JP5410020B2 - インスリン誘導体 - Google Patents
インスリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5410020B2 JP5410020B2 JP2007553602A JP2007553602A JP5410020B2 JP 5410020 B2 JP5410020 B2 JP 5410020B2 JP 2007553602 A JP2007553602 A JP 2007553602A JP 2007553602 A JP2007553602 A JP 2007553602A JP 5410020 B2 JP5410020 B2 JP 5410020B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethoxy
- insulin
- human insulin
- propionyl
- glutamyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
一側面において、リンカーは、アミノ酸残基、2〜4アミノ酸残基のペプチド鎖であり、あるいはα-Asp;β-Asp;α-Glu;γ-Glu;α-hGlu;δ-hGlu;-N(CH2COOH)CH2CO-;-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;-N(CH2COOH)CH2CH2CO- または -N(CH2CH2COOH)CH2CO-のモチーフを有する。
各nは、各々独立して0、1、2、3、4、5または6である;
Q1、Q2、Q3およびQ4は互いに独立して、
・(CH2CH2O)s-; (CH2CH2CH2O)s-; (CH2CH2CH2CH2O)s-; (CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)s-または(CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)s- 式中、sは1〜20である;
・-(CH2)r- 式中、rは4〜22の整数であり;または1、2または3つの-CH=CH-基を含む二価の炭化水素鎖および4〜22の範囲内で鎖内に全ての数の炭素原子を与えるために十分な多数の-CH2-基である;
・-(CH2)t-または-(CH2OCH2)t- 式中、tは1〜6の整数である;
・-(CR1R2)q-、 式中、R1およびR2は互いに独立してH、-COOH、(CH2)1-6COOHであり得、R1およびR2は各炭素で異なり得、かつqは1〜6である;
・-((CR3R4)q1)1 -(NHCO-(CR3R4)q1-NHCO)1-2 -((CR3R4)q1)1 または-((CR3R4)q1)1 -(CONH-(CR3R4)q1-CONH)1-2 -((CR3R4)q1-)-、-((CR3R4)q1)1 -(NHCO-(CR3R4)q1-CONH)1-2 -((CR3R4)q1)1 または -((CR3R4)q1)1 -(CONH-(CR3R4)q1-NHCO)1-2 -((CR3R4)q1)1 式中、R3およびR4は互いに独立してH、-COOHであり得、かつR3およびR4は各炭素で異なり得、かつq1は1〜6である; または
・結合;
であり得る(但し、Q1〜Q4は異なる);
X1、X2およびX3は独立して、
・O;
・結合; または
式中、Rは水素または-(CH2)p-COOH, -(CH2)p-SO3H, -(CH2)p-PO3H2, -(CH2)p-O-SO3H; -(CH2)p-O-PO3H2;または-(CH2)p-テトラゾール-5-イルである、 各pは互いに独立して1〜6の範囲内の整数である; ならびに
Zは、
-COOH;
-CO-Asp;
-CO-Glu;
-CO-Gly;
-CO-Sar;
-CH(COOH)2;
-N(CH2COOH)2;
-SO3H
-OSO3H
-OPO3H2
-PO3H2 または
-テトラゾール-5-イル
およびこれらの任意のZn2+複合体
である。
他の側面において、Z は、O-PO3H2である;
他の側面において、Z は、テトラゾール-5-イルである。
本発明のさらなる側面において、1型糖尿病、2型糖尿病およびこのような治療を必要とする患者における高血糖症を引き起こす他の状態を治療するための薬学的組成物が与えられる。この薬学的組成物には、作用の急速な開始(即効作用)を示すインスリンまたはインスリン類似体を任意的に混合した、薬学的に許容可能なキャリアおよび添加剤と一緒の、本発明による治療学的有効量のインスリン誘導体が含まれる。
本発明のさらなる側面において、1型糖尿病、2型糖尿病およびこのような治療を必要とする患者における高血糖症を引き起こす他の状態を治療する方法が与えられる。この方法には、薬学的に許容可能なキャリアおよび薬学的に許容可能な添加剤と一緒に、即効作用を示すインスリンまたはインスリン類似体と混合された本発明による治療学的有効量のインスリン誘導体を患者に投与することが含まれる。
各nは、各々独立して0、1、2、3、4、5または6である;
Q1、Q2、Q3およびQ4は互いに独立して、
・(CH2CH2O)s- 式中、sは1〜20である;
・-(CH2)r- 式中、rは4〜22の整数であり;または1、2または3つの-CH=CH-基を含む二価の炭化水素鎖および4〜22の範囲内で鎖内に全ての数の炭素原子を与えるために十分な多数の-CH2-基である;
・-(CH2)t-または-(CH2OCH2)t- 式中、tは1〜6の整数である;
・-(CR1R2)q-、 式中、R1およびR2は互いに独立してH、-COOHであり得、R1およびR2は各炭素で異なり得、かつqは1〜6である;
・-((CR3R4)q1)1 -(NHCO-(CR3R4)q1-NHCO)1-2 -((CR3R4)q1)1 または-((CR3R4)q1)1 -(CONH-(CR3R4)q1-CONH)1-2 -((CR3R4)q1-)-、 式中、R3およびR4は互いに独立してH、-COOHであり得、かつR3およびR4は各炭素で異なり得、かつq1は1〜6である; または
・結合;
であり得る(但し、Q1〜Q4は異なる);
X1、VおよびGは独立して、
・O;
・結合; または
式中、Rは水素または-(CH2)p-COOH, -(CH2)p-SO3H, -(CH2)p-PO3H2, -(CH2)p-O-SO3H; -(CH2)p-O-PO3H2;または-(CH2)p-テトラゾールである、 各pは互いに独立して1〜6の範囲内の整数である; ならびに
Zは、
-COOH;
-CO-Asp;
-CO-Glu;
-CO-Gly;
-CO-Sar;
-CH(COOH)2;
-N(CH2COOH)2;
-SO3H
-OSO3H
-OPO3H2
-PO3H2 または
-テトラゾールイル
である。
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}、エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニルdesB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル] プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) ヒトインスリン;
N (B29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル)ヒトインスリン;
NεB29- (3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル)ヒトインスリン;
NεB29- (3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29- (3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル)ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29- (3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29- (3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29- (3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29- (3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル)B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル-プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル)B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28Dヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル、B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]-プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(3-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル)B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル)B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘキサデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン;および
