • Die vorliegenden Verbindungen könnten auch zur Behandlung von Zuständen, die mit Störungen der Beweglichkeit des Magendarmtrakts verbunden sind, wie Reizkolon verwendet werden. Zudem können diese Verbindungen zur Behandlung von Frühgeburt und schmerzhafter Regelblutung verwendet werden.
  • Kaliumkanalöffner hyperpolarisieren Neuronen und hemmen die Neurotransmitterfreisetzung, und es ist zu erwarten, dass solche Verbindungen zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, z. B. von Epilepsie, Ischämie und neurodegenerativen Erkrankungen, und zur Schmerzbehandlung verwendet werden können.
  • Ferner unterstützen Kaliumkanalöffner den Haarwachstum, weshalb die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Haarausfall verwendet werden können.
  • Kaliumkanalöffner entspannen auch den Harnblasenglattmuskel, womit die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Harninkontinenz verwendet werden können.
  • Bei Erkrankungen wie diffuse Inselzellhyperplasie und Insulinom, wobei eine Überausscheidung von Insulin schwere Hyperglykämie verursacht, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Reduzierung der Insulinausscheidung verwendet werden. Bei Fettleibigkeit tritt häufig Hyperinsulinämie und Insulinresistenz auf. Dieser Zustand könnte zur Entwicklung von nicht insulinabhängiger Diabetes (non-insulin dependent diabetes (NIDDM)) führen. Kaliumkanalöffner und damit die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Gegenwirkung auf die Hyperinsulinämie verwendet werden und damit Diabetes vorbeugen und Fettleibigkeit reduzieren. Bei einer offenen NIDDM-Behandlung von Hyperinsulinämie mit Kaliumkanalöffnern und damit den vorliegenden Verbindungen können diese bei der Wiederherstellung von Glukosesensitivität und normaler Insulinausscheidung vorteilhaft sein. Folglich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von NIDDM verwendet werden.
  • In frühen Fällen von insulinabhängiger Diabetes (insulin dependent diabetes (IDDM)) oder in prädiabetischen Fällen können Kaliumkanalöffner und damit die vorliegenden Verbindungen zum Einbringen eines Betazellrests der Bauchspeicheldrüse verwendet werden, wodurch dem Fortschreiten der Autoimmunerkrankung vorgebeugt werden kann.
  • Die Kaliumkanalöffner der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem Immunosuppressivum oder mit einem Mittel wie Nikotinamid verwendet werden, das die Autoimmundegenerierung von Betazellen reduziert.
  • Die Kombination eines Betazellrests mit einer Behandlung, die die Betazellen vor Cytokin-vermittelter Betazellbeeinträchtigung/Cytotoxizität schützt, ist ein anderer Aspekt dieser Erfindung. Insulinbenötigende Diabetes des Typs 1 (IDDM) sowie späteinsetzende IDDM (auch bekannt als Typ 1,5, z. B. nicht insulinbenöti gende Patienten des Typs 2 (NIDDM) mit Autoreaktivität gegen Betazellepitopen, die später Insulin benötigen) weisen zirkulierende autoreaktive Monocyten/Lymphozyten auf, die sich in Inselzellen/Betazellen niederlassen und ihre Cytokine freisetzen. Einige dieser Cytokine (z. B. Interleukin-1b (IL-1b), Tumornekrosefaktor a (TNFa) und Interferon g (IFNg)) sind besonders für Betazellen, z. B. durch das Einbringen von Stickstoffoxid (NO) und anderen freien Radikalen toxisch. Die Hemmung dieser Cytotoxizität, z. B. durch Co-Verabreichung von Nikotinamid (NA), einem Derivat hiervon oder anderen Cytokinschutzverbindungen an die prädiabetischen/diabetischen Patienten, die mit der PCO-Verbidnung behandelt werden, ist ein Beispiel für diesen Aspekt. Nikotinamid gehört zur der Familie der B-Vitamine und wird von Nikotinsäure durch Amidierung der Carboxylgruppe abgeleitet. Es besitzt keine der pharmakologischen Eigenschaften von Nikotin. NA wird zu NAD+ umgewandelt, das als Coenzym für Proteine wirkt, die bei der Gewebeatmung beteiligt sind. NA wurde vorgeschlagen, um einige der mutmaßlichen intrazellulären Molekularvorfälle, gefolgt von Immunangriff auf die Betazellen zu beeinflussen. Tierversuche und frühere Nichtblindversuche bei Menschen zeigten, dass diese Verbindungen gegen IDDM sowie bei der Cytokin/Immun-vermittleten Betazellenzerstörung eine schützende Rolle spielen.
  • Noch ein anderer Aspekt dieser Anmeldung betrifft die Verwendung einer PCO-Verbindung in Kombination mit dem Hemmstoff für Cytokin-/Immun-vermittelter Betazellenbeeinträchtigung bei einer Transplantation, z. B. Inselzelltransplatation in Diabetespatienten. Die Verendung von einer oder beiden dieser Behandlungen kann das Risiko der Abstoßung der transplantierten Insellzellen-/Betazellen-konstruierten Betazellen/Bauchspeicheldrüse reduzieren.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die als Blockierer der KATP-Kanäle wirken, können zur Behandlung von NIDDM verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des endokrinologischen Systems wie Hyperinsulinämie und Diabetes, einschließlich zur Vorbeugung oder Verlangsamung des Fortschreitens von beeinträchtigtem Glukoseverlangen (IFG) und beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT) verwendet werden.
  • Demzufolge betrifft die Erfindung in einem anderen Aspekt eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz hiervon zur Verwendung als therapeutisch geeignete Substanz, vorzugsweise zur Verwendung als therapeutisch geeignete Substanz bei der Behandlung von Hyperinsulinämie und zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, NIDDM und zur Vorbeugung oder Verlangsamung des Fortschreitens von beeinträchtigtem Glukoseverlangen (IFG) und beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT).
  • Ferner betrifft die Erfindung auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Medikamente, die zur Behandlung von Hyperinsulinämie und zur Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, NIDDM und zur Vorbeugung oder Verlangsamung des Fortschreitens von beeinträchtigtem Glukoseverlangen (IFG) und beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT) nützlich sind.
