JP2008505866A - インスリンを含有する薬学的製剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、インスリンと、Ｒ状態インスリン六量体の HisB10Zn2+部位のための新規なリガンドとを含有する薬学的組成物を提供する。得られた製剤は、改善された物理的および科学的安定性を有している。
【選択図】 なし

Description

発明の分野
本発明は、Ｒ状態インスリン六量体のHisＢ１０-Zn２＋部位に対するリガンドであり、当該リガンドがプロタミンにより延長されているリガンドを含有するインスリン製剤を開示する。
発明の背景
＜インスリンのアロステリー＞：
インスリン六量体はアロステリックタンパク質であり、これはリガンド結合において正および負の協働作用を示し、またリガンド結合において部位数の半分の反応性を示す。このアロステリック属性は、LA OおよびLB Oと称する二つの相互に関連したアロステリック遷移と、T6、T3R3およびR6と称する三つの相互に変換するアロステリックコンホメーション状態（式１）と、フェノールポケットおよびHisB10アニオン部位と称する二種類のアロステリックリガンド結合部位とからなる。
Figure 2008505866
＜インスリン六量体の構造およびリガンド結合性＞：
インスリン六量体のTからRへの遷移は、B鎖における最初の9残基における、T状態の伸長したコンホメーションからＲ状態のa-へリックスコンホメーションへの変換を含んでいる。このコイルからへリックスへの遷移によって、N末端残基のPheB1は、〜30Åの位置変化を受ける。このコンホメーション変化によって、サブユニット界面には疎水性ポケット（フェノールポケット）（T3R3に三つ、およびR6に六つ）が生じ、また新たなB鎖へリックスには、その束軸が六量体の3回対称軸に沿った3-へリックス束（T3R3に一つ、R6に二つ）が形成される。各R3ユニットにおけるHisB10Zn2+は、オクタヘドラルからテトラヘドラル（単座リガンド）またはペンタヘドラル（二座リガンド）へと、配座ジオメトリーを変化させる。このへリックス束の形成により、各R3ユニットにおいて、表面から〜12Åだけ下のHisB10金属イオンへと伸びる狭い疎水性トンネルが創出される。このトンネルおよびHisB10Zn2+イオンは、アニオン結合部位を形成する。
＜六量体のリガンド結合性およびインスリン組成物の安定性＞：
T状態からＲ状態への遷移のインビボにおける役割は知られていない。しかし、アロステリックリガンド（例えばフェノールおよび塩素イオン）のインスリン製剤への添加が広く用いられている。HisB10部位におけるZn2+の配位により、六量体化が駆動されてT6を生じ、その後のリガンドに媒介されたT6のT3R3およびR6への遷移は、一般に、得られた処方剤の物理的および化学的安定性を高めることが知られている。
＜リガンド結合性で且つ長期作用型のインスリン処方剤＞
T6のT3R3およびR6への変換は、当該製剤の安定性を改善するが、可溶性六量体製剤の皮下注射後の吸収速度は、フェノールおよび塩素の添加によってそれほど大きくは影響されない。
＜可溶性六量体製剤の注射後の推定される事象＞
最初に、小分子リガンドがタンパク質から拡散する。該リガンドのインスリンに対する親和性は、このプロセスを遅くするのを補助する。他方、例えばアルブミンに対するZn2+の親和性および親油性フェノールの拡散に利用可能な大きな有効スペースは、この分離速度を高める傾向にあるであろう。注射後10〜15分で、皮下組織におけるインスリン種の分布は、同じ希釈度における亜鉛フリーのインスリン製剤の分布に概ね対応するようになるであろう。次いで、この点での種の平衡分布が、観察される吸収速度を決定するであろう。この方法において、吸収速度は約1時間（AspB28ヒトインスリンのような速効性インスリン類似体）〜約4時間（Co3+-六量体）の間で変化するであろう。
＜遅効性インスリンに対する現在のアプローチ＞
可溶性ヒトインスリン六量体の約4時間の吸収半減期は、望ましい延長を得るために更なる修飾を必要とする。これは従来、成分インスリンが結晶性および／または非晶質の沈殿の形態である製剤の使用によって達成されてきた。このタイプの処方において、皮下デポーにおける沈殿の溶解が吸収のための律速要因になる。NPHおよびウルトラレンテ（Ultralente）製剤はこの範疇のインスリン製剤に属するものであり、この場合、結晶化／または沈殿形成は、プロタミンおよび過剰の亜鉛イオンによって行われる。
更に最近になって、疎水性部分がLysB29の側鎖に共有結合した一連の可溶性インスリン誘導体が合成された。これらの誘導体は、付着された疎水性基によって誘導されるアルブミン結合（例えば、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリン）、広範なタンパク質自己会合および／または粘着（例えば、B29-Nε-(N-リトコリル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン）を含む種々の機構によって、長期作用性プロファイルを示すことができる。
発明の概要
本発明は、R状態インスリン六量体のHisＢ１０-Zn２＋部位に対する高親和性リガンド、亜鉛イオン、および当該リガンドがプロタミンにより延長されているインスリンを含有するインスリン製剤を提供する。
プロタミン延長を伴う得られたリガンドは、インスリン製剤の活性プロファイルを修飾するために働く。これらの製剤は、3.0から8.5までの広い範囲に亘る可変性のインスリン種と配合されてよく、それらの時間活性プロファイルはアンカー親和性並びにプロタミン延長リガンドの濃度の適切な調整により目的に合わせられてもよい。
本発明は更に、R状態インスリン六量体のHisＢ１０ Zn2+部位に対するリガンドを製造する方法であって：
・R状態HisＢ１０-Zn２＋部位に結合する出発化合物を同定するステップと；
・任意に、0〜5の中性αもしくはβアミノ酸からなる断片を結合するステップと；
・プロタミンを結合するステップと
また、１型糖尿病または２型糖尿病を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、治療的に有効な量の本発明の薬学的製剤を投与することを含んでなる方法が提供される。
定義
以下は、本発明を記述するために使用する用語の詳細な定義である。
「ハロゲン」は、F、Cl、BrおよびI からなる群から選択される原子を意味する。
ここで用いる「C1-C6-アルキル」の用語は、1〜6の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を表す。代表的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C1-C6-アルキレン」の用語は、1〜6の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の二価の飽和炭化水素基を表す。代表的な例には、メチレン、1,2-エチレン、1,3-プロピレン、1,2-プロピレン、1,4-ブチレン、1,5-ペンチレン、1,6-ヘキシレン等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C2-C6-アルケニル」の用語は、2〜6の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C2-C6-アルキニル」の用語は、2〜6の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素記を表す。このような記の例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、2,4-ヘキサジイニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで用いる「C1-C6-アルコキシ」の用語は、基-O-C1-C6-アルキルを意味し、ここでのC1-C6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、代表的な例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等である。
ここで用いる「C3-C8-シクロアルキル」の用語は、3〜8の炭素原子を有する飽和の炭素環基を表す。代表的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
ここで用いる「C4-8-シクロアルケニル」の用語は、4〜8の炭素原子を有し、一つまたは二つの二重結合を含む、非芳香族の炭素環基を表す。代表的な例は、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、2-シクロヘプテニル、3-シクロヘプテニル、2-シクロオクテニル、1,4-シクロオクタジエニル等である。
ここで用いる「ヘテロシクリル」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択された１以上のヘテロ原始を含み、任意に一つまたは二つの二重結合を含む、3〜10員の非芳香族環を表す。代表的な例は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル等である。
ここで用いる「アリール」の用語は、炭素環式の芳香族環系、例えば6員の単環式、9〜14員の二環式および三環式の炭素環式芳香族環系を包含するものである。代表的な例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等である。アリールはまた、上記で列記した環系の部分的水素化誘導体をも包含するものである。このような部分的水素化誘導体の非限定的例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル等である。
ここで用いる「アリーレン」の用語は、二価の炭素環式芳香族環系、例えば6員の単環式、9〜14員の二環式および三環式の二価の炭素環式芳香族環系を包含するものである。代表的な例は、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、フルオレニレン、インデニレン、アズレニレン等である。またアリーレンは、上記に列挙した環系の部分的に水素化された誘導体をも包含するものである。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチレン、1,4-ジヒドロナフチレン等である。
ここで用いる「アリールオキシ」の用語は、-O-アリール基を意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。
ここで用いる「アロイル」の用語は、-C(O)-アリール基を意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。
ここで用いる「ヘテロアリール」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択された１以上のヘテロ原子を含む芳香族へテロ環系、例えば窒素、酸素および硫黄から選択された１以上のヘテロ原子を含む5〜7員の単環式、8〜14員の二環式および三環式の芳香族ヘテロ環系を包含するものである。代表的な例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、3-オキソピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、チアゾリジニル、2-チオオキソチアゾリジニル等である。ヘテロアリールはまた、上記で列記した環系の部分的に水素化された誘導体をも包含するものである。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
ここで用いる「ヘテロアリーレン」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択された１以上のヘテロ原子を含む二価の芳香族へテロ環系、例えば、窒素、酸素および硫黄から選択された１以上のヘテロ原始を含む5〜7員の単環式、8〜14員の二環式および三環式の二価の芳香族へテロ環系を包含するものである。代表的な例は、フリレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、1,2,3-トリアゾリレン、1,2,4-トリアゾリレン、ピラニレン、ピリジレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、1,2,3-トリアジニレン、1,2,4-トリアジニレン、1,3,5-トリアジニレン、1,2,3-オキサジアゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン、1,2,5-オキサジアゾリレン、1,3,4-オキサジアゾリレン、1,2,3-チアジアゾリレン、1,2,4-チアジアゾリレン、1,2,5-チアジアゾリレン、1,3,4-チアジアゾリレン、テトラゾリレン、チアジアジニレン、インドリレン、イソインドリレン、ベンゾフリレン、ベンゾチエニレン、インダゾリレン、ベンゾイミダゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾイソチアゾリレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンゾイソオキサゾリレン、プリニレン、キナゾリニレン、キノリジニレン、キノリニレン、イソキノリニレン、キノキサリニレン、ナフチリジニレン、プテリジニレン、カルバゾリレン、アゼピニレン、ジアゼピニレン、アクリジニレン等である。また、ヘテロアリールには上記で列記した環系の部分的に水素化された誘導体も含まれるものである。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニレン、ピロリニレン、ピラゾリニレン、インドリニレン、オキサゾリジニレン、オキサゾリニレン、オキサゼピニレン等である。
ここで用いる「ArG1」の用語は、適用可能なアリールまたはアリーレン基を含むものであり、ここでのアリールまたはアリーレンは上記で定義した通りであるが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、およびアズレニル、並びに対応する二価の基に限定される。
ここで用いる「ArG2」の用語は、適用可能なアリールまたはアリーレン基を含むものであり、ここでのアリールまたはアリーレンは上記で定義した通りであるが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フルオレニル、およびインデニル、並びに対応する二価の基に限定される。
ここで使用する「Het1」の用語は、適用可能なヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基を含むものであり、ここでのヘテロアリールまたはヘテロアリーレは上記で定義した通りであるが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、3-オキソピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、チアゾリジニル、2-チオオキソチアゾリジニル、並びに対応する二価の基に限定される。
ここで使用する「Het2」の用語は、適用可能なヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基を含むものであり、ここでのヘテロアリールまたはヘテロアリーレは上記で定義した通りであるが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、3-オキソピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、チアゾリジニル、2-チオオキソチアゾリジニル、並びに対応する二価の基に限定される。
ここで使用する「Het3」の用語は、適用可能なヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基を含むものであり、ここでのヘテロアリールまたはヘテロアリーレは上記で定義した通りであるが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、3-オキソピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピリジル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、チアゾリジニル、2-チオオキソチアゾリジニル、並びに対応する二価の基に限定される。
「アリール-C1-C6-アルキル」、「ヘテロアリール-C1-C6-アルキル」、「アリール-C2-C6-アルケニル」等は、上記で定義したアリールまたはヘテロアリールで置換された、上記で定義したC1-C6アルキルまたはC2-C6-アルケニルを意味するものであり、例えば下記の通りである。
Figure 2008505866
ここで用いる「任意に置換される」の用語は、問題の基が非置換であるか、または特定の１以上の置換基で置換されることを意味する。問題の基が２以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同じでも異なってもよい。
上記で定義した一定の用語は、当該構造式に二回以上出てくる可能性があり、このような場合に、各用語は他から独立に定義されるべきである。
更に、「独立に…である」および「…から独立に選択される」の用語を用いるときは、問題の基が同じでも異なってもよいことが理解されるべきである。
ここで使用する「治療」および「治療する」の用語は、疾患、障害または症状と戦う目的での患者の管理およびケアを意味する。この用語は、その疾患、障害または症状の進行を遅延させること、症候群および合併症を軽減または緩和すること、および／またはその疾患、障害または症状を治癒または除去することを含むものである。治療されるべき患者は、好ましくは哺乳動物、特に人間である。
ここで用いる「フラグメント」の用語は、二価の化学基を意味するものである。
ここで用いる「中性アミノ酸」の用語は、α-またはβ-アミノカルボン酸を含む何れかの天然の（コード可能な）および非天然のアミノ酸を意味するものであり、生理学的な関連pHにおいて側鎖に電荷のないこれらのD-異性体（適用可能であるとき）、例えばグリシン、アラニン、β-アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、3-アミノ安息香酸、4-アミノ安息香酸等を含むものである。
ここで用いる「正に帯電した基」の用語は、生理学的関連pHにおいて、正の電荷を含む何れかの薬学的に許容可能な基、例えばアミノ基（一級、二級および三級）、アンモニウム基、およびグアニジノ基を意味するものである。
ここで用いる「αアミノ酸」の用語は、何れかの天然の（コード可能な）または非天延のα-アミノカルボン酸を意味するものであり、それレアのD-異性体を含むものである。
ここで用いる「βアミノ酸」の用語は、何れかのβ-アミノカルボン酸、例えばβ-アラニン、イソセリン等を意味するものである。
ここで用いる「desB30」等の用語は、B30アミノ酸残基を欠失した天然のインスリンB鎖またはその類似体を意味するものである。
アミノ酸残基は、三文字アミノ酸コードまたは一文字アミノさんコードにおいて指定される。
ここで用いる「B1」および「A1」等の用語は、インスリンまたはその類似体のB鎖における１位のアミノ酸残基（N-末端からカウントする）、およびインスリンまたはその類似体のA鎖における１位のアミノ酸残基（N-末端からカウントする）をそれぞれ意味するものである。
明細書またはクレームにおいて、カルボキシレート類、ジチオカルボキシレート類、フェノレート類、チオフェノレート類、アルキルチオレート類、スルホンアミド類、イミダゾール類、トリアゾール類、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール類、ベンゾイミダゾール類、ベンゾトリアゾール類、プリン類、チアゾリジンジオン類、テトラゾール類、5-メルカプトテトラゾール類、ローダミン類、N-ヒドロキシアゾール類、ヒダントイン類、チオヒダントイン類、ナフトエ酸類およびサリチル酸類のような化合物群に言及されるとき、これらの化合物群は、それらの群がその名称を得ている由来化合物類の誘導体をも含むものである。
ここで用いる「インスリン」の用語は、ヒトインスリン、その類似体、その誘導体およびこれらの何れかの組み合わせ、酸安定インスリン、即効性/急速作用インスリンおよび長時間/緩徐/基本活性インスリン(long/slow/basal actiing insulin)を含むインスリンの全ての変異体をいう。
ここで用いる「ヒトインスリン」の用語は、天然に産生されるインスリン、または組換えにより産生されるインスリンを意味する。組換え体のインスリンは、何れかの適切な宿主細胞において産生されてよく、例えば、該ホストセルはバクテリア細胞、真菌（酵母を含む）細胞、昆虫細胞、動物細胞または植物細胞であってよい。
ここで用いる「インスリン類似体」の用語は、得られる類似体がインスリン活性を有するように、少なくとも１のアミノ酸が欠失および／または他のアミノ酸（コード化不能なアミノ酸を含む）で置き換わったヒトインスリン、または追加のアミノ酸を含む（即ち、51アミノ酸より多いアミノ酸を含む）ヒトインスリンを意味する。
ここで用いる「インスリン誘導体」の用語は、ヒトインスリンまたはその類似体が、化学的に修飾されている、即ち、少なくとも１の有機物質が１以上のアミノ酸に対して、例えば、インスリン主鎖の１以上の位置に側鎖を導入することにより、またはインスリンのアミノ酸残基の基を酸化または還元することにより、または遊離カルボン酸基をエステル基に変換することにより、または遊離アミノ基若しくはヒドロキシ基をアシル化することなどにより、修飾されていることをいう。
ここで使用される「酸安定化されたインスリン」の語は、pH値７未満で脱アミド化または二量体化しないインスリン類似体をいう。特に、当該類似体はAsnまたはAspをC末端残基として有することはできない。
ここで使用される「即効性/急速作用インスリン」により、注射または何れかの他の形態の投与後の作用の開始が、可溶性および中性製剤のヒトインスリンよりも早いかそれと同等である何れかのインスリンを意味する。
ここで使用される「長時間/緩徐/基本活性インスリン」の語は、インスリン化合物、例えば、プロタミンインスリン、亜鉛インスリン、プロタミン亜鉛インスリンなどを含むことを意図する。
ここで用いる「フェノール性化合物」または同様の表現は、ベンゼン環または置換ベンゼン環にヒドロキシル基が直接結合した化合物を意味する。このような化合物の例にはフェノール、o-クレゾール、m-クレゾール、およびp-クレゾールが含まれるが、これらに限定されない。
ここで使用される「プロタミン」は、核酸との塩様の組み合わせにおける精子細胞ヌクレイン(sperm cell nucleic)中に存在する強塩基タンパク質群の一般的な名称として適用する。商業的に得られるプロタミンは成熟魚精液から単離することができ、通常、硫酸塩として得られる。特定のプロタミンのペプチド組成物は、それを得ようとする魚の科、属または種に依存して変わる。プロタミンは通常４つの主成分、即ち、約30〜32残基を含み、その約21〜22がアルギニンである単鎖ペプチドを含む。N末端は、各４成分についてプロリンであり、他のアミノ基は当該配列に存在しないので、プロタミンの化学的修飾はこの状況においては相同であることが予測される。典型的には、インスリンと共に使用されるべきプロタミンは、例えば、サケ（サルミン(salmine)）、ニジマス(イリジン(iridine))、ニシン(クルペイン(clupeine))、チョウザメ(スツリン)またはスペインサバ(spanish mackerel)(チニン(thynnine))などから得られる。プロタミンはまた、タンパク質の塩を含む配合物とも称される。
本発明に従うインスリン誘導体が「生理的なpH値で可溶性」である状態であるとき、それは、当該インスリン誘導体が生理的なpH値で十分に溶解される注射可能なインスリン組成物を製造するために使用可能であることを意味する。そのような都合のよい溶解性は、当該インスリン誘導体単独の本来の性質ため、または当該インスリン誘導体と当該媒体に含まれる１以上の成分との都合のよい相互作用の結果のための何れであってもよい。
ここで用いる「生理学的に関連するpH」の用語は、約7.1〜7.9のpHを意味するものである。
＜略語＞
4H3N 4-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸
AcOH 酢酸
BT ベンゾトリアゾール-5-オイル
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DIC ジイソプロピルカルボジイミド
EDAC 1-エチル-3-(3’ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド塩酸塩
Fmoc 9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル
G, Gly グリシン
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
L, Lys リジン
NMP N-メチル-2-ピロリドン
Pbf 2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
Pmc 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
R, Arg アルギニン
TFA トリフルオロ酢酸
非天然アミノ酸残基についての略語：
Figure 2008505866
発明の説明
本発明は、当該リガンドがプロタミンにより延長されている、R状態インスリン六量体のHisＢ１０ Zn＋＋リガンド結合部位が、任意の種類のインスリン分子に基づいて、１日１回を含む融通性のある投与方式で設計された長期作用性を有するインスリン製剤を得るために使用できることの発見に基づいている。
本発明の基礎をなす基本的な概念には、R状態インスリン六量体における、HisＢ１０ Zn２＋リガンド結合部位に対するリガンドの可逆的な結合が含まれる。適切なリガンドは、その一端で六量体の金属部位に結合する一方、他の端部で、当該アンカーはカルボキシレート基の特色をなす。これに基づいて、多くの方法で、製剤の溶解度を修飾することにより長期作用性を得ることができる。しかし、全ての場合において、タンパク質／リガンド結合の同じ点、および活性種としてのヒトインスリン（またはその類似体または誘導体）の送達が含まれる。酸安定化されたインスリン類似体の使用は、リガンドと共に、僅かに酸性のpHにおいて安定な透明溶液が処方されることを可能にする。皮下注射の後に、pHは徐々に中性に調節される。その結果、リガンドは皮下組織内でインスリンに結合して沈殿する。従って、インスリン類似体の血流中への放出は、沈殿の再溶解速度によって制限される。特に有利なのは、添加されるリガンドの量、並びに該リガンドの電荷および親和性が調節できることである。これらパラメータの変化は、皮下組織における沈殿後の溶解速度の調節を可能にし、従って当該処方における遅効性類似体および速効性類似体の比率の調節を可能にする。従って、この原理によれば、広範な放出速度をカバーする処方を調製することができる。
R状態六量体のアロステリックリガンドとして、インスリン処方剤に現在使用されている陰イオンは、HisB10 陰イオン部位に弱く結合するに過ぎない。本発明は、これら陰イオン部位に対する適切な高親和性リガンドの発見に基づくものであり、上記で概説した六量体の溶解度の変化を介してタイミングを修飾するように拡張されるリガンドを提供するものである。
タンパク質の殆どのリガンド結合部位は高度に対称性である。HisB10 Zn2+部位は、三回対象軸上に存在するので、これらの部位は、異常ではあるがユニークではない対称性を有している。幾つかの他のタンパク質が、高度に対称的なリガンド部位を有している。
このHisB10 Zn2+部位は、当該六量体の表面からHisＢ１０ Zn２＋イオンへと〜12Å伸びる、断面三角形のトンネルまたはキャビティーからなっている。該トンネルの直径は、その長さに沿って、当該部位を占有するリガンドの性質に応じて変化し、その開口部はAsnB3およびPheB1側鎖によって覆われることができる。該トンネルの壁は、三つのαへリックスの各々の一つの面に沿ったアミノ酸残基の側鎖で形成される。当該トンネルのライニングを形成する各へリックスからの側鎖は、PheＢ１、AsnＢ３、およびLeuＢ６である。従って、三つのHisＢ１０残基に配位され且つ該トンネルの底に位置する亜鉛イオンを除き、当該部位は主に疎水性である。当該リガンド構造に依存して、リガンド上の置換基が、AsnＢ３と共におよびCysＢ７へのペプチド結合と共に、H-結合を形成することが可能であるかもしれない。
本発明は、ここで説明するUV-可視および蛍光に基づく競合アッセイを使用することにより、適切な結合特性をもった化合物を探索することから生まれたものであり、該競合アッセイは、流入してくる問題のリガンドによって、R状態HisＢ１０-Zn２＋部位から発色団リガンドが置換されることに基づくものである。これらの化合物は、「出発化合物(starter compounds)」と称されるであろう。これらのアッセイは、化合物データベースの初期サーチでヒットしたものの回りに構築されたライブラリーを取扱うことができる、高処理量のフォーマットへと容易に変換される。
これらの出発化合物は、プロタミン基の結合を可能にする化学的ハンドルを構築する仕事のための出発点を提供する。
こうして、結合アッセイから得られた構造−活性の関連性（SAR）情報から、例えば１以上のアルギニン残基またはリジン残基を含むペプチドへの結合を可能にする化学基の導入により、問題の出発化合物を修飾することは当業者に明らかであろう。これらの化学基には、カルボン酸（ペプチドとのアミド結合形成）、カルボアルデヒド（ペプチドの還元的アルキル化）、塩化スルホニル（ペプチドとのスルホンアミド形成）等が含まれる。
この化学基を何処へ如何にして導入するかの決定は、種々の方法で行うことができる。例えば、一連の密接に関連した出発化合物のSARから、出発化合物における適切な位置を同定することができ、任意にスペーサ基を使用し、当業者に既知の合成法を使用して、この位置に化学基を結合させることができる。
或いは、この化学基は、（任意にスペーサ基を使用し、当業者に既知の合成法を使用することにより）Zn２＋-結合性官能基から離間した出発化合物上の位置に結合させることができる。
従って、本発明は、下記を含有する薬学的製剤を提供する：
１．インスリン
２．亜鉛イオン
３．次の一般式（I）を有する、R状態六量体のHisB10Z２＋部位に可逆的に結合するリガンドであって、当該リガンドがプロタミンに対する共有結合により延長されているリガンド、
CGr-Lnk-Frg-プロタミン (I)
ここで、
CGrは、インスリン六量体のHisＢ１０ Zn２＋部位に可逆的に結合する化学基であり；
Lnkは、下記から選択されるリンカーであり；
・原子価結合、
・式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、-B1-B2-CH2-、または-B1-B2-NH-の化学基GBであり；ここでのB1は、原子価結合、-O-、-S-、または-NR6であり； B2は、原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C2-C18-アルケニル-アリール-、-C2-C18-アルキニル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルケニル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-S-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-NR6-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-アリール-C(=O)-、-C(=O)-ヘテロアリール-C(=O)-であり; ここでのアルキレン部分、アルケニレン部分およびアルキニレン部分は、-CN、-CF3、-OCF3、-OR6、または-NR6R7で任意に置換され、またアリーレン部分およびヘテロアリーレン部分は、ハロゲン、-C(O)OR6、-C(O)H、OCOR6、-SO2、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR6、-NR6R7、C1-C18-アルキル、またはC1-C18-アルカノイルで任意に置換され； R6およびR7は独立にH、C1-C4-アルキルである;
Frgは、0〜5のαもしくはβアミノ酸からなる断片であり；
または、薬学的に許容可能な酸もしくは塩基とのその塩、その何れかの光学異性体もしくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体。
本発明はまた、本化合物の薬学的に許容される塩も含む。そのような塩は、薬学的に許容される酸付加塩、薬学的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸並びに有機酸の塩を含む。適切な無機塩の代表的な例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などを含む。適切な有機酸の代表的な例は、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸(malonic acid)、マンデル酸、ピクリン酸、ピルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸(pamoic acid)、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、p-アミノ酸安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などを含む。更に薬学的に許容される無機または有機酸付加塩の例は、引用によりここに組み込まれるJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2,に列挙される薬学的に許容される塩を含む。金属塩の例はリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム塩などを含む。アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩は、アンモニウム、メチル−、ジメチル−トリメチル−、エチル−、ヒドロキシエチル−、ジエチル−、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、テトラメチルアンモニウム塩などを含む。
また、薬学的に許容される酸付加塩が水和物であることが意図されても、当該本化合物が形成できる。
酸付加塩は化合物合成の直接的な産物として得られてもよい。代替法においては、遊離塩基が、適切な酸を含む適切な溶媒に溶解されてよく、当該塩が、当該溶媒の蒸発により、または別の方法で当該塩と溶媒を分離することにより単離されてもよい。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いた標準低分子量溶媒との溶媒和物を形成してもよい。そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあると企図される。
一つの実施形態において、前記CGrは、カルボキシレート類、ジチオカルボキシレート類、フェノレート類、チオフェノレート類、アルキルチオレート類、スルホンアミド類、イミダゾール類、トリアゾール類、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール類、ベンゾイミダゾール類、ベンゾトリアゾール類、プリン類、チアゾリジンジオン類、テトラゾール類、5-メルカプトテトラゾール類、ローダミン類、N-ヒドロキシアゾール類、ヒダントイン類、チオヒダントイン類、バルビツレート類、ナフトエ酸類およびサリチル酸類からなる群から選択される化学構造である。
もう一つの実施形態において、前記CGrは、ベンゾトリアゾール類、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸類、サリチル酸類、テトラゾール類、チアゾリジンジオン類、5-メルカプトテトラゾール類、または4-シアノ-1,2,3-トリアゾール類からなる群から選択される化学構造である。
もう一つの実施形態において、CGrは次式で表されるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である：
Figure 2008505866
ここで、
Xは、=O、=S または =NHであり；
Yは、-S-、-O- または -NH-であり；
R1およびR4は、水素またはC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R2は、水素、C1-C6-アルキルまたｈアリールであり、R1およびR2は任意に組合されて二重結合を形成してもよく；
R3およびR5は、水素、ハロゲン、アリール、C1-C6-アルキル、または-C(O)NR11R12から独立に選択され；
AおよびBは、C1-C6-アルキレン、アリーレン、アリール-C1-C6-アルキル-、アリール-C2-C6-アルケニル-、またはヘテロアリーレンから独立に選択され、ここでのアルキレンまたはアルケニレンはR6から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリーレンまたはヘテロアリーレンは四つ以下の置換基 R7、R8、R9、およびR10で任意に置換され、
AおよびR3は、一つまたは二つの原子価結合を介して結合されてもよく、BおよびR5は一つまたは二つの原子価結合を介して結合されてもよく；
R6は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択され；
R7、R8、R9およびR10は、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-NR11S(O)2R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)NR11R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OS(O)2R11、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-CH2C(O)NR11R12、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR11R12、-CH2OR11、-CH2OC(O)R11、-CH2NR11R12、-OC(O)R11、-OC1-C15-アルキル-C(O)OR11、-OC1-C6-アルキル-OR11、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR11、-NR11-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR11、-NR11-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR11、-C(O)OR11、C(O)R11、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R11、=O、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)-NR11R12、
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらのそれぞれ
は、R13から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、ヘテロアリール-C2-C6-アルキニル、またはC3-C6シクロアルキル；これらの各環状部分はR14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
から独立に選択され：
R11およびR12は、水素、OH、C1-C20-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールから独立に選択され、ここでのアルキル基はR15から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく、またアリール基はR16から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく、R11およびR12は、同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択された一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含んでもよく、また任意に一つまたは二つの二重結合を含んでもよく；
R13は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR11、-C(O)OR11、-NR11R12、および-C(O)NR11R12から独立に選択され；
R14は、ハロゲン、-C(O)OR11、-CH2C(O)OR11、-CH2OR11、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR11、-NR11R12、-S(O)2R11、アリールおよびC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R15は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、および-NH2から独立に選択され；
R16は、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)、またはC1-C6-アルキルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、Xは、=O または=Sである。
もう一つの実施形態において、Xは、=Oである。
もう一つの実施形態において、Xは、=Sである。
もう一つの実施形態において、Yは、-O-または-S-である。
もう一つの実施形態において、Yは、-O-である。
もう一つの実施形態において、Yは、-S-である。
もう一つの実施形態において、Crgは、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるアリーレンであり、これら置換基は同じでも異なってよい。
もう一つの実施形態において、Aは、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるArG1から選択され、これら置換基は同じでも異なってよい。
もう一つの実施形態において、Aは、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるフェニレンまたはナフチレンであり、これら置換基は同じでも異なってよい。
もう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
Figure 2008505866
もう一つの実施形態において、Aはフェニレンである。
もう一つの実施形態において、Aは、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるヘテロアリールであり、これら置換基は同じでも異なってよい。
もう一つの実施形態において、Aは、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるHet1から選択され、これら置換基は同じでも異なってよい。
もう一つの実施形態において、Aは、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるHet2から選択され、これら置換基は同じでも異なってよい。
もう一つの実施形態において、Aは、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるHet3から選択され、これら置換基は同じでも異なってよい。
もう一つの実施形態において、Aは、インドリレン、ベンゾフラニル、キノリレン、フリレン、チエニレン、およびピロリレンからなる群から選択され、ここでの各ヘテロアリールは、同じでも異なってもよい四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、Aは、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるベンゾフラニレンであり、これら置換基は同じでも異なってもよい
もう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
Figure 2008505866
もう一つの実施形態において、Aは、同じでも異なってもよい四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるカルバゾリデンである。
もう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
Figure 2008505866
もう一つの実施形態において、Aは、同じでも異なってもよい四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるキノリリデンである。
もう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
Figure 2008505866
もう一つの実施形態において、Aは、同じでも異なってもよい四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるインドリレンである。
もう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
Figure 2008505866
もう一つの実施形態において、R1は水素である。
もう一つの実施形態において、R2は水素である。
もう一つの実施形態においては、R1およびR2が結合されて二重結合を形成する。
もう一つの実施形態において、R3は、C1-C6-アルキル、ハロゲン、またはC(O)NR16R17である。
もう一つの実施形態において、R3は、C1-C6-アルキル、またはC(O)NR16R17である。
もう一つの実施形態において、R3はメチルである。
もう一つの実施形態において、Bは、同じでも異なってもよい四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるフェニレンである。
もう一つの実施形態において、R4は水素である。
もう一つの実施形態において、R5は水素である。
もう一つの実施形態において、R6はアリールである。
もう一つの実施形態において、R6はフェニルである。
もう一つの実施形態において、R7、R8、R9 およびR10は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-NR11S(O)2R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)NR11R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OS(O)2 R11、-NR11C(O)R12、-CH2OR11、-CH2OC(O)R11、-CH2NR11R12、-OC(O)R11、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR11R12、-OC1-C6-アルキル-OR11、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR11、-C(O)OR11、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R11；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルor C2-C6-アルキニル；これらの各々は、R13から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；ここでの各環状部分は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R7、R8、R9 およびR10は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-S(O)2R11、-OS(O)2R11、-CH2OC(O)R11、-OC(O)R11、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-OC1-C6-アルキル-OR11、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-C(O)OR11、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R11,
・C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルケニル；これらの各々は、R13から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；これらの各環状部分は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R7、R8、R9 およびR10は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-S(O)2R11、-OS(O)2R11、-CH2OC(O)R11、-OC(O)R11、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-OC1-C6-アルキル-OR11、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-C(O)OR11、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R11；