NεB29-(3-[3-(2-{2-[3-(ω-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)プロピルカルバモイル]プロピオニル) B28D、desB30ヒトインスリン。
DNA配列は、組換えDNA手続きに都合よくさらされ得る任意のベクターに挿入され得、かつベクターの選択はしばしばそれが導入されるべき宿主細胞に依存するであろう。従って、ベクターは、自立的に複製するベクター、すなわち染色体外の実体として存在するベクターであり得、その複製は染色体の複製から独立している(例えばプラスミド)。代わりに、ベクターは、宿主細胞に導入されたとき、宿主細胞ゲノムに統合され、それが統合される染色体と一緒に複製され得る。
適切な抗糖尿病剤には、インスリン、WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)に開示されたようなGLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)誘導体(参照によって本明細書中に組み込まれる)、および経口活性血糖降下剤が含まれる。
「desB30インスリン」、「desB30ヒトインスリン」は、B30アミノ酸残基を欠く天然のインスリンまたはその類似体を意味する。同様に、「desB29desB30インスリン」または「desB29desB30ヒトインスリン」は、B29およびB30アミノ酸残基を欠く天然のインスリンまたはその類似体を意味する。
本明細書中で使用された「インスリン誘導体」は、例えば、インスリンバックボーンの一以上の位置に側鎖を導入することによって、あるいはインスリン内のアミノ酸残基の群を酸化または還元させることによって、あるいは遊離のカルボキシル基をエステル基に転換することによって、あるいは遊離のアミノ基またはヒドロキシ基をアシル化することによって、化学的に修飾された天然に生じるインスリンまたはインスリン類似体を意味する。
Aad: アルファ-アミノ-アジピン酸 (ホモグルタミン酸)
Bzl=Bn: ベンジル
CN: アルファ-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸
DIEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
IDA: イミノ二酢酸
Sar: サルコシン(N-メチル-グリシン)
tBu: tert-ブチル
TSTU: O-(N-スクシンイミジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
THF: テトラヒドロフラン
EtOAc: 酢酸エチル
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
HOAt: 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
TEA: トリエチルアミン
SA: シナピン酸
Su: スクシンイミジル=2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル
TFA: トリフルオル酢酸
DCM: ジクロロメタン
DMSO: ジメチルスルホキシド
PEG: ポリエチレングリコール
PBG: ポリ-1,4-ブチレングリコール
PPG: ポリ-1,3-プロピレングリコール
TLC: 薄層クロマトグラフィー
RT: 室温
「脂肪二酸」は、少なくとも2つの炭素原子を有する、飽和または不飽和の直鎖または枝分れしたジカルボン酸を意味する。脂肪二酸の制限のない例は、コハク酸、ヘキサン二酸、オクタン二酸、デカン二酸、ドデカン二酸、テトラデカン二酸、ヘキサデカン二酸およびオクタデカン二酸である。
見出しおよび副見出しが便宜的に本明細書中で使用されるが、多少なりとも本発明を制限するように解釈されるべきではない。
特許文献の引用および組み込みが便宜的に行われるが、これらの特許文献の妥当性、特許性および/または強制可能性のあらゆる視点を反映しない。
HPLCシステムは、以下のModel 215 Liquid handler、Model 322-H2 Pump および Model 155 UV DectorからなるGilsonシステムである。検出は、典型的には210nmおよび280nmである。
カラム: Macherey-Nagel SP 250/21 Nucleusil 300-7 C4
流速: 8 ml/分
緩衝液 A: アセトニトリル中0.1% TFA
緩衝液 B: 水中0.1% TFA
勾配: 0.0〜5.0分: 10% A
5.00〜30.0分: 10% A〜90% A
30.0〜35.0分: 90% A
35.0〜40.0分: 100% A
中性 HPLC:
カラム: Phenomenex, Jupiter, C4 5μm 250×10.00 mm, 300Å
流速: 6 ml/分
緩衝液 A: 5 mM TRIS, 7.5 mM (NH4)2SO4, pH=7.3, 20% CH3CN
緩衝液 B: 60% CH3CN, 40% 水
勾配: 0〜5分:10% B
5〜35分:10〜60% B
35〜39分:60% B
39〜40分:70% B
40〜43.5分:70% B
陰イオン交換クロマトグラフィー:
カラム: RessourceQ, 1 ml
流速: 6 ml/分
緩衝液 A: 0.09% NH4HCO3, 0.25% NH4OAc, 42.5% エタノール pH 8.4
緩衝液 B: 0.09% NH4HCO3, 2.5% NH4OAc, 42.5% エタノール pH 8.4
勾配: 30カラム体積中100% A〜100% B
脱塩:
カラム: HiPrep 26/10
流速: 10 ml/分, 6カラム体積
緩衝液: 10 mM NH4HCO3
分析手段:
方法1:
Two Waters 510 HPLC ポンプ
Waters 2487 Dual λ吸光度検出器
緩衝液 A: アセトニトリル中0.1% TFA
緩衝液 B: 水中0.1% TFA
流速: 1.5 ml/分
勾配: 1〜17分: 25% B〜85% B、17〜22分:85% B、22〜23分: 85% B〜25% B、23〜30分 25% B、30〜31分 25%B流速:0.15 ml/分。
検出: UV 214 nm.
方法2:
Two Waters 510 HPLC ポンプ
Waters 2487 Dual λ吸光度検出器
緩衝液 A: 0.1% TFA, 10% CH3CN, 89.9%水.
緩衝液 B: 0.1% TFA, 80% CH3CN, 19.9%水
流速: 1.5 ml/分.
勾配: 0〜17分:20%〜90%B、17〜21分 90%B.
カラム: C4 5μ 150×4.60mm Phenomenex (Jupiter), 40℃で維持.
検出: UV 214 nm.
方法3:Two Waters 510 HPLC ポンプ
Waters 486 整調可能な吸光度検出器
Waters 717 自動サンプラー
カラム: C4 5μ 150×4_60mm Phenomenex (Jupiter).
注入: 20μl.
緩衝液 A: 80% 0,0125 M Tris, 0,0187 M (NH4)2SO4 pH=7, 20% CH3CN.
緩衝液 B: 80% CH3CN, 20%水.
流速: 1.5 ml/分.
勾配: 0分 5% B → 20分 55% B → 22分 80% B → 24分 80% B → 25分 5% B 32分 5% B.
検出: UV 214 nm.
方法4:
Two Waters 510 HPLC ポンプ
Waters 2487 Dual λ吸光度検出器
カラム: C4 5μ 150×4.60mm Phenomenex (Jupiter).