  • Weiterhin kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung eine Verbindung der Formel I umfassen, die mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen, z. B. einem Antidiabetikum oder einem anderen pharmakologisch wirksamen Material kombiniert wird. Geeignete Antidiabetika umfassen kurz- und langwirkende Insuline, Insulinanaloge, sowie oral wirksame hypoglykämische Mittel wie Sulfonylharnstoffe, z. B. Gilbenchlamid und Glipizid; Biguanide, z. B. Metformin; Benzoesäurederivate, z. B. Rapaglinid; Thiazolidindione, z. B. Troglitazon, Rosiglitazon, Pioglitazon und Ciglitazon; glukagonähnliches Peptid 1 (GLP-1), GLP-1-Derivate und GLP-1-Analoge, Hemmstoffe von α- Glukosidase, z. B. Acarbose und Voglibose, Hemmstoffe von Leberenzymen, die für die Biosynthese von Glukose verantwortlich sind, z. B. Glykogenphosphorylase-Hemmstoffe.
  • In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegenden Erfindung Verfahren zur Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen. Die Verfahren umfassen: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II:
    Figure 00160001
    wobei X und Y wie oben definiert sind und Z eine Abgangsgruppe ist, wie Alkoxy, Alkylthio, Trimethylamino, Methylsulfinyl, methylsulfonyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod, stärker bevorzugt Fluor oder Chlor, mit einer Verbindung der Formel III:
    Figure 00160002
    wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, um unter Verwendung von Verfahren, die z. B. von Cronon, T. H. et al. J. Med. Chem. 11, 136 (1968); Raffa, L. et al. Farmaco Ed. Sci. 29 411 (1974); Pirotte, B. et al. J. Med. Chem. 36, 3211 (1993) beschrieben wurden, eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel N:
    Figure 00170001
    wobei X und Y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III oder einem geeigneten Salz hiervon in Gegenwart von P2O5 und eines hochsiedenden tertiären Amins oder eines geeigneten Salzes hiervon unter Verwendung eines Verfahrens, das von Jensen, K. G. und Pedersen, E. B. Chem. Scr. 20, 248–250 (1988) und Andersen, L., Nielsen, F. E. und Pedersen, E. B. Chem. Scr. 29, 45–49 (1989) beschrieben wurde, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden; c) Umsetzen einer Verbindung der Formel N:
    Figure 00170002
    wobei X und Y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III oder einem geeigneten Salz hiervon in Gegenwart von Titantetrachlorid und eines Lösungsmittels, mit welchem es einen Komplex bilden kann, wie z. B. Tetrahydrofuran oder ein Gemisch aus Toluol und Anisol, gemäß den Verfahren, die von Fryer, R. I, Earley, J. V., Field, G. F., Zally, W., und Sternbach, L. H., J. Org. Chem. 34, 1143–1145 (1969); Press, J. B. et al. J. Med. Chem. 22, 725–731 (1979) oder Roma, G. et al. Eur. J. Med. Chem. 26, 489–496 (1991) beschrieben wurden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden; d) Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00180001
    wobei X und Y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00180002
    wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, unter Verwendung des Verfahrens, das von Chern, J. W. et al. J. Heterocycl. Chem. 27, 1909–1915 (1990) beschrieben wurde, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden; e) Umsetzen einer Verbindung der Formel V:
    Figure 00190001
    wobei X und Y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00190002
    wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, unter Verwendung des Verfahrens, das von Chern, J. W. et al. J. Heterocycl. Chem. 27, 1909–1915 (1990) beschrieben wurde, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden; f) Umsetzen in Gegenwart einer Base einer Verbindung der Formel VIII:
    Figure 00200001
    oder eines geeigneten Salzes davon, wobei X und Y wie oben definiert sind und R4 Wasserstoff oder R5OC(=O) ist, wobei R5 C1-6-Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel IX
    Figure 00200002
    wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, um ein Addukt zu bilden, welches irgendeine der zwei Strukturen X oder XI besitzt oder eine Mischung der zwei ist
    Figure 00200003
    Figure 00210001
    von denen irgendeine durch Ringschluss, z. B. durch Behandlung mit Phosgen in einem geeigneten Lösungsmittel eine Verbindung der allgemeinen Formel I bildet, wenn R4 Wasserstoff ist, und eine Verbindung der allgemeinen Formel XII, wenn R4 R5OC(=O), wobei R5 C1-6-Alkyl ist;
    Figure 00210002
    g) Hydrolysieren und nachfolgendes Decarboxylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
    Figure 00210003
    um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, z. B. durch Erhitzen der Ausgangsverbindung in einer wässrigen Base.
  • Die Ausgangsmaterialien sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die analog zu der Herstellung von bekannten Verbindungen oder analog zu den Verfahren, die z. B. von Huang, B.-S. et al. J. Med. Chem. 23, 575–577 (1980); Oftiserov, V. I. et al. Khim. Geterotsikl. Doedin. 1119–1122 (russ.) (1976); Topliss, J. G., U.S. 3,641,017 (1972); Kotovskaya, S. K. et al. Khim.-Farm. Zh. 13, 54–57 (russ.) (1979); Meyer, R. F. J. Heterocycl. Chem. 6, 407–408 (1969) und Hattori, M., Yoneda, M. und Goto M. Bull. Chem. Soc. Jap. 46, 1890–1891 (1973); Williams, T. R. und Cram, D. J. J Org. Chem. 38, 20–26 (1973); Barnes, A. C., Kennewell, P. D. und Taylor, J. B. J Chem. Soc. Chem. Commun. 776–777 (1973); Stoss und Satzinger Chem. Ber. 109, 2097 (1976); Kresze, G. Hatjiissaak, A. Phosphorous Sulfur 29, 41–47 (1987), Dillard, R. D., Yen, T. T., Stark, P., Pavey D. E. J. Med. Chem. 23, 717–722 (1980) beschrieben sind, hergestellt werden können.
  • PHARMAKOLOGISCHE VERFAHREN
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, mit Kaliumkanälen wechselzuwirken, kann durch verschiedene Verfahren bestimmt werden. Werden Klemm-Verfahren (patch-clamp techniques) (Hamill, O. P., Marty, A., Neher, E., Sakmann, B. und Sigworth, F. J. Plügers Arch. 391, 85–100 (1981)), verwendet, kann der Ionenstrom durch einen einzelnen Kanal einer Zelle aufgezeichnet werden.
  • Die Aktivität der Verbindungen als Kaliumkanalöffner kann ebenso als Entspannung von Aortaringen einer Ratte gemäß dem folgenden Verfahren gemessen werden.
  • Ein Abschnitt der Brustaorta einer Ratte zwischen dem Aortenbogen und dem Diaphragma wurde heraus sektiert und als Rinpräparationen wie von Taylor, P. D. et al. Brit. J. Pharmacol. 111, 42–48 (1994) beschrieben, befestigt.
