ES2886837T3 - Composiciones farmacéuticas que contienen insulina - Google Patents

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Holger Strauss
Rosa Hansen
Svend Havelund
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un derivado de insulina seleccionado del grupo que consiste en insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((Nε-Eicosanodioil-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetil- amino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1); insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K(Nε-Hexadecandioil-γGlu), desB30 (Compuesto 2); insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K(Nε-Eicosanodioil-γGlu), desB30 (Compuesto 3); y insulina humana A14E, B25H, desB27, B29K(Nε-Octadecandioil-γGlu), desB30 (Compuesto 4); y, además, comprende de 1 a 2 % (peso/peso) de glicerol; de 45 a 75 mM de fenol; de 0 a 19 mM de m-cresol; de 1,5 a 2,5 moles de iones zinc por seis moles de dicho derivado de insulina; de 5 a 50 mM de cloruro de sodio; y que tiene un valor de pH en el intervalo de 7,2 a 8,0.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas que contienen insulina
Campo técnico
La presente invención pertenece al campo de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de las afecciones médicas relacionadas con la diabetes. Más específicamente, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado acilado de acción prolongada de un análogo de insulina humana y el uso médico de tales composiciones para la terapia de administración de insulina basal.
Antecedentes de la técnica
El objetivo principal de la terapia con insulina en el tratamiento de trastornos metabólicos es producir una glucemia sostenida casi normal mediante la sustitución o el suplemento de la secreción de insulina endógena de la manera más fisiológica posible, postprandialmente así como también entre las comidas y durante la noche. La separación de las necesidades de insulina basal y relacionada con las comidas (bolo) representa un enfoque sistemático para la terapia con insulina subcutánea.
Las características farmacológicas más relevantes de cualquier insulina dada (inicio de acción, perfil de efecto máximo, duración de acción, etcétera) están determinadas en gran medida por su cinética de absorción desde el sitio de la inyección subcutánea hacia la circulación sistémica.
La oligomerización no covalente mediada por zinc es una propiedad bien descrita de los productos de insulina. Bajo pH fisiológico, la insulina humana es soluble pero tiende a autoasociarse en hexámeros bien definidos (es decir, una unidad de seis moléculas de insulina), mediante la coordinación de dos iones de zinc (Zn++) a sitios de unión de alta afinidad (B10His). También es bien conocido que los ligandos fenólicos, especialmente el fenol, se unen específicamente al hexámero de insulina y promueven la formación del hexámero en estado R. Después de la inyección, los ligandos fenólicos difunden rápidamente desde el sitio de la inyección. En ausencia de fenol en el sitio de la inyección, la conformación y el tamaño del oligómero de insulina pueden cambiar, así como también la viscosidad de la solución que contiene insulina, lo que contribuye a un perfil de acción prolongado.
Jonassen y otros, Pharm. Res. 2012292104-2114 describen el mecanismo de prolongación de la insulina degludec, un derivado de la insulina con cadena de diácidos grasos acilados para administración una vez al día, y describen la correlación entre la concentración alta de zinc y la prolongación. El documento WO 2009/115469 describe varios derivados de insulina de acción prolongada con cadenas de diácidos grasos acilados. El documento WO 2013/153000 describe la formulación de aquellos derivados de insulina de acción prolongada para administración subcutánea, que contiene un alto nivel de zinc (no menos de 3,5 Zn++/seis moles de derivados de la insulina). Se diseñó para obtener una duración prolongada de la acción acorde con un perfil de administración una vez a la semana. El alto contenido de Zn++ en las formulaciones descritas en el documento WO 2009/115469 conduce a un perfil de PK prolongado.
El documento WO 2009/063072 describe composiciones farmacéuticas para administración parenteral que comprenden un derivado de insulina basal (por ejemplo, degludec) y un derivado de GLP-1 (por ejemplo, liraglutida). Debido a que el monómero de liraglutida se une con zinc para formar un diheptmero, en la formulación combinada es necesario un nivel de zinc más alto que en la monoformulación de degludec, para lograr un perfil de PK comparable de degludec y lograr una estabilidad física aceptable.
Resumen de la invención
De acuerdo con la presente invención, se ha desarrollado una nueva formulación de derivados de insulina de acción prolongada, que es capaz de promover un estado conformacional y un patrón de oligomerización más parecido al de la insulina humana, es decir, hexámeros, especialmente hexámeros R6.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de insulina de acción prolongada seleccionado en una combinación única de excipientes formulada cuidadosamente para reducir la formación de oligómeros en el sitio de la inyección, mientras que sigue mostrando propiedades PK/PD adecuadas para una administración semanal.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica con una viscosidad reducida después de la inyección y, en consecuencia, una propensión reducida a crear molestias después de la inyección.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica con estabilidad mejorada.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para usar como un medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico.
Otros objetivos de la invención serán evidentes para el experto en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y los ejemplos.
Descripción detallada de la invención
En su primer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de insulina seleccionado del grupo que consiste en
insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)-etoxijacetil)), desB30; (Compuesto 1);
insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K(NE-Hexadecandioil-YGlu), desB30 (Compuesto 2);
insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K(NE-Eicosanodioil-YGlu), desB30 (Compuesto 3); y
insulina humana A14E, B25H, desB27, B29K(NE-Octadecandioil-YGlu), desB30 (Compuesto 4); y que comprende, además, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 % (peso/peso) de glicerol; de aproximadamente 45 a aproximadamente 75 mM de fenol; de aproximadamente 0 a aproximadamente 19 mM de m-cresol; de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 moles de iones zinc por seis moles de dicho derivado de insulina; de 5 a 50 mM de cloruro de sodio; y que tiene un valor de pH en el intervalo de 7,2 a 8,0.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, además, un compuesto GLP-1 insulinotrópico y, en particular, el compuesto GLP-1 insulinotrópico conocido como semaglutida.
La semaglutida puede describirse por la estructura Aib8,Lys26(OEG-OEG-gamma-Glu-C18-diácido),Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH, que también puede designarse como (N-épsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-Carboxi-4-(17-carboxiheptadecanoilamino) butirilamino]etoxi} etoxi)acetilamino]etoxi}etoxi)-acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37), ver la descripción en el documento WO 2006/097537.
La presente descripción puede caracterizarse adicionalmente mediante referencia a una o más de las siguientes características o modalidades:
1. Una composición farmacéutica de la invención que comprende un derivado de insulina, que es insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1).
2. Una composición farmacéutica de la invención que comprende un derivado de insulina, que es insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K(NE-Hexadecandioil-YGlu), desB30 (Compuesto 2).
3. Una composición farmacéutica de la invención que comprende un derivado de insulina, que es insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K(NE-Eicosanodioil-YGlu), desB30 (Compuesto 3).
4. Una composición farmacéutica de la invención que comprende un derivado de insulina, que es insulina humana A14E, B25H, desB27, B29K(NE-Octadecandioil-YGlu), desB30 (Compuesto 4).
5. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, en donde el derivado de insulina está en el intervalo de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 5,0 mM.
6. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, en donde el derivado de insulina está en el intervalo de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 4,5 mM.
7. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, en donde el derivado de insulina es aproximadamente 4,2 mM.
8. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 % (peso/peso) de glicerol.
9. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 1,4 a aproximadamente 1,8 % (peso/peso) de glicerol.
10. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende aproximadamente 1,5 % o 1,6 % (peso/peso) de glicerol.
11. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 45 a aproximadamente 75 mM de fenol.
12. La composición farmacéutica de modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 70 mM de fenol.
13. La composición farmacéutica de modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 55 a aproximadamente 65 mM de fenol.
14. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende aproximadamente 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, o 70 mM de fenol.
15. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 0 a aproximadamente 19 mM de m-cresol.
16. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende 0 mM, 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM de m-cresol.
17. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 0 a aproximadamente 15 mM de m-cresol.
18. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende aproximadamente 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM o 19 mM of m-cresol. 19. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina.
20. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 2,4 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina.
21. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende aproximadamente 2,0 o 2,1 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina.
22. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende aproximadamente 2,2 o 2,3 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina.
23. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende aproximadamente 2,4 o 2,5 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina.
24. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende menos de aproximadamente 75 mM de cloruro de sodio.
25. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mM de cloruro de sodio.
26. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mM de cloruro de sodio.
27. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 mM de cloruro de sodio.
28. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende aproximadamente 20 mM, 50 mM o 75 mM de cloruro de sodio.
29. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que tiene un valor de pH en el intervalo de 7,2 a 8,0.
30. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que tiene un valor de pH en el intervalo de 7,2 a 7,6.
31. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores que tiene un valor de pH de aproximadamente 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, o 7,9.
32. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende
de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 4,5 mM de derivado de insulina;
de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 % (peso/peso) de glicerol;
de aproximadamente 50 a aproximadamente 70 mM de fenol;
de aproximadamente 0 a aproximadamente 15 mM de m-cresol;
de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 2,5 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina; menos de aproximadamente 50 mM de cloruro de sodio; y
que tiene un valor de pH en el intervalo de 7,2 a 7,6.
33. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende
de aproximadamente 4,2 mM de derivado de insulina;
de aproximadamente 1,5 % (peso/peso) de glicerol;
de aproximadamente 60 mM de fenol;
de aproximadamente 0 mM de m-cresol;
de aproximadamente 2,0 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina;
de aproximadamente 20 mM de cloruro de sodio; y
que tiene un valor de pH de aproximadamente 7,4.
34. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende
de aproximadamente 4,2 mM de derivado de insulina;
de aproximadamente 1,5 % (peso/peso) de glicerol;
de aproximadamente 60 mM de fenol;
de aproximadamente 10 mM de m-cresol;
de aproximadamente 2,0 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina;
de aproximadamente 20 mM de cloruro de sodio; y
que tiene un valor de pH de aproximadamente 7,4.
35. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende
de aproximadamente 4,2 mM de derivado de insulina;
de aproximadamente 1,5 % (peso/peso) de glicerol;
de aproximadamente 60 mM de fenol;
de aproximadamente 0 mM de m-cresol;
de aproximadamente 2,2 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina;
de aproximadamente 20 mM de cloruro de sodio; y
que tiene un valor de pH de aproximadamente 7,4.
36. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende
de aproximadamente 4,2 mM de derivado de insulina;
de aproximadamente 1,5 % (peso/peso) de glicerol;
de aproximadamente 60 mM de fenol;
de aproximadamente 10 mM de m-cresol;
de aproximadamente 2,2 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina;
de aproximadamente 20 mM de cloruro de sodio; y
que tiene un valor de pH de aproximadamente 7,4.
37. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende
de aproximadamente 4,2 mM de derivado de insulina;
de aproximadamente 1,5 % (peso/peso) de glicerol;
de aproximadamente 60 mM de fenol;
de aproximadamente 0 mM de m-cresol;
de aproximadamente 2,4 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina;
de aproximadamente 20 mM de cloruro de sodio; y
que tiene un valor de pH de aproximadamente 7,4.
38. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende
de aproximadamente 4,2 mM de derivado de insulina;
de aproximadamente 1,5 % (peso/peso) de glicerol;
de aproximadamente 60 mM de fenol;
de aproximadamente 10 mM de m-cresol;
de aproximadamente 2,4 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina;
de aproximadamente 20 mM de cloruro de sodio; y
que tiene un valor de pH de aproximadamente 7,4.
39. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 4,2 mM de derivado de insulina; de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 % (peso/peso) de glicerol; de aproximadamente 45 a aproximadamente 75 mM de fenol; de aproximadamente 0 a aproximadamente 15 mM de m-cresol; de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 moles de iones zinc por seis moles de dicho derivado de insulina; no más de aproximadamente 50 mM de cloruro de sodio; y que tiene un valor de pH en el intervalo de 7,2 a 8,0.
40. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende aproximadamente 0 mM de m-cresol.
41. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mM de m-cresol.
42. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, que comprende aproximadamente 10 mM de mcresol.
43. La composición farmacéutica de acuerdo con las modalidades anteriores, que comprende, además, semaglutida.
44. Una composición farmacéutica que comprende insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1); y semaglutida; y que comprende, además, de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 % (peso/peso) de glicerol; de aproximadamente 45 a aproximadamente 75 mM de fenol; de 0-15 mM de m-cresol; de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5 moles de iones zinc por seis moles de dicho derivado de insulina; no más de aproximadamente 25 mM de cloruro de sodio; y que tiene un valor de pH en el intervalo de 7,2 a 8,0
45. La composición farmacéutica de acuerdo con las modalidades anteriores que comprende de aproximadamente 0,20 a aproximadamente 0,70 mM de semaglutida.
46. La composición farmacéutica de acuerdo con las modalidades anteriores que comprende de aproximadamente 0,30 a aproximadamente 0,70 mM de semaglutida.
47. La composición farmacéutica de acuerdo con las modalidades anteriores que comprende de aproximadamente 3,5 mM hasta aproximadamente 5,0 mM de insulina humana A14E, Bl6H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1).
48. La composición farmacéutica de acuerdo con las modalidades anteriores que comprende de aproximadamente 0,30 a aproximadamente 0,70 mM de semaglutida, y de aproximadamente 3,5 mM a aproximadamente 5,0 mM de insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1).
49. La composición farmacéutica de acuerdo con las modalidades anteriores que comprende aproximadamente 0,30 mM de semaglutida, y de aproximadamente 3,5 mM a aproximadamente 5,0 mM de insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1).
50. La composición farmacéutica de acuerdo con las modalidades anteriores que comprende aproximadamente 0,40 mM de semaglutida y 4,2 mM de insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1).
51. La composición farmacéutica de acuerdo con las modalidades anteriores que comprende aproximadamente 0,49 mM o 0,50 mM de semaglutida y 4,2 mM de insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1).
52. 35. La composición farmacéutica de acuerdo con las modalidades anteriores que comprende aproximadamente 0,60 mM de semaglutida y 4,2 mM de insulina humana A14E, B16H, B25H, B29k ((Ne-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1).
53. Una composición farmacéutica (formulación conjunta) que comprende insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1); y semaglutida; y que comprende, además, aproximadamente 1,5 % (peso/peso) de glicerol; de aproximadamente 60 mM de fenol; aproximadamente 0 mM de m-cresol; aproximadamente 2,2 moles de iones zinc por seis moles de dicho derivado de insulina; aproximadamente 20 mM de cloruro de sodio; y que tiene un valor de pH de aproximadamente 7,4.
54. Una composición farmacéutica (formulación conjunta) que comprende insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1); y semaglutida; y que comprende, además, aproximadamente 1,5 % (peso/peso) de glicerol; de aproximadamente 60 mM de fenol; aproximadamente 10 mM de m-cresol; aproximadamente 2,2 moles de iones zinc por seis moles de dicho derivado de insulina; aproximadamente 20 mM de cloruro de sodio; y que tiene un valor de pH de aproximadamente 7,4.
55. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, para la administración a un sujeto que lo necesite a intervalos menos frecuentes que una vez al día (es decir, a intervalos superiores a 24 horas), durante un período de tiempo de al menos 3 meses, al menos 6 meses, o de al menos 1 año.
56. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, para la administración a un sujeto que necesita la administración al sujeto con una frecuencia en el intervalo de cada 2do día a cada 11no día, en promedio.
57. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, para la administración a un sujeto que necesita la administración al sujeto con una frecuencia en el intervalo de cada 3er día a cada 10mo día, en promedio.
58. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, para la administración a un sujeto que necesita la administración al sujeto con una frecuencia en el intervalo de cada 4to día a cada 9no día, en promedio.
59. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, para la administración a un sujeto que necesita la administración al sujeto con una frecuencia en el intervalo de cada 5to día a cada 8vo día, en promedio.
60. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, para la administración a un sujeto que necesita la administración al sujeto con una frecuencia en el intervalo de cada 6to día a cada 7mo día, en promedio.
61. La composición farmacéutica de las modalidades anteriores, para la administración a un sujeto que necesita la administración al sujeto una vez a la semana, es decir, cada 7mo día, en promedio, durante un período de tiempo de al menos 3 meses, al menos 6 meses, o de al menos 1 año.
62. Un método para preparar una composición farmacéutica inyectable comprende:
(i) Preparar una solución mediante la disolución de insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 en agua
(ii) Preparar una solución mediante la disolución de conservantes y agentes de isotonicidad en agua (iii) Preparar una solución mediante la disolución de iones de zinc en agua
(iv) Mezclar la solución a) y la solución b)
(v) Agregar la solución c) a la solución a+b
(vi) Disolver la semaglutida en la solución combinada a+b+c
(vii) Ajustar el pH de la mezcla f) al pH conveniente, seguido de una filtración estéril.
Las presentes reivindicaciones definen el alcance de la presente invención.
Actividad biológica
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles como medicamentos para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones metabólicas y, en particular, enfermedades, trastornos o afecciones relacionadas con la diabetes.
En una modalidad, la composición farmacéutica de la invención es para usar en el tratamiento o alivio de una enfermedad, trastorno o afección relacionados con la diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, dislipidemia, obesidad o síndrome metabólico (síndrome metabólico X, síndrome de resistencia a la insulina).
En otra modalidad, la composición farmacéutica de la invención es para usar en el tratamiento o alivio de una enfermedad, trastorno o afección relacionados con la diabetes, y en particular, la diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2. La dosis real depende de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se trata y queda a criterio del médico y puede variarse mediante el ajuste de la dosis a las circunstancias particulares de esta invención para producir el efecto terapéutico deseado.
Breve descripción de los dibujos
La presente invención se ilustra adicionalmente con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La Figura 1 muestra la oligomerización de las monoformulaciones A, B y C del Compuesto 1 en las condiciones del sitio de inyección simulado:
Figura 1A: Radio hidrodinámico promedio aparente (rH) [nm] medido por DLS;
Figura 1B: Peso molecular medio aparente medido por CG-MALS;
Figura 1C: Coeficiente de sedimentación promedio aparente (S) medido por AUC;
Barras blancas: Compuesto 1, Formulación C con 2,2 Zn++ por seis insulinas (mol:mol);
Barras grises: Compuesto 1, Formulación B con 2,4 Zn++ por seis insulinas (mol:mol);
Barras negras: Compuesto 1, Formulación A que contiene 4,5 Zn++ por seis insulinas (mol:mol);
La Figura 2 muestra la oligomerización de las monoformulaciones 01-06 del Compuesto 1 en las condiciones del sitio de inyección simulado:
Figura 2A: Radio hidrodinámico promedio aparente (Rh, prom) [nm] medido por DLS;
Figura 2B: Coeficiente de sedimentación promedio aparente (S*) medido por AUC
La Figura 3 muestra la viscosidad dinámica aparente [cP] (Figura 3A y Figura 3C) y la viscosidad específica [qspec] (Figura 3B, Figura 3D) de diferentes formulaciones intercambiadas con tampón del Compuesto 1 y tampón de fluido intersticial (ISF), como una función de la temperatura [°C];
Figura 3A y Figura 3B: Formulación A; Formulación B; Formulación C; Tampón ISF;
Figura 3C y Figura 3D: Formulación 02; Formulación 03; Formulación 04; Tampón ISF;
La Figura 4 muestra el estado conformacional del Compuesto 1 en las formulaciones:
Figura 4A: CD de UV cercano [Ae251nm(M-1 cm-1)] que muestra cambios conformacionales (estado T; estado TR mixto; estado R) como una función de Zn++ por seis insulinas (mol:mol) para las Formulaciones 01-06;
Figura 4B: CD de UV cercano [Ae251nm (M-1 cm-1)] que muestra cambios conformacionales (estado T; estado TR mixto; estado R) como una función de Zn++ por seis insulinas (mol:mol) para las Formulaciones B1-B6, D1-D7 y las formulaciones de insulina humana con varios niveles de zinc:
Círculos sin relleno: Insulina humana (600 nmol/ml de insulina humana, fenol 30 mM, NaCl 150 mM, pH 7,4); Cuadrados negros: Compuesto 1 formulado con fenol 25 mM, m-cresol 25 mM y NaCl 20 mM;
Círculos grises: Compuesto 1 formulado con fenol 60 mM, m-cresol 10 mM y NaCl 20 mM;
La Figura 5 muestra la distribución de oligómeros del Compuesto 1 en formulaciones por SEC:
La Figura 5A muestra el cromatograma SEC nativo de las Formulaciones 01, 02, 03, 04, 05 y 06;
La Figura 5B muestra el cromatograma SEC nativo de las formulaciones A y B1-B6;
La Figura 6 muestra los datos de dispersión SAXS [Intensidad (a.u.) frente a s(A-1)] del Compuesto 1 e insulina humana en el estado formulado:
Figura 6A: Curvas de dispersión de la Formulación A del Compuesto 1 mostrada en negro y de la insulina humana mostrada en gris (Compuesto 1,4,2 mM, 4,5 Zn/hexámero; insulina humana 0,6 mM, 2,2 Zn/hexámero);
Figura 6B: Curvas de dispersión de la Formulación C del Compuesto 1 mostrada en negro y de la insulina humana mostrada en gris (Compuesto 1, 4,2 mM, 2,2 Zn/hexámero; insulina humana 0,6 mM, 2,2 Zn/hexámero (R6-hexámero));
La Figura 7 muestra la pureza del Compuesto 1 en las formulaciones:
La Figura 7A muestra la pureza (% del péptido total) a 30 °C de almacenamiento [Punto de tiempo (mes)] para el Compuesto 1 Formulación A (línea negra), Formulación B (línea gris) y Formulación C (línea de puntos);
La Figura 7B muestra la pureza (% del péptido total) a 37 °C de almacenamiento [Punto de tiempo (semanas)] para el Compuesto 1 para las Formulaciones 01, 04, 05 y 06;
Círculos blancos: Formulación 01, círculos negros: Formulación 04, cuadrados blancos: Formulación 05, cuadrados negros: Formulación 06;
La Figura 8 muestra la pureza del Compuesto 1 (% del Compuesto 1 total) a 37 °C de almacenamiento [Punto de tiempo (semanas)] en las formulaciones combinadas con semaglutida:
Círculos blancos: Formulación I combinada, Círculos negros: Formulación II combinada, Triángulos blancos: Formulación III combinada, Triángulos negros: Formulación IV combinada, Cuadrados blancos: Formulación V combinada, Cuadrados negros: Formulación VI combinada;
La Figura 9 muestra la oligomerización de formulaciones combinadas en condiciones del sitio de inyección simulado: Figura 9A: Radio hidrodinámico promedio aparente (rH) [nm] medido por DLS;
Figura 9B: muestra el tamaño de oligómero de las formulaciones combinadas después del intercambio de tampón como se observa por AUC (S*).
