JP4874989B2 - 可溶性で安定なインスリン含有調合物 - Google Patents
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Description
a)二価金属イオンを水または緩衝液中に溶解することにより溶液を調製すること;
b)保存剤を水または緩衝液中に溶解することにより溶液を調製すること;
c)等張剤を水または緩衝液中に溶解することにより溶液を調製すること;
d)界面活性剤を水または緩衝液中に溶解することにより溶液を調製すること;
e)インスリン、インスリン類似体、インスリン誘導体、または前述のものの混合物を水または緩衝液中に溶解することにより溶液を調製すること;
f)プロタミン塩を水または緩衝液中に溶解することにより溶液を調製すること;
g)e)の溶液と、a)、b)、c)およびd)の一または複数の溶液とを混合すること;
h)g)の溶液とf)の溶液とを混合すること;および
i)h)の混合液のpHを、7.0未満の所望のpHに調整すること
を含む。
B28D
B25H
desB27
B28K,B29P
B3K,B29E
B29E
desB25
B9E/D
B10E/D/Q。
A21G
A21Q,
A21A,
A21T
A21R
以下の組合せのすべてもA21Q/A/T/Rとすることができる:
A21G, B28K, B29P
A21G, B28D
A21G, B28E
A21G, B3K, B29E
A21G, desB27
A21G, B9E
A21G, B9D
A21G, B10E
A21G, desB25
A21G, B25H
A21G, desB30
A21G, B28K, B29P
A21G, B28K, B29P, desB30
A21G, B28D, desB30
A21G, B28E
A21G, B28E, desB30
A21G, B3K, B29E
A21G, B3K, B29E, desB30
A21G, desB27, desB30
A21G, B9E/D
A21G, B9E, desB30
A21G, B9D, desB30
A21G, B10E/D/Q
A21G, B10E, desB30
A21G, B10Q, desB30
A21G, desB25, desB30。
B1G, A21G
B1G, A21G, B28K, B29P
B1G, A21G, B28D
B1G, A21G, B28E
B1G, A21G, B3K, B29E
B1G, A21G, desB27
B1G, A21G, B9E
B1G, A21G, B9D
B1G, A21G, B10E
B1G, A21G, B10Q
B1G, A21G, desB25
B1G, A21G, B25H
B1G, A21G, desB30
B1G, A21G, B28K, B29P
B1G, A21G, B28K, B29P, desB30
B1G, A21G, B28D, desB30
B1G, A21G, B28E
B1G, A21G, B28E, desB30
B1G, A21G, B3K, B29E
B1G, A21G, B3K, B29E, desB30
B1G, A21G, desB27, desB30
B1G, A21G, B9E/D
B1G, A21G, B9E, desB30
B1G, A21G, B9D, desB30
B1G, A21G, B10E/D/Q
B1G, A21G, B10E, desB30
B1G, A21G, B10Q, desB30
B1G, A21G, desB25, desB30,
B1G, A21G, B25H, desB30。
B3T, B28D
B3T, desB27。
a)二価金属イオンを水または緩衝液中に溶解することにより溶液を調製すること;
b)保存剤を水または緩衝液中に溶解することにより溶液を調製すること;
c)等張剤を水または緩衝液中に溶解することにより溶液を調製すること;
d)界面活性剤を水または緩衝液中に溶解することにより溶液を調製すること;
e)インスリン、インスリン類似体、インスリン誘導体、または前述のものの混合物を水または緩衝液中に溶解することにより溶液を調製すること;