  • Nach 45-minütiger Äquilibrierungsdauer unter einer Zugspannung von 2 g wurden die Präparationen kontrahiert, um 80% des maximalen Ansprechverhaltens unter Verwendung der erforderlichen Konzentration von Phenylephrin zu erzielen. Als das Phenylephrin-Ansprechverhalten ein Plateau erreicht hatte, wurden kumulativ dem Bad potenzielle gefäßerweiternde Mittel in kleinen Volumen unter Verwendung von halbklogmolaren Zunahmen in Intervallen von 2 Min. zugesetzt. Die Entspannung wurde als Prozentualität der kontrahierten Zugspannung ausgedrückt. Die Wirksamkeit einer Verbindung wurde als die Konzentration ausgedrückt, die zum Herbeiführen einer 50%igen Entspannung des Gewebes erforderlich war.
  • In den Betazellen der Bauchspeicheldrüse kann die Öffnung der KATP-Kanäle durch Messen der nachfolgenden Änderung der Konzentration von cytoplasmischer freier Ca2+-Konzentration gemäß dem Verfahren von Arkhammar, P. et al. J. Biol. Chem. 262, 5448–5454 (1987) bestimmt werden Die Wirkung eines KATP-Öffners und eines KATP-Blockierers auf Betazellen der Bauchspeicheldrüse kann durch Messen des 86Rb+-Ausflusses aus einer β-Zellreihe gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt werden.
  • 86Rb+-Ausfluss aus einer β-Zellreihe
  • Man ließ die Zellreihe RIN 5F in RPMI 1640 mit Glutamax I, ergänzt mit 10%igem fötalem Kalbserum (von GibcoBRL, Schottland, UK) anwachsen, und sie wurde in einer Atmosphäre von 5% CO2/95% Luft bei 37°C gehalten. Die Zellen wurden mit einer Trypsin-EDTA-Lösung (von GibcoBRL, Schottland, UK) abgelöst, im Medium wieder suspendiert, lmCi/ml 86Rb+ wurde zugesetzt und wieder auf Mikrotiterplatten (96 Muldencluster 3596, steril, von Coster Corporation, MA, USA) mit einer Dichte von 50000 Zellen/Mulde in 100 μl/Mulde aufgebracht, und man ließ sie 24 Stunden vor der Verwendung im Versuch anwachsen.
  • Die Platten wurden 4 mal mit Ringer-Puffer (150 mM NaCl, 10 mM Hepes, 3,0 mM KCl, 1,0 mM CaCl2, 20 mM Saccharose, pH 7,1) gewaschen. 80 μl Ringer-Puffer und 1 μl Kontroll- oder Testverbindung, gelöst in DMSO wurden zugesetzt. Nach 1-stündiger Inkubation bei Raumtemperatur mit einem Deckel wurden 50 μl des Überstands auf Pico-Platten (Packard Instrument Company, CT, USA) übertragen und 100 μl MicroScint40 (Packard Instrument Company, CT, USA) zugesetzt. Die Platten wurden in einem TopCount (Packard Instrument Company, CT, USA) für eine Dauer von 1 Min./Mulde im 32P-Programm gezählt.
  • Die Berechnung von EC50 und Emax wurde durch einen SlideWrite (Advanced Graphics Software, Inc., CA, USA) unter Verwendung einer Logistikkurve mit vier Parametern durchgeführt: y = (a – d)/(1 + (x/c)b) + d, wobei a = die bei einer Konzentration von null bestimmte Aktivität, b = ein Neigungsfaktor, c = die Konzentration an der Mitte der Kurve und d = die bei unendlicher Konzentration bestimmte Aktivität. EC50 = c und Emax = d, wenn die Kurve sich bei unendlichen Konzentrationen wendet.
  • Die Wirkung von KATP-Kanalmodulatoren auf Betazellen der Bauchspeicheldrüse kann durch Messen der qualitativen Änderungen des Membranpotentials in der insulinproduzierenden Zellreihe β-TC3 unter Verwendung von Fluoreszenzabbildungtechniken bestimmt werden.
  • Die langsam fluoreszierende Membranpotentialprobe DiBAC wurde verwendet. Die Zellen wurden in Ca2+-HEPES-Puffer, ergänzt mit 10 mM Glukose gehalten. Nach 5 Sek. von jedem 60-sekündigen Ablauf wurde die Verbindung zugesetzt. 48 Mulden wurden in jedem Satz gefahren, was etwa 1 Std. dauerte. Dieselben Zellen wurden nun unter Zugabe von 26 mM KCl nach 5 Sek noch mal gefahren und die Depolarisation-induzierte Zunahme an DiBAC-Fluoreszenz 55 Sek. aufgezeichnet.
  • Zudem kann die Wirkung von KATP-Kanalmodulatoren auf Betazellen der Bauchspeicheldrüse durch Messen der Zunahme oder Abnahme an Insulinfreisetzung von insulinproduzierenden BetaZellreihen oder isolierten Inselzellen bestimmt werden.
  • Die Wirkung von KATP-Kanalmodulatoren kann unter Verwendung des folgenden Verfarhens gemessen werden:
  • Die Betazellen werden kultiviert, indem das Medium alle drei bis vier Tage geändert wird. Die Zellen werden dann in Mikrotiterplatten mit 96 Mulden angekeimt und drei Tage bei 38°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert.
  • Die Zellen werden mit NN-Puffer (+ 10 mM Hepes + 0,1% BSA) eine Minute gewaschen und Glukose (Endkonzentration 22 mM), IBMX (Endkonzentration 0,1 mM) und Verbindungen (Endkonzentration 5 × 10–5 M bis 5 × 10–8 M) zugesetzt. Alle Zellen werden dann drei Stunden inkubiert (38°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit).
  • Die Überstände werden in Mikrotitermulden des Typs Greiner Microsorb aufgefangen und eingefroren. Insulin wird unter Verwendung von Elisa-Techniken gemessen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen hohe Wirksamkeit beim Insulinfreisetzungstest und hohe Selektivität, verglichen mit dem Test der Entspannung von Aortaringen von Ratten.
  • PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen Wirkstoff, mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon umfassen, und gewöhnlich enthalten solche Zusammensetzungen einen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff oder ein pharmazeutisch geeignetes Verdünnungsmittel.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen, können durch herkömmliche Techniken, z. B. wie in Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 19. Ausgabe, 1995 beschrieben, hergestellt werden. Die Zusammensetzungen können in herkömmlichen Formen, z. B. in Kapseln, Tabletten, Aerosolen, Lösungen, Suspensionen oder topischen Anwendungen vorliegen.