Ejemplos
La invención se ilustra adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, que no pretenden limitar de ninguna manera el alcance de la invención reivindicada.
Ejemplo 1
Propiedades biofísicas mejoradas en condiciones del sitio de inyección simulado
Protocolo
El API de las formulaciones es insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1), que se obtiene como se describe en, por ejemplo, el documento WO 2009/115469, ver el Ejemplo 33.
La oligomerización del Compuesto 1 se determinó en las condiciones del sitio de inyección simulado. Las condiciones del sitio de inyección simulado se lograron mediante el agotamiento de fenol y/o metacresol, respectivamente, y el intercambio de tampón en tampón de fluido intersticial simulado. Este procedimiento eliminó virtualmente todos los ligandos fenólicos pero mantuvo la relación zinc/insulina de la formulación original.
Las formulaciones se intercambian con tampón en tampón de fluido intersticial (ISF-) a través de la columna PD-MidiTrap G-25 de acuerdo con el protocolo del fabricante.
Las columnas se equilibran con el tampón diana mediante el lavado de la columna con un volumen suficiente de tampón diana, y la formulación se aplica en un volumen adecuado y se eluye con tampón diana. El tampón ISF consiste en NaCl 140 mM, KCl 4 mM, MgSO4 1 mM, CaCl22 mM, Hepes 10 mM, pH 7,4.
A menos que se indique de cualquier otra manera, el procedimiento fue el siguiente:
Intercambio de tampón a 22 °C;
Incubación posterior a 37 °C durante 14-18 horas; y
Medición posterior a 22 °C (a menos que se indique de cualquier otra manera).
Típicamente, las mediciones se realizaron aproximadamente 1 h después de la terminación de la incubación a 37 °C. Si esto no es posible, las muestras se almacenan a 22 °C hasta la medición.
A menos que se indique de cualquier otra manera, las muestras se miden sin diluir. Debe notarse que el tamaño del oligómero resultante del procedimiento de agotamiento de fenol descrito depende del proceso y, para una formulación dada, puede variar con factores tales como el tiempo, la temperatura y el lote de la columna. Por lo tanto, es conveniente que las mediciones para un conjunto dado de formulaciones se comparen dentro del mismo experimento y no entre experimentos. Por lo tanto, para la misma formulación de referencia se evaluó junto con varias formulaciones de la invención en diferentes experimentos. Por ejemplo, la Formulación A frente a la Formulación B y C; la Formulación 01 frente a la Formulaciones 02-06.
El radio hidrodinámico promedio aparente (m) se midió por Dispersión Dinámica de la Luz (DLS), mediante el uso de un DynaPro PR™ (Wyatt technology, Santa Bárbara, CA, EE. UU.). Antes del análisis, las muestras se centrifugaron durante 5 minutos a 1200 rpm para eliminar las partículas de polvo de la solución. Las mediciones se realizaron a 25 °C mediante el uso de 40 adquisiciones y un tiempo de adquisición de 2 segundos.
El peso molecular promedio aparente (kDa) se midió por dispersión de luz estática de múltiples ángulos y gradiente de composición (CG-MALS) mediante el uso de un sistema que consiste de una unidad de valoración Calypso II de Wyatt Technology Corporation (WTC) acoplada a un detector de dispersión de luz WTC DAWN8+ (en funcionamiento a 664 nm) y un refractómetro WTC Optilab T-rEX (que funciona a 660 nm) a 25 °C. Las muestras se filtraron a través de un filtro de 0,45 gm seguido de un filtro de 0,22 gm antes de la medición.
Los experimentos de velocidad de sedimentación (SV) se realizaron con una ultracentrífuga analítica XL-I (BeckmanCoulter, Brea, CA) en centros de mesa de doble sector de 12 mm o 3 mm cubiertos con ventanas de zafiro. Las muestras se centrifugaron a 40000 rpm y 20 °C hasta que se completó la sedimentación y se controló con la óptica de interferencia del instrumento. Las distribuciones del coeficiente de sedimentación (SCD) se calcularon con SedFit, versión 11.8 (www.analyticalultracentrifugation.com) mediante el uso del modelo c(s) con una cuadrícula de valores de 100 s en un rango suficiente para describir todo el material sedimentado, a juzgar por el rmsd y el patrón de ejecución residual. La relación de fricción f/fo se trató como una variable a optimizar durante el ajuste (P Schuck, MA Perugini, NR Gonzales, GJ Howlett and D Schubert: Size-distribution analysis of proteins by analytical ultracentrifugation: strategies and application to model systems; (Biophys. J. 2002 82:1096). Los valores medios del coeficiente de sedimentación se obtuvieron mediante la integración de las distribuciones c(s) resultantes.
Las viscosidades dinámicas dependientes de la temperatura se midieron con un viscosímetro de tipo bola rodante Lovis2000 (Anton Paar, Graz, Austria). La temperatura se redujo de 40 °C a 4 °C en etapas de 2 °C, permitiendo 5 minutos de equilibrio de temperatura entre las etapas. La densidad del tampón se midió simultáneamente con un densitómetro DMA5000, también de Anton Paar.
Se prepararon tres monoformulaciones, es decir, la Formulación A representativa de la técnica anterior (ver, por ejemplo, el documento WO 2013/153000) y las Formulaciones B, C representativas de la invención (fenol 60 mM/mcresol 10 mM).
Tabla 1A: Monoformulaciones comparativas A, B y C
Figure imgf000011_0002
_____ ____
Se prepararon otras seis monoformulaciones, es decir, la Formulación 01 (igual que la Formulación A) y las Formulaciones 02, 03, 04, 05 y 06 representativas de la invención (Tabla 1B). El contenido de zinc se ha variado de 4,5 Zn++/seis insulinas a 2,4, 2,2 y 2,0 Zn++/seis insulinas. Además, se han evaluados sistemas conservantes de fenol/m-cresol 25/25 mM o fenol/m-cresol 60/0 mM.
Tabla 1B: Formulaciones comparativas
Figure imgf000011_0001
Tamaño de oligómero mejorado de monoformulaciones intercambiadas con tampón que tienen fenol 60 mM y m-cresol 10 (Tabla 2A; Figura, 1A, 1B y 1C)
Tabla 2A: Tamaño del oligómero en el sitio de inyección simulado
Figure imgf000012_0003
Tamaño de oligómero mejorado de monoformulaciones intercambiadas con tampón que tienen fenol 60 mM y m-cresol 0 (Tabla 2B; Figuras 2A y 2B)
Tabla 2B Tamaño del oligómero en el sitio de inyección simulado
Figure imgf000012_0002
Conclusión
El contenido de zinc se redujo de 4,5 Zn++/seis insulinas en la Formulación A a 2,4 y 2,2 Zn++/seis insulinas en las formulaciones B y C (con aumento de fenol y disminución de metacresol), respectivamente. Esta disminución de zinc se acompañó por una reducción del tamaño del oligómero (ver Figuras 1A, 1B y 1C) como se determinó en las condiciones del sitio de inyección simulado por el método descrito anteriormente.
Los resultados de la formulación 01-06 confirman, además, que el tamaño del oligómero se reduce cuando el Zn se reduce de 4,5 Zn++/seis insulinas a 2,2 ± 0,2 Zn++/seis insulinas. Para 2,2 ± 0,2 Zn++/seis insulinas, el tamaño del oligómero se reduce aún más cuando el fenol/cresol se reduce de 25 mM/25 mM a 60 mM / 0 mM. Ver las Figuras 2A y 2B.
Viscosidad mejorada de monoformulaciones intercambiadas con tampón que tienen fenol 60 mM y m-cresol 10 mM (ver Tabla 3A; Figuras 3A y 3B)
Tabla 3A: Viscosidad de las Formulaciones A, B, C intercambiadas con tampón
Figure imgf000012_0001
Viscosidad mejorada de monoformulaciones intercambiadas con tampón que tienen fenol 60 mM y m-cresoi 0 (ver Tabla 3B; Figura 3C y 3D)
Tabla 3B: Viscosidad de las Formulaciones 02, 03 y 04 intercambiadas con tampón
Figure imgf000013_0001
Conclusión
Estos experimentos muestran que la viscosidad de la formulación en las condiciones del sitio de inyección simulado de acuerdo con este método depende en gran medida del contenido de zinc, de manera que la disminución de la proporción de zinc conduce a una viscosidad más baja.
Ejemplo 2
tmáx y t1/2 de eliminación
tmáx representa el tiempo hasta la concentración máxima (exposición plasmática máxima), y t% representa la vida media de eliminación en la que la mitad del compuesto desaparece del plasma después de la administración.
Las propiedades biofísicas alteradas descritas en el Ejemplo 1 son consistentes con un perfil de PK que exhibe anteriormente tmáx en cerdos (ver Tabla 3). Esto indica que el tiempo de residencia del Compuesto 1 en la subcutis se reduce cuando se formula de acuerdo con la invención, y en contraste con el mismo compuesto que se proporciona en una formulación de acuerdo con la técnica anterior.