注入: 20 μl
緩衝液 A: 80% 0,0125 M Tris, 0,0187 M (NH4)2SO4 pH=7, 20% CH3CN
緩衝液 B: 80% CH3CN, 20%水
流速: 1.5 ml/分
勾配: 0分 10% B → 20分 50% B → 22分 60% B → 23分 10% B → 30分 10% B → 31分 10% B 流速 0.15分
検出: 214 nm
方法5:
Waters 2695 分離モジュール
Waters 996 光ダイオードアレイ検出器
カラム: C4 5μ 150×4.60mm Phenomenex (Jupiter).
注入: 25μl
緩衝液 A: 80% 0.01 M Tris, 0.015 M (NH4)2SO4 pH=7.3; 20% CH3CN
緩衝液 B: 20%水; 80% CH3CN
流速: 1.5 ml/分
勾配: 1〜20分: 5〜50% B, 20〜22分: 50〜60% B, 22〜23分: 60〜5% B, 23〜30分 0%B 30〜31分 0〜5%B, 流速:0.15 ml/分.
検出: 214 nm
方法6:
Waters 2795 分離モジュール
Waters 2996 光ダイオードアレイ検出器
Waters Micromass ZQ 4000 エレクトロスプレー質量分光計
LC-方法:
カラム: Phenomenex, Jupiter 5μ C4 300Å 50×4.60 mm
緩衝液 A: 水中0.1% TFA
緩衝液 B: CH3CN
流速: 1 ml/分
勾配: 0〜7.5分: 10〜90% B
7.5〜8.5分: 90〜10%B
8.5〜9.5分 10% B
9.5〜10.00分 10% B, 流速:0.1 ml/分
MS 方法: Mw:500〜2000 ES+
Cone Voltage 60V
Scantime 1
Interscan delay: 0.1
方法7:
Agilent 1100 シリーズ
カラム: GraceVydac Protein C4, 5μm 4.6×250mm (Cat# 214TP54)
緩衝液 A: 10 mM Tris, 15 mM (NH4)2SO4, 水中20% CH3CN pH 7.3
緩衝液 B: CH3CN中20%水
流速: 1.5 ml/分
勾配: 1〜20分: 10% B〜50% B, 20〜22分:50% B〜60% B、22〜23分:60% B〜10% B、23〜30分 10% B 30〜31分 10%B, 流速 0,15 ml/分
検出: 214 nm
方法8: HPLC-MS
以下の装置が使用される:
・Hewlett Packardシリーズ1100 G1312A Bin Pump
・Hewlett Packardシリーズ1100 G13 15A DADダイオードアレイ検出器
・Sciex3000 トリプルクオドロポール(triplequadropole)質量分光計
・Gilson 215マイクロ注入器
・Sedex55蒸発光散乱検出器
Pumpおよび検出器は、マッキントッシュ(登録商標)G3コンピューター上で作動するMassChrom 1.1.1ソフトウェアによって制御される。Gilson Unipoint Version 1.90は、自動注入器を制御する。
A: 水中0.01% TFA
B: アセトニトリル中0.01% TFA
その分析は、適切な体積のサンプル(好ましくは10μl)をカラム上に注入することによって、室温で行なわれる(サンプルはアセトニトリルの勾配で溶出される)。カラムからの溶出液は、フロースプリッターに合うUV検出器を通過したカラムからの溶出液は、API 3000スペクトロメータのAPI Turboイオンスプレーインターフェースを通して約30μl/分(1/50)を通過した。残りの1.48ml/分(49/50)は、ELS検出器を通過する。
・Hewlett Packardシリーズ1100 G1312A Bin Pump
・Hewlett Packardシリーズ1100カラムコンパートメント
・Hewlett Packardシリーズ1100 G1315A DAD ダイオードアレイ検出器
・Hewlett Packardシリーズ1100 MSD
・Sedere 75 蒸発光散乱検出器
装置は、HP Chemstationソフトウェアによって制御された。
A: 水中0.01%TFA
B: アセトニトリル中0.01%TFA
分析は、アセトニトリルの勾配で溶出されるカラム上に適切な体積のサンプル(好ましくは1μl)を注入することによって40℃で行われる。
勾配: 1.5ml/分で7.5分間にわたる5%〜100%線形のアセトニトリル
検出: 210nm (DADからの類似出力)
ELS (ELSからの類似出力)
DAD後、流れを分岐させ、ELSに約1ml/分およびMSに0.5ml/分を与える。
N εB29 -(3-[2-{2-(2-[ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-グルタミル-(2-アミノ-エトキシ)]-エトキシ)-エトキシ}エトキシ]-プロピノイル) desB30ヒトインスリンの合成
モノtert-ブチルエステル(2g、5.8 mmol)を、THF(20ml)中に溶解し、TSTU(2.1g、7.0 mmol)およびDIEA(1.2ml、7.0 mmol)で処理し、終夜撹拌した。混合液をろ過し、ろ液をin vacuoで蒸発させた。残留物をAcOEt中に溶解させ、冷却された0.1M HClおよび水で2回洗浄した。MgSO4での乾燥およびIn vacuoでの蒸発によって、スクシンイミジルtert-ブチルヘキサデカンジオアート、2.02g (79%)を得た。
例2
N εB29 -(3-[2-{2-(2-[ω-カルボキシ-ヘプタデカノイル-γ-グルタミル-(2-アミノ-エトキシ)]-エトキシ)-エトキシ}-エトキシ]-プロピノイル) desB30ヒトインスリンの合成
例3
N εB29 -{3-[2-(2-{2-[2-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-プロピオニル-γ-グルタミル desB30ヒトインスリンの合成
1H-NMR(CDCl3、400 MHz)δ6.48(br、1H)、3.79(t、2H)、3.6-3.7(m、14H)、3.47(m、2H)、2.60(t、2H)、2.17-2.22(m、4H)、1.57-1.64(m、4H)、1.44(s、9H)、1.2-1.3(m、20H)。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)(7.34-7.38(m、5H)、6.83(d、1H)、6.10(br、1H)、5.11(s、2H)、4.50-4.55(m、1H)、3.71-3.75(m、2H)、3.60-3.65(m、12H)、3.55(t、2H)、3.36-3.42(m、2H)、2.36-2.51(m、4H)、) 2.14-2.24(m、5H)、1.93-2.00(m、1H)、1.57-1.63(m、4H)、1.46(s、9H)、1.44(s、9H)、1.2-1.3(m、20H)。
例4
N εB29 -(ω-[2-(2-{2-[2-(2-カルボキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エチルカルバモイル]-ヘプタデカノイル-α-グルタミル) desB30ヒトインスリンの合成
