KR20160074562A - 인슐린 글루리신의 안정한 제형 - Google Patents

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diabetes
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페트라 로스
토마스 게르만
하랄트 베르흐톨트
울리히 베르너
마티아스 간츠
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

200 내지 1000 U/mL의 인슐린 글루리신을 포함하는 수성의 약제학적 제형.

Description

인슐린 글루리신의 안정한 제형{STABLE FORMULATION OF INSULIN GLULISINE}
본 발명은 개선된 안정성을 갖는 200 내지 1000 U/mL의 인슐린 글루리신을 포함하는 수성의 약제학적 제형, 및 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
전 세계적으로, 대략 3억 명의 사람들이 1 형 및 2 형 당뇨병으로 고통받고 있다. 1 형 당뇨병에서는 내분비 인슐린 분비의 결핍을 대체하는 것이 현재 유일하게 가능한 치료법이다. 병에 걸린 사람들은 보통 매일 많은 회수의 인슐린 주사에 평생 의존한다. 1 형 당뇨병과는 대조적으로, 2 형 당뇨병에서는 기본적으로 인슐린의 결핍이 없지만, 많은 경우, 특히 진행된 단계에서는 선택적으로 경구용 항당뇨병약과 조합하는 인슐린 치료가 가장 유리한 치료 형태로 간주된다.
건강한 사람에서, 췌장에 의한 인슐린의 분비는 혈당 농도에 엄격하게 연계된다. 식사 후에 일어나는 것과 같은 상승된 혈당 농도는 상응하는 인슐린 분비의 증가에 의해 신속하게 보상된다. 공복 상태에서, 혈장 인슐린 농도는 밤중에 간의 포도당 생산을 낮게 유지하고 인슐린-감응성 기관 및 조직에 포도당의 연속적 공급을 보장하기에 적절한 기저 값까지 떨어진다. 외인성, 주로 인슐린의 피하 투여에 의한 내인성 인슐린 분비의 대체는 종종 위에 기술한 혈당의 생리적 조절의 품질을 달성하지 못한다. 혈당의 상향 또는 하향 편차가 일어날 수 있고, 이는 가장 심한 형태에서는 생명을 위협할 수 있다. 또한, 초기 증상 없이 수 년간 증가된 혈당 농도는 건강에 상당한 위험이다. 미국에서의 대규모 DCCT 연구(당뇨병 제어 및 합병증 실험 연구 그룹 (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986)는 만성적으로 상승된 혈당 농도가 특정 상황 하에서 망막증, 신증 또는 신경병증으로 나타나는 미세혈관 및 큰 혈관 손상과 같은 당뇨병의 만기 합병증의 전개에 본질적으로 책임이 있고, 시력 손실, 신부전 및 사지 손실을 유도한다는 것을 명백히 밝혔다. 더욱이, 당뇨병에는 증가된 심혈관 질환의 위험이 수반된다. 당뇨병의 개선된 요법이 일차적으로 혈당을 가능한 한 생리적 범위에 가깝게 유지하는 것을 목표로 하는 것은 이로부터 비롯된다. 강화된 인슐린 요법의 개념에 따르면, 이는 신속- 및 지연-작용 인슐린 제제의 반복된 매일의 주사에 의해 달성되어야 한다. 신속-작용 제제는 혈당의 식후 증가를 고르게 하기 위해 식사시 주어진다. 지연-작용 기저 인슐린은, 특히 밤중에 저혈당의 유도 없이, 인슐린의 기본적인 공급을 보장하여야 한다.
인슐린은 51 아미노산의 폴리펩타이드로, 2 개의 아미노산 사슬: 21 아미노산을 갖는 A 사슬 및 30 아미노산을 갖는 B 사슬로 분리된다. 사슬은 2 개의 이황화 다리에 의해 서로 연결된다. 인슐린 제제는 수 년 동안 당뇨병 요법에 이용되어왔다. 천연적으로 존재하는 인슐린이 이에 이용될 뿐 아니라, 최근에는 인슐린 유도체 및 유사체도 이용된다.
인슐린 대체제로서 시판되는 천연적으로 존재하는 인슐린의 인슐린 제제는 인슐린의 기원이 다르고(예를 들어, 소, 돼지, 인간 인슐린, 또는 다른 포유류 또는 동물 인슐린), 또한 조성물도 다른데, 이에 의해 작용 프로파일(작용 개시 및 작용 지속)이 영향을 받을 수 있다. 다양한 인슐린 제제의 조합에 의해, 매우 다른 작용 프로파일이 얻어질 수 있고 가능한 한 생리적인 혈당값이 설정될 수 있다. 변형된 동력학을 나타내는 인슐린 유도체 또는 인슐린 유사체의 제제뿐 아니라 천연적으로 존재하는 인슐린의 제제가 이전부터 시판되고 있다. 오늘날 재조합 DNA 기술은 이처럼 변형된 인슐린의 제제를 가능하게 한다. 이들은 "단량체 인슐린 유사체", 예를 들어 모두 신속한 작용 개시를 갖는 인슐린 리스프로(insulin lispro), 인슐린 아스파트(insulin aspart), 및 HMR 1964(Lys(B3), Glu(B29) 인간 인슐린, 인슐린 글루리신(insulin glulisine))뿐 아니라, 지연된 작용 지속 기간을 갖는 인슐린 글라르긴(insulin glargin)을 포함한다.