Sorprendentemente, el nivel reducido de zinc casi no tiene ningún impacto en la duración de la acción (es decir, el ti/2 de eliminación no se ve afectado), lo que hace que la formulación de acuerdo con la invención y la formulación del estado de la técnica anterior sean igualmente adecuadas para la administración una vez a la semana.
Tabla 4
Figure imgf000014_0002
Conclusión
Estos experimentos muestran que el tiempo de residencia en el subcutis (tmáx) del Compuesto 1 se redujo significativamente como resultado de la reducción de Zn++/hexámero. La observación es consistente con los datos presentados en el Ejemplo 1, que muestran una reducción de el tamaño de los oligómeros formados en las condiciones del sitio de inyección simulado.
Por lo tanto, cuando se formula de acuerdo con la invención, el Compuesto 1 forma oligómeros más pequeños en el sitio de la inyección, lo que resulta en un perfil de PK/PD con un tiempo de residencia más corto en el subcutis (tmáx disminuido).
Pero sorprendentemente, aunque el tiempo de residencia en el subcutis (tmáx) del Compuesto 1 se redujo significativamente, las formaciones de la invención mantuvieron la misma vida media de eliminación (eliminación t1/2 no se afecta). Esto significa que las formulaciones de la invención podrían facilitar que los derivados de insulina de acción prolongada alcancen más rápidamente la concentración máxima en circulación, mientras que aún mantienen la concentración máxima con una duración más larga.
Este hallazgo inesperado también hace posible limitar la formación de oligómeros grandes en el sitio de la inyección, al tiempo que se conserva una acción de larga duración acorde con un perfil de administración una vez a la semana. La formación de oligómeros grandes con alta viscosidad en el sitio de la inyección puede generar molestias durante la inyección.
Ejemplo 3
Estado conformacional mejorado en la formulación
Con presencia de zinc, la insulina humana existe como hexámeros en la formulación. Los hexámeros de insulina humana pueden adoptar dos estados conformacionales diferentes en dependencia de la conformación de los monómeros. Los ocho residuos de aminoácidos N-terminales de la cadena B del monómero de insulina pueden estar en una conformación extendida (estado T) o en una conformación a-helicoidal (estado R). En presencia de fenol y NaCl, la insulina humana adopta la conformación R, que es la conformación favorable con respecto a la estabilidad física y química (Dunn MF. Zinc-ligand interactions modulate assembly and stability of the insulin hexamer: A review. Biometals 2005; 18; 295-303).
Protocolo
Los cambios conformacionales del hexámero de insulina se siguieron por la firma de CD de 251 nm (Krüger P, Gilge G, Cabuk Y and Wollmer A; Biol. Chem. Hoppe-Seyler 1990371669-673). Las muestras se midieron mediante el uso de un instrumento Jasco 815 y una longitud de trayectoria de 0,02 cm. Se restaron las valoraciones en blanco y se representó gráficamente el As 251nm resultante frente a Zn/6Ins (mol/mol).
Estado de conformación de monoformulaciones que tienen fenol 60 mM/m-cresol 0
El estado conformacional de las Formulaciones 01-06 se muestra en la Tabla 5A y en la Figura 4A.
Tabla 5A: Propensión al estado conformacional en la formulación 01-06 con fenol 60 mM/m-cresol 0
Figure imgf000014_0001
La Figura 4A muestra los cambios conformacionales (estado T; estado TR mixto; estado R) en función de Zn++ por seis insulinas (mol:mol) para las formulaciones 01-06.
Estado conformacional de monoformulaciones que tienen fenol 60 mM y m-cresol 10 Mm
Se prepararon dos series de formulaciones. Todas las formulaciones comprendían 4,2 mM del Compuesto 1, glicerol 16 mg/ml (1,6 %), NaCl 20 mM, con un pH de 7,4. Las formulaciones de la Serie B comprendían fenol 60 mM y m-cresol 10 mM, con niveles de zinc variados como 1,5 (B1), 2,0 (B2), 2,3 (B3), 2,5 (B4), 3,0 (B5) y 4,0 (B6) por 6 insulinas. La serie D comprendía fenol 25 mM y m-cresol 25 mM, con niveles de zinc variados como 1,5, 2,0, 2,3, 2,5, 3,0, 4,0 y 4,5 por 6 insulinas. También se prepararon una serie de formulaciones de insulina humana, con varios niveles de zinc. El estado conformacional se muestra en la Tabla 5B y en la Figura 4B.
Tabla 5B Propensión al estado conformacional en las formulaciones B1-B6 con fenol 60 mM y m-cresol 10, y formulaciones D1-D7 con fenol 25 mM y m-cresol 25
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La Figura 4B muestra cambios conformacionales (estado T; estado TR mixto; estado R) en función de Zn++ por seis insulinas (mol:mol) para formulaciones de la Serie B y Serie D, y formulaciones de insulina humana.
Conclusión
Los datos de CD de UV cercano muestran que la conformación T/R del Compuesto 1 depende de la concentración de zinc. Una disminución de zinc se acompañó por un cambio en el estado conformacional del Compuesto 1 en la formulación de un estado T/R mixto al estado R, que también se acompañó por un nivel más alto de hexámero formado en las formulaciones (ver Ejemplo 4 más abajo). El estado R y el nivel de hexámero se mejoraron aún más mediante un cambio en la relación fenol/metacresol de 25/25 mM a 60/10 mM (Figura 4B).
Los datos de las formulaciones 01-06 muestran que el estado R del Compuesto 1 en las formulaciones se enriquece aún más mediante la disminución del Zn de 4,5 a 2,2 Zn ± 0,2Zn /6 del Compuesto 1 y mediante la omisión del mcresol (Figura 4A).
Ejemplo 4
Distribución de oligómeros mejorada en la formulación
Protocolo
La cromatografía de exclusión por tamaño es un método sensible para cuantificar la distribución de oligómeros no covalentes de las formulaciones de insulina. La SEC se realizó mediante el uso de una columna BEH200, 1,7 gm 4,6 x 150 mm con un tampón de funcionamiento que consiste en fenol 8,0 mM, NaCl 140 mM, Tris-HCl 10 mM, pH 7,4. La cromatografía se realizó a 22 C mediante el uso de un volumen de inyección de 2 gl y un flujo de 0,3 ml/min. Como patrones de peso molecular se usaron albúmina, un hexámero de insulina covalente y una insulina monomérica. Los cromatogramas se analizaron mediante integración para representar especies más grandes que el hexámero (3,0-3,8 min), hexámero (3,8-4,3 min) y especies más pequeñas que el hexámero (4,3-5,5 min). Tenga en cuenta que los límites de integración exactos para cada conjunto de datos variarán ligeramente debido a las variaciones en el rendimiento de la columna.
Los datos de dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) se recolectaron mediante el uso de un instrumento BioSAXS-2000 equipado con una celda de flujo y un detector Dectris 100K que cubre un rango q de 0,008-0,661 A-1. Las medidas del tampón se restaron de las medidas de la muestra para obtener los perfiles de dispersión de proteínas. Se recolectaron datos de una muestra de referencia de insulina humana en estado hexamérico con conformación R de acuerdo con el mismo procedimiento, de una muestra de insulina humana 0,6 mM, 3 Zn++/seis insulinas, fenol 16 mM, NaCl 20 mM y tampón fosfato 7 mM pH 7,4.
Distribución de oligómeros para formulaciones que comprenden fenol 60 mM y m-cresol 0
Se generó un cromatograma SEC nativo que compara las formulaciones 01, 02, 03, 04, 05 y 06 (ver Tabla 6 y Figura 5A).
Tabla 6: Distribución de especies obtenida por SEC nativo mediante integración de cromatogramas
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Distribución de oligómeros para formulaciones que comprenden fenol 60 mM y m-cresol 10 mM
Se generó un cromatograma SEC nativo que compara las formulaciones B1-B6 y la formulación A (ver Tabla 6 y Figura 5B). El área bajo la curva es similar para todos los cromatogramas. Los cromatogramas se analizaron mediante integración para representar especies más grandes que el hexámero (3,0-3,8 min), hexámero (3,8-4,3 min) y especies más pequeñas que el hexámero (4,3-5,5 min). Tenga en cuenta que los límites de integración exactos para cada conjunto de datos variarán ligeramente debido a las variaciones en el rendimiento de la columna.
Tabla 7: Distribución de oligómeros por SEC
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Conclusión
Los datos de SEC de las Formulaciones 01-06 (Tabla 6, Figura 5A) muestran que la distribución de oligómeros de la Formulación 01 del Compuesto 1 se caracteriza por bandas anchas sin especies de oligómeros dominantes claras. La distribución de oligómeros del Compuesto 1 en las Formulaciones 03-06 es más estrecha en comparación con las Formulaciones 01 y 02. El tiempo de retención del pico principal de las Formulaciones 03-06 es consistente con un hexámero y el pico pequeño con un tiempo de retención de 5 minutos es consistente con un monómero o dímero. Los datos de SEC de las Formulaciones B1-B6 y A (Tabla 7, Figura 5B) también muestran que con 2,0-2,5 zinc/6 insulinas, el pico de hexámero está enriquecido, en comparación con 4,0 o 4,5 Zn.
Por lo tanto, el pico de hexámero se enriquece con un bajo contenido de zinc (por ejemplo, 2,0 Zn a 2,5 Zn) en comparación con un alto contenido de zinc (por ejemplo, 4,0 o 4,5 Zn). Tanto para 4,5 Zn como para 2,2 Zn, el hexámero se enriquece en fenol/m-cresol 60 mM/0 o 10 mM en relación con fenol/m-cresol 25/25 mM. Cuando se formula de acuerdo con la invención, el contenido de hexámero aumenta y la oligomerización se vuelve más definida.
Los datos de SAXS también confirman que el patrón de oligomerización de la Formulación A del Compuesto 1 con 4,5 Zn++/hexámero no se parece al hexámero de insulina humana clásico mientras que una estructura basada en hexámero del Compuesto 1 es dominante en la Formulación C (Figura 6). Cuando se formula de acuerdo con la invención (Formulación C), el patrón de oligomerización se vuelve más bien definido y consistente con una estructura basada en hexámeros similar a la insulina humana.
Ejemplo 5
Estabilidad química y estabilidad física mejorada
Los resultados experimentales en este ejemplo mostraron que tanto la estabilidad química como la estabilidad física del Compuesto 1 de las nuevas formulaciones se mejoran en comparación con la Formulación A de referencia. En particular, con un alto nivel de fenol y un bajo nivel de m-cresol, tanto la estabilidad química como la estabilidad física del Compuesto 1 aumentan cuando disminuye la concentración de zinc.