N εB29 -(ω-[2-(2-{2-[2-(2-カルボキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エチルカルバモイル]-ヘプタデカノイル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリンの合成
例6
N εB29 -3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-プロピオニル-γ-グルタミルdesB30ヒトインスリン
1H-NMR(CDCl3、300MHz)δ6.46(br、1H)、3.79(t、2H)、3.61-3.69(m、14H)、3.44-3.49(m、2H)、2.60(t、2H)、2.16-2.22(m、4H)、1.51-1.68(m、4H)、1.44(s、9H)、1.19-1.36(m、24H)。
1H-NMR(CDCl3、300MHz)δ7.29-7.42(m、5H)、6.83(d、1H)、6.13(br、1H)、5.11(s、2H)、4.46-4.59(m、1H)、3.68-3.81(m、2H)、3.57-3.68(m、12H)、3.55(t、2H)、3.39-3.49(m、2H)、2.32-2.55(m、4H)、) 2.12-2.28(m、5H)、1.86-2.07(m、1H)、1.51-1.68(m、4H)、1.46(s、9H)、1.44(s、9H)、1.17-1.36(m、24H)。
工程4:2-{3-[2-(2-{2-[2-((-tert-ブトキシカルボニル-ヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]-エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニルアミノ}ペンタン二酸5-tert-ブチルエステル1-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イル)エステル
1H-NMR(CDCl3、300MHz)δ6.94(d、1H)、6.15(br、1H)、4.55-4.62(m、1H)、3.71-3.79(m、2H)、3.59-3.71(m、12H)、3.55(t、2H)、3.42-3.47(m、2H)、2.84(s、4H)、2.58-2.79(m、2H)、2.52(t、2H)、)、2.24-2.41(m、1H)、2.13-2.24(m、4H)、2.04-2.10(m、1H)、1.51-1.70(m、4H)、1.48(s、9H)、1.44(s、9H)1.19-1.37(m、24H)。
HPLC-MS(方法9)m/z:1596.4(M+4/4)、計算値6379、Rt=4.05分。
粗生成物を、C18カラム(Jones, Kromasil RP18 5μm 15×225 mm)上で酸性HPLCを使用するGilson上で精製した。
MALDI-TOF-MS(matrix SA): m/z 6167;計算値6165.
HPLC(方法5);Rt 3.973分
例8
N εB29 -(3-(3-{4-[3-(7-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]ブトキシ}プロピルカルバモイル)-プロピオニル-γ-グルタミル)desB30ヒトインスリンの合成
この生成物を、さらなる精製を行わずに使用した。
得られた油を、アセトニトリル(30 mL)中に溶解させ、かつDMF(20 mL)中のオクタン二酸tert-ブチルエステル2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル(4.46g、13.6 mmol)を加えた。
粗生成物を、さらなる精製を行わずにさらなる反応のために使用した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発させて油を得た。
これを、上記に報告したようにEtAcおよびHCl(0.1M)の間で抽出し、得られた乾燥EtAc層は、蒸発させて3.5gの粗生成物を与えた。LCMS(方法6): Rt 4.77分;m/z(M+1)702.
粗生成物を、C18カラム(Jones, Kromasil RP18 5μm 15×225 mm)上で酸性HPLCを使用してGilson上で精製した。
これを単離して水酢酸(1M)に溶解させ、凍結乾燥させた。
勾配: 0.0〜5.0分 35%A;5.0〜25.0分 35〜80%A;25〜30分 90%A; 30〜35分 100%A. Rt 15分前後の画分を収集、混合および蒸発させた。
生成物を、1時間にわたってRTで撹拌してTFA/DCM 1/1(20 mL)で処理し、続いて乾燥させるために蒸発させ、DCM 40 mL×2で逆抽出(stripping)させ、水中で溶解されかつ凍結乾燥された脱保護された生成物をもたらし、540mgの所望の生成物を与えた。
HPLC(方法5);Rt 10.19分.
例9
N εB29 -(3-(3-{2-[2-(3-[9-カルボキシノナノイルアミノ]プロポキシ)エトキシ]エトキシ}-プロピルカルバモイル)プロピオニル) desB30ヒトインスリンの合成。
C18カラム(Jones, Kromasil RP18 5μm 15×225 mm)上で酸性HPLCを使用するGilson精製。勾配:0.0〜1.0 分: 35%のCH3CN、1.00〜15.0分: 35〜55% CH3CN、15.0〜20.0分: 55% CH3CN フロー: 10ml/分。Rt=12.5〜14.0分。
脱保護 TFAの我々の手段は、凍結乾燥後に0.141gの無色の化合物を与えた。
HPLC(方法5): Rt;4.094分.
デカンニ酸tert-ブチルエステル2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル。
HPLC(方法5);Rt 8.759分。
(S)-2-[3-(2-{2-[2-(9-tert-ブトキシカルボニルノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ)-エチルカルバモイル)プロピオニルアミノ]ペンタン二酸1-tert-ブチルエステル。
C18カラム(Jones, Kromasil RP18 5μm 15×225 mm)上で酸性HPLCを使用するGilson精製、勾配:0.0〜10.0分: 35% CH3CN、10.00〜25.0分:35〜90% CH3CN、流速:10ml/分。Rt=20.0〜25.0分のフラクションを収集および乾燥させるために蒸発させ、0.590gの黄色油を得た。LCMS(方法6): Rt 5.1分;m/z(M+1)674;計算値:674.
例11
N εB29 -(3-(3-{4-[3-(9-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]ブトキシ}-プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリンの合成。
HPLC 方法5;Rt 8.850分.
9-(3-{4-[3-(3-カルボキシプロピオニルアミノ)プロポキシ]ブトキシ}プロピルカルバモイル)ノナン酸tert-ブチルエステル。
LCMS(方法6): Rt 4.31分;m/z(M+1)545;計算値:545.
(S)-2-[3-(3-{4-[3-(9-tert-ブトキシカルボニルノナノイルアミノ)プロポキシ]ブトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニルアミノ]ペンタン二酸1-tert-ブチルエステル。
粗生成物をさらなる精製を行わずに使用した。
LCMS(方法6): Rt 3.53分;m/z(M+4/4)1556;計算値:1554.
