CZ20011831A3 - Kondenzované 1,2,4-thiadiazinové deriváty, jejich příprava a pouľití - Google Patents

Kondenzované 1,2,4-thiadiazinové deriváty, jejich příprava a pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20011831A3
CZ20011831A3 CZ20011831A CZ20011831A CZ20011831A3 CZ 20011831 A3 CZ20011831 A3 CZ 20011831A3 CZ 20011831 A CZ20011831 A CZ 20011831A CZ 20011831 A CZ20011831 A CZ 20011831A CZ 20011831 A3 CZ20011831 A3 CZ 20011831A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
formula
alkyl
chloro
Prior art date
Application number
CZ20011831A
Other languages
English (en)
Inventor
John Bondo Hansen
Flemming Elmelung Nielsen
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ20011831A3 publication Critical patent/CZ20011831A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká kondenzovaných 1,2,4-thiadiazinových derivátů, způsobů jejich přípravy, prostředků obsahujících tyto sloučeniny, použití těchto sloučenin jako léků a jejich užití při terapii, např. při léčbě nebo prevenci nemocí nervové soustavy, kardiovaskulární soustavy, dýchací soustavy, gastrointestinální soustavy a endokrinní soustavy.
Vynalezený farmaceutický přípravek obsahuje sloučeninu vzorce I spolu s jednou či více jinými farmakologicky aktivními sloučeninami, např. antidiabetikem nebo jiným farmakologickým materiálem, který obsahuje sloučeniny k léčbě nebo profylaxi diabetes, která zahrnuje prevenci nebo zpomalení růstu porušené glukosy nalačno (IFG) a porušené glukosové tolerance (IGT), stejně jako insulinové rezistence a nemocí při nichž je tato rezistence patologickým mechanismem. Vhodná antidiabetika zahrnují krátkodobě a dlouhodobě účinkující insuliny, insulinová analoga stejně jako orálně podávaná hypoglykemická činidla jako sulfonylmočoviny, např. glibenclamid a glipizid; biguanidy, např. metformin; deriváty benzoové kyseliny, např. repaglinid; thiazolidindiony, např. troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon a ciglitazon; glukagony jako peptid 1 (GLP-1), GLP-1 deriváty a GLP-1 analoga; inhibitory α-glukosidasy, např. acarbosa a voglibosa; inhibitory jatemích enzymů odpovědných za biosyntézu glukózy, např. inhibitory glykogenfosforylasy.
Dosavadní stav techniky
Draselné kanály hrají důležitou úlohu při fysiologickém a farmakologickém řízení buněčného membránového potenciálu. K různým typům draselných kanálů patří kanály citlivé na ATP (KAtp), které se regulují změnami nitrobuněčné koncentrace adenosintrifosfátu. KATp-kanály byly nalezeny v buňkách různých tkání, např. v srdečních buňkách, buňkách slinivky, kosterních svalů, hladkého svalstva, v centrálních neuronech a buňkách adenohypofysi. Kanály byly spojovány s rozličnými buněčnými funkcemi, např se sekrecí hormonů (insulinu z pankreatických beta buněk, růstových hormonů a prolaktinu z buněk adenohypofysi), s vasodilatací (v buňkách hladkého svalstva), řízením činnosti srdečního potenciálu, uvolňováním neurotransmiterů v centrální nervové soustavě.
·· φ φ-φ · ·· ·· φ>φφ φ · · »< · » φφ · • · · · ·♦· e φφ · φ · · · · ·· ···· ·· ·'· ·· ···
Zjistilo se, že modulátory KATp-kanálů jsou důležité při léčbě různých nemocí. Určité sulfonylmočoviny užívané při léčbě neinsulinové cukrovky stimulují uvolňování insulinu inhibici KATP-kanálů na pankreatických beta buňkách.
Dále se zjistilo, že otvírače draselných kanálů, které tvoří různorodou skupinu látek, by mohly uvolňovat hladké cévní svalstvo a byly tudíž použity při léčbě hypertense.
Dále pak se otvírače draselných kanálů používají jako bronchodilatátory při léčbě astma a různých dalších nemocí.
Otvírače draselných kanálů se také ukazály být činné při podpoře růstu vlasů a byly používány k léčbě plešatosti.
Otvírače draselných kanálů také dobře uvolňují hladkou sválo vinu močového měchýře a proto se používají při léčbě močové inkontinence. Otvírače draselných kanálů, které uvolňují hladké svalstvo dělohy, se používají při předčasném porodu.
Poněvadž tyto sloučeniny působí na draselné kanály centrální nervové soustavy, používají <· se při léčbě různých neurologických a psychických poruch jako je Alzheimerova choroba, epilepsie a mozková ischemie.
Dále jsou tyto sloučeniny vhodné při léčbě benigní prostatické hyperplasie, dysfunkci erekce a při antikoncepci.
Vynalezené sloučeniny inhibující sekreci insulinu aktivací draselných kanálů beta buněk se používají v kombinaci s dalšími sloučeninami, které se používají při léčbě diabetes mellitus nezávislé na insulinu a diabetes mellitus na insulinu závislé, jež zahrnuje prevenci a zpomalování růstu porušené glukosy nalačno (IFG) a porušení glukosové tolerance (IGT). Takovými sloučeninami jsou např. krátkodobě a dlouhodobě účinkující insuliny, insulinová anaioga_stejně3akororálně“pO“dávaná_hypOglykemŤcká_čÍnMlajakošurfoňylmočovnřyrňapř; glibenclamid a glipizid; biguanidy, např. metformin; deriváty benzoové kyseliny, např. repaglinid; thiazolidindiony, např. troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon a ciglitazon; glukagony jako peptid 1 (GLP-1), GLP-1 deriváty a GLP-1 analoga; inhibitory a-glukosidasy, např. acarbosa a voglibosa; inhibitory jatemích enzymů odpovědných za biosyntézu glukózy, např. inhibitory glykogenfosforylasy.
Poněvadž některé KATp-otvírače jsou schopné zabraňovat křeči basilámích nebo mozkových cévách, lze užít vynalezené prostředky k léčbě vasospastických poruch jako jsou subarachnoidální krvácení a migréna.
Otvírače draselných kanálů hyperpolarizují neurony a inhibují vylučování neurotransmiterů a na základě toho lze očekávat, že vynalezené prostředky budou vhodné pro léčbu různých nemocí centrální nervové soustavy, např. epilepsie, ischemie a neurodegenerativních nemocí, a pro tišení bolesti.
Nedávno se ukázalo, že diazoxid (7-chlor-3-metyl-2H-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid) a určité deriváty 3-(alkylamino)-4H-pyrido[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxidů inhibují uvolňování insulinu aktivací KATp-kanálů na pankreatických buňkách (Pirotte B. et al., Biochem.Pharmacol., 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B., et al., J.Med.Chem., 36, 3211-3213 (1993)). Diazoxid, jak se dále ukázalo, oddaluje nástup cukrovky u BB-krys (Vlahos W.D. et al., Metabolism 40, 39-46 (1991)). U obézních Zucker krys způsobil diazoxid pokles sekrece insulinu a vzrůst množství insulinu vázaného na receptory a následné zlepšení glukosové tolerance a snížení váhového přírůstku (Alemzadeth R. et al., Endocrinol., 133, 705-712. 1993). Sloučeniny, které aktivují KATp-kanály se používají při léčbě nemocí charakterizovaných nadprodukcí insulinu a k léčbě a prevenci diabetes mellitus.
EP 618 209 ukazuje skupinu pyridothiadiazinových derivátů , které mají alkyl nebo alkylaminoskupinu v pozici 3 thiadiazinového kruhu. Tyto sloučeniny jsou nárokovány jako agonisté receptorů AMPA-glutamátu.
V J.Med.Chem. 1980, 23, 575-577 je popsána syntéza a chemoterapeutické vlastnosti 4(5)-aminoimidazo-5(4)-karboxamidů a formylaminoimidazo-5(4)-karboxamidů. Popsány jsou především sloučeniny 3-amino-4,5-dihydroimidazo[4,5-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxid a 3 -benzoylamino-4,5 -dihydroimidazo[4,5 -e] -1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid.
WO 97/26265 ukazuje skupinu kondenzovaných 1,2,4-thiadiazinových a 1,4-thiazinových derivátů-užitečnýchrpřiTécbeTůzňyčliněmocí:
Podstata vynálezu
Vynález se týká 4H-thieno[3,2-eJ- 1,2,4-thiadiazinových derivátů obecného vzorce I,
R (l)
• c kde X a Y jsou nezávisle vodík, halogen, perhalometyl, Ci.6-alkyl nebo Ci-6-alkoxy; R1, R2 a R3 jsou nezávisle Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl,C2.6-alkynyl, C3.6-cykloalkyl, karboxyskupina, Ci-6-alkoxykarbonyl nebo aryl, všechny jsou vhodně monosubstituovány či polysubstituovány halogenem, hydroxyskupinou nebo oxoskupinou nebo arylem; nebo R1 je takové, jak je definováno shora a R -C-R tvoří C3.6-cykloalkylovou skupinu, která je vhodně monosubstituována či polysubstituována C].6-alkylem, perhalometylem, halogenem, hydroxyskupinou nebo arylem; nebo -CR^R3 tvoří 4 až 12členný bicyklický nebo tricyklický systém, vhodně monosubstituovaný či polysubstituovaný C].6-alkylem, perhalometylem, halogenem, hydroxyskupinou nebo arylem; nebo jde o soli těchto látek s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo basemi.
Svým rámcem zahrnuje vynález také všechny optické isomery sloučenin vzorce I, některé z nich opticky aktivní, a také jejich směsi zahrnující racemáty.
Rámec vynálezu také zahrnuje všechny tautomemí formy sloučenin vzorce I stejně jako jejich metabolity a léčiva typu prodrug.
„Metabolit“ sloučeniny popsané v této přihlášce je aktivní derivát takovéto sloučeniny, který je produkován při její metabolizaci. Metabolity sloučenin popsaných v přihlášce se identifikují buď podáním sloučeniny hostiteli a následnou analýzou vzorků krve hostitele, nebo inkubací sloučenin s jatemími buňkami in vitro a analýzou inkubantu. Prodrug je sloučenina, která je buď převedena na sloučeninu popsanou v přihlášce in vivo, nebo má ten samý aktivní metabolit jako sloučenina popsaná v přihlášce.