・C1-C6-アルキル、またはC1-C6-；これらの各々は、R13から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；これらの各環状部分は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R7、R8、R9 およびR10は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-OR11、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR11、または-C(O)OR11；
・C1-C6-アルキル；これらの各々は、R13から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ；これらの各環状部分は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R7、R8、R9 およびR10は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-OR11、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR11、または-C(O)OR11；
・C1-C6-アルキル；これらの各々は、R13から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・フェニル、フェニルオキシ、フェニル-C1-C6-アルコキシ；ここでの各環状部分は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R11およびR12は、水素、C1-C20-アルキル、アリールまたはアリール-C1-C6-アルキルから独立に選択され、ここでのアルキル基は、R15から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく、またここでのアリール基は、R16から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく；R11およびR12は、これらが同じ窒素原子に結合するときは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択された一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む。
もう一つの実施形態において、R11およびR12は、水素、C1-C20-アルキル、アリールまたはアリール-C1-C6-アルキルから独立に選択され、ここでのアルキル基は、R15から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく、またここでのアリール基は、R16から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R11およびR12は、フェニルまたはフェニル-C1-C6-アルキルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R11およびR12はメチルである。
もう一つの実施形態において、R13は、ハロゲン、CF3、OR11 またはNR11R12から独立に選択される
もう一つの実施形態において、R13は、ハロゲンまたはOR11から独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R13はOR11である。
もう一つの実施形態において、R14は、ハロゲン、-C(O)OR11、-CN、-CF3、-OR11、S(O)2R11、およびC1-C6-アルキルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R14は、ハロゲン、-C(O)OR11、または-OR11から独立に選択される
もう一つの実施形態において、R15は、ハロゲン、-CN、-CF3、-C(O)OC1-C6-アルキル、および-COOHから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R15は、ハロゲンまたは-C(O)OC1-C6-アルキルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R16は、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-NO2、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)、またはC1-C6-アルキルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R16は、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-NO2、またはC1-C6-アルキルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、CGrは次式で表されるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である
Figure 2008505866
ここで、
R19は、水素またはC1-C6-アルキルであり；
R20は、水素またはC1-C6-アルキルであり；
DおよびFは、原子価結合、R72から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキレンであり；
R72は、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、またはアリールから独立に選択され；
Eは、C1-C6-アルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレンは、三つ以下の置換基R21、R22およびR23で任意に置換され；
Gは、C1-C6-アルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレンは、三つ以下の置換基R24、R25およびR26で任意に置換され；
R17、R18、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、-SR27、NR27S(O)2R28、-S(O)2NR27R28、-S(O)NR27R28、-S(O)R27、-S(O)2R27、-C(O)NR27R28、-OC(O)NR27R28、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-CH2C(O)NR27R28、-OCH2C(O)NR27R28、-CH2OR27、-CH2NR27R28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
から独立に選択され；
R27およびR28は、水素、C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルまたはアリールから独立に選択され、或いは、R27およびR28が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択された一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
R29 は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR27、および-NR27R28から独立に選択され、
R30は、ハロゲン、-C(O)OR27、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR27、-NR27R28およびC1-C6-アルキルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、Dは原子価結合である。
もう一つの実施形態において、Dは、１以上のヒドロキシ、C1-C6-アルキルもしくはアリールで任意に置換されるC1-C6-アルキレンである。
もう一つの実施形態において、Eは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、R21、R22およびR23から独立に選択された三つ以下の置換基で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、Eは、R21、R22およびR23から独立に選択された三つ以下の置換基で任意に置換されるアリーレンである。
もう一つの実施形態において、EはArG1から選択され、且つR21、R22およびR23から独立に選択された三つ以下の置換基で任意に置換される
もう一つの実施形態において、Eは、R21、R22およびR23から独立に選択された三つ以下の置換基で任意に置換されるフェニレンである。
もう一つの実施形態において、CGr は次式で表される：
Figure 2008505866
もう一つの実施形態において、R21、R22 および R23は、下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、-SR27、-C(O)NR27R28、-OC(O)NR27R28、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-CH2C(O)NR27R28、-OCH2C(O)NR27R28、-CH2OR27、-CH2NR27R28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR27-、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27,
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R21、R22およびR23が下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R21、R22およびR23は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるメチル、エチル、プロピル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R21、R22およびR23は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27,
・R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるメチル、エチル、プロピル；
・ArG1、ArG1-O-、ArG1-C(O)-、ArG1-C1-C6-アルコキシ、ArG1-C1-C6-アルキル、Het3、Het3-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R21、R22およびR23は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキル；
・フェニル、フェニルオキシ、フェニル-C1-C6-アルコキシ、フェニル-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R19は水素またはメチルである。
もう一つの実施形態において、R19は水素である。
もう一つの実施形態において、R27は水素、C1-C6-アルキル、またはアリールである。
もう一つの実施形態において、R27は水素またはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、R28は水素またはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、Fは原子価結合である。
もう一つの実施形態において、Fは、１以上のヒドロキシ、C1-C6-アルキルもしくはアリールで任意に置換されるC1-C6-アルキレンである。
もう一つの実施形態において、GはC1-C6-アルキレンまたはアリーレンであり、ここでのアリーレンは三つ以下の置換基R24、R25およびR26で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、GはC1-C6-アルキレンまたはArG1であり、ここでのアリーレンは三つ以下の置換基R24、R25およびR26で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、GはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、Gは、三つ以下の置換基R24、R25およびR26で任意に置換されるフェニレンである。
もう一つの実施形態において、R24、R25およびR26は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、-SR27、-C(O)NR27R28、-OC(O)NR27R28、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-CH2C(O)NR27R28、-OCH2C(O)NR27R28、-CH2OR27、-CH2NR27R28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR27-、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R24、R25およびR26は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
；C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R24、R25およびR26は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・C1-C6-アルキル；これは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R21、R22およびR23は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・メチル、エチル、プロピル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・ArG1、ArG1-O-、ArG1-C(O)-、ArG1-C1-C6-アルコキシ、ArG1-C1-C6-アルキル、Het3、Het3-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R21、R22およびR23は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、or-C(O)OR27,
・メチル、エチル、プロピル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・ArG1、ArG1-O-、ArG1-C(O)-、ArG1-C1-C6-アルコキシ、ArG1-C1-C6-アルキル、Het3、Het3-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R21、R22およびR23は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・メチル、エチル、プロピル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・ArG1、ArG1-O-、ArG1-C1-C6-アルコキシ、ArG1-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R20は水素、またはメチルである。
もう一つの実施形態において、R20は水素である。
もう一つの実施形態において、R27は水素、C1-C6-アルキル、またはアリールである。
もう一つの実施形態において、R27は水素、C1-C6-アルキル、またはArG1である。
もう一つの実施形態において、R27は水素、またはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、R28は水素、またはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、R17およびR18は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、 -NO2、-OR27、-NR27R28、-SR27、-S(O)R27、-S(O)2R27、-C(O)NR27R28、-CH2OR27、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、または-C(O)OR27；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R17およびR18は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、または-C(O)OR27；
・C1-C6-アルキル；これは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R17およびR18は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、または-C(O)OR27；
・メチル、エチル、プロピル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R17およびR18は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、or-C(O)OR27；
・メチル、エチル、プロピル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・ArG1、ArG1-O-、ArG1-C(O)-、ArG1-C1-C6-アルコキシ、ArG1-C1-C6-アルキル、Het3、Het3-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R17およびR18は下記から独立に選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、または-C(O)OR27；
・C1-C6-アルキル；これは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・フェニル、フェニルオキシ、フェニル-C1-C6-アルコキシ、フェニル-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R27は水素、またはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、R27は水素、メチル、またはエチルである。
もう一つの実施形態において、R28は水素、またはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、R28は水素、メチル、またはエチルである。
もう一つの実施形態において、R72は-OH、またはフェニルである。
もう一つの実施形態において、前記CGｒは次式で表される：
Figure 2008505866
もう一つの実施形態において、前記CGｒはH-I-Jの形態であるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である：
ここで、
Hは、次式で表され；
Figure 2008505866
ここでのフェニル、ナフタレンまたはベンゾカルバゾール環は、R31から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され；
Iは、下記から選択され、
・原子価結合；
・-CH2N(R32)-、または-SO2N(R33)-；
・
Figure 2008505866
ここでのZ1はS(O)2またはCH2であり、Z2は-NH-、-O-または-S-であり、
nは1または2,である。
Jは、
・C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレンまたはC2-C6-アルキニレン；これらの各々は、R34から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリーレン、-アリールオキシ、アリーレン-オキシカルボニル-、-アロイル、アリーレン-C1-C6-アルコキシ-、アリーレン-C1-C6-アルキレン、アリーレン-C2-C6-アルケニレン、アリール-C2-C6-アルキニレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレン-C1-C6-アルキレン、ヘテロアリーレン-C2-C6-アルケニレン、またはヘテロアリーレン-C2-C6-アルキニレン；ここでの環状部分は、R37から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・水素；
であり、
R31は、水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR35、-C(O)R35、-NR35R36、-SR35、-NR35S(O)2R36、-S(O)2NR35R36、-S(O)NR35R36、-S(O)R35、-S(O)2R35、-C(O)NR35R36、-OC(O)NR35R36、-NR35C(O)R36、-CH2C(O)NR35R36、-OCH2C(O)NR35R36、-CH2OR35、-CH2NR35R36、-OC(O)R35、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR35、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR35-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR35、-NR35-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR35、-NR35-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR35-、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルカノイル、または-C(O)OR35から独立に選択され；
R32およびR33は、水素、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルカノイルから独立に選択され；
R34は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR35、および-NR35R36から独立に選択され；
R35およびR36は、水素、C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールから独立に選択されるか、或いは、R35およびR36が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と一緒になって3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
R37は、ハロゲン、-C(O)OR35、-C(O)H、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR35、-NR35R36、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、Hは次式で表される：
Figure 2008505866
もう一つの実施形態において、Hは次式で表される：
Figure 2008505866
もう一つの実施形態において、Hは次式で表される：
Figure 2008505866
もう一つの実施形態において、Iは、原子価結合、-CH2N(R32)-、または-SO2N(R33)-である。
もう一つの実施形態において、Iは、原子価結合である。
もう一つの実施形態において、Jは、
・C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、またはC2-C6-アルキニレン；これらは、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR35、および-NR35R36から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリーレン、またはヘテロアリーレン；ここでの環状部分は、R37から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
である。
もう一つの実施形態において、Jは、
・アリーレンまたはヘテロアリーレン；ここでの環状部分は、R37から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
である。
もう一つの実施形態において、Jは、
・ArG1またはHet3；ここでの環状部分は、R37から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
である。
もう一つの実施形態において、Jは、
・フェニレンまたはナフチレン；これらは、R37から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
である。
もう一つの実施形態において、R32およびR33は、水素またはC1-C6-アルキルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R34は、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-NO2、-OR35、-C(O)R35、-NR35R36、-SR35、-C(O)NR35R36、-OC(O)NR35R36、-NR35C(O)R36、-OC(O)R35、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR35、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR35 、または-C(O)OR35である。
もう一つの実施形態において、R34は、水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR35、-NR35R36、-SR35、-NR35C(O)R36、または-C(O)OR35である。
もう一つの実施形態において、R34は、水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR35、-NR35R36、または-NR35C(O)R36である。
もう一つの実施形態において、R34は、水素、ハロゲン、または-OR35である。
もう一つの実施形態において、R35およびR36は、水素、C1-C6-アルキル、またはアリールから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R35およびR36は、水素またはC1-C6-アルキルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R37は、ハロゲン、-C(O)OR35、-CN、-CF3、-OR35、-NR35R36、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルである。
もう一つの実施形態において、R37は、ハロゲン、-C(O)OR35、-OR35、-NR35R36、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルである。
もう一つの実施形態において、R37は、ハロゲン、-C(O)OR35、または-OR35である。
もう一つの実施形態において、前記CGrは次式で表されるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である：
Figure 2008505866
ここで、
Kは、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C1-C6-アルキル-S-、-C1-C6-アルキル-O-、-C(=O)-、または-C(=O)-NH-であり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分もR38で任意に置換され；
Uは、原子価結合、C1-C6-アルケニレン、-C1-C6-アルキル-O-、またはC1-C6-アルキレンであり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分もC1-C6-アルキルで任意に置換され；
R38は、C1-C6-アルキル、アリールであり、ここでのアルキルまたはアリール部分は、R39から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され；
R39は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノから独立に選択され；
Mは、原子価結合、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は、R40から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R40は、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR41、-NR41R42、-SR41、-NR41S(O)2R42、-S(O)2NR41R42、-S(O)NR41R42、-S(O)R41、-S(O)2R41、-OS(O)2R41、-C(O)NR41R42、-OC(O)NR41R42、-NR41C(O)R42、-CH2C(O)NR41R42、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR41R42、-CH2OR41、-CH2OC(O)R41、-CH2NR41R42、-OC(O)R41、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR41、-OC1-C6-アルキル-OR41、-S-C1-C6-アルキル-C(O)OR41、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR41、-NR41-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR41、-NR41-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR41、-C(O)OR41、-C2-C6-アルケニル-C(=O)R41、=O、-NH-C(=O)-O-C1-C6-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-アルキル；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらの各々は、R43から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；ここでの環状部分は、R44から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
から選択され；
R41およびR42は、独立に水素、-OH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールから選択され；ここでのアルキル部分はR45から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく、またアリール部分はR46から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく；R41およびR42が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
R43は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR41、および-NR41R42から独立に選択され；
R44は、ハロゲン、-C(O)OR41、-CH2C(O)OR41、-CH2OR41、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR41、-NR41R42およびC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R45は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-O-C1-C6-アルキル、-C(O)-O-C1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から独立に選択され；
R46は、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)、またはC1-C6-アルキルから独立に選択され；
Qは、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-C1-C6-アルキル-O-、-C1-C6-アルキル-NH-、-NH-C1-C6-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C1-C6-アルキル、-C(=O)-、または-C1-C6-アルキル-C(=O)-N(R47)-であり、ここでのアルキル部分は、R48から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R47およびR48は、水素、C1-C6-アルキル、１以上のR49で置換されたアリールから独立に選択され；
R49は、ハロゲンおよび-COOHから独立に選択され；
Tは、
・C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、C2-C6-アルキニレン、-C1-C6-アルキルオキシ-カルボニル；ここでのアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン部分は、R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・アリーレン、-アリールオキシ-、-アリールオキシ-カルボニル-、アリーレン-C1-C6-アルキレン、-アロイル-、アリーレン-C1-C6-アルコキシ-、アリーレン-C2-C6-アルケニレン、アリーレン-C2-C6-アルキニレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレン-C1-C6-アルキレン、ヘテロアリーレン-C2-C6-アルケニレン、ヘテロアリーレン-C2-C6-アルキニレン；ここでのアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンおよびヘテロアリーレン部分は、R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
であり；
R50は、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、-C(=O)-NH-C1-C6-アルキル-アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル-COOH、-O-C1-C6-アルキル-COOH、-S(O)2R51、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR51、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、=O、-N(R51R52)であり；ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は１以上のR53で任意に置換され；
R51およびR52は、水素およびC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R53は、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル-COOH、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR51、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、または-N(R51R52)から独立に選択される。
もう一つの実施形態において、Kは、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C1-C6-アルキル-S-、-C1-C6-アルキル-O-、または-C(=O)-であり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分もR38で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、Kは、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C1-C6-アルキル-S-、または-C1-C6-アルキル-Oであり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分もR38で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、Kは、原子価結合、C1-C6-アルキレン、または-NH-C(=O)-Uであり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分もR38で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、Kは、原子価結合、またはC1-C6-アルキレンであり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分もR38で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、Kは、原子価結合、または-NH-C(=O)-Uである。
もう一つの実施形態において、Kは原子価結合である。
もう一つの実施形態において、Uは、原子価結合または-C1-C6-アルキル-O-である。
もう一つの実施形態において、Uは原子価結合である。
もう一つの実施形態において、Mはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、MはArG1またはHet1であり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、MはArG1またはHet2であり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、MはArG1またはHet3であり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、Mは、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンである。
もう一つの実施形態において、Mは、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるインドリレンである。
もう一つの実施形態において、Mが、次式で表される薬学的組成物：
Figure 2008505866
もう一つの実施形態において、Mは、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるカルバゾリレンである薬学的組成物。
もう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
Figure 2008505866
もう一つの実施形態において、R40は下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR41、-NR41R42、-SR41、-S(O)2R41、-NR41C(O)R42、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR41R42、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR41、-C(O)OR41、=O、-NH-C(=O)-O-C1-C6-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-アルキル；
・C1-C6-アルキルまたはC2-C6-アルケニル；これらの各々は、R43から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルケニル；ここでの環状部分は、R44から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R40は下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR41、-NR41R42、-SR41、-S(O)2R41、-NR41C(O)R42、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR41R42、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR41、-C(O)OR41、=O、-NH-C(=O)-O-C1-C6-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-アルキル；
・C1-C6-アルキル、またはC2-C6- アルケニル；これらの各々は、R43から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・ArG1、ArG1-O-、ArG1-C1-C6-アルコキシ、ArG1-C1-C6-アルキル、ArG1-C2-C6-アルケニル、Het3、Het3-C1-C6-アルキル、またはHet3-C2-C6-アルケニル；ここでの環状部分は、R44から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R40は下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR41、-NR41R42、-C(O)OR41、=O、または-NR41C(O)R42；
・C1-C6-アルキル；
・ArG1。
もう一つの実施形態において、R40は下記から選択される：
・ハロゲン、-NO2、-OR41、-NR41R42、-C(O)OR41、または-NR41C(O)R42；
・メチル；
・フェニル。
もう一つの実施形態において、R41およびR42は、水素、C1-C6-アルキル、またはアリールから独立に選択され、ここでのアリール部分はハロゲンまたは-COOHで任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R41およびR42は、水素、メチル、エチル、またはフェニルから独立に選択され、ここでのフェニル部分はハロゲンまたは-COOHで任意に置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、Qは、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-C1-C6-アルキル-O-、-C1-C6-アルキル-NH-、-NH-C1-C6-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C1-C6-アルキル、-C(=O)-、または-C1-C6-アルキル-C(=O)-N(R47)-であり、ここでのアルキル部分は、R48から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
もう一つの実施形態において、Qは、原子価結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、または-C(=O)-である。
もう一つの実施形態において、R47およびR48は、水素、メチルおよびフェニルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、Tは下記から選択される：
・R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキレン；
・アリーレン、アリール-C1-C6-アルキレン、ヘテロアリーレン；ここでのアルキレン、アリーレンおよびヘテロアリーレン部分は、R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、Tは下記から選択される：
・R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキレン；
・ArG1、ArG1-C1-C6-アルキレン、Het3；ここでのアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、Tは下記から選択される：
・R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキル；
・フェニレン、フェニレン-C1-C6-アルキレン；ここでのアルキレンおよびフェニレン部分は、R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、R50は、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、-C(=O)-NH-C1-C6-アルキル-アリール、ヘテロアリール、-C1-C6-アルキル-COOH、-O-C1-C6-アルキル-COOH、-S(O)2R51、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR51、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、=O、-N(R51R52)であり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は１以上のR53で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、R50は、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、-OR51、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3であり、ここでの如何なるアリール部分も１以上のR53で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、R50は、C1-C6-アルキル、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、-OR51、ハロゲン、-COOH、-CF3であり、ここでの如何なるアリール部分も１以上のR53で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、R50は、C1-C6-アルキル、ArG1-O-、ArG1-C1-C6-アルコキシ、-OR51、ハロゲン、-COOH、-CF3であり、ここでの如何なるアリール部分も１以上のR53で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、R50は、フェニル、メチル、またはエチルである。
もう一つの実施形態において、R50は、メチルまたはエチルである。
もう一つの実施形態において、R51はメチルである。
もう一つの実施形態において、R53はC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-OR51、ハロゲン、または-CF3である。
もう一つの実施形態において、前記GCrは次式で表されるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である：
Figure 2008505866
ここで、
Vは、C1-C6-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン-C1-6-アルキレン、またはアリーレン-C2-6-アルケニレンであり、ここでのアルキレンまたはアルケニレンはR54から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリーレンまたはヘテロアリーレンはR55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され；
R54は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択され；
R55は、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR56、-NR56R57、-SR56、-NR56S(O)2R57、-S(O)2NR56R57、-S(O)NR56R57、-S(O)R56、-S(O)2R56、-OS(O)2R56、-C(O)NR56R57、-OC(O)NR56R57、-NR56C(O)R57、-CH2C(O)NR56R57、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR56R57、-CH2OR56、-CH2OC(O)R56、-CH2NR56R57、-OC(O)R56、-OC1-C8-アルキル-C(O)OR56、-OC1-C6-アルキル-OR56、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR56、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR56、-NR56-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR56、-NR56-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR56、-C(O)OR56、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R56；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらはR58から選択された１以上の置換基で任意に置換されてよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分はR59から選択された１以上の置換基で任意に置換されてよい；