f)プロタミン塩を水または緩衝液中に溶解することにより溶液を調製すること;
g)e)の溶液と、a)、b)、c)およびd)の一または複数の溶液とを混合すること;
h)g)の溶液とf)の溶液とを混合すること;および
i)h)の混合液のpHを、7.0未満の所望のpHに調整すること
を含む。
酢酸プロタミン含有インスリン調合物の化学的安定性
酢酸プロタミンを含まないヒトインスリン製剤(図1A 0.6 mMヒトインスリン、0.3 mM Zn2+、30 mMフェノール、1.6%グリセロール、pH=3.5、4.7および7.4)、または酢酸プロタミンを含むヒトインスリン製剤(図1B 0.6 mMヒトインスリン、0.3 mM Zn2+、30 mMフェノール、1.6%グリセロール、1.6 mM酢酸プロタミン、pH=5.0およびpH=5.5)の種々のpHにおける化学的安定性を、37℃で14日後(37℃で14日は、4℃で2年に匹敵する)の脱アミド産物(B3Asp、B3isoAsp、A21Asp)および疎水性産物(主に共有結合集合体)の含量(全インスリン含量のパーセント)のスタートと比較した増大を測定することにより評価した。製剤を、Kromasil C4カラム、150 x 4.6mm ID、5ミクロン粒子サイズ、35℃、1 ml/分での溶出による逆相HPLCにより分析した。モノマーインスリン化合物は、硫酸ナトリウムおよび約30%(v/v)アセトニトリルを含有するリン酸バッファー、pH3.4の定組成で溶出し、その後、多くの疎水性化合物を溶出するためにアセトニトリルの濃度を増大させた勾配ステップで溶出した。
酢酸プロタミン含有インスリン調合物の平衡溶解度
pH−溶解度プロファイルのために、0.0−0.6 mM Zn2+、30 mMフェノール、1.6%グリセロール、および0.7 mM硫酸プロタミンまたは0.0−2.0 mM酢酸プロタミンを含有する0.6 mMヒトインスリンストック溶液を調製し、pHを、pH−溶解度プロファイルのアルカリ終点に相当する所望の値に調整した。これらストック溶液からサンプルを取り出し、pHを、pH 3−8の範囲で所望の値に調整し、0.3 mlサンプルを23℃で少なくとも4日間インキュベートした。各サンプルを遠心分離(23℃で20分間20,000 g)した後、pHを測定し、溶解度を、例1に記載のものと同様のSEC HPLC分析により、上清中のインスリン含量を定量することにより決定した。
ブタにおけるインスリン含有調合物のテスト
以下のインスリン調合物を用いた薬力学的(PD)研究を、家畜メスブタ、LYD雑種、55−110 kg体重で実施した。
2) 0.6 mMヒトインスリン、0.3 mM Zn2+、30 mMフェノール、1.6%グリセロール、2.0 mM酢酸プロタミン、pH=5.0;
3) 0.6 mMヒトインスリン、0.6 mM Zn2+、30 mMフェノール、1.6%グリセロール、1.0 mM酢酸プロタミン、pH=5.0;および
4) 0.6 mMヒトインスリン、0.6 mM Zn2+、30 mMフェノール、1.6%グリセロール、2.0 mM酢酸プロタミン、pH=5.0。
酢酸プロタミンの存在下における市販インスリンの溶解度vs. pHプロファイルのテスト
図5−9は、1.6 mM酢酸プロタミンの存在下における市販インスリン(ヒトインスリン、B28Dヒトインスリン(Aspart)、B28K,B29Pヒトインスリン(LysPro)、およびB3K,B29Eヒトインスリン(Glulisine))の溶解度を示す。各図に、プロタミン塩なしのヒトインスリンのレファレンス曲線を示し、これは、〜4.5と〜6.5の間のpH範囲にヒトインスリンの沈殿ゾーンがあることを示す。図5−9のデータは、酢酸プロタミンが、テストしたインスリンの最大まで、ヒトインスリン(図5)およびLysProインスリン(図7)の溶解度を高めることを示す。
15種類のプロタミン塩の存在下におけるヒトインスリンの溶解度vs. pHプロファイルのテスト
図10−12は、様々なプロタミン塩の存在下におけるヒトインスリンの溶解度を示す。各図に、プロタミン塩なしのヒトインスリンのレファレンス曲線を示し、これは、〜4.5と〜6.5の間のpH範囲にヒトインスリンの沈殿ゾーンがあることを示す。