Soli zahrnují farmaceuticky přijatelné soli kyselin, farmaceuticky přijatelné soli kovů nebo vhodně alkylované amoniové soli, jako např. soli chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové^fosforečnévsírovéTtrrfluoroctovéJtnčhloroctovéJšťavelové, maleinovéj pyrohroznové, malonové, jantarové, citrónové, vinné, filmařové, mandlové, benzoové, cinnamové, metansulfonové, etansulfonové, pikrové kyseliny a podobných, a zahrnují kyseliny příslušné k farmaceuticky přijatelným solím, které jsou vypsány v Joumal of Pharmaceutical Science, 66, 3 (1977) a jsou zde zahrnuty odkazem, nebo litné, sodné, draselné, hořečnaté soli a podobné.
Výraz „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Výraz „perhalometyl“ znamená trifluormetyl, trichlormetyl, tribrommetyl nebo trijodmetyl.
Výraz „Ci-6-alkyl“, samotný nebo ve spojení, znamená rovný nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec, který má udaný počet atomů uhlíku, jako např. metyl, etyl, n-propyl, 'tte.
isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl,
4-metylpentyl, neopentyl, n-hexyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl e a podobně.
Výraz „C]_6-alkoxy“, samotný nebo ve spojení, znamená rovný nebo rozvětvený monovalentní substituent, který obsahuje C]_6-alkylovou skupinu navázanou přes etherový kyslík a který má jednu volnou vazbu na etherovém kyslíku a má 1 až 6 atomů uhlíku, např. metoxy, etoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy.
Výraz „C2.6-alkenyl“ znamená nenasycený uhlovodíkový řetězec, který má 2 až 6 atomů uhlíku a jednu dvojnou vazbu, jako např. vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, n-butenyl, n-pentenyl a n-hexenyl.
» Výraz „C2.6-alkynyl“ znamená nenasycený uhlovodík, který obsahuje trojnou vazbu, jako např. -CDCH, -CDCCH3, -CH2CDCH, -CH2CH2CnCH, -CH(CH3)CDCH a podobně.
Výraz „C2.6-alkoxykarbonyl“ znamená jednovazný substituent obsahující Ci-6-alkoxyskupinu navázanou ke karbonylové skupině, jako např. metoxykarbonyl, karbetoxy, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, sek-butoxykarbonyl, tert-butoxykarbonyl, 3-metylbutoxykarbonyl, n-hexylkarbonyl a podobně.
Výraz „C3.6-cykloalkyl“ znamená radikál nasyceného cyklického uhlovodíku s daným počtem uhlíků, jako např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
Výraz „aryl“ znamená fenyl, 1 -naftyl nebo 2-naftyl.
Výraz „4 až 12členný bicyklický nebo tricyklický systém“ znamená jednovazný substituent, který obsahuje bicyklickou nebo tricyklickou strukturu tvořenou 4 až 12atomy uhlíku, jako např. bicyklo[2.1.1]hexan, bicyklo[2.2.1]heptan, bicyklo[2.2.2]oktan, oktahydropentalen, ---------bicyklo[2^:0']hexan7a'damantan, noradamantan nebo třičyklo’(4737171’(378))unděkan.
V daném provedení vynálezu je X halogen, např. chlor.
V jiném provedení vynálezu je Y vodík.
V jiném provedení vynálezu jsou R1, R2, R3 C].6-alkyly.
V jiném provedení vynálezu je R1 Ci.6-alkyl, např. metyl nebo etyl.
V jiném provedení vynálezu je R1 karboxyskupina nebo Ci.g-alkoxykarbonyl, např. karbetoxyskupina.
V jiném pro vědní vynálezu je R1 aryl, např. fenyl.
V jiném provední vynálezu R -C-R tvoří C3_6-cykloalkylskupina, tj. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
;·· φφ·φ··φ ··· ·· φφ φ ·' 9 '· Φ Φ · · · φφ ® φ e«ř« e e φ · φ φφφ φφ φ ίφ'φφφ Φ· φφ ·· φφ Φφφ
3
V jiném pro vědní vynálezu -CR R R tvoří tricyklický karbocyklický systém, např. adamantan.
Konkrétní vynalezené prostředky jsou :
3-terc-Butylamin-6-chlor-4H-thien[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,
6-Chloro-3-(l, 1 -dimetylpropylamino)-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,
6-Chloro-3-( 1 -metylcyklopropyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid
6-Chloro-3-(2-hydroxy-1,1 -dimetyletylamino)-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid, 6-Chloro-3-( 1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid,
Další konkrétní vynalezené prostředky j sou :
3-(l -Adamantyl)amino-6-chloro-4H-thieno[3,2-e]-l ,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,
Etylester 1 -(6-Chloro-1,4-dihydro-1,1 -dioxo-thieno[3,2-e]- lÁ6,2,4-thiadiazin-3-ylamino)-cyklopropankarboxylové kyseliny,
6-Chloro-3-( 1 -metyl-1 -fenyletyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,
6-Chloro-3( 1 -hydroxymetylcyklopentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1dioxid,
-(6-Chloro-1,4-dihydro-1,1 -dioxo-thieno[3,2-ej-1 X6,2,4-thiadiazin-3-ylamino)-cyklopropankarboxylová kyselina
6-Chloro-3-( 1 -metylcyklobutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,
6-Chloro-3-( 1 -metylcyklohexyl)amino-4H-thieno[3,2-e] -1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,
6-Chloro-3-( 1 -metylcyklopentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,
6-Chloro-3-( 1 -etylcyklobutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid.
Vynalezené prostředky interagují s draselným kanálem a z toho důvodu působí jako otvírači či blokátoři draselných kanálů řízených ATP a jsou tudíž užitečné při léčbě nemocí kardiovaskulární soustavy, např. mozkové ischemie, hypertense, ischemických chorob srdečních, angíny pektoris a koronárních srdečních chorob; dýchací soustavy; gastrointestinální soustavy; centrální nervové soustavy endokrinního systému.
Poněvadž některé KATP-otvírače jsou schopné zabraňovat křeči basilámích nebo mozkových cévách, lze užít vynalezené prostředky k léčbě vasospastických poruch jako jsou subarachnoidální krvácení a migréna.
’♦· ♦·-♦· ·· ·· · ♦ · · e ·'·' e· © '·β • '· · ···♦ · · · • · ········ · • · ······· ···· · ·· n ·· ···
Vynalezené prostředky lze také použít při léčbě nemocí spojených s poklesem krevního toku kosterním svalstvem, jako např. Reynaudsova choroba a přerušované kulhání.
Dále lze vynalezené prostředky použít při léčbě chronických nemocí dýchacího ústrojí, jako je astma, a k léčbě nestability vypuzovače doprovázející obstrukči výtoku z močového měchýře a tudíž k léčbě ledvinových kamenů jejich vypuzováním skrz močovou trubici.
Vynalezené prostředky lze použít také při léčbě stavů spojených s poruchami gastrointestinální pohyblivosti Jako je např. syndrom podrážděného střeva. Dále se vynalezené prostředky používají při předčasném porodu a při bolestivých menstruacích.
Otvírače draselných kanálů hyperpolarizují neurony a inhibuj í uvolňování neurotransmiterů a dá se očekávat, že takové sloučeniny lze použít při léčbě různých chorob centrální nervové soustavy, např. epilepsie, ischemie a neurodegenerativních chorob, a k tišení bolesti.
Otvírače draselných kanálů podporují růst vlasů a vynalezené prostředky lze použít k léčbě plešatosti.
Otvírače draselných kanálů také dobře uvolňují hladkou svalovinu močového měchýře a proto lze vynalezené prostředky použít při léčbě močové inkontinence.
U nemocí, jako je nesidioblastosa a insulinoma, při nichž hypersekrece insulinu způsobuje prudkou hypoglykemii, vynalezené prostředky snižují sekreci insulinu. Při obezitě je hyperinsulinemia a insulinová rezistence velmi častá. Takový stav by mohl vést k rozvoji diabetes mellitus nezávislé na insulinu (NIDDM). Otvírače draselného kanálu, a tudíž i vynalezené prostředky, lze použít k působení proti hyperinsulinemii a tím zabránit dibetes mellitus a snížit obezitu.
V počátečních stadiích diabetes mellitus závislé na insulinu (IDDM) nebo v předďiabetických případech se používají otvírače draselných kanálů a tudíž i vynalezené prostředky pro zklidnění pankreatických beta buněk, což vede k zabránění růstu autoimunní nemoci.
Vynalezené otvírače draselných kanálů se podávají v kombinaci s imunosupresivem nebo činidlem jako je nikotinamid, které sníží autoimunní degeneraci beta buněk.
Dalším aspektem vynálezu je spojení zklidnění beta buněk s jejich léčebnou ochranou před cytotoxickým poškozením způsobovaným cytokiny. Insulin vyžadující a cukrovkou typu I (IDDM) stejně jako pokročilou akutní IDDM (známou také jako typ 1.5, např. neinsulinová typu 2 (NIIDM) trpící pacienti s autoreakcí na epitopy beta buněk, které později mění potřebu insulinu, mají cirkulující autoreaktivní monocyty nebo lymfocyty, které jsou přesně naváděny * β» ·· ···· 99 99 * ..4 « &
· . · · ·*· » ·
na ostrůvky nebo beta buňky a uvolňují jejich cytokiny. Některé z těchto cytokinů (např. interleukin-lb (IL-lb), faktor tumorové nekrosy (TNFa) a interferon g (IFNg)) jsou specificky toxické vůči beta buňkám, např. zavádějí do buněk oxid dusnatý (NO) a jiné volné radikály. Příkladem tohoto aspektu je inhibice této toxicity, např. současným podáním nikotinamidu (NA), jeho derivátů nebo jiných cytokinových ochranných sloučenin diabetikům nebo prediabetikům léčeným PCO přípravky. Nikotinamid náleží do skupiny B vitaminů a je derivován amidací karboxylové skupiny nikotinové kyseliny. Nevykazuje žádné farmakologické vlastnosti nikotinu. NA je převeden na NAD+, který působí jako koenzym proteinů účastnících se tkáňové respirace. Předpokládalo se, že NA má vliv na některé z předpokládaných nitrobuněčných molekulárních dějů, které následují po imunním ataku na beta buňky. Pokusy se zvířaty a první ostré pokusy na lidech ukázaly ochrannou úlohu této sloučeniny před IDDM stejně jako při ničení beta buněk cytokiny nebo autoimunitou.