  • Typische Zusammensetzungen schließen eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Exzipienten ein, der ein Trägerstoff oder ein Verdünnungsmittel sein kann oder mit einem Träger verdünnt ist oder in einem Träger eingeschlossen ist, der in Form einer Kapsel eines Sachets, Papiers oder anderen Behälters vorliegen kann. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen können herkömmliche Techniken zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Zum Beispiel wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Trägerstoff gemischt oder mit einem Trägerstoff verdünnt oder in einem Trägerstoff eingeschlossen, der in Form einer Ampulle, Kapsel, eines Sachets, Papiers oder anderen Behälters vorliegen kann. Dient der Trägerstoff als Verdünnungsmittel, kann er ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikulum, Exzipient oder Medium für den Wirkstoff wirkt. Der Wirkstoff kann in einem körnchenförmigen festen Behälter, z. B. in einem Sachet absorbiert wer den. Einige Beispiele von geeigneten Trägerstoffen sind Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Polyethylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Sirup, Erdnussöl, Olivenöl, Gelatine, Lactose, Terra alba, Saccharose, Cyclodextrin, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, Gallert, Agar, Pektin, Akaziengummi, Stearinsäure oder Niederalkylether von Cellulose, Kieselsäure, Fettsäuren, Fettsäureamine, Fettsäuremonoglyceride und -diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Polyoxyethylen, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon. Ähnlich dazu kann der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel jedes beliebige auf dem Fachgebiet bekannte Depot-Material wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, allein oder mit einem Wachs gemischt, einschließen. Die Formulierungen der Erfindung können auch Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Konservierungsstoffe, Süßmittel oder Geschmackstoffe einschließen. Die Formulierungen der Erfindung können so formuliert werden, dass schnelle, Depot- oder Verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an einen Patienten durch Einsatz von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren bereitgestellt wird.
  • Die pharmazeutischen Präparate können, falls gewünscht, mit Hilfsstoffen, Emulgatoren, Salzen zum Beeinflussen des osmotischen Drucks, Puffern und/oder Farbstoffen und dgl., die mit den Wirkstoffen nicht schädlich reagieren, sterilisiert und gemischt werden.
  • Der Verabreichungsweg kann ein beliebiger Weg, der den Wirkstoff effektiv zu der entsprechenden oder gewünschten Wirkstelle transportiert, wie oral, nasal, pulmonal, transdermal oder parenteral, z. B. rektal, über ein Depot, subkutan, intravenös, intraurethral, intramuskulär, intranasal, topisch, eine ophthalmische Lösung oder eine Salbe sein, wobei der orale Weg bevorzugt ist.
  • Wird ein fester Trägerstoff zur oralen Verabreichung verwendet, kann das Präparat in Tablettenform gebracht werden, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver- oder Pelletform gegeben werden oder in Form eines Trochus oder einer Pastille vorliegen. Wird ein flüssiger Trägerstoff verwendet, kann das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel oder einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit wie einer wässrigen oder nichtwässrigen flüssigen Suspension oder Lösung vorliegen.
  • Zur nasalen Verabreichung kann das Präparat zur Anwendung als Aerosol eine Verbindung der Formel I enthalten, die in einem flüssigen Trägerstoff, insbesondere in einem wässrigen Trägerstoff gelöst oder suspendiert wurde. Der Trägerstoff kann Zusatzstoffe wie löslichmachende Mittel, z. B. Propylenglycol, oberflächenaktive Mittel, Absorptionsverbesserer wie Lecithin (Phosphatidylcholin) oder Cyclodextrin oder Konservierungsmittel wie Parabene enthalten.
  • Zur parenteralen Verabreichung sind insbesondere injizierbare Lösungen oder Suspensionen, vorzugsweise wässrige Lösungen mit dem in polyhydroxyliertem Rizinusöl gelösten Wirkstoff geeignet.
  • Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einem Kohlehydrat-Trägerstoff oder einem Bindemittel oder dgl.- sind besonders zur oralen Verabreichung geeignet. Bevorzugte Träger für Tabletten, Dragees oder Kapseln schließen Lactose, Maisstärke und/oder Kartoffelstärke ein. Ein Sirup oder Elixier kann in Fällen verwendet werden, in welchen ein gesüßtes Vehikulum eingesetzt werden kann.
  • Eine typische Tablette, die in diesem Verfahren geeignet ist, kann durch herkömmliche Verfahren zur Tablettenherstellung hergestellt werden und enthält:
    Wirkstoff 5,0 mg
    Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.
    Avicel® 31,4 mg
    Amberlit® 1,0 mg
    Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.
  • Die Verbindungen der Erfindung können an einen Säuger, insbesondere an einen Menschen, verabreicht werden, der eine solche Behandlung, Vorbeugung, Eliminierung, Linderung oder Besserung von verschiedenen wie vorstehend erwähnten Erkrankungen, insbesondere von Erkrankungen des endokrinologischen Systems wie Hyperinsulinämie und Diabetes benötigt. Solche Säuger schließen auch Tiere, sowohl Haustiere, z. B. Stubentiere, als auch Nichthaustiere wie wildlebende ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in Form eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes hiervon, begleitend, gleichzeitig oder zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff oder Verdünnungsmittel, insbesondere und vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung hiervon in wirksamer Menge verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind über einen breiten Dosisbereich wirksam. Zum Beispiel werden bei der Behandlung von Menschen Dosierungen von etwa 0,05 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I günstigerweise 1 bis 5 mal pro Tag verabreicht. Eine besonders bevorzugte Dosierung beträgt etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro Tag. Die genaue Dosierung hängt von der Art der Verabreichung, der Form, in welcher sie verabreicht wird, dem zu behandelnden Patienten und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten und der Vorliebe und Erfahrung des betrauten Arztes oder Tierarztes ab.
  • Im Allgemeinen werden die Verbindungen in einer Dosierungseinheitsform dispensiert, die etwa 1 bis etwa 100 mg der Verbindungen der Formel I in oder zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff pro Dosierungseinheit umfassen.
  • Gewöhnlich umfassen Dosierungsformen, die für orale, nasale, pulmonale oder transdermale Verabreichung geeignet sind, etwa 0,05 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 500 mg der Verbindungen der Formel I, gemischt mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
  • Jedes neue Merkmal oder jede neue Kombination von Merkmalen, die hier beschrieben sind, werden als für diese Erfindung wesentlich betrachtet.