작용 지속 기간에 추가하여, 제제의 안정성은 환자에게 매우 중요하다. 특정 기계적 스트레스 또는 비교적 높은 온도에 노출되는 제제에서는 특히 증가된 물리적 장-시간 안정성을 갖는 안정화된 인슐린 제형이 요구된다. 이들은, 예를 들어 펜, 흡입 시스템, 무바늘 주사 시스템 또는 인슐린 펌프와 같은 투여 시스템의 인슐린을 포함한다. 인슐린 펌프는 환자의 신체에 이식되거나 착용된다. 둘 다의 경우에서, 제제는 체온 및 움직임, 및 펌프의 전달 운동에, 따라서 매우 높은 열기계적 스트레스에 노출된다. 인슐린 펜(일회용 및 재활용 펜) 또한 보통 신체에 착용되므로, 이에 동일하게 적용된다. 앞서의 제제는 이들 조건 하에서 단지 제한된 안정성을 갖는다.
인슐린은 일반적으로, 3 개의 동일한 2량체 단위로 구성되는 안정화된 아연-함유 6량체의 형태로 약제학적 농도의 중성 용액 중에 존재한다(Brange et al., Diabetes Care 13:923-954 (1990)). 그러나, 인슐린 제제의 작용 프로파일은 포함되는 인슐린의 올리고머 상태를 감소시킴으로써 개선될 수 있다. 아미노산 서열의 변경에 의해, 인슐린의 자가-집합은 감소될 수 있다. 따라서, 예를 들어 인슐린 유사체 리스프로는 주로 단량체로서 존재하고, 이에 따라 더욱 신속하게 흡수되고 더 짧은 작용 지속을 보인다(HPT Ammon and C. Werning; Antidiabetika [Antidiabetics]; 2. Ed.; Wiss. Verl.-Ges. Stuttgart; 2000; p. 94.f). 그러나, 종종 단량체 또는 이량체 형태로 존재하는 신속-작용 인슐린 유사체는 열적 및 기계적 스트레스 하에서 6량체 인슐린보다 덜 안정하고 더 쉽게 집합한다. 이는 불용성 집합체의 혼탁 및 침전에서 현저하게 된다(Bakaysa et al, U.S. Pat. No. 5,474,978). 이들 더 높은 분자량 변형 산물(2량체, 3량체, 폴리머) 및 집합체는 투여되는 인슐린의 용량을 감소시킬 뿐 아니라 환자에서 자극 또는 면역 반응을 유도할 수도 있다. 더욱이, 이러한 불용성 집합체는 펌프의 캐뉼라 및 관 또는 펜의 바늘에 영향을 미치고 막을 수 있다. 아연은 아연-함유 6량체의 형성을 통해 인슐린의 추가적 안정화를 유도하므로, 인슐린 유사체 및 인슐린의 무-아연 또는 저-아연 제제는 특히 불안정하게 되기 쉽다. 특히, 불용성 집합체의 형성이 인슐린 단량체를 통해 진행되므로, 신속 작용 개시를 갖는 단량체 인슐린 유사체는 집합하기 쉽고 매우 신속하게 물리적으로 불안정하게 된다.
인슐린 제제의 품질을 보장하기 위해서는, 집합체의 형성을 방지할 필요가 있다. 인슐린 제형을 안정화시키기 위한 다양한 접근이 존재한다. 따라서, 국제 특허 출원 WO98/56406에서는, 트리스 또는 아르기닌 완충액에 의해 안정화된 제형이 기술된다. 미국 특허 제5,866,538호는 5 내지 100 mM 농도의 염화나트륨 및 글리세롤을 함유하고 증가된 안정성을 갖는 인슐린 제제를 기술한다. 미국 특허 제5,948,751호는 만니톨 또는 유사한 당의 첨가에 의해 달성되는 증가된 물리적 안정성을 갖는 인슐린 제제를 기술한다. 아연-함유 인슐린 용액에 과잉의 아연 첨가는 유사하게 안정성을 증가시킬 수 있다(J. Brange et al., Diabetic Medicine, 3: 532-536, 1986). 인슐린 제제의 안정성에 대한 pH 및 다양한 부형제의 영향도 구체적으로 기술되어 있다(J. Brange & L. Langkjaer, Acta Pharm. Nordica 4: 149-158).
