CN115154591B - 含胰岛素的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于用于治疗与糖尿病相关的医学病况的药物组合物的领域。更具体地,本发明提供了包含人胰岛素类似物的长效酰化衍生物的药物组合物,以及此类组合物在基础胰岛素给药治疗中的医学用途。
Description
技术领域
本发明属于用于治疗与糖尿病相关的医学病况的药物组合物的领域。更具体地,本发明提供了包含人胰岛素类似物的长效酰化衍生物的药物组合物,以及此类组合物在基础胰岛素给药治疗中的医学用途。
背景技术
在代谢紊乱的治疗中,胰岛素疗法的主要目的是通过尽可能地以生理学方式在餐后以及在进餐之间以及夜间替代或补充内源性胰岛素分泌,从而产生持续的、接近正常的血糖。将基础胰岛素与膳食相关(餐时)胰岛素的需求分开代表了皮下胰岛素疗法的系统性方法。
任何给定胰岛素的最相关的药理学特性—起效、峰值效应谱、作用持续时间等—很大程度上取决于其从皮下注射部位到全身循环中的吸收动力学。
非共价锌介导的寡聚化是胰岛素产品的已充分描述的性质。在生理pH下,人胰岛素是可溶的,但具有自缔合为明确定义的六聚体(即六个胰岛素分子的单元)的倾向,这是通过两个锌离子(Zn++)与高亲和力(B10His)结合位点的配位来实现的。另外众所周知,酚配体(特别是苯酚)与胰岛素六聚体特异性结合,并促进R态六聚体的形成。一旦注射,酚配体就从注射部位迅速扩散。在注射部位不存在苯酚的情况下,胰岛素寡聚体的构象和大小可以改变,并且含胰岛素的溶液的粘度也可以改变,这有助于延长作用谱。
Jonassen等人,Pharm.Res.2012 29 2104-2114描述了德谷胰岛素(一种用于每日一次给药的具有酰化脂肪二酸链的胰岛素衍生物)的作用延长机制,并描述了在高锌浓度与作用延长之间的相关性。WO 2009/115469描述了多种具有酰化脂肪二酸链的长效胰岛素衍生物。WO 2013/153000描述了用于皮下给药的那些长效胰岛素衍生物的制剂,其含有高水平的锌(不少于3.5Zn++/6摩尔胰岛素衍生物)。它被设计为用来获得与每周一次给药模式相当的延长的作用持续时间。WO 2009/115469描述的制剂中的高含量Zn++导致PK谱延长。
WO 2009/063072公开了用于肠胃外给药的药物组合物,其包含基础胰岛素衍生物(例如德谷胰岛素)和GLP-1衍生物(例如利拉鲁肽)。因为利拉鲁肽单体与锌结合而形成双七聚体,所以在组合制剂中的锌水平高于德谷胰岛素单药制剂是必需的,以便获得相当的德谷胰岛素的PK谱,并实现可接受的物理稳定性。
发明内容
根据本发明,已经开发了长效胰岛素衍生物的新制剂,其能够促成更类似于人胰岛素的构象状态和寡聚化模式,即六聚体,尤其是R6六聚体。
在另一方面,本发明提供了在精心配制的独特的辅料组合中包含所选择的长效胰岛素衍生物的药物组合物,以减少在注射部位形成寡聚体,同时仍显示出适于每周一次给药的PK/PD性质。
在另一方面,本发明提供了这样的药物组合物,其在注射时粘度降低,并相应地降低了注射时产生任何不适的倾向。
在另一方面,本发明提供了具有改善的稳定性的药物组合物。
在另一方面,本发明提供了用作治疗代谢紊乱的药物的药物组合物。
通过以下详细描述和实施例,本发明的其他目的对于本领域技术人员而言将是明显的。
发明详述
在其第一方面,本发明提供了这样的药物组合物,其包含选自下组的胰岛素衍生物:
A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1);
A14E,B16H,B25H,B29K(Nε-十六烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物2);
A14E,B16H,B25H,B29K(Nε-二十烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物3);和
A14E,B25H,desB27,B29K(Nε-十八烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物3);并进一步包含约1%至约2%(重量/重量)的甘油;约45至约75mM的苯酚;约0至约19mM的间甲酚;约1.5至约2.5摩尔锌离子/6摩尔所述胰岛素衍生物;不超过约75mM的氯化钠;并且具有在7.2至8.0范围内的pH值。
在另一方面,本发明提供了这样的药物组合物,其进一步包含促胰岛素GLP-1化合物,尤其是被称为索马鲁肽(semaglutide)的促胰岛素GLP-1化合物。
索马鲁肽可以由结构Aib8,Lys26(OEG-OEG-γ-Glu-C18-二酸),Arg34)GLP-1H(7-37)-OH来描述,其也可被称为(N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37),参见WO 2006/097537中的公开内容。
通过参考一个或多个以下特征或实施方案可以进一步表征本发明:
1.本发明的药物组合物,其包含胰岛素衍生物,该胰岛素衍生物为A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1)。
2.本发明的药物组合物,其包含胰岛素衍生物,该胰岛素衍生物为A14E,B16H,B25H,B29K(Nε-十六烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物2)。
3.本发明的药物组合物,其包含胰岛素衍生物,该胰岛素衍生物为A14E,B16H,B25H,B29K(Nε-二十烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物3)。
4.本发明的药物组合物,其包含胰岛素衍生物,该胰岛素衍生物为A14E,B25H,desB27,B29K(Nε-十八烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物4)。
5.根据前述实施方案的药物组合物,其中所述胰岛素衍生物在约3.5mM至约5.0mM的范围内。
6.根据前述实施方案的药物组合物,其中所述胰岛素衍生物在约4.0mM至约4.5mM的范围内。
7.根据前述实施方案的药物组合物,其中所述胰岛素衍生物为约4.2mM。
8.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约1%至约2%(重量/重量)的甘油。
9.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约1.4%至约1.8%(重量/重量)的甘油。