7-(2-{2-[2-(3-カルボキシ-プロピオニルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-エチルカルバモイル)-ヘプタン酸tert-ブチルエステル。
(S)-2-[3-(2-{2-[2-(7-tert-ブトキシカルボニルヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ)-エチルカルバモイル)プロピオニルアミノ]ペンタン二酸1-tert-ブチルエステル。
(S)-2-[3-(2-{2-[2-(7-tert-ブトキシカルボニルヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ)-エチルカルバモイル)プロピオニルアミノ]ペンタン二酸5-tert-ブチルエステル1-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エステル。
LCMS(方法6): Rt 4.81分;m/z(M+1)743;計算値.:743.
例13
N εB29 -(3-[2-(2-{2-[2-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル)) desB30ヒトインスリンの合成
HPLC(方法1): Rt=11.12分
HPLC(方法5): Rt=12.03分
例14
N εB29 -(3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(13-カルボキシ-トリデカノイルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオノイル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリンの合成;
例15
N εB29 -(3-[2-(2-{2-[2-(13-カルボキシ-トリデカノイルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-プロピオノイル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリンの合成;
例16
N εB29 -(3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(13-カルボキシ-トリデカノイルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ) エトキシ]-エトキシ}-プロピオノイル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリンの合成
例17
N εB29 -(3-(2-{2-[2-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-エチルカルバモイル)-プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリンの合成
HPLC(方法1): Rt=11.71分.
HPLC(方法5): Rt=9.37分.
例18
N εB29 -(3-(3-{2-[2-(3-[15-カルボキシペンタデカノイルアミノ]プロポキシ)エトキシ]-エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリンの合成
HPLC(方法5): Rt 9.50分.
ω-{3-[2-(2-{3-[3-(2,5-ジオキソピロリドン-1-イルカルボニル)プロピオニルアミノ]プロポキシ}エトキシ)-エトキシ]プロピルカルバモイル}ペンタデカン酸tert-ブチルエステル。
ω-([3-(2-{2-[3-(3-カルボキシプロピオニルアミノ)プロポキシ]エトキシ}エトキシ)-プロピルカルバモイル]ペンタデカン酸tert-ブチルエステル。
例19
N εB29 -(3-(3-{4-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]ブトキシプロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリンの合成
MALDI-TOF-MS: m/z=6332.計算値:6334
HPLC(方法1): Rt=9.57分.
HPLC(方法5): Rt=7.50分.
HPLC(方法6): Rt=4.11分;m/z: 1584/(M+4)/4.計算値:1584.
例20
N εB29 -(3-(3-{4-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]ブトキシプロピルカルバモイル)-プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン:
N εB29 -{3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-D-グルタミル) desB30ヒトインスリン:
本発明のインスリン誘導体のインスリン受容体結合性
ヒトインスリン受容体に対する本発明のインスリン類似体の親和性を、SPAアッセイ(Scintillation Proximity Assay) マイクロタイタープレート抗体補足アッセイによって決定した。SPA-PVT抗体結合ビーズ、抗マウス試薬(Amersham Biosciences, Cat No. PRNQ0017)を、25 mlの結合緩衝液(100 M HEPES pH 7.8;100 mM塩化ナトリウム、10 mM MgSO4、0.025% Tween-20)と混合した。一つのPackard Optiplate (Packard No. 6005190)の試薬混合液は、2.4μlの1:5000稀釈の精製組み換えヒトインスリン受容体−エキソン11、100μlの試薬混合液当たり5000cpmに対応するA14 Tyr[125I]-ヒトインスリンのストック溶液、12μlの1:1000稀釈のF12抗体、3mlのSPAビーズおよび合計12mlまでの結合緩衝液で構成される。合計100μlをその後に加え、稀釈シリーズを適切なサンプルから作製する。稀釈シリーズに100μlの試薬混合液およびサンプルを追加し、ゆるやかに撹拌しながら16時間にわたってインキュベートした。その後に相(phases)を1分間にわたる遠心分離によって分離し、プレートをTopcounterで数えた。結合のデータを、GraphPad Prism 2.01(GraphPad Software, San Diego, CA)における非線形回帰アルゴリズムを使用して適合させた。
Minileak粒子上に固定化され、かつ23℃で測定されたヒト血清アルブミンに対する125l-TyrA14類似体の相対的な結合定数(デテミル(detemir)=生理食塩緩衝液中1)。
ラットに対するインスリン誘導体の肺送達
試験物質を点滴注入法によって肺投与する。オスのWistarラット(約250g)を、約60ml フェンタニル/デヒドロデンズペリドール/ドルミカムで麻酔するに際し、6.6 ml/kg sc初回刺激として与えた後、30分間隔で3.3 ml/kg scの3回維持投与を行う。麻酔誘導の10分後、基礎試料を、試験物質の投与(t=0)の直前に、尾部静脈から得る(t= -20分)。t=0で、試験物質を、一方の肺に気管を介して投与する。円形の先端部を備えた特殊なカニューレを、200μl空気および試験物質(1 ml/kg)を含むシリンジに差し込む。開口部を介して、カニューレを気管内に導入し、主要な気管支の一つに進め入れる(分岐を通過させる)。挿入中、外から頸部を触診し、気管内位置を確かめる。シリンジの内容物を注入した後、2秒間静止させる。その後、カニューレをゆっくりと引き出す。ラットは試験中(4時間以内の血液サンプル)麻酔下におき、実験終了後に安楽死させる。
Claims (27)
- 親インスリン分子のB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基またはB鎖内に存在するLys残基のε-アミノ基のいずれかにアミド結合を介して結合した側鎖を有するインスリン誘導体であって、前記側鎖は、
a)-NH2および-COOHから選択される基を各末端に独立して含む単分散の二官能性PEG基と;
b)4〜22炭素原子を含む脂肪二酸基と;
c)少なくとも1つのγ−グルタミル基と
を含むインスリン誘導体。 - 前記単分散の二官能性PEG基が、2〜20残基のエチレングリコールを有する請求項1に記載のインスリン誘導体。
- 前記単分散の二官能性PEG基が、2〜10残基のエチレングリコールを有する請求項1に記載のインスリン誘導体。
- 前記単分散の二官能性PEG基が、2〜5残基のエチレングリコールを有する請求項1に記載のインスリン誘導体。
- 前記脂肪二酸が、炭素鎖中に4〜22の炭素原子を含む請求項1に記載のインスリン誘導体。
- 前記脂肪二酸が、炭素鎖中に6〜22の炭素原子を含む請求項5に記載のインスリン誘導体。
- 前記脂肪二酸が、炭素鎖中に8〜20の炭素原子を含む請求項5に記載のインスリン誘導体。
- 前記脂肪二酸が、炭素鎖中に8〜18の炭素原子を含む請求項5に記載のインスリン誘導体。
- 前記脂肪二酸が、炭素鎖中に4〜18の炭素原子を含む請求項5に記載のインスリン誘導体。
- 前記脂肪二酸が、炭素鎖中に6〜18の炭素原子を含む請求項5に記載のインスリン誘導体。
- 前記脂肪二酸が、炭素鎖中に8〜16の炭素原子を含む請求項5に記載のインスリン誘導体。
- 前記脂肪二酸が、炭素鎖中に8〜22の炭素原子を含む請求項5に記載のインスリン誘導体。
- 前記脂肪二酸が、炭素鎖中に8〜17の炭素原子を含む請求項5に記載のインスリン誘導体。
- 前記脂肪二酸が、炭素鎖中に8〜15の炭素原子を含む請求項8に記載のインスリン誘導体。
- 親インスリンのB鎖内のLys残基が、位置B3または位置B23〜30のいずれか一つに存在する請求項1に記載のインスリン誘導体。
- 以下の式で表わされる請求項1に記載のインスリン誘導体:
各nは、各々独立して0、1、2、3、4、5または6である;
Q1、Q2、Q3およびQ4は互いに独立して、
・(CH2CH2O)s-; (CH2CH2CH2O)s-; (CH2CH2CH2CH2O)s-; (CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)s-または(CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)s- 式中、sは1〜20である;
・-(CH2)r- 式中、rは4〜22の整数であり;または1、2または3つの-CH=CH-基を含む二価の炭化水素鎖および4〜22の範囲内で鎖内に全ての数の炭素原子を与えるために十分な多数の-CH2-基である;
・-(CH2)t-または-(CH2OCH2)t- 式中、tは1〜6の整数である;
・-(CR1R2)q-、 式中、R1およびR2は互いに独立してH、-COOH、(CH2)1-6COOHであり得、R1およびR2は各炭素で異なり得、かつqは1〜6である;
・-((CR3R4)q1)1 -(NHCO-(CR3R4)q1-NHCO)1-2 -((CR3R4)q1)1 または-((CR3R4)q1)1 -(CONH-(CR3R4)q1-CONH)1-2 -((CR3R4)q1-)-、-((CR3R4)q1)1 -(NHCO-(CR3R4)q1-CONH)1-2 -((CR3R4)q1)1 または -((CR3R4)q1)1 -(CONH-(CR3R4)q1-NHCO)1-2 -((CR3R4)q1)1 式中、R3およびR4は互いに独立してH、-COOHであり得、かつR3およびR4は各炭素で異なり得、かつq1は1〜6である; または