종종, 이들 안정화 방법은 증가된 요구(실온 또는 체온에서, 그리고 기계적 스트레스 하에서 보존되는 능력의 개선) 또는 특히 물리적 스트레스를 받기 쉬운 "단량체" 인슐린 유사체 또는 신속-작용 인슐린을 위해서는 적절하지 않다. 더욱이, 모든 시판 인슐린 제제는 제제를 안정화시키기 위해 첨가되는 아연을 함유한다. 따라서, 미국 특허 제5,474,978호에서 Bakaysa 등은 6 인슐린 유사체 단량체, 2 아연 원자 및 적어도 3 분자의 페놀성 보존제로 구성되는 안정화된 인슐린 복합체 제제를 기술한다. 이들 제형은 생리적으로 허용 가능한 완충제 및 보존제를 추가로 함유할 수 있다. 그러나, 무-아연 또는 저-아연 인슐린 제제를 제조하기 원한다면, 언급된 안정화 방법은 시판 가능한 제제에 적합하지 않다. 예를 들어, 인슐린 리스프로의 무-아연 제제를 개발하는 것은 부적절한 물리적 안정성 때문에 가능하지 않다(Bakaysa et al., Protein Science (1996), 5:2521-2531). 적절한 안정성, 특히 물리적 안정성을 갖는 저-아연 또는 무-아연 인슐린 제형은 선행 기술에 기술되어 있지 않다.
인슐린 글루리신의 무-아연 제형은 계면활성제에 의해 안정화될 수 있다. WO 02/076495에서는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 또는 폴록사머 171을 함유하는 U100 인슐린 글루리신(100 IU/mL) 제형을 개시한다.
본 발명의 문제는 위에 기술된 안정성 문제를 적어도 부분적으로 극복하는 인슐린 글루리신의 약제학적 제형의 제공에서 볼 수 있는데, 여기에서는 잠재적으로 불리한 성분이 회피되어야 한다. 특히, 본 발명의 문제는 (체온과 같은) 상승된 온도에서 개선된 안정성을 갖는 인슐린 글루리신의 약제학적 제형의 제공에서 볼 수 있다.
본 발명에서는, 놀랍게도 200 내지 1000 U/mL 인슐린 글루리신을 포함하는 제형의 물리적 장-기간 안정성이, 특히 상승된 온도에서 증가한 것이 발견되었다.
상승된 온도에서의 개선된 물리적 안정성으로 인해, 본원에 기술되는 제형은 환자에게 이식되거나 다르게는 체온에 노출되는 기구에 의한 투여에 적절하다. 예를 들어, 본 발명의 제형은 환자의 신체에 이식되는 인슐린 펌프 또는 신체에 밀접하게 착용되는 패치 펌프에 사용하기 적절하다. 또한, 본 제형은 펜, 시린지, 주사기와 같은 주사 기구에서 사용하거나, 상승된 온도에서 증가된 물리적 안정성이 필요한, 예를 들어 이들 기구가 신체에 밀접하게 착용되는, 임의의 용도에 적절하다.
예를 들어, 트로메타몰, 글리세롤 및 페놀을 포함하는 인슐린 글루리신의 U300 제형이 U100 제형 대신 투여될 경우, 투여되는 용적이 감소될 수 있다. 감소되는 용적은, 개선된 안정성과 함께 인슐린 펌프 또는 패치 펌프에 의한 투여를 개선하는데, 펌프가 저장소의 교체 없이 더 긴 시간 동안 사용될 수 있거나/있고 펌프의 크기가 감소될 수 있기 때문이다.
동물 모델에서는, 놀랍게도 인슐린 글루리신의 U100 및 U300 제형은 약물동력학 및 약물학에서의 차이가 검출되지 않았다.
본 발명에서, 인슐린 글루리신은 Lys(B3), Glu(B29) 인간 인슐린이다. 인슐린 글루리신은 5823 달톤의 분자량을 갖는다. 인슐린 글루리신의 0.6 mM 용액은 3.4938 mg/mL 인슐린 글루리신(100 단위/mL, U100)을 함유한다. U300 인슐린 글루리신 제형은 300 U/mL 인슐린 글루리신(10.4814 mg/mL 또는 10.48 mg/mL)을 함유한다.