Protocolo
La pureza se determinó mediante cromatografía líquida de ultra alta resolución en fase reversa (RP-UHPLC) donde las muestras se analizaron mediante el uso de una columna Acquity CSH Fluoro Phenyl, 130A, 1,7 pm, 2,1xl50mm, gradiente de elución por acetonitrilo en una fase móvil de acetonitrilo y fosfórico tampón en agua con posterior detección UV (215 nm) bajo un flujo de 0,30 ml/min con un volumen de inyección de muestra de 2-3 pl. La pureza se evaluó como el área del pico principal dividida por el área de todos los picos x 100 %.
Estabilidad química de la formulación del Compuesto 1 con fenol 60 mM y m-cresol 10 mM
La estabilidad medida como % de pureza del péptido total con RP-UHPLC muestra una estabilidad significativamente aumentada del Compuesto 1 en la Formulación B y la Formulación C, que comprendía Fenol 60 mM y m-cresol 10 mM, en comparación con la Formulación A del Compuesto 1, que comprendía Fenol 25 mM y mcresol 25 mM. Ver Tabla 8 y la Figura 7A.
Tabla 8: % de pureza del Compuesto 1
Figure imgf000017_0001
Estabilidad química de Formulaciones del Compuesto 1 con fenol 60 mM y cresol 0 m
La estabilidad de las formulaciones presentadas en la Tabla 9 medida como % de pureza del péptido total con RP-UHPLC confirma, además, que la estabilidad química del Compuesto 1 aumenta en función de la concentración de zinc en formulaciones con un nivel relativamente alto de fenol y un nivel bajo de m-cresol. Los resultados muestran una mayor estabilidad del Compuesto 1 cuando el zinc se redujo de 4,5 Zn++/seis insulinas a 2,4, 2,2 y 2,0 Zn++/seis insulinas en formulaciones con un cambio en el sistema conservante de fenol/m-cresol 25/25 mM a fenol 60 mM y mcresol 0. Ver la Tabla 9 y la Figura 7B.
Tabla 9: % De pureza del Compuesto 1
Figure imgf000017_0002
Conclusión
Cuando se formula de acuerdo con la invención (ver Formulaciones B, C, 04, 05 y 06; Tablas 8 y 9, y Figura 7A y Figura 7B) la estabilidad química aumenta en comparación con la técnica anterior (Formulaciones A y Formulación 01).
Estabilidad física
Protocolo:
Las formulaciones del Compuesto 1 se evaluaron en una placa de microtitulación de 96 pocillos con 4 réplicas de 200 pl. A 1,0 ml de cada formulación, se añadió ThT (tioflavina T) a 1 pM. El ensayo de tioflavina T (ThT) para determinar la propensión a formar fibrillas amiloides se realizó en Thermo Fluoroskan, agitación de 960 rpm, 37 °C, durante 45 horas. La emisión de ThT se escaneó antes y después del ensayo. El tiempo de espera hasta el inicio de la emisión de fluorescencia de ThT es una medida de la estabilidad física. Los tiempos de retardo se determinaron a partir de curvas de fluorescencia promediadas sobre 4 réplicas. Un retardo más largo es indicativo de una mayor estabilidad física.
Cabe señalar que los resultados de ThT obtenidos del protocolo descrito pueden variar entre experimentos. Por lo tanto, es conveniente que las mediciones para un conjunto dado de formulaciones se comparen dentro del mismo experimento y no entre experimentos. En este ejemplo, se evaluó la misma formulación de referencia junto con varias formulaciones de la invención en diferentes experimentos. Por ejemplo, Formulación A frente a Formulación C; Formulación 01 vs. Formulaciones 04-06.
Los tiempos de espera se muestran en la Tabla 10 más abajo. Formulación A o Formulación 01 como formulación de referencia para la comparación.
Los resultados se muestran en la Tabla 10A y en la Tabla 10B.
Estabilidad física del Compuesto 1 en formulaciones con fenol 60 mM y cresol 10 m
Tabla 10A: Tiempos de retardo Tht (1)
Figure imgf000018_0001
Tabla 10B: Tiempos de retardo Tht (2)
Figure imgf000018_0003
Conclusión
Los tiempos de retardo que se obtienen en el ensayo ThT indican que la estabilidad física del Compuesto 1 mejora en las formulaciones con bajo nivel de zinc, alto nivel de fenol y bajo nivel de m-cresol. Los datos mostraron que cuando se reduce el zinc de 4,5Zn/6Ins a 2,2 ± 0,2Zn/6Ins y el aumento concomitante de fenol de 25 mM a 60 mM y la disminución de m-cresol de 25 mM a 10 mM conducen a un tiempo de retardo más largo y, por lo tanto, mejoran la estabilidad física. Con la eliminación del m-cresol, la estabilidad física del Compuesto 1 mejoró aún más en las formulaciones con bajo nivel de zinc (ver Tabla 10B).
Ejemplo 6
Formulaciones combinadas y estabilidad química y física de estas
El compuesto 1 puede formularse conjuntamente con el análogo de GLP-1 semaglutida una vez a la semana para una combinación de relación fija.
Se prepararon las siguientes formulaciones combinadas 1 a 6 del Compuesto 1 y semaglutida. La monoformulación del Compuesto 1 también se preparó como referencia 1 de monoformulación. Los valores objetivo previstos se muestran en la Tabla 11, más abajo.
Tabla 11: Formulaciones combinadas del Compuesto 1 y semaglutida
Figure imgf000018_0002
Las concentraciones del Compuesto 1 y semaglutida en las formulaciones producidas se midieron mediante el uso de RP-HPLC y materiales de referencia. Estas concentraciones se indican en la Tabla 12A y 12B, más abajo.
Tabla 12A: Concentraciones medidas del Compuesto 1 y semaglutida
Figure imgf000019_0002
Tabla 12B: Concentraciones medidas del Compuesto 1 y semaglutida (un lote separado de la Tabla 12A)
Figure imgf000019_0003
Por lo tanto, las concentraciones medidas se desviaron menos del 3 % de los valores objetivo previstos.
Las siguientes formulaciones combinadas I-VI del Compuesto 1 y semaglutida también se prepararon posteriormente. La monoformulación del Compuesto 1 se preparó como referencia 2 de monoformulación. Los valores objetivo previstos se muestran en la Tabla 13, más abajo.
Tabla 13
Figure imgf000019_0001
Estabilidad física
Protocolo:
Las formulaciones se evaluaron en una placa de microtitulación de 96 pocillos con 8 réplicas de 200 pl. A 1,0 ml de cada formulación, se añadió ThT (tioflavina T) a 1 pM. El ensayo de tioflavina T (ThT) para determinar la propensión a formar fibrillas amiloides se realizó en Thermo Fluoroskan, agitación de 960 rpm, 37 °C, durante 45 horas. La emisión de ThT se escaneó antes y después del ensayo. El tiempo de retardo hasta el inicio de la emisión de fluorescencia ThT (formación de fibrillas amiloides) es una medida de la estabilidad física. Los tiempos de retardo se determinaron a partir de curvas de fluorescencia promediadas sobre 8 réplicas. Los tiempos de retardo se evaluaron dos veces para las formulaciones combinadas 1-4 y las formulaciones combinadas 5 y 6, respectivamente; y cada uno con una monoformulación evaluada como una referencia, para hacer los resultados comparables. Un retardo más largo es indicativo de una mayor estabilidad física.
La monoformulación de referencia del Compuesto 1 y las formulaciones combinadas se evaluaron en un ensayo de tioflavina T (ThT) en placa de microtitulación de 96 pocillos para determinar la propensión a formar fibrillas amiloides.
Los tiempos de retardo se muestran en la Tabla 14A, 14B, 14C más abajo.
Tabla 14A: Tiempos de retardo de la formulación combinada
Figure imgf000020_0002
Tabla 14B: Tiempos de retardo de la formulación combinada
Figure imgf000020_0003
Tabla 14C: Tiempos de retardo de la formulación combinada
Figure imgf000020_0001
Conclusión:
El ensayo ThT indicó que sin aumentar el nivel de zinc, las formulaciones combinadas del Compuesto 1 y semaglutida no comprometían la estabilidad física del Compuesto 1 en comparación con la de la monoformulación del Compuesto 1. De hecho, los tiempos de retardo de las formulaciones combinadas fueron mucho más largos que los de la monoformulación del Compuesto 1, lo que demuestra que la formulación conjunta del Compuesto 1 con semaglutida estabiliza de hecho la formulación hacia la formación de fibrillas de amiloide no conveniente. En comparación con la formulación combinada de otro derivado de insulina de acción prolongada y derivado de GLP-1 (por ejemplo, degludec y liraglutida), este hallazgo es inesperado y sorprendente.
Los resultados de la Tabla 14C muestran que la reducción del nivel de m-cresol puede mejorar adicionalmente la estabilidad física de la formulación combinada del Compuesto 1 y semaglutida; y el aumento del nivel de fenol también mejora la estabilidad física de la formulación combinada del Compuesto 1 y semaglutida.
Los resultados de la Tabla 14C también muestran que cuando se formula conjuntamente el Compuesto 1 con semaglutida en una formulación de acuerdo con la invención, la estabilidad física del Compuesto 1 aumenta, en comparación con el uso de la formulación de la técnica anterior (Formulación I) para la formulación combinada del Compuesto 1 y semaglutida.
Estabilidad química
Protocolo
La pureza se determinó mediante cromatografía líquida de fase reversa de ultra alta resolución (RP-UHPLC) donde las muestras se analizaron mediante el uso de una columna Acquity CSH Fluoro Phenyl, 130A, 1,7 um, 2,1x150mm, gradiente de elución por acetonitrilo en una fase móvil de acetonitrilo y tampón fosfórico en agua con posterior detección UV (215 nm) bajo un flujo de 0,30 ml/min con un volumen de inyección de muestra de 2-3 pl. La pureza se evaluó como el área del pico principal dividida por el área de todos los picos x 100 %.
La estabilidad de las formulaciones presentadas en la tabla 15 se midió como el % de pureza del Compuesto 1 total con RP-UHPLC.
Los resultados confirman una estabilidad química incrementada del Compuesto 1 en las formulaciones combinadas cuando el zinc se reduce de 4,5 Zn +/seis insulinas a 2,4, 2,2 y 2,0 Zn +/seis insulinas (Tabla 15, Figura 8). Un cambio en el sistema conservante de fenol 25/25 mM/m-cresol a fenol 60 mM y 0 m-cresol resulta en una mejora adicional en la estabilidad química del Compuesto 1 en la formulación combinada.