・結合;
であり得る(但し、Q1〜Q4は異なる);
X1、X2およびX3は独立して、
・O;
・結合; または
式中、Rは水素または-(CH2)p-COOH, -(CH2)p-SO3H, -(CH2)p-PO3H2, -(CH2)p-O-SO3H; -(CH2)p-O-PO3H2;または-(CH2)p-テトラゾール-5-イルである、 各pは互いに独立して1〜6の範囲内の整数である; ならびに
Zは、
-COOH;
-CO-Asp;
-CO-Glu;
-CO-Gly;
-CO-Sar;
-CH(COOH)2;
-N(CH2COOH)2;
-SO3H
-OSO3H
-OPO3H2
-PO3H2 または
-テトラゾール-5-イル
およびこれらの任意のZn2+複合体
である。 - 前記sが、2〜12の範囲内にある請求項16に記載のインスリン誘導体。
- 前記sが、2〜4の範囲内にある請求項16に記載のインスリン誘導体。
- 前記sが、2〜3の範囲内にある請求項16に記載のインスリン誘導体。
- 前記sが1である請求項16に記載のインスリン誘導体。
- 前記Zが、-COOHである請求項16に記載のインスリン誘導体。
- 前記親インスリンが、desB30ヒトインスリン類似体である請求項1〜21のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
- 前記親インスリンが、ヒトインスリン; desB1ヒトインスリン; desB30ヒトインスリン; GlyA21ヒトインスリン; GlyA21 desB30ヒトインスリン; AspB28ヒトインスリン; ブタインスリン; LysB28 ProB29ヒトインスリン; GlyA21 ArgB31 ArgB32ヒトインスリン;およびLysB3 GluB29ヒトインスリンおよびAspB28 desB30ヒトインスリンからなる群から選択される請求項1〜22のいずれか一項に記載のインスリン誘導体。
- NεB29-(3-[2-{2-(2-[ω-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-グルタミル-(2-アミノ-エトキシ)]-エトキシ)-エトキシ}-エトキシ]プロピノイル) desB30ヒトインスリン、NεB29-(3-[2-{2-(2-[ω-カルボキシ-ヘプタデカノイル-γ -グルタミル-(2-アミノ-エトキシ)]-エトキシ)-エトキシ}-エトキシ]プロピノイル) desB30ヒトインスリン、NεB29-{3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-プロピオニル-γ-グルタミルdesB30ヒトインスリン、N εB29-(ω-[2-(2-{2-[2-(2-カルボキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エチルカルバモイル]-ヘプタデカノイル-γ-グルタミル)desB30ヒトインスリン、NεB29-3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-プロピオニル-γ-グルタミルdesB30ヒトインスリン、N εB29-(3-(3-{4-[3-(7-カルボキシヘプタノイルアミノ)プロポキシ]ブトキシ}プロピルカルバモイル)-プロピオニル-γ-グルタミル)desB30ヒトインスリン、NεB29-(3-(2-{2-[2-(9-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)desB30ヒトインスリン、NεB29-(3-(3-{4-[3-(9-カルボキシノナノイルアミノ)プロポキシ]ブトキシ}-プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)desB30ヒトインスリン、NεB29-(2-[3-(2-(2-{2-(7-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ}エトキシ)-エチルカルバモイル]プロピオニル-γ-グルタミル)desB30ヒトインスリン、N εB29-(3-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシ-トリデカノイルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-プロピオノイル-γ-グルタミル)desB30ヒトインスリン、NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシ-トリデカノイルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]-プロピオノイル-γ-グルタミル)desB30ヒトインスリン、NεB29-(3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシ-トリデカノイルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-エトキシ)-エトキシ]エトキシ}-エトキシ)エトキシ]エトキシ}-プロピオノイル-γ-グルタミル)desB30ヒトインスリン、NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-エトキシ]-エトキシ}-エチルカルバモイル)-プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン、NεB29-(3-(3-{2-[2-(3-[ω -カルボキシペンタデカノイルアミノ]プロポキシ)エトキシ]-エトキシ}プロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン、NεB29-(3-(3-{4-[3-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)プロポキシ]ブトキシプロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル)desB30ヒトインスリン、NεB29-(3-(3-{4-[3-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)プロポキシ]ブトキシプロピルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン、NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン、NεB29-(3-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エチルカルバモイル)-プロピオニル-γ-グルタミル) desB30ヒトインスリン、NεB29-{3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-ガンマ-γ-D-グルタミル)desB30ヒトインスリン、NεB29-{3-[2-(2-{2-[2-(7-カルボキシヘプタノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシエトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル} desB30ヒトインスリン、NεB29-{3-[2-(2-{2-[2-(9-カルボキシノナノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]-プロピオニル-γ-グルタミル}desB30ヒトインスリン、NεB29-{3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシウンデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル} desB30ヒトインスリン、およびNεB29-{3-[2-(2-{2-[2-(ω-カルボキシトリデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γ-グルタミル} desB30ヒトインスリンからなる群から選択された、請求項1に記載のインスリン誘導体。
- 薬学的に許容可能なキャリアと一緒の請求項1に記載の治療学的有効量のインスリン誘導体を含む、このような治療を必要とする患者の糖尿病の治療のための薬学的組成物。
- 薬学的に許容可能なキャリアと一緒に、即効作用を示すインスリンまたはインスリン類似体と混合された請求項1に記載の治療学的有効量のインスリン誘導体を含む、このような治療を必要とする患者の糖尿病の治療のための薬学的組成物。
- 肺投与を目的とした請求項25または26に記載の薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200500156 | 2005-02-02 | ||
DKPA200500156 | 2005-02-02 | ||
PCT/EP2006/050594 WO2006082205A1 (en) | 2005-02-02 | 2006-02-01 | Insulin derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008528659A JP2008528659A (ja) | 2008-07-31 |
JP5410020B2 true JP5410020B2 (ja) | 2014-02-05 |
Family
ID=36095520
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007553602A Expired - Fee Related JP5410020B2 (ja) | 2005-02-02 | 2006-02-01 | インスリン誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20080171695A1 (ja) |
EP (2) | EP2292653B1 (ja) |
JP (1) | JP5410020B2 (ja) |
ES (2) | ES2435522T3 (ja) |
WO (1) | WO2006082205A1 (ja) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4933455B2 (ja) | 2005-02-02 | 2012-05-16 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規のインスリン誘導体 |
PT1969004E (pt) | 2005-12-28 | 2011-11-25 | Novo Nordisk As | Composições que compreendem uma insulina acilada e zinco e método para criar tais composições |
JP5269766B2 (ja) * | 2006-05-09 | 2013-08-21 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | インスリン誘導体 |
EP2386572B1 (en) * | 2006-05-09 | 2015-07-08 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
RU2524150C2 (ru) | 2006-09-22 | 2014-07-27 | Ново Нордиск А/С | Аналоги инсулина, устойчивые к протеазам |