본원에서 사용되는 "안정성"이라는 용어는 활성 약제학적 성분, 특히 인슐린 유사체 및/또는 유도체의 화학적 및/또는 물리적 안정성을 말한다. 안정성 시험의 목적은 활성 약제학적 성분 또는 제형의 품질이 온도, 습도, 및 광과 같은 다양한 환경 인자의 영향 하에서 시간 경과에 따라 어떻게 변화하는지에 대한 증거를 제공하고, 활성 약제학적 성분 또는 제형에 대한 저장 기간 및 권장되는 저장 조건을 설정하는 것이다. 안정성 연구는 저장 중 변화되기 쉽고 품질, 안전성 및/또는 효력에 영향을 줄 가능성이 있는 활성 약제학적 성분의 특성 시험을 포함하여야 한다. 시험은 물리적, 화학적, 생물학적 및 미생물학적 특성, 보존제 내용물(예를 들어, 항산화제, 항균 보존제) 및 (예를 들어, 투여량 전달 시스템에 대한) 기능성 시험을 적절히 커버하여야 한다. 분석 과정은 충분히 검증되고 안정성을 나타내어야 한다. 일반적으로, 안정성과 관련된 제형 및/또는 활성 약제학적 성분에 대한 유의성 있는 변화는 다음과 같이 정의된다:
Figure pct00001
분석에서 초기의 값으로부터 5% 변화; 또는 생물학적 또는 면역학적 공정 사용시 역가에 대한 허용 기준 미달;
Figure pct00002
허용 기준을 초과하는 임의의 분해 산물;
Figure pct00003
성상, 물리적 특성 및 기능 시험(예를 들어, 색상, 상, 분리, 재현탁성, 고결(caking), 경도, 작동 당 용량 전달)에 대한 허용 기준 미달; 그러나, 물리적 특성의 일부 변화(예를 들어, 좌제의 연화, 크림의 용융)는 가속화 조건 하에서 예상될 수 있음;
그리고, 제형에 대한 적절성으로서:
Figure pct00004
pH 에 대한 허용 기준 미달; 또는
Figure pct00005
12 투여량 단위의 용출에 대한 허용 기준 미달.
유의성 있는 변화는 또한 안정성의 평가 개시 전에 설정된 허용 기준에 대하여 평가될 수도 있다.
허용 기준은 전문자료(예를 들어, 유럽 약전, 미국 약전, 영국 약전 등의 전문 자료 등)로부터, 그리고 전임상과 임상 연구에 사용되는 의약품 및 활성 약제학적 성분의 분석 배치로부터 유래되어야 한다. 허용 가능 한도는 전임상 및 임상 연구에 사용된 물질에서 관찰된 수준을 고려하여 제안되고 정당화되어야 한다. 제품 특성은 시각적 성상, 순도, 용액/현탁액의 투명도 및 색상, 용액에서의 가시적 미립자 및 pH일 수 있다. 예를 들어, 저장 기간 중 인슐린 글루리신 제형에 대한 적절한 허용 기준은 다음 시험 항목과 연계된다: 용액의 성상(시각적), 인슐린 글루리신 분석(HPLC), 유연 불순물(HPLC), 고분자량 단백질(HPSEC), 미립자 물질(가시적 입자), 미립자 물질(현미경 하에서만 보이는 입자), m-크레졸 및 페놀 분석, 아연(AAS).
위에 나타낸 허용 기준 및/또는 시험 항목은 전문자료 허용 한도에 근거하고/하거나 인슐린 제형의 개발시 광범위한 경험으로부터 유래된다.
본원에서 사용되는 "치료"라는 용어는 포유류, 예를 들어 인간 병태 또는 질환의 임의 치료를 말하며, 다음을 포함한다: (1) 질환 또는 병태의 저해, 즉, 이의 진행을 저지, (2) 질환 또는 병태를 경감, 즉, 병태의 완화를 야기, 또는 (3) 질환의 증상을 중지.
본원에서 사용되는 측정 단위 "U" 및/또는 "국제 단위(international unit)"는 인슐린의 혈당 저하 활성을 말하며 (세계보건기구, WHO에 따라) 다음과 같이 정의된다: 1 U은 (2 내지 2.5 kg의 체중을 갖는) 토끼의 혈당치를 1 시간 이내에 50 mg/100 mL 및 2 시간 이내에 40 mg/100 mL까지 저하시키기에 충분한 고도로 정제된 인슐린(WHO 에 의해 정의된)의 양에 상응한다. 인간 인슐린으로, 1 U은 대략 35 ㎍에 상응한다(Lill, Pharmazie in unserer Zeit, No. 1, pp. 56-61, 2001). 인슐린 글루리신으로서, 100 U은 3.49 mg에 상응한다(제품 정보 Apidra® 카트리지).
본 발명의 일 구현예는 200 내지 1000 U/mL의 인슐린 글루리신을 포함하는 수성의 약제학적 제형, 더욱 구체적으로는 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 U/mL의 농도로 인슐린 글루리신을 포함하는 이러한 제형이다. 본 발명의 추가의 구현예는 200 내지 500 U/mL의 인슐린 글루리신, 더욱 구체적으로는 270 내지 330 U/mL의 인슐린 글루리신, 더욱 바람직하게는 300 U/mL의 인슐린 글루리신을 포함하는 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 구현예는 본질적으로 아연이 없거나 20 ㎍/mL 이하의 아연을 포함하는 위에 기술된 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 구현예는 완충 물질, 보존제, 및 긴장제로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하는 위에 기술된 수성의 약제학적 제형으로, 여기에서 바람직하게는 완충 물질이 트로메타몰이다.