Další aspekt této přihlášky se týká použití PCO přípravku samostatně nebo v kombinaci s inhibitorem poškozování beta buněk cytokiny nebo autoimunitou při transplantacích, např. transplantaci ostrůvků diabetikům. Použití jedné nebo obou těchto léčebných metod vede ke snížení rizika odmítnutí těchto ostrůvků, beta buněk, umělých beta buněk nebo pankreatu.
Vynalezené prostředky, které působí jako blokátory KATP-kanálů, lze použít při léčbě NIDDM.
Vynalezené prostředky lze použít při léčbě nebo prevenci nemocí endokrinní soustavy, jako jsou hyperinsulinemie a diabetes mellitus, a zahrnují tak prevenci nebo zpomalení růstu porušení glukosy nalačno (IFG) a porušení glukosové tolerance (IGT).
Obdobně další aspekt vynálezu se týká prostředku obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelných solrtakového prostředku s kyselinami, který je určen k použití jako terapeuticky přijatelná sloučenina, výhodně k použití jako terapeuticky přijatelná sloučenina pro léčbu hyperinsulinemie a léčbu či prevenci cukrovky, NIDDM a prevenci nebo zpomalení růstu porušení glukosy nalačno (IFG) a porušení glukosové tolerance (IGT).
Dále se vynález týká použití vynalezených prostředků vzorce I jako léků vhodných k léčbě hyperinsulinemie a léčbě či prevenci cukrovky, NIDDM a prevenci nebo zpomalení růstu porušení glukosy nalačno (IFG) a porušení glukosové tolerance (IGT).
Vynalezený farmaceutický prostředek pak dále obsahuje sloučeninu vzorce I spolu s jednou či více farmakologicky aktivními sloučeninami, např. antidiabetikem nebo jiným farmakologicky aktivním materiálem. Vhodná antidiabetika zahrnují krátkodobě nebo dlouhodobě účinné isuliny, insulinová analoga stejně jako ústně podávaná hypoglykemická činidla jako sulfonylmočoviny, např. glibenclamid a glipizid; biguanidy, např. metformin;; deriváty benzoové kyseliny, např. repaglinid; thiazolidindiony, např. troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon a ciglitazon; glukagony jako peptid 1 (GLP-1), deriváty GLP-1 a analoga GLP-1; inhobitory α-glukosidasy, např. acrbosa a voglibosa; inhibitory jatemích enzymů odpovědných za syntézu glukosy, např. inhibitory glykogenfosforylasy.
Dále se vynález týká způsobů přípravy výše uvedených sloučenin. Způsoby jsou následující :
a) reakce sloučeniny obecného vzorce II,
(II) kde X a Y jsou definovány výše a Z je odstupující skupina jako alkoxyskupin, alkylthioskupina, trimetylaminoskupina, metylsulfinylskupina, metylsulfonylskupina nebo halogen, výhodně chlor, brom nebo jod, výhodněji fluor nebo chlor, se sloučeninou obecného vzorce III,
-HyN
R1
(lil)
3 kde R , R , R jsou definovány výše. Vzniká sloučenina obecného vzorce I při použití postupů popsaných v např. T.H.Cronon et al., J.Med.Chem., Iri, 136 (1968); L.Raffa et al., Farmaco
Ed. Sci., 29, 411 (1974); B.Pirotte et al., J.Med.Chem., 36, 3211 (1993);
b) reakce sloučeniny obecného vzorce IV,
(IV) kde X a Y jsou definovány výše, se sloučeninou obecného vzorce III nebo její vhodnou solí v přítomnosti P2O5 a vysoko vroucího terciárního aminu nebo jeho vhodné soli, tak, jak je to popsáno v K.G.Jensen a E.B.Pedersen, Chem.Scr., 20, 248-250 (1988) a v L.Andersen,
F.E.Nielsen a E.B.Pedersen, Chem.Scr., 29, 45-49 (1989). Vzniká tak sloučenina obecného vzorce I;
c) reakce sloučeniny obecného vzorce IV,
(IV) kde X a Y jsou definovány výše, se sloučeninou obecného vzorce III nebo její vhodnou solí . v přítomnosti chloridu titaničitého a v rozpouštědle, s kterým tvoří sloučenina IV komplex, např. tetrahydrofuran nebo směs toluenu a anisolu, tak, jak je popsáno v R.I.Fryer, J.V.Earley, _____________G.F.Field, W.Zally a L.H.Stembach, J.Org.Chem., 34, 1143-1145 (1969); J.B.Press et al„ J.Med.Chem., 22, 725-731 (1979) nebo G.Roma et al., Eur.J.Med.Chem., 26, 489-496 (1991). Vzniká sloučenina obecného vzorce I;
d) reakce sloučeniny obecného vzorce V,
(V) kde X a Y jsou popsány výše, se sloučeninou obecného vzorce VI, ·», I '·'· ···· 9 9 ·♦ ··· • « · e »· »ι • · · ·. * · ♦ · · · • · ι» · · « · '· * ·· • .· ······· • · · · · · e · · · ·'·«·
NCO (VI) kde R1, R2 a R3 jsou popsány výše, s použitím metod popsaných v J.W.Cherm et al., J.Heterocycl.Chem., 27, 1909-1915 (1990). Vzniká sloučenina obecného vzorce I;
e) reakce sloučeniny obecného vzorce V,
X
kde X a Y jsou definovány výše, se sloučeninou obecného vzorce VII,
3· kde R , R a R jsou popsány výše, s použitím metod popsaných v J.W.Chem et al.,
J.Heterocycl.Chem., 27, 1909-1915 (1990). Vzniká sloučenina obecného vzorce I;
f) reakce sloučeniny obecného vzorce VIII v přítomnosti base,
(Vlil) nebo její vhodné soli, kde X a Y jsou definovány výše a R4 je vodík nebo R5OC(=O), kde R5 je Ci-6-alkyl, se sloučeninou obecného vzorce IX, v
á
(IX)
3 kde R , R a R jsou definovány výše, za tvorby aduktu, který má buď jednu ze dvou struktur
X nebo XI nebo je směsí obou:
přičemž pokud je R4 vodík, kterýkoliv z nich poté uzavřením kmhii.-např-.-působením-fosgenu------------ve vhodném rozpouštědle, tvoří sloučeninu obecného vzorce I a pokud R4 je R5OC(=O), tvoří sloučeninu obecného vzorce XII, kde R5 je Ci-6-alkyl;
(XII)
'λ ·· 99 9«99 ΰ » «· 9 9'9 • ·· 9 9 ··· 99 e e 9 9 9 9 9 « *9 · ··*·« e
g) hydrolýza a následná dekarboxylace sloučeniny obecného vzorce XII:
za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, např. zahříváním výchozí sloučeniny ve vodném roztoku base.
Výchozí sloučeniny jsou buď známé sloučeniny nebo sloučeniny, které lze připravit analogicky přípravě známých sloučenin nebo analogicky známým metodám popsaným v B.S.Huang et al., J. Med. Chem., 23, 575-7 (1980), Ofítserov V.I. et al., Khim Geterotsikl. Soedin.,-1119-22 (rus.) (1976), G. J. Topliss, U.S. 3,641,017 (1972), S.K. Kotovskaya et al., Khim. Farm. Zh., 13, 54-57 (rus.) (1979), R. F. Meyer, J. Heterocycl. Chem., 6, 407-408 (1969) a M. Hattori, M. Yoneda, a M. Goto, Bull Chem. Soc. Jap., 46, 1890-1 (1973), T.R. Williams and D.J. Cram, J. Org. Chem., 38, 20-26 (1973), A.C. Bames, P.D. Kennewel a J.B. Taylor, J. Chem. Soc. Chem.Commun., 1973, 776-777, Stoss a Satzinger, Chem. Ber., 109, 2097 (1976), G.Kretze, A. Hatjiissaak, Phosporus Sulfur, 29, 41-47 (1987), R.D. Dillard, T.T. Yen, P. Stark, D.E. Pavey, J. Med. Chem., 23, 717-722 (1980).
Farmakologické metody
Schopnost sloučenin interagovat s draselnými kanály lze určit různými metodami. U technik terčíkového zámku (patch-clamp) (O.P.Hamill, A.Marty, E.Neher, B.Sakmann a F.J.Sigworth, Plůgers Arch,. 391, 85-100 (1981)) je měřen iontový proud, který prochází jedním kanálem buňky.
Aktivita látek jako otvíračů draselných kanálů se měří jako relaxace kroužků krysí aorty podle následujícího postupu:
«·Φ· ·· ·« 99 9
e e e Q 9 9 * • • 9
• · • · • · * * * • • •
• • • • • 9 • 9 •
·<·« • ·-· • · 99 ♦ 9 9
Část krysí hrudní aorty mezi aortálním obloukem a bránicí je vyřezána a použita jako kroužkové preparáty tak jak je popsáno v P.D.Taylor et al., Brit.J.Pharmacol., 111, 42-48 (1994).
Preparáty jsou po 45 min. ekvilibrace při napětí 2 g koncentrovány tak, aby se dosáhlo 80 % maxima odezvy za použití požadované koncentrace fenylefrinu. Pokud reakce fenylefrinu dosáhla stabilní úrovně, byly přidávány kumulativně potenciální vasodilatační činidla do lázně v malých půlmolámích množstvích každé 2 minuty. Relaxace byla vyjádřena procentuálním snížením napětí. Účinek sloučeniny byl vyjádřen jako koncentrace požadovaná k dosažení 50% relaxace tkáně.
Otvírače KATP-kanálů v pankreatických buňkách lze určit měřením postupných změn v koncentraci cytoplasmatického volného Ca tak, jak je popsáno v P. Arkhammar, J.Biol.Chem., 262, 5448-5454 (1987).
Účinek otvírače KATp-kanálu a blokátoru KATP-kanáIu na pankreatické beta buňky lze určit měřením odtékání 86Rb+ z beta buněk tak, jak je popsáno následující metodou.