WO2008132224A2 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Novo Nordisk A/S | Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein |
US9034818B2 (en) | 2007-06-13 | 2015-05-19 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations comprising an insulin derivative |
EP2170945A1 (en) * | 2007-07-16 | 2010-04-07 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, pegylated insulin analogues |
WO2009022006A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Novo Nordisk A/S | Insulins with an acyl moiety comprising repeating units of alkylene glycol containing amino acids |
AU2008288413B2 (en) * | 2007-08-15 | 2013-09-26 | Novo Nordisk A/S | Insulin analogues with an acyl and aklylene glycol moiety |
CN101157725B (zh) * | 2007-10-24 | 2012-07-25 | 中国药科大学 | 人胰岛素类似物的制备方法及用途 |
EP2058330A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-13 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
US8710000B2 (en) * | 2007-11-08 | 2014-04-29 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
US9260502B2 (en) | 2008-03-14 | 2016-02-16 | Novo Nordisk A/S | Protease-stabilized insulin analogues |
RU2571857C2 (ru) | 2008-03-18 | 2015-12-20 | Ново Нордиск А/С | Стабилизированные по отношению к протеазам ацилированные аналоги инсулина |
WO2009121884A1 (en) | 2008-04-01 | 2009-10-08 | Novo Nordisk A/S | Insulin albumin conjugates |
AU2009309623B9 (en) | 2008-10-30 | 2014-10-02 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
JP2013504610A (ja) * | 2009-09-16 | 2013-02-07 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | インスリンを含む安定な非水性液体医薬組成物 |
WO2012049307A2 (en) * | 2010-10-15 | 2012-04-19 | Novo Nordisk A/S | Novel n-terminally modified insulin derivatives |
JP6049625B2 (ja) | 2010-10-27 | 2016-12-21 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 様々な注射間隔を用いて施されるインスリン注射を使用する、真性糖尿病の治療 |
CN102675452B (zh) * | 2011-03-17 | 2015-09-16 | 重庆富进生物医药有限公司 | 具持续降血糖和受体高结合的人胰岛素及类似物的偶联物 |
WO2013093009A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Novo Nordisk A/S | N -terminally modified insulin derivatives |
MX2014012096A (es) | 2012-04-11 | 2014-11-21 | Novo Nordisk As | Formulaciones de insulina. |
EP2991672A1 (en) | 2013-04-30 | 2016-03-09 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
KR20160065126A (ko) | 2013-10-07 | 2016-06-08 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 인슐린 유사체의 신규한 유도체 |
FR3013049B1 (fr) * | 2013-11-14 | 2015-11-13 | You-Ping Chan | Analogue de l'insuline glargine |
AR099569A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-08-03 | Novo Nordisk As | Derivados de insulina y los usos médicos de estos |
JOP20200119A1 (ar) * | 2015-01-09 | 2017-06-16 | Lilly Co Eli | مركبات مساعد مشترك من gip وglp-1 |
JO3749B1 (ar) * | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
HRP20221324T1 (hr) | 2016-12-16 | 2022-12-23 | Novo Nordisk A/S | Farmaceutski pripravci koji sadrže inzulin |
JOP20190273A1 (ar) | 2017-05-26 | 2019-11-24 | Lilly Co Eli | مركب إنسولين معالج بأسيل |
US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
BR112021011050A2 (pt) | 2018-12-11 | 2021-08-31 | Sanofi | Ligante peptídico |
Family Cites Families (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3528960A (en) | 1968-10-07 | 1970-09-15 | Lilly Co Eli | N-carboxyaroyl insulins |
GB1492997A (en) | 1976-07-21 | 1977-11-23 | Nat Res Dev | Insulin derivatives |
JPS5767548A (en) | 1980-10-14 | 1982-04-24 | Shionogi & Co Ltd | Insulin analog and its preparation |
DK58285D0 (da) | 1984-05-30 | 1985-02-08 | Novo Industri As | Peptider samt fremstilling og anvendelse deraf |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
NZ222907A (en) | 1986-12-16 | 1990-08-28 | Novo Industri As | Preparation for intranasal administration containing a phospholipid absorption enhancing system |
JPH01254699A (ja) | 1988-04-05 | 1989-10-11 | Kodama Kk | インスリン誘導体及びその用途 |
AU641631B2 (en) | 1988-12-23 | 1993-09-30 | Novo Nordisk A/S | Human insulin analogues |
PT93057B (pt) | 1989-02-09 | 1995-12-29 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de analogos da insulina |
US5179189A (en) * | 1990-01-19 | 1993-01-12 | Nova Pharmaceutical Corporation | Fatty acid terminated polyanhydrides |
US5359030A (en) * | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
WO1995007931A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
US5693609A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
CN1196061A (zh) | 1995-03-17 | 1998-10-14 | 诺沃挪第克公司 | 胰岛素衍生物 |
US6251856B1 (en) * | 1995-03-17 | 2001-06-26 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
CZ220498A3 (cs) | 1996-01-17 | 1998-11-11 | Novo Nordisk A/S | Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití |
US6451970B1 (en) | 1996-02-21 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
PT938502E (pt) * | 1996-07-11 | 2005-02-28 | Novo Nordisk As | Metodo selectivo por acilacao |
DE69737479T4 (de) | 1996-08-30 | 2010-05-06 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivate |
US7235627B2 (en) * | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6613942B1 (en) | 1997-07-01 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