본 발명의 일 구현예는 3 내지 10 mg/mL의 트로메타몰을 포함하는 위에 기술된 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 구현예는 보존제가 페놀 및/또는 m-크레졸인 위에 기술된 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 구현예는 1.5 내지 3.5 mg/mL의 m-크레졸 및/또는 0.5 내지 3.0 mg/mL의 페놀을 포함하는 위에 기술된 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 구현예는 긴장제가 글리세롤인 위에 기술된 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 구현예는 5 내지 26 mg/mL의 글리세롤을 포함하는 위에 기술된 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 구현예는 본질적으로 포스페이트가 없는 위에 기술된 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 구현예는, 특히 1 내지 30 mg/mL의 농도로, 아르기닌 및 메티오닌을 포함하는 군으로부터 선택되는 아미노산을 포함하는 위에 기술된 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 구현예는 비-이온성 계면활성제를 포함하는 위에 기술된 수성의 약제학적 제형으로, 여기에서 비-이온성 계면활성제는 바람직하게는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 폴록사머 171을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예는 비-이온성 계면활성제가 1 내지 200 ㎍/mL, 바람직하게는 10 내지 20 ㎍/mL, 그리고 더욱 바람직하게는 10 ㎍/mL의 농도로 존재하는 위에 기술된 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 구현예는 pH가 3.5와 9.5 사이, 바람직하게는 6과 8.5 사이, 그리고 더욱 바람직하게는 7과 7.8 사이인 위에 기술된 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 추가의 구현예는 위에 기술된 제형을 포함하는 의료 기구이다. 이러한 의료 기구는 인슐린 펌프 또는 주사용 펜일 수 있다.
위에 기술된 수성의 약제학적 제형은 본질적으로 염화물이 없다. 그러나, 본질적으로 염화물이 없는 본 발명의 제형은 pH 조정의 목적을 위해서만 제형에 첨가되는 염화물을 낮은 양으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예는 주사용의 위에 기술된 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 구현예는 인슐린 펌프에 의해 투여하기 위한, 위에 기술된 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 구현예는 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한, 위에 기술된 수성의 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 구현예는, 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병 환자에게 위에 기술된 제형을 투여하는 것을 포함하는 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병의 치료 방법으로, 여기에서 제형은 바람직하게는 주사에 의해, 또는 인슐린 펌프에 의해 투여된다.
본 발명의 일 구현예는 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 위에 기술된 제형의 용도이다.
위에 언급한 바와 같이, 본 발명의 수성의 약제학적 제형은 계면활성제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 적절한 계면활성제는 WO 02/076495에 개시되고, 이의 개시는 본원에 참조로 포함된다. 특히, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 폴록사머 171로부터 선택된다. 계면활성제, 특히 폴리소르베이트 20은 1 내지 200 ㎍/mL, 바람직하게는 10 내지 20 ㎍/mL, 그리고 더욱 바람직하게는 10 ㎍/mL의 양으로 존재할 수 있다.
완충 물질은 포스페이트 또는 트로메타몰과 같이 약제학적으로 허용 가능한 완충 물질로부터 선택될 수 있다. 포스페이트 이수화물은 1 내지 5 mg/mL의 양으로 존재할 수 있다. 바람직한 완충 물질은 트로메타몰(트리스, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄)이고, 이는 3 내지 10 mg/mL, 바람직하게는 6 mg/mL의 농도로 제형 중에 존재할 수 있다.
본 발명의 제형은 비경구 투여에 적절한 것이 바람직하다. 본 제형은 인슐린 펌프 또는 펜에 의해 주사 또는 투여될 수 있다. 인슐린 펌프는 패치 펌프일 수 있다. 당업자는 적절한 기구를 인지한다.
본 발명의 수성의 약제학적 제형은 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병 환자의 치료에서의 사용을 위한 것이다. 환자는 특히 인간이다.
본 발명의 다른 양태는, 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병 환자에게 본 발명의 수성의 약제학적 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병의 치료 방법이다. 제형은 바람직하게는 주사, 인슐린 펌프 또는 펜에 의해 투여된다. 환자는 특히 인간이다.
본 발명의 또 다른 양태는 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명의 수성의 약제학적 제형의 용도이다.
본 발명은 다음 도면 및 실시예에 의해 더욱 기술된다.
도 1은 본 발명에 따른 U300 제형(_114, _172, _173, _174)의 관련 단백질의 합.