10.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约1.5%或1.6%(重量/重量)的甘油。
11.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约45mM至约75mM的苯酚。
12.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约50mM至约70mM的苯酚。
13.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约55mM至约65mM的苯酚。
14.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70mM的苯酚。
15.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约0mM至约19mM的间甲酚。
16.根据前述实施方案的药物组合物,其包含0mM、1mM、2mM、3mM、4mM的间甲酚。
17.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约0mM至约15mM的间甲酚。
18.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM或19mM的间甲酚。
19.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约1.5摩尔至约2.5摩尔锌离子/6摩尔胰岛素衍生物。
20.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约2.0摩尔至约2.4摩尔锌离子/6摩尔胰岛素衍生物。
21.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约2.0摩尔或2.1摩尔锌离子/6摩尔胰岛素衍生物。
22.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约2.2摩尔或2.3摩尔锌离子/6摩尔胰岛素衍生物。
23.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约2.4摩尔或2.5摩尔锌离子/6摩尔胰岛素衍生物。
24.根据前述实施方案的药物组合物,其包含少于约75mM的氯化钠。
25.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约5mM至约50mM的氯化钠。
26.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约10mM至约25mM的氯化钠。
27.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约15mM至约25mM的氯化钠。
28.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约20mM、50mM或75mM的氯化钠。
29.根据前述实施方案的药物组合物,其具有在7.2至8.0范围内的pH值。
30.根据前述实施方案的药物组合物,其具有在7.2至7.6范围内的pH值。
31.根据前述实施方案的药物组合物,其pH值约为7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8或7.9。
32.根据前述实施方案的药物组合物,其包含:
约4.0mM至约4.5mM的胰岛素衍生物;
约1%至约2%(重量/重量)的甘油;
约50mM至约70mM的苯酚;
约0mM至约15mM的间甲酚;
约2.0摩尔至约2.5摩尔锌离子/6摩尔胰岛素衍生物;
少于约50mM的氯化钠;且
具有在7.2至7.6范围内的pH值。
33.根据前述实施方案的药物组合物,其包含:
约4.2mM胰岛素衍生物;
约1.5%(重量/重量)甘油;
约60mM苯酚;
约0mM间甲酚;
约2.0摩尔锌离子/6摩尔胰岛素衍生物;
约20mM氯化钠;且
具有约7.4的pH值。
34.根据前述实施方案的药物组合物,其包含:
约4.2mM胰岛素衍生物;
约1.5%(重量/重量)甘油;
约60mM苯酚;
约10mM间甲酚;
约2.0摩尔锌离子/6摩尔胰岛素衍生物;
约20mM氯化钠;且
具有约7.4的pH值。
35.根据前述实施方案的药物组合物,其包含:
约4.2mM胰岛素衍生物;
约1.5%(重量/重量)甘油;
约60mM苯酚;
约0mM间甲酚;
约2.2摩尔锌离子/6摩尔胰岛素衍生物;
约20mM氯化钠;且
具有约7.4的pH值。
36.根据前述实施方案的药物组合物,其包含:
约4.2mM胰岛素衍生物;
约1.5%(重量/重量)甘油;
约60mM苯酚;
约10mM间甲酚;
约2.2摩尔锌离子/6摩尔胰岛素衍生物;
约20mM氯化钠;且
具有约7.4的pH值。
37.根据前述实施方案的药物组合物,其包含:
约4.2mM胰岛素衍生物;
约1.5%(重量/重量)甘油;
约60mM苯酚;
约0mM间甲酚;
约2.4摩尔锌离子/6摩尔胰岛素衍生物;
约20mM氯化钠;且
具有约7.4的pH值。
38.根据前述实施方案的药物组合物,其包含:
约4.2mM胰岛素衍生物;
约1.5%(重量/重量)甘油;
约60mM苯酚;
约10mM间甲酚;
约2.4摩尔锌离子/6摩尔胰岛素衍生物;
约20mM氯化钠;且
具有约7.4的pH值。
39.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约4.2mM的胰岛素衍生物;约1%至约2%(重量/重量)的甘油;约45mM至约75mM的苯酚;约0mM至约15mM的间甲酚;约1.5摩尔至约2.5摩尔锌离子/6摩尔所述胰岛素衍生物;不超过约50mM的氯化钠;并且具有在7.2至8.0范围内的pH值。
40.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约0mM间甲酚。
41.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约5mM至约10mM的间甲酚。
42.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约10mM间甲酚。
43.根据前述实施方案的药物组合物,其进一步包含索马鲁肽。