から独立に選択され；
R56およびR57は、水素、OH、CF3、C1-C12-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、-C(=O)-C1-C6-アルキル、またはアリールから独立に選択され、ここでのアルキル基はR60から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてよく、またアリール基はR61から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてよく；R56およびR57が同じ窒素原子に結合するときは、これらが該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は、任意に窒素酸素および硫黄から選択された一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、また任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
R58は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR56、および-NR56R57から独立に選択され；
R59は、ハロゲン、-C(O)OR56、-CH2C(O)OR56、-CH2OR56、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR56、-NR56R57およびC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R60は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6-アルキル、-C(=O)-R62、-COOHおよび-NH2から独立に選択され；
R61は、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)、またはC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R62は、C1-C6-アルキル、ハロゲンから独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されたアリール、または１以上のC1-C6-アルキルで任意に置換されたヘテロアリールである。
もう一つの実施形態において、Vは、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはアリーレン-C1-6-アルキレンであり、ここでのアルキレンはR54から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリーレンもしくはヘテロアリーレンはR55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、Vは、アリーレン、Het1、またはアリーレン-C1-6-アルキレンであり、ここでのアルキレンはR54から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリーレンもしくはヘテロアリーレン部分はR55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、Vは、アリーレン、Het2、またはアリーレン-C1-6-アルキレンであり、ここでのアルキレンはR54から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリーレンもしくはヘテロアリーレン部分はR55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
もう一つの実施形態において、Vがアリーレン、Het3、またはアリーレン-C1-6-アルキレンであり、ここでのアルキレンはR54から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリーレンもしくはヘテロアリーレン部分はR55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
もう一つの実施形態において、Vは、R55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリーレンである。
もう一つの実施形態において、Vは、R55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1である。
もう一つの実施形態において、Vは、R55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニレン、ナフチレン、またはアントラニレンである薬学的組成物。
もう一つの実施形態において、Vは、R55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンである薬学的組成物。
もう一つの実施形態において、R55は下記から独立に選択される：
・ハロゲン、C1-C6-アルキル、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OR56、-NR56R57、-NR56C(O)R57、-SR56、-OC1-C8-アルキル-C(O)OR56、または-C(O)OR56；
・R58から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキル；
・アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分はR59から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてよい。
もう一つの実施形態において、R55は下記から独立に選択される：
・ハロゲン、C1-C6-アルキル、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OR56、-NR56R57、-NR56C(O)R57、-SR56、-OC1-C8-アルキル-C(O)OR56、または-C(O)OR56；
・R58から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキル；
・ArG1、ArG1-C1-C6-アルキル、Het3、またはHet3-C1-C6-アルキル；これらの環状部分はR59から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてよい。
もう一つの実施形態において、R55は、ハロゲン、-OR56、-NR56R57、-C(O)OR56、-OC1-C8-アルキル-C(O)OR56、-NR56C(O)R57、またはC1-C6-アルキルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R55は、ハロゲン、-OR56、-NR56R57、-C(O)OR56、-OC1-C8-アルキル-C(O)OR56、-NR56C(O)R57、メチル、またはエチルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R56およびR57は、水素、CF3、C1-C12-アルキル、または-C(=O)-C1-C6-アルキルから独立に選択され；R56およびR57が同じ窒素原子に結合されるときは、これらが該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよい。
もう一つの実施形態において、R56およびR57は、水素またはC1-C12-アルキルから独立に選択され、R56およびR57が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよい。
もう一つの実施形態において、R56およびR57は、水素またはメチル、エチル、プロピル、ブチルから独立に選択され、R56およびR57が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよい。
もう一つの実施形態において、前記CGrは次式で表されるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である：
Figure 2008505866
ここで、
AAは、C1-C6-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、アリーレン-C1-6-アルキレンまたはアリーレン-C2-6-アルケニレンであり、ここでのアルキレンまたはアルケニレンはR63から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリーレンまたはヘテロアリーレンはR64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され；
R63は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択され；
R64は、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR65、-NR65R66、-SR65、-NR65S(O)2R66、-S(O)2NR65R66、-S(O)NR65R66、-S(O)R65、-S(O)2R65、-OS(O)2R65、-C(O)NR65R66、-OC(O)NR65R66、-NR65C(O)R66、-CH2C(O)NR65R66、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR65R66、-CH2OR65、-CH2OC(O)R65、-CH2NR65R66、-OC(O)R65、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR65、-OC1-C6-アルキル-OR65、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR65、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR65、-NR65-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR65、-NR65-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR65、-C(O)OR65、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R65；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらの各々はR67から選択された１以上の置換基で任意に置換されてよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分はR68から選択された１以上の置換基で任に2置換されてよい；
から独立に選択され；
R65およびR66は、水素、OH、CF3、C1-C12-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、-C(=O)-R69、アリールまたはヘテロアリールから独立に選択され；ここでのアルキル基はR70から選択された１以上の置換基で任意に置換されてよく、またアリールおよびヘテロアリール基はR71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく；R65およびR66が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してよく、該へテロが環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択された一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含んでよく、また任意に一つまたは二つの二重結合を含んでもよく；
R67は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR65、および-NR65R66から独立に選択され；
R68は、ハロゲン、-C(O)OR65、-CH2C(O)OR65、-CH2OR65、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR65、-NR65R66およびC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R69は、C1-C6-アルキル、１以上のハロゲンで任意に置換されたアリール、または１以上のC1-C6-アルキルで任意に置換されたヘテロアリールから独立に選択され；
R70は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から独立に選択され；
R71は、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、AAは、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはアリーレン-C1-6-アルキレンであり、ここでのアルキレンは１以上のR63で任意に置換され、またアリーレンまたはヘテロアリーレンはR64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
もう一つの実施形態において、AAは、R64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリーレンまたはヘテロアリーレンである。
もう一つの実施形態において、AAは、R64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1またはHet1である。
もう一つの実施形態において、AAは、R64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1またはHet2である。
もう一つの実施形態において、AAは、R64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1またはHet3である。
もう一つの実施形態において、AAは、R64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニレン、ナフチレン、アントリレン、カルバゾリレン、チエニレン、ピリジレン、またはベンゾジオキシレンである。
もう一つの実施形態において、AAは、R64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンまたはナフチレンである。
もう一つの実施形態において、R64は、水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OR65、-NR65R66、C1-C6-アルキル、-OC(O)R65、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR65、アリール-C2-C6-アルケニル、アリールオキシ、またはアリールから独立に選択され、ここでのC1-C6-アルキルはR67から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、また環状部分はR68から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
もう一つの実施形態において、R64は、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OR65、-NR65R66、メチル、エチル、プロピル、-OC(O)R65、-OCH2-C(O)OR65、-OCH2-CH2-C(O)OR65、R68から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェノキシから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R65およびR66は、水素、CF3、C1-C12-アルキル、R71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールから独立に選択される。
もう一つの実施形態において、R65およびR66は独立に、水素、C1-C12-アルキル、R71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールである。
もう一つの実施形態において、R65およびR66は独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2-ジメチル-プロピル、R71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1またはHet1である。
もう一つの実施形態において、R65およびR66は独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2-ジメチル-プロピル、R71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1またはHet2である。
もう一つの実施形態において、R65およびR66は独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2-ジメチル-プロピル、R71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1またはHet3である。
もう一つの実施形態において、R65およびR66は独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2-ジメチル-プロピル、１以上のR71で任意に置換されるフェニル、ナフチル、チアジアゾリルであるか；またはR71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるイソオキサゾリルである。
もう一つの実施形態において、R71は、ハロゲンまたはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、R71は、ハロゲンまたはメチルである。
もう一つの実施形態において、Frgは、Gly、Ala、Thr、およびSerからなる群から独立に選択された0〜5の中性アミノ酸からなる群から独立に選択された、0〜5の中性アミノ酸からなる。
もう一つの実施形態において、Frgは、0〜5のGlyからなる。
もう一つの実施形態において、Frgは、0のGlyからなる。
もう一つの実施形態において、Frgは、1のGlyからなる。
もう一つの実施形態において、Frgは、2のGlyからなる。
もう一つの実施形態において、Frgは、3のGlyからなる。
もう一つの実施形態において、Frgは、4のGlyからなる。
もう一つの実施形態において、Frgは、5のGlyからなる。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-C(O)-、B1-B2-SO2-、またはB1-B2-CH2-のものであり、ここでのB1およびB2は請求項１に定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-C(O)-、B1-B2-SO2-、またはB1-B2-NH-のものであり、ここでのB1およびB2は請求項１に定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-C(O)-、B1-B2-CH2-、またはB1-B2-NH-のものであり、ここでのB1およびB2は請求項１に定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-CH2-、B1-B2-SO2-、またはB1-B2-NH-のものであり、ここでのB1およびB2は請求項１に定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-C(O)-、またはB1-B2-SO2-のものであり、ここでのB1およびB2は請求項１に定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-C(O)-、またはB1-B2-CH2-のものであり、ここでのB1およびB2は請求項１に定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-C(O)- またはB1-B2-NH-のものであり、ここでのB1およびB2は請求項１に定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-CH2-、またはB1-B2-SO2-のものであり、ここでのB1およびB2は請求項１に定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-NH-、またはB1-B2-SO2-のものであり、ここでのB1およびB2は請求項１に定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-CH2-、またはB1-B2-NH-のものであり、ここでのB1およびB2は請求項１に定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-C(O)-のものである。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-CH2-のものである。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-SO2-のものである。
もう一つの実施形態において、GBは、式B1-B2-NH-のものである。
もう一つの実施形態において、B1は、原子価結合、-O-、または-S-である。
もう一つの実施形態において、B1は、原子価結合、-O-、または-N(R6B)-である。
もう一つの実施形態において、B1は、原子価結合、-S-、または-N(R6B)-である。
もう一つの実施形態において、B1は、-O-、-S-、または-N(R6B)-である。
もう一つの実施形態において、B1は、原子価結合、または-O-である。
もう一つの実施形態において、B1は、原子価結合、または-S-である。
もう一つの実施形態において、B1は、原子価結合、または-N(R6B)-である。
もう一つの実施形態において、B1は、-O-、または-S-である。
もう一つの実施形態において、B1は、-O-、または-N(R6B)-である。
もう一つの実施形態において、B1は、-S-、または-N(R6B)-である。
もう一つの実施形態において、B1は原子価結合である。
もう一つの実施形態において、B1は、-O-ある。
もう一つの実施形態において、B1は、-S-である。
もう一つの実施形態において、B1は、-N(R6B)-である。
もう一つの実施形態において、B2は、原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-S-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-NR6-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり；前記アルキレンおよびアリーレン部分は、請求項１に定義した通り任意に置換される。
もう一つの実施形態において、B2は、原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、前記アルキレンおよびアリーレン部分は請求項１に定義した通り任意に置換される。
もう一つの実施形態において、B2は、原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、前記アルキレンおよびアリーレン部分は請求項１に定義した通り任意に置換される。
もう一つの実施形態において、B2は、原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、前記アルキレンおよびアリーレン部分は請求項１に定義した通り任意に置換される。
もう一つの実施形態において、B2は、原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-であり、前記アルキレンおよびアリーレン部分は請求項１に定義した通り任意に置換される薬学的製剤。
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-であり、前記アルキレンおよびアリーレン部分は請求項１に定義した通り任意に置換される。
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、または-C1-C18-アルキレンであり、該アルキレン部分は請求項１に定義した通り任意に置換される。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、ヒトインスリン、その類似体、その誘導体およびこれら何れかの組み合わせからなる群より選択される。
もう一つの実施形態において、当該インスリンはヒトインスリンである。
もう一つの実施形態において、当該インスリンはヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンはヒトインスリン誘導体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、位置B28がAsp、Glu、Lys、Leu、Val、またはAlaであるヒトインスリンの類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、位置B28がAsp、GluまたはLysであるヒトインスリンの類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、位置B28がAspまたはGluであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B28がAspであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B28がGluであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B29がPro、AspまたはGluであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B29がProまたはGluであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B29がProであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B29がGluであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B28がAspまたはLysおよび位置B29がLysまたはProであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B9がAspまたはGluであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B10がAspまたはGluであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B10がGluであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B1がGlyであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B3がLys、Thr、Ser、AlaまたはGlnであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B3がLys、Thr、SerまたはAlaであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B3がLysまたはAlaであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B3がLysであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B3がLysであり、位置B29がGluであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B25が欠失しているヒトインスリン類似体であるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B27が欠失しているヒトインスリン類似体であるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置B30が欠失しているヒトインスリン類似体であるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置A18がGlnであるヒトインスリン類似体であるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置A21がAla、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、ValまたはhSerであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置A21がAla、Gly、Ile、Leu、Phe、Ser、Thr、ValまたはhSerであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置A21がAlaまたはGlyであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは位置A21がGlyであるヒトインスリン類似体である。
もう一つの実施態様において、当該インスリンは、１以上の親油性置換基を有するヒトインスリン誘導体またはその類似体である。
もう一つの実施態様において、当該インスリンは、ヒトインスリン誘導体またはその類似体であり、B29におけるNε-アミノ基が、例えば脂肪酸誘導体またはリトコリックアシッド(litocholic acid)誘導体などの疎水性部分と共有結合性のアシル化により修飾されているヒトインスリン誘導体またはその類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリン誘導体は、以下からなる群より選択される：B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-ミリストイルヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイルヒトインスリン、B28-Nε-ミリストイル LysＢ２８ProＢ２９ ヒトインスリン、B28-Nε-パルミトイル LysＢ２８ProＢ２９ ヒトインスリン、B30-Nε-ミリストイル-ThrＢ２９LysＢ３０ ヒトインスリン、B30-Nε-パルミトイル-ThrＢ２９LysＢ３０ ヒトインスリン、B29-Nε-(N-パルミトイル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(N-リトクロイル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-des(B30)ヒトインスリンおよびB29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)ヒトインスリン。
もう一つの実施形態において、ヒトインスリン類似体は追加の安定化置換の何れかの組み合わせをも含む。
もう一つの実施形態において、ヒトインスリン類似体は、位置B1、B3、A18およびA21における追加の安定化置換の何れかの組み合わせをも含む。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは以下からなる群より選択されるヒトインスリンの類似体である：
B28D
desB27
B28K、B29P
B3K、B29E
B29E
desB25
B9E/D
B10E/D。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは以下からなる群より選択されるヒトインスリンの類似体である：
A21G
A21G、B28K、B29P
A21G、B28D
A21G、B28E
A21G、B3K、B29E
A21G、desB27
A21G、B9E
A21G、B9D
A21G、B10E
A21G、desB25
A21G、desB30
A21G、B28K、B29P
A21G、B28K、B29P、desB30
A21G、B28D、desB30
A21G、B28E
A21G、B28E、desB30
A21G、B3K、B29E
A21G、B3K、B29E、desB30
A21G、desB27、desB30
A21G、B9E/D
A21G、B9E、desB30
A21G、B9D、desB30
A21G、B10E/D
A21G、B10E、desB30
A21G、desB25、desB30。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは以下からなる群より選択されるヒトインスリンの類似体である：
B1G、A21G
B1G、A21G、B28K、B29P
B1G、A21G、B28D
B1G、A21G、B28E
B1G、A21G、B3K、B29E
B1G、A21G、desB27
B1G、A21G、B9E
B1G、A21G、B9D
B1G、A21G、B10E
B1G、A21G、desB25
B1G、A21G、desB30
B1G、A21G、B28K、B29P
B1G、A21G、B28K、B29P、desB30
B1G、A21G、B28D、desB30
B1G、A21G、B28E
B1G、A21G、B28E、desB30
B1G、A21G、B3K、B29E
B1G、A21G、B3K、B29E、desB30
B1G、A21G、desB27、desB30
B1G、A21G、B9E/D
B1G、A21G、B9E、desB30
B1G、A21G、B9D、desB30
B1G、A21G、B10E/D
B1G、A21G、B10E、desB30
B1G、A21G、desB25、desB30。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、位置B3およびA18が、例えば、B3T、B3S、B3QおよびA18Qなど、更に修飾された上述の3つのリストからのヒトインスリンの類似体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、以下のように更に修飾された上述の3つのリストからのヒトインスリンの類似体である：
B3T、B28D
B3T、desB27。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、更にB30の欠失により修飾された上述の3つのリストからのヒトインスリンの類似体である。
もう一つの実施形態において、当該一般式（Ｉ）のプロタミン延長リガンドの亜鉛イオンに対する割合は1：20〜20：1である。
もう一つの実施形態において、当該一般式（Ｉ）のプロタミン延長リガンドの亜鉛イオンに対する割合は1：6〜10：1である。
もう一つの実施形態において、当該亜鉛イオンの量は、推定インスリン六量体の1モル当たり2〜6モルである。
もう一つの実施形態において、当該亜鉛イオンの量は、推定インスリン六量体の1モル当たり2.0〜3.5モルである。
もう一つの実施形態において、前記亜鉛イオンは、10〜40μg Zn／100 Uインスリンに対応する量で存在する。
もう一つの実施形態において、前記亜鉛イオンは、10〜26μg Zn／100 Uインスリンに対応する量で存在する。
もう一つの実施形態において、インスリンとプロタミン延長リガンドとの間の比は、99：1〜1：99の範囲である。
もう一つの実施形態において、インスリンとプロタミン延長リガンドとの間の比は、95：5〜5：95の範囲である。
もう一つの実施形態において、インスリンとプロタミン延長リガンドとの間の比は、80：20〜20：80の範囲である。
もう一つの実施形態において、インスリンとプロタミン延長リガンドとの間の比が、70：30〜30：70の範囲である。
もう一つの側面において，本発明は、本発明のプロタミン延長リガンドを製造する方法であって：
・R状態HisＢ１０ Zn２＋部位に結合する出発化合物を同定するステップと；
・任意に、0〜5の中性のαもしくはβアミノ酸からなる断片を結合するステップと；
・プロタミンを結合するステップと
を含んでなる方法。
もう一つの側面において、本発明は、インスリン製剤に対して本発明の当該リガンドを加えることを具備するインスリン製剤の活性を延長する方法に関する。
もう一つの側面において，本発明は、１型糖尿病または２型糖尿病を治療するための方法であって、それを必要としている患者に対して、下記を含有する治療的に有効な量の薬学的製剤を投与することを含んでなる方法に関する：
・インスリン；
・亜鉛イオン；
・R状態のHisＢ１０ Zn２＋部位に結合するリガンド；
該リガンドは上記実施形態において述べたものであってよい。
もう一つの側面において、本発明は、下記を含有する薬学的製剤である実施形態１を提供する：
・インスリン
・亜鉛イオン
・次の一般式（I）を有する、R状態六量体のHisB10Zn２＋部位に対して可逆的に結合しているリガンドであり、当該リガンドはプロタミンに対して共有結合的な付着により延長されている；
CGr-Lnk-Frg-プロタミン (I)
ここで、
CGrは、インスリン六量体のHisＢ１０ Zn２＋部位に可逆的に結合する化学基であり；
Lnkは、
・原子価結合
・式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、-B1-B2-CH2-、または-B1-B2-NH-の化学基GBであり、
ここでのB1は、原子価結合、-O-、-S-、または-NR6Bであり、
B2は、原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C2-C18-アルケニル-アリール-、-C2-C18-アルキニル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルケニル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-S-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-NR6-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-アリール-C(=O)-、-C(=O)-ヘテロアリール-C(=O)-であり;ここでのアルキレン部分、アルケニレン部分およびアルキニレン部分は、-CN、-CF3、-OCF3、-OR6B、または-NR6BR7Bで任意に置換され、またアリーレン部分およびヘテロアリーレン部分は、ハロゲン、-C(O)OR6B、-C(O)H、OCOR6B、-SO2、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR6B、-NR6BR7B、C1-C18-アルキル、またはC1-C18-アルカノイルで任意に置換され；R6BおよびR7Bは独立にH、C1-C4-アルキルである;
から選択されるリンカーであり；
Frgは、0〜5のαもしくはβアミノ酸からなる断片であり；
または薬学的に許容される酸又は塩基を有するその塩、または何れかの光学異性体またはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体。
実施形態２． 実施形態１に記載の薬学的製剤であって、前記CGrは、カルボキシレート類、ジチオカルボキシレート類、フェノレート類、チオフェノレート類、アルキルチオレート類、スルホンアミド類、イミダゾール類、トリアゾール類、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール類、ベンゾイミダゾール類、ベンゾトリアゾール類、プリン類、チアゾリジンジオン類、テトラゾール類、5-メルカプトテトラゾール類、ローダミン類、N-ヒドロキシアゾール類、ヒダントイン類、チオヒダントイン類、バルビツレート類、ナフトエ酸類およびサリチル酸類からなる群から選択される化学構造である薬学的製剤。
実施形態３． 実施形態２に記載の薬学的製剤であって、前記CGrが、ベンゾトリアゾール類、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸類、サリチル酸類、テトラゾール類、チアゾリジンジオン類、5-メルカプトテトラゾール類、または4-シアノ-1,2,3-トリアゾール類からなる群から選択される化学構造である薬学的製剤。
実施形態４． 実施形態１〜３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、CGrが次式で表されるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である薬学的組成物：
Figure 2008505866
ここで、
Xは、=O、=S または =NHであり；
Yは、-S-、-O- または -NH-であり；
R1、R1AおよびR4は、水素またはC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R2およびR2Aは、水素、C1-C6-アルキルまたはアリールであり、R1およびR2は任意に組合されて二重結合を形成してもよく、R1AおよびR2Aは任意に結合されて二重結合を形成してもよく；
R3、R3AおよびR5は、水素、ハロゲン、R16から選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリール、C1-C6-アルキル、または-C(O)NR11R12から独立に選択され；
A、A1およびBは、C1-C6-アルキル、アリール、アリール-C1-C6-アルキル、-NR11-アリール、アリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリールから独立に選択され、ここでのアルキルまたはアルケニルはR6から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリールまたはヘテロアリールは四つ以下の置換基 R7、R8、R9、およびR10で任意に置換され、
AおよびR3は、一つまたは二つの原子価結合を介して結合されてもよく、BおよびR5は一つまたは二つの原子価結合を介して結合されてもよく；
R6は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択され；
R7、R8、R9およびR10は、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-NR11S(O)2R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)NR11R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OS(O)2R11、-C(O)NR11R12、-OC(O)NR11R12、-NR11C(O)R12、-CH2C(O)NR11R12、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR11R12、-CH2OR11、-CH2OC(O)R11、-CH2NR11R12、-OC(O)R11、-OC1-C15-アルキル-C(O)OR11、-OC1-C6-アルキル-OR11、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR11、-NR11-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR11、-NR11-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR11、-C(O)OR11、C(O)R11、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R11、=O、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)-NR11R12、
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらのそれぞれ
は、R13から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、ヘテロアリール-C2-C6-アルキニル、またはC3-C6シクロアルキル；これらの各環状部分はR14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
から独立に選択され：
R11およびR12は、水素、OH、C1-C20-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールから独立に選択され、ここでのアルキル基はR15から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく、またアリール基はR16から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく、R11およびR12は、同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択された一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含んでもよく、また任意に一つまたは二つの二重結合を含んでもよく；
R13は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR11、-C(O)OR11、-NR11R12、および-C(O)NR11R12から独立に選択され；
R14は、ハロゲン、-C(O)OR11、-CH2C(O)OR11、-CH2OR11、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)R11、-S(O)2R11、アリールおよびC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R15は、ハロゲン、-CN、-CF3、=O、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、および-NH2から独立に選択され；
R16は、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)、またはC1-C6-アルキルから独立に選択される。
実施形態５． 実施形態４に記載の薬学的組成物であって、Xが、=O または=Sである薬学的組成物。
実施形態６． 実施形態５に記載の薬学的組成物であって、Xが=Oである薬学的組成物。
実施形態７． 実施形態５に記載の薬学的組成物であって、Xが=Sである薬学的組成物。
実施形態８． 実施形態４〜７の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Yが、-O-または-S-である薬学的組成物。
実施形態９． 実施形態８に記載の薬学的組成物であって、Yが-O-である薬学的組成物。
実施形態１０． 実施形態８に記載の薬学的組成物であって、Yが-NH-である薬学的組成物。
実施形態１１． 実施形態８に記載の薬学的組成物であって、Yが-S-である薬学的組成物。
実施形態１２． 実施形態４〜１１の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Aが、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるアリールであり、これら置換基は同じでも異なってよい薬学的組成物。
実施形態１３． 実施形態１２の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Aが、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるArG1であり、これら置換基は同じでも異なってよい薬学的組成物。
実施形態１４． 実施形態１３に記載の薬学的組成物であって、Aが、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるフェニルまたはナフチルであり、これら置換基は同じでも異なってよい薬学的組成物。
実施形態１５． 実施形態１４に記載の薬学的組成物であって、Aが、次式で表される薬学的組成物：
Figure 2008505866
実施形態１６． 実施形態１４に記載の薬学的組成物であって、Aがフェニルである薬学的組成物。
実施形態１７． 実施形態４〜１１の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Aが、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるヘテロアリールであり、これら置換基は同じでも異なってよい薬学的組成物。
実施形態１８． 実施形態１７に記載の薬学的組成物であって、Aが、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるHet1から選択され、これら置換基は同じでも異なってよい薬学的組成物。
実施形態１９． 実施形態１８に記載の薬学的組成物であって、Aが、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるHet2から選択され、これら置換基は同じでも異なってよい薬学的組成物。
実施形態２０． 実施形態１９に記載の薬学的組成物であって、Aが、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるHet3から選択され、これら置換基は同じでも異なってよい薬学的組成物。
実施形態２１． 実施形態２０に記載の薬学的組成物であって、Aが、インドリル、ベンゾフラニル、キノリル、フリル、チエニル、およびピロリルからなる群から選択され、ここでの各ヘテロアリールは、同じでも異なってもよい四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されてもよい薬学的組成物。