Tabla 15: Pureza del Compuesto 1 en la formulación combinada
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Conclusión
Cuando se formula conjuntamente el Compuesto 1 con semaglutida en una formulación de acuerdo con la invención, la estabilidad química del Compuesto 1 aumenta, en comparación con el uso de la formulación de la técnica anterior (Formulación I) para la formulación combinada del Compuesto 1 y semaglutida.
Ejemplo 7
Propiedades PK de las formulaciones conjuntas con semaglutida en el modelo PK de cerdo LYD
De las formulaciones producidas en el Ejemplo 6, la monoformulación de referencia del Compuesto 1 y el Combo 1 y el Combo 2 se caracterizaron en el modelo animal de PK de cerdo LYD. Es importante que los parámetros PK tmáx y T% del Compuesto 1, así como también el tiempo de residencia medio (MRT) del Compuesto 1 no se alteraron significativamente después de la formulación conjunta con semaglutida.
Se realizó un estudio cruzado con 16 animales (n=8 para cada formulación).
Tabla 16: Parámetros PK del Compuesto 1
Figure imgf000021_0001
Se muestran los valores medios ± desviación estándar.
Los parámetros PK para el Compuesto 1 cuando se formuló conjuntamente con semaglutida en Combo 1 y Combo 2 no cambiaron significativamente en comparación con el Compuesto 1 administrado como una monoformulación. Los valores de tmáx fueron ligeramente más bajos para las formulaciones conjuntas, pero con la desviación estándar para la referencia del Compuesto 1, los valores se superponen. La t% y MRT fueron muy similares para el Compuesto 1 en las formulaciones conjuntas en comparación con la monoformulación de referencia. En conclusión, las propiedades PK del Compuesto 1 no se vieron afectadas significativamente por la formulación conjunta con semaglutida.
Ejemplo 8
Tamaño de oligómero mejorado de las formulaciones conjuntas intercambiadas con tampón 60/0
La oligomerización de las formulaciones combinadas I-VI formadas en las condiciones del sitio de inyección simulado del Compuesto 1 se determinó de acuerdo con el protocolo descrito en el Ejemplo 1. Los resultados se muestran en la Tabla 17 y en la Figura 9A y Figura 9B.
Tabla 17: Tamaño de oliqómero de las formulaciones combinadas
Figure imgf000022_0001
Conclusión
Estos experimentos muestran que el tamaño de los oligómeros formados en las condiciones del sitio de inyección simulado depende en gran medida del contenido de zinc.
El tamaño medio de los oligómeros formados a partir de formulaciones combinadas en las condiciones del sitio de inyección simulado se reduce significativamente en formulaciones con bajo nivel de zinc (por ejemplo, 2,4 y 2,2 Zn++/seis insulinas) en comparación con las formulaciones con alto nivel de zinc (por ejemplo, 4,5 Zn++/seis insulinas). El aumento del nivel de fenol y la disminución del nivel de m-cresol reducen aún más el tamaño medio de los oligómeros formados a partir de formulaciones combinadas en las condiciones del sitio de inyección simulado.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de insulina seleccionado del grupo que consiste en
insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1);
insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K(NE-Hexadecandioil-YGlu), desB30 (Compuesto 2);
insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K(NE-Eicosanodioil-YGlu), desB30 (Compuesto 3); y
insulina humana A14E, B25H, desB27, B29K(NE-Octadecandioil-YGlu), desB30 (Compuesto 4); y, además, comprende
a. de 1 a 2 % (peso/peso) de glicerol; de 45 a 75 mM de fenol; de 0 a 19 mM de m-cresol; de 1,5 a 2,5 moles de iones zinc por seis moles de dicho derivado de insulina; de 5 a 50 mM de cloruro de sodio; y que tiene un valor de pH en el intervalo de 7,2 a 8,0.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el derivado de insulina es insulina humana A14E, B16H, B25H, B29((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]acetilamino}-etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1).
3. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en donde la cantidad de derivado de insulina está en el intervalo de 3,5 a 5,0 mM.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, que comprende de 45 a 75 mM de fenol, tal como de 55 mM a 65 mM de fenol; o que comprende de 50 mM, 51 mM, 52 mM, 53 mM, 54 mM, 55 mM, 56 mM, 57 mM, 58 mM, 59 mM, 60 mM, 61 mM, 62 mM, 63 mM, 64 mM, 65 mM, 66 mM, 67 mM, 68 mM, 69 mM o 70 mM de fenol.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, que comprende de 0 a 19 mM de m-cresol, tal como de 0 mM a 15 mM de m-cresol; o que comprende de 0 mM, 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM o 15 mM de m-cresol.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, que comprende menos de 25 mM de cloruro de sodio.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, que comprende
de 4,0 a 4,5 mM de derivado de insulina;
de 1 a 2 % (peso/peso) de glicerol;
de 50 a 70 mM de fenol;
de 0 a 15 mM de m-cresol; de 2,0 a 2,5 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina;
no más de 25 mM de cloruro de sodio; y
que tiene un valor de pH en el intervalo de 7,2 a 7,6.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, que comprende 4.2 mM de derivado de insulina;
1.5 % (peso/peso) de glicerol;
60 mM de fenol;
0 mM de m-cresol;
2.2 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina;
20 mM de cloruro de sodio; y
que tiene un valor de pH de 7,4.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, que comprende 4.2 mM de derivado de insulina;
1.5 % (peso/peso) de glicerol;
60 mM de fenol;
10 mM de m-cresol;
2.2 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina;
20 mM de cloruro de sodio; y
que tiene un valor de pH de 7,4.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que comprende 4.2 mM de insulina humana A14E, B16H, B25H, B29K((NE-Eicosanodioil-YGlu-[2-(2-{2-[2-(2-aminoetoxi)etoxi]-acetilamino}etoxi)etoxi]acetil)), desB30 (Compuesto 1);
1.5 % (peso/peso) de glicerol;
60 mM de fenol;
10 mM de m-cresol;
2.2 moles de iones zinc por seis moles de derivado de insulina;
20 mM de cloruro de sodio; y
que tiene un valor de pH de 7,4.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar como medicamento para el tratamiento de un trastorno metabólico.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar como un medicamento para el tratamiento o alivio de una enfermedad, trastorno o afección relacionados con la diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, dislipidemia, obesidad o síndrome metabólico (síndrome metabólico X, síndrome de resistencia a la insulina).
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5749155B2 (ja) 2008-03-18 2015-07-15 ノボ・ノルデイスク・エー／エス プロテアーゼ安定化アシル化インスリンアナログ
ES2886837T3 (es) * 2016-12-16 2021-12-21 Novo Nordisk As Composiciones farmacéuticas que contienen insulina
SG11202106168VA (en) 2018-12-11 2021-07-29 Sanofi Sa Insulin analogs having reduced insulin receptor binding affinity
WO2021116243A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Sanofi A method of forming a conjugate of a sulfonamide and a polypeptide
MX2022008174A (es) * 2019-12-30 2022-08-02 Gan & Lee Pharmaceuticals Co Ltd Derivado de insulina.
JP7424918B2 (ja) * 2020-06-18 2024-01-30 株式会社平和 遊技機
EP4361174A1 (en) * 2021-06-25 2024-05-01 Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd. Acylated insulin-containing pharmaceutical composition
JP7437833B1 (ja) 2023-09-21 2024-02-26 俊二 二宮 検体検査用のカラー濾紙及びその製造方法

Family Cites Families (224)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2832685A (en) 1952-05-24 1958-04-29 Crest Foods Co Inc Solubilization of milk proteins
GB894095A (en) 1960-02-08 1962-04-18 Tanaka Shoichi A therapeutic device for personal wear
US3528960A (en) 1968-10-07 1970-09-15 Lilly Co Eli N-carboxyaroyl insulins
US3719655A (en) 1969-12-05 1973-03-06 Lilly Co Eli Process for the crystallization of the ammonium and alkali metal salts in insulin
US3869437A (en) 1970-05-08 1975-03-04 Nat Res Dev Mono-, di, and N{HD A1{B , N{HU B1{B , N{HU B29{B -tri-acylated insulin
US3950517A (en) 1970-05-08 1976-04-13 National Research Development Corporation Insulin derivatives
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4033941A (en) 1975-12-17 1977-07-05 Eli Lilly And Company Process for purifying glucagon
GB1492997A (en) 1976-07-21 1977-11-23 Nat Res Dev Insulin derivatives
JPS6030650B2 (ja) 1979-10-26 1985-07-17 日本油脂株式会社 座薬基剤組成物
JPS5767548A (en) 1980-10-14 1982-04-24 Shionogi & Co Ltd Insulin analog and its preparation
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4849227A (en) 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
US5266310A (en) 1987-09-17 1993-11-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stabilization of therapeutically active proteins in pharmaceutical preparations
JPH01254699A (ja) 1988-04-05 1989-10-11 Kodama Kk インスリン誘導体及びその用途
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
AU616205B2 (en) 1988-07-20 1991-10-24 Novo Nordisk A/S Human insulin analogs and preparations containing them
KR0148748B1 (ko) 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
AU641631B2 (en) 1988-12-23 1993-09-30 Novo Nordisk A/S Human insulin analogues
US5716927A (en) 1988-12-23 1998-02-10 Novo Nordisk A/S Insulin analogs having a modified B-chain
DE3844211A1 (de) 1988-12-29 1990-07-05 Hoechst Ag Neue insulinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
ATE120762T1 (de) 1989-04-20 1995-04-15 Sinai School Medicine Hepatospezifische insulin-analoga.