Odtok 86Rb+ z kolonií beta buněk
Buněčná kolonie RIN 5F narostla v RPMI 1640 s Glutamaxem I, byla doplněna 10% telecím plodovým sérem (od GibcoBRL, Skotsko, UK) a udržována při 35 °C v atmosféře 5 % CO2/95 % vzduch. Buňky byly izolovány roztokem Trypsin-EDTA (od GibcoBRL, Skotsko, UK), resuspendovány do substrátu, byl přidán 1 mCi/ml 86Rb+ a rozneseny na mikrotitrační desky (96komůrková sada 35696, sterilní, od Costar Corporation, MA, USA) při hustotě 50000 buněk na komůrku a objemu 100 μΐ na komůrku a byly ponechány růst 24 hodin před vlastní analýzou.
Desky byly čtyřikrát promyty Ringerovým pufrem (150 mM NaCl, 10 mM HEPES, 3,0 mM Kel, 1,0 mM CaCl2, 20 mM sacharozy, pH 7.1). Osm μΐ Ringerova pufru a 1 μΐ kontrolní nebo testované sloučeniny bylo rozpuštěno v DMSO. Po inkubaci 1 h při pokojové teplotě s víkem bylo 50 μΐ supematantu přeneseno na desky rico (Packard Instrument Company, CT,
USA) a bylo přidáno 100 μΐ MicroScint40 (Packard Instrument Company, CT, USA). Desky byly počítány v TopCount (Packard Instrument Company, CT, USA) při 1 min. na komůrku a
32n
P programu.
®· ΦΦΦΦ ·· Φ· ·· V β © φ · φ β ΦΦΦΦ • · φ · ··· · φ φ φ φ φφφφφφφ • •ΦΦ φ φφ φφ φφ φφφ
Výpočet EC50 a Eraax byl proveden programem SlideWrite (Advanced Graphics Software, Inc., CA, USA) za použití logaritmické křivky se čtyřmi parametry: y = (a-d)/(l+(x/c)b)+d, kde a je aktivita předpokládaná při nulové koncentraci, b je směrnice křivky, c je koncentrace ve středu křivky a d je aktivita očekávaná při nekonečně velké koncentraci. EC50 = c a Emax = d, kdy se křivka ohýbá při nekonečné koncentraci.
Účinek modulátorů KATP-kanálů na pankreatické beta buňky lze určit měřením kvalitativních změn membránového potenciálu v kolonii buněk β-ΤΟ3 produkuj ícíh insulin, kdy se používá fluorescenčních zobrazovacích technik.
Byla použita nízkofluorescenční membránová potenciálová sonda DiBAC. Buňky byly udržovány v Ca2+-HEPES pufru doplněném 10 mM glukosy. Po 5 s každého 60 s měření byla přidána sloučenina. V každém setu bylo měřeno 48 komůrek, což zabralo asi 1 h. Tytéž buňky byly měřeny znovu, tentokrát s přídavkem 25 mM KC1 po 5 s, za 55s byl fluorescenčně monitorován vzrůst depolarisace v DiBAC.
Účinek modulátorů ΚΑτρ-kanálů na pankreatické beta buňky lze dále určit měřením vzrůstu či poklesu uvolňování insulinu z kolonií beta buněk nebo isolovaných ostrůvků.
Účinek modulátorů KATP-kanálů se měří následujícím způsobem: Beta buňky se kultivují změnou substrátu každé tři až čtyři dny. Buňky se poté nasadí v mikrotitračních miskách o 96 komůrkách a kultivují tři dny při 38 °C, 5% obsahu CO2 a 95% vlhkosti.
Buňky se promývají NN-pufrem (+10 mM Hepes + 0,1% BSA) jednu minutu a poté se přidá glukosa (konečná konc. 22 mM), IBMX (konečná konc. 0,1 mM) a sloučeniny (konečná konc. od 5x10'5 M - 5xlO’8M). Všechny buňky se poté inkubují tři hodiny (38 °C, 5% CO2 a 9’5%’Vlhkost).
Supematanty se sesbírají do Greinerových minisorbčních mikrotitračních komůrek a zmrazí se. Insulin se pak měří ELISA-technikami.
Vynalezené prostředky vykazují účinnost při testech na uvolňování insulinu a vysokou selektivitu při srovnání s testy relaxace krysích aortálních kroužků.
Farmaceutické prostředky • · ··
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou a obvykle takové směsi také obsahují farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Farmaceutické prostředky obsahující vynalezený prostředek se připravují obvyklými technikami popsanými např. v Remington: The Science and Practise of Pharmacy 19th Ed., 1995. Vynalezené prostředky lze předkládat v obvyklých formách, např. kapslích, tabletách, aerosolech, roztocích, suspenzích nebo místním použitím.
Typické vynalezené prostředky obsahují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s kyselinou spojenou s farmaceuticky přijatelným masťovým základem, který je buď nosičem nebo ředidlem, neboje ředidlo současně nosičem. Sloučenina vzorce I může být také kryta nosičem a je ve formě kapsle, váčku, sáčku nebo jiné nádobky. Při tvorbě směsi se používají obvyklé techniky. Aktivní sloučenina je například obvykle smíchána s nosičem nebo zředěna nosičem nebo uzavřena nosičem, což lze provést ve formě ampule, kapsle, váčku, sáčku nebo jiné nádobky. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může být tuhý, polotuhý nebo kapalný a funguje tak jako pojidlo, masťový základ nebo substrát pro aktivní sloučeninu. Aktivní sloučenina se může adsorbovat na zrnitý tuhý obal, např. na váček. Některými příklady vhodných nosičů jsou voda, roztoky solí, alkoholy, polyetylenglykoly, polyhydroxyetylovaný pižmový olej, sirup, podzemnicový olej, olivový olej, želatina, laktosa, síran vápenatý, sacharosa, cyklodextrin, amylosa, stearan hořečnatý, mastek, rosol, agar, pektin, arabská guma, stearová kyselina nebo krátké alkyletery celulosy, křemičitá kyselina, mastné kyselin, aminy mastných kyselin, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, pentaerytritolestery mastných kyselin, polyoxyetylen, hydroxymetylcelulosa a ÚDolývinylpyrolidon. Podobně nosič nebo ředidlo může obsahovat trvale uvolňující materiál, jak je v oboru známo, např. glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat, samostatné nebo ve směsi s voskem. Prostředky mohou také obsahovat zvlhčovači činidla, emulgátory a suspenzační činidla, konzervační sloučeniny, sladidla nebo ochucovadla. Vynalezené prostředky jsou formulovány tak, aby poskytovaly rychlé, trvalé nebo prodloužené uvolňování aktivní složky po podání pacientovi pracovními postupy dobře známými v oboru.
Pokud je to žádoucí, farmaceutické přípravky se sterilizují a míchají s takovými pomocnými sloučeninami, emulgátory, solemi k ovlivnění osmotického tlaku, pufřy anebo barvícími sloučeninami a podobnými sloučeninami, které nereagují nevhodně s aktivními sloučeninami.
Způsob podání přípravků je vždy takový, aby se účinně transportovala aktivní sloučenina na vhodné nebo požadované místo účinku, jako např. orálně, nasálně, pulmonámě, transdermálně nebo parenterálně a to např, rektálně, depotně, podkožně, intravenosně, intrauretrálně, intramuskulámě , intranasálně, místně, ve formě očního roztoku nebo masti, výhodné je podání ústně.
Pokud se k ústnímu podání použije pevný nosič, přípravek lze tabletovat, umístit do tvrdé želatinové kapsle v práškové nebo kuličkové formě nebo může být ve formě pastilek nebo bonbonu. Pokud se použije kapalný nosič, přípravek je ve formě sirupu, emulse, měkké želatinové kapsle nebo sterilní injekční kapaliny jako je vodná nebo nevodná kapalná suspenze nebo roztok.
Při nosním podání obsahuje přípravek sloučeninu vzorce I rozpuštěnou nebo suspendovanou v kapalném nosiči, zvláště vodném nosiči, k podání ve formě aerosolu. Nosič obsahuje aditivajako jsou solubilizační činidla, např. propylenglykol, surfaktanty, zesilovače absorpce, např. lecitin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin, nebo konzervovadla jako jsou parabeny.
K parenterálnímu podání jsou zvláště vhodné injekční roztoky nebo suspense, výhodně vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném pižmovém oleji.
K ústnímu podání jsou zvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle s mašíkovým anebo uhlovodanovým nosičem nebo pojivém a podobně. Zvláště výhodné nosiče do tablet, dražé nebo kapslí jsou laktosa, kukuřičný anebo bramborový škrob. Sirup nebo tinktura se použije při použití sladidla.
Typická tableta, vhodná k použití u této metody, se připraví technikami a obsahuje :
Aktivní sloučenina
Laktosa
Avicel®
Amberlit®
Stearat horečnatý
5,0 mg
67,8 mg Ph.Eur.
31,4 mg
1,0 mg
0,25 mg Ph.Eur.
Vynalezené prostředky lze podávat savcům, především člověku, k léčbě, prevenci, eliminaci, zmírnění nebo zlepšení různých nemocí, jak již bylo popsáno výše, a především
• · · · · • · • · • • • · • • • · • • · · • • • · • • • ·
• • • • • • •
• · · • · • • « · • ·
nemocí endokrinního systému jako je hyperinsulinemie a diabetes mellitus. Mezi takové savce patří jak domácí zvířata, např. domácí mazlíčci, tak zvířata divoká.
Vynalezené prostředky lze podávat ve formě alkalické soli nebo soli kovů alkalických zemin a to paralelně, současně nebo společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo rozpouštědlem, zvláště a výhodně ve formě jejich farmaceutické směsi v účinném množství.
Sloučeniny vyhovující vynálezu jsou účinné v širokém rozsahu dávkování. Při léčení lidí se dávky například pohybují mezi 0,05 až 1000 mg, výhodně 0,1 až 500 mg sloučeniny vzorce I, obvykle se podává jedenkrát až pětkrát denně. Nejvýhodnější je dávkování 1 mg až 100 mg na den. Přesná dávka závisí na způsobu podání, formě podávám, na léčeném subjektu a na jeho tělesné hmotnosti a na volbě a zkušenosti lékaře či veterináře.