実施形態２２． 実施形態２０に記載の薬学的組成物であって、Aが、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるベンゾフラニルであり、これら置換基は同じでも異なってもよい薬学的組成物。
実施形態２３． 実施形態２２に記載の薬学的組成物であって、Aが次式で表される薬学的組成物：
Figure 2008505866
実施形態２４． 実施形態２０に記載の薬学的組成物であって、Aが、同じでも異なってもよい四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるカルバゾリルである薬学的組成物。
実施形態２５． 実施形態２４に記載の薬学的組成物であって、Aが次式で表される薬学的組成物：
Figure 2008505866
実施形態２６． 実施形態２０に記載の薬学的組成物であって、Aが、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるキノリルであり、これら置換基は同じでも異なってもよい薬学的組成物。
実施形態２７． 実施形態２６に記載の薬学的組成物であって、Aが次式で表される薬学的組成物：
Figure 2008505866
実施形態２８． 実施形態２０に記載の薬学的組成物であって、Aが、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるインドリルであり、これら置換基は同じでも異なってもよい薬学的組成物。
実施形態２９． 実施形態２８に記載の薬学的組成物であって、Aが次式で表される薬学的組成物：
Figure 2008505866
実施形態３０． 実施形態４〜２９の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R1が水素である薬学的組成物。
実施形態３１． 実施形態４〜３０の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R2が水素である薬学的組成物。
実施形態３２． 実施形態４〜２９の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R1およびR2が組合されて二重結合を形成する薬学的組成物。
実施形態３３． 実施形態４〜３２の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R3がC1-C6-アルキル、ハロゲン、またはC(O)NR16R17である薬学的組成物。
実施形態３４． 実施形態３３に記載の薬学的組成物であって、R3がC1-C6-アルキル、またはC(O)NR16R17である薬学的組成物。
実施形態３５． 実施形態３４に記載の薬学的組成物であって、R3がメチルである薬学的組成物。
実施形態３６． 実施形態４〜１１の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Bが、四つ以下の置換基R7、R8、R9、およびR10で任意に置換されるフェニルであり、これら置換基は同じでも異なってもよい薬学的組成物。
実施形態３７． 実施形態４〜１１または実施形態３６の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R4が水素である薬学的組成物。
実施形態３８． 実施形態４〜１１または実施形態３６〜３７の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R5が水素である薬学的組成物。
実施形態３９． 実施形態４〜３８の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R6がアリールである薬学的組成物。
実施形態４０． 実施形態３９に記載の薬学的組成物であって、R6がフェニルである薬学的組成物。
実施形態４１． 実施形態４〜４０の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R7、R8、R9およびR10が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-NR11S(O)2R12、-S(O)2NR11R12、-S(O)NR11R12、-S(O)R11、-S(O)2R11、-OS(O)2 R11、-NR11C(O)R12、-CH2OR11、-CH2OC(O)R11、-CH2NR11R12、-OC(O)R11、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR11R12、-OC1-C6-アルキル-OR11、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR11、-C(O)OR11、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R11；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルor C2-C6-アルキニル；これらの各々は、R13から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；ここでの各環状部分は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態４２． 実施形態４１に記載の薬学的組成物であって、R7、R8、R9およびR10 が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-S(O)2R11、-OS(O)2R11、-CH2OC(O)R11、-OC(O)R11、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-OC1-C6-アルキル-OR11、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-C(O)OR11、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R11,
・C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルケニル；これらの各々は、R13から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；これらの各環状部分は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態４３． 実施形態４２に記載の薬学的組成物であって、R7、R8、R9およびR10 が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR11、-NR11R12、-SR11、-S(O)2R11、-OS(O)2R11、-CH2OC(O)R11、-OC(O)R11、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-OC1-C6-アルキル-OR11、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR11、-C(O)OR11、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R11；
・C1-C6-アルキル、またはC1-C6-；これらの各々は、R13から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；これらの各環状部分は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態４４． 実施形態４３に記載の薬学的組成物であって、R7、R8、R9およびR10 が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-OR11、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR11、または-C(O)OR11；
・C1-C6-アルキル；これらの各々は、R13から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ；これらの各環状部分は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態４５． 実施形態４４に記載の薬学的組成物であって、R7、R8、R9およびR10 が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-OR11、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR11、または-C(O)OR11；
・C1-C6-アルキル；これらの各々は、R13から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・ArG1、ArG1オキシ、ArG1-C1-C6-アルコキシ；これらの各環状部分は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態４６． 実施形態４５に記載の薬学的組成物であって、R7、R8、R9およびR10 が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-OR11、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR11、または-C(O)OR11；
・C1-C6-アルキル；これらの各々は、R13から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・フェニル、フェニルオキシ、フェニル-C1-C6-アルコキシ；ここでの各環状部分は、R14から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態４７． 実施形態４〜４６の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R11およびR12は、水素、C1-C20-アルキル、アリールまたはアリール-C1-C6-アルキルから独立に選択され、ここでのアルキル基は、R15から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく、またここでのアリール基は、R16から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく；R11およびR12は、これらが同じ窒素原子に結合するときは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択された一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む薬学的組成物。
実施形態４８． 実施形態４７に記載の薬学的組成物であって、R11およびR12は、水素、C1-C20-アルキル、アリールまたはアリール-C1-C6-アルキルから独立に選択され、ここでのアルキル基は、R15から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく、またここでのアリール基は、R16から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態４９． 実施形態４８に記載の薬学的組成物であって、R11およびR12がフェニルまたはフェニル-C1-C6-アルキルから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態５０． 実施形態４８に記載の薬学的組成物であって、R11およびR12がメチルである薬学的組成物。
実施形態５１． 実施形態４〜５０の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R13が、ハロゲン、CF3、OR11 またはNR11R12から独立に選択される薬学的組成物。
実施形態５２． 実施形態５１に記載の薬学的組成物であって、R13が、ハロゲンまたはOR11から独立に選択される薬学的組成物。
実施形態５３． 実施形態５２に記載の薬学的組成物であって、R13がOR11である薬学的組成物。
実施形態５４． 実施形態４〜５３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R14が、ハロゲン、-C(O)OR11、-CN、-CF3、-OR11、S(O)2R11、およびC1-C6-アルキルから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態５５． 実施形態５４に記載の薬学的組成物であって、R14がハロゲン、-C(O)OR11、または-OR11から独立に選択される薬学的組成物。
実施形態５６． 実施形態４〜５５の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R15が、ハロゲン、-CN、-CF3、-C(O)OC1-C6-アルキル、および-COOHから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態５７． 実施形態５６に記載の薬学的組成物であって、R15が、ハロゲンまたは-C(O)OC1-C6-アルキルから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態５８． 実施形態４〜５７の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R16が、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-NO2、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)、またはC1-C6-アルキルから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態５９． 実施形態５８に記載の薬学的組成物であって、R16が、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-NO2、またはC1-C6-アルキルから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態６０． 実施形態１〜３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、CGrが次式で表されるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である薬学的組成物：
Figure 2008505866
ここで、
R19は、水素またはC1-C6-アルキルであり；
R20は、水素またはC1-C6-アルキルであり；
D、D1およびFは、原子価結合、R72から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキレンまたはC1-C6-アルケニレンであり；
R72は、ヒドロキシ、C1-C6-アルキル、またはアリールから独立に選択され；
Eは、C1-C6-アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、三つ以下の置換基R21、R22およびR23で任意に置換され；
GおよびG1は、C1-C6-アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、三つ以下の置換基R24、R25およびR26で任意に置換され；
R17、R18、R21、R22、R23、R24、R25およびR26は、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、=O、-OR27、-NR27R28、-SR27、NR27S(O)2R28、-S(O)2NR27R28、-S(O)NR27R28、-S(O)R27、-S(O)2R27、-C(O)NR27R28、-OC(O)NR27R28、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-CH2C(O)NR27R28、-OCH2C(O)NR27R28、-CH2OR27、-CH2NR27R28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
から独立に選択され；
R27およびR28は、水素、C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキルまたはアリールから独立に選択され、或いは、R27およびR28が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択された一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
R29 は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR27、および-NR27R28から独立に選択され、
R30は、ハロゲン、-C(O)OR27、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR27、-NR27R28およびC1-C6-アルキルから独立に選択される。
実施形態６１． 実施形態６０に記載の薬学的組成物であって、Dが原子価結合である薬学的組成物。
実施形態６２． 請実施形態６０に記載の薬学的組成物であって、Dが、１以上のヒドロキシ、C1-C6-アルキルもしくはアリールで任意に置換されるC1-C6-アルキレンである薬学的組成物。
実施形態６３． 実施形態６０〜６２の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Eがアリールまたはヘテロアリールであり、ここでのアリールまたはヘテロアリールは、R21、R22およびR23から独立に選択された三つ以下の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態６４． 実施形態６３に記載の薬学的組成物であって、Eが、R21、R22およびR23から独立に選択された三つ以下の置換基で任意に置換されるアリールである薬学的組成物。
実施形態６５． 実施形態６４に記載の薬学的組成物であって、EがArG1から選択され、且つR21、R22およびR23から独立に選択された三つ以下の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態６６． 実施形態６５に記載の薬学的組成物であって、Eが、R21、R22およびR23から独立に選択された三つ以下の置換基で任意に置換されるフェニルである薬学的組成物。
実施形態６７． 実施形態６６に記載の薬学的組成物であって、CGr が次式で表される薬学的組成物：
Figure 2008505866
実施形態６８． 実施形態６０〜６７の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R21、R22およびR23が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、-SR27、-C(O)NR27R28、-OC(O)NR27R28、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-CH2C(O)NR27R28、-OCH2C(O)NR27R28、-CH2OR27、-CH2NR27R28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR27-、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27,
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態６９． 実施形態６８に記載の薬学的組成物であって、R21、R22およびR23が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態７０． 実施形態８８に記載の薬学的組成物であって、R21、R22およびR23が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるメチル、エチル、プロピル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態７１． 実施形態７０に記載の薬学的組成物であって、R21、R22およびR23が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27,
・R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるメチル、エチル、プロピル；
・ArG1、ArG1-O-、ArG1-C(O)-、ArG1-C1-C6-アルコキシ、ArG1-C1-C6-アルキル、Het3、Het3-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態７２． 実施形態７１に記載の薬学的組成物であって、R21、R22およびR23が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキル；
・フェニル、フェニルオキシ、フェニル-C1-C6-アルコキシ、フェニル-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態７３． 実施形態６０〜７２の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R19が水素またはメチルである薬学的組成物。
実施形態７４． 実施形態７３に記載の薬学的組成物であって、R19が水素である薬学的組成物。
実施形態７５． 実施形態６０〜７４の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R27が水素、C1-C6-アルキル、またはアリールである薬学的組成物。
実施形態７６． 実施形態７５に記載の薬学的組成物であって、R27が水素またはC1-C6-アルキルである薬学的組成物。
実施形態７７． 実施形態６０〜７６の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R28が水素またはC1-C6-アルキルである薬学的組成物。
実施形態７８． 実施形態６０に記載の薬学的組成物であって、Fが原子価結合である薬学的組成物。
実施形態７９． 実施形態６０に記載の薬学的組成物であって、Fが、１以上のヒドロキシ、C1-C6-アルキルまたはアリールで任意に置換されるC1-C6-アルキレンである薬学的組成物。
実施形態８０． 実施形態６０または実施形態７８〜７９の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、GがC1-C6-アルキルまたはアリールであり、ここでのアリールは三つ以下の置換基R24、R25およびR26で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態８１． 実施形態６０または実施形態７８〜７９の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、GがC1-C6-アルキルまたはArG1であり、ここでのアリールは三つ以下の置換基R24、R25およびR26で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態８２． 実施形態８０に記載の薬学的組成物であって、GがC1-C6-アルキルである薬学的組成物。
実施形態８３． 実施形態８２に記載の薬学的組成物であって、Gが、三つ以下の置換基R24、R25およびR26で任意に置換されるフェニルである薬学的組成物。
実施形態８４． 実施形態６０〜８３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R24、R25およびR26が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、-SR27、-C(O)NR27R28、-OC(O)NR27R28、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-CH2C(O)NR27R28、-OCH2C(O)NR27R28、-CH2OR27、-CH2NR27R28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-NR27-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR27-、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態８５． 実施形態８４に記載の薬学的組成物であって、R24、R25およびR26が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
；C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態８６． 実施形態８５に記載の薬学的組成物であって、R24、R25およびR26が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・C1-C6-アルキル；これは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態８７． 実施形態８６に記載の薬学的組成物であって、R21、R22およびR23が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・メチル、エチル、プロピル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・ArG1、ArG1-O-、ArG1-C(O)-、ArG1-C1-C6-アルコキシ、ArG1-C1-C6-アルキル、Het3、Het3-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態８８． 実施形態８７に記載の薬学的組成物であって、R21、R22およびR23が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、or-C(O)OR27,
・メチル、エチル、プロピル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・ArG1、ArG1-O-、ArG1-C(O)-、ArG1-C1-C6-アルコキシ、ArG1-C1-C6-アルキル、Het3、Het3-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態８９． 実施形態８８に記載の薬学的組成物であって、R21、R22およびR23が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR27、-NR27R28、-SR27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR27、-C(=O)NR27-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR27、または-C(O)OR27；
・メチル、エチル、プロピル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・ArG1、ArG1-O-、ArG1-C1-C6-アルコキシ、ArG1-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態９０． 実施形態６０または実施形態７８〜８９の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R20が水素またはメチルである薬学的組成物。
実施形態９１． 実施形態９０に記載の薬学的組成物であって、R20が水素である薬学的組成物。
実施形態９２． 実施形態６０または実施形態７８〜９１の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R27が水素、C1-C6-アルキル、またはアリールである薬学的組成物。
実施形態９３． 実施形態８２に記載の薬学的組成物であって、R27が水素、C1-C6-アルキルまたはArG1である薬学的組成物。
実施形態９４． 実施形態９３に記載の薬学的組成物であって、R27が水素、またはC1-C6-アルキルである薬学的組成物。
実施形態９５． 実施形態６０または実施形態７８〜９３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R28が水素またはC1-C6-アルキルである薬学的組成物。
実施形態９６． 実施形態６０に記載の薬学的組成物であって、R17およびR18が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、 -NO2、-OR27、-NR27R28、-SR27、-S(O)R27、-S(O)2R27、-C(O)NR27R28、-CH2OR27、-OC(O)R27、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR27、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR27、または-C(O)OR27；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態９７． 実施形態９６に記載の薬学的組成物であって、R17およびR18が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、または-C(O)OR27；
・C1-C6-アルキル；これは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態９８． 実施形態９７に記載の薬学的組成物であって、R17およびR18が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、または-C(O)OR27；
・メチル、エチル、プロピル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態９９． 実施形態９８に記載の薬学的組成物であって、R17およびR18が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、or-C(O)OR27；
・メチル、エチル、プロピル；これらは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・ArG1、ArG1-O-、ArG1-C(O)-、ArG1-C1-C6-アルコキシ、ArG1-C1-C6-アルキル、Het3、Het3-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態１００． 実施形態９９に記載の薬学的組成物であって、R17およびR18が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR27、-NR27R28、または-C(O)OR27；
・C1-C6-アルキル；これは、R29から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・フェニル、フェニルオキシ、フェニル-C1-C6-アルコキシ、フェニル-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は、R30から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態１０１． 実施形態６０〜１１００の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R27が水素またはC1-C6-アルキルである薬学的組成物。
実施形態１０２． 実施形態１０１に記載の薬学的組成物であって、R27が水素、メチル、またはエチルである薬学的組成物。
実施形態１０３． 実施形態６０〜１０２の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R28が水素またはC1-C6-アルキルである薬学的組成物。
実施形態１０４． 実施形態１０３に記載の薬学的組成物であって、R28が水素、メチル、またはエチルである薬学的組成物。
実施形態１０５． 実施形態６０〜１０４の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R72が-OHまたはフェニルである薬学的組成物。
実施形態１０６． 実施形態６０に記載の薬学的組成物であって、前記CGｒが次式で表される薬学的組成物：
Figure 2008505866
実施形態１０７． 実施形態１〜３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、前記CGｒがH-I-Jの形態であるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である薬学的組成物：
ここで、
Hは、次式で表され；
Figure 2008505866
ここでのフェニル、ナフタレンまたはベンゾカルバゾール環は、R31から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され；
Iは、下記から選択され、
・原子価結合；
・-CH2N(R32)-、または-SO2N(R33)-；
・
Figure 2008505866
ここでのZ1はS(O)2またはCH2であり、Z2は-NH-、-O-または-S-であり、
nは1または2,である。
Jは、
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらの各々は、R34から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-オキシカルボニル-、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ-、アリール-C1-C6-アルキル-、アリール-C2-C6-アルケニル-、アリール-C2-C6-アルキニル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル-、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル-；ここでの環状部分は、R37から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・水素；
であり、
R31は、水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR35、-C(O)R35、-NR35R36、-SR35、-NR35S(O)2R36、-S(O)2NR35R36、-S(O)NR35R36、-S(O)R35、-S(O)2R35、-C(O)NR35R36、-OC(O)NR35R36、-NR35C(O)R36、-CH2C(O)NR35R36、-OCH2C(O)NR35R36、-CH2OR35、-CH2NR35R36、-OC(O)R35、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR35、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR35-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR35、-NR35-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR35、-NR35-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR35-、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルカノイル、または-C(O)OR35から独立に選択され；
R32およびR33は、水素、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルカノイルから独立に選択され；
R34は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR35、および-NR35R36から独立に選択され；
R35およびR36は、水素、C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールから独立に選択されるか、或いは、R35およびR36が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と一緒になって3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
R37は、ハロゲン、-C(O)OR35、-C(O)H、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR35、-NR35R36、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルから独立に選択される。
実施形態１０８． 実施形態１０７に記載の薬学的組成物であって、前記CGｒがH-I-Jの形態であるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である薬学的組成物：
ここで、
Hは、次式で表され；
Figure 2008505866
ここでのフェニル、ナフタレンまたはベンゾカルバゾール環は、R31から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され；
Iは、下記から選択され、
・原子価結合；
・-CH2N(R32)- または-SO2N(R33)-；
・
Figure 2008505866
ここでのZ1はS(O)2またはCH2であり、Z2はN、-O-または-S-であり、
Jは、
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらの各々は、R34から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-オキシカルボニル-、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ-、アリール-C1-C6-アルキル-、アリール-C2-C6-アルケニル-、アリール-C2-C6-アルキニル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル-、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；ここでの環状部分は、R37から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・水素；
であり、
R31は、水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR35、-C(O)R35、-NR35R36、-SR35、-NR35S(O)2R36、-S(O)2NR35R36、-S(O)NR35R36、-S(O)R35、-S(O)2R35、-C(O)NR35R36、-OC(O)NR35R36、-NR35C(O)R36、-CH2C(O)NR35R36、-OCH2C(O)NR35R36、-CH2OR35、-CH2NR35R36、-OC(O)R35、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR35、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR35-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR35、-NR35-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR35、-NR35-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR35-、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルカノイル、または-C(O)OR35から独立に選択され；
R32およびR33は、水素、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルカノイルから独立に選択され；
R34は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR35、および-NR35R36から独立に選択され；
R35およびR36は、水素、C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールから独立に選択されるか、或いは、R35およびR36が同じ窒素原子に結合されるときは、これらは該窒素原子と一緒になって3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
R37は、ハロゲン、-C(O)OR35、-C(O)H、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR35、-NR35R36、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルから独立に選択され；
但し、R31およびJが両者共に水素であることはできない。
実施形態１０９． 実施形態１０７または１０８に記載の薬学的組成物であって、Hが次式で表される薬学的組成物：
Figure 2008505866
実施形態１１０． 実施形態１０９に記載の薬学的組成物であって、Hが次式で表される薬学的組成物：
Figure 2008505866
実施形態１１１． 実施形態１０９に記載の薬学的組成物であって、Hが次式で表される薬学的組成物：
Figure 2008505866
実施形態１１２． 実施形態１０７〜１１１の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Iが、原子価結合、-CH2N(R32)-、または-SO2N(R33)-である薬学的組成物。
実施形態１１３． 実施形態１１２に記載の薬学的組成物であって、Iが原子価結合である薬学的組成物。
実施形態１１４． 実施形態１０７〜１１３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Jが、
・水素；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR35、および-NR35R36から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、またはヘテロアリール；ここでの環状部分は、R37から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
である薬学的組成物。
実施形態１１５． 実施形態１１４に記載の薬学的組成物であって、Jが、
・水素；
・アリールまたはヘテロアリール；ここでの環状部分は、R37から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
である薬学的組成物。
実施形態１１６． 実施形態１１４に記載の薬学的組成物であって、Jが、
・水素；
・ArG1またはHet3；ここでの環状部分は、R37から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
である薬学的組成物。
実施形態１１７． 実施形態１１６に記載の薬学的組成物であって、Jが、
・水素；
・フェニルまたはナフチル；これらは、R37から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
である薬学的組成物。
実施形態１１８． 実施形態１１７に記載の薬学的組成物であって、Jが水素である薬学的組成物。
実施形態１１９． 実施形態１０７〜１１８の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R32およびR33が、水素またはC1-C6-アルキルから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態１２０． 実施形態１０７〜１１９の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R34が、水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-NO2、-OR35、-C(O)R35、-NR35R36、-SR35、-C(O)NR35R36、-OC(O)NR35R36、-NR35C(O)R36、-OC(O)R35、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR35、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR35 、または-C(O)OR35である薬学的組成物。
実施形態１２１． 実施形態１２０に記載の薬学的組成物であって、R34が水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR35、-NR35R36、-SR35、-NR35C(O)R36、または-C(O)OR35である薬学的組成物。
実施形態１２２． 実施形態１２１に記載の薬学的組成物であって、R34が水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR35、-NR35R36、または-NR35C(O)R36である薬学的組成物。
実施形態１２３． 実施形態１２２に記載の薬学的組成物であって、R34が水素、ハロゲン、または-OR35である薬学的組成物。
実施形態１２４． 実施形態１０７〜１２３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R35およびR36が、水素、C1-C6-アルキル、またはアリールから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態１２５． 実施形態１２４に記載の薬学的組成物であって、R35およびR36が、水素またはC1-C6-アルキルから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態１２６． 実施形態１０７〜１２５の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R37がハロゲン、-C(O)OR35、-CN、-CF3、-OR35、-NR35R36、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルである薬学的組成物。
実施形態１２７． 実施形態１２６に記載の薬学的組成物であって、R37がハロゲン、-C(O)OR35、-OR35、-NR35R36、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルである薬学的組成物。
実施形態１２８． 実施形態１２７に記載の薬学的組成物であって、R37がハロゲン、-C(O)OR35、または-OR35である薬学的組成物。
実施形態１２９． 実施形態１〜３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、前記CGrが次式で表されるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である薬学的製剤；
Figure 2008505866
ここで、
Kは、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C1-C6-アルキル-S-、-C1-C6-アルキル-O-、-C(=O)-、または-C(=O)-NH-であり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分もR38で任意に置換され；
Uは、原子価結合、C1-C6-アルケニレン、-C1-C6-アルキル-O-、またはC1-C6-アルキレンであり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分もC1-C6-アルキルで任意に置換され；
R38は、C1-C6-アルキル、アリールであり、ここでのアルキルまたはアリール部分は、R39から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され；
R39は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノから独立に選択され；
Mは、原子価結合、アリーレン、またはヘテロアリーレンであり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は、R40から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R40は、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR41、-NR41R42、-SR41、-NR41S(O)2R42、-S(O)2NR41R42、-S(O)NR41R42、-S(O)R41、-S(O)2R41、-OS(O)2R41、-C(O)NR41R42、-OC(O)NR41R42、-NR41C(O)R42、-CH2C(O)NR41R42、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR41R42、-CH2OR41、-CH2OC(O)R41、-CH2NR41R42、-OC(O)R41、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR41、-OC1-C6-アルキル-OR41、-S-C1-C6-アルキル-C(O)OR41、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR41、-NR41-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR41、-NR41-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR41、-C(O)OR41、-C2-C6-アルケニル-C(=O)R41、=O、-NH-C(=O)-O-C1-C6-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-アルキル；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらの各々は、R43から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；ここでの環状部分は、R44から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