도 2는 본 발명에 따른 U300 제형(_114, _172, _173, _174)의 고분자량 단백질.
실시예 1
다른 조건에서 저장된 U300 인슐린 글루리신 제형을 고분자량 단백질(HMWP), 인슐린 글루리신의 함량, 관련 단백질의 증가 및 시각적 투명도의 관점에서 비교하였다.
U300 인슐린 글루리신 제형은 300 U/mL 인슐린 글루리신(10.48 mg/mL)을 함유한다.
HMPW의 함량은 인슐린 분자의 집합도를 기술한다. 인슐린의 2량체, 3량체 및 중합체가 관찰될 수 있다. HMPW의 증가는 집합되는 인슐린 분자의 더 큰 비율을 나타낸다.
결과는 증가된 온도에서, 그리고 광의 영향 하에서 부형제가 인슐린 글루리신의 U300 제형의 안정성에 영향을 미치는 것을 나타낸다. 특히, 메티오닌 또는 소량의 아연의 존재가 증가된 온도에서, 그리고 광의 영향 하에서 U300 인슐린 글루리신 제형을 안정화시킬 수 있다.
인슐린 글루리신 제형의 U100 및 U300 제형의 안정성에 대한 부형제의 영향의 체계적 비교가 수행되었다. 다음의 모든 순열을 나타내는 16 개의 U300 및 U100 제형을 제조하였다:
Figure pct00006
긴장제 글리세롤 또는 NaCl
Figure pct00007
보존제 m-크레졸 또는 페놀
Figure pct00008
완충 물질 트로메타몰 또는 포스페이즈 이수화물
Figure pct00009
계면활성제 폴리소르베이트 20 또는 계면활성제 없음.
이러한 접근에 의해, 이들 4 성분 중 단지 하나만 다른 제형의 안정성을 비교할 수 있다.
안정성에 대한 아연의 존재의 효과를 비교하기 위해 추가의 제형을 제조하였다.
제형을 37℃에서 30 일 동안 저장하고 물리적 및 화학적 안정성을 평가하였다.
실시예 2
제형의 관리
(a) 분석 과정
시험은, 적용 가능하다면, 공정서의 분석 시험 방법을 사용하여 실시하였다. 품질 관리 개념은 ICH 공정의 현재 상태뿐만 아니라 cGMP 요건을 고려하여 설정되었다.
제형을 관리하기 위해 사용되는 비-공정서 및 크로마토그래피 분석 과정은 다음과 같이 요약된다:
설명
허용 기준에 부합하기 위해 많은 용기를 시각적으로 검사한다.
확인( HPLC )
활성 성분의 특성은 역상 HPLC 방법을 사용하여 약물 제형 샘플의 유지 시간을 비교 표준의 유지 시간과 비교함으로써 확인된다. 이 방법은 또한 활성 성분의 분석 측정을 위해, 유연 화합물 및 불순물의 측정을 위해, 그리고 보존제 m-크레졸 및 페놀의 정량화를 위해서도 사용된다.
분석( HPLC )
이 시험은 역상 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 실시된다. 이 방법은 또한 활성 성분의 확인, 분석 측정을 위해, 유연 화합물 및 불순물의 측정을 위해, 그리고 보존제 m-크레졸 및 페놀의 정량화를 위해서도 사용된다. 컬럼: 옥타데실실릴화된 실리카겔(C18), 입자 크기 3 ㎛, 기공 크기 200　Å(250 mm × 4.0 mm), +41℃로 온도 조절. 자동 샘플러: ≤+10℃로 온도 조절. 이동상 A: 완충 용액 pH 2.2/아세토니트릴/물(55:20:25 v/v). 이동상 A: 완충 용액 pH 2.2/아세토니트릴/물(55:20:25 v/v). 이동상 B: 완충 용액 pH 2.2/아세토니트릴(55:45 v/v). 구배는 표 1에 나타낸다.
HPLC 구배
시간[분] 이동상 A[%] 이동상 B[%]
0 67.5 32.5
0 내지 42 67.5 32.5
42 내지 70 40 60
70 내지 75 40 60
76 내지 76 67.5 32.5
76 내지 90 67.5 32.5
유속: 0.6　mL/분. 주입 용적: 12　μL. 검출: 205　nm(활성 성분) 및 252　nm (m-크레졸 및 페놀). 통상의 실행 시간: 90 분.
활성 성분, m-크레졸 및 페놀의 분석은 외부 표준화에 의해 계산된다. 불순물은 피크 면적 백분율 방법을 사용하여 계산한다.
유연 화합물 및 불순물( HPLC )
"분석(HPLC)"에서와 동일한 크로마토그래피 조건이 유연 화합물 및 불순물의 측정을 위해 사용된다. 유연 화합물 및 불순물은 피크 면적 백분율 방법을 사용하여 계산한다.