  • BEISPIELE
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I wird weiter in den folgenden Beispielen veranschaulicht, die jedoch nicht als Einschränkung gelten sollen.
  • BEISPIEL 1
  • tert-Butylamino-6-chlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Eine Lösung von 3,6-Dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (5,0 g, 19,45 mmol) in tert-Butylamin (20 ml, 0,19 mol) wurde 20 Std. bei 125°C in ei nem verschlossenen Kolben gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser (25 ml) gerührt, gefolgt von Einstellen des pH-Werts auf 2 mit 4M Salzsäure. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und dann wieder in 1N Natriumhydroxidlösung (130 ml) gelöst, gefolgt von Behandlung mit Bleichkohle. Nach Filtration wurde die klare Lösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, um 2,91 g (52%) der reinen Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 368–372°C; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,37 (s, 9H), 6,79 (br s, 1H), 7,11 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H); MS: m/e 293/295 (M+); (C9H12N3Cl1O2S2) berechnet C 36,79, H 4,12, N, 14,30, Cl 12,07, S 21,83, gefunden C 36,90, H 4,11, N 14,18, Cl 12,05, S 21,89.
  • BEISPIEL 2
  • 6-Chlor-3-(1,1-dimethylpropylamino)-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Eine Lösung von 3,6-Dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (5,0 g, 19,45 mmol) in 1,1-Dimethylpropylamin (10 ml, 85,7 mmol) wurde 30 Std. bei 125°C in einem verschlossenen Kolben gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser (25 ml) gerührt, gefolgt von Einstellen des pH-Werts auf 2 mit 4M Salzsäure. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und dann wieder durch leichtes Erwärmen in 1N Natriumhydroxidlösung (130 ml) gelöst, gefolgt von Behandlung mit Bleichkohle. Nach Filtration wurde die klare Lösung auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, um 3,38 g (56%) der reinen Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 359–360°C; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,82 (t, 3H), 1,31 (s, 6H), 1,73 (q, 2H), 6,67 (br s, 1H), 7,12 (s, 1H), 10,57 (br s, 1H); MS: m/e 307/309 (M+); (C10H14N3Cl1O2S2) berechnet C 39,02, H 4,58, N, 13,65, Cl 11,52, S 20,83, gefunden C 39,10, H 4,58, N 13,48, Cl 11,69, S 20,97.
  • BEISPIEL 3
  • 6-Chlor-(3-(1-methylcyclopropyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Eine Lösung von 3,6-Dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (386 mg, 1,5 mmol) in 1-Methylcyclopropylamin (1,0 g, 14 mmol) wurde 24 Std. bei 85°C in einem verschlossenen Kolben gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat (1–2 ml) gerührt und filtriert. Der weiße Niederschlag wurde in 4M Salzsäure (5 ml) 2 Std. gerührt und dann abfiltriert und über Silicagel mit Ethylacetat chromatografiert, um 112 mg (26%) der reinen Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 251–252°C, Zers.; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,65–0,79 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,82 (br s, 1H), 10,78 (br s, 1H); MS: m/e 291/293 (M+); (C9H10N3Cl1O2S2) berechnet C 37,05, H 3,45, N, 14,40, gefunden C 36,96, H 3,53, N 14,15.
  • BEISPIEL 4
  • 6-Chlor-3-(2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino)-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Eine Lösung von 3,6-Dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (0,3 g, 1,17 mmol) in 2-Amino-2-methyl-1-propanol (2 ml, 21 mmol) wurde 40 Std. bei 120°C in einem verschlossenen Kolben gerührt. Wasser (5 ml) wurde der abgekühlten Lösung zugesetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 4M Salzsäure auf <2 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser unkristallisiert, um 51 mg (14%) der reinen Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 224–226°C; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (s, 6H), 3,43 (s, 2H), 5,17 (br s, 1H), 6,63 (br s, 1H), 7,10 (s, 1H), 10,90 (s, 1H); MS: m/e 309/311 (M+).
  • BEISPIEL 5
  • 6-Chlor-3-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Eine Lösung von 3,6-Dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (0,5 g, 1,95 mmol) in 1,1,3,3-Tetramethylbutylamin (5 ml, 31 mmol) wurde 44 Std. bei 120°C in einem verschlossenen Kolben gerührt. Wasser (25 ml) wurde der abgekühlten Lösung zugesetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 4M Salzsäure auf <2 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und dann wieder in 1N Natriumhydroxidlösung (15 ml) bei 50–60°C gelöst, gefolgt von Behandlung mit Bleichkohle. Nach Filtration wurde die klare Lösung durch Zugabe von 4M Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, um 207 mg (31%) der reinen Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 369–371°C, Zers.; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,98 (s, 9H), 1,42 (s, 6H), 1,86 (s, 2H), 6,75 (br s, 1H), 7,12 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); MS: m/e 349/351 (M+); (C13H20N3Cl1O2S2) berechnet C 44,63, H 5,76, N, 12,01, gefunden C 44,74, H 5,78, N 11,84.
  • BEISPIEL 6
  • 3-(1-Adamantyl)amino-6-chlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Ein Gemisch aus 3,6-Dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (1,0 g, 3,9 mmol), 1-Adamananaminhydrochlorid (1,46 g, 7,8 mmol) und Triethylamin (1,1 ml, 7,8 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde 41 Std. bei 120°C in einem verschlossenen Kolben gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser (50 ml) gerührt, gefolgt von Einstellen des pH-Werts auf <2 mit 4M Salzsäure. Die erhaltene dunkle Masse wurde durch Dekantieren isoliert und dann teilweise in heißer 1N Natriumhydroxidlösung (50 ml) gelöst, gefolgt von Behandlung mit Bleichkohle Nach Filtration wurde die Lösung auf einen pH-Wert von <2 angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, um 160 mg (11%) der Titelverbindung als beigefarbenen Feststoff zu erhalten; Schmp. 339–340°C; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,64 (br s, 6H), 2,02 (br s, 6H), 2,06 (br s, 3H), 6,67 (br s, 1H), 7,10 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H); MS: m/e 371/373 (M+); (C15H18ClN3O2S2) berechnet C 48,44, H 4,88, N, 11,30, gefunden C 48,27, H 4,85, N 11,15.