から選択され；
R41およびR42は、独立に水素、-OH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールから選択され；ここでのアルキル部分はR45から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく、またアリール部分はR46から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく；R41およびR42が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
R43は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR41、および-NR41R42から独立に選択され；
R44は、ハロゲン、-C(O)OR41、-CH2C(O)OR41、-CH2OR41、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR41、-NR41R42およびC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R45は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-O-C1-C6-アルキル、-C(O)-O-C1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から独立に選択され；
R46は、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)、またはC1-C6-アルキルから独立に選択され；
Qは、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-C1-C6-アルキル-O-、-C1-C6-アルキル-NH-、-NH-C1-C6-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C1-C6-アルキル、-C(=O)-、または-C1-C6-アルキル-C(=O)-N(R47)-であり、ここでのアルキル部分は、R48から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R47およびR48は、水素、C1-C6-アルキル、１以上のR49で置換されたアリールから独立に選択され；
R49は、ハロゲンおよび-COOHから独立に選択され；
Tは、
・水素；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニル、C1-C6-アルキルオキシ-カルボニル；ここでのアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-カルボニル、アリール-C1-C6-アルキル、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、ヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
であり；
R50は、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、-C(=O)-NH-C1-C6-アルキル-アリール、-C(=O)-NR50A-C1-C6-アルキル、-C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1-C6-アルキル-COOH、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル-COOH、-O-C1-C6-アルキル-COOH、-S(O)2R51、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR51、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、=O、-N(R51R52)であり；ここでのmは1、2、3または4であり、アリールまたはヘテロアリール部分は１以上のR53で任意に置換され、アルキル部分は１以上のR50Bで任意に置換され；
R50AおよびR50Bは、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-C1-C6-アルキル-C(O)OC1-C6-アルキル、-C1-C6-アルキル-COOH、またはC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R51およびR52は、水素およびC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R53は、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル-COOH、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR51、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、または-N(R51R52)から独立に選択される。
実施形態１３０． 実施形態１２９に記載の薬学的組成物であって、Kが、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C1-C6-アルキル-S-、-C1-C6-アルキル-O-、または-C(=O)-であり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分もR38で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１３１． 実施形態１３０に記載の薬学的組成物であって、Kが、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C1-C6-アルキル-S-、または-C1-C6-アルキル-Oであり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分もR38で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１３２． 実施形態１３１に記載の薬学的組成物であって、Kが、原子価結合、C1-C6-アルキレン、または-NH-C(=O)-Uであり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分もR38で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１３３． 実施形態１３２に記載の薬学的組成物であって、Kが、原子価結合、またはC1-C6-アルキレンであり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分もR38で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１３４． 実施形態１３２に記載の薬学的組成物であって、Kが、原子価結合、または-NH-C(=O)-Uである薬学的組成物。
実施形態１３５． 実施形態１３３に記載の薬学的組成物であって、Kが原子価結合である薬学的組成物。
実施形態１３６． 実施形態１２９〜１３５の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Uが、原子価結合または-C1-C6-アルキル-O-である薬学的組成物。
実施形態１３７． 実施形態１３６に記載の薬学的組成物であって、Uが原子価結合である薬学的組成物。
実施形態１３８． 実施形態１２９〜１３７の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Mがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１３９． 実施形態１３８に記載の薬学的組成物であって、MがArG1またはHet1であり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１４０． 実施形態１３９に記載の薬学的組成物であって、MがArG1またはHet2であり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１４１． 実施形態１４０に記載の薬学的組成物であって、MがArG1またはHet3であり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１４２． 実施形態１４１に記載の薬学的組成物であって、Mが、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニレンである薬学的組成物。
実施形態１４３． 実施形態１４１に記載の薬学的組成物であって、Mが、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるインドリレンである薬学的組成物。
実施形態１４４． 実施形態１４３に記載の薬学的組成物であって、Mが、次式で表される薬学的組成物：
Figure 2008505866
実施形態１４５． 実施形態１４１に記載の薬学的組成物であって、Mが、R40から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるカルバゾリレンである薬学的組成物。
実施形態１４６． 実施形態１４５に記載の薬学的組成物であって、Mが、次式で表される薬学的組成物：
Figure 2008505866
実施形態１４７． 実施形態１２９〜１４６の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R40が下記から選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、 -NO2、-OR41、-NR41R42、-SR41、-S(O)2R41、-NR41C(O)R42、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR41R42、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR41、-C(O)OR41、=O、-NH-C(=O)-O-C1-C6-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-アルキル；
・C1-C6-アルキルまたはC2-C6-アルケニル；これらの各々は、R43から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルケニル；ここでの環状部分は、R44から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態１４８． 実施形態１４７に記載の薬学的組成物であって、R40が下記から選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR41、-NR41R42、-SR41、-S(O)2R41、-NR41C(O)R42、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR41R42、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR41、-C(O)OR41、=O、-NH-C(=O)-O-C1-C6-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-アルキル；
・C1-C6-アルキル、またはC2-C6- アルケニル；これらの各々は、R43から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・ArG1、ArG1-O-、ArG1-C1-C6-アルコキシ、ArG1-C1-C6-アルキル、ArG1-C2-C6-アルケニル、Het3、Het3-C1-C6-アルキル、またはHet3-C2-C6-アルケニル；ここでの環状部分は、R44から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
実施形態１４９． 実施形態１４８に記載の薬学的組成物であって、R40が下記から選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR41、-NR41R42、-C(O)OR41、=O、または-NR41C(O)R42；
・C1-C6-アルキル；
・ArG1。
実施形態１５０． 実施形態１４９に記載の薬学的組成物であって、R40が水素である薬学的組成物。
実施形態１５１． 実施形態１４９に記載の薬学的組成物であって、R40が下記から選択される薬学的組成物：
・ハロゲン、-NO2、-OR41、-NR41R42、-C(O)OR41、または-NR41C(O)R42；
・メチル；
・フェニル。
実施形態１５２． 実施形態１２９〜１５１の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R41およびR42が水素、C1-C6-アルキル、またはアリールから独立に選択され、ここでのアリール部分はハロゲンまたは-COOHで任意に置換されてもよい薬学的組成物。
実施形態１５３． 実施形態１５２の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R41およびR42が水素、メチル、エチル、またはフェニルから独立に選択され、ここでのフェニル部分はハロゲンまたは-COOHで任意に置換されてもよい薬学的組成物。
実施形態１５４． 実施形態１２９〜１５３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Qが、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-C1-C6-アルキル-O-、-C1-C6-アルキル-NH-、-NH-C1-C6-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C1-C6-アルキル、-C(=O)-、または-C1-C6-アルキル-C(=O)-N(R47)-であり、ここでのアルキル部分は、R48から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１５５． 実施形態１５４に記載の薬学的組成物であって、Qが、原子価結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、または-C(=O)-である薬学的組成物。
実施形態１５６． 実施形態１２９から１５５の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R47およびR48が、水素、メチルおよびフェニルから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態１５７． 実施形態１２９〜１５６の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Tが下記から選択される薬学的組成物：
・水素；
・R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキル；
・アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；ここでのアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
実施形態１５８． 実施形態１５７に記載の薬学的組成物であって、Tが下記から選択される薬学的組成物：
・水素；
・R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキル；
・ArG1、ArG1-C1-C6-アルキル、Het3；ここでのアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
実施形態１５９． 実施形態１５８に記載の薬学的組成物であって、Tが下記から選択される薬学的組成物：
・水素；
・R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキル；
・フェニル、フェニル-C1-C6-アルキル；ここでのアルキルおよびフェニル部分は、R50から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
実施形態１６０． 実施形態１５９に記載の薬学的組成物であって、Tが、R50で置換されたフェニルである薬学的組成物。
実施形態１６１． 実施形態１２９〜１６０の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R50が、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、-C(=O)-NH-C1-C6-アルキル-アリール、-C(=O)-NR50A-C1-C6-アルキル、-C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1-C6-アルキル-COOH、ヘテロアリール、-C1-C6-アルキル-COOH、-O-C1-C6-アルキル-COOH、-S(O)2R51、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR51、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、=O、-N(R51R52)であり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は１以上のR53で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１６２． 実施形態１６１に記載の薬学的組成物であって、R50が、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-C(=O)-NR50A-C1-C6-アルキル、-C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1-C6-アルキル-COOH、アリール-C1-C6-アルコキシ、-OR51、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3であり、ここでの如何なるアリール部分も１以上のR53で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１６３． 実施形態１６２に記載の薬学的組成物であって、R50が、C1-C6-アルキル、アリールオキシ、-C(=O)-NR50A-C1-C6-アルキル、-C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1-C6-アルキル-COOH、アリール-C1-C6-アルコキシ、-OR51、ハロゲン、-COOH、-CF3であり、ここでの如何なるアリール部分も１以上のR53で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１６４． 実施形態１６３に記載の薬学的組成物であって、R50が、C1-C6-アルキル、ArG1-O-、-C(=O)-NR50A-C1-C6-アルキル、-C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1-C6-アルキル-COOH、ArG1-C1-C6-アルコキシ、-OR51、ハロゲン、-COOH、-CF3であり、ここでの如何なるアリール部分も１以上のR53で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１６５． 実施形態１６４に記載の薬学的組成物であって、R50が、-C(=O)-NR50ACH2、-C(=O)-NH-(CH2CH2O)2CH2l-COOH、または-C(=O)-NR50ACH2CH2である薬学的組成物。
実施形態１６６． 実施形態１６４に記載の薬学的組成物であって、R50が、フェニル、メチル、またはエチルである薬学的組成物。
実施形態１６７． 実施形態１６６に記載の薬学的組成物であって、R50が、メチルまたはエチルである薬学的組成物。
実施形態１６８． 実施形態１２９〜１６７の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、mが1または2である薬学的組成物。
実施形態１６９． 実施形態１２９〜１６８の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R51がメチルである薬学的組成物。
実施形態１７０． 実施形態１２９〜１６９の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R53がC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-OR51、ハロゲン、または-CF3である薬学的組成物。
実施形態１７１． 実施形態１２９〜１７０の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R50Aが、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-COOH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2C(O)OCH3、-CH2CH2C(O)OCH2CH3、-CH2COOH、メチル、またはエチルである薬学的組成物。
実施形態１７２． 実施形態１２９〜１７１の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R50Bが、-C(O)OCH3、-C(O)OCH2CH3、-COOH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2C(O)OCH3、-CH2CH2C(O)OCH2CH3、-CH2COOH、メチル、またはエチルである薬学的組成物。
実施形態１７３． 実施形態１〜３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、前記GCrが次式で表されるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である薬学的組成物：
Figure 2008505866
ここで、
Vは、C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル-、またはアリール-C2-6-アルケニル-であり、ここでのアルキルまたはアルケニルはR54から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリールまたはヘテロアリールはR55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され；
R54は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択され；
R55は、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR56、-NR56R57、-SR56、-NR56S(O)2R57、-S(O)2NR56R57、-S(O)NR56R57、-S(O)R56、-S(O)2R56、-OS(O)2R56、-C(O)NR56R57、-OC(O)NR56R57、-NR56C(O)R57、-CH2C(O)NR56R57、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR56R57、-CH2OR56、-CH2OC(O)R56、-CH2NR56R57、-OC(O)R56、-OC1-C8-アルキル-C(O)OR56、-OC1-C6-アルキル-OR56、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR56、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR56、-NR56-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR56、-NR56-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR56、-C(O)OR56、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R56；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらはR58から選択された１以上の置換基で任意に置換されてよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分はR59から選択された１以上の置換基で任意に置換されてよい；
から独立に選択され；
R56およびR57は、水素、OH、CF3、C1-C12-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、-C(=O)-C1-C6-アルキル、またはアリールから独立に選択され、ここでのアルキル基はR60から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてよく、またアリール基はR61から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてよく；R56およびR57が同じ窒素原子に結合するときは、これらが該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は、任意に窒素酸素および硫黄から選択された一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、また任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
R58は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR56、および-NR56R57から独立に選択され；
R59は、ハロゲン、-C(O)OR56、-CH2C(O)OR56、-CH2OR56、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR56、-NR56R57およびC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R60は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6-アルキル、-C(=O)-R62、-COOHおよび-NH2から独立に選択され；
R61は、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)、またはC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R62は、C1-C6-アルキル、ハロゲンから独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されたアリール、または１以上のC1-C6-アルキルで任意に置換されたヘテロアリールである。
実施形態１７４． 実施形態１７３に記載の薬学的組成物であって、Vがアリール、ヘテロアリール、またはアリール-C1-6-アルキル-であり、ここでのアルキルはR54から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリールもしくはヘテロアリールはR55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１７５． 実施形態１７４に記載の薬学的組成物であって、Vがアリール、Het1、またはアリール-C1-6-アルキル-であり、ここでのアルキルはR54から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリールもしくはヘテロアリール部分はR55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１７６． 実施形態１７５に記載の薬学的組成物であって、Vがアリール、Het2、またはアリール-C1-6-アルキル-であり、ここでのアルキルはR54から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリールもしくはヘテロアリール部分はR55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１７７． 実施形態１９９に記載の薬学的組成物であって、Vがアリール、Het3、またはアリール-C1-6-アルキル-であり、ここでのアルキルはR54から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリールもしくはヘテロアリール部分はR55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１７８． 実施形態１７７に記載の薬学的組成物であって、Vが、R55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリールである薬学的組成物。
実施形態１７９． 実施形態１７８に記載の薬学的組成物であって、Vが、R55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1である薬学的組成物。
実施形態１８０． 実施形態１７９に記載の薬学的組成物であって、Vが、R55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニル、ナフチル、またはアントラニルである薬学的組成物。
実施形態１８１． 実施形態１８０に記載の薬学的組成物であって、Vが、R55から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニルである薬学的組成物。
実施形態１８２． 実施形態１７３〜１８１の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R55が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・ハロゲン、C1-C6-アルキル、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OR56、-NR56R57、-NR56C(O)R57、-SR56、-OC1-C8-アルキル-C(O)OR56、または-C(O)OR56；
・R58から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキル；
・アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分はR59から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてよい。
実施形態１８３． 実施形態１８２に記載の薬学的組成物であって、R55が下記から独立に選択される薬学的組成物：
・ハロゲン、C1-C6-アルキル、-CN、-OCF3、-CF3、-NO2、-OR56、-NR56R57、-NR56C(O)R57、-SR56、-OC1-C8-アルキル-C(O)OR56、または-C(O)OR56；
・R58から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC1-C6-アルキル；
・ArG1、ArG1-C1-C6-アルキル、Het3、またはHet3-C1-C6-アルキル；これらの環状部分はR59から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてよい。
実施形態１８４． 実施形態１８３に記載の薬学的組成物であって、R55が、ハロゲン、-OR56、-NR56R57、-C(O)OR56、-OC1-C8-アルキル-C(O)OR56、-NR56C(O)R57、またはC1-C6-アルキルから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態１８５． 実施形態１８４に記載の薬学的組成物であって、R55が、ハロゲン、-OR56、-NR56R57、-C(O)OR56、-OC1-C8-アルキル-C(O)OR56、-NR56C(O)R57、メチル、またはエチルから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態１８６． 実施形態１７３〜１８５の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R56およびR57が、水素、CF3、C1-C12-アルキル、または-C(=O)-C1-C6-アルキルから独立に選択され；R56およびR57が同じ窒素原子に結合されるときは、これらが該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよい薬学的組成物。
実施形態１８７． 実施形態１８６に記載の薬学的組成物であって、R56およびR57が水素またはC1-C12-アルキルから独立に選択され、R56およびR57が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよい薬学的組成物。
実施形態１８８． 実施形態１８７に記載の薬学的組成物であって、R56およびR57が水素またはメチル、エチル、プロピル、ブチルから独立に選択され、R56およびR57が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよい薬学的組成物。
実施形態１８９． 実施形態１〜３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、前記CGrが次式で表されるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である薬学的組成物：
Figure 2008505866
ここで、
AAは、C1-C6-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-6-アルキル-またはアリール-C2-6-アルケニル-であり、ここでのアルキルまたはアルケニルはR63から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、またアリールまたはヘテロアリールはR64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され；
R63は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択され；
R64は、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR65、-NR65R66、-SR65、-NR65S(O)2R66、-S(O)2NR65R66、-S(O)NR65R66、-S(O)R65、-S(O)2R65、-OS(O)2R65、-C(O)NR65R66、-OC(O)NR65R66、-NR65C(O)R66、-CH2C(O)NR65R66、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR65R66、-CH2OR65、-CH2OC(O)R65、-CH2NR65R66、-OC(O)R65、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR65、-OC1-C6-アルキル-OR65、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR65、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR65、-NR65-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR65、-NR65-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR65、-C(O)OR65、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R65；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらの各々はR67から選択された１以上の置換基で任意に置換されてよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分はR68から選択された１以上の置換基で任に2置換されてよい；
から独立に選択され；
R65およびR66は、水素、OH、CF3、C1-C12-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、-C(=O)-R69、アリールまたはヘテロアリールから独立に選択され；ここでのアルキル基はR70から選択された１以上の置換基で任意に置換されてよく、またアリールおよびヘテロアリール基はR71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく；R65およびR66が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してよく、該へテロが環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択された一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含んでよく、また任意に一つまたは二つの二重結合を含んでもよく；
R67は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR65、および-NR65R66から独立に選択され；
R68は、ハロゲン、-C(O)OR65、-CH2C(O)OR65、-CH2OR65、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR65、-NR65R66およびC1-C6-アルキルから独立に選択され；
R69は、C1-C6-アルキル、１以上のハロゲンで任意に置換されたアリール、または１以上のC1-C6-アルキルで任意に置換されたヘテロアリールから独立に選択され；
R70は、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から独立に選択され；
R71は、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルから独立に選択される。
実施形態１９０． 実施形態１８９に記載の薬学的組成物であって、AAが、アリール、ヘテロアリール、またはアリール-C1-6-アルキル-であり、ここでのアルキルは１以上のR63で任意に置換され、またアリールまたはヘテロアリールはR64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１９１． 実施形態１９０に記載の薬学的組成物であって、AAが、R64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールである薬学的組成物。
実施形態１９２． 実施形態１９１に記載の薬学的組成物であって、AAが、R64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1またはHet1である薬学的組成物。
実施形態１９３． 実施形態１９２に記載の薬学的組成物であって、AAが、R64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1またはHet2である薬学的組成物。
実施形態１９４． 実施形態１９３に記載の薬学的組成物であって、AAが、R64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1またはHet3である薬学的組成物。
実施形態１９５． 実施形態１９４に記載の薬学的組成物であって、AAが、R64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニル、ナフチル、アントリル、カルバゾリル、チエニル、ピリジル、またはベンゾジオキシルである薬学的組成物。
実施形態１９６． 実施形態１９５に記載の薬学的組成物であって、AAが、R64から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェニルまたはナフチルである薬学的組成物。
実施形態１９７． 実施形態１８９〜１９６の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R64が水素、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OR65、-NR65R66、C1-C6-アルキル、-OC(O)R65、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR65、アリール-C2-C6-アルケニル、アリールオキシ、またはアリールから独立に選択され、ここでのC1-C6-アルキルはR67から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換され、また環状部分はR68から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
実施形態１９８． 実施形態１９７に記載の薬学的組成物であって、R64が、ハロゲン、-CF3、-OCF3、-OR65、-NR65R66、メチル、エチル、プロピル、-OC(O)R65、-OCH2-C(O)OR65、-OCH2-CH2-C(O)OR65、R68から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるフェノキシから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態１９９． 実施形態１８９〜１９８の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R65およびR66が、水素、CF3、C1-C12-アルキル、R71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールから独立に選択される薬学的組成物。
実施形態２００． 実施形態１９９に記載の薬学的組成物であって、R65およびR66が独立に、水素、C1-C12-アルキル、R71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールである薬学的組成物。
実施形態２０１． 実施形態２００に記載の薬学的組成物であって、R65およびR66が独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2-ジメチル-プロピル、R71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1またはHet1である薬学的組成物。
実施形態２０２． 実施形態２０１に記載の薬学的組成物であって、R65およびR66が独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2-ジメチル-プロピル、R71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1またはHet2である薬学的組成物。
実施形態２０３． 実施形態２０２に記載の薬学的組成物であって、R65およびR66が独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2-ジメチル-プロピル、R71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるArG1またはHet3である薬学的組成物。
実施形態２０４． 実施形態２０３に記載の薬学的組成物であって、R65およびR66が独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、2,2-ジメチル-プロピル、フェニル、ナフチル、１以上のR71で任意に置換されるチアジアゾリルであるか；またはR71から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるイソオキサゾリルである薬学的組成物。
実施形態２０５． 実施形態１８９〜２０４の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R71がハロゲンまたはC1-C6-アルキルである薬学的組成物。
実施形態２０６． 実施形態２０５に記載の薬学的組成物であって、R71がハロゲンまたはメチルである薬学的組成物。
実施形態２０７． 実施形態１〜２０５に記載の薬学的製剤であって、Frg1が、Gly、Ala、Thr、およびSerからなる群から独立に選択された0〜5の中性アミノ酸からなる薬学的製剤。
実施形態２０８． 実施形態２０７に記載の薬学的製剤であって、Frg1が0〜5のGlyからなる薬学的製剤。
実施形態２０９． 実施形態２０８に記載の薬学的製剤であって、Frg1が0のGlyからなる薬学的製剤。
実施形態２１０． 実施形態２０８に記載の薬学的製剤であって、Frg1が1のGlyからなる薬学的製剤。
実施形態２１１． 実施形態２０８に記載の薬学的製剤であって、Frg1が2のGlyからなる薬学的製剤。
実施形態２１２． 実施形態２０８に記載の薬学的製剤であって、Frg1が3のGlyからなる薬学的製剤。
実施形態２１３． 実施形態２０８に記載の薬学的製剤であって、Frg1が4のGlyからなる薬学的製剤。
実施形態２１４． 実施形態２０８に記載の薬学的製剤であって、Frg1が5のGlyからなる薬学的製剤。
実施形態２１５． 実施形態１〜２１４の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-C(O)-、B1-B2-SO2- またはB1-B2-CH2-のものであり、ここでのB1およびB2は実施形態１に定義した通りである薬学的製剤。
実施形態２１６． 実施形態１〜２１４の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-C(O)-、B1-B2-SO2-、またはB1-B2-NH-のものであり、ここでのB1およびB2は実施形態１に定義した通りである薬学的製剤。
実施形態２１７． 実施形態１〜２１４の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-C(O)-、B1-B2-CH2-、またはB1-B2-NH-のものであり、ここでのB1およびB2は実施形態１に定義した通りである薬学的製剤。
実施形態２１８． 実施形態１〜２１４の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-CH2-、B1-B2-SO2-、またはB1-B2-NH-のものであり、ここでのB1およびB2は実施形態１に定義した通りである薬学的製剤。
実施形態２１９． 実施形態２１５または２１６の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-C(O)- またはB1-B2-SO2-のものであり、ここでのB1およびB2は実施形態１に定義した通りである薬学的製剤。
実施形態２２０． 実施形態２１５または２１７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-C(O)- またはB1-B2-CH2-のものであり、ここでのB1およびB2は実施形態１に定義した通りである薬学的製剤。
実施形態２２１． 実施形態２１６または２１７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-C(O)- またはB1-B2-NH-のものであり、ここでのB1およびB2は実施形態１に定義した通りである薬学的製剤。
実施形態２２２． 実施形態２１５または２１８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-CH2- またはB1-B2-SO2-のものであり、ここでのB1およびB2は実施形態１に定義した通りである薬学的製剤。
実施形態２２３． 実施形態２１６または２１８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-NH- またはB1-B2-SO2-のものであり、ここでのB1およびB2は実施形態１に定義した通りである薬学的製剤。
実施形態２２４． 実施形態２１７または２１８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-CH2- またはB1-B2-NH-のものであり、ここでのB1およびB2は実施形態１に定義した通りである薬学的製剤。
実施形態２２５． 実施形態２１９、２２０、または２２１の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-C(O)-のものである薬学的製剤。
実施形態２２６． 実施形態２２０、２２２、または２２４の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-CH2-のものである薬学的製剤。
実施形態２２７． 実施形態２２０、２２２、または２２３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-SO2-のものである薬学的製剤。
実施形態２２８． 実施形態２２１、２２３、または２２４の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GB が式B1-B2-NH-のものである薬学的製剤。