様々なpHにおける種々のヒトインスリン製剤の溶解度に対する保存温度および時間の効果
図13−17は、保存温度を上げると、インスリン製剤の可溶性が観察されるpH値の範囲は狭くなるが、高温で観察されるインスリンの沈殿は、製剤の保存温度を下げることにより逆行させることができることを示す。
ヒトインスリン製剤のグルコース利用
本発明のインスリン製剤の皮下注入後のグルコース利用効果は、Kurtzhals & Ribel, Diabetes 44, 1381-1385, (1995)に記載されるとおり、ブタのクランプモデルを用いて特徴付けを行った。
硫酸バリウムの沈殿による酢酸プロタミンの調製
10グラムの硫酸プロタミンを、60℃に加熱した1リットルの蒸留水中に攪拌により溶解した。その後、4.8グラムの酢酸バリウムをそこに溶解し、得られた懸濁液を穏やかに攪拌しながら4℃で16時間放置した。その懸濁液を4℃で20分間6000 rpmで遠心分離し、上清を0.22μmフィルターを通して濾過し、凍結乾燥させた。収率:9.3グラムの酢酸プロタミン。
陰イオン交換による酢酸プロタミンの調製
10グラムの硫酸プロタミンを、60℃に加熱した1リットルの蒸留水中に攪拌により溶解し、室温に冷却した。AG 1X8 Resin 陰イオン交換体 (100-200メッシュ、アセテート形態の1.6 x 20 cmカラム (BioRad Inc., cat. no. 140-1443) をパックし、120 mlの蒸留水を流した。その後、硫酸プロタミン溶液を、1時間につき60 mlのフローでカラムに通し、溶出液を回収した。最後に、カラムを100 mlの蒸留水で溶出し、回収された溶出液を0.22μmフィルターを通して濾過し、凍結乾燥させた。収率:9.4グラムの酢酸プロタミン。
高濃度の酢酸プロタミンの存在下におけるB28Dインスリンの溶解度vs. pHのテスト
図19−20は、1.6 mM〜4.0 mMの濃度の酢酸プロタミンの存在下におけるB28Dインスリンの溶解度を示す。各図に、プロタミン塩なしのB28Dインスリンの曲線を示し、これは、〜3.8と〜6.5の間のpH範囲にB28Dインスリンの沈殿ゾーンがあることを示す。
種々の濃度の酢酸プロタミンの存在下における0.4/0.8/1.3 mMヒトインスリンの溶解度vs. pHのテスト
図21−23は、種々の濃度の酢酸プロタミンの存在下における3種類の濃度のヒトインスリンの溶解度を示す。溶解度は、37℃で14日間サンプルをインキュベートした後、測定する。
様々な種に由来する酢酸プロタミンの存在下におけるヒトインスリンの溶解度vs. pHのテスト
図24は、3種類の種に由来する1.0 mMと2.0 mMの濃度のプロタミンの酢酸塩の存在下におけるヒトインスリンの溶解度を示す。
Claims (12)
- ヒトインスリンおよび酢酸プロタミンを含む溶液である薬学的調合物であって、前記酢酸プロタミンが、0.25 mMより高い濃度で前記調合物中に存在し、4.5〜6.0のpHを有する薬学的調合物。
- ヒトインスリンに対する酢酸プロタミン塩のモル比が、0.5〜100である、請求項1に記載の調合物。
- ヒトインスリンに対する酢酸プロタミン塩のモル比が、0.5〜10である、請求項2に記載の調合物。
- ヒトインスリンに対する酢酸プロタミン塩のモル比が、0.5〜5である、請求項3に記載の調合物。
- 保存剤を更に含む、請求項1〜4の何れか1項に記載の調合物。
- 前記保存剤がm−クレゾールである、請求項5に記載の調合物。
- 等張剤を更に含む、請求項1〜6の何れか1項に記載の調合物。
- 前記等張剤がグリセロールである、請求項7に記載の調合物。
- 二価金属イオンを更に含む、請求項1〜8の何れか1項に記載の調合物。
- 前記二価金属イオンが亜鉛である、請求項9に記載の調合物。
- 界面活性剤を更に含む、請求項1〜10の何れか1項に記載の調合物。
- 前記界面活性剤がTWEEN(登録商標)20である、請求項11に記載の調合物。
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