CA1340994C (en) 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
AU6417790A (en) 1989-09-22 1991-04-18 Tsi-Madison Research Institute Method and compositions for one-step cryopreservation of embryos
KR930001305B1 (ko) 1989-10-19 1993-02-25 니뽕 유우시 가부시끼가이샤 당 응답형 고분자 복합체(Polymer Complexes of Sugar Response Type)
US5179189A (en) 1990-01-19 1993-01-12 Nova Pharmaceutical Corporation Fatty acid terminated polyanhydrides
DK45590D0 (es) 1990-02-21 1990-02-21 Novo Nordisk As
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK158390D0 (da) 1990-07-02 1990-07-02 Novo Nordisk As Nye peptider
WO1992001476A1 (en) 1990-07-26 1992-02-06 University Of Iowa Research Foundation Novel drug delivery systems for proteins and peptides using albumin as a carrier molecule
AU8546591A (en) 1990-09-13 1992-04-15 Smithkline Beecham Corporation Non-aqueous liquid oral suspensions
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5336782A (en) 1991-04-24 1994-08-09 Kuraray Co., Ltd. Long chain carboxylic acid imide ester
EP0952855B1 (en) 1991-07-03 2005-07-27 Meditech Research Limited Use of hyaluronan in gene therapy
WO1993002664A1 (en) 1991-07-26 1993-02-18 Smithkline Beecham Corporation W/o microemulsions
US5268453A (en) 1991-08-08 1993-12-07 Scios Inc. Tissue-selective insulin analogs
US5206219A (en) 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
CZ342492A3 (en) 1991-11-26 1993-06-16 Lilly Co Eli Derivatives of tri-arginine insulin, process of their preparation and a pharmaceutical composition in which said derivatives are comprised
DK0547544T3 (da) 1991-12-18 1997-09-08 Hoechst Ag Fremgangsmåde til fremstilling af insulinholdige opløsninger.
AU5171293A (en) 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
WO1994008603A1 (en) 1992-10-16 1994-04-28 Smithkline Beecham Corporation Compositions
EP0666752A4 (en) 1992-10-16 1996-09-11 Smithkline Beecham Corp THERAPEUTIC MICROEMULSIONS.
EP0684834A4 (en) 1993-02-17 1996-09-25 Smithkline Beecham Corp MICROEMULSIONS CONTAINING THERAPEUTIC PEPTIDES.
EP0684833A4 (en) 1993-02-17 1996-09-11 Smithkline Beecham Corp MICRO-EMULSIONS COMPRISING THERAPEUTIC PEPTIDES.
RU2143889C1 (ru) 1993-02-23 2000-01-10 Генентек, Инк. Способ стабилизации полипептида, способы получения композиций полипептида и композиции
US5359030A (en) 1993-05-10 1994-10-25 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US6869930B1 (en) 1993-09-17 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Acylated insulin
PL178466B1 (pl) 1993-09-17 2000-05-31 Novo Nordisk As Pochodna insuliny i kompozycja farmaceutyczna do leczenia cukrzycy
GB9323588D0 (en) 1993-11-16 1994-01-05 Cortecs Ltd Hydrophobic preparation
KR100419037B1 (ko) 1994-03-07 2004-06-12 넥타르 테라퓨틱스 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물
US6500645B1 (en) 1994-06-17 2002-12-31 Novo Nordisk A/S N-terminally extended proteins expressed in yeast
US5693609A (en) 1994-11-17 1997-12-02 Eli Lilly And Company Acylated insulin analogs
US5646242A (en) 1994-11-17 1997-07-08 Eli Lilly And Company Selective acylation of epsilon-amino groups
GB2296712B (en) 1995-01-05 1999-02-24 British Gas Plc Absorbents for separating nitrogen from a feed gas
US6251856B1 (en) 1995-03-17 2001-06-26 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
EP0871665B1 (en) 1995-03-17 2003-07-23 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US20010041786A1 (en) 1995-06-07 2001-11-15 Mark L. Brader Stabilized acylated insulin formulations
WO1997002043A1 (en) 1995-06-30 1997-01-23 Novo Nordisk A/S Prevention of a disease having the characteristics of diabetes
US20030104981A1 (en) 1995-11-03 2003-06-05 Jelena Mandic Human insulin analogues
US6451970B1 (en) 1996-02-21 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
AU3255397A (en) 1996-07-05 1998-02-02 Novo Nordisk A/S Method for the production of precursors of insulin, precursors of insulin analogues, and insulin like peptides
ATE278711T1 (de) 1996-07-11 2004-10-15 Novo Nordisk As Verfahren zur selektiven acetylierung
US5981489A (en) 1996-07-18 1999-11-09 Alza Corporation Non-aqueous protic peptide formulations
DE59711533D1 (de) 1996-07-26 2004-05-27 Aventis Pharma Gmbh Insulinderivate mit erhöhter Zinkbindung
IL119029A0 (en) 1996-08-07 1996-11-14 Yeda Res & Dev Long-acting drugs and pharamaceutical compositions comprising them
US6160541A (en) 1997-01-21 2000-12-12 Lear Automotive Dearborn Inc. Power consumption control for a visual screen display by utilizing a total number of pixels to be energized in the image to determine an order of pixel energization in a manner that conserves power
ES2229473T3 (es) 1997-01-30 2005-04-16 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a.
US5898067A (en) 1997-02-07 1999-04-27 Novo Nordisk A/S Crystallization of proteins
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
PE79099A1 (es) 1997-06-13 1999-08-24 Lilly Co Eli Formulaciones de insulina estables
US20020155994A1 (en) * 1997-10-24 2002-10-24 Svend Havelund Aggregates of human insulin derivatives
HUP0004169A3 (en) 1997-10-24 2001-06-28 Lilly Co Eli Insoluble insulin compositions and process for production thereof
IL135400A0 (en) 1997-10-24 2001-05-20 Novo Nordisk As Aggregates of human insulin derivatives
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
AU1302499A (en) 1997-11-12 1999-05-31 Alza Corporation Buffered drug formulations for transdermal electrotransport delivery
CO4970787A1 (es) 1997-12-23 2000-11-07 Lilly Co Eli Composiciones insolubles de insulina y derivados de insulina que controlan la glucosa sanguinea
CA2334859A1 (en) 1998-06-12 1999-12-23 Kings College London Insulin analogue
GB9814172D0 (en) 1998-06-30 1998-08-26 Andaris Ltd Formulation for inhalation
DK1107743T3 (da) 1998-08-25 2007-10-22 Advanced Inhalation Res Inc Stabile, spraytörrede proteinformuleringer
TW570805B (en) 1998-09-01 2004-01-11 Hoffmann La Roche Water-soluble pharmaceutical composition in an ionic complex
US7030083B2 (en) 1998-09-09 2006-04-18 University Of Washington Treatment of eclampsia and preeclampsia
ES2228728T3 (es) 1998-10-16 2005-04-16 Novo Nordisk A/S Preparaciones concentradas estables de insulina para administracion pulmonar.
US6660715B2 (en) 1998-11-19 2003-12-09 Massachusetts Institute Of Technology Nonaqueous solutions and suspensions of macromolecules for pulmonary delivery
US7425541B2 (en) 1998-12-11 2008-09-16 Medarex, Inc. Enzyme-cleavable prodrug compounds
JP2002535287A (ja) * 1999-01-26 2002-10-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 単分散性６量体のアシル化されたインスリンアナログ製剤
WO2000047203A1 (en) 1999-02-12 2000-08-17 Mqs, Inc. Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
WO2000061178A1 (en) 1999-04-13 2000-10-19 Inhale Therapeutics Systems, Inc. Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility
JP2002543092A (ja) 1999-04-27 2002-12-17 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 肺投与用インスリン結晶
US6746853B1 (en) 1999-05-19 2004-06-08 Xencor, Inc. Proteins with insulin-like activity useful in the treatment of diabetes
WO2000069901A2 (en) 1999-05-19 2000-11-23 Xencor, Inc. Proteins with insulin-like activity useful in the treatment of diabetes
US6309633B1 (en) 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
WO2001000674A1 (en) 1999-06-29 2001-01-04 Eli Lilly And Company Insulin crystals for pulmonary administration
PL355378A1 (en) 1999-12-16 2004-04-19 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
WO2001072323A2 (en) 2000-03-24 2001-10-04 Genentech, Inc. Use of insulin for the treatment of cartilagenous disorders
AU2001263775A1 (en) 2000-06-02 2001-12-11 Novo-Nordisk A/S Glucose dependent release of insulin from glucose sensing insulin derivatives
CN1141974C (zh) 2000-06-07 2004-03-17 张昊 结肠定位释放的口服生物制剂
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
WO2002067969A2 (en) 2001-02-21 2002-09-06 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
CN101045166A (zh) 2001-05-21 2007-10-03 耐科塔医药公司 化学修饰胰岛素的肺部给药
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6858580B2 (en) 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
EP1423136A4 (en) 2001-08-10 2007-07-25 Epix Pharm Inc POLYPEPTIDE CONJUGATES HAVING INCREASED CIRCULATION HALF-VIES
US7030082B2 (en) 2001-09-07 2006-04-18 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith
JP4318546B2 (ja) 2001-09-07 2009-08-26 バイオコン・リミテッド インスリンポリペプチド−オリゴマーコンジュゲートの合成方法、ならびにプロインスリンポリペプチド−オリゴマーコンジュゲートおよびその合成方法
US7312192B2 (en) 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US6770625B2 (en) 2001-09-07 2004-08-03 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
AU2002349295A1 (en) 2001-12-02 2003-06-17 Novo Nordisk A/S Glucose dependant release of insulin from glucose sensing insulin derivatives
US7317000B2 (en) 2001-12-02 2008-01-08 Novo Nordisk A/S Glucose-dependent insulins
DE60231549D1 (de) 2001-12-03 2009-04-23 Dor Biopharma Inc Stabilisierte umkehr-mizellen-zusammensetzungen und ihre verwendung
EP1456371A1 (en) 2001-12-05 2004-09-15 Dow Global Technologies Inc. Method for immobilizing a biologic in a polyurethane-hydrogel composition, a composition prepared from the method, and biomedical applications
WO2003053460A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Eli Lilly And Company Crystalline compositions for controlling blood glucose
SK2432004A3 (sk) 2001-12-20 2005-04-01 Eli Lilly And Company Inzulínová zlúčenina s protrahovaným účinkom
UA46669C2 (uk) 2001-12-29 2005-12-15 Товариство З Обмеженою Відповідальністю "Мако" Спосіб приготування готової лікарської форми інсуліну пролонгованої дії
AU2003208316A1 (en) 2002-03-13 2003-09-22 Novo Nordisk A/S Minimising body weight gain in insulin treatment
AU2003236201A1 (en) 2002-05-07 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin
EP1506003A1 (en) 2002-05-07 2005-02-16 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir
WO2003105768A2 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Nobex Corporation Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus
CN1165549C (zh) 2002-06-15 2004-09-08 江苏万邦生化医药股份有限公司 胰岛素的纯化方法
WO2004026794A2 (en) 2002-09-17 2004-04-01 Merck & Co., Inc. Removal of aldehyde impurity by reactive polystyrene resin
US20050065066A1 (en) * 2002-12-20 2005-03-24 Kaarsholm Niels Christian Stabilised insulin compositions
US20060258561A1 (en) * 2003-03-13 2006-11-16 Novo Nordisk A/S Novel NPH insulin preparations
US20040185068A1 (en) 2003-03-18 2004-09-23 Zhi-Jian Yu Self-emulsifying compositions, methods of use and preparation
WO2004105790A1 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
ATE529126T1 (de) 2003-06-03 2011-11-15 Novo Nordisk As Stabilisierte pharmazeutische peptid zusammensetzungen
MXPA05013723A (es) 2003-06-17 2006-03-13 Sembiosys Genetics Inc Metodos para loa produccion de insulina en plantas.