実施形態２２９． 実施形態１〜２２８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が原子価結合、-O-、または-S-である薬学的製剤。
実施形態２３０． 実施形態１〜２２８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が原子価結合、-O-、または-N(R6B)-である薬学的製剤。
実施形態２３１． 実施形態１〜２２８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が原子価結合、-S-、または-N(R6B)-である薬学的製剤。
実施形態２３２． 実施形態１〜２２８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が-O-、-S-、または-N(R6B)-である薬学的製剤。
実施形態２３３． 実施形態２９９または２３０の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が原子価結合、または-O-である薬学的製剤。
実施形態２３４． 実施形態２９９または２３１の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が原子価結合、または-S-である薬学的製剤。
実施形態２３５． 実施形態２３０または２３１の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が原子価結合、または-N(R6B)-である薬学的製剤。
実施形態２３６． 実施形態２２９または２３２の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が-O-、または-S-である薬学的製剤。
実施形態２３７． 実施形態２３０または２３２の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が-O-、または-N(R6B)-である薬学的製剤。
実施形態２３８． 実施形態２３１または２３２の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が-S-、または-N(R6B)-である薬学的製剤。
実施形態２３９． 実施形態２３３、２３４または２３５の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が原子価結合である薬学的製剤。
実施形態２４０． 実施形態２３３、２３６または２３７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が-O-ある薬学的製剤。
実施形態２４１． 実施形態２３４、２３６または２３８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が-S-である薬学的製剤。
実施形態２４２． 実施形態２３５、２３７または２３８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B1 が-N(R6B)-である薬学的製剤。
実施形態２４３． 実施形態１〜２４２の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-S-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-NR6-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり；前記アルキレンおよびアリーレン部分は、実施形態１に定義した通り任意に置換される薬学的製剤。
実施形態２４４． 実施形態２４３に記載の薬学的製剤であって、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、前記アルキレンおよびアリーレン部分は実施形態１に定義した通り任意に置換される薬学的製剤。
実施形態２４５． 実施形態２４４に記載の薬学的製剤であって、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、前記アルキレンおよびアリーレン部分は実施形態１に定義した通り任意に置換される薬学的製剤。
実施形態２４６． 実施形態２４５に記載の薬学的製剤であって、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、前記アルキレンおよびアリーレン部分は実施形態１に定義した通り任意に置換される薬学的製剤。
実施形態２４７． 実施形態２４６に記載の薬学的製剤であって、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-であり、前記アルキレンおよびアリーレン部分は実施形態１に定義した通り任意に置換される薬学的製剤。
実施形態２４８． 実施形態２４７に記載の薬学的製剤であって、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-であり、前記アルキレンおよびアリーレン部分は実施形態１に定義した通り任意に置換される薬学的製剤。
実施形態２４９． 実施形態２４８に記載の薬学的製剤であって、B2は原子価結合、または-C1-C18-アルキレンであり、該アルキレン部分は実施形態１に定義した通り任意に置換される薬学的製剤。
実施形態２５０． 実施形態１〜２４９の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンが、ヒトインスリン、その類似体、その誘導体およびこれら何れかの組み合わせからなる群より選択される薬学的製剤。
実施形態２５１． 実施形態２５０に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンがヒトインスリンである薬学的製剤。
実施形態２５２． 実施形態２５０に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンがヒトインスリンの類似体であり、位置B28がAsp、Glu、Lys、ValまたはAlaである薬学的製剤。
実施形態２５３． 実施形態２５２の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、位置B28がAsp、GluまたはLysである薬学的製剤。
実施形態２５４． 実施形態２５３に記載の薬学的製剤であって、位置B28がAspまたはGluである薬学的製剤。
実施形態２５５． 実施形態２５４に記載の薬学的製剤であって、位置B28がAspである薬学的製剤。
実施形態２５６． 実施形態２５４に記載の薬学的製剤であって、位置A28がGluである薬学的製剤。
実施形態２５７． 実施形態２５０〜２５６の何れか1項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンがヒトインスリンの類似体であり、位置B29がPro、AspまたはGluである薬学的製剤。
実施形態２５８． 実施形態２５７に記載の薬学的製剤であって、位置B29がProまたはGluである薬学的製剤。
実施形態２５９． 実施形態２５８に記載の薬学的製剤であって、位置B29がProである薬学的製剤。
実施形態２６０． 実施形態２５８に記載の薬学的製剤であって、位置B29がGluである薬学的製剤。
実施形態２６１． 実施形態２５０〜２６０の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンがヒトインスリンの類似体であり、位置B9がAspまたはGluである薬学的製剤。
実施形態２６２． 実施形態２５０〜２６１の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンがヒトインスリンの類似体であり、位置B10がAspまたはGluである薬学的製剤。
実施形態２６３． 実施形態２６２に記載の薬学的製剤であって、位置B10がGluである薬学的製剤。
実施形態２６４． 実施形態２５０〜２６３の何れか1項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンはヒトインスリンの類似体であり、位置B1がGlyである薬学的製剤。
実施形態２６５． 実施形態２５０〜２６４の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンはヒトインスリンの類似体であり、位置B3がLys、Thr、Ser、AlaまたはGlnである薬学的製剤。
実施形態２６６． 実施形態２６５に記載の薬学的製剤であって、位置B3がLys、Thr、SerまたはAlaである薬学的製剤。
実施形態２６７． 実施形態２６６に記載の薬学的製剤であって、B3はLysまたはAlaである類似体である薬学的製剤。
実施形態２６８． 実施形態２６７に記載の薬学的製剤であって、B3がLysである薬学的製剤。
実施形態２６９． 実施形態２５０〜２６８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンはヒトインスリンの類似体であり、位置B25が欠失している薬学的製剤。
実施形態２７０． 実施形態２５０〜２６９の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンはヒトインスリンの類似体であり、位置B27が欠失している薬学的製剤。
実施形態２７１． 実施形態２５０〜２７０の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンはヒトインスリンの類似体であり、位置30が欠失している薬学的製剤。
実施形態２７２． 実施形態２５０〜２７１の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンがヒトインスリンの類似体であり、位置A18がGlnである薬学的製剤。
実施形態２７３． 実施形態２５０〜２７２の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンがヒトインスリンの類似体であり、位置A21がAla、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、ValまたはhSerである薬学的製剤。
実施形態２７４． 実施形態２７３に記載の薬学的製剤であって、位置A21がAla、Gly、Ile、Leu、Phe、Ser、Thr、ValまたはhSerである薬学的製剤。
実施形態２７５． 実施形態２７４に記載の薬学的製剤であって、位置A21がAlaまたはGlyである薬学的製剤。
実施形態２７６． 実施形態２７５に記載の薬学的製剤であって、位置A21がGlyである薬学的製剤。
実施形態２７７． 実施例２５０〜２７６の何れか1項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンが、1以上の親油性置換基を有するヒトインスリンの誘導体またはその類似体である薬学的製剤。
実施形態２７８． 実施形態２７７に記載の薬学的製剤であって、位置B29Lysにおける当該Nε-アミノ基が共有結合性のアシル化により疎水性部分、例えば、脂肪酸またはリトコリック酸誘導体で修飾されている薬学的製剤。
実施形態２７９． 実施形態２７７または２７８に記載の薬学的製剤であって、当該インスリン誘導体が以下からなる群より選択される薬学的製剤；
B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-ミリストイルヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイルヒトインスリン、B28-Nε-ミリストイルLysB28ProB29ヒトインスリン、B28-Nε-パルミトイルLysB28ProB29ヒトインスリン、B30-Nε-ミリストイル-ThrB28LysB30ヒトインスリン、B30-Nε-パルミトイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B29-Nε-(N-パルミトイル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(N-リトコリル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-des(B30)ヒトインスリンおよびB29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)ヒトインスリン。
実施形態２８０．実施形態２５０〜２７９の何れか1項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンが追加の安定化置換の何れかの組み合わせを含む薬学的製剤。
実施形態２８１．実施形態２８０に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンが、位置B1、B3、A18およびA21における追加の安定化置換の何れかの組み合わせを含む薬学的製剤。
実施形態２８２．実施形態２５０に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンが以下の群から選択されるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤：
B28D
desB27
B28K、B29P
B3K、B29E
B29E
desB25
B9E/D
B10E/D。
実施形態２８３．実施形態２５０に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンが以下の群から選択されるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤：
A21G
A21G、B28K、B29P
A21G、B28D
A21G、B28E
A21G、B3K、B29E
A21G、desB27
A21G、B9E
A21G、B9D
A21G、B10E
A21G、desB25
A21G、desB30
A21G、B28K、B29P
A21G、B28K、B29P、desB30
A21G、B28D、desB30
A21G、B28E
A21G、B28E、desB30
A21G、B3K、B29E
A21G、B3K、B29E、desB30
A21G、desB27、desB30
A21G、B9E/D
A21G、B9E、desB30
A21G、B9D、desB30
A21G、B10E/D
A21G、B10E、desB30
A21G、desB25、desB30。
実施形態２８４．実施形態２５０に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンが以下の群より選択されるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤：
B1G、A21G
B1G、A21G、B28K、B29P
B1G、A21G、B28D
B1G、A21G、B28E
B1G、A21G、B3K、B29E
B1G、A21G、desB27
B1G、A21G、B9E
B1G、A21G、B9D
B1G、A21G、B10E
B1G、A21G、desB25
B1G、A21G、desB30
B1G、A21G、B28K、B29P
B1G、A21G、B28K、B29P、desB30
B1G、A21G、B2D、desB30
B1G、A21G、B28E
B1G、A21G、B28E、desB30
B1G、A21G、B3K、B28E
B1G、A21G、B3K、B28E、desB30
B1G、A21G、desB27、desB30
B1G、A21G、B9E/D
B1G、A21G、B9E、desB30
B1G、A21G、B9D、desB30
B1G、A21G、B10E/D
B1G、A21G、B10E、desB30
B1G、A21G、desB25、desB30。
実施形態２８５．実施形態２８２〜２８４の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンが以下のように位置B3およびA18において更に修飾されたヒトインスリンの類似体である薬学的製剤：
B3T
B3T、A18Q
B3S
B3S、A18Q
B3Q
B3Q、A18Q。
実施形態２８６．実施形態２８２〜２８４の何れか1項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンが更に以下のように修飾されているヒトインスリンの類似体である薬学的製剤：
B3T、B28D
B3T、desB27。
実施形態２８７．実施形態２８２〜２８６の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、当該インスリンがB30の欠失により更に修飾されているヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
実施形態２８８．実施形態１〜２８７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、一般式（I）のプロタミン延長リガンドの亜鉛イオンに対する割合が1：20〜20：1である薬学的製剤。
実施形態２８９．実施形態２８８に記載の薬学的製剤であって、一般式（I）のプロタミン延長リガンドの亜鉛イオンに対する割合が1：6〜10：1である薬学的製剤。
実施形態２９０．実施形態１〜２８９の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、亜鉛イオンの量が推定インスリン六量体の２〜６モルである薬学的製剤。
実施形態２９１．実施形態２９０に記載の薬学的製剤であって、当該亜鉛イオンの量が推定インスリン六量体当たり2.0〜3.5モルである薬学的製剤。
実施形態２９２． 実施形態１〜２９１の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、亜鉛イオンが、10〜40μg Zn／100 Uインスリンに対応する量で存在する薬学的製剤。
実施形態２９３． 実施形態２９２に記載の薬学的製剤であって、亜鉛イオンが、10〜26μg Zn／100 Uインスリンに対応する量で存在する薬学的製剤。
実施形態２９４． 実施形態１〜２９３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、インスリンと実施形態１〜２４９の何れか１項に記載のプロタミン延長リガンドとの間の比が、99：1〜1：99の範囲である薬学的製剤。
実施形態２９５． 実施形態２９４に記載の薬学的製剤であって、実施形態１〜２４９の何れか１項に記載のインスリンとプロタミン延長リガンドとの間の比が、95：5〜5：95の範囲である薬学的製剤。
実施形態２９６． 実施形態２９５に記載の薬学的製剤であって、実施形態１〜２４９の何れか１項に記載のインスリンとプロタミン延長リガンドとの間の比が、80：20〜20：80の範囲である薬学的製剤。
実施形態２９７． 実施形態２９６に記載の薬学的製剤であって、実施形態１〜２４９の何れか１項に記載のインスリンおよび当該プロタミン延長リガンドとの間の比が、70：30〜30：70の範囲である薬学的製剤。
実施形態２９８． 実施形態１〜２９７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、インスリンの濃度が60〜3000 nmol/mLである薬学的製剤。
実施形態２９９． 実施形態２９８に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンの濃度が240〜1200 nmol/mLである薬学的製剤。
実施形態３００． 実施形態２９９に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンの濃度が約600 nmol/mLである薬学的製剤。
実施形態３０１． 実施形態１に記載のプロタミン延長リガンドを製造する方法であって：
・R状態HisＢ１０ Zn２＋部位に結合する出発化合物を同定するステップと；
・任意に、0〜5の中性αまたはβアミノ酸からなる断片を結合するステップと；
・プロタミンを結合するステップと
を含んでなる方法。
実施形態３０２． インスリン製剤の作用を延長させる方法であって、実施形態１〜２４９の何れか１項に記載のプロタミン延長リガンドを、当該インスリン製剤に添加することを具備する方法。
実施形態３０３． １型糖尿病または２型糖尿病を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、治療的に有効な量の実施形態１〜３００の何れか１項に記載の薬学的製剤を投与することを具備する方法。
実施形態３０４． １型糖尿病または２型糖尿病を治療するための医薬を製造するための、実施形態１〜３００の何れか１項に記載の製剤の使用。
＜薬学的製剤＞
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者において糖尿病を治療するための薬学的製剤であって、薬学的に許容可能なキャリアと共に、本発明によるインスリンのR状態六量体を含有する薬学的製剤に関する。
本発明の一つの実施形態において、該インスリン製剤は、60〜3000 nmol/mLのインスリンを含有する。
本発明のもう一つの実施形態において、当該インスリン製剤は、300〜2400 nmmol/mLのインスリンを含有する。
もう一つの実施形態において、該インスリン製剤は、240〜1200 nmol/mLのインスリンを含有する。
もう一つの実施形態において、該インスリン製剤は、600 nmol/mLのインスリンを含有する。
亜鉛イオンは、10〜40 μg Zn/100 Uインスリン、より好ましくは10〜26 μg Zn/100 Uインスリンに対応する量で存在してよい。
本発明のインスリン処方は、通常は多回投与量容器から投与され、この場合は保存効果が望ましい。また、フェノール性保存剤はＲ状態の六量体を安定化させるので、当該処方は50 mM以下のフェノール性分子を含んでいてもよい。当該インスリン製剤中のフェノール性分子は、フェノール、m-クレゾール、クロロ-クレゾール、チモール、7-ヒドロキシインドール、またはこれらの何れかの混合物からなる群から選択されてよい。
一実施形態では、本発明は、更に少なくとも3モルのフェノール化合物をインスリン六量体当たりに含む薬学的製剤を提供する。
本発明の一実施形態では、0.5〜4.0 mg/mLのフェノール性化合物を用いればよい。
本発明のもう一つの実施形態では、0.6〜4.0 mg/mLのm-クレゾールを用いればよい。
本発明のもう一つの実施形態では、0.5〜4.0 mg/mLのフェノールを用いればよい。
本発明のもう一つの実施形態では、1.4から4.0 mg/mLのフェノールを用いればよい。
本発明のもう一つの実施形態では、0.5〜4.0 mg/mLのm-クレゾールまたはフェノールの混合物を用いればよい。
本発明のもう一つの実施形態では、1.4〜4.0 mg/mLのm-クレゾールまたはフェノールの混合物を用いればよい。
もう一つの実施形態において、本発明は、任意に保存剤、例えば、フェノール、m-クレゾールまたはその混合物を含んでよい薬学的製剤を提供する。
もう一つの実施形態において、本発明は、任意に等張剤、例えばNaCl、グリセロール、マンニトール、および／または乳糖などを含んでもよい薬学的製剤を提供する。塩化物は、本発明の亜鉛部位リガンドとの競合を回避するように、適度の濃度（例えば50 mM以下）で用いられるであろう。
もう一つの態様において、本発明は、任意にバッファー物質、例えば、TRIS、リン酸塩、グリシンまたはグリシルグリシン（または他の双性イオン）バッファーなどを含んでもよい薬学的製剤を提供する。
もう一つの態様において、本発明は、任意に0.001重量％〜１重量％の非イオン性界面活性剤、例えば、Tween 20またはPolox 188を含む薬学的製剤を提供する。非イオン性洗剤は、貯蔵中および操作中のフィブリレーション(fibrillation)に対してインスリンを安定化するために添加できる。
インスリンの作用は、インビボにおいて、該薬学的製剤の粘度を増大させる生理学的に許容可能な物質の添加によって、更に遅くされてもよい。従って、本発明による薬学的製剤は、更に、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、それらの共重合体、デキストランおよび／またはポリラクチドのような、粘度を増大させる物質を含有してもよい。
一態様において、本発明の薬学的製剤は、pH値を、2.5〜5.5、例えば、pH2.5〜4.5、pH3〜5.5、pH3〜4の範囲で有してもよい。
もう一つの態様において、本発明のインスリン製剤は、pH値を、3.5〜8.5、例えば、pH5.0〜8.5、pH5.5〜8.5、pH7.4〜7.9の範囲で有してもよい。
pH範囲約5.0〜8.5での製剤のために意図される本発明の薬学的製剤ために、安定化変異が、B2Gly、des(B1)を含んでもよく、B3はThr、SerまたはGlnであってもよく、A18はGlnであってもよい。
pH範囲3.0〜5.0での製剤のために意図される本発明の薬学的製剤のために、これらの置換がA21Gly安定化置換と組み合わされてもよい。
本発明の一つの実施形態において、当該安定化された製剤はインスリンポンプと共に使用される。該インスリンポンプは、予め充填された使い捨てのものであってよく、また当該インスリン組成物は取外し可能な貯蔵器から供給されてよい。インスリンポンプは皮膚に装着または担持されてよく、また、該ポンプの貯蔵区画から患者へののインスリン組成物の経路は、多少曲がりくねっていてもよい。インスリンポンプの非限定的な例は、US 5,957,895、US 5,858,001、US 4,468,221、US 4,468,221、US 5,957,895、US 5,858,001、US 6,074,369、US 5,858,001、US 5,527,288、およびUS 6,074,369に開示されている。
もう一つの実施形態において、本発明の製剤はペン様注射器と共に使用され、該注射器は予め充填された使い捨てのものであってよく、或いは当該インスリン組成物は取外し可能な貯蔵器から供給されてよい。ペン様注射器の非限定的な例は、FlexPen（登録商標）、InnoLet（登録商標）、InDuo（商標）、Innovo（登録商標）である。
更なる実施形態において、本発明の製剤の製剤は、水性インスリン組成物の肺投与のための器具と共に使用され、その非限定的な例はAerX（登録商標）装置である。
＜併用療法＞
本発明は、更に、本発明の薬学的製剤、即ち、亜鉛イオン、インスリン、例えば、人インスリン、その類似体、その誘導体またはこれらの類似体の何れかの組み合わせ、酸安定化されたインスリン、即効性/急速作用インスリンおよび長時間/緩徐/基本活性インスリンなど、およびR-状態のHisB10 Zn2+ 部位にプロタミンにより延長されたリガンドを含有する製剤が、もう一つの形態の治療と組合される患者の治療に関する。
本発明の一つの側面において、本発明の薬学的製剤での患者の治療は、ダイエットおよび／または運動と組み合わされる。
本発明のもう一つの側面において、本発明の薬学的製剤は、１以上の更なる何れかの薬理学的活性物質と適切な比率で組合わせて投与してもよい。このような更なる活性物質は、抗肥満剤、抗糖尿病剤、降圧剤、糖尿病から生じるかまたはこれに関連した合併症の治療のための薬剤、および肥満から生じるかまたはこれに関連した合併症または障害の治療のための薬剤から選択されてよい。
従って、本発明の更なる側面において、本発明の薬学的製剤は、１以上の抗肥満剤または食欲調節剤と組合せて投与されてよい。
このような薬剤は、CART（コカインアンフェタミン調節転写）アゴニスト、NPY（ニューロペプチドY）アンタゴニスト、MC4（メラノコルチン4）アゴニスト、MC3（メラノコルチン3）アゴニスト、オーレキシンアンタゴニスト、TNF（腫瘍壊死因子）アゴニスト、CRF（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、CRF BP（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β3アドレナリン作動性アゴニスト（例えばCL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267またはAZ-40140）、MSH（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、MCH（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、CCK（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤（例えばフルオキセチン、セロキサット(seroxat)またはシタロプラム）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤、混合型セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、5HT（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子（例えばプロラクチンまたは胎盤ラクトゲン）、成長ホルモン放出化合物、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、UCP2もしくは3（脱共役タンパク質2もしくは3）モジュレータ、レプチンアゴニスト、DAアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）モジュレータ、RXR（レチノイドX受容体）モジュレータ、TRβアゴニスト、AGRP（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、H3ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンジン-4、GLP-1、および繊毛状神経栄養因子からなる群から選ばれる。
本発明の一つの実施形態において、前記抗肥満剤はレプチンである。
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤は、デキシアンフェタミンまたはアンフェタミンである。
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤は、フェンフルラミンまたはデキシフェンフルラミンである。
更にもう一つの実施形態において、前記抗肥満剤はシブトラミンである。
更なる実施形態において、前記抗肥満剤はオルリスタットである。
もう一つの実施形態において、前記抗肥満剤は、マジンドールまたはフェンテルミンである。
更にもう一つの実施形態において、前記抗肥満剤は、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン（bupropion）、トピラメート（topiramate ）またはエコピパム（ecopipam）である。
経口的に活性な血糖低下剤は、イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インスリン感作剤、グリメプリ度のようなインスリン分泌促進剤、αグルコシダーゼ阻害剤、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えば本明細書の一部として援用されるWO 97/26265、WO 99/03861およびWO 00/37474（Novo Nordisk A/S）に開示されたようなカリウムチャンネル開放剤、もしくはミチグリニド、またはカリウムチャンネル阻止剤、例えばBTS-67582、ナテグリニド、本明細書の一部として援用されるWO 99/01423およびWO 00/39088（Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.)に開示されたグルカゴンアンタゴニスト、本明細書の一部として援用されるWO 00/42026（Novo Nordisk A/S and Agouron Pharma-ceuticals, Inc.）に開示されたGLP-1アゴニスト、DPP-IV（ジペプチジルペプチダーゼ-IV）阻害剤、PTPase（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取込みモジュレータ、GSK-3（グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3）阻害剤、抗脂血症剤（antilipidemic agents）のような脂質代謝を修飾する化合物、食物摂取を低下させる化合物、PPAR（ペルオキシソーム増殖因子で活性化される受容体）およびRXR(レチノイドX受容体）アゴニスト、例えばALRT-268、LG-1268またはLG-1069を含むものである。
本発明の更なる実施形態において、本発明の薬学的製剤は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド、またはグリブリドと組合せて投与される。
本発明のもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組合せて投与される。
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、メグリチニド、例えばレパグリニドまたはナテグリニドと組合わて投与される。
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、チアゾリジンジオンインスリン感作剤、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、CS-011/CI-1037もしくはT 174、または本明細書の一部として援用されるWO 97/41097、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121およびWO 98/45292（Dr. Reddy's Research Foundation）に開示された化合物と組合わて投与される。
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、インスリン感作剤、例えばGI 262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516、または本明細書の一部として援用するWO 99/19313、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193（Dr. Reddy's Research Founda-tion）、並びにWO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190およびWO 00/63189（Novo Nordisk A/S）に開示された化合物と組合せて投与されてよい。
本発明の更なる実施形態において、本発明の薬学的製剤は、αグルコシダーゼ阻害剤、例えばフォグリボース(voglibose）、エミグリテート、ミグリトール、またはアカルボースと組合せて投与される。
本発明のもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、β細胞のATP-依存性カリウムチャンネルに対して作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、BTS-67582、またはレパグリニドと組合せて投与される。
本発明の更にもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、ナテグリニドと組合せて投与される。
更にもう一つの実施形態において、本発明の薬学的製剤は、抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ジェムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシンと組合せて投与される。
本発明のもう一つの側面において、本発明の薬学的製剤は、上記で述べた化合物の二以上と組合せて、例えば、メトホルミンと、グリブリドのようなスルホニル尿素；スルホニル尿素とアカルボース；ナテグリニドとメトホルミン；アカルボースとメトホルミン；スルホニル尿素とメトホルミンとトログリタゾン；メトホルミンとスルホニル尿素；等との組合せにおいて投与される。
更に、本発明の薬学的製剤は、１以上の降圧剤と組合せて投与してもよい。降圧剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールのようなβ遮断剤；ベナゼプリリ、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルのようなACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤；ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断剤；並びにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンのようなα遮断剤である。本発明の薬学的製剤はまた、カンドキサトリルのようなNEP阻害剤と組み合わせてもよい。
更に、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995を参照することができる。
なお、本発明による化合物と、ダイエットおよび／または運動、１以上の上記化合物、ならびに任意に１以上の他の活性物質との適切な組合せも、本発明の範囲内に含まれるとみなされるべきことが理解されるべきである。
例
以下の例および一般的な手順は、本明細書および当該合成スキームにおいて確認される中間化合物および最終産物について適用するものである。本発明の当該化合物の調製は、以下の例を用いて詳細に記載されるが、記載された化学反応は、本発明の化合物の調製への一般的な適用の可能性の観点から開示される。ときにはこれらの反応は、本発明の開示される範囲に含まれる各化合物に、記載されるとおりに適用されなくてもよい。このような事態が生じる化合物は当業者に容易に認識されるであろう。この場合、当該反応は、当業者に既知の慣習的な修飾により、すなわち、適切な干渉基の保護により、他の慣用試薬に変更することにより、または反応条件のルーチンの変更により、首尾よく実施され得る。代替的には、ここに開示される他の反応、または別の慣習的な反応が、本発明の対応する化合物の調製に適用可能であろう。全ての調製方法において、全ての出発物質は公知であるか、公知の出発物質から容易に調製可能であり得る。全ての温度は摂氏（℃）で示され、特に記載されない限り、全ての割合およびパーセンテージは、収量に言及するときには重量によって記載され、溶媒および溶出液に言及するときには体積によって記載される。
HPLC-MS(方法A)
以下の装置が用いられた：
Hewlett Packardシリーズ1100 G1312A ビンポンプ
Hewlett Packardシリーズ1100 カラムコンパートメント
Hewlett Packardシリーズ1100 G13 15A DAD ダイオードアレイ検出器
Hewlett Packardシリーズ1100 MSD
この機器はHP Chemstation ソフトウェアにより制御された。
HPLC ポンプは次の２種類の溶出液リザーバに接続された：
A：水中に0.01％ TFA
B：アセトニトリル中に0.01％ TFA。
分析は、40℃で、適切な体積の試料(好ましくは1μL)をカラムに注入し、アセトニトリルの勾配で溶出することにより行われた。HPLC条件、検出器の設定、および質量スペクトルの設定は次の表に示す：
Figure 2008505866
 HPLC-MS(方法B)
以下の装置が用いられた：
Sciex API 100単一四重極質量分光器
Perkin Elmerシリーズ200四重極ポンプ
Perkin Elmerシリーズ200自動サンプラー
Applied Biosystems 785A UV検出器
Sedex 55蒸発型光散乱式検出器(evaporative light scatteringdetector)
ポンプからの時間依存的事象により制御されるValcoアクチュエータを備えたValco カラムスイッチ。
Macintosh PowerPC 7200 コンピュータで動作するSciex サンプル制御ソフトウェアを機器制御およびデータ取得のために用いた。
HPLCポンプは、以下の４つの溶出液リザーバに連結された：
A：アセトニトリル
B：水
C：水中の0.5％ TFA
D：0.02 M酢酸アンモニウム。
サンプルについての必要条件は、それらがおよそ500μg/mLの分析されるべき化合物を、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル、THF、水およびこれらの混合物などの許容可能な溶媒中に含むことである（高濃度の強力な溶出溶媒は、低濃度のアセトニトリルでのクロマトグラフィに干渉するであろう）。
当該分析は、室温で、20μLの試料溶液をカラムに注入し、0.05％ TFA中または0.002M 酢酸アンモニウム何れか中のアセトニトリルの勾配で溶出することにより行われた。分析方法により種々の条件が用いられた。
カラムからの溶出液は、分流Ｔ型コネクタを通過した。ここでおよそ20μL/分で約1m.75μの石英シリカ毛細管を通過し、API 100 質量分析計のAPIインターフェースに送られた。
残りの1.48mL/分はUV検出器を介してELS検出器に送られた。
LC-分析の間、検出データは、質量分析計、UV検出器およびELS検出器から同時に取得された。
異なる方法で用いられたLC条件、検出器設定、および質量分析計設定は次の表に示される：
Figure 2008505866
 HPLC-MS(方法C)
以下の装置が用いられる：
Hewlett Packardシリーズ1100 G1312A ビンポンプ
Hewlett Packardシリーズ1100 カラムコンパートメント
Hewlett Packardシリーズ1100 G1315A DAD ダイオードアレイ検出器
Hewlett Packardシリーズ1100 MSD
Sedere 75 蒸発型光散乱式検出器。
この設備はHP Chemstationソフトウェアにより制御される。
HPLCポンプは以下の２つの溶出液リザーバに連結される：
Figure 2008505866
 当該分析は、40℃で、適切な体積のサンプル(好ましくは1μL)を、アセトニトリルの勾配で溶出されるカラムに注入することにより行われた。HPLC条件、検出器の設定、および質量スペクトルの設定は次の表に示される。
Figure 2008505866
 DAD後、液流はおよそ1mL/分でELSへ、また0.5mL/分でMSへ分流する。
HPLC-MS(方法D)
以下の装置が用いられる：
Sciex API 150 シングル四極質量分析計
Hewlett Packardシリーズ1100 G1312A ビンポンプ
Gilson 215マイクロ注入器
Hewlett Packardシリーズ1100 G1315A DAD ダイオードアレイ検出器
Sedex 55蒸発型光散乱式検出器
ポンプからの時間依存的事象により制御されるValcoアクチュエータを具備するValco カラムスイッチ
機器制御およびデータ取得のために、Macintosh Power G3 コンピュータ上で動作するSciex サンプル制御ソフトウェアが用いられた。
HPLCポンプは、以下の２つの溶出剤リザーバに連結された：
A：0.05％ TFAを含んだアセトニトリル
B：0.05％ TFAを含んだ水。
サンプルは、およそ500μg/mLの分析されるべき化合物を、メタノール、エタノール、アセトニトリル、THF、水およびこれらの混合物のような許容可能な溶媒中に含んでなることが要件とされる（高濃度の強力な溶出溶媒は、低濃度のアセトニトリルでのクロマトグラフィに干渉するであろう）。
当該分析は、室温で、20μLの試料溶液をカラムに注入することにより行われる。このカラムは、0.05％ TFA中のアセトニトリルの勾配を用いて溶出する。
カラムからの溶出液は、分流Ｔ型コネクタを通過した。ここでおよそ20μL/分で約1m75μの石英シリカ毛細管を通過し、API 150質量分析計のAPIインターフェースに送られた。残りの1.48mL/分はUV検出器を介してELS検出器に送られた。
LC-分析の間、検出データは、質量分析計、UV検出器およびELS検出器から同時に取得された。
異なる方法で用いられたLC条件、検出器設定、および質量分析計設定は次の表に示される：
Figure 2008505866
 例1 HBOL
1H-ベンゾトリアゾール
Figure 2008505866
例2 HBOL
5,6-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール
Figure 2008505866
例3 HBOL
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸
Figure 2008505866
例4 HBOL
4-ニトロ-1H-ベンゾトリアゾール
Figure 2008505866
例5 HBOL
5-アミノ-1H-ベンゾトリアゾール
Figure 2008505866
例6 HBOL
5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール
Figure 2008505866
例7 HBOL
5-ニトロ-1H-ベンゾトリアゾール
Figure 2008505866
例8 PEM
4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸
Figure 2008505866
4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(5.2g, 17.6mmol)をTHF(60mL)中に溶解させ、メタノール(10mL)、続いて1N 水酸化ナトリウム(35mL)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いで1N 塩酸(45mL)を添加した。混合物に水(200mL)を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した(2×500mL)。合わせた有機相を真空下にて蒸発させて0.44gの4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸を得た。水相を濾過することにより、さらなる産物である4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸を分離した(0.52g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.97(4H, s), 8.03(2H, m), 8.66(1H， bs), 10.7(1H， s), 12.6(1H， bs)；HPLC-MS(方法A)：m/z：283(M+1)；Rt＝1.85分。
一般式I1の化合物の調製のための一般手順(A)：
Figure 2008505866
（式中、D、EおよびR19は上記で定義されたとおりであり、Eは任意に、上記でそれぞれ定義された３つまでの置換基R21、R22およびR23で置換される。）
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸のカルボン酸を活性化し、すなわちOH官能基を遊離基Ｌ（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、1-イミダゾリール、1,2,4-トリアゾール、1-ベンゾトリアゾールオキシ、1-(4-アザベンゾトリアゾール)オキシ、ペンタフルオロフェノキシ、N-スクシニルオキシ 3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(1,2,3-ベンゾトリアジニル)オキシ、ベンゾトリアゾール 5-COO、またはアシル化反応において遊離基として作用するこうとが公知の他の遊離基から選択される）に変換する。次いで活性化されたベンゾトリアゾール-5-カルボン酸を、塩基の存在中においてR2-(CH2)n-B’と反応させる。当該塩基は不在であるか(すなわちR2-(CH2)n-B’が塩基として作用する)、またはトリエチルアミン、N-エチル-N,N.-ジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、2,6-ルチジン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはアシル化反応において有用であることが知られる他の塩基とすることができる。当該反応は、THF、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、DMF、NMPまたはこれらの2種以上からなる混合物のような溶媒中で行われる。反応は、０℃〜80℃、好ましくは20℃〜40℃で行われる。アシル化が完了したら、生成物を、抽出、濾過、クロマトグラフィまたは当業者に公知の他の方法により分離する。
次の例において一般手順(A)をさらに説明する：
例9(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸フェニルアミド
Figure 2008505866
ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(856mg)、HOAt(715mg)およびEDAC(1.00g)をDMF(17.5mL)中に溶解させ、この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物の0.5mL分量をアニリン(13.7μL, 0.15mmol)に添加し、得られた混合物を室温で16時間勢いよく振盪した。1N 塩酸(2mL)および酢酸エチル(1mL)を添加し、この混合物を室温で2時間勢いよく振盪した。その有機相を分離し、真空下にて濃縮して標題の化合物を得た。
HPLC-MS(方法B)：m/z：239(M+1)；Rt＝3.93分。
以下の例における化合物を同様に製造した。任意に、当該化合物は濾過またはクロマトグラフィにより分離されてよい。
例10(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-メトキシフェニル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：269(M+1)& 291(M+23)；Rt＝2.41分。