Obecně jsou prostředky rozděleny na dávkovači jednotky látek vzorce I, které jsou 1 až 100 mg, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Dávkovači formy k ústnímu, nosnímu, plicnímu nebo transdermálnímu podání obvykle obsahují 0,05 až 1000 mg, výhodně 0,1 až 500 mg na dávkovači jednotku látek vzorce I, které jsou smíchány s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Jakékoli nové jevy nebo kombinace jevů popsaných zde jsou ve vynálezu považovány za podstatné.
Příklady provedení vynálezu
Způsoby přípravy látek vzorce I jsou dále popsány následujícími příklady, které však nejsou nijak limitující.
Příklad 1 terc-Butylamin-6-chlor-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid
Roztok 3,6-dichlor-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4,-thiadiazin-l,l-dioxidu (5,0 g, 19,45 mmol) v tercbutylaminu (20 ml, 0,19 mol) byl míchán 20 h při 125 °C v uzavřené baňce.Ochlazený roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl míchán s vodou (25 ml) a poté bylo upraveno pomocí 4M chlorovodíkové kyseliny pH na hodnotu 2. Vzniklá sraženina byla izolována filtrací, promyta vodou a znovu rozpuštěna via hydroxidu sodném (130 ml) a poté byl zpracován karborafinem. Čistý roztok byl po filtraci okyselen na pH = 2 a sraženina byla přefiltrována a
rekrystalizována z metanolu. Bylo získáno 2,91 g (52%) čisté titulní sloučeniny; mp 368-372 °C; 'H-NMR (DMSO-de): δ 1,37 (s, 9H), 6,79 (br s, 1H), 7,11 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H); MS: m/e 293/295 (M+); (C9Hi2N3Cl]O2S2) calc. C 36,79 H 4,12 N 14.30 Cl 12,07 S 21,83, found C 39,90 H4,ll N 14,18 Cl 12,05 S 21,89.
Příklad 2
6-Chlor-3-( 1,1 -dimetylpropylamin)-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid
Roztok 3,6-dichlor-4H-thieno[3,2-e]-l,l-dioxidu (5,0 g, 19,45 mmol) v 1,1dimetylpropylaminu (10 ml, 88,7 mmol) byl míchán 30 h při 125 °C v uzavřené baňce. Ochlazený roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl míchán s vodou (25 ml) a poté bylo upraveno pomocí 4M chlorovodíkové kyseliny pH na hodnotu 2. Vzniklá sraženina byla izolována filtrací, promyta vodou a znovu rozpuštěna via hydroxidu sodném (130 ml) a poté byl zpracován karborafinem. Čistý roztok byl po filtraci okyselen na pH = 2 a sraženina byla přefiltrována a rekrystalizována z metanolu. Bylo získáno 3,34 g (56%) čisté titulní sloučeniny; mp 359-360 °C; 'H-NMR (DMSO-de): δ 0,82 (t, 3H), 1,31 (s, 6H), 1,73 (q, 2H), 6,67 (br s , 1H), 7,12 (s, 1H), 10,57 (br s, 1H); MS. 307/309 (M+); (C10H14N3CliO2S2) calc. C 39,02 H4,58 N 13,65 Clil,52 S 20,83, found C 39,10 H4,58 N 13,65 Clil,69 S 20,97.
Příklad“3
6-Chlor-3-( 1 -methyl-cyklopropyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiazin-1,1 dioxid
Roztok 3,6-dichlor-4H-thieno[3,2-e]-thiazin-l,l-dioxidu (386 mg, l,5mmol) v 1metylcyklopropylaminu (1.0 g, 14 mmol) byl míchán 24 h při 85 °C v uzavřené baňce. Ochlazený roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl míchán s etylacetátem (l-2ml) a filtrován. Bílá sraženina byla míchána s 4M chlorovodíkovou kyselinou (5 ml) 2 h a poté přefiltrována a čištěna chromatograficky na silikagelu etylacetátem. Bylo získáno 112 mg (26%) čisté titulní sloučeniny; mp 251-252 °C; 1 H-NMR (DMSO-de): δ 0,65-0.79 (m, 4H),
• ti·
1,36 (s, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,82 (br s, 1H), 10,78 (br s, 1H); MS: m/e 291/293 (M+); (C9H10N3CI1O2S2) calc. C 37,05 H 3,45 N 14,40, found C 36,96 H 3,53 N 14,15.
Příklad 4
6-Chlor-3-(2-hydroxy-1,1 -dimetylamino)-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid
Roztok 3,6-dichlor-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxidu (0,3 g, 1,17 mmol) v 2amino-2-methyl-l-propanolu (2 ml, 21 mmol) byl míchán 40 h při 120 °C v uzavřené baňce.
K ochlazenému roztoku byla přidána voda (5 ml) a 4M chlorovodíkovou kyselinou bylo upraveno pH na hodnotu pH<2. Vzniklá sraženina byla izolována filtrací, promyta vodou a rekrystalizována ze směsi metanol/voda. Bylo získáno 51 mg (14 %) čisté titulní sloučeniny; mp 224-226 °C; 'H-NMR (DMSO-d6); δ 1,30 (s, 6H), 3,43 (s, 2H), 5,17 (br s , 1H), 6,63 (br s, 1H), 7,10 (s, 1H), 10,90 (s, 1H); MS: m/e 309/311 (M+).
Příklad 5
6-Chlor-3-(l, 1,3,3-tetrametyl-butylamino)-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid
Roztok 3,6-dichlor-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4 thiadiazin-l,l-dioxidu (0,5 g, 1,95 mmol) v 1,1,3,3-tetrametylbutylaminu (5 ml, 31 mmmol) byl míchán 44 h při 120 °C v uzavřené baňce. K ochlazenému roztoku byla přidána voda (25 ml) a 4M chlorovodíkovou kyselinou bylo upraveno pH na hodnotu pH<2. Vzniklá sraženina byla izolována filtrací, promyta vodou a znovu rozpuštěna v 1N hydroxidu sodném (15 ml) při 50 až 56 °C a dále zpracována karborafinem. Po filtraci byl čistý roztok okyselen na pH = 2 přídavkem 4M chlorovodíkové kyseliny a sraženina byla přefiltrována a rekrystalizována z metanolu. Bylo získáno 207 mg (31 %) čisté titulní sloučeniny;'mp 369-371 °C; ’Η-NMR (DMSO-de): δ 0,98 (s, 9H), 1,42 (s,
(CijítoNjChOA) calc. C 44,63 H 5,76 N 12,01, found C 44,74 H 5,78 N 11,84.
Příklad 6 ·· ···· ·· ·· ·· • · · t · ·♦' · • · 9 · · · ·· · • * ······ 2i ···· · ·· ♦···
3-( 1 -Adamantyl)amino-6-chlor-4H-thieno[3,2-e]-l ,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid
Směs 3,6-dichlor-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l dioxidu (1,0 g, 3,9 mmol), hydrochloridu 1-adamantanaminu (1,46 g, 7,8 mmol) a trietylaminu (1,1 ml, 7,8 mmol) v ethanolu (6 ml) byla míchána 41 h při 120 °C v uzavřené baňce. Ochlazený roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl míchán s vodou (50 ml) a 4M chlorovodíkovou kyselinou bylo upraveno pH na hodnotu pH<2. Vzniklá tmavá hmota byla izolována dekantací a částečně rozpuštěna v IN hydroxidu sodném (50 ml) a dále zpracována karborafmem. Po filtraci byl roztok okyselen na pH < 2 a sraženina byla přefiltrována a rekrystalizována z etanolu. Bylo získáno 160 mg (11 %) čisté titulní sloučeniny jako béžové hmoty; mp 339-340 °C; 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,64 (br s, 6H), 2,02 (br s, 6H), 2,06 (br s, 3H), 6,67 (br s, 1H), 7,10 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H); MS: m/e 371/373 (M+); (é|7Hi8ChN3O2S2) calc C 48,44 Ή 4~88 N 11,30, found C 48,27 H 4,85.
Příklad 7
Etylester 1 -(6-chlor-1,4-dihydro-1,1 -dioxo-thieno[3,2-e] -1 λ6,2,4-thiadiazin-3-ylamino)cyklopropankarboxylové kyseliny
Směs 3,6-dichlor-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1-dioxidu (1,0 g, 3,9 mmol), hydrochloridu etylesteru 1-aminocyklopropankarboxylové kyseliny(l,29 g, 7,8 mmol) a trietylaminu (1,1 ml, 7,8 mmol) v ethanolu (6 ml) byla míchána 23 h při 120 °C v uzavřené bancerOchlazenýroztolJbyrkoncentrováň ve vakuu a zbyteUbyl rozetřen s vodou a poté bylo upraveno přídavkem 4M chlorovodíkové kyseliny pH na hodnotu pH<2. Výsledný surový tmavý materiál byl isolován filtrací a čištěn chromatografií (etylacetát). Bylo získáno 151 mg (11 %) titulní sloučeniny; mp 190-194 °C (dec.); ’Η-NMR (DMSO-dó): δ 1,15 (t, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 4,09 (q, 2H), 7,06 (s, 1H), 8,14 (br s, 1H), 11,14 (br s, 1H); MS: m/e 349/351 (M+).
Příklad 8 ·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · * · · ·
-(6-Chlor-1,1 -dioxo-1,4-dihydro-thieno[3,2-e]-1 λ6 ,2,4-thiadiazin-3 -ylamino)cyklopropankarboxylová kyselina
Směs 3,6 dichlor-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxidu (1,0 g, 3,9 mmol), hydrochlorid etylesteru 1-aminocyklopropankarboxylové kyseliny(l,29 g, 7,8 mmol) a trietylaminu (1,1 ml, 7,8 mmol) v ethanolu (6 ml) bylo mícháno 23 h při 120 °C v uzavřené baňce. Ochlazený roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl rozetřen s vodou a 4M chlorovodíkovou kyselinou bylo upraveno pH na hodnotu pH<2. Vzniklá tmavá hmota byla izolována filtrací a vařena v IN hydroxidu sodném a dále zpracována karborafinem. Po filtraci byl roztok okyselen na pH < 2 4M chlorovodíkovou kyselinou a sraženina byla přefiltrována a rekrystalizována z etanolu. Bylo získáno 354 mg (28 %) čisté titulní sloučeniny jako béžové hmoty; mp 299-300 °C (dec.); ’Η-NMR (DMSO-dó): δ 1,17 (br s, 2H), 1,49 (br s, 2H), 7,09 (s, 1H), 8,1 (br s, 1H), 11,15 (br s, 1H), 12,7 (br s, 1H); MS: m/e 303/305 (M-H2O)+.