US20050054818A1 (en) 2003-07-02 2005-03-10 Brader Mark Laurence Crystalline compositions for controlling blood glucose
EP1644411A2 (en) 2003-07-11 2006-04-12 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
SI1648933T1 (sl) 2003-07-25 2010-01-29 Conjuchem Biotechnologies Inc Dolgo delujoäś inzulinski derivat in metoda zanj
EP2264065B1 (en) 2003-08-05 2017-03-08 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
US20060198819A1 (en) 2003-08-08 2006-09-07 Novo Nordisk Healthcare A/G Use of galactose oxidase for selective chemical conjugation of protractor molecules to proteins of therapeutic interest
WO2005016312A1 (en) 2003-08-13 2005-02-24 Nobex Corporation Micro-particle fatty acid salt solid dosage formulations for therapeutic agents
BR122019021416A2 (es) 2003-09-19 2019-12-21
US20050118206A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Luk Andrew S. Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle
WO2005047508A1 (en) 2003-11-14 2005-05-26 Novo Nordisk A/S Processes for making acylated insulin
CN113304250A (zh) 2003-11-20 2021-08-27 诺和诺德股份有限公司 对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂
WO2005058961A2 (en) 2003-12-12 2005-06-30 Amgen Inc. Antibodies specific for human galanin, and uses thereof
DE10358387A1 (de) 2003-12-13 2005-07-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulver enthaltend niedermolekulares Dextran und Verfahren zu deren Herstellung
US7625865B2 (en) 2004-03-26 2009-12-01 Universita Degli Studi Di Parma Insulin highly respirable microparticles
WO2006097793A2 (en) 2004-04-15 2006-09-21 Chiasma, Ltd. Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
CN101151048A (zh) 2004-05-10 2008-03-26 纳斯泰克制药公司 增强甲状旁腺激素粘膜递送的组合物和方法
EP1768694A1 (en) 2004-07-09 2007-04-04 Novo Nordisk A/S Phamaceutical preparations comprising insulin
CN105801686B (zh) 2004-07-19 2020-04-07 比奥孔有限公司 胰岛素-低聚物共轭物、制剂及其用途
AU2005273968A1 (en) 2004-08-09 2006-02-23 Alios Biopharma Inc. Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same
BR122019022692B1 (pt) 2004-08-23 2023-01-10 Mannkind Corporation Composição terapêutica em pó seco contendo dicetopiperazina, pelo menos um tipo de cátion e um agente biologicamente ativo
CA2581764A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Sigmoid Biotechnologies Limited Minicapsule formulations
US8263551B2 (en) * 2004-11-22 2012-09-11 Novo Nordisk A/S Soluble, stable insulin-containing formulations with a protamine salt
AU2005311601B2 (en) 2004-12-03 2011-12-01 Rhode Island Hospital Diagnosis and treatment of Alzheimer's Disease
EP1843790A2 (en) 2005-01-27 2007-10-17 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives conjugated with structurally well defined branched polymers
EP2292653B1 (en) 2005-02-02 2014-05-21 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
US8067362B2 (en) 2005-02-02 2011-11-29 Novo Nordisk As Insulin derivatives
WO2006082245A1 (en) 2005-02-07 2006-08-10 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparations comprising insulin, zinc ions and a zinc-binding ligand
WO2006086856A1 (en) 2005-02-15 2006-08-24 Messadek, Jallal Combination therapeutic compositions and method of use
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
EP1863840A1 (en) 2005-03-18 2007-12-12 Novo Nordisk A/S Pegylated single-chain insulin
WO2006103657A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Dexcel Pharma Technologies Ltd. A solid composition for intra-oral delivery of insulin
US20080200383A1 (en) 2005-04-08 2008-08-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Formulations Comprising Incretin Peptide and Aprotic Polar Solvent
US8097584B2 (en) 2005-05-25 2012-01-17 Novo Nordisk A/S Stabilized formulations of insulin that comprise ethylenediamine
WO2007006320A1 (en) 2005-07-12 2007-01-18 Sherine Hassan Abbas Helmy Drinkable oral insulin liquid and capsules
WO2007041481A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
JP4710533B2 (ja) 2005-10-07 2011-06-29 株式会社豊田自動織機 牽引車両のドローバー装置
JP2009512709A (ja) 2005-10-20 2009-03-26 エムディーアールエヌエー，インコーポレイテッド 速効型インスリンの経鼻投与
CN101389650B (zh) 2005-12-28 2012-10-10 诺沃-诺迪斯克有限公司 包含酰化胰岛素和锌的组合物以及制备所述组合物的方法
US8343914B2 (en) 2006-01-06 2013-01-01 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
JP2009527526A (ja) 2006-02-21 2009-07-30 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 単鎖インスリンのアナログとその製薬的製剤
DE602007009496D1 (de) 2006-02-27 2010-11-11 Novo Nordisk As Insulinderivate
JP2009530243A (ja) 2006-03-13 2009-08-27 ノボ・ノルデイスク・エー／エス アシル化単鎖インスリン
EP1996223A1 (en) 2006-03-13 2008-12-03 Novo Nordisk A/S Acylated single chain insulin
EP2024390B1 (en) 2006-05-09 2015-08-19 Novo Nordisk A/S Insulin derivative
JP5269767B2 (ja) 2006-05-09 2013-08-21 ノボ・ノルデイスク・エー／エス インスリン誘導体
ES2542146T3 (es) 2006-07-31 2015-07-31 Novo Nordisk A/S Insulinas extendidas PEGiladas.
WO2008034881A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Novo Nordisk A/S Protease resistant insulin analogues
ES2554773T3 (es) 2006-10-04 2015-12-23 Case Western Reserve University Insulina y análogos de la insulina resistentes a la fibrilación
EP2514412A1 (en) 2007-04-30 2012-10-24 Novo Nordisk A/S Highly Concentrated Insulin Solutions and Compositions
US9387176B2 (en) 2007-04-30 2016-07-12 Novo Nordisk A/S Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein
EP2514407A1 (en) 2007-06-01 2012-10-24 Novo Nordisk A/S Stable non-aqueous pharmaceutical compositions
EP2164466A1 (en) 2007-06-01 2010-03-24 Novo Nordisk A/S Spontaneously dispersible preconcentrates including a peptide drug in a solid or semisolid carrier
WO2008152106A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative
CN101743252A (zh) 2007-07-16 2010-06-16 诺沃-诺迪斯克有限公司 蛋白酶稳定化的、peg化的胰岛素类似物
EP2178909B1 (en) 2007-08-13 2015-10-21 Novo Nordisk A/S Rapid acting insulin analogues
JP5721432B2 (ja) 2007-08-15 2015-05-20 ノボ・ノルデイスク・エー／エス アミノ酸含有アルキレングリコール反復単位を含むアシル部を有するインスリン
EP2178912B1 (en) 2007-08-15 2015-07-08 Novo Nordisk A/S Insulin analogues with an acyl and aklylene glycol moiety
US20090087484A1 (en) 2007-09-28 2009-04-02 Alza Corporation Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules
CA2705821A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions containing insulin and an insulinotropic peptide
WO2009112583A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Novo Nordisk A/S Protease-stabilized insulin analogues
JP5749155B2 (ja) 2008-03-18 2015-07-15 ノボ・ノルデイスク・エー／エス プロテアーゼ安定化アシル化インスリンアナログ
US8993516B2 (en) 2008-04-14 2015-03-31 Case Western Reserve University Meal-time insulin analogues of enhanced stability
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
ES2607003T3 (es) 2008-10-30 2017-03-28 Novo Nordisk A/S Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyección inferior a la diaria
EP2370059A1 (en) 2008-11-28 2011-10-05 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions suitable for oral administration of derivatized insulin peptides
WO2010066636A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Novo Nordisk A/S Novel insulin analogues
CN106177958A (zh) 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物
JP2013504610A (ja) 2009-09-16 2013-02-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス インスリンを含む安定な非水性液体医薬組成物
US8865647B2 (en) * 2009-11-02 2014-10-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical solution of non covalently bound albumin and acylated insulin
RU2012133075A (ru) 2010-01-12 2014-02-20 Ново Нордиск А/С Фармацевтическая композиция для перорального введения инсулиновых пептидов
EP2585484A1 (en) 2010-06-23 2013-05-01 Novo Nordisk A/S Insulin analogues containing additional disulfide bonds
US8853155B2 (en) 2010-06-23 2014-10-07 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives containing additional disulfide bonds
WO2012049307A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Novo Nordisk A/S Novel n-terminally modified insulin derivatives
CN103249427A (zh) * 2010-12-14 2013-08-14 诺沃—诺迪斯克有限公司 速效胰岛素联合长效胰岛素
US9260503B2 (en) 2011-06-15 2016-02-16 Novo Nordisk A/S Multi-substituted insulins
MX2014012096A (es) * 2012-04-11 2014-11-21 Novo Nordisk As Formulaciones de insulina.
US20150111820A1 (en) 2012-07-09 2015-04-23 Novo Nordisk A/S Novel use of insulin derivatives
EP2991672A1 (en) 2013-04-30 2016-03-09 Novo Nordisk A/S Novel administration regime
WO2014202780A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Novo Nordisk A/S Novel uses of glp-1 receptor agonists in patients treated with insulin and/or suffering from type 1 diabetes
US9896496B2 (en) * 2013-10-07 2018-02-20 Novo Nordisk A/S Derivative of an insulin analogue
CN104587455A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 江苏万邦生化医药股份有限公司 一种胰岛素制剂
FR3013049B1 (fr) 2013-11-14 2015-11-13 You-Ping Chan Analogue de l'insuline glargine
RU2016132386A (ru) * 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
WO2015131902A1 (en) 2014-03-07 2015-09-11 Jørgensen Klavs Holger Novel fast acting insulin preparations
TWI685348B (zh) 2014-05-08 2020-02-21 美國禮來大藥廠 速效胰島素組合物
AR102869A1 (es) 2014-12-16 2017-03-29 Lilly Co Eli Composiciones de insulina de rápida acción
ES2886837T3 (es) 2016-12-16 2021-12-21 Novo Nordisk As Composiciones farmacéuticas que contienen insulina

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