44.药物组合物,其包含A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]-乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1);和索马鲁肽;并进一步包含约1%至约2%(重量/重量)的甘油;约45mM至约75mM的苯酚;约0-15mM的间甲酚;约1.5摩尔至约2.5摩尔锌离子/6摩尔所述胰岛素衍生物;不超过约25mM的氯化钠;并且具有在7.2至8.0范围内的pH值。
45.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约0.20mM至约0.70mM的索马鲁肽。
46.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约0.30mM至约0.70mM的索马鲁肽,
47.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约3.5mM至约5.0mM的A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1)。
48.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约0.30mM至约0.70mM的索马鲁肽和约3.5mM至约5.0mM的A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1)。
49.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约0.30mM索马鲁肽和约3.5mM至约5.0mM的A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]-乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1)。
50.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约0.40mM索马鲁肽和4.2mM的A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1)。
51.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约0.49mM或0.50mM的索马鲁肽,和4.2mM的A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1)。
52.根据前述实施方案的药物组合物,其包含约0.60mM索马鲁肽和4.2mM的A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1)。
53.药物(共制剂)组合物,其包含A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1);和索马鲁肽;并进一步包含约1.5%(重量/重量)甘油;约60mM苯酚;约0mM间甲酚;约2.2摩尔锌离子/6摩尔所述胰岛素衍生物;约20mM氯化钠;并具有约7.4的pH值。
54.药物(共制剂)组合物,其包含A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1);和索马鲁肽;并进一步包含约1.5%(重量/重量)甘油;约60mM苯酚;约10mM间甲酚;约2.2摩尔锌离子/6摩尔所述胰岛素衍生物;约20mM氯化钠;并具有约7.4的pH值。
55.根据前述实施方案的药物组合物,其用于在至少3个月、至少6个月或至少1年的时间段内以频率低于每日一次的间隔(即超过24小时的间隔)施用于有需要的受试者。
56.根据前述实施方案的药物组合物,其用于以平均而言在每2天一次至每11天一次的范围内的频率施用于需要给药的受试者。
57.根据前述实施方案的药物组合物,其用于以平均而言在每3天一次至每10天一次的范围内的频率施用于需要给药的受试者。
58.根据前述实施方案的药物组合物,其用于以平均而言在每4天一次至每9天一次的范围内的频率施用于需要给药的受试者。
59.根据前述实施方案的药物组合物,其用于以平均而言在每5天一次至每8天一次的范围内的频率施用于需要给药的受试者。
60.根据前述实施方案的药物组合物,其用于以平均而言在每6天一次至每7天一次的范围内的频率施用于需要给药的受试者。
61.根据前述实施方案的药物组合物,其用于在至少3个月、至少6个月或至少1年的时间段内平均每周(即每7天)一次施用于需要给药的受试者。
62.制备可注射药物组合物的方法,其包括:
(i)通过将A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素溶解在水中来制备溶液
(ii)通过将防腐剂和等渗剂溶解在水中来制备溶液
(iii)通过将锌离子溶解在水中来制备溶液
(iv)将溶液a)与溶液b)混合
(v)向溶液a+b中添加溶液c)
(vi)将索马鲁肽溶解在组合溶液a+b+c中
(vii)将混合物f)的pH调节至所需pH,然后进行过滤除菌。
两个或更多个本文所述实施方案的任何组合均被认为在本发明的范围内。
生物学活性
在另一方面,本发明提供了可用作治疗代谢疾病、病症或病况(尤其是与糖尿病相关的疾病、病症或病况)的药物的药物组合物。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物用于治疗或减轻与糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、高血糖症、血脂异常、肥胖症或代谢综合征(代谢综合征X,胰岛素抵抗综合征)相关的疾病、病症或病况。
在另一个实施方案中,本发明的药物组合物用于治疗或减轻与糖尿病(尤其是1型糖尿病或2型糖尿病)相关的疾病、病症或病况。
实际剂量取决于所治疗疾病的性质和严重程度,并且在医师的裁量范围内,并且可以通过针对本发明的具体情况进行剂量滴定而改变,以产生所需的治疗效果。
附图说明
参照附图进一步说明本发明,在附图中:
图1示出了在模拟注射部位条件下,化合物1单药制剂A、B和C的寡聚化:
图1A:通过DLS测量的表观平均流体动力学半径(rH)[nm];
图1B:通过CG-MALS测量的表观平均分子量;
图1C:通过AUC测量的表观平均沉降系数(S);
白色柱条:化合物1,制剂C,其含有2.2个Zn++/6个胰岛素(mol:mol);
灰色柱条:化合物1,制剂B,其含有2.4个Zn++/6个胰岛素(mol:mol);
黑色柱条:化合物1,制剂A,其含有4.5个Zn++/6个胰岛素(mol:mol);
图2示出了在模拟注射部位条件下,化合物1单药制剂01-06的寡聚化:
图2A:通过DLS测量的表观平均流体动力学半径(Rh,平均)[nm];
图2B:通过AUC测量的表观平均沉降系数(S*)
图3示出了作为温度[℃]的函数,不同的缓冲液更换的化合物1制剂和间质液缓冲液(ISF)的表观动态粘度[cP](图3A和图3C)和比粘度[ηspec](图3B,图3D);
图3A和图3B:制剂A;制剂B;制剂C;ISF缓冲液;
图3C和图3D:制剂02;制剂03;制剂04;ISF缓冲液;
图4示出了化合物1在制剂中的构象状态:
图4A:针对制剂01-06,作为Zn++/6个胰岛素(mol:mol)的函数的显示构象改变(T态;混合TR态;R态)的近UV CD[Δε251nm(M-1cm-1)];
图4B:针对制剂B1-B6、D1-D7和具有不同锌水平的人胰岛素制剂,作为Zn++/6个胰岛素(mol:mol)的函数的显示构象改变(T态;混合TR态;R态)的近UV CD[Δε251nm(M-1cm-1)]:
空心圆:人胰岛素(600nmol/ml人胰岛素,30mM苯酚,150mM NaCl,pH 7.4);
黑色方块:用25mM苯酚、25mM间甲酚和20mM NaCl配制的化合物1;
灰色圆:用60mM苯酚、10mM间甲酚和20mM NaCl配制的化合物1;
图5示出了通过SEC确定的,化合物1在制剂中的寡聚体分布:
图5A示出了制剂01、02、03、04、05和06的天然SEC色谱图;
图5B示出了制剂A和B1-B6的天然SEC色谱图;
图6A:以黑色表示的化合物1制剂A的散射曲线,和以灰色表示的人胰岛素的散射曲线(化合物1,4.2mM,4.5个Zn/六聚体;人胰岛素0.6mM,2.2个Zn/六聚体);
图6B:以黑色表示的化合物1制剂C的散射曲线,和以灰色表示的人胰岛素的散射曲线(化合物1,4.2mM,2.2个Zn/六聚体;人胰岛素0.6mM,2.2个Zn/六聚体(R6-六聚体));
图7示出了制剂中化合物1的纯度:
图7A示出了化合物1制剂A(黑线)、制剂B(灰线)和制剂C(虚线)在30℃储存时[时间点(月)]的纯度(相对于总肽的%);
图7B示出了制剂01、04、05和06的化合物1在37℃储存时[时间点(周)]的纯度(相对于总肽的%);
白色圆:制剂01,黑色圆:制剂04,白色方块:制剂05,黑色方块:制剂06;
图8示出了含有索马鲁肽的组合制剂在37℃储存时[时间点(周)],其中化合物1的纯度(相对于总化合物1的%):
白色圆:组合制剂I,黑色圆:组合制剂II,白色三角:组合制剂III,黑色三角:组合制剂IV,白色方块:组合制剂V,黑色方块:组合制剂VI;
图9示出了在模拟注射部位条件下,组合制剂的寡聚化:
图9A:通过DLS测量的表观平均流体动力学半径(rH)[nm];
图9B:示出了通过AUC观察到的,在缓冲液更换后的组合制剂的寡聚体大小(S*)。
实施例
参照以下实施例进一步说明本发明,其并非意在以任何方式限制所请求保护的本发明的范围。
实施例1
在模拟注射部位条件下改善的生物物理学性质
方案
制剂的API为A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1),如在例如WO 2009/115469(参见实施例33)中所述获得。
在模拟注射部位条件下测定化合物1的寡聚化。通过苯酚和/或间甲酚的分别消散并将缓冲液更换为模拟间质液缓冲液来实现模拟注射部位条件。该过程实际上去除了所有酚配体,但保持了母体制剂的锌/胰岛素比例。
根据制造商的方案,通过PD-MidiTrap G-25柱将制剂缓冲液更换为间质液(ISF-)缓冲液。
通过用足量体积的目标缓冲液洗涤柱来用目标缓冲液使柱平衡,并且上样合适体积的制剂,并用目标缓冲液洗脱。ISF缓冲液由140mM NaCl、4mM KCl、1mM MgSO4、2mM CaCl2、10mM Hepes组成,pH为7.4。
除非另有说明,否则程序如下:
在22℃下进行缓冲液更换;
随后在37℃下温育14-18小时;并且
随后在22℃下进行测量(除非另有说明)。
通常在37℃温育终止后约1小时进行测量。如果无法实现,则将样品在22℃下储存直至测量。
除非另有说明,否则样品不经稀释而进行测量。应该注意,由所描述的苯酚消散过程所得到的寡聚体大小是依赖于方法的,并且对于给定的制剂,其可以随诸如时间、温度和柱批次等因素而变化。因此,希望在同一实验内而非在实验之间对给定的一组制剂的测量值进行比较。因此,在不同的实验中将相同的参照制剂与本发明的各种制剂一起进行测试。例如,制剂A相对于制剂B和C;制剂01相对于制剂02-06。
使用DynaPro PRTM(Wyatt technology,Santa Barbara,CA,USA),通过动态光散射(DLS)来测量表观平均流体动力学半径(rH)。在分析之前,将样品以1200rpm离心5分钟以去除溶液中的任何尘粒。使用40次采集和2秒采集时间在25℃下进行测量。
在25℃下,使用由耦合至WTC DAWN8+光散射检测器(在664nm处运行)和WTCOptilab T-rEX折射计(在660nm处运行)的Wyatt Technology Corporation(WTC)CalypsoII滴定仪组成的系统,通过组分梯度、多角度静态光散射(CG-MALS)来测量表观平均分子量(kDa)。在测量前将样品通过0.45μm过滤器过滤,随后通过0.22μm过滤器过滤。
使用XL-I分析型超速离心机(BeckmanCoulter,Brea,CA),在覆盖有蓝宝石窗的12mm或3mm两部分中央部件(double-sector centrepieces)中进行沉降速度(SV)实验。将样品在40000rpm和20℃下离心,直至完成沉降,并用该仪器的干涉光学器件进行监测。如通过rmsd和残差运行模式所判断的,使用在足以描述所有沉降物质的范围上具有100个s-值的网格的c(s)模式,用SedFit版本11.8(www.analyticalultracentrifugation.com)计算沉降系数分布(SCD)。将摩擦比f/fo视为在拟合期间将被优化的变量(P Schuck,MAPerugini,NR Gonzales,GJ Howlett and D Schubert:Size-distribution analysis ofproteins by analytical ultracentrifugation:strategies and application tomodel systems;Biophys.J.2002 82:1096)。通过对得到的c(s)-分布进行积分来获得平均沉降系数值。
用Lovis2000滚球式粘度计(Anton Paar,Graz,Austria)测量温度依赖性动态粘度。以2℃的步幅将温度从40℃降至4℃,在各步之间使温度平衡5分钟。同时用DMA5000密度计(也来自Anton Paar)测量缓冲液的密度。