BR9810378A (pt) | 1997-07-01 | 2000-08-29 | Novo Nordisk As | Composto,uso do mesmo, composição farmacêutica, e, processos de tratar a diabete do tipo i ou do tipo ii, de tratar a hiperglicemia, e de diminuir a glicose do sangue em um mamìfero |
KR20010021936A (ko) | 1997-07-16 | 2001-03-15 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용 |
ZA989744B (en) * | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
DE19828104A1 (de) * | 1998-06-24 | 1999-12-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von schlagzäh modifizierten, thermoplastischen Formmassen |
JP2002528562A (ja) | 1998-08-28 | 2002-09-03 | グリフォン サイエンシーズ | 長さのばらつきが小さいポリアミド連鎖、その連鎖の製造方法およびその連鎖とタンパク質の複合体 |
HUP0104646A3 (en) | 1998-12-18 | 2004-05-28 | Novo Nordisk As | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
WO2000042026A1 (en) | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide glp-1 agonists |
US6309633B1 (en) * | 1999-06-19 | 2001-10-30 | Nobex Corporation | Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same |
WO2002019963A2 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Gryphon Therapeutics, Inc. | Synthetic erythropoiesis stimulating proteins |
AP1763A (en) | 2001-05-21 | 2007-08-02 | Nektar Therapeutics | Pulmonary administration of chemically modified insulin |
US6828297B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US7186797B2 (en) * | 2001-08-10 | 2007-03-06 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Polypeptide conjugates with extended circulating half-lives |
US6770625B2 (en) * | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
AU2003236521A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Nobex Corporation | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
WO2005005477A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
ATE433994T1 (de) | 2003-07-25 | 2009-07-15 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Insulinderivative mit langanhaltender wirkung und verfahren zu deren herstellung |
CA2531988C (en) * | 2003-08-05 | 2016-06-28 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
PT1969004E (pt) | 2005-12-28 | 2011-11-25 | Novo Nordisk As | Composições que compreendem uma insulina acilada e zinco e método para criar tais composições |
EP1991576B1 (en) | 2006-02-27 | 2010-09-29 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
US20090069215A1 (en) | 2006-03-13 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Acylated Single Chain Insulin |
JP5269766B2 (ja) | 2006-05-09 | 2013-08-21 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | インスリン誘導体 |
EP2386572B1 (en) | 2006-05-09 | 2015-07-08 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
-
2006
- 2006-02-01 EP EP10178273.8A patent/EP2292653B1/en not_active Not-in-force
- 2006-02-01 ES ES06707956T patent/ES2435522T3/es active Active
- 2006-02-01 JP JP2007553602A patent/JP5410020B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-01 WO PCT/EP2006/050594 patent/WO2006082205A1/en active Application Filing
- 2006-02-01 ES ES10178273.8T patent/ES2490243T3/es active Active
- 2006-02-01 US US11/814,374 patent/US20080171695A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-01 EP EP06707956.6A patent/EP1846447B1/en not_active Not-in-force
-
2010
- 2010-05-17 US US12/781,134 patent/US20100227796A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-04-09 US US13/506,292 patent/US8859493B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100227796A1 (en) | 2010-09-09 |
EP1846447B1 (en) | 2013-08-21 |
ES2435522T3 (es) | 2013-12-20 |
JP2008528659A (ja) | 2008-07-31 |
ES2490243T3 (es) | 2014-09-03 |
US8859493B2 (en) | 2014-10-14 |
US20080171695A1 (en) | 2008-07-17 |
WO2006082205A1 (en) | 2006-08-10 |
EP2292653A1 (en) | 2011-03-09 |
EP1846447A1 (en) | 2007-10-24 |
US20120208749A1 (en) | 2012-08-16 |
EP2292653B1 (en) | 2014-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5410020B2 (ja) | インスリン誘導体 | |
KR101441444B1 (ko) | 인슐린 유도체 | |
EP2217621B1 (en) | Insulin derivative | |
JP5269766B2 (ja) | インスリン誘導体 | |
US11167035B2 (en) | Insulin compositions and method of making a composition | |
EP1991576B1 (en) | Insulin derivatives | |
EP2178912B1 (en) | Insulin analogues with an acyl and aklylene glycol moiety | |
EP2178910B1 (en) | Insulins with an acyl moiety comprising repeating units of alkylene glycol containing amino acids | |
EP2058330A1 (en) | Insulin derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110823 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111108 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111115 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120223 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120529 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120619 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120919 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120926 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121219 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130604 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130617 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131008 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131106 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |