RU2691059C2 - Стабильный состав инсулина глулизин - Google Patents
Стабильный состав инсулина глулизин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2691059C2 RU2691059C2 RU2016119746A RU2016119746A RU2691059C2 RU 2691059 C2 RU2691059 C2 RU 2691059C2 RU 2016119746 A RU2016119746 A RU 2016119746A RU 2016119746 A RU2016119746 A RU 2016119746A RU 2691059 C2 RU2691059 C2 RU 2691059C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- aqueous pharmaceutical
- composition according
- insulin
- type
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 135
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 67
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 67
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 73
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 51
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 24
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 11
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 claims description 47
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 claims description 47
- 229960000696 insulin glulisine Drugs 0.000 claims description 45
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 13
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical group OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 10
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 8
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 6
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 14
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 14
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000306 component Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 7
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OP(O)(O)=O CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 2
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 2
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 101100507338 Eubacterium barkeri Hnr gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- -1 octadecylsilyl silica gel Chemical compound 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920003987 resole Polymers 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 101150046136 rssB gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к водному фармацевтическому составу для лечения сахарного диабета 1 типа или 2 типа. Водный фармацевтический состав для лечения сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа содержит 200-500 ЕД/мл инсулина глулизин, метионин, цинк в эффективных концентрациях и не содержит хлорид. Способ лечения сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа. Применение водного фармацевтического состава для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа. Медицинское устройство для лечения сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа. Предложенный водный фармацевтический состав является стабильным при повышенных температурах. 4 н. и 23 з.п. ф-лы, 2 ил., 4 табл., 3 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к водному фармацевтическому составу, содержащему 200-1000 ЕД/мл инсулина глулизин с улучшенной стабильностью, и его применению при лечении сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа.
Приблизительно 300 миллионов человек по всему миру страдают от сахарного диабета 1 и 2 типа. Для больных сахарным диабетом 1 типа замещение отсутствующей эндокринной секреции инсулина является в настоящее время единственным возможным методом лечения. Лица, страдающие данной патологией, пожизненно зависят от инъекций инсулина, как правило, несколько раз в день. В отличие от сахарного диабета 1 типа, при сахарном диабете 2 типа, по сути, нет дефицита инсулина, но в целом ряде случаев, особенно на поздних стадиях, лечение инсулином, факультативно в сочетании с пероральным антидиабетическим средством, рассматривается как наиболее благоприятная форма лечения.
У здоровых лиц высвобождение инсулина панкреатической железой строго связано с концентрацией глюкозы в крови. Повышенные уровни глюкозы в крови, как те, которые возникают после приема пищи, быстро компенсируются соответствующим повышением секреции инсулина. В состоянии натощак уровень инсулина в плазме падает до базального значения, которое адекватно гарантирует непрерывное снабжение инсулин-чувствительных органов и тканей глюкозой и удерживает печеночную продукцию глюкозы ночью низкой. Зачастую замена эндогенной секреции инсулина экзогенной, в основном подкожным введением инсулина, не достигает качества физиологической регуляции глюкозы в крови, описанной выше. Могут возникать отклонения глюкозы в крови в большую или меньшую сторону, которые в их наиболее тяжелых формах способны угрожать жизни. Кроме того, уровни глюкозы в крови, которые повышаются в течение нескольких лет без начальных симптомов, представляют собой существенный риск для здоровья. Крупномасштабное исследование DCCT в США (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) четко продемонстрировало, что хронически повышенные уровни глюкозы в крови, по сути, отвечают за развитие поздних диабетических осложнений, таких как микрососудистые и макрососудистые повреждения, которые манифестируют в определенных обстоятельствах в виде ретинопатии, нефропатии или нейропатии и ведут к потере зрения, почечной недостаточности и утрате конечностей. Кроме того, сахарный диабет сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Из этого следует, что улучшенная терапия сахарного диабета в первую очередь должна быть направлена на удержание глюкозы в крови насколько возможно точно в физиологических пределах. Согласно концепции усиленной инсулинотерапии это должно быть достигнуто путем многократных ежедневных инъекций препаратов инсулина быстрого и замедленного действия. Составы быстрого действия назначают во время приема пищи, для того чтобы выровнять увеличение глюкозы в крови после приема пищи. Базальные инсулины замедленного действия должны обеспечивать основное снабжение инсулином, в частности, в течение ночи, что не приводит к гипогликемии.
Инсулин представляет собой полипептид из 51 аминокислоты, который разделен на 2 аминокислотных цепи: цепь А, имеющую 21 аминокислоту, и цепь В, имеющую 30 аминокислот. Цепи соединяются между собой с помощью 2 дисульфидных мостиков. Препараты инсулина используются для лечения сахарного диабета в течение многих лет. При этом используют не только инсулины природного происхождения, но, в последнее время, также производные и аналоги инсулина.
Препараты инсулина из инсулинов природного происхождения на рынке для заместителей инсулина отличаются по происхождению инсулина (например, бычий, свиной, человеческий инсулин или инсулин других млекопитающих или животных), а также по композиции, на основании чего может меняться профиль действия (начало действия и продолжительность действия). Комбинируя различные препараты инсулина, можно получать очень разные профили действия и устанавливать значения сахара крови, которые являются настолько физиологичными, насколько это возможно. Препараты инсулинов природного происхождения, а также препараты производных инсулина или аналогов инсулина, которые демонстрируют модифицированную кинетику, находятся на рынке в течение некоторого времени. В настоящее время технологии рекомбинантной ДНК позволяют получать такие модифицированные инсулины. Они включают «мономерные аналоги инсулина», такие как инсулин лизпро, инсулин аспарт и HNR 1964 (человеческий инсулин Lys(B3), Glu(B29), инсулин глулизин), все из которых имеют быстрое начало действия, а также инсулин гларгин, который имеет пролонгированную длительность действия.
В дополнение к длительности действия стабильность препарата является очень важной для пациентов. Стабилизированные составы инсулина с повышенной физической долгосрочной стабильностью, необходимы, в частности, для препаратов, которые подвергаются определенным механическим нагрузкам или относительно высоким температурам. Они включают, например, инсулины в системах для введения, таких как шприц-ручки, ингаляционные системы, безыгольные инъекционные системы или инсулиновые помпы. Инсулиновые помпы либо носятся на или имплантируются в тело пациента. В обоих случаях препарат подвергается воздействию тепла тела и перемещения и движению в помпе при доставке и, следовательно, очень высокой термомеханической нагрузке. Поскольку инсулиновые шприц-ручки (одноразовые и пригодные для повторного использования шприц-ручки) также обычно носят на теле, то же самое применяется и здесь. Предшествующие препараты имеют лишь ограниченную стабильность в этих условиях.
Инсулин, как правило, присутствует в нейтральном растворе в фармацевтической концентрации в виде стабилизированных цинксодержащих гексамеров, которые состоят из 3 идентичных димерных блоков (Brange et al., Diabetes Care 13:923-954 (1990)). Однако профиль действия препарата инсулина может быть улучшен за счет уменьшения олигомерного состояния инсулина, который он содержит. Путем модификации аминокислотной последовательности самоассоциация инсулина может быть уменьшена. Таким образом, аналог инсулина лизпро, например, в основном существует в виде мономера и в связи с этим абсорбируется быстрее и показывает более короткую продолжительность действия (HPT Ammon and C. Werning; Antidiabetika [Antidiabetics]; 2. Ed.; Wiss. Verl.-Ges. Stuttgart; 2000; p. 94.f). Однако аналоги инсулина быстрого действия, которые часто существуют в мономерной или димерной форме, являются менее стабильными и более склонными к агрегации при термической и механической нагрузке, чем гексамерный инсулин. Это выражается в помутнении и осадке из нерастворимых агрегатов. (Bakaysa и соавт., патент США № 5474978). Эти более высокомолекулярные продукты трансформации (димеры, тримеры, полимеры) и агрегаты не только снижают дозу вводимого инсулина, но могут также вызывать раздражение или иммунные реакции у пациентов. Кроме того, такие нерастворимые агрегаты могут повреждать и забивать канюли и трубки помп или иглы шприц-ручек. Поскольку цинк приводит к дополнительной стабилизации инсулина путем образования цинксодержащих гексамеров, препараты инсулина и аналогов инсулина, не содержащие цинка или с низким содержанием цинка, особенно чувствительны к нестабильности. В частности, мономерные аналоги инсулина с быстрым началом действия, склонны к агрегации и очень быстро становятся физически нестабильными, поскольку образование нерастворимых агрегатов происходит с помощью мономеров инсулина.
Для того, чтобы гарантировать качество препарата инсулина, необходимо избегать образования агрегатов. Существуют различные подходы для стабилизации составов инсулина. Так, в заявке на международный патент WO98/56406 были описаны составы, стабилизированные с помощью Tris или аргининового буфера. В патенте США № 5866538 описывается препарат инсулина, который содержит глицерин и хлорид натрия в концентрациях 5-100 мM и должен иметь повышенную стабильность. В патенте США № 5948751 описываются препараты инсулина с повышенной физической стабильностью, которая достигается путем добавления маннита или аналогичных сахаров. Добавление избытка цинка в цинксодержащий раствор инсулина может аналогичным образом повысить стабильность (J. Brange et al., Diabetic Medicine, 3: 532-536, 1986). Влияние рН и различных вспомогательных веществ на стабильность препаратов инсулина также было подробно описано (J. Brange & L. Langkjaer, Acta Pharm. Nordica 4: 149-158).
Часто эти способы стабилизации не являются достаточными для повышенных требований (улучшение способности сохраняться при комнатной температуре или температуре тела и при механической нагрузке) или для «мономерных» аналогов инсулина или инсулинов быстрого действия, которые особенно чувствительны к физической нагрузке. Кроме того, все коммерческие препараты инсулина содержат цинк, который добавляют для стабилизации препарата. Так, Bakaysa et al. в патенте США № 5474978 описывает стабилизированные составы комплексов инсулина, которые состоят из 6 мономеров аналога инсулина, 2 атомов цинка и по меньшей мере 3 молекул фенольного консерванта. Эти составы могут дополнительно содержать физиологически приемлемый буфер и консервант. Однако, если необходимо получить препараты инсулина, не содержащие цинка или с низким содержанием цинка, упомянутые способы стабилизации не отвечают требованиям для рыночного препарата. Например, не удалось разработать препарат инсулина лизпро, не содержащий цинка, по причине недостаточной физической стабильности (Bakaysa et al., Protein Science (1996), 5:2521-2531). Составы инсулина с низким содержанием цинка или не содержащие цинк с достаточной стабильностью, в частности, физической стабильностью, не описаны в предшествующем уровне техники.
Не содержащие цинка составы инсулина глулизин могут быть стабилизированы с помощью поверхностно-активных веществ. В WO 02/076495 раскрыт состав инсулина глулизин U100 (100 МЕД/мл), содержащий полисорбат 20, полисорбат 80 или полоксамер 171.
Задачу настоящего изобретения можно увидеть в обеспечении фармацевтического состава инсулина глулизин, преодолевающего, по меньшей мере частично, описанные выше проблемы стабильности, где следует избегать потенциально неблагоприятных компонентов. В частности, задачу настоящего изобретения можно увидеть в обеспечении фармацевтического состава инсулина глулизин с улучшенной стабильностью при повышенной температуре (такой как температура тела).
В настоящем изобретении было неожиданно обнаружено, что физическая долгосрочная стабильность состава, содержащего 200-1000 ЕД/мл инсулина глулизин, увеличивается, в частности, при повышенных температурах.
Вследствие улучшенной физической стабильности при повышенных температурах составы, описанные в данном документе, подходят для введения при помощи устройств, имплантированных пациенту или иным образом подвергающихся воздействию температуры тела. Например, состав по настоящему изобретению подходит для применения в инсулиновых помпах, имплантированных в тело пациента, или в накладных помпах, носимых близко к телу. Кроме того, состав подходит для применения в инъекционных устройствах, таких как шприц-ручки, шприцы, инжекторы, или для любого применения, при котором необходима повышенная физическая стабильность при повышенной температуре, например, если эти устройства носят близко к телу.
Если, например, состав инсулина глулизин U300, содержащий трометамол, глицерин и фенол, вводится вместо состава U100, объем для введения может быть уменьшен. Уменьшенный объем совместно с улучшенной стабильностью улучшает введение с помощью инсулиновой помпы или накладной помпы, поскольку помпа может использоваться более длительное время без замены резервуара и/или размер помпы может быть уменьшен.
На животной модели, как ни удивительно, никакой разницы по фармакокинетике и фармакодинамике составов инсулина глулизин U100 и U300 обнаружено не было.
В настоящем изобретении инсулин глулизин представляет собой человеческий инсулин с Lys(B3), Glu(B29). Инсулин глулизин имеет молекулярный вес 5823 Дальтон. Раствор 0,6 мM инсулина глулизин содержит 34938 мг/мл инсулина глулизин (100 единиц/мл, U100). Состав инсулина глулизин U300 содержит 300 ЕД/мл инсулина глулизин (10,4814 мг/мл или 10,48 мг/мл).
Используемый в данном документе термин "стабильность" относится к химической и/или физической стабильности активных фармацевтических компонентов, в частности, аналогов и/или производных инсулина. Целью испытаний на стабильность является предоставление фактических данных о том, как качество активного фармацевтического компонента или лекарственной формы изменяется со временем под воздействием различных факторов окружающей среды, таких как температура, влажность и свет, а также установление срока годности для активного фармацевтического компонента или лекарственной формы и рекомендуемых условий хранения. Исследования стабильности должны включать в себя испытание тех свойств активного фармацевтического компонента, которые могут претерпевать изменения во время хранения и способны влиять на качество, безопасность и/или эффективность. Испытание должно охватывать, по мере необходимости, физические, химические, биологические и микробиологические свойства, содержание консервантов (например, антиоксидант, противомикробный консервант), а также функциональные испытания (например, для системы дозирования). Аналитические процедуры должны быть полностью подтвержденными и указывающими на стабильность. В целом, значительные изменения для активного фармацевтического компонента и/или лекарственной формы с точки зрения стабильности определяются следующим образом:
• изменение на 5% в количественном анализе от его исходного значения; или несоответствие критериям приемлемости относительно активности при использовании биологических или иммунологических процедур;
• любые продукты распада, превышающие его критерий приемлемости;
• несоответствие критериям приемлемости относительно внешнего вида, физических свойств и испытания функциональности (например, цвет, фаза, разделение, ресуспендируемость, слипание, твердость, точность дозирования); однако некоторые изменения физических свойств (например, размягчение суппозиториев, плавление кремов) можно ожидать в условиях ускоренного разложения;
и, в соответствии с используемой лекарственной формой:
• несоответствие критериям приемлемости относительно pH или
• несоответствие критериям приемлемости относительно растворения для 12 дозированных единиц.
Значительные изменения также можно оценивать на основе установленных критериев приемлемости перед началом оценки стабильности.
Критерии приемлемости должны быть получены из монографий (например, монографии для Европейской фармакопеи, фармакопеи Соединенных Штатов, Британской фармакопеи или других), а также от аналитических серий активного фармацевтического компонента и лекарственного препарата, используемых в доклинических и клинических исследованиях. Допустимые пределы должны быть предложены и обоснованы с учетом уровней, наблюдаемых в материале, используемом в доклинических и клинических исследованиях. Характеристиками продукта могут быть внешний вид, чистота, цвет и прозрачность для растворов/суспензий, видимых частиц в растворах и рН. Например, подходящие критерии приемлемости для составов инсулина глулизин в течение срока годности связаны с исследуемыми параметрами: Внешний вид раствора (визуально), количественный анализ инсулина глулизин (HPLC), сопутствующие примеси (HPLC), высокомолекулярные белки (HPSEC), твердые частицы (видимые частицы), твердые частицы (частицы, не видимые невооруженным глазом), количественный анализ на м-крезол и фенол, цинк (AAS).
Критерии приемлемости и/или исследуемые параметры, приведенные выше, основаны на приведенных в монографиях допустимых пределах и/или получены из обширного опыта в разработке составов инсулина.
Используемый в данном документе термин "лечение" относится к любому лечению состояния или заболевания млекопитающего, например, человека, и включает в себя: (1) ингибирование заболевания или состояния, т.е. прекращение его развития, (2) облегчение заболевания или состояния, т.е. в результате чего состояние регрессирует, или (3) прекращение симптомов заболевания.
Используемые в данном документе единица измерения „ЕДʺ и/или „международные единицыʺ относится к активности инсулина по снижению глюкозы крови и определяется (согласно Всемирной Организации Здравоохранения, ВОЗ (WHO)) следующим образом: 1 ЕД соответствует количеству высокоочищенного инсулина (как определено ВОЗ), которое является достаточным, чтобы понизить уровень глюкозы в крови кролика (с массой тела 2-2,5 кг) до 50 мг/100 мл в течение 1 ч и до 40 мг/100 мл в течение 2 часов. Для человеческого инсулина 1 ЕД соответствует приблизительно 35 мкг (Lill, Pharmazie in unserer Zeit, No. 1, pp. 56-61, 2001). Для инсулина глулизин 100 ЕД соответствуют 3,49 мг (информация о продукте Apidra® картриджи).
Вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, содержащий 200-1000 ЕД/мл инсулина глулизин, более конкретно, такие составы, содержащие инсулин глулизин в концентрации 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 или 1000 ЕД/мл. Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, содержащий 200-500 ЕД/мл инсулина глулизин, более конкретно, 270-330 ЕД/мл инсулина глулизин, дополнительно предпочтительно 300 ЕД/мл инсулина глулизин.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, который, по сути, не содержит цинка или содержит 20 мкг/мл цинка или менее.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, который содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из буферных веществ, консервантов и средств регулирования тоничности, предпочтительно, где буферное вещество представляет собой трометамол.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, который содержит от 3 до 10 мг/мл трометамола.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, где консервант представляет собой фенол и/или м-крезол.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, который содержит от 1,5 до 3,5 мг/мл м-крезола и/или от 0,5 до 3,0 мг/мл фенола.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, где средство регулирования тоничности представляет собой глицерин.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, который содержит от 5 до 26 мг/мл глицерина.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный в пунктах выше, который, по сути, не содержит фосфат.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, который содержит аминокислоту, выбранную из группы, содержащей аргинин и метионин, в частности, в концентрации от 1 до 30 мг/мл.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, который содержит неионное поверхностно-активное вещество, где неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из группы, содержащей полисорбат 20, полисорбат 80 и полоксамер 171.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, где неионное поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации от 1 до 200 мкг/мл, предпочтительно от 10 до 20 мкг/мл и более предпочтительно 10 мкг/мл.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, где значение рН составляет от 3,5 до 9,5, предпочтительно от 6 до 8,5, и более предпочтительно от 7 до 7,8.
Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой медицинское устройство, содержащее состав, описанный выше. Такое медицинское устройство может быть инсулиновой помпой или шприц-ручкой для инъекции.
Водный фармацевтический состав по любому из предыдущих пунктов, который, по сути, не содержит хлорид. По сути, не содержащий хлорид состав по настоящему изобретению может, однако, содержать небольшое количество хлорида, который добавляют в состав исключительно с целью регулирования рН.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, для инъекции.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, для введения с помощью инсулиновой помпы.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой водный фармацевтический состав, описанный выше, для применения в лечении сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа, включающий введение состава, описанного выше, пациенту, страдающему от сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа, предпочтительно, где состав вводят с помощью инъекции или с помощью инсулиновой помпы.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой применение состава, описанного выше, для изготовления лекарственного препарата для лечения сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа.
Как упомянуто выше, водный фармацевтический состав настоящего изобретения может содержать поверхностно-активное вещество. Подходящие фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества раскрываются в WO 02/076495, раскрытие которого включено в данный документ посредством ссылки. В частности, поверхностно-активное вещество выбирают из полисорбата 20, полисорбата 80 и полоксамера 171. Поверхностно-активное вещество, в частности, полисорбат 20, может присутствовать в количестве от 1 до 200 мкг/мл, предпочтительно от 10 до 20 мкг/мл и более предпочтительно 10 мкг/мл.
Буферное вещество может быть выбрано из фармацевтически приемлемых буферных веществ, таких как фосфат или трометамол. Фосфата дигидрат может присутствовать в количестве от 1 до 5 мг/мл. Предпочтительным буферным веществом является трометамол (Трис, трис (гидроксиметил) аминометан), который может присутствовать в составе в концентрации от 3 до 10 мг/мл, предпочтительно 6 мг/мл.
Предпочтительно, чтобы состав по настоящему изобретению подходил для парентерального введения. Состав может быть впрыснут или введен с помощью инсулиновой помпы или шприц-ручки. Инсулиновая помпа может быть накладной помпой. Специалисту в данной области техники известны подходящие устройства.
Водный фармацевтический состав настоящего изобретения предназначен для применения в лечении пациента, страдающего от сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа. Пациент представляет собой, в частности, человека.
Еще одним из аспектов настоящего изобретения является способ лечения сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа, включающий введение водного фармацевтического состава настоящего изобретения пациенту, страдающему от сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа. Состав предпочтительно вводят с помощью инъекции, инсулиновой помпы или шприц-ручки. Пациент представляет собой, в частности, человека.
Еще одним из аспектов настоящего изобретения является применение водного фармацевтического состава настоящего изобретения для изготовления лекарственного препарата для лечения сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа.
Настоящее изобретение дополнительно описывается следующими фигурами и примерами.
Пояснения
Фигура 1: Сумма сопутствующих белков для составов U300 согласно настоящему изобретению (_114, _172, _173, _174)
Фигура 2: Высокомолекулярные белки для составов U300 согласно настоящему изобретению (_114, _172, _173, _174).
Пример 1
Составы инсулина глулизин U300, хранящиеся в различных условиях, сравнивали в отношении высокомолекулярных белков (HMWP), содержания инсулина глулизин, повышения сопутствующих белков и визуальной прозрачности.
Состав инсулина глулизин U300 содержит 300 ЕД/мл инсулина глулизин (10,48 мг/мл).
Содержание HMPW описывает степень агрегации молекул инсулина. Можно было наблюдать димеры, тримеры и полимеры инсулина. Повышение HMPW указывало на то, что большая доля молекул инсулина агрегирует.
Эти результаты указывали на то, что вспомогательные вещества оказывают влияние на стабильность состава U300 инсулина глулизин при повышенной температуре и под воздействием света. В частности, присутствие метионина или небольшого количества цинка может стабилизировать состав инсулина глулизин U300 при повышенной температуре и под воздействием света.
Проводили систематическое сравнение влияния вспомогательных веществ на стабильность составов U100 и U300 из составов инсулина глулизин. Получали шестнадцать составов U300 и U100, представляющих все перестановки
λ средства, регулирующего тоничность, которое представляло собой глицерин или NaCl;
λ консерванта, который представлял собой м-крезол или фенол;
λ буферного вещества, которое представляло собой трометамол или фосфата дигидрат;
λ поверхностно-активного вещества, которое представляло собой полисорбат 20, или без поверхностно-активного вещества.
При таком подходе можно сравнить стабильность составов, отличающихся только одним из этих четырех компонентов.
Дополнительные составы получали для сравнения влияния присутствия цинка на стабильность.
Составы хранили при 37°C в течение 30 дней и оценивали физическую и химическую стабильность.
Пример 2
Контроль состава
(a) Аналитические процедуры
Испытания проводили с использованием нормативных аналитических способов испытаний, где это применимо. Концепция контроля качества была создана с учетом требований cGMP (Современная надлежащая производственная практика), а также современного состояния процесса согласно ICH (Международная конференция по гармонизации).
Ненормативные и хроматографические аналитические процедуры, используемые для контроля состава, обобщены ниже.
Описание
Визуальная проверка ряда контейнеров на соответствие критериям приемлемости.
Идентификация (HPLC)
Идентичность активного компонента проверяли путем сравнения времени удержания образца состава лекарственного средства со временем удержания эталонного стандарта с использованием способа HPLC с обращенной фазой. Данный способ также использовали для проведения количественного анализа активного компонента, для определения сопутствующих соединений и примесей и для количественной оценки консервантов м-крезола и фенола.
Количественный анализ (HPLC)
Испытание проводили с использованием жидкостной хроматографии с обращенной фазой (HPLC). Данный способ также использовали для идентификации, проведения количественного анализа активного компонента, для определения сопутствующих соединений и примесей и для количественной оценки консервантов м-крезола и фенола. Колонка: октадецилсилилсиликагель (С18), размер частиц 3 мкм, размер пор 200 Ǻ (250 мм × 4,0 мм), термостатируемая при +41°C. Автоматический пробоотборник: термостатируемый при ≤+10°C. Подвижная фаза A: буферный раствор pH 2,2/ацетонитрил/вода (55:20:25 об./об.). Подвижная фаза В: буферный раствор pH 2,2/ацетонитрил (55:45 об./об.). Градиент показан в Таблице 1.
| Таблица 1 Градиент HPLC |
||
| Время [мин.] | Подвижная фаза A [%] | Подвижная фаза В [%] |
| 0 | 67,5 | 32,5 |
| 0-42 | 67,5 | 32,5 |
| 42-70 | 40 | 60 |
| 70-75 | 40 | 60 |
| 76-76 | 67,5 | 32,5 |
| 76-90 | 67,5 | 32,5 |
Скорость потока: 0,6 мл/мин. Вводимый объем: 12 мкл. Детекция: 205 нм (для активного компонента) и 252 нм (для м-крезола и фенола). Типичное время прогона: 90 мин.
Количественный анализ активного компонента, м-крезола и фенола рассчитывали с помощью внешней стандартизации. Примеси рассчитывали с использованием способа процентов площади пика.
Сопутствующие соединения и примеси (HPLC)
Такие же хроматографические условия, как для раздела ʺКоличественный анализ (HPLC)ʺ, использовали для определения сопутствующих соединений и примесей. Сопутствующие соединения и примеси рассчитывали с использованием способа процентов площади пика.
Высокомолекулярные белки (HMWP)
Высокомолекулярные белки определяли с помощью эксклюзионной хроматографии при высоком давлении (HPSEC). Колонка: Shodex Protein KW 802,5 (силикагель, диол) 120-7-диол, диапазон разделения от 2000 до 80000 дальтон (300 мм × 8 мм), термостатируемой при комнатной температуре. Автоматический пробоотборник: термостатируемый при ≤+10°C. Подвижная фаза: уксусная кислота/ацетонитрил/вода (200:300:400 об./об.), доводенная до pH 3,0 раствором аммиака 25% (об./об.). Изократическое элюирование. Скорость потока: 0,5 мл/мин. Вводимый объем: 100 мкл. Детекция: 276 нм. Типичное время прогона: 65 мин.
HMWP рассчитывали с использованием способа процентов площади пика.
Количественный анализ противомикробного консерванта
Такие же хроматографические условия, как для раздела ʺКоличественный анализ (HPLC)ʺ, использовали для проведения количественного анализа м-крезола и фенола. м-крезол и фенол рассчитывали с помощью внешней стандартизации.
(c) Обоснование критериев приемлемости
Испытания и критерии приемлемости, представленные ранее, выбирали на основе Q6B ICH и опубликованных монографий, полученных аналитических результатов, используемой точности процедур, фармакопейных и/или нормативных рекомендаций, и они были согласованы со стандартными ограничениями на данной стадии разработки.
Пригодность состава для образования концентрированных растворов
Составы от 100 до 900 единиц/мл включали в исследование осуществимости концентрированных растворов инсулина глулизин. Как определили, максимальная растворимость в воде при предполагаемом значении рН 7,3 составила около 1100 единиц/мл. Могла быть подтверждена химическая и физическая стабильность составов от 100 до 900 единиц/мл.
Стабильность состава
(а) Стабильность состава
Исследования стабильности состава начинали в соответствии с кратким содержанием протокола стабильности, описанным в следующей таблице. Композиция и способ изготовления серий для проверки стабильности были типичными для образца материала. Профиль стабильности оценивали для хранения в долгосрочных, ускоренном разложении и нагрузочных условиях испытания в соответствии с рекомендациями ICH. Образцы упаковывали и хранили в картриджах объемом 3 мл с фланцевой алюминиевой крышкой и вставленным ламинированным уплотнительным диском. До настоящего момента данные 12-месячной стабильности доступны из продолжающихся исследований стабильности состава.
| Таблица 2 Условия хранения |
||
| Условие хранения | Интервалы взятия образцов | Контейнер |
| Долгосрочное | ||
| +5°C ± 3°C | 1, 3, 6 и 12 месяцев | картриджи объемом 3 мл |
| Ускоренного разложения | ||
| +25°C ± 2°C/60% ± 5% RH (относительная влажность) | 1, 3 и 6 месяцев | картриджи объемом 3 мл |
| Нагрузочное | ||
| +40°C ± 5°C/75% ± 5% RH (относительная влажность) | 1 месяц | картриджи объемом 3 мл |
| Светоустойчивость | ||
| Испытание на устойчивость к воздействию солнечных лучей в соответствии с рекомендациями ICH* | 1 день | картриджи объемом 3 мл |
| Внутреннее освещение** | 14 дней | картриджи объемом 3 мл |
| * Общее освещение не менее 1,2 млн люкс часов и суммарная близкая к ультрафиолетовой энергия не менее 200 ватт часов/м2. Образец темнового контроля хранили в тех же условиях для устранения любого влияния из-за локальных изменений температуры. ** Variolux, Heraeus, стандартные люминесцентные лампы, GE-Lightening, тип F40/33, интенсивность излучения приблизительно 8 Вт/м2, 2000 люкс. Образец темнового контроля хранили в тех же условиях для оценки любого влияния из-за локальных изменений температуры. |
||
Следующие испытания проводили в ходе испытания стабильности: внешний вид, количественный анализ, сопутствующие белки, высокомолекулярные белки, рН, твердые частицы (видимые и не видимые невооруженным глазом частицы), количественный анализ противомикробных консервантов (м-крезол и фенол), содержание цинка. Исследования физических свойств через 6 месяцев хранения в условиях долгосрочного хранения при +5°C и химических свойств через 12 месяцев хранения в условиях долгосрочного хранения при +5°C подтверждают стабильность состава при хранении в рекомендуемых условиях хранения. Можно было наблюдать лишь очень незначительные изменения сопутствующих примесей.
При хранении в условиях ускоренного разложения (6 месяцев при +25°C/60%RH) сопутствующие белки и высокомолекулярные белки несколько повышались. При хранении в условиях ускоренного разложения (1 месяц при +40°C/75%RH) сопутствующие белки и высокомолекулярные белки повышались. Содержание активного компонента, м-крезола и фенола оставалось в основном неизменным в условиях ускоренного разложения.
Благодаря настоящим результатам исследований стабильности состава можно было подтвердить химическую и физическую стабильность состава.
В Таблицах 3 и 4 показаны результаты долгосрочной, в условиях ускоренного разложения и нагрузочной стабильности, где номера серий ʺ_114ʺ, ʺ_172ʺ, ʺ_173ʺ и ʺ_174ʺ относятся к составу согласно настоящему изобретению.
| Таблица 3 Сравнение химической стабильности составов U300 согласно настоящему изобретению (_114, _172, _173, _174) с другими составами U300 |
||||||||||||||||||
| Композиция | ||||||||||||||||||
| Состав | Условие хранения | Длительность хранения |
Инсулин глулизин [мг/мл] | Хлорид натрия [мг/мл] | Глицерин [мг/мл] | М-крезол [мг/мл] | Фенол [мг/мл] | Трометамол [мг/мл] | Фосфата дигидрат [мг/мл] | Полисорбат 20 [мг/мл] | Цинк [мг/мл] | Аргинин [мг/мл] | Метионин [мг/мл] | Содержание инсулина глулизин [мг/мл] | Содержание м-резола [мг/мл] | Содержание фенола [мг/мл] | Сумма сопутствующих белков [%] |
HMWP [%] |
| 0F197 | +5°C | 12 месяцев | 3,49 | 5 | -- | 3,15 | -- | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | -- | 3,52 | 3,14 | -- | 0,65 | 0,29 |
| +25°C/ 60%RH |
6 месяцев | 3,49 | 5 | -- | 3,15 | -- | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | -- | 3,67 | 3,07 | -- | 2,55 | 1,57 | |
| +40°C/ 75%RH |
1 месяц | 3,49 | 5 | -- | 3,15 | -- | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | -- | 3,41 | 3,06 | -- | 3,15 | 4,21 | |
| _114 | +5°C | 12 месяцев | 10,48 | -- | 9,5 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 9 | 10,39 | 2,09 | 1,48 | 0,76 | 0,20 |
| +25°C/ 60%RH |
6 месяцев | 10,48 | -- | 9,5 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 9 | 10,47 | 2,08 | 1,47 | 1,94 | 1,20 | |
| +40°C/ 75%RH |
1 месяц | 10,48 | -- | 9,5 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 9 | 10,12 | 2,03 | 1,48 | 3,24 | 3,81 | |
| _172 | +5°C | 12 месяцев | 10,48 | -- | 13,2 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 3 | 10,64 | 2,03 | 1,46 | 0,52 | 0,19 |
| +25°C/ 60%RH |
6 месяцев | 10,48 | -- | 13,2 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 3 | 10,20 | 1,99 | 1,44 | 2,13 | 1,02 | |
| +40°C/ 75%RH |
1 месяц | 10,48 | -- | 13,2 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 3 | 9,95 | 2,13 | 1,53 | 3,00 | 4,23 | |
| _173 | +5°C | 12 месяцев | 10,48 | -- | 11,3 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 6 | 10,56 | 2,03 | 1,46 | 0,49 | 0,18 |
| +25°C/ 60%RH |
6 месяцев | 10,48 | -- | 11,3 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 6 | 10,18 | 2,04 | 1,46 | 2,16 | 1,00 | |
| +40°C/ 75%RH |
1 месяц | 10,48 | -- | 11,3 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 6 | 9,75 | 2,00 | 1,43 | 3,14 | 4,40 | |
| _174 | +5°C | 12 месяцев | 10,48 | -- | 10,1 | 3,15 | -- | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 9 | 10,74 | 3,01 | -- | 0,56 | 0,19 |
| +25°C/ 60%RH |
6 месяцев | 10,48 | -- | 10,1 | 3,15 | -- | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 9 | 10,06 | 3,04 | -- | 2,24 | 1,11 | |
| +40°C/ 75%RH |
1 месяц | 10,48 | -- | 10,1 | 3,15 | -- | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 9 | 9,59 | 3,00 | -- | 3,15 | 4,00 | |
| _105 | +5°C | 12 месяцев | 10,48 | 5 | -- | 3,15 | -- | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | -- | 15,58 | 3,12 | -- | 0,50 | 0,30 |
| +25°C/ 60%RH |
6 месяцев | 10,48 | 5 | -- | 3,15 | -- | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | -- | 9,88 | 3,05 | -- | 2,28 | 2,12 | |
| +40°C/ 75%RH |
1 месяц | 10,48 | 5 | -- | 3,15 | -- | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | -- | 10,12 | 3,02 | -- | 3,28 | 5,61 | |
| _106 | +5°C | 12 месяцев | 10,48 | 0,58 | 16 | 1,72 | 1,5 | -- | 1,25 | -- | 0,0196 | -- | -- | 15,54 | 1,70 | 1,47 | 0,61 | 0,22 |
| +25°C/ 60%RH |
6 месяцев | 10,48 | 0,58 | 16 | 1,72 | 1,5 | -- | 1,25 | -- | 0,0196 | -- | -- | 9,64 | 1,63 | 1,42 | 1,83 | 1,60 | |
| +40°C/ 75%RH |
1 месяц | 10,48 | 0,58 | 16 | 1,72 | 1,5 | -- | 1,25 | -- | 0,0196 | -- | -- | 9,65 | 1,64 | 1,45 | 3,85 | 5,08 | |
| _107,1 | +5°C | 12 месяцев | 10,48 | 0,58 | 16 | 1,72 | 1,5 | -- | 1,25 | -- | -- | -- | -- | 10,47 | 1,70 | 1,47 | 0,83 | 0,43 |
| +25°C/ 60%RH |
6 месяцев | 10,48 | 0,58 | 16 | 1,72 | 1,5 | -- | 1,25 | -- | -- | -- | -- | 9,78 | 1,68 | 1,46 | 1,98 | 2,26 | |
| +40°C/ 75%RH |
1 месяц | 10,48 | 0,58 | 16 | 1,72 | 1,5 | -- | 1,25 | -- | -- | -- | -- | 9,80 | 1,66 | 1,48 | 3,98 | 5,59 | |
| _109 | +5°C | 12 месяцев | 10,48 | -- | 10,2 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | 0,0196 | 9 | -- | 10,56 | 2,09 | 1,48 | 0,78 | 0,25 |
| +25°C/ 60%RH |
6 месяцев | 10,48 | -- | 10,2 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | 0,0196 | 9 | -- | 9,67 | 2,04 | 1,45 | 2,04 | 1,49 | |
| +40°C/ 75%RH |
1 месяц | 10,48 | -- | 10,2 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | 0,0196 | 9 | -- | 9,92 | 2,05 | 1,49 | 3,41 | 5,93 | |
| _111 | +5°C | 12 месяцев | 10,48 | -- | 10,0 | 2,4 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | 9 | -- | 10,49 | 2,40 | 1,48 | 0,93 | 0,30 |
| +25°C/ 60%RH |
6 месяцев | 10,48 | -- | 10,0 | 2,4 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | 9 | -- | 9,90 | 2,36 | 1,46 | 2,28 | 2,16 | |
| +40°C/ 75%RH |
1 месяц | 10,48 | -- | 10,0 | 2,4 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | 9 | -- | 9,82 | 2,37 | 1,50 | 3,13 | 7,62 | |
| _112 | +5°C | 12 месяцев | 10,48 | -- | 10,6 | 2,4 | 0,9 | 6 | -- | 0,01 | -- | 9 | -- | 10,37 | 2,38 | 0,89 | 0,97 | 0,31 |
| +25°C/ 60%RH |
6 месяцев | 10,48 | -- | 10,6 | 2,4 | 0,9 | 6 | -- | 0,01 | -- | 9 | -- | 10,03 | 2,37 | 0,89 | 2,07 | 2,04 | |
| +40°C/75%RH | 1 месяц | 10,48 | -- | 10,6 | 2,4 | 0,9 | 6 | -- | 0,01 | -- | 9 | -- | 10,03 | 2,31 | 0,89 | 3,22 | 5,71 | |
| _113 | +5°C | 12 месяцев | 10,48 | -- | 10,3 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | 9 | -- | 10,44 | 2,10 | 1,49 | 1,00 | 0,27 |
| +25°C/ 60%RH |
6 месяцев | 10,48 | -- | 10,3 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | 9 | -- | 10,17 | 2,09 | 1,48 | 2,18 | 1,99 | |
| +40°C/ 75%RH |
1 месяц | 10,48 | -- | 10,3 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | 9 | -- | 9,88 | 2,07 | 1,50 | 3,07 | 7,52 | |
| Таблица 4 Сравнение физической стабильности составов U300 согласно настоящему изобретению (_114, _172, _173, _174) с другими составами U300 |
|||||||||||||||||
| Композиция | Через 6 месяцев долгосрочного хранения при +5° встряхивании при +37°C с 120 об/мин | ||||||||||||||||
| Состав | Условие хранения | Длитель-ность хранения | Инсулин глулизин [мг/мл] | Хлорид натрия [мг/мл] | Глицерин [мг/мл] | М-крезол [мг/мл] | Фенол [мг/мл] | Трометамол [мг/мл] | Фосфата дигидрат [мг/мл] | Полисорбат 20 [мг/мл] | Цинк [мг/мл] | Аргинин [мг/мл] | Метионин [мг/мл] | T0 | T3 | T7 | T10 |
| _114 | +5°C | 6 месяцев | 10,48 | -- | 9,5 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 9 | Прозрачный, 1,15 FNU | Прозрачный, 1,30 FNU | Прозрачный, 1,28 FNU | Прозрачный, 1,20 FNU |
| _172 | +5°C | 6 месяцев | 10,48 | -- | 13,2 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 3 | Прозрачный, 1,10 FNU | Прозрачный, 1,13 FNU | Прозрачный, 1,15 FNU | Прозрачный, 1,19 FNU |
| _173 | +5°C | 6 месяцев | 10,48 | -- | 11,3 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 6 | Прозрачный, 1,11 FNU | Прозрачный, 1,13 FNU | Прозрачный, 1,14 FNU | Прозрачный, 1,17 FNU |
| _174 | +5°C | 6 месяцев | 10,48 | -- | 10,1 | 3,15 | -- | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | 9 | Прозрачный, 1,10 FNU | Прозрачный, 1,16 FNU | Прозрачный, 1,18 FNU | Прозрачный, 1,20 FNU |
| _105 | +5°C | 6 месяцев | 10,48 | 5 | -- | 3,15 | -- | 6 | -- | 0,01 | -- | -- | -- | Прозрачный, 1,95 FNU | Прозрачный, 1,62 FNU | Прозрачный, 1,97 FNU | Прозрачный, 1,64 FNU |
| _106 | +5°C | 6 месяцев | 10,48 | 0,58 | 16 | 1,72 | 1,5 | -- | 1,25 | -- | 0,0196 | -- | -- | Прозрачный, 1,11 FNU | Слегка мутный, 19,84 FNU | Мутный, 64,90 FNU | Мутный, 99,17 FNU |
| _107,1 | +5°C | 6 месяцев | 10,48 | 0,58 | 16 | 1,72 | 1,5 | -- | 1,25 | -- | -- | -- | -- | Прозрачный, 1,06 FNU | Слегка мутный, 6,43 FNU | Мутный, 28,17 FNU | Мутный, 51,51 FNU |
| _109 | +5°C | 6 месяцев | 10,48 | -- | 10,2 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | 0,0196 | 9 | -- | Прозрачный, 1,30 FNU | Прозрачный, 1,28 FNU | Прозрачный, 1,32 FNU | Прозрачный, 1,31 FNU |
| _111 | +5°C | 6 месяцев | 10,48 | -- | 10,0 | 2,4 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | 9 | -- | Прозрачный, 1,41 FNU | Прозрачный, 1,44 FNU | Прозрачный, 1,47 FNU | Прозрачный, 1,44 FNU |
| _112 | +5°C | 6 месяцев | 10,48 | -- | 10,6 | 2,4 | 0,9 | 6 | -- | 0,01 | -- | 9 | -- | Прозрачный, 1,34 FNU | Прозрачный, 1,35 FNU | Прозрачный, 1,35 FNU | Прозрачный, 1,36 FNU |
| _113 | +5°C | 6 месяцев | 10,48 | -- | 10,3 | 2,1 | 1,5 | 6 | -- | 0,01 | -- | 9 | -- | Прозрачный, 1,37 FNU | Прозрачный, 1,43 FNU | Прозрачный, 1,58 FNU | Прозрачный, 1,38 FNU |
Пример 3
Фармакокинетика и фармакодинамика составов U300 и U100 инсулина глулизин.