制备三种单药制剂,即代表现有技术的制剂A(参见例如WO 2013/153000)和代表本发明的制剂B、C(60mM苯酚/10mM间甲酚)。
表1A:比较性单药制剂A、B和C
制备另外六种单药制剂,即制剂01(与制剂A相同)和代表本发明的制剂02、03、04、05和06(表1B)。锌含量在4.5个Zn++/6个胰岛素至2.4、2.2和2.0个Zn++/6个胰岛素之间不等。另外,还测试了25/25mM苯酚/间甲酚或60/0mM苯酚/间甲酚的防腐剂体系。
表1B:比较性制剂
*与制剂A相同
缓冲液更换的含有60mM苯酚和10mM间甲酚的单药制剂的改善的寡聚体大小(表2A;图1A、1B和1C)
表2A:模拟注射部位的寡聚体大小
A | B | C | |
Rh(平均)[nm] | 37.31 | 9.21 | 8.37 |
S*(平均)[S] | 17.32 | 10.53 | 9.41 |
Mw(平均)[kDa] | 1059.8 | 190.5 | 184.7 |
缓冲液更换的含有60mM苯酚和0mM间甲酚的单药制剂的改善的寡聚体大小(表2B;图2A和2B)
表2B:模拟注射部位的寡聚体大小
01 | 02 | 03 | 04 | 05 | 06 | |
Rh(平均)[nm] | 19.42 | 14.20 | 5.83 | 4.51 | 5.20 | 3.98 |
S*(平均)[S] | 8.46 | 11.00 | 5.39 | 4.78 | 5.33 | 4.32 |
结论
锌含量从制剂A中的4.5个Zn++/6个胰岛素分别减少至制剂B和C中的2.4和2.2个Zn++/6个胰岛素(其中苯酚增加而间甲酚减少)。如通过上述方法在模拟注射部位条件下确定的,锌的这种减少伴随着寡聚体大小的减小(参见图1A、1B和1C)。
制剂01-06的结果进一步证实,当Zn从4.5个Zn++/6个胰岛素减少至2.2±0.2个Zn++/6个胰岛素时,寡聚体大小减小。对于2.2±0.2个Zn++/6个胰岛素,当苯酚/甲酚从25mM/25mM减少至60mM/0mM时,寡聚体大小进一步减小。参见图2A和2B。
缓冲液更换的含有60mM苯酚和10mM间甲酚的单药制剂的改善的粘度(表3A;图3A和3B)
表3A:缓冲液更换的制剂A、B、C的粘度
缓冲液更换的含有60mM苯酚和0mM间甲酚的单药制剂的改善的粘度(参见表3B;图3C和3D)
表3B:缓冲液更换的制剂02、03和04的粘度
结论
这些实验表明,根据该方法的制剂在模拟注射部位条件下的粘度高度取决于锌含量,因而降低锌的比例导致粘度更低。
实施例2
Tmax和消除t1/2
Tmax表示达到最大浓度(最大血浆暴露)的时间,而t1/2表示给药后一半化合物从血浆中消失的消除半衰期。
实施例1中描述的改变的生物物理学性质与在猪中展现出较早tmax的PK谱一致(参见表3)。这表明,当根据本发明进行配制时,与现有技术的制剂中提供的相同化合物相反,化合物1在皮下组织中的停留时间缩短。
令人惊讶的是,降低的锌水平对作用持续时间几乎没有影响(即消除t1/2不受影响),这使得本发明的制剂和现有技术的制剂同样适合于每周一次给药。
表4
结论
这些实验表明,化合物1在皮下组织中的停留时间(tmax)由于Zn++/六聚体减少而显著缩短。该观察结果与在实施例1中所呈现的数据一致,其显示在模拟注射部位条件下所形成的寡聚体的大小减小。
因此,当根据本发明进行配制时,化合物1在注射部位形成较小的寡聚体,从而得到在皮下组织中的停留时间更短(tmax缩短)的PK/PD谱。
但令人惊讶的是,尽管化合物1在皮下组织中的停留时间(tmax)显著缩短,但本发明的制剂保持相同的消除半衰期(消除t1/2不受影响)。这意味着本发明制剂能促使长效胰岛素衍生物更快地在循环中达到最大浓度,而仍然在更长的持续时间内保持最大浓度。
这一意外的发现还使得可以限制在注射部位形成大寡聚体,而仍然保持与每周一次给药模式相当的长作用持续时间。在注射部位形成具有高粘度的大寡聚体可能在注射时引起不适。
实施例3
制剂中改善的构象状态
在锌的存在下,人胰岛素在制剂中以六聚体存在。人胰岛素六聚体根据单体的构象可以采取两种不同的构象状态。胰岛素单体B链的8个N末端氨基酸残基可以是延伸构象(T态)或α-螺旋构象(R态)。在苯酚和NaCl的存在下,人胰岛素采取R构象,这是在物理和化学稳定性方面有利的构象(Dunn MF.Zinc-ligand interactions modulate assembly andstability of the insulin hexamer:A review.Biometals 2005;18;295-303)。
方案
在胰岛素六聚体的构象改变之后是251nm CD-特征(Krüger P,Gilge G,Cabuk Yand Wollmer A;Biol.Chem.Hoppe-Seyler 1990 371 669-673)。使用Jasco 815仪器并且以0.02cm的路径长度来测量样品。减去空白滴定,并将得到的Δε251nm相对于Zn/6个胰岛素(mol/mol)进行作图。
含有60mM苯酚/0mM间甲酚的单药制剂的构象状态
制剂01-06的构象状态在表5A和图4A中示出。
表5A:含有60mM苯酚/0mM间甲酚的制剂01-06中的构象状态倾向
图4A显示对于制剂01-06,作为Zn++/6个胰岛素(mol:mol)的函数的构象改变(T态;混合TR态;R态)。
含有60mM苯酚和10mM间甲酚的单药制剂的构象状态
制备了两个系列制剂。所有制剂均包含4.2mM化合物1、16mg/ml(1.6%)甘油、20mMNaCl,pH为7.4。B系列的制剂包含60mM苯酚和10mM间甲酚,其中锌水平为1.5(B1)、2.0(B2)、2.3(B3)、2.5(B4)、3.0(B5)和4.0(B6)/6个胰岛素不等。D系列包含25mM苯酚和25mM间甲酚,其中锌水平为1.5、2.0、2.3、2.5、3.0、4.0和4.5/6个胰岛素不等。还制备了一系列具有不同锌水平的人胰岛素制剂。构象状态在表5B和图4B中示出。
表5B:含有60mM苯酚和10mM间甲酚的制剂B1-B6以及含有25mM苯酚和25mM间甲酚
的制剂D1-D7中的构象状态倾向
*未包括于图4B中
图4B显示对于B系列和D系列制剂以及人胰岛素制剂,作为Zn++/6个胰岛素(mol:mol)的函数的构象改变(T态;混合TR态;R态)。
结论
近UV CD数据显示,化合物1的T/R构象取决于锌浓度。锌的减少伴随着制剂中化合物1的构象状态从混合T/R态改变为R态,还伴随着在制剂中形成更高水平的六聚体(参见以下实施例4)。通过将苯酚/间甲酚比例从25/25mM改变为60/10mM进一步增强了R态和六聚体水平(图4B)。
制剂01-06的数据表明,通过将Zn从4.5个减少至2.2个Zn±0.2个Zn/6个化合物1并且通过省略间甲酚,制剂中化合物1的R态得到进一步富集(图4A)。