  • BEISPIEL 7
  • 1-(6-Chlor-1,4-dihydro-1,1-dioxothieno[3,2-e]-1λ6,2,4-thiadiazin-3-ylamino)cyclopropancarbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 3,6-Dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (1,0 g, 3,9 mmol), 1-Aminocyclopropancarbonsäureethylesterhydrochlorid (1,29 g, 7,8 mmol) und Triethylamin (1,1 ml, 7,8 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde 23 Std. bei 120°C in einem verschlossenen Kolben gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrieben, gefolgt von Einstellen des pH-Werts auf <2 mit 4M Salzsäure. Das erhaltene dunkle Material wurde durch Filtration isoliert und durch Chromatografie (Ethylacetat) gereinigt, um 151 mg (11%) der Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 190–194°C (Zers.); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,15 (t, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 4,09 (q, 2H), 7,06 (s, 1H), 8,14 (br s, 1H), 11,14 (br s, 1H); MS: m/e 349/351 (M+).
  • BEISPIEL 8
  • 1-(6-Chlor-1,1-dioxo-1,4-dihydrothieno[3,2-e]-1λ6,2,4-thiadiazin-3-ylamino)cyclopropancarbonsäure
  • Ein Gemisch aus 3,6-Dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (1,0 g, 3,9 mmol), 1-Aminocyclopropancarbonsäureethylesterhydrochlorid (1,29 g, 7,8 mmol) und Triethylamin (1,1 ml, 7,8 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde 23 Std. bei 120°C in einem verschlossenen Kolben gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrieben, gefolgt von Einstellen des pH-Werts auf <2 mit 4M Salzsäure. Das erhaltene dunkle Material wurde durch Filtration isoliert und in 1N Natriumhydroxidlösung gekocht, gefolgt von Behandlung mit Bleichkohle. Nach Filtration wurde die Lösung mit 4M Salzsäure auf einen pH-Wert von <2 angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, um 354 mg (28%) der Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 299–300°C (Zers.); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,17 (br s, 2H), 1,49 (br s, 2H), 7,09 (s, 1H), 8,1 (br s, 1H), 11,15 (br s, 1H), 12,7 (br s, 1H); MS: m/e 303/305 (M-H2O)+.
  • BEISPIEL 9
  • 6-Chlor-3-(1-hydroxymethylcyclopentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Eine Lösung von 3,6-Dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (0,5 g, 1,95 mmol) und (1-Aminocyclopentyl)methanol (0,45 g, 3,9 mmol) in Ethanol (4 ml) wurde 21 Std. bei 120°C in einem verschlossenen Kolben gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 1N Natrium hydroxidlösung (40 ml) gelöst, gefolgt von Behandlung mit Bleichkohle. Nach Filtration wurde die klare Lösung mit 4M Salzsäure auf einen pH-Wert von <2 angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert und schließlich durch Chromatografie (Dichlorinethan/Methanol (19 : 1)) gereinigt, um 70 mg (10%) der reinen Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 213–214°C; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,45–2,0 (m, 8H), 3,53 (s, 2H), 5,05 (br s, 1H), 6,82 (br s, 1H), 7,11 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H); MS: m/e 335/337 (M+), 317/319 (M-H2O)+.
  • BEISPIEL 10
  • 6-Chlor-3-(1-methyl-1-phenylethyl)amino-4H-thieno(3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Eine Lösung von 3,6-Dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (1,0 g, 3,9 mmol) und Cumylamin (1,06 g, 7,8 mmol) in Ethanol (6 ml) wurde 31 Std. bei 120°C in einem verschlossenen Kolben gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 1N Natriumhydroxidlösung (50 ml) gelöst, gefolgt von Behandlung mit Bleichkohle. Nach Filtration wurde die klare Lösung mit 4M Salzsäure auf einen pH-Wert von <2 angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, um 278 mg (20%) der Titelverbindung zu erhalten; Schmp. ca. 360°C (allmähliche Zersetzung über 200°C); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,68 (s, 6H), 7,12 (s, 1H), 7,17–7,41 (m, 6H), 10,72 (br s, 1H); MS: m/e 355/357 (M+); (C14H14ClN3O2S2) berechnet C 47,25; H 3,97, N, 11,81, gefunden C 46,82, H 3,96, N 11,62.
  • BEISPIEL 11
  • 6-Chlor-3-(1-methylcyclohexyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • a) 6-Chlor-3-fluor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Ein Gemisch aus 3,6-Dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (257 mg, 1,0 mmol) und Cäsiumfluorid (456 mg, 3,0 mmol) in trockenem DMSO (1 ml) wurde 16 Std. bei 155°C in einem verschlossenen Kolben gerührt. Wasser (3 ml) wurde dem abgekühlten Gemisch zugesetzt, gefolgt von 4M Salzsäure auf einen pH-Wert von <2. Der ausgefällte beigefarbene Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 193 mg (80%) der Titelverbindung zu erhalten; 1H-NMR (DMSO-d6): 7,09 (s, 1H), 7,34 (br s, 1H); MS: m/e 240/242 (M+).
  • b) 6-Chlor-3-(1-methylcyclohexyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Ein Gemisch aus 6-Chlor-3-fluor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (0,5 g, 2,08 mmol), 1-Methylcyclohexylaminhydrochlorid (373 mg, 2,49 mmol) und Triethylamin (0,58 ml, 4,16 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde 20 Std. bei 50°C und dann 22 Std. bei 100°C in einem verschlossenen Kolben gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrieben, gefolgt von Einstellen des pH-Werts auf <2 mit 4M Salzsäure. Das Rohprodukt wurde durch Filtration isoliert und in 1N Natriumhydroxidlösung gelöst, gefolgt von Behandlung mit Bleichkohle. Nach Filtration wurde die klare Lösung mit 4M Salzsäure auf einen pH-Wert von <2 angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und durch Chromatografie (Dichlormethan/Methanol (19 : 1)) gereinigt. Durch Umkristallisation aus Ethanol wurden 55 mg (8%) der reinen Titelverbindung erhalten; Schmp. 218–219°C; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,18–1,54 (m, 11H), 1,97–2,12 (m, 2H), 6,55 (br s, 1H), 7,12 (s, 1H), 10,60 (s, 1H).
  • BEISPIEL 12
  • 6-Chlor-3-1-methylcyclopentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Ein Gemisch aus 6-Chlor-3-fluor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (0,60 g, 2,5 mmol), 1-Methylcyclopentylaminhydrochlorid (0,5 g, 3,7 mmol) und Triethylamin (1,03 ml, 7,4 mmol) in Ethanol (2,5 ml) wurde 16 Std. bei 50°C und dann 24 Std. bei 65°C in einem verschlossenen Kolben gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrieben, gefolgt von Einstellen des pH-Werts auf <2 mit 1M Salzsäure. Das Rohprodukt wurde durch Filtration isoliert, getrocknet und aus Essigsäure umkristallisiert, um 208 mg (26%) der Titelverbindung zu erhalten; Schmp. >300°C (Zers.); 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,43 (s, 1H), 1,53–1,72 (m, 6H), 1,92–2,10 (m, 2H), 6,91 (br s, 1H), 7,10 (s, 1H), 10,52 (br s, 1H).