Příklad 9
6-Chloro-3-( 1 -hydroxymetylcyklopentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
Roztok 3,6-dichloro-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxidu (0,5 g, 1,95 mmol) a (-1aminocyklopentyl)-methanol (0,45 g, 3,9 mmol) v ethanolu (4 ml) bylo mícháno 21 h při 120 °C v uzavřené baňce. Ochlazený roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v la hydroxidu sodném (40 ml) a poté byl zpracován karborafinem. Po filtraci byl čistý roztok okyselen 4M chlorovodíkovou kyselinou na pH<2 a sraženina byla přefiltrována a rekrystalizována z etanolu a na závěr přečištěna chromatografií (dichlormetan/metanol (19:1)). Bylo získáno 70 mg (10 %) čisté titulní sloučeniny; mp 213-214 °C; ’Η-NMR (DMSO-dé): δ 1,45-2,0 (m, 8H), 3,53 (s, 2H), 5,05 (br s, 1H), 6,82 (br s, 1H), 7,11 (s, 1H),
10,8 (br s, 1H); MS: m/e 335/337 (M+), 317/319 (M-H20)+.
Příklad 10
6-Chloro-3-( 1 -metyl-1 -fenyletyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid
Roztok 3,6-dichloro-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxid (1,0 g, 3,9 mmol) a cumylaminu (1,06 g, 7,8 mmol) v ethanolu (6 ml) bylo mícháno31 h při 120 °C v uzavřené baňce. Ochlazený roztok byl koncentrován ve vakuu a zbytek rozpuštěn via hydroxidu sodného (50 ml) a poté zpracován karborafinem. Po filtraci byl čistý roztok okyselen 4M chlorovodíkovou kyselinou na pH < 2 a sraženina byla přefiltrována a rekrystalizována z etanolu. Bylo získáno 278 mg (20%) titulní sloučeniny; mp ca. 360 °C (rozkládá se postupně při 220 °C); *H-NMR (DMSO-d6): δ 1,68 (s, 6H), 7,12 (s, 1H), 7,17-7,41 (m, 6H), 10,72 (br s, 1H); MS: m/e 355/35 (M+); (CuHmCLNsC^) calc C 47,25 H 3,97 N 11,81, found C 46,82 H 3,96 N 11,62.
Příklad 11
6-Chloro-3-( 1 -metylcyklohexyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid
a) 6-Chloro-3-fluorol-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxid
Směs 3,6-dichloro-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxid ( 257 mg, 1,0 mmol) a cesium fluorid (456 mg, 3,0 mmol v DMSO (1 ml) bylo mícháno 16 h při 155 °C v uzavřené baňce. K ochlazené směsi byla přidána voda (3 ml) a poté byla směs okyselena na pH<2 přídavkem 4M chlorovodíkové kyseliny. Vysrážená béžová hmoty byla izolována filtrací, promyta vodou a sušena. Bylo získáno 193 mg (80 %) titulní sloučeniny; ’H-NMR (DMSO7,09 (s, 1H), 7,34 (br s, 1H; MS: m/e 240/242 (M+ý
b) 6-Chloro-3-( 1 -metylcyklohexyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1-dioxid
Směs 6-chloro-3-fluoro-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxidu (0,5 g, 2,08 mmol), 1 metylcyklohexylamm hydrochloridu (373 mg, 2,49 mmol) atrietylaminu (0,58 ml, 4,16 mmol) v ethanolu (3 ml) byla míchána 20 h při 50 °C a po té 22 h při 100 °C v uzavřené baňce. Ochlazená směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozetřen s vodou a poté okyselen na pH<2 přídavkem 4M chlorovodíkové kyseliny. Surový produkt byl izolován filtrací a rozpuštěn v IN hydroxidu sodného a poté zpracován karborafinem. Po filtraci byl
roztok okyselen pH<2 přídavkem 4M chlorovodíkové kyseliny a sraženina byla přefiltrována a čištěna chromatografií (dichlormetan/metanol) 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,18-1,54 (m, 11H), 1,97-2,12 (m, 2H), 6,55 (br s, 1H), 7,12 (s, 1H), 10,60 (br s, 1H)
Příklad 12
6-Chloro-3-( 1 -metylcyklopentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid
Směs 6-chloro-3-fluoro-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxidu (0,60 g, 2,5 mmol), 1metylcyklopentylamin hydrochloridu (0,5 g, 3,7 mmol) a trietylaminu (1,03 ml, 7,4 mmol) v ethanolu (2,5 ml) bylo mícháno 16 h při 50 °C a po té 24 h 65 °C v uzavřené baňce. Ochlazená směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozetřen s vodou a poté byla okyselena přídavkem 1M chlorovodíkové kyseliny na pH<2. Surový produkt byl izolován filtrací, sušen a rekrystalizován z octové kyseliny. Bylo získáno 208 mg (26 %) titulní sloučeniny; mp > 300 °C ( dec); ’Η-NMR (DMSO-dó): δ 1,43 (s, 1H), 1,53-1,72 (m, 6H), 1,92-2,10 (m, 2H), 6,91 (br s, 1H), 7,10 (s, 1H), 10,52 (br s, 1H)
Příklad 13
6-Chloro-3-( 1 -metylcyklobutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid
Směs 6-chloro-3-fluoro-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxidu (1,3 g, 5,3 mmol), 1metylcyklobutylamin hydrochloridu (1,0 g, 8,1 mmol) a trietylaminu (2,5 ml, 18,1 mmol) v ethanolu (10 ml) bylo mícháno 16 h při 50 °C a po té 5 h při 70 °C -v uzavřené baňce. Ochlazená směs byla koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozetřen s vodou (25 ml) a poté okyselen přídavkem 1M chlorovodíkové kyseliny na pH<2. Surový produkt byl izolován filtrací, rekrystalizován z octové kyseliny a na závěr čištěn chromatografií (Cl8; 20-60 % acetonitril + 0,01 % TFA). Bylo získáno 363 mg (22 %) titulní sloučeniny; mp 294-296 °C;
'H-NMR (DMSO-de): δ 1,48 (s, 3H), 1,75-1,88 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 2H), 2,18-2,31 (m,
2H), 7,08 (s, 1H), 7,33 (br s, 1H), 10,67 (br s, 1H); LC-MS. m/e 306/308 (M+) ♦ · ···· · · ·'·' ·· • · · · · 9 9 9' 9
Příklad 14
6-Chloro-3-( 1 -etylcyklobutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid
Směs 3,6-dichloro-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxidu (1,02 g, 3,95 mmol), fluoridu draselného (688 mg, 11,9 mmol) a hexadecyltrimethylamonium bromidu (43 mg, 0,12 mmol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (4 ml) byla míchána 20 h při 130 °C pod dusíkem za vzniku 6-chlor-3-fluor-4H-thieno[3,2-e]-l,2,4-thiadiazin-l,l-dioxidu. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a poté na ni ihned působíme hydrochloridem 1-etylcyklohexylaminu (0,8 g; 5,93 mmol) a trietylaminem (1,65 ml; 11,9 mmol) 30 h při 75 °C v uzavřené baňce. Ochlazená směs byla nalita do vody, okyselena přídavkem IN chlorovodíkové kyseliny na pH<2 a extrahována etylacetátem. Organická fáze byla sušena síranem sodným a odpařena do sucha. Byla získána čistá titulní sloučenina o mp 244-246 °C; *H-NMR (DMSO-dé): δ 0,79 (t, 3H), 1,70-1,93 (m, 8H), 1,96-2,08 (m, 2H), 2,13-2,25 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,24 (br s, 1H), 10,57 (br s, 1H).
Průmyslová využitelnost
1,2,4-Thiadiazinové sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné vé farmaceutickém průmyslu. -

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I, (l) kde X a Y jsou nezávisle vodík, halogen, perhalometyl, C].6-alkyl nebo C].6-alkoxyskupina;
    R1, R2 a R3 4 5 jsou nezávisle Cj.6-alkyl, C
  2. 2-6-alkenyl,C2-6-alkynyl, C3.6-cykloalkyl, karboxyskupina, Ci-6-alkoxykarbonyl nebo aryl, všechny jsou vhodně monosubstituovány či polysubstituovány halogenem, hydroxy nebo oxoskupinou nebo arylem; nebo R1 je takové, jak je definováno shora a R -C-R tvoří C3-6-cykloalkylovou skupinu, která je vhodně monosubstituována či polysubstituována Ci-6-alkylem, perhalometylem, halogenem, hydroxyskupinou nebo arylem; nebo -CR*R2R3 tvoří 4 až 12ti členný bicyklický nebo tricyklický karbocyklický systém, vhodně monosubstituovaný či polysubstituovaný Ci-6alkylem, perhalometylem, halogenem, hydroxyskupinou nebo arylem;
    soli těchto látek s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí včetně optických isomerů sloučenin obecného vzorce I, přičemž některé z nich jsou opticky aktivní, a také jejich směsi zalamující racemáty. nebo jakékoli tautomemíTormy-těchtoJátek·__.------------------------------------2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je halogen a Y je vodík.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde X je chlor.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 3, kde R1, R2 a R3jsou Ci-galkyly.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 4, kde R1 je Ci-6-alkyl.
    99·· ·9 ·♦99 •9 '9 9 9 9 9 ·: 99 • 9 9 ···· ·· • 9 9 9 9 9 9 '· ·9 « » ·,*>*'· 99
    27 ··** * *
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5, kde R1 je metyl.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, kde R2-C-R3je C3.6cykloalkyl.
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 7, kde -CR’R2R3jsou Ci.6alkyly.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 8, kde Ci_6-alkyly.