고분자량 단백질( HMWP )
고분자량 단백질은 고압 크기 배제 크로마토그래피(HPSEC)를 사용하여 측정한다. 컬럼: Shodex Protein KW 802.5(실리카겔, 디올) 120-7-디올, 분리 범위 2000 내지 80000 달톤(300 mm×8 mm), 실온으로 온도 조절. 자동 샘플러: ≤+10℃로 온도 조절. 이동상: 아세트산/아세토니트릴/물(200:300:400 v/v), 암모니아 용액 25%(v/v)로 pH 3.0까지 조정. 등용매 용출. 유속: 0.5　mL/분. 주입 용적: 100　μL. 검출: 276　nm. 통상의 실행 시간: 65 분.
HMWP는 피크 면적 백분율 방법을 사용하여 계산한다.
항균 보존제 분석
"분석(HPLC)"에서와 동일한 크로마토그래피 조건이 m-크레졸 및 페놀의 분석 측정을 위해 사용된다. m-크레졸 및 페놀은 외부 표준화에 의해 계산한다.
(c) 허용 기준의 타당성
앞서 제시된 바와 같이, 시험 및 허용 기준은 ICH Q6B 및 공표된 전문 자료, 얻어진 분석 결과, 사용된 공정의 정밀성, 약전 및/또는 규제 지침에 근거하여 선택되었고, 이러한 개발 단계에서 표준 한도와 일치한다.
제형의 농축 용액 형성 가능성
인슐린 글루리신 농축 용액의 가능성을 검토하기 위해 100 내지 900 단위/mL의 제형이 포함되었다. 의도된 pH 7.3에서 물 중의 최대 용해도는 약 1100 단위/mL로 결정되었다. 100 내지 900 단위/mL 제형의 화학적 및 물리적 안정성이 확인될 수 있다.
제형의 안정성
(a) 제형의 안정성
제형의 안정성 연구는 다음 표에 기술된 안정성 프로토콜 요약에 따라 개시되었다. 안정성 배치의 제조 방법 및 조성물은 재료를 나타낸다. 안정성 프로파일은 ICH 지침에 따라 장기간, 가속화 및 스트레스 시험 조건 하에서의 저장에 대하여 평가하였다. 샘플은 플랜지 알루미늄 마개 및 삽입된 적층 실링 디스크가 있는 3 mL 카트리지에 넣어서 저장하였다. 현재까지, 12 개월 안정성 데이터가 진행중인 제형의 안정성 연구로부터 이용 가능하다.
저장 조건
저장 조건 샘플링 간격 용기
장기간
+5℃±3℃ 1, 3, 6, 및 12 개월 3 mL 카트리지
가속
+25℃±2℃/60%±5% RH 1, 3, 및 6 개월 3 mL 카트리지
스트레스
+40℃±5℃/75%±5%　RH 1 개월 3 mL 카트리지
광안정성
ICH 지침에 따른
일광 시험(sun test)*		 1 일 3 mL 카트리지
실내광** 14 일 3 mL 카트리지
* 1.2백만 룩스 시간 이상의 전체 조명 및 200 와트 시간/㎡ 이상의 통합된 근자외선 에너지. 암 대조군 샘플은 국소적 온도 변화에 기인한 임의의 영향을 제거하기 위해 동일한 조건 하에 저장한다.
** Variolux, Heraeus, 표준 형광 튜브, GE-Lightening, Type F40/33, 복사 조도 대략 8 W/㎡, 2000 Lux. 암 대조군 샘플은 국소적 온도 변화에 기인한 임의의 영향을 평가하기 위해 동일한 조건 하에 저장한다.
다음 시험을 안정성 시험 중에 실시하였다: 성상, 분석, 관련 단백질, 고분자량 단백질, pH, 미립자 물질(가시적 및 현미경 하에서만 보이는 입자), 항균 보존제(m-크레졸 및 페놀)의 분석, 아연의 함량. +5℃의 장기간 저장 조건에서 저장 6 개월 후의 물리적 특성 및 +5℃의 장기간 저장 조건에서 저장 12 개월 후의 화학적 특성에 대한 조사는 권장된 저장 조건에서 저장시 제형의 안정성을 확인한다. 유연 불순물의 매우 미약한 변화만이 관찰될 수 있었다.
가속 조건(+25℃/60% RH에서 6 개월)에서 저장시, 관련 단백질 및 고분자량 단백질이 약간 증가하였다. 가속 조건(+40℃/75% RH에서 1 개월)에서 저장시, 관련 단백질 및 고분자량 단백질이 증가하였다. 활성 성분, m-크레졸 및 페놀의 함량은 가속 조건 하에서 기본적으로 변화하지 않은 상태로 유지되었다.
제형의 안정성 연구의 본 결과로, 제형의 화학적 및 물리적 안정성이 확인될 수 있다.