У кастрированных самцов карликовых свиней Yucatan с массой тела приблизительно 30 кг индуцировали сахарный диабет обработкой аллоксаном приблизительно за три недели до начала эксперимента. Обработанные аллоксаном карликовые свиньи представляют собой модель сахарного диабета 1 типа у человека.
Первая группа обработанных аллоксаном карликовых свиней (n=4) получала 0,3 ЕД/кг инсулина глулизин U100 (100 ЕД/мл) подкожно. Композиция U100 соответствовала коммерческому составу "Apidra". Вторая группа (n=4) получала 0,3 ЕД/кг инсулина глулизин U300 (300 ЕД/мл) подкожно.
Концентрацию инсулина глулизин в плазме определяли с помощью специфического анализа LC-MS/MS (уровень детекции 0,1 нг/мл). Никаких различий не было обнаружено в концентрации инсулина глулизин в плазме у обработанных с U100 и U300 карликовых свиней.
При обработке инсулином глулизин U100 или U300 концентрация глюкозы в плазме быстро снижалась. Никакой разницы в воздействии на уровень глюкозы в плазме между группами U100 и U300 не было обнаружено. У всех животных обеих обработанных групп концентрация глюкозы в плазме была ниже порога детекции в течение 3 часов после обработки.
Этот эксперимент демонстрирует, что состав U300 инсулина глулизин подходит для лечения сахарного диабета.
Claims (27)
1. Водный фармацевтический состав для лечения сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа, содержащий 200-500 ЕД/мл инсулина глулизин, причем состав содержит метионин в концентрации от 1 до 30 мг/мл, содержит не более 20 мкг/мл цинка и по существу не содержит хлорид.
2. Водный фармацевтический состав по п.1, содержащий инсулин глулизин в концентрации 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 ЕД/мл.
3. Водный фармацевтический состав по п.1, содержащий 270-330 ЕД/мл инсулина глулизин.
4. Водный фармацевтический состав по п.3, содержащий 300 ЕД/мл инсулина глулизин.
5. Водный фармацевтический состав по п.1 или 2, который по существу не содержит цинка.
6. Водный фармацевтический состав по п.1 или 2, дополнительно содержащий по меньшей мере одно вещество, выбранное из буферных веществ, консервантов и средств, регулирующих тоничность.
7. Водный фармацевтический состав по п.6, где буферное вещество представляет собой трометамол.
8. Водный фармацевтический состав по п.7, содержащий от 3 до 10 мг/мл трометамола.
9. Водный фармацевтический состав по п.6, где консервант представляет собой фенол и/или м-крезол.
10. Водный фармацевтический состав по п.9, содержащий от 1,5 до 3,5 мг/мл м-крезола и/или от 0,5 до 3,0 мг/мл фенола.
11. Водный фармацевтический состав по п.6, где средство, регулирующее тоничность, представляет собой глицерин.
12. Водный фармацевтический состав по п.11, содержащий от 5 до 26 мг/мл глицерина.
13. Водный фармацевтический состав по п.1 или 2, который по существу не содержит фосфат.
14. Водный фармацевтический состав по п.1 или 2, дополнительно содержащий неионное поверхностно-активное вещество.
15. Водный фармацевтический состав по п.14, где неионное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей полисорбат 20, полисорбат 80 и полоксамер 171.
16. Водный фармацевтический состав по п.15, где неионное поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации от 1 до 200 мкг/мл.
17. Водный фармацевтический состав по п.1 или 2, где значение pH составляет от 3,5 до 9,5.
18. Водный фармацевтический состав по п.1 или 2, где значение pH составляет от 6 до 8,5.
19. Водный фармацевтический состав по п.1 или 2, где значение pH составляет от 7 до 7,8.
20. Водный фармацевтический состав по п.1 или 2 для инъекции.
21. Водный фармацевтический состав по п.1 или 2 для введения с помощью инсулиновой помпы.
22. Водный фармацевтический состав по п.1 или 2 для применения в лечении сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа.
23. Способ лечения сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа, включающий введение фармацевтически эффективного количества состава по любому из пп. 1-20 пациенту, страдающему сахарным диабетом 1 типа или сахарным диабетом 2 типа.
24. Способ по п.23, где состав вводят с помощью инъекции.
25. Способ по п.23, где состав вводят с помощью инсулиновой помпы.
26. Применение состава по любому из пп. 1-19 для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа.
27. Медицинское устройство для лечения сахарного диабета 1 типа или сахарного диабета 2 типа, представляющее собой инсулиновую помпу или шприц-ручку, содержащее состав по любому из пп. 1-22.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13306475 | 2013-10-25 | ||
| EP13306475.8 | 2013-10-25 | ||
| PCT/EP2014/072915 WO2015059302A1 (en) | 2013-10-25 | 2014-10-24 | Stable formulation of insulin glulisine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016119746A RU2016119746A (ru) | 2017-11-30 |
| RU2016119746A3 RU2016119746A3 (ru) | 2018-06-04 |
| RU2691059C2 true RU2691059C2 (ru) | 2019-06-10 |
Family
ID=49552301
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016119746A RU2691059C2 (ru) | 2013-10-25 | 2014-10-24 | Стабильный состав инсулина глулизин |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20150119323A1 (ru) |
| EP (1) | EP3060240A1 (ru) |
| JP (1) | JP6525987B2 (ru) |
| KR (1) | KR20160074562A (ru) |
| CN (1) | CN105705161A (ru) |
| AR (1) | AR098168A1 (ru) |
| AU (1) | AU2014338863A1 (ru) |
| BR (1) | BR112016008736A2 (ru) |
| CA (1) | CA2928320A1 (ru) |
| CL (1) | CL2016000950A1 (ru) |
| HK (1) | HK1225613A1 (ru) |
| IL (1) | IL245109A0 (ru) |
| MX (1) | MX2016005395A (ru) |
| PH (1) | PH12016500720A1 (ru) |
| RU (1) | RU2691059C2 (ru) |
| SG (2) | SG11201602939QA (ru) |
| TW (1) | TW201605489A (ru) |
| WO (1) | WO2015059302A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2229407B1 (de) | 2008-01-09 | 2016-11-16 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Neue insulinderivate mit extrem verzögertem zeit- / wirkungsprofil |
| HUE037449T2 (hu) | 2008-10-17 | 2018-08-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja |
| WO2011058082A1 (de) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten und methionin |
| AR080669A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-05-02 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1, una insulina y metionina |
| ES2606554T3 (es) | 2010-08-30 | 2017-03-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Uso de AVE0010 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| PL3229828T3 (pl) | 2014-12-12 | 2023-07-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacja o ustalonym stosunku insuliny glargine/liksysenatydu |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| FR3083700B1 (fr) * | 2018-07-13 | 2021-03-12 | Adocia | Formulation thermostable d'insuline humaine a21g |
| WO2024112231A1 (ru) * | 2022-11-26 | 2024-05-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Герофарм" | Композиция быстродействующего инсулина (варианты) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050187143A1 (en) * | 2001-03-23 | 2005-08-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Zinc-free and low-zinc insulin preparations having improved stability |
| US20110189299A1 (en) * | 2008-07-01 | 2011-08-04 | Nitto Denko Corporation | Pharmaceutical composition containing surface-coated microparticles |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5948751A (en) | 1996-06-20 | 1999-09-07 | Novo Nordisk A/S | X14-mannitol |
| US5866538A (en) | 1996-06-20 | 1999-02-02 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing NaCl |
| CO4750643A1 (es) | 1997-06-13 | 1999-03-31 | Lilly Co Eli | Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina |
| TWI394580B (zh) * | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
| JP5735960B2 (ja) * | 2009-07-06 | 2015-06-17 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | メチオニンを含むインスリン製剤 |
| SG178193A1 (en) * | 2009-07-31 | 2012-03-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Prodrugs comprising an insulin linker conjugate |
| AR080669A1 (es) * | 2009-11-13 | 2012-05-02 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1, una insulina y metionina |
| CN101912600B (zh) * | 2010-01-11 | 2014-01-29 | 杨国汉 | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 |
| CN103974715A (zh) * | 2011-06-17 | 2014-08-06 | 哈洛齐梅公司 | 乙酰透明质酸降解酶的稳定制剂 |
| US9993529B2 (en) * | 2011-06-17 | 2018-06-12 | Halozyme, Inc. | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
| EP2919804B1 (fr) * | 2012-11-13 | 2018-01-31 | Adocia | Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué |
| CN105899190B (zh) * | 2014-01-09 | 2022-06-14 | 赛诺菲 | 门冬胰岛素的稳定化药物制剂 |
-
2014
- 2014-10-23 TW TW103136573A patent/TW201605489A/zh unknown
- 2014-10-23 AR ARP140103985A patent/AR098168A1/es unknown
- 2014-10-24 BR BR112016008736A patent/BR112016008736A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-10-24 RU RU2016119746A patent/RU2691059C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-10-24 AU AU2014338863A patent/AU2014338863A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-24 MX MX2016005395A patent/MX2016005395A/es unknown
- 2014-10-24 US US14/523,842 patent/US20150119323A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-24 KR KR1020167012895A patent/KR20160074562A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-10-24 CA CA2928320A patent/CA2928320A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-24 SG SG11201602939QA patent/SG11201602939QA/en unknown
- 2014-10-24 SG SG10201803430SA patent/SG10201803430SA/en unknown
- 2014-10-24 WO PCT/EP2014/072915 patent/WO2015059302A1/en active Application Filing
- 2014-10-24 EP EP14789560.1A patent/EP3060240A1/en not_active Withdrawn
- 2014-10-24 JP JP2016524503A patent/JP6525987B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-10-24 CN CN201480058603.5A patent/CN105705161A/zh active Pending
-
2016
- 2016-04-14 IL IL245109A patent/IL245109A0/en unknown
- 2016-04-18 PH PH12016500720A patent/PH12016500720A1/en unknown
- 2016-04-21 CL CL2016000950A patent/CL2016000950A1/es unknown
- 2016-12-06 HK HK16113873A patent/HK1225613A1/zh unknown
-
2017
- 2017-10-27 US US15/656,839 patent/US20180036411A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050187143A1 (en) * | 2001-03-23 | 2005-08-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Zinc-free and low-zinc insulin preparations having improved stability |
| US20110189299A1 (en) * | 2008-07-01 | 2011-08-04 | Nitto Denko Corporation | Pharmaceutical composition containing surface-coated microparticles |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20150119323A1 (en) | 2015-04-30 |
| JP2016539921A (ja) | 2016-12-22 |
| WO2015059302A1 (en) | 2015-04-30 |
| RU2016119746A (ru) | 2017-11-30 |
| SG11201602939QA (en) | 2016-05-30 |
| CL2016000950A1 (es) | 2016-11-04 |
| CN105705161A (zh) | 2016-06-22 |
| PH12016500720A1 (en) | 2016-05-30 |
| IL245109A0 (en) | 2016-06-30 |
| SG10201803430SA (en) | 2018-06-28 |
| JP6525987B2 (ja) | 2019-06-05 |
| TW201605489A (zh) | 2016-02-16 |
| BR112016008736A2 (pt) | 2017-09-12 |
| MX2016005395A (es) | 2017-02-28 |
| KR20160074562A (ko) | 2016-06-28 |
| EP3060240A1 (en) | 2016-08-31 |
| RU2016119746A3 (ru) | 2018-06-04 |
| AU2014338863A1 (en) | 2016-05-19 |
| AR098168A1 (es) | 2016-05-04 |
| HK1225613A1 (zh) | 2017-09-15 |
| CA2928320A1 (en) | 2015-04-30 |
| US20180036411A1 (en) | 2018-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2691059C2 (ru) | Стабильный состав инсулина глулизин | |
| KR100987311B1 (ko) | 아연을 전혀 포함하지 않거나 소량의 아연만을 포함한 개선된 안정성을 가지는 인슐린 제형 | |
| JP5675799B2 (ja) | 遅効性インスリン製剤 | |
| AU2010264636B2 (en) | Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid | |
| US20120252724A1 (en) | Insulin preparations containing methionine | |
| US20200384088A1 (en) | Insulin containing pharmaceutical compositions | |
| CN115531523A (zh) | 在非质子极性溶剂中制备稳定的普兰林肽治疗制剂的方法 | |
| KR20140030125A (ko) | 인슐린, 니코틴아미드 및 아미노산을 포함하는 제제 | |
| WO2024112231A1 (ru) | Композиция быстродействующего инсулина (варианты) | |
| AU2013203134B2 (en) | Preparation comprising insulin, nicotinamide and an amino acid | |
| EA042403B1 (ru) | Быстродействующая композиция инсулина | |
| JP2020522470A (ja) | 迅速に作用するインスリン組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201025 |