  10. 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 9, která je:
    3-terc-Butylamin-6-chlor-4H-thien[3,2-e]-l ,2,4-thiadiazin-l ,1-dioxid,
    6-Chloro-3-( 1,1 -dimetylpropylamino)-4H-thieno[3,2-e]-l ,2,4-thiadiazin 1,1 -dioxid,
    6-Chloro-3-( 1 -metylcyklopropyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1 -dioxid,
    6-Chloro-3-(2-hydroxy-1,1 -dimetyletylamino)-4H-thieno[3,2-eJ-1,2,4-thiadiazin 1,1 -dioxid,
    6-Chloro-3-( 1,1,3,3-tetramethylbutylamino)-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1 -dioxid, “šoirtečEtodátělcšlfarmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí včetně optických isomerů sloučenin obecného vzorce I, přičemž některé z nich jsou opticky aktivní, a také jejich směsi zahrnující racemáty, nebo jakékoli tautomemí formy těchto látek.
  11. 11. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10, která je:
    3-( 1 -Adamantyl)amino-6-chloro-4H-thieno[3,2-eJ-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,
    Etylester 1 -(6-Chloro-1,4-dihydro-1,1 -dioxo-thieno[3,2-eJ-1 X6,2,4-thiadiazin-3-ylamino) cyklopropankarboxylové kyseliny,
    6-Chloro-3-( 1 -metyl-1 -fenylethyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,
    6-Chloro-3( 1 -hydroxymetylcyklopentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1dioxid,
    1 -(6-Chloro-1,4-dihydro-1,1 -dioxo-thieno[3,2-e]-1 X6,2,4-thiadiazin-3-ylamino)cyklopropankarboxylová kyselina,
    6-Chloro-3-( 1 -metylcyklobutyl)amino-4H-thieno[3,2-e] -1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,
    6-Chloro-3-( 1 -metylcyklohexyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,
    6-Chloro-3-( 1 -metylcyklopentyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid,
    6-Chloro-3-( 1 -etylcyklobutyl)amino-4H-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazin-1,1 -dioxid, soli těchto látek s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí včetně optických isomerů sloučenin obecného vzorce I, přičemž některé z nich jsou opticky aktivní, a také jejich směsi zahrnující racemáty, nebo jakékoli tautomemí formy těchto látek.
  12. 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků lažllvyznačující se Π m , ž e působí jako otvírače draselných KATP-kanálů.
  13. 13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím,že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 , nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí, nebo jakýkoliv její optický isomer nebo směs optických isomeru, coz zahrnuje i racemickou směs, nebo jakoukoli tautomemí formu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
  14. 14. Farmaceutický prostředek k léčbě nemocí endokrinní soustavy jako jsou hyperinsulinemie a cukrovka, vyznačující se tím,že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv ο
    z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí, nebo jakýkoli její optický isomer nebo směs optických isomerů, což zahrnuje i racemickou směs, nebo jakoukoli tautomemí formu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
  15. 15. Farmaceutický prostředek k léčbě nebo prevenci cukrovky nezávislé na insulinu, vyznačující se tím,že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí, nebo jakýkoli její optický isomer nebo směs optických isomerů, což zahrnuje i racemickou směs, nebo jakoukoli tautomemí formu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
  16. 16. Farmaceutický prostředek k léčbě porušené glukosy nalačno (IFG) nebo porušené glukosové tolerance (IGT), vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí, nebo jakýkoli její optický isomer nebo směs optických isomerů, což zahrnuje i racemickou směs, nebo jakoukoli tautomemí formu spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
  17. 17. Farmaceutický prostředek podle nároků 13 až 16 v y z n a č u j í c i setím, že jev formě pro ústní podání nebo parenterální podání.
  18. 18. Farmaceutický prostředek podle nároků 13 až 16 v y z n a č u j í c í s e t í m, ž e je sloučenina podána v dávce 0,05 až 1000 mg, výhodně 0,1 až 500 mg a zvláště 50 až 200 mg na den.
  19. 19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí, nebo jakýkoli její optický isomer nebo směs optických isomerů, což zahrnuje i racemickou směs, nebo jakákoli tautomemí forma pro použití jako léčebný prostředek.
    '·· ···· ·'· ·· 99·
    9 9 9 9 9 9 · ·· · β · '· 9 9 99 '9 9· • * . · · · · '· · ’· · · ·
    9 9 9 9 9 9 9 99
    9999. '9 99 99 9999 ·
  20. 20. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí, nebo jakýkoli její optický isomer nebo směs optických isomerů, což zahrnuje i racemickou směs, nebo jakákoli tautomemí forma pro použití jako léčebný prostředek při léčbě nebo prevenci nemocí endokrinní soustavy, jako jsou hyperinsulinemie a diabetes.
  21. 21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí, nebo jakýkoli její optický isomer nebo směs optických isomerů, což zahrnuje i racemickou směs, nebo jakákoli tautomemí forma pro použití jako léčebný prostředek při léčbě nebo prevenci diabetes mellitus nezávislé na insulinu.
  22. 22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí, nebo jakýkoli její optický isomer nebo směs optických isomerů, což zahrnuje i racemickou směs, nebo jakákoli tautomemí forma pro použití jako léčebný prostředek při léčbě porušené glukosy nalačno (IFG) nebo porušené glukosové tolerance (IGT).
  23. 23. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí, nebo jakéhokoli jejího optického isomerů nebo směsi optických isomerů, což zahrnuje i racemickou směs, nebo jakékoli tautomemí formy jako léčebného prostředku.
  24. 24. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 12 pro přípravu farmaceutického prostředku.
  25. 25. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí, nebo jakéhokoli jejího optického isomerů nebo směsi optických isomerů, což zahrnuje i racemickou směs, nebo jakékoli tautomemí formy pro přípravu farmaceutického prostředku k léčbě nebo prevenci nemocí endokrinního systému jako jsou hyperinsulinemie a diabetes.
    '4 4 4 4 44 4· ··' 4 4·
    4 4 4 '4 4' 4-' /· 4'4 4 β e e eeee · ·e • 4 ·.♦> · ·'· 4 '4 ‘4 4'4
    4 4 4 4 4 4 4 44
    31 *··· · ·· ·· ··«··
  26. 26. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí, nebo jakéhokoli jejího optického isomeru nebo směsi optických isomerů, což zahrnuje i racemickou směs, nebo jakékoli tautomemí formy pro přípravu farmaceutického prostředku k léčbě nebo prevenci diabetes mellitus nezávislé na insulinu.
  27. 27. Použití sloučeniny podle nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo basí, nebo jakéhokoli jejího optického isomeru nebo směsi optických isomerů, což zahrnuje i racemickou směs, nebo jakékoli tautomemí formy pro přípravu léčebného prostředku k léčbě nebo prevenci porušení glukosy nalačno (IFG) nebo porušení glukosové tolerance (IGT).
  28. 28. Způsob léčby nebo prevence nemocí endokrinní soustavy, jako jsou hyperinsulinemie a diabetes, u subjektu s touto potřebou vyznačující se tím,že se podá účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 danému subjektu.
  29. 29. Způsob léčby nebo prevence diabetes mellitus nezávislé na insulinu u subjektu s touto potřebou vyznačující se tím,že se podá účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 danému subjektu.
  30. 30. Způsob léčby porušené glukosy nalačno (IFG) nebo porušené glukosové tolerance (IGT) u subjektu s touto potřebou vyznačující se tím,že se podá účinné množství šloučěňiny podlěTcteréKokčliv z nároků~lÁůn2ůlaněmu subjektu)
  31. 31. Způsob výroby farmaceutického prostředku zvláště používaného při léčbě nebo prevenci nemocí endokrinní soustavy, jako jsou hyperinsulinemie a diabetes, Způsob léčby nebo prevence nemocí endokrinní soustavy, jako jsou hyperinsulinemie a diabetes, u subjektu s touto potřebou vyznačující se t í m , ž e se dá Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl do galénské dávkovači formy.
  32. 32. Způsoby přípravy látek vzorce I podle nároku lvyznačující se tím,že
    a) reaguje sloučenina obecného vzorce II, (II) kde X a Y jsou definovány výše a Z je odstupující skupina jako alkoxyskupin, alkylthioskupina, trimetylaminoskupina, metylsulfinylskupina, metylsulfonylskupina nebo halogen, výhodně chlor, brom nebo jod, výhodněji fluor nebo chlor, se sloučeninou obecného vzorce III,
    R1
    H2N--R2
    R3 (III) kde R1, R2, RJ jsou definovány výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo
    b) reaguje sloučenina obecného vzorce IV,
    R1
    H2N--R2 (lil) kde R1, R2, R3 jsou definovány výše, nebo její vhodnou solí v přítomnosti P2O5 a vysoko vroucího terciárního aminu nebo jeho vhodné soli, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo
    c) reaguje sloučenina obecného vzorce IV, (iv) kde X a Y jsou definovány výše, se sloučeninou obecného vzorce III, h2n (lil) kde R1, R2, R3 jsou definovány výše, nebo její vhodnou solí v přítomnosti chloridu titaničitého a v rozpouštědle, s kterým tvoří sloučenina IV komplex, např. tetrahydrofuran nebo směs toluenu a anisolu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo kde X a Y jsou popsány výše, se sloučeninou obecného vzorce VI,
    NCO kde R1, R2 a R3 jsou popsány výše, za^vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo (VI)
    e) reaguje sloučenina obecného vzorce V, (V) kde X a Y jsou definovány výše, se sloučeninou obecného vzorce VII:
    (Vil) kde R1, R2 a RJ jsou popsány výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo
    f) reaguje sloučenina obecného vzorce VIII v přítomnosti base, (Vlil) nebo její vhodné soli, kde X a Y jsou definovány výše a R4 je vodík nebo R5OC(-O), kde R5 je Ci-6-alkyl, se sloučeninou obecného vzorce IX, (IX) kde R1, R2 a R3 jsou definovány výše, za vzniku aduktu, který má buď jednu ze dvou struktur
    X nebo XI nebo je směsí obou,
    ·'· ··♦· • · • ► •1* • • • · e e • H* • * • « • • ► · * • • *· · · • · · ·· • · *··
    (XI) přičemž pokud je R4 vodík, kterýkoliv z nich poté uzavřením kruhu, např. působením fosgenu ve vhodném rozpouštědle, tvoří sloučeninu obecného vzorce I a pokud R4 je R5OC(=O), tvoří sloučeninu obecného vzorce XII, kde R5 je Ci-6-alkyl;
    g) hydrolýzou a následnou dekarboxylací sloučeniny obecného vzorce XII,
    S (Xil)
    • ··· *· ·· :· ·· . • • » « • ♦ • • • · e e 6 ee e • < • • ,· · V: • · • < • • • • • • · • • • • ·'· · • φ · • · • » *··
    b/ ' * vzniká sloučenina obecného vzorce I, např. zahříváním výchozí sloučeniny ve vodném roztoku base.