표 3 및 4는 장기간, 가속 및 스트레스 안정성 결과를 보여주는데, 여기에서 배치 번호 "_114", "_172", "_173" 및 "_174"는 본 발명에 따른 제형을 말한다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
실시예 3
인슐린 글루리신의 U300 및 U100 제형의 약물동력학 및 약물학.
약 30 kg의 체중을 갖는 거세된 수컷 유카탄(Yucatan) 미니피그에서, 실험 약 3 주 전 알록산 처리에 의해 당뇨병을 유도하였다. 알록산-처리된 미니피그는 인간에서 1 형 당뇨병 모델이다.
알록산-처리된 미니피그 제1 군(n=4)은 0.3 U/kg 인슐린 글루리신 U100(100 U/mL)을 피하로 투여받았다. U100 조성물은 시판되는 "Apidra" 제형에 상응한다. 제2 군(n=4)은 0.3 U/kg 인슐린 글루리신 U300(300 U/mL)을 피하로 투여받았다.
인슐린 글루리신의 혈장 농도를 특정 LC-MS/MS 분석에 의해 측정하였다(검출 농도 0.1 ng/mL). U100 및 U300 처리된 미니피그에서 인슐린 글루리신의 혈장 농도에는 차이가 검출되지 않았다.
U100 또는 U300 인슐린 글루리신 처리시, 혈장에서 포도당 농도는 신속하게 저하하였다. U100 및 U300 군 사이에서는 혈장 포도당에 대한 효과의 차이가 검출되지 않았다. 두 처리군의 모든 동물에서, 혈장 포도당 농도는 처리 후 3 시간 이내에 검출 역치 아래였다.
이 실험은 인슐린 글루리신의 U300 제형이 당뇨병의 치료에 적절한 것을 보여준다.

Claims (31)

  1. 200 내지 1000 U/mL의 인슐린 글루리신을 포함하는 수성의 약제학적 제형.
  2. 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 U/mL의 농도의 인슐린 글루리신을 포함하는 수성의 약제학적 제형.
  3. 제1항에 있어서, 200 내지 500 U/mL의 인슐린 글루리신을 포함하는 수성의 제형.
  4. 제3항에 있어서, 270 내지 330 U/mL의 인슐린 글루리신을 포함하는 수성의 약제학적 제형.
  5. 제4항에 있어서, 300 U/mL의 인슐린 글루리신을 포함하는 수성의 약제학적 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 아연이 없거나 20 ㎍/mL 이하의 아연을 포함하는 수성의 약제학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 완충 물질, 보존제, 및 긴장제로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하는 수성의 약제학적 제형.
  8. 제7항에 있어서, 완충 물질은 트로메타몰인 수성의 약제학적 제형.
  9. 제8항에 있어서, 3 내지 10 mg/mL의 트로메타몰을 포함하는 수성의 약제학적 제형.
  10. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제는 페놀 및/또는 m-크레졸인 수성의 약제학적 제형.
  11. 제10항에 있어서, 1.5 내지 3.5 mg/mL의 m-크레졸 및/또는 0.5 내지 3.0 mg/mL의 페놀을 포함하는 수성의 약제학적 제형.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 긴장제는 글리세롤인 수성의 약제학적 제형.
  13. 제12항에 있어서, 5 내지 26 mg/mL의 글리세롤을 포함하는 수성의 약제학적 제형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 포스페이트가 없는 수성의 약제학적 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 아르기닌 및 메티오닌을 포함하는 군으로부터 선택되는 아미노산을 포함하는 수성의 약제학적 제형.
  16. 제15항에 있어서, 1 내지 30 mg/mL의 농도의 아미노산을 포함하는 수성의 약제학적 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비-이온성 계면활성제를 포함하는 수성의 약제학적 제형.
  18. 제17항에 있어서, 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 및 폴록사머 171을 포함하는 군으로부터 선택되는 수성의 약제학적 제형.
  19. 제18항에 있어서, 비-이온성 계면활성제는 1 내지 200 ㎍/mL의 농도로 존재하는 수성의 약제학적 제형.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 3.5와 9.5 사이인 수성의 약제학적 제형.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 6과 8.5 사이인 수성의 약제학적 제형.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 7과 7.8 사이인 수성의 약제학적 제형.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 염화물이 없는 수성의 약제학적 제형.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 주사용의 수성의 약제학적 제형.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 펌프에 의해 투여하기 위한 수성의 약제학적 제형.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 수성의 약제학적 제형.
  27. 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 제형을 투여하는 것을 포함하는, 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병의 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, 제형은 주사에 의해 투여되는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 제형은 인슐린 펌프에 의해 투여되는 방법.
  30. 1 형 당뇨병 또는 2 형 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 제형의 용도.
  31. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 제형을 포함하는 의료 기구.
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