  • BEISPIEL 13
  • 6-Chlor-3-(1-methylcyclobutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Ein Gemisch aus 6-Chlor-3-fluor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (1,3 g, 5,3 mmol), 1-Methylcyclobutylaminhydrochlorid (1,0 g, 8,1 mmol) und Triethylamin (2,5 ml, 18,1) in Ethanol (10 ml) wurde 16 Std. bei 50°C und dann 5 Std. bei 70°C in einem verschlossenen Kolben gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser (25 ml) verrieben, gefolgt von Einstellen des pH-Werts auf <2 mit 1M Salzsäure. Das Rohprodukt wurde durch Filtration isoliert, aus Essigsäure umkristallisiert und schließlich durch Chromatografie (C18; 20–60% Acetonitril + 0,01% TFA) gereinigt, um 363 mg (22%) der Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 294–296°C; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,48 (s, 3H), 1,75–1,88 (m, 2H), 1,94–2,05 (m, 2H), 2,18–2,31 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,33 (br s, 1H), 10,67 (br s, 1H); LC-MS: m/e 306/308 (M + 1)+.
  • BEISPIEL 14
  • 6-Chlor-3-(1-ethylcyclobutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
  • Ein Gemisch aus 3,6-Dichlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid (1,02 g, 3,95 mmol), Kaliumfluorid (688 mg, 11,9 mmol) und Hexadecyltrimethylammoniumbromid (43 mg, 0,12 mmol) in trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (4 ml) wurde 20 Std. bei 130°C unter Stickstoff gerührt, um 6-Chlor-3-fluor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid zu bilden. Man ließ das Gemisch dann auf Raumtemperatur abkühlen, und es wurde dann direkt mit 1-Ethylcyclohexylaminhydrochlorid (0,8 g, 5,93 mmol) und Triethylamin (1,65 ml, 11,9 mmol) 30 Std. bei 75°C in einem verschlossenen Kolben umgesetzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1N Salzsäure auf einen pH-Wert von <2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, um die reine Titelverbindung zu erhalten; Schmp. 244–246°C; 1H-NMR (DMSO-d6): δ 0,79 (t, 3H), 1,70–1,93 (m, 8H), 1,96–2,08 (m, 2H), 2,13–2,25 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,24 (br s, 1H), 10,57 (br s, 1H).

Claims (28)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel I:
    Figure 00410001
    wobei X und Y unabhängig Wasserstoff, Halogen, Perhalomethyl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy sind; R1, R2 und R3 unabhängig C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkynyl, C3-6-Cycloalkyl, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl oder Aryl sind, von denen alle wahlweise mit Halogen, Hydroxy, Oxo oder Aryl mono- oder polysubstituiert sind; oder R1 wie oben definiert ist und R2-C-R3 eine C3-6-Cycloalkylgruppe bildet, die wahlweise mit C1-6-Alkyl, Perhalomethyl, Halogen, Hydroxy oder Aryl mono- oder polysubstituiert ist; oder -CR1R2R3 ein 4- bis 12-gliedriges bicyclisches oder tricyclisches carbocyclisches System bildet, das wahlweise mit C1-6-Alkyl, Perhalomethyl, Halogen, Hydroxy oder Aryl, mono- oder polysubstituiert ist; oder ein Salz hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base, einschließlich aller optischen Isomere von Verbindungen der Formel I, von denen einige optisch aktiv sind, und ebenso ihre Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen oder einer beliebigen tautomeren Form hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X Halogen ist und Y Wasserstoff ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X Chlor ist.
  4. Verbindung nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, wobei R1, R2 und R3 alle C1-6-Alkyl sind.
  5. Verbindung nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, wobei R1 C1-6-Alkyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 Methyl ist.
  7. Verbindung nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, wobei R2-C-R3 eine C3-6-Cycloalkylgruppe bildet.
  8. Verbindung nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, wobei -CR1R2R3 ein tricyclisches carbocyclisches System bildet.
  9. Verbindung nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, wobei die C1-6-Alkylgruppe mit Hydroxy substituiert ist.
  10. Verbindung nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, ausgewählt aus den folgenden: 3-tert-Butylamino-6-chlor-4H-thien[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 6-Chlor-3-(1,1-dimethylpropylamino)-4H-thien[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 6-Chlor-3-(1-methylcyclopropyl)amino-4H-thien[3,2-e]-1,2,4- thiadiazin-1,1-dioxid; 6-Chlor-3-(2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino)-4H-thien[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 6-Chlor-3-(1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-4H-thien[3,2-e]-1,2,4-thiadizin-1,1-dioxid; oder ein Salz hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base, einschließlich aller optischen Isomere der Verbindungen der Formel I, von denen einige optisch aktiv sind, und ebenso ihre Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen, oder einer beliebigen tautomeren Form hiervon.
  11. Verbindung nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche 1 – 9, ausgewählt aus den folgenden: 3-(1-Adamantyl)amino-6-chlor-4H-thien[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 1-(6-Chlor-1,4-dihydro-1,1-dioxo-thien[3,2-r]-1λ6,2,4-thiadiazin-3-ylamino)-cyclopropancarbonsäureethylester; 6-Chlor-3-(1-methyl-1-phenylethyl)amino-4H-thien[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 6-Chlor-3-(1-hydroxymethylcyclopentyl)amino-4H-thien[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 1-(6-Chlor-l,4-dihydro-1,1-dioxo-thien[3,2-e]-1λ6,2,4-thiadiazin-3-ylamino)-cyclopropancarbonsäure; 6-Chlor-3-(1-methylcyclobutyl)amino-4H-thien[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 6-Chlor-3-(1-methylcyclohexyl)amino-4H-thien[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 6-Chlor-3-(1-methylcyclopentyl)amino-4H-thien[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; 6-Chlor-3-(1-ethylcyclobutyl)amino-4H-thien[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid; oder ein Salz hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base, einschließlich aller optischer Isomere der Verbindungen der Formel I, von denen einige optisch aktiv sind, und ebenso ihre Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen, oder eine beliebige tautomere Form hiervon.