  33. 33. Jakýkoli nový znak nebo kombinace znaků zde popsaná.
CZ20011831A 1998-12-18 1999-12-15 Kondenzované 1,2,4-thiadiazinové deriváty, jejich příprava a pouľití CZ20011831A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199801693 1998-12-18
DKPA199900018 1999-01-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011831A3 true CZ20011831A3 (cs) 2001-10-17

Family

ID=26063128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011831A CZ20011831A3 (cs) 1998-12-18 1999-12-15 Kondenzované 1,2,4-thiadiazinové deriváty, jejich příprava a pouľití

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP1338600A1 (cs)
JP (1) JP2002533347A (cs)
KR (1) KR20010086126A (cs)
CN (1) CN1137125C (cs)
AT (1) ATE242254T1 (cs)
AU (1) AU1649900A (cs)
BR (1) BR9916279A (cs)
CA (1) CA2353907A1 (cs)
CZ (1) CZ20011831A3 (cs)
DE (1) DE69908648T2 (cs)
DK (1) DK1140945T3 (cs)
ES (1) ES2200575T3 (cs)
HU (1) HUP0104646A3 (cs)
IL (1) IL143402A0 (cs)
NO (1) NO20012966L (cs)
PL (1) PL348237A1 (cs)
PT (1) PT1140945E (cs)
WO (1) WO2000037474A1 (cs)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001265841A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-08 Novo-Nordisk A/S Use of potassium channel openers for the treatment of insulitis
WO2002000223A1 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Novo Nordisk A/S Use of potassium channel agonists for reducing fat food comsumption
AU2002221577A1 (en) * 2000-12-21 2002-07-01 Novo-Nordisk A/S A new process for preparing fused 1,2,4-thiadiazine derivatives
WO2003080556A1 (fr) 2001-01-19 2003-10-02 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Derive d'amine a fonction regulatrice des canaux potassiques, sa preparation et son utilisation
JP4563675B2 (ja) 2001-10-12 2010-10-13 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用
AU2002365289A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-10 Novo Nordisk A/S Use of selective potassium channel openers
AU2002342600A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-10 Novo Nordisk A/S Use of selective potassium channel openers
BR0215212A (pt) 2001-12-21 2004-12-07 Novo Nordisk As Ativador de carboxamida ou sulfonamida de glicoquinase, composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2003105896A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Novo Nordisk A/S Combined use of a modulator of cd3 and a beta cell resting compound
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
WO2004005299A1 (en) * 2002-07-04 2004-01-15 Novo Nordisk A/S Polymorphic forms of a 4h-thieno[3,2-e]-1,2,4-thiadiazine 1,1-dioxide derivative
MXPA06003474A (es) 2003-09-30 2006-06-05 Novo Nordisk As Agonistas de receptores de melanocortina.
EP1694356B1 (en) 2003-12-09 2011-02-16 Novo Nordisk A/S Regulation of food preference using glp-1 agonists
DK1723128T3 (da) 2004-01-06 2013-02-18 Novo Nordisk As Heteroarylurinstoffer og deres anvendelse som glucokinaseaktivatorer
CN1950078A (zh) 2004-06-11 2007-04-18 诺和诺德公司 使用glp－1激动剂抵抗药物诱发的肥胖
JP4874989B2 (ja) 2004-11-22 2012-02-15 ノヴォ ノルディスク アー／エス 可溶性で安定なインスリン含有調合物
CA2590720A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Lone Jeppesen Heteroaromatic glucokinase activators
WO2006082204A1 (en) 2005-02-02 2006-08-10 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
US20080171695A1 (en) 2005-02-02 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Insulin Derivatives
AP2007004161A0 (en) 2005-04-28 2007-10-31 Pfizer Ltd Amino acid derivatives
AU2006264966B2 (en) 2005-07-04 2013-02-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Histamine H3 receptor antagonists
JP4960355B2 (ja) 2005-07-14 2012-06-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレア型グルコキナーゼ活性化剤
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
PL1951658T3 (pl) 2005-11-17 2013-02-28 Lilly Co Eli Antagoniści receptora glukagonu, preparatyka i zastosowania terapeutyczne
KR101280333B1 (ko) 2006-03-28 2013-07-02 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 히스타민 ｈ３ 수용체 활성을 갖는 벤조티아졸
CN100500672C (zh) * 2006-04-20 2009-06-17 山东大学 N1,N3-二取代噻吩并[3,2-e][2,1,3]噻二嗪-2,2,4-三酮类衍生物与应用
CA2659570C (en) 2006-05-29 2015-10-06 High Point Pharmaceuticals, Llc 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
ES2377322T3 (es) 2006-11-15 2012-03-26 High Point Pharmaceuticals, Llc Nuevas 2-(2-hidroxifenil)benzotiadiazinas útiles para el tratamiento de la obesidad y la diabetes
AU2008204530B2 (en) 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
BR112012021231A2 (pt) 2010-02-26 2015-09-08 Basf Plant Science Co Gmbh método para acentuar o rendimento em plantas, planta, construto, uso de um construto, método para a produção de uma planta transgênica, partes coletáveis de uma planta, produtos derivados de uma planta, uso de um ácido nucleíco e método para a produção de um produto
US20130012432A1 (en) 2010-02-26 2013-01-10 Novo Nordisk A/S Peptides for Treatment of Obesity
RU2559320C2 (ru) 2010-03-26 2015-08-10 Ново Нордиск А/С Новые аналоги глюкагона
AU2012234276A1 (en) 2011-03-28 2013-08-29 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
TWI596110B (zh) 2011-09-23 2017-08-21 諾佛 儂迪克股份有限公司 新穎升糖素類似物
WO2014093696A2 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Massachusetts Institute Of Technology Insulin derivatives for diabetes treatment
WO2014170496A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Novo Nordisk A/S Stable, protracted glp-1/glucagon receptor co-agonists for medical use
CN106536547A (zh) 2014-06-04 2017-03-22 诺和诺德股份有限公司 用于医疗用途的glp‑1/胰高血糖素受体共激动剂
EP3201204B1 (en) * 2014-10-03 2021-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6-fused tricyclic iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
CN111032680A (zh) 2017-03-15 2020-04-17 诺和诺德股份有限公司 能够与黑皮质素4受体结合的双环化合物
WO2019219714A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Novo Nordisk A/S Compounds capable of binding to melanocortin 4 receptor
WO2020053414A1 (en) 2018-09-14 2020-03-19 Novo Nordisk A/S Bicyclic compounds capable of acting as melanocortin 4 receptor agonists

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9707003A (pt) * 1996-01-17 1999-07-20 Novo Nordisk As Composto processos para preparar o mesmo para tratamento ou de prevenção de doenças do sistema endócrino e para a manufatura de medicamento coposção farmacêutica e utilização de um composto
EP1000066A1 (en) * 1997-07-16 2000-05-17 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
NO20012966D0 (no) 2001-06-15
WO2000037474A1 (en) 2000-06-29
DE69908648T2 (de) 2004-05-13
DE69908648D1 (de) 2003-07-10
NO20012966L (no) 2001-06-15
EP1338600A1 (en) 2003-08-27
AU1649900A (en) 2000-07-12
ATE242254T1 (de) 2003-06-15
EP1140945B1 (en) 2003-06-04
KR20010086126A (ko) 2001-09-07
CN1137125C (zh) 2004-02-04
CA2353907A1 (en) 2000-06-29
EP1140945A1 (en) 2001-10-10
PL348237A1 (en) 2002-05-20
BR9916279A (pt) 2001-10-16
HUP0104646A2 (hu) 2002-04-29
IL143402A0 (en) 2002-04-21
HUP0104646A3 (en) 2004-05-28
PT1140945E (pt) 2003-10-31
ES2200575T3 (es) 2004-03-01
CN1330655A (zh) 2002-01-09
JP2002533347A (ja) 2002-10-08
DK1140945T3 (da) 2003-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011831A3 (cs) Kondenzované 1,2,4-thiadiazinové deriváty, jejich příprava a pouľití
AU757693B2 (en) Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
US6225310B1 (en) Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
CZ223998A3 (cs) Derivát 5H-thiazolo/3,2-a/pyrimidinu, způsob jeho přípravy meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
NO315855B1 (no) Kondenserte 1,2,4-tiadiazinderivater, fremgangsmåte for deres fremstilling,anvendelse derav til fremstilling av medikamenter, samtfarmasöytiske preparater som omfatter derivatene, og fremgangsmåte for fremstilling avpreparatene
EP0906297B1 (en) 1,2,4-benzothiadiazine derivatives, their preparation and use
SK282276B6 (sk) Benzoxazinónové deriváty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
AU2015317886A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
CA2356985C (en) 5ht1 antagonists for antidepressant therapy
US6147098A (en) Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
AU2003293937B2 (en) Kynurenine 3-hydroxylase inhibitors for the treatment of diabetes
WO1999058497A1 (en) Substituted guanidines and diaminonitroethenes, their preparation and use
US6329367B1 (en) Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
TW202332439A (zh) ｐ３８ ＭＡＰＫ／ＭＫ２通路調節劑及其組合物、製備方法和用途
KR19990077320A (ko) 피리도-1,2,4-티아디아진 및 피리도-1,4-티아진 유도체,그것의 제조방법 및 사용
ES2274268T3 (es) Compuestos y composiciones para el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados con la diabetes.
MXPA01006224A (en) Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO1999032495A1 (en) Pyrido 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
CZ229595A3 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
WO1999032494A1 (en) Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
ZA200104253B (en) Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use.
MXPA00000223A (en) Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
CZ200044A3 (cs) Kondenzovaný 1,4-thiazinový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho f obsahující