实施例4
制剂中改善的寡聚体分布
方案
大小排阻色谱法是对胰岛素制剂的非共价寡聚体分布进行定量的灵敏方法。使用BEH200柱,1.7μm 4.6x 150mm,进行SEC,其中运行缓冲液由8.0mM苯酚、140mM NaCl、10mMTris-HCl组成,pH 7.4。使用2μL注射体积和0.3ml/min的流速在22℃下进行色谱分析。使用白蛋白、共价胰岛素六聚体和单体胰岛素作为分子量标准品。通过用来表示大于六聚体的物质(3.0-3.8min)、六聚体(3.8-4.3min)以及小于六聚体的物质(4.3-5.5min)的积分来分析色谱图。请注意,由于柱性能的差异,每个数据集的精确积分限值会略有不同。
使用配备有流动池和覆盖q范围的Dectris 100K检测器的BioSAXS-2000仪器收集小角度X射线散射(SAXS)数据。从样品测量值中减去缓冲液测量值以得到蛋白质散射谱。根据相同的程序来收集来自呈R构象的六聚体状态的人胰岛素的参照样品的数据,其来自0.6mM人胰岛素、3个Zn++/6个胰岛素、16mM苯酚、20mM NaCl和7mM磷酸盐缓冲液pH 7.4的样品。
含有60mM苯酚和0mM间甲酚的制剂的寡聚体分布
已经产生了对制剂01、02、03、04、05和06进行比较的天然SEC色谱图(参见表6和图5A)。
表6:通过色谱图的积分从天然SEC获得的物质分布
含有60mM苯酚和10mM间甲酚的制剂的寡聚体分布
已经产生了对制剂B1-B6和制剂A进行比较的天然SEC色谱图(参见表6和图5B)。所有色谱图的曲线下面积均类似。通过用来表示大于六聚体的物质(3.0-3.8min)、六聚体(3.8-4.3min)以及小于六聚体的物质(4.3-5.5min)的积分来分析色谱图。请注意,由于柱性能的差异,每个数据集的精确积分限值会略有不同。
表7:通过SEC得到的寡聚体分布
结论
制剂01-06的SEC数据(表6,图5A)显示,化合物1制剂01的寡聚体分布的特征在于宽带,而没有明显的优势寡聚体物质。与制剂01和02相比,制剂03-06中化合物1的寡聚体分布更窄。主峰制剂03-06的保留时间与六聚体一致,并且保留时间为5分钟的小峰与单体或二聚体一致。
制剂B1-B6和A的SEC数据(表7,图5B)也显示,采用2.0-2.5个锌/6个胰岛素,相比于4.0或4.5个Zn,六聚体峰得到富集。
因此,与高水平的锌(例如,4.0或4.5个Zn)相比,六聚体峰在低水平的锌(例如,2.0个Zn至2.5个Zn)时得到富集。对于4.5个Zn和2.2个Zn两者,相对于25/25mM苯酚/间甲酚,六聚体在60mM/0或10mM苯酚/间甲酚的情况下得到富集。当根据本发明进行配制时,六聚体含量增加并且寡聚化变得更加明确。
SAXS数据还证实了具有4.5个Zn++/六聚体的化合物1制剂A的寡聚化模式与典型人胰岛素六聚体不相似,而化合物1的基于六聚体的结构在制剂C中占优势(图6)。当根据本发明进行配制时(制剂C),寡聚化模式变得更加明确,并且与类似于人胰岛素的基于六聚体的结构一致。
实施例5
改善的化学稳定性和物理稳定性
该实施例的实验结果表明,与参照制剂A相比,新制剂的化合物1的化学稳定性和物理稳定性均得到改善。特别是,采用高水平的苯酚和低水平的间甲酚,当锌浓度降低时,化合物1的化学稳定性和物理稳定性均增加。
方案
通过反相超高效液相色谱法(RP-UHPLC)测定纯度,其中如下分析样品:使用Acquity CSH Fluoro Phenyl,1.7μm,2.1x150mm柱,用在水中的乙腈和磷酸缓冲液的流动相中的乙腈进行梯度洗脱,随后以2-3μl的样品注射体积在0.30ml/min的流速下进行UV检测(215nm)。通过将主峰面积除以所有峰的面积再×100%来评价纯度。
含有60mM苯酚和10mM间甲酚的化合物1制剂的化学稳定性
用RP-UHPLC测定为相对于总肽的%纯度的稳定性显示,制剂B和制剂C(包含60mM苯酚和10mM间甲酚)中化合物1的稳定性相比于化合物1制剂A(包含25mM苯酚和25mM间甲酚)显著增加。参见表8和图7A。
表8:化合物1的%纯度
含有60mM苯酚和0mM间甲酚的化合物1制剂的化学稳定性
表9中所示的用RP-UHPLC测定为相对于总肽的%纯度的制剂稳定性进一步证实,化合物1的化学稳定性随着含有相对高水平苯酚和低水平间甲酚的制剂中的锌浓度而增加。结果表明,当制剂中的锌从4.5个Zn++/6个胰岛素降至2.4、2.2和2.0个Zn++/6个胰岛素,防腐剂体系从25/25mM苯酚/间甲酚变为60mM苯酚和0mM间甲酚时,化合物1的稳定性增加。参见表9和图7B。
表9:化合物1的%纯度
结论
与现有技术(制剂A和制剂01)相比,当根据本发明进行配制时(参见制剂B、C、04、05和06;表8和9,以及图7A和图7B),化学稳定性增加。
物理稳定性
方案
采用4个200μl的重复样品,在96孔微量滴定板中对化合物1制剂进行测试。向1.0ml每种制剂中添加ThT(硫代黄素T)至1μM。在Thermo Fluoroskan上(在37℃下以960rpm振荡45小时),针对形成淀粉样蛋白原纤维的倾向进行硫代黄素T(ThT)试验。在试验之前和之后扫描ThT发射。直至开始ThT荧光发射的滞后时间是物理稳定性的衡量指标。滞后时间由对荧光曲线的4次重复取平均值来确定。较长的滞后时间表示更高的物理稳定性。
应注意,从所述方案获得的ThT结果在不同实验之间可能不同。因此,希望在同一实验内而非在实验之间对给定的一组制剂的测量值进行比较。在该实施例中,在不同的实验中将相同的参照制剂与本发明的各种制剂一起进行测试。例如,制剂A相对于制剂C;制剂01相对于制剂04-06。
滞后时间在以下表10A和表10B中示出。制剂A或制剂01作为参照制剂用于比较。
结果在表10A和表10B中示出。
含有60mM苯酚和10mM间甲酚的制剂中化合物1的物理稳定性
表10A:Tht滞后时间(1)
制剂C | 制剂A | |
滞后时间(小时) | 11.3 | 10.0 |
表10B:Tht滞后时间(2)
_01 | _04 | _05 | _06 | |
滞后时间(小时) | 9.7 | 29.3 | 13.3 | >45 |
结论
在ThT试验中获得的滞后时间表明,在含有低水平锌、高水平苯酚和低水平甲酚的制剂中,化合物1的物理稳定性得到改善。数据显示,当锌从4.5个Zn/6个胰岛素减少至2.2±0.2个Zn/6个胰岛素,同时苯酚从25mM增加至60mM并且间甲酚从25mM减少至10mM时,导致更长的滞后时间,因此导致改善的物理稳定性。通过去除间甲酚,在含有低锌水平的制剂中,化合物1的物理稳定性得到进一步改善(参见表10B)。
实施例6
组合制剂及其化学和物理稳定性