  12. Verbindungen nach einem beliebigen der vorangehenden Ansprüche, welche als Öffner der KATP-regulierten Kaliumkanäle wirken.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–12 oder ein oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base oder ein beliebiges optisches Isomer oder eine Mischung von optischen Isomeren, einschließlich einer racemischen Mischung, oder eine beliebige tautomeren Form, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff(en) oder Verdünnungsmittel(n).
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Krankheiten des endokrinologischen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes, umfassend eine Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1– 12 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base oder ein beliebiges optisches Isomer oder eine Mischung von optischen Isomeren, einschließlich einer racemischen Mischung, oder eine beliebige tautomeren Form, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff(en) oder Verdünnungsmittel(n).
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus, umfassend eine Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–12 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base oder ein beliebiges optisches Isomer oder einer Mischung von optischen Isomeren, einschließlich einer racemischen Mischung, oder eine beliebige tautomeren Form, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff(en) oder Verdünnungsmittel(n).
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von beeinträchtigtem Glukoseverlangen („impaired fasting glucose" (IFG)) oder beeinträchtigter Glukosetoleranz („impaired glucose tolerance" (IGT)), umfassend eine Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–12 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base oder ein beliebiges optisches Isomer oder einer Mischung von optischen Isomeren, einschließlich einer racemischen Mischung, oder eine beliebige tautomeren Form, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff(en) oder Verdünnungsmittel(n).
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 13 bis 16 in der Form einer oralen Dosierungseinheit oder einer parentalen Dosierungseinheit.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüche 13 bis 16, wobei die Verbindung als eine Dosis in einem Bereich von circa 0,05 bis 1.000, bevorzugt von circa 0,1 bis 500 und besonders in dem Bereich von 50 bis 200 mg pro Tag verabreicht wird.
  19. Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–12 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base oder ein beliebiges optisches Isomer oder einer Mischung von optischen Isomeren, einschließlich einer racemischen Mischung, oder eine beliebige tautomeren Form zur therapeutischen Verwendung.
  20. Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–12 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base oder ein beliebiges optisches Isomer oder einer Mischung von optischen Isomeren, einschließlich einer racemischen Mischung, oder eine beliebige tautomeren Form zur therapeutischen Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten des endokrinologischen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes.
  21. Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–12 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base oder ein beliebiges optisches Isomer oder einer Mischung von optischen Isomeren, einschließlich einer racemischen Mischung, oder eine beliebige tautomeren Form zur therapeutischen Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus.
  22. Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–12 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base oder ein beliebiges optisches Isomer oder einer Mischung von optischen Isomeren, einschließlich einer racemischen Mischung, oder eine beliebige tautomeren Form zur therapeutischen Verwendung bei der Behandlung von beeinträchtigtem Glukoseverlangen (IFG) oder beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT).
  23. Verwendung einer Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–12 zur Zubereitung eines Medikaments.
  24. Verwendung einer Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–12 oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base oder eines beliebigen optischen Isomers oder einer Mischung von optischen Isomeren, einschließlich einer racemischen Mischung, oder einer beliebigen tautomeren Form zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten des endokrinologischen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes.
  25. Verwendung einer Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–12 oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base oder eines beliebigen optischen Isomers oder einer Mischung von optischen Isomeren, einschließlich einer racemischen Mischung, oder einer beliebigen tautomeren Form zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus.
  26. Verwendung einer Verbindung nach einem beliebigen der Ansprüche 1–12 oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes hiervon mit einer pharmazeutisch geeigneten Säure oder Base oder eines beliebigen optischen Isomers oder einer Mischung von optischen Isomeren, einschließlich einer racemischen Mischung, oder einer beliebigen tautomeren Form zur Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung von beeinträchtigtem Glukoseverlangen (IFG) oder beeinträchtigter Glukosetoleranz (IGT).
  27. Prozess zur Herstellung eines Medikaments, insbesondere um bei der Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten des endokrinologischen Systems, wie Hyperinsulinämie und Diabetes, verwendet zu werden, welcher Prozess das Bringen einer Verbindung der Formel I nach einem beliebigen der Ansprüche 1–12 oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes hiervon in eine galenische Dosierungsform umfasst.
  28. Verfahren zur Zubereitung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, umfassend: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II:
    Figure 00470001
    wobei X und Y wie oben definiert sind und Z eine Abgangsgruppe ist, wie Alkoxy, Alkylthio, Trimethylamino, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl oder Halogen, bevorzugt Chlor, Brom oder Jod, bevorzugter Fluor oder Chlor, mit einer Verbindung der Formel III:
    Figure 00480001
    wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel IV:
    Figure 00480002
    wobei X und Y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III:
    Figure 00480003
    wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, oder einem geeigneten Salz hiervon in der Gegenwart von P2O5 und eines hochsiedenden tertiären Amins oder einem geeigneten Salzes hiervon, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, oder c) Umsetzen der Formel IV:
    Figure 00490001
    wobei X und Y wie oben definiert sind mit einer Verbindung der Formel III:
    Figure 00490002
    wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind oder einem geeigneten Salz hiervon in der Gegenwart von Titantetrachlorid und eines Lösungsmittels, mit welchem es einen Komplex bilden kann, wie z. B. Tetrahydrofuran, oder einer Mischung aus Toluol und Anisol, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, oder d) Umsetzen einer Verbindung der Formel V
    Figure 00500001
    wobei X und Y wie oben definiert sind mit einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00500002
    wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, oder e) Umsetzen einer Verbindung der Formel V
    Figure 00500003
    wobei X und Y wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VII
    Figure 00510001
    wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, oder f) Umsetzen in der Gegenwart einer Base einer Verbindung der Formel VIII
    Figure 00510002
    oder eines geeigneten Salzes hiervon, wobei X und Y wie oben definiert sind und R4 Wasserstoff oder R5OC(=O) ist, wobei R5 C1-6-Alkyl ist, mit einer Verbindung der Formel IX
    Figure 00510003
    wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, um ein Addukt zu bilden, welches irgendeine der zwei Strukturen X oder XI besitzt oder eine Mischung der zwei ist,
    Figure 00520001
    von denen irgendeine durch Ringschluss, zum Beispiel durch Behandlung mit Phosgen in einem geeigneten Lösungsmittel, eine Verbindung der allgemeinen Formel I bildet, wenn R4 Wasserstoff ist, und eine Verbindung der allgemeinen Formel XII, wenn R4 R5OC(=O) ist, wobei R5 C1-6-Alkyl ist;
    Figure 00530001
    g) Hydrolysieren und nachfolgendes Decarboxylieren einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
    Figure 00530002
    um eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu bilden, z. B. durch Erhitzen der Ausgangsverbindung in einer wässrigen Base.
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