对于固定比例的组合,可将化合物1与每周一次GLP-1类似物索马鲁肽一起共同配制。
制备了化合物1与索马鲁肽的以下组合制剂1至6。还制备了化合物1的单药制剂,作为单药制剂参照物1。预期的目标值在以下表11中示出。
表11:化合物1与索马鲁肽的组合制剂
使用RP-HPLC和参考材料来测定所产生的制剂中化合物1和索马鲁肽的浓度。这些浓度值在以下表12A和表12B中列出。
表12A:化合物1和索马鲁肽的测定浓度
表12B:化合物1和索马鲁肽的测定浓度(来自表12A的单独批次)
因此,测定的浓度值与预期目标值的偏差小于3%。
随后还制备了化合物1与索马鲁肽的以下组合制剂I-VI。制备化合物1的单药制剂,作为单药制剂参照物2。预期目标值在以下表13中示出。
表13
物理稳定性
方案
采用8个200μl的重复样品,在96孔微量滴定板中对制剂进行测试。向1.0ml每种制剂中添加ThT(硫代黄素T)至1μM。在Thermo Fluoroskan上(在37℃下以960rpm振荡45小时),针对形成淀粉样蛋白原纤维的倾向进行硫代黄素T(ThT)试验。在试验之前和之后扫描ThT发射。直至开始ThT荧光发射(形成淀粉样蛋白原纤维)的滞后时间是物理稳定性的衡量指标。滞后时间由对荧光曲线的8次重复取平均值来确定。对于组合制剂1-4以及组合制剂5和6,分别进行两次滞后时间测试;并且每次均以测试的单药制剂作为参照物,以使结果具有可比性。较长的滞后时间表示更高的物理稳定性。
在96孔微量滴定板硫代黄素T(ThT)试验中针对形成淀粉样蛋白原纤维的倾向对化合物1单药制剂参照物和组合制剂进行测试。
滞后时间在以下表14A、14B、14C中示出。
表14A:组合制剂滞后时间
表14B:组合制剂滞后时间
表14C:组合制剂滞后时间
结论
ThT试验表明,与化合物1单药制剂相比,在不增加锌水平的情况下,化合物1与索马鲁肽的组合制剂不会削弱化合物1的物理稳定性。事实上,组合制剂的滞后时间比化合物1单药制剂的滞后时间长得多,这表明化合物1与索马鲁肽的共同配制实际上在不希望的淀粉样蛋白原纤维的形成方面使得该制剂稳定。与其他长效胰岛素衍生物与GLP-1衍生物(例如,德谷胰岛素和利拉鲁肽)的组合制剂相比,这一发现是出乎意料并且令人惊讶的。
表14C的结果表明,降低间甲酚的水平可进一步改善化合物1与索马鲁肽的组合制剂的物理稳定性;而增加苯酚的水平也改善了化合物1与索马鲁肽的组合物剂的物理稳定性。
表14C的结果还表明,与对于化合物1与索马鲁肽的组合制剂使用现有技术制剂(制剂I)相比,当将化合物1与索马鲁肽共同配制于本发明的制剂中时,化合物1的物理稳定性增加。
化学稳定性
方案
通过反相超高效液相色谱法(RP-UHPLC)测定纯度,其中如下分析样品:使用Acquity CSH Fluoro Phenyl,1.7μm,2.1x150mm柱,用在水中的乙腈和磷酸缓冲液的流动相中的乙腈进行梯度洗脱,随后以2-3μl的样品注射体积在0.30ml/min的流速下进行UV检测(215nm)。通过将主峰面积除以所有峰的面积再×100%来评价纯度。
表15中所示的制剂稳定性是用RP-UHPLC作为相对于总化合物1的%纯度而测得的。
结果证实,当锌从4.5个Zn++/6个胰岛素减少至2.4、2.2和2.0个Zn++/6个胰岛素时,组合制剂中化合物1的化学稳定性增加(表15,图8)。防腐剂体系从25/25mM苯酚/间甲酚改变为60mM苯酚和0mM甲酚使得组合制剂中化合物1的化学稳定性进一步改善。
表15:组合制剂中化合物1的纯度
结论
与对于化合物1与索马鲁肽的组合制剂使用现有技术制剂(制剂I)相比,当将化合物1与索马鲁肽共同配制于本发明的制剂中时,化合物1的化学稳定性增加。
实施例7
含有索马鲁肽的共制剂在LYD猪PK模型中的PK特性
在实施例6中制备的制剂中,在LYD猪PK动物模型中对化合物1参照单药制剂以及组合1和组合2进行表征。重要的是,在与索马鲁肽共同配制后,化合物1的PK参数tmax和t1/2以及化合物1的平均停留时间(MRT)没有显著改变。
使用16只动物(每种制剂n=8)进行交叉研究。
表16:化合物1的PK参数
单药参照1 | 组合1 | 组合2 | |
tmax(小时) | 13.0±7.0 | 9.0±2.0 | 8.0±2.0 |
t1/2(小时) | 48.0±4.1 | 48.6±3.2 | 47.9±5.3 |
MRT(小时) | 71±6 | 69.0±4.0 | 68.0±4.0 |
示出了平均值±标准偏差。
与作为单药制剂施用的化合物1相比,当与索马鲁肽共同配制在组合1和组合2中时,化合物1的PK参数没有显著改变。对于共制剂,tmax值略低,但是如果考虑化合物1参照物的标准偏差,则这些值是重叠的。共制剂中化合物1的t1/2和MRT与参照单药制剂非常类似。总之,化合物1的PK特性没有受到含有索马鲁肽的共制剂的显著影响。
实施例8
缓冲液更换的共制剂60/0的改善的寡聚体大小
根据实施例1中所描述的方案,对在模拟注射部位条件下形成的化合物1组合制剂I-VI的寡聚化进行测定。结果在表17以及图9A和图9B中示出。
表17:组合制剂的寡聚体大小
结论
这些实验表明,在模拟注射部位条件下形成的寡聚体的大小高度取决于锌含量。
与含有高水平锌(例如,4.5个Zn++/6个胰岛素)的制剂相比,在含有低水平锌(例如,2.4和2.2个Zn++/6个胰岛素)的制剂中,在模拟注射部位条件下由组合制剂形成的寡聚体的平均大小显著降低。增加苯酚的水平以及降低间甲酚的水平进一步降低了在模拟注射部位条件下由组合制剂形成的寡聚体的平均大小。
Claims (40)
1.药物组合物,其包含:
A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素;和索马鲁肽;
并且进一步包含:
1%至2%重量/重量的甘油;45mM至75mM的苯酚;0mM至19mM的间甲酚;1.5摩尔至2.5摩尔锌离子/6摩尔所述化合物1;大于0mM且不超过75mM的氯化钠,并且具有在7.2至8.0范围内的pH值;
所述A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素命名为化合物1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中化合物1的量在3.5mM至5.0mM的范围内。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其中化合物1的量在4.0mM至4.5mM的范围内。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其中化合物1的量为4.2mM。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其中索马鲁肽的量在0.30mM至0.70mM的范围内。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其包含1.4%至1.8%重量/重量的甘油。
7.根据权利要求6所述的药物组合物,其包含1.5%或1.6%重量/重量的甘油。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其包含50mM至70mM的苯酚。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其包含55mM至65mM的苯酚。
10.根据权利要求8所述的药物组合物,其包含50mM、51mM、52mM、53mM、54mM、55mM、56mM、57mM、58mM、59mM、60mM、61mM、62mM、63mM、64mM、65mM、66mM、67mM、68mM、69mM或70mM的苯酚。
11.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其包含0mM至15mM的间甲酚。
12.根据权利要求1-4所述的药物组合物,其包含0mM、1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM或19mM的间甲酚。
13.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其包含2.0摩尔至2.4摩尔锌离子/6摩尔化合物1。
14.根据权利要求13所述的药物组合物,其包含2.0摩尔或2.1摩尔锌离子/6摩尔化合物1。
15.根据权利要求13所述的药物组合物,其包含2.2摩尔或2.3摩尔锌离子/6摩尔化合物1。
16.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其包含2.4摩尔或2.5摩尔锌离子/6摩尔化合物1。
17.根据权利要求1所述的药物组合物,其包含5mM至50mM的氯化钠。
18.根据权利要求1所述的药物组合物,其包含大于0mM且少于25mM的氯化钠。
19.根据权利要求17所述的药物组合物,其包含10mM至25mM的氯化钠。
20.根据权利要求19所述的药物组合物,其包含15mM至25mM的氯化钠。
21.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其包含20mM、50mM或75mM的氯化钠。
22.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其具有在7.2至7.6范围内的pH值。
23.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其pH值为7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8或7.9。
24.根据权利要求1所述的药物组合物,其包含:
4.0mM至4.5mM的化合物1;
1%至2%重量/重量的甘油;
50mM至70mM的苯酚;
0mM至15mM的间甲酚;
2.0摩尔至2.5摩尔锌离子/6摩尔化合物1;
大于0mM且不超过25mM的氯化钠;且
具有在7.2至7.6范围内的pH值。
25.根据权利要求24所述的药物组合物,其包含:
4.2mM化合物1;
1.5%重量/重量的甘油;
60mM苯酚;
0mM间甲酚;
2.2摩尔锌离子/6摩尔化合物1;
20mM氯化钠;且
具有7.4的pH值。
26.根据权利要求24所述的药物组合物,其包含:
4.2mM化合物1;
1.5%重量/重量的甘油;
60mM苯酚;
10mM间甲酚;
2.2摩尔锌离子/6摩尔化合物1;
20mM氯化钠;且
具有7.4的pH值。
27.根据权利要求24所述的药物组合物,其包含:
4.2mM化合物1;
1.5%重量/重量的甘油;
60mM苯酚;
0mM间甲酚;
2.4摩尔锌离子/6摩尔化合物1;
20mM氯化钠;且
具有7.4的pH值。
28.根据权利要求24所述的药物组合物,其包含:
4.2mM化合物1;
1.5%重量/重量的甘油;
60mM苯酚;
10mM间甲酚;
2.4摩尔锌离子/6摩尔化合物1;
20mM氯化钠;且
具有7.4的pH值。
29.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其包含4.2mM的化合物1;1%至2%重量/重量的甘油;45mM至75mM的苯酚;0mM至15mM的间甲酚;1.5摩尔至2.5摩尔锌离子/6摩尔所述化合物1;大于0mM且不超过50mM的氯化钠;并且具有在7.2至8.0范围内的pH值。
30.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物,其包含5mM至10mM的间甲酚。
31.根据权利要求1所述的药物组合物,其包含化合物1;和索马鲁肽;并进一步包含1.5%重量/重量的甘油;60mM苯酚;10mM间甲酚;2.2摩尔锌离子/6摩尔所述化合物1;20mM氯化钠;并具有7.4的pH值。
32.根据权利要求31所述的药物组合物,其包含:
4.2mM化合物1;
0.49mM索马鲁肽;
1.5%重量/重量的甘油;
60mM苯酚;
10mM间甲酚;
2.2摩尔锌离子/6摩尔化合物1;
20mM氯化钠;且
具有7.4的pH值。
33.根据权利要求31所述的药物组合物,其包含:
4.2mM化合物1;
0.3mM索马鲁肽;
1.5%重量/重量的甘油;
60mM苯酚;
10mM间甲酚;
2.2摩尔锌离子/6摩尔化合物1;
20mM氯化钠;且
具有7.4的pH值。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的药物组合物用于制备治疗糖尿病的药物的用途。
35.根据权利要求34所述的用途,其中所述的糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病。
36.根据权利要求1-33中任一项所述的药物组合物用于制备治疗葡萄糖耐量减低的药物的用途。
37.根据权利要求1-33中任一项所述的药物组合物用于制备治疗高血糖症的药物的用途。
38.根据权利要求1-33中任一项所述的药物组合物用于制备治疗血脂异常的药物的用途。
39.根据权利要求1-33中任一项所述的药物组合物用于制备治疗肥胖症的药物的用途。
40.根据权利要求1-33中任一项所述的药物组合物用于制备治疗代谢综合征的药物的用途。
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