HPLC-MS(方法B)：m/z：239(M+1)；Rt＝3.93分。
例11(一般手順(A)) PEM
{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：354(M+1)；Rt＝4.58分。
例12(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-アセチルアミノフェニル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：296(M+1)；Rt＝3.32分。
例13(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3-フルオロフェニル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：257(M+1)；Rt＝4.33分。
例14(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(2-クロロフェニル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：273(M+1)；Rt＝4.18分。
例15(一般手順(A)) PEM
4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A):m/z：297(M+1)；Rt：2,60分。HPLC-MS(方法B)：m/z：297(M+1)；Rt＝4.30分。
例16(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-ブチルフェニル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：295(M+1)；Rt＝5.80分。
例17(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(1-フェニルエチル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：267(M+1)；Rt＝4.08分。
例18(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 ベンジルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：253(M+1)；Rt＝3.88分。
例19(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 4-クロロベンジルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：287(M+1)；Rt＝4.40分。
例20(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 2-クロロベンジルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：287(M+1)；Rt＝4.25分。
例21(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 4-メトキシベンジルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：283(M+1)；Rt＝3.93分。
例22(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 3-メトキシベンジルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：283(M+1)；Rt＝3.97分。
例23(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(1,2-ジフェニルエチル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：343(M+1)；Rt＝5.05分。
例24(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 3-ブロモベンジルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：331(M+1)；Rt＝4.45分。
例25(一般手順(A)) PEM
4-{[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：297(M+1)；Rt＝3.35分。
例26(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 フェネチルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：267(M+1)；Rt＝4.08分。
例27(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 [2-(4-クロロフェニル)エチル]アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：301(M+1)；Rt＝4.50分。
例28(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 [2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：297(M+1)；Rt＝4.15分。
例29(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 [2-(3-メトキシフェニル)エチル]アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：297(M+1)；Rt＝4.13分。
例30(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 [2-(3-クロロフェニル)エチル]アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：301(M+1)；Rt＝4.55分。
例31(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(2,2-ジフェニルエチル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：343(M+1)；Rt＝5.00分。
例32(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3,4-ジクロロフェニル)メチルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：321(M+1)；Rt＝4.67分。
例33(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルフェニルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：253(M+1)；Rt＝3.82分。
例34(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 ベンジルメチルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：267(M+1)；Rt＝4.05分。
例35(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 [2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]メチル-アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：345(M+1)；Rt＝4.37分。
例36(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 メチルフェネチルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：281(M+1)；Rt＝4.15分。
例37(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 [2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：341(M+1)；Rt＝3.78分;
例38(一般手順(A)) PEM
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)メチルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：297(M+1)；Rt＝3.48分。
例39(一般手順(A))
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 (3-ブロモフェニル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：317(M+1)；Rt＝3.19分。
例40(一般手順(A))
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-ブロモフェニル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：317(M+1)；Rt＝3.18分。
例41(一般手順(A))
{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]ベンジルアミノ}酢酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：340(M+1)；Rt＝1.71分。
例42(一般手順(A))
{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：297(M+1)；Rt＝2.02分。
例43(一般手順(A))
3-{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}アクリル酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：309(M+1)；Rt＝3.19分。
例44(一般手順(A))
{3-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：297(M+1)；Rt＝2.10分。
例45(一般手順(A))
2-{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェノキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：341(M+1)；Rt＝2.42分。
例46(一般手順(A))
3-{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]ベンジルアミノ}プロピオン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：354(M+1)；Rt＝1.78分。
例47(一般手順(A))
3-{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピオン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：311(M+1)；Rt＝2.20分。
例48(一般手順(A))
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-ベンジルオキシフェニル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：345(M+1)；Rt＝3.60分。
例49(一般手順(A))
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3-クロロ-4-メトキシフェニル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：303(M+1)；Rt＝2.88分。
例50(一般手順(A))
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-フェノキシフェニル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：331(M+1)；Rt＝3.62分。
例51(一般手順(A))
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-ブトキシフェニル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：311(M+1)；Rt＝3.59分。
例52(一般手順(A))
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3-ブロモ-4-トリフルオロメトキシフェニル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：402(M+1)；Rt＝3.93分。
例53(一般手順(A))
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 (3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)アミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：323(M+1)；Rt＝2.57分。
例54(一般手順(A))
4-{[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：297(M+1)；Rt＝1.86分。
例55(一般手順(A))
{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニルスルファニル}酢酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：329(M+1)；Rt＝2.34分。
例56
N-(1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アセタミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：177(M+1)；Rt＝0.84分。
例57(一般手順(A))
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 4-ニトロベンジルアミド
Figure 2008505866
以下の化合物は、後記の一般手順(N)に従い調製される：
例58(一般手順(N))
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸 4-クロロベンジルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：287(M+1)；Rt＝4.40分。
例59
2-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-イルイミノ)メチル]-4,6-ジクロロフェノール
Figure 2008505866
例60
2-[(1H-ベンゾトリアゾール-6-イルアミノ)メチリデン]マロン酸ジエチル
Figure 2008505866
例61
N1-(1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-クロロベンズアミド
Figure 2008505866
例62
N1-(1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3,4,5-トリメトキシベンズアミド
Figure 2008505866
例63
N2-(1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)-3-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシアミド
Figure 2008505866
例64 6-ブロモ-1H-ベンゾトリアゾール
Figure 2008505866
例65 2-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-イルイミノ)メチル]-4-ブロモフェノール
Figure 2008505866
一般式Ｉ２の化合物の調製のための一般手順(B)：
Figure 2008505866
（式中、X、Y、AおよびR３は上記で定義されたとおりであり、Aは任意に、上記で定義された４つまでの置換基 R７、R８、R９およびR１０に置換される）
この化学反応はよく知られており(例えばLohray et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2569-81)、一般的には、溶媒(例えば酢酸、エタノール、メタノール、DMSO、DMF、NMP、トルエン、ベンゼン)中の、又はこれらのうちの２以上の溶媒の混合物中の、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウム、安息香酸ピペリジニウム又はアミン(例えばピペリジン、トリエチルアミン等)のような塩基の存在中において、カルボニル化合物(アルデヒド又はケトン)を、複素環(例えばチアゾリジン-2,4-ジオン(X＝O；Y＝S)、ローダニン(X＝Y＝S)およびヒダントイン(X＝O；Y＝NH)と反応させることにより実施される。当該反応は室温で、又は上昇された温度で行われ、最も頻繁には混合物の沸点近くで行われる。任意に、形成された水の共沸除去を行うことができる。
この一般手順(B)をさらに以下の例で説明する：
例66(一般手順(B))
5-(3-フェノキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
酢酸(1mL)中のチアゾリジン-2,4-ジオン(90％, 78mg, 0.6mmol)および酢酸アンモニウム(92mg, 1.2mmol)の溶液を、3-フェノキシベンズアルデヒド(52μL, 0.6mmol) に添加し、得られた混合物を115℃で16時間振盪した。冷却後、この混合物を真空下にて濃縮して標題の化合物を得た。HPLC-MS(方法A)：m/z：298(M+1)；Rt＝4.54分。
以下の例における化合物は同様に調製された。任意に当該化合物を、真空下での濃縮の代わりに、濾過、及び水、エタノール及び／又はヘプタンを用いた洗浄によりさらに精製できる。また任意に、当該化合物を、エタノール、水及び／又はヘプタンを用いた洗浄、又は分取用HPLCのようなクロマトグラフィにより精製できる。
例67(一般手順(B))
5-(4-ジメチルアミノベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：249(M+1)；Rt＝4.90分。
例68(一般手順(B))
5-ナフタレン-1-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：256(M+1)；Rt＝4,16分。
例69(一般手順(B))
5-ベンジリデン-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：206(M+1)；Rt＝4,87分。
例70(一般手順(B))
5-(4-ジエチルアミノベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：277(M+1)；Rt＝4.73分。
例71(一般手順(B))
5-(4-メトキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：263(M+1)；Rt＝4,90分。
例72(一般手順(B))
5-(4-クロロ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：240(M+1)；Rt＝5,53分。
例73(一般手順(B))
5-(4-ニトロ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：251(M+1)；Rt＝4,87分。
例74(一般手順(B))
5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：252(M+1)；Rt＝4,07分。
例75(一般手順(B))
5-(4-メチルスルファニルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：252(M+1)；Rt＝5,43分。
例76(一般手順(B))
5-(2-ペンチルオキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：292(M+1)；Rt＝4.75分。
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝0.90(3H, t), 1.39(4H, m), 1.77(2H, p), 4.08(2H, t), 7.08(1H， t), 7.14(1H， d), 7.43(2H, m), 8.03(1H， s), 12.6(1H， bs)。
例77(一般手順(B))
5-(3-フルオロ-4-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：354(M+1)；Rt＝4,97分。
例78(一般手順(B))
5-(4-tert-ブチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：262(M+1)；Rt＝6,70分。
例79(一般手順(B))
N-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アセタミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：263(M+1)；Rt＝3,90分。
例80(一般手順(B))
5-ビフェニル-4-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：282(M+1)；Rt＝4,52分。
例81(一般手順(B))
5-(4-フェノキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：298(M+1)；Rt＝6,50分。
例82(一般手順(B))
5-(3-ベンジルオキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：312(M+1)；Rt＝6,37分。
例83(一般手順(B))
5-(3-p-トリルオキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：312(M+1)；Rt＝6,87分。
例84(一般手順(B))
5-ナフタレン-2-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：256(M+1)；Rt＝4.15分。
例85(一般手順(B))
5-ベンゾ[1,3]ジオキソル-5-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：250(M+1)、Rt＝3.18分。
例86(一般手順(B))
5-(4-クロロベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：256(M+1)；Rt＝4,51分。
例87(一般手順(B))
5-(4-ジメチルアミノベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：265(M+1)；Rt＝5,66分。
例88(一般手順(B))
5-(4-ニトロベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：267(M+1)；Rt＝3,94分。
例89(一般手順(B))
5-(4-メチルスルファニルベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：268(M+1)；Rt＝6,39分。
例90(一般手順(B))
5-(3-フルオロ-4-メトキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：270(M+1)；Rt＝5,52分。
例91(一般手順(B))
5-ナフタレン-2-イルメチレン-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：272(M+1)；Rt＝6,75分。
例92(一般手順(B))
5-(4-ジエチルアミノベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：293(M+1)；Rt＝5,99分。
例93(一般手順(B))
5-ビフェニル-4-イルメチレン-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：298(M+1)；Rt＝7,03分。
例94(一般手順(B))
5-(3-フェノキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：314(M+1)；Rt＝6,89分。
例95(一般手順(B))
5-(3-ベンジルオキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：328(M+1)；Rt＝6,95分。
例96(一般手順(B))
5-(4-ベンジルオキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：328(M+1)；RT＝6,89分。
例97(一般手順(B))
5-ナフタレン-1-イルメチレン-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：272(M+1)；Rt＝6,43分。
例98(一般手順(B))
5-(3-メトキシベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：236(M+1)；Rt＝3,05分。
例99(一般手順(D))
4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチリル酸エチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：392(M+23)、Rt＝4.32分。
例100(一般手順(D))
4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-ブチル酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：410(M+23)；Rt＝3,35分。
例101(一般手順(B))
5-(3-ブロモベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：285(M+1)；Rt＝4.01分。
例102(一般手順(B))
5-(4-ブロモベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：285(M+1)；Rt＝4.05分。
例103(一般手順(B))
5-(3-クロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：240(M+1)；Rt＝3.91分。
例104(一般手順(B))
5-チオフェン-2-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：212(M+1)；Rt＝3.09分。
例105(一般手順(B))
5-(4-ブロモチオフェン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：291(M+1)；Rt＝3.85分。
例106(一般手順(B))
5-(3,5-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：274(M+1)；Rt＝4.52分。
例107(一般手順(B))
5-(1-メチル-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：259(M+1)；Rt＝3.55分。
例108(一般手順(B))
5-(1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：245(M+1)；Rt＝2.73分。
例109(一般手順(B))
5-フルオレン-9-イリデンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：280(M+1)；Rt＝4.34分。
例110(一般手順(B))
5-(1-フェニルエチリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：220(M+1)；Rt＝3,38分。
例111(一般手順(B))
5-[1-(4-メトキシフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：250(M+1)；Rt＝3.55分。
例112(一般手順(B))
5-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：270(M+1)；Rt＝4,30分。
例113(一般手順(B))
5-[1-(4-ブロモフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：300(M+1)；Rt＝4,18分。
例114(一般手順(B))
5-(2,2-ジフェニルエチリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：296(M+1)；Rt＝4,49分。
例115(一般手順(B))
5-[1-(3-メトキシフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：250(M+1)；Rt＝3,60分。
例116(一般手順(B))
5-[1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：300(M+1)；Rt＝4,26分。
例117(一般手順(B))
5-[1-(4-フェノキシフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：312(M+1)；Rt＝4,68分。
例118(一般手順(B))
5-[1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：268(M+1)；Rt＝3,58分。
例119(一般手順(B))
5-[1-(3-ブロモフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：300(M+1)；Rt＝4,13分。
例120(一般手順(B))
5-アントラセン-9-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：306(M+1)；Rt＝4,64分。
例121(一般手順(B))
5-(2-メトキシナフタレン-1-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：286(M+1)；Rt＝4,02分。
例122(一般手順(B))
5-(4-メトキシナフタレン-1-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：286(M+1)；Rt＝4,31分。
例123(一般手順(B))
5-(4-ジメチルアミノナフタレン-1-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：299(M+1)；Rt＝4,22分。
例124(一般手順(B))
5-(4-メチルナフタレン-1-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：270(M+1)；Rt＝4,47分。
例125(一般手順(B))
5-ピリジン-2-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例126
5-ピリジン-2-イルメチル-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
テトラヒドロフラン(300mL)中の5-ピリジン-2-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン(5g)に10％ Pd/C(1g)を添加し、この混合物を雰囲気圧で16時間水素化した。さらに10％ Pd/C(5g)を添加し、この混合物を50psiで16時間水素化した。濾過及び真空下での蒸発の後、残渣を、酢酸エチル及びヘプタンの混合物(1:1)を用いて溶出するカラムクロマトグラフィにより精製した。これにより標題化合物(0.8g, 16％)を固体で得た。TLC：Rf＝0.30(SiO2；EtOAc：ヘプタン 1:1)。
例127(一般手順(B))
5-(1H-イミダゾール-4-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例128(一般手順(B))
5-(4-ベンジルオキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：6,43分；99％(2A)。
例129(一般手順(B))
5-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンジリデン]-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
例130(一般手順(B))
5-(4-ブトキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
例131(一般手順(B))
5-(3-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：236(M+1)；Rt＝4,97分。
例132(一般手順(B))
5-(3-メトキシベンジリデン)イミダゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：219(M+1)；Rt＝2.43分。
例133(一般手順(B))
5-(4-メトキシベンジリデン)イミダゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：219(M+1)；Rt＝2.38分。
例134(一般手順(B))
5-(2,3-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例135(一般手順(B))
5-ベンゾフラン-7-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：247(M+1)；Rt＝4,57分。
例136(一般手順(B))
5-ベンゾ[1,3]ジオキソl-4-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：250(M+1)；Rt＝4,00分。
例137(一般手順(B))
5-(4-メトキシ-2,3-ジメチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：264(M+1)；Rt＝5,05分。
例138(一般手順(B))
5-(2-ベンジルオキシ-3-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：342(M+1)；Rt＝5,14分。
例139(一般手順(B))
5-(2-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：222(M+1)；Rt＝3,67分。
例140(一般手順(B))
5-(2,4-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
１H NMR(DMSO-d６)：7.60(2H, ”s”), 7.78(1H， s), 7.82(1H， s)。
例141(一般手順(B))
5-(2-クロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
１H NMR(DMSO-d６)：7.40(1H， t), 7.46(1H， t), 7.57(1H， d), 7.62(1H， d), 7.74(1H， s)。
例142(一般手順(B))
5-(2-ブロモベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
１H NMR(DMSO-d６)：7.33(1H， t), 7.52(1H， t), 7.60(1H， d), 7.71(1H， s), 7.77(1H， d)。
例143(一般手順(B))
5-(2,4-ジメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：266(M+1)Rt＝4,40分。
例144(一般手順(B))
5-(2-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：236(M+1)；Rt＝4,17分。
例145(一般手順(B))
5-(2,6-ジフルオロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：242(M+1)；Rt＝4,30分。
例146(一般手順(B))
5-(2,4-ジメチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：234(M+1)；Rt＝5,00分。
例147(一般手順(B))
5-(2,4,6-トリメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：296(M+1)；Rt＝4,27分。
例148(一般手順(B))
5-(4-ヒドロキシ-2-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：252(M+1)；Rt＝3,64分。
例149(一般手順(B))
5-(4-ヒドロキシナフタレン-1-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
１H NMR(DMSO-d６)：δ＝7.04(1H， d), 7.57(2H, m), 7.67(1H， t), 8.11(1H， d), 8.25(1H， d), 8.39(1H， s)11.1(1H， s), 12.5(1H， bs)。HPLC-MS(方法C)：m/z：272(M+1)；Rt＝3.44分。
例150(一般手順(B))
5-(2-トリフルオロメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：290(M+1)；Rt＝4,94分。
例151(一般手順(B))
5-ビフェニル-2-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：282(M+1)；Rt＝5,17分。
例152(一般手順(B))
5-(2-ベンジルオキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：312(M+1)；Rt＝5,40分。
例153(一般手順(B))
5-アダマンタン-2-イリデンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：250(M+1)；Rt＝4,30分。
例154(一般手順(B))
5-[3-(4-ニトロフェニル)アリリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：277(M+1)；Rt＝3.63分。
例155(一般手順(B))
5-[3-(2-メトキシフェニル)アリリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：262(M+1)；Rt＝3.81分。
例156(一般手順(B))
5-[3-(4-メトキシフェニル)アリリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：262(M+1)；Rt＝3.67分。
例157(一般手順(B))
5-(4-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例158(一般手順(B))
5-(4-ジメチルアミノベンジリデン)ピリミジン-2,4,6-トリオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝260(M+1)Rt＝2,16分。
例159(一般手順(B))
5-(9-エチル-9H-カルバゾール-2-イルメチレン)-ピリミジン-2,4,6-トリオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝334(M+1)；Rt＝3,55分。
例160(一般手順(B))
5-(4-ヘキシルオキシナフタレン-1-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝356(M+1)；Rt＝5.75分。
例161(一般手順(B))
5-(4-デシルオキシナフタレン-1-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝412(M+1)；Rt＝6.44分。
例162(一般手順(B))
5-[4-(2-アミノエトキシ)-ナフタレン-1-イルメチレン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝315(M+1)；Rt＝3,24分。
例163(一般手順(B))
5-(2,4-ジメチル-9H-カルバゾール-3-イルメチレン)-ピリミジン-2,4,6-トリオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝334(M+1)；Rt＝3,14分。
例164(一般手順(B))
4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシベンジリジン)ヒダントイン
Figure 2008505866
例165(一般手順(B)) 5-ベンジリデンヒダントイン
Figure 2008505866
一般式I２の化合物の調製のための一般手順(C)：
Figure 2008505866
 （式中、X、Y、AおよびR３は上記で定義されたとおりであり、Aは任意に、上記で定義されたR７、R８、R９およびR１０の４つまでの置換基で置換される）
この一般手順(C)は一般手順(B)によく類似しており、以下の例でさらに説明される：
例166(一般手順(C)) 5-(3,4-ジブロモベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
 チアゾリジン-2,4-ジオン(90％, 65mg, 0.5mmol)、3,4-ジブロモベンズアルデヒド(132mg, 0.5mmol)、及びピペリジン(247μL, 2.5mmol)の混合物を酢酸(2mL)中で110℃で16時間振盪した。冷却後、この混合物を乾燥するまで真空下にて濃縮した。得られた粗生成物を水とともに振盪し、遠心分離し、上澄みを廃棄した。続いて残渣をエタノールとともに振盪し、遠心分離し、上澄みを廃棄し、残渣を乾燥するまでさらに蒸発させて標題の化合物を得た。
１H NMR(アセトン-d６)：δＨ 7.99(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.70(s, 1H), 7.54(d, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z：364(M+1)；Rt＝4.31分。
以下の例における化合物は同様に調製された。任意に、これら化合物は、真空下での濃縮に代わりに、濾過、及び、水を用いた洗浄によりさらに精製できる。また任意にこれら化合物は、エタノール、水及び／又はヘプタンを用いた洗浄、又は分取用HPLCにより精製できる。
例167(一般手順(C))
5-(4-ヒドロキシ-3-ヨード-5-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
Mp＝256℃；１H NMR(DMSO-d６)δ＝12.5(s,broad, 1H), 10.5(s,broad, 1H), 7.69(s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.19(d, 1H)3.88(s,3H), １３C NMR(DMSO-d６)δＣ＝168.0, 167.7, 149.0, 147.4, 133.0, 131.2, 126.7, 121.2, 113.5, 85.5, 56.5；HPLC-MS(方法A)：m/z：378(M+1)；Rt＝3.21分。
例168(一般手順(C))
5-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：250(M+1)；Rt.＝2.45分。
例169(一般手順(C))
4-[5-ブロモ-6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-2-イルオキシメチル]-安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：506(M+23)；Rt.＝4.27分。
例170(一般手順(C))
5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：354(M+1)；Rt.＝4.36分。
例171(一般手順(C))
5-(6-ヒドロキシ-2-ナフチルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
Mp 310-314℃, １H NMR(DMSO-d６)：δＨ＝12.5(s,broad, 1H), 8.06(d, 1H), 7.90-7.78(m,2H),7.86(s, 1H), 7.58(dd, 1H),7.20 7.12(m,2H)。１３C NMR(DMSO-d６)：δＣ＝166.2, 165.8, 155.4, 133.3, 130.1, 129.1, 128.6, 125.4, 125.3, 125.1, 124.3, 120.0, 117.8, 106.8；HPLC-MS(方法A)：m/z：272(M+1)；Rt＝3.12分。
出発物質，6-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルバルデヒドの調製：
6-シアノ-2-ナフタレンカルバルデヒド(1.0g, 5.9mmol)を乾燥ヘキサン(15mL)中に、窒素下で溶解させた。溶液を−60℃にまで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAH)の溶液(15mL,ヘキサン中に1M)を滴下添加した。添加後、溶液を室温で一晩放置した。塩化アンモニウム飽和溶液(20mL)を添加し、この混合物を室温で20分撹拌し、続いてH２SO４水溶液(10％溶液, 15mL)を添加し、続いて全ての塩が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し(3x)、合わせた有機相をMgSO４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて0.89gの6-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルバルデヒドを得た。
Mp.：153.5-156.5℃；HPLC-MS(方法A)：m/z：173(M+1)；Rt＝2.67分；１H NMR(DMSO-d6)：δＨ＝10.32(s, 1H), 8.95(d, 1H), 10.02(s, 1H), 8.42(s,broad, 1H), 8.01(d, 1H), 7.82-7.78(m,2H), 7.23-7.18(m,2H)。
6-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルバルデヒドの代替的調製：
THF(600mL)中の-ブロモ-2-ヒドロキシナフタレン(25.3g, 0.113mol)の撹拌し冷却した混合物に、n-BuLi(2.5M, 100mL, 0.250mol)を−78℃で滴下添加した。混合物は黄色に変化し、温度は−64℃にまで上昇した。およそ5分後、懸濁が現れた。添加後、この混合物を−78℃に維持した。20分後、THF(100mL)中のDMF(28.9mL, 0.373mol)の溶液を20分間にわたり添加した。添加後、この混合物をゆっくりと室温にまで昇温させた。1時間後、混合物を氷／水(200mL)中に注いだ。この混合物にクエン酸を添加してpHを5にした。この混合物を0.5時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)を添加し、有機層を分離し、塩水(100mL)を用いて洗浄し、Na２SO４上で乾燥させ、濃縮した。残渣に20％酢酸エチルを有するヘプタン(およそ50mL)を添加し、混合物を1時間撹拌した。この混合物を 濾過し、固体を酢酸エチルを用いて洗浄し、真空下にて乾燥させて16gの標題化合物を得た。
例172(一般手順(C))
5-(3-ヨード-4-メトキシベンジリデン)チアゾリジエン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
１H NMR(DMSO-d６)：δＨ 12.55(s,broad, 1H), 8.02(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.61(d, 1H)7.18(d, 1H), 3.88(s,3H)；１３C NMR(DMSO-d6)：δＣ 168.1, 167.7, 159.8, 141.5, 132.0, 130.8, 128.0, 122.1, 112.5, 87.5, 57.3.HPLC-MS(方法A)：m/z：362(M+1)；Rt＝4.08分。
出発物質, 3-ヨード-4-メトキシベンズアルデヒドの調製：
4-メトキシベンズアルデヒド(0.5g, 3.67mmol)およびトリフルオロ酢酸銀(0.92g, 4.19mmol)をジクロロメタン(25mL)中で混合させた。ヨウ素(1.19g, 4.7mmol)を少量ずつ添加し、混合物を一晩室温で窒素下で撹拌し、続いてこの混合物を濾過し、残渣をDCMを用いて洗浄した。合わせた濾液を、色が消えるまで水性のチオ硫酸ナトリウム溶液(1M)を用いて処理した。その後ジクロロメタンを用いて抽出し(3×20mL)、続いてMgSO４を用いて乾燥させ、真空下にて蒸発させて0.94gの3-ヨード-4-メトキシベンズアルデヒドを得た。
Mp 104-107℃；HPLC-MS(方法A)：m/z:263(M+1)；Rt＝3.56分。;１H NMR(CDCl３)：δＨ＝8.80(s, 1H), 8.31(d, 1H), 7.85(dd, 1H)6.92(d, 1H), 3.99(s, 3H)。
例173(一般手順(C))
5-(1-ブロモナフタレン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：=336(M+1)；Rt＝4.46分。
例174(一般手順(C))
1-[5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 2008505866
１H NMR(DMSO-d６)：δＨ＝7.88(s, 1H), 7.78(s, 1H), 4.10(q,2H), 4.0-3.8(m,2H), 3.40-3.18(m,2H), 2.75-2.60(m, 1H), 2.04-1.88(m,2H), 1.73-1.49(m,2H), 1.08(t,3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z：368(M+1)；Rt＝3.41分。
例175(一般手順(C))
5-(2-フェニル-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
１H NMR(DMSO-d６)：δＨ＝12.6(s,broad, 1H), 8.46(s, 1H), 8.08(dd,2H), 7.82(s, 1H), 7.70-7.45(m, 3H)。HPLC-MS(方法A)：m/z：273(M+1)；Rt＝3.76分。
例176(一般手順(C))
5-(キノリン-4-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：257(M+1)；Rt＝2.40分。
例177(一般手順(C))
5-(6-メチルピリジン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
１H NMR(DMSO-d６)：δＨ＝12.35(s,broad, 1H), 7.82(t, 1H), 7.78(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.18(d, 1H), 2.52(s,3 H)；HPLC-MS(方法A)：m/z：221(M+1)；Rt＝3.03分。
例178(一般手順(C))
5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-フラン-2-イルメチルアセテート
Figure 2008505866
１H NMR(DMSO-d６)：δＨ＝12.46(s,broad, 1H), 7.58(s, 1H), 7.05(d, 1H), 6.74(s, 1H), 5.13(s,2H), 2.10(s,3H)。HPLC-MS(方法A)：m/z：208(M-CH3COO)；Rt＝2.67分。
例179(一般手順(C))
5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フラン-2-スルホン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z:276(M+1)；Rt＝0.98分。
例180(一般手順(C))
5-(5-ベンジルオキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：352(M+1)；Rt＝3.01分。
例181(一般手順(C)) 5-(キノリン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：257(M+1)；Rt＝3.40分。
例182(一般手順(C))
5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)チオフェン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：256(M+1)；Rt＝1.96分。
例183(一般手順(C))
5-(2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：272(M+1)；Rt＝2.89分。
例184(一般手順(C))
5-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：272(M+1)；Rt＝1.38分。
例185(一般手順(C))
5-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：323(M+1)；Rt＝4.52分。
例186(一般手順(C))
5-(1,4-ジメチル-9H-カルバゾール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：323(M+1)；Rt＝4.35分。
例187(一般手順(C))
5-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：259(M+1)；Rt＝3.24分。
例188(一般手順(C))
5-(2-エチルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
2-メチルインドール(1.0g, 7.6mmol)を窒素下にてジエチルエーテル(100mL)中に溶解させ、n-ブチル リチウム(ペンタン中に2M、22.8mmol)及びtert-ブトキシドカリウム(15.2mmol)を用いて、撹拌しながらRTで30分処理した。温度を−70℃にまで下げ、ヨウ化メチル(15.2mmol)を添加し、得られた混合物を−70℃で2h撹拌した。次いで５滴の水を添加し、混合物をRTにまで昇温させた。続いてこの混合物を水(300mL)中に注ぎ、1N 塩酸によりpHを６に調整し、混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した。有機相をNa２SO4を用いて乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、ヘプタン／エーテル(4/1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製した。これにより720mg(69％)の2-エチルインドールを得た。
１H NMR(DMSO-d６)：δ＝10.85(1H，s)；7.39(1H，d)；7.25(1H，d)；6.98(1H，t)；6.90(1H，t)；6.10(1H，s)；2.71(2H,q)；1.28(3H,t)。
DMF(2mL)中に溶解させた2-エチルインドール(0.5g, 3.4mmol)を、低温の(0℃)予め混合した(30分間)DMF(1.15mL)およびオキシ塩化リン(0.64g, 4.16mmol)の混合物に添加した。2-エチルインドールの添加後、この混合物を40℃にまで1h加熱し、水(5mL)を添加し、1N 水酸化ナトリウムによりpHを５に調整した。続いてこの混合物をジエチルエーテルを用いて抽出し、有機相を分離し、MgSO４ を用いて乾燥し、蒸発して乾燥し、2-エチルインドール-3-カルバルデヒド(300mg)を得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z:174(M+1)；Rt.＝2.47分。
2-エチルインドール-3-カルバルデヒド(170mg)を、チアゾリジン-2,4-ジオンを用いて一般手順(C)にしたがい処理し、標題化合物(50mg)を得た。
HPLC-MS(方法C):m/z：273(M+1)；Rt.＝3.26分。
例189(一般手順(C))
5-[2-(4-ブロモフェニルスルファニル)-1-メチル-1H-インドール-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：447(M+1)；Rt＝5.25分。
例190(一般手順(C))
5-[2-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-ナフタレン-1-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A):(anyone 1)m/z：430(M+1)；Rt＝5.47分。
例191(一般手順(C))
5-{4-[3-(4-ブロモフェニル)-3-オキソプロペニル]-ベンジリデン}チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：416(M+1)；Rt＝5.02分。
例192(一般手順(C)) 5-(4-ピリジン-2-イルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：283(M+1)、Rt＝2.97分。
例193(一般手順(C)) 5-(3,4-ビスベンジルオキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：418(M+1)；Rt＝5.13分。
例194(一般手順(C))
5-[4-(4-ニトロベンジルオキシ)-ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：357(M+1)；Rt＝4.45分。
例195(一般手順(C))
5-(2-フェニル-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：321(M+1)；Rt＝3.93分。
例196(一般手順(C))
5-(5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：351(M+1)；Rt＝4.18分。
例197(一般手順(C)) 5-(4-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：222(M+1)；Rt＝2.42分。
例198(一般手順(C))
5-(1-メチル-1H-インドール-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
１H NMR(DMSO-d６)：δＨ＝12.60(s,broad, 1H), 7.85(s, 1H), 7.68(dd, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.38(dt, 1H), 7.11(dt, 1H)6.84(s, 1H), 3.88(s,3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z：259(M+1)；Rt＝4.00分。
例199(一般手順(C))
5-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
Mp 330-333℃, １H NMR(DMSO-d６)：δＨ＝12.62(s,broad, 1H), 8.95(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.12(dd, 1H), 7.98(s,broad, 1H), 7.68(d, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z：290(M+1)；Rt＝3.18分。
例200(一般手順(C))
5-(6-メトキシナフタレン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：286(M+1)；Rt＝4.27分。
例201(一般手順(C)) 5-(3-ブロモ-4-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：314(M+1)，Rt＝3.96分。
例202(一般手順(C))
3-{(2-シアノエチル)-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アミノ}プロピオニトリル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：327(M+1)；Rt＝2.90分。
例203(一般手順(C))
3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-6-カルボン酸メチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：303(M+1)；Rt＝3.22-3-90分。
例204 3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-6-カルボン酸 ペンチルエステル
Figure 2008505866
3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-6-カルボン酸メチルエステル(例203, 59mg；0.195mmol)をペンタノール(20mL)中で145℃で16時間撹拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させて標題化合物(69mg)を得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z：359(M+1)；Rt.＝4.25分。
例205(一般手順(C)) 3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-7-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：289(M+1)；Rt＝2.67分。
例206(一般手順(C)) 5-(1-ベンジルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：335(M+1)；Rt＝4.55分。
例207(一般手順(C)) 5-(1-ベンゼンスルホニルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：＝385(M+1)；Rt＝4.59分。
例208(一般手順(C)) 5-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：290(M+1)；Rt＝3.45分。
例209(一般手順(C)) 5-[4-(4-ニトロベンジルオキシ)-ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：357(M+1)；Rt＝4.42分。
例210(一般手順(C)) 3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-カルボン酸 エチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：317(M+1)；Rt＝4.35分。
例211(一般手順(C)) 5-[2-(4-ペンチルベンジル)-ベンゾフラン-5-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：420(M+1)；Rt＝5.92分。
例212(一般手順(C)) 5-[1-(2-フルオロベンジル)-4-ニトロインドール-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A):(Anyone 1)m/z：398(M+1)；Rt＝4.42分。
例213(一般手順(C)) 5-(4-ベンジルオキシインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：351(M+1)；Rt＝3.95分。
例214(一般手順(C)) 5-(4-イソブチルベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：262(M+1)；Rt＝4.97分。
例215(一般手順(C)) トリフルオロメタンスルホン酸 4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：404(M+1)；Rt＝4.96分。
出発物質の調製：
4-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(10g, 58mmol)をピリジン(50mL)中に溶解させ、この混合物を0-5℃にまで冷却した。撹拌しながら無水トリフルオロメタンスルホン酸(11.7mL, 70mmol)を滴下添加した。添加が完了した後、この混合物を室温にまで昇温させ、ジエチルエーテル(200mL)を添加した。この混合物を水(2×250mL)、塩酸(3N, 200mL)、及び塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)を用いて洗浄した。乾燥(MgSO4)後、濾過し、真空下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル及びヘプタンの混合物(1:4)を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製した。これにより8.35g(47％)トリフルオロメタンスルホン酸 4-ホルミルナフタレン-1-イルエステルを得た。mp 44-46.6℃。
例216(一般手順(C)) 5-(4-ニトロインドール-3-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：290(M+1)；Rt＝3.14分。
例217(一般手順(C)) 5-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
１H NMR(DMSO-d６)：δＨ＝12.65(broad, 1H), 10.85(broad, 1H), 7.78(s,2H), 7.70(s, 1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z：380(M+1)；Rt＝3.56分。
例218(一般手順(C))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：385(M+1)；Rt＝5.08分。
例218-221における出発物質の調製のための一般手順：
インドール-3-カルバルデヒド(3.8g, 26mmol)を、アセトン(200mL)中の水酸化カリウム(1.7g)とともに、溶液がインドール カリウム塩に十分に変換されたことが示されるまでRTで撹拌した。続いて溶液を真空下にて乾燥するまで蒸発させた。残渣をアセトン中に溶解させて、2.6mmol/20mLを含む溶液を得た。
20mL部のこの溶液を、アセトン(10mL)中の等モル量の臭化アリールメチルと混合した。混合物をRTで4日間撹拌し、続いて乾燥するまで蒸発させ、HPLC-MSにより点検した。粗生成物、1-ベンジル化されたインドール-3-カルバルデヒドが、一般手順Cにしたがうチアゾリジン-2,4-ジオンとの反応に用いられた。
例219(一般手順(C)) 4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イルメチル]安息香酸メチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：393(M+1)；Rt＝4.60分。
例220(一般手順(C)) 5-[1-(9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：465(M+1)；Rt＝5.02分。
例221(一般手順(C)) 4'-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イルメチル]ビフェニル-2-カルボニトリル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：458(M+23)；Rt＝4.81分。
例222(一般手順(C)) 3-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メチルインドール-1-イルメチル]ベンゾニトリル
Figure 2008505866
2-メチルインドール-3-カルバルデヒド(200mg, 1.26mmol)を、3-ブロモメチルベンゼンカルボニトリルのスラリ(1.26mmol)に、続いてDMF(2mL)中の水素化ナトリウム60％(1.26mmol)に添加した。この混合物を16時間振盪し、乾燥するまで蒸発させ、水及びエタノールを用いて洗浄した。残渣を、一般手順Cにしたがいチアゾリジン-2,4-ジオンを用いて処理し、標題化合物(100mg)を得た。HPLC-MS(方法C)：m/z：374(M+1)；Rt.＝3.95分。
例223(一般手順(C)) 5-(1-ベンジル-2-メチルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
この化合物を、例222に記載の化合物と同様に臭化ベンジル及び2-メチルインドール-3-カルバルデヒドから調製し、続いてチアゾリジン-2,4-ジオンと反応させ、50mgの標題化合物を得た。HPLC-MS(方法C)：m/z：349(M+1)；Rt.＝4.19分。
例224 4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メチルインドール-1-イルメチル]安息香酸メチルエステル
Figure 2008505866
この化合物を、例222に記載の化合物と同様に4-(ブロモメチル)安息香酸メチルエステル及び2-メチルインドール-3-カルバルデヒドから調製し、続いてチアゾリジン-2,4-ジオンと反応させた。HPLC-MS(方法C)：m/z：407(M+1)；Rt.＝4.19分。
例225(一般手順(C)) 5-(2-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：293(M+1)；Rt＝4.10分。
例226(一般手順(C)) 5-(4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：474(M+1)；Rt＝6.61分。
例227(一般手順(C)) 5-(4-ヒドロキシ-3-ヨードベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：348(M+1)；Rt.＝3.13分。
1H NMR:(DMSO-d6)：11.5(1H，broad)；7.95(1H，d)；7.65(1H，s)；7.45(1H，dd)；7.01(1H，dd)；3.4(1H，broad)。
例228(一般手順(C)) 5-(2,3,6-トリクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：309(M+1)；Rt.＝4.07分。
例229(一般手順(C)) 5-(2,6-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
Mp. 152-154℃。HPLC-MS(方法C)：m/z：274(M+1)、Rt.＝3.70分。
1H NMR:(DMSO-d6)：12.8(1H， broad)；7.72(1H，s)；7.60(2H,d)；7.50(1H，t)。
例230(一般手順(C)) 5-[1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロル-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：436(M+1)；Rt. 4.81分。
例231(一般手順(C)) 5-[1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(4-メタンスルホニルフェニル)-2-メチル-1H-ピロル-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：508(M+1)；Rt.＝4.31分。
例232(一般手順(C)) 5-[1-(2,5-ジメトキシフェニル)-5-(4-メタンスルホニルフェニル)-2-メチル-1H-ピロル-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：499(M+1)；Rt.＝3.70分。
例233(一般手順(C)) 4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-2,5-ジメチルピロル-1-イル]安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z:342(M+1)；Rt.＝3.19分。
例234(一般手順(C)) 5-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z:282(M+1)；Rt.＝2.56，Mp＝331-333℃。
例235(一般手順(C)) 5-(2,6-ジメチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
M.p：104-105℃。HPLC-MS(方法C)：m/z：234(M+1)；Rt.＝3.58分。
例236(一般手順(C)) 5-(2,6-ジメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
Mp：241-242℃。HPLC-MS(方法C)：m/z：266(M+1)；Rt.＝3.25分。
例237(一般手順(C)) 5-[4-(2-フルオロ-6-ニトロベンジルオキシ)-2,6-ジメトキシベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
Mp：255-256℃。HPLC-MS(方法C)：m/z：435(M+1)、Rt 4.13分。
例238(一般手順(C)) 5-ベンゾフラン-2-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z:246(M+1)；Rt.＝3.65分,Mp＝265-266℃。
例239(一般手順(C)) 5-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)アリリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z:276(M+1)；Rt.＝3.63,Mp＝259-263℃。
1H NMR:(DMSO-d6)δ＝12.3(1H，broad)；7.46(2H,d)；7.39(1H，d)；7.11(1H，d)；6.69(2H,d)；6.59(1H， dd)；2.98(3H,s)。
例240(一般手順(C)) 5-(2-メチル-3-フェニルアリリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
Mp：203-210℃。HPLC-MS(方法C)：m/z：246(M+1)；Rt＝3.79分。
例241(一般手順(C)) 5-(2-クロロ-3-フェニルアリリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
Mp：251-254℃。HPLC-MS(方法C)：m/z：266(M+1；Rt＝3.90分。
例242(一般手順(C)) 5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
Mp：338-347℃。HPLC-MS(方法C)：m/z：273(M+1)；Rt.＝2.59分。
例243(一般手順(C)) 5-(2,4,6-トリブロモ-3-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：459(M+1);Rt.＝3.65分。
例244(一般手順(C)) 5-(5-ブロモ-2-メチルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：339(M+1)；Rt＝3.37分。
例245(一般手順(C)) 5-(7-ブロモ-2-メチルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：319(M+1)；Rt＝3.48分。
例246(一般手順(C)) 5-(6-ブロモインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：325(M+1)；Rt＝3.54分。
例247(一般手順(C)) 5-(8-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：287(M+1)；Rt＝2.86分。
例248(一般手順(C)) 5-(6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：303(M+1)；Rt＝2.65分。
例249(一般手順(C)) 5-キノリン-3-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：257(M+1)；Rt＝2.77分。
例250(一般手順(C)) 5-(8-ヒドロキシキノリン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：273(M+1)；Rt＝3.44分。
例251(一般手順(C)) 5-キノリン-8-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：257(M+1)；Rt＝3.15分。
例252(一般手順(C)) 5-(1-ブロモ-6-メトキシナフタレン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：366(M+1)；Rt ＝4.44分。
例253(一般手順(C)) 5-(6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：287(M+1)；Rt.＝2.89分。
例254(一般手順(D)) 5-(2,6-ジクロロ-4-ジベンジルアミノベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：469(M+1)；Rt＝5.35分。
例255(一般手順(C)) 7-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-4-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：320(M+1)；Rt＝2.71分。
中間体, 7-ホルミル-4-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸の調製：
2-ヒドロキシ-6-メトキシベンズアルデヒド(6.4g, 42mmol)、ブロモ酢酸エチル(14.2mL, 128mmol)および炭酸カリウム(26g, 185mmol)の混合物を130℃にまで加熱した。3h後、この混合物を室温にまで冷却し、アセトン(100mL)を添加し、続いて混合物を濾過し、真空下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル及びヘプタンの混合物(1:4)を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製した。これにより7.5g(55％)の4-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸エチルを得た。
ジクロロメタン(70mL)中の4-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(6.9g, 31.3mmol)の溶液を０℃にまで冷却し、テトラ塩化チタンの溶液(13.08g, 69mmol)を滴下添加した。10分後、ジクロロメトキシメタン(3.958g, 34mmol)を10分間にわたり添加した。添加後、この混合物を室温にまで18時間加温し、混合物を塩酸(2N, 100mL)中に注いだ。この混合物を0.5時間撹拌し、次いで酢酸エチル及びトルエンの混合物(1:1)を用いて抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル及びヘプタンの混合物(1:4)を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製した。これにより5.8g(80％)の7-ホルミル-4-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸エチルを得た。
水(100mL)中の7-ホルミル-4-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸塩(5.0g, 21.5mmol)および炭酸ナトリウム(43mmol)を、透明な溶液になるまで還流させた(約0.5時間)。溶液を濾過し、塩酸(2N)によりpH＝１にまで酸性にし、得られた生成物を濾過除去し、酢酸エチル及びエタノールを用いて洗浄し、乾燥させて3.5g(74％)の7-ホルミル-4-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸を固体で得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝10.20(s, 1H)；8.07(d, 1H)；7.70(s, 1H)；7.17(d, 1H)；4.08(s, 3H)。
例256(一般手順(C)) 5-(4-メトキシベンゾフラン-7-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：267(M+1)；Rt＝3.30分。
中間体, 4-メトキシベンゾフラン-7-カルバルデヒドの調製：
キノリン(6mL)中の7-ホルミル-4-メトキシベンゾフラン-2-カルボン酸(3.0g, 13.6mmol)およびCu(0.6g, 9.44mmol)の混合物を還流させた。0.5h後、この混合物を室温にまで冷却し、水(100mL)および 塩酸(10N, 20mL)を添加した。この混合物を酢酸エチル及びトルエンの混合物(1:1)を用いて抽出し、セライトを介して濾過し、有機層を分離し、炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮して、1.5gの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィ SiO2, EtOAc／ヘプタン＝1/4により1.1g(46％)の4-メトキシベンゾフラン-7-カルバルデヒドを固体で得た。
1H NMR(CDCl3)：δ：10.30(s, 1H)；7.85(d, 1H)；7.75(d, 1H)；6.98(d, 1H)；6.87(d, 1H)；4.10(s,3H)。HPLC-MS(方法C):m/z：177(M+1)； Rt.＝7.65分。
例257(一般手順(C)) 5-(4-ヒドロキシベンゾフラン-7-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：＝262(M+1)；Rt 2.45分。
中間体, 4-ヒドロキシベンゾフラン-7-カルバルデヒドの調製
キノリン(8mL)中の4-メトキシベンゾフラン-7-カルバルデヒド(1.6g, 9.1mmol)およびピリジン塩酸塩(4.8g, 41.7mmol)の混合物を還流させた。8h後、この混合物を室温にまで冷却し、水(100mL)中に注ぎ、塩酸(2N)を添加してpH＝2にした。この混合物を酢酸エチル及びトルエンの混合物(1:1) を用いて抽出し、炭酸ナトリウム溶液を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、真空下にて濃縮して、0.8gの粗生成物を得た。これを、酢酸エチル及びヘプタンの混合物(1:3)を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製した。これにより250mgの4-ヒドロキシベンゾフラン-7-カルバルデヒドを固体で得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝11.35(s, broad, 1H)；10.15(s, 1H)；8.05(d, 1H)；7.75(d, 1H)；7.10(d, 1H)；6.83(d, 1H)。HPLC-MS(方法C)：m/z：163(M+1)；Rt.＝6.36分。
例258(一般手順(C)) 5-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：328(M+1)；Rt＝3.66分。
中間体, 5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルバルデヒドの調製：
酢酸(500mL)中のジヒドロベンゾフラン(50.9g, 0.424mol)の冷却した(15℃)撹拌混合物に、酢酸(200mL)中の臭素(65.5mL, 1.27mol)の溶液を１時間にわたり滴下添加した。18時間撹拌したのち、水(250mL)中のNa2S2O5(150g)の混合物を慎重に添加し、混合物を真空下にて濃縮した。水(200mL)を添加し、この混合物を、10％ヘプタンを含んだ酢酸エチルを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮して粗製の5,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフランを得、これをそのまま次の反応ステップで用いた。
THF(375mL)中の粗製の5,7-ジブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(50.7g, 0.182mol)の冷却した溶液(−78℃で)に、ヘキサン中のn-BuLi(2.5M, 80mL, 0.200mol)の溶液を添加した。添加後、混合物を20分撹拌した。次いでDMF(16mL)を−78℃で滴下添加した。添加後、混合物を室温で3h撹拌し、次いでこの混合物を氷水(500mL)および 塩酸(10N, 40mL)の混合物中に注ぎ、トルエンを用いて抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。酢酸エチル及びヘプタンの混合物(1:4)を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより23gの5-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-カルバルデヒドを固体で得た。
1H NMR(CDCl3)：δ:10.18(s, 1H)；7.75(d, 1H);7.55(d, 1H)；4.80(t,2H)；3.28(t,2H)。
例259(一般手順(C)) 5-(4-シクロヘキシルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：288(M+1)；Rt＝5.03分。
中間体, 4-シクロヘキシルベンズアルデヒドの調製：
この化合物は、改変された文献(J. Org. Chem., 37, No.24,(1972), 3972-3973)記載の手順にしたがい合成された。
シクロヘキシルベンゼン(112.5g, 0.702mol)及びヘキサメチレンテトラミン(99.3g, 0.708mol)をTFA(375mL)中で混合させた。この混合物を窒素下にて90℃で3日間撹拌した。室温にまで冷却後、赤−茶色の混合物を氷-水(3600mL)中に注ぎ、１時間撹拌した。溶液をNa2CO3(水中に2M溶液)を用いて中和し、ジクロロメタン(2.5L)を用いて抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空下で除去した。残った赤−茶色の油状物を分留により精製し、標題化合物(51g, 39％)を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ9.96(s, 1H), 7.80(d, 2H), 7.35(d, 2H), 2.58(m, 1H), 1.94-1.70(m, 5H), 1.51-1.17(m, 5H)。
本発明の他のリガンドには以下が含まれる：
3',5'-ジクロロ-4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ビフェニル-4-カルボン酸：
Figure 2008505866
例260(一般手順(C)) 5-(1-ブロモ-6-ヒドロキシナフタレン-2-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝350(M+1)；Rt.＝3.45分。
例261(一般手順(C)) 5-[4-(2-ブロモエトキシ)-ナフタレン-1-イルメチレン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝380(M+1)；Rt＝3.52分。
例262(一般手順(C)) 5-(2-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-3-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝304(M+1)；Rt＝2.95分。
例263(一般手順(C)) 5-(4-ナフタレン-2-イル-チアゾール-2-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝339(M+1)；Rt.＝4.498分。
例264(一般手順(C)) 5-[4-(4-メトキシ-ナフタレン-1-イル)-チアゾール-2-イルメチレン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝369(M+1)；Rt.＝4.456分。
例265(一般手順(C)) 5-(2-ピリジン-4-イル-1H-インドール-3-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝322(M+1)；Rt.＝2.307分。
例266(一般手順(C)) 5-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イルメチレン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝306(M+1)；Rt.＝3.60分。
例267(一般手順(C)) 5-[5-(2,5-ジメチルフェニル)-1H-ピラゾール-4-イルメチレン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝300(M+1)；Rt.＝3.063分。
例268(一般手順(C)) 5-(2-フェニル-ベンゾ[d]イミダゾ[2,1-b]チアゾール-3-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝378(M+1)；Rt＝3.90分。
例269(一般手順(C)) N-{4-[2-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-アセタミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝355(M+1)；Rt 3.33分。
例270(一般手順(C)) 5-(2-フェニル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝322(M+1)；Rt.＝2.78分。
例271(一般手順(C)) 5-(2-ナフタレン-2-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝372(M+1)；Rt.＝2.78分。
例272(一般手順(C)) 5-[6-ブロモ-2-(3-メトキシフェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチレン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝431(M+1)；Rt.＝3.30分。
例273(一般手順(C)) 5-(1,2,3,4-テトラヒドロフェナントレン-9-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝310(M+1)；Rt.＝4.97分。
例274(一般手順(C)) 5-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝330(M+1)；Rt.＝5.33分。
例275(一般手順(C)) 5-[6-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イルメチレン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝396(M+1)；Rt.＝3.82分。
例276(一般手順(C)) 5-(5-ブロモベンゾフラン-7-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝324(M+1)；Rt.＝3.82分。
例277(一般手順(C)) 4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-1,4-ジメチルカルバゾール-9-イルメチル]-安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝457(M+1)；Rt＝4,23分。
中間体アルデヒドの調製：
1,4 ジメチルカルバゾール-3-カルバルデヒド(0.68g, 3.08mmol)を乾燥DMF(15mL)中に溶解させ、NaH(ジエチルエーテル洗浄)(0.162g, 6.7mol)を窒素下にてゆっくりと添加し、この混合物を1時間室温で撹拌した。4-ブロモメチル安息香酸(0.73g, 3.4mmol)をゆっくりと添加し、得られたスラリを40℃にまで16時間加熱した。水(5mL)および 塩酸(6N, 3mL)を添加した。20分室温で撹拌した後、沈殿物を濾過除去し、アセトンを用いて２回洗浄し、乾燥後、0.38g(34％)の4-(3-ホルミル-1,4-ジメチルカルバゾール-9-イルメチル)安息香酸を得た。HPLC-MS(方法C)：m/z＝358(M+1)、RT.＝4.15分。
例278(一般手順(C)) 4-[7-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ベンゾフラン-5-イル]-安息香酸
Figure 2008505866
出発アルデヒドは商業的に入手可能である(Syncom BV, NL)。
HPLC-MS(方法C)：m/z＝366(M+1)；Rt.＝3.37分。
例279(一般手順(C)) 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-ニトロフェノキシ]-安息香酸メチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝401(M+1)；Rt.＝4.08分。
例280(一般手順(C)) 3',5'-ジクロロ-4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2008505866
出発アルデヒドは商業的に入手可能である(Syncom BV, NL)。
HPLC-MS(方法C)：m/z＝394(M+1)；Rt.＝3.71分。
例281(一般手順(C))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝232(M+1)；Rt.＝3.6分。
例282 5-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
5-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(例187に記載のとおりに調製, 1.5g, 5.8mmol)をピリジン(20mL)および THF(50mL)中に溶解させ、LiBH4(THF中に2M、23.2mmol)を、氷で冷却しながらシリンジを用いてゆっくりと添加した。この混合物を85℃にまで２日間加熱した。冷却後、この混合物を濃塩酸を用いてpH 1にまで酸性にした。水層を酢酸エチルを用いて３回抽出し、MgSO4を用いて乾燥させ、活性炭素を用いて処理し、濾過し、得られた濾液を真空下にて蒸発させて1.3g(88％)の標題化合物を得た。HPLC-MS(方法C)：m/z＝261(M+1)；Rt.＝3.00分。
例283 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチル酸
Figure 2008505866
4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチル酸(4.98g, 13.9mmol,例469に記載のとおりに調製)を乾燥THF(50mL)中に溶解させ、乾燥ピリジン(50mL)を添加し、水素化ホウ素リチウム(2.0M, THF中、14mL)を数回に分けて添加した。得られたスラリを窒素下にて16時間還流させ、(冷却後に)さらなる水素化ホウ素リチウム(2.0M, THF中、7mL)を添加した。得られた混合物を窒素下にて16時間還流させた。この混合物を冷却し、さらなる水素化ホウ素リチウム(2.0M, THF中、5mL)を添加した。得られた混合物を窒素下にて16時間還流させた。5℃にまで冷却後、混合物に水(300mL)および 塩酸(150mL)を添加した。固体を濾過により分離し、水を用いて洗浄し(3×500mL)、乾燥させた。アセトニトリルからの再結晶化(500mL)により2.5gの標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6, 選択されたピーク)：δ＝3.42(1H， dd), 3.90(1H， dd), 4.16(2H, “t”), 4.95(1H， dd), 6.92(1H， d), 7.31(1H， d), 7.54(1H， t), 7.62(1H， t), 8.02(1H， d), 8.23(1H， d), 12.1(1H， bs), 12.2(1H， bs)。
HPLC-MS(方法C)：m/z＝382(M+23)；Rt＝3,23分。
例284 5-ナフタレン-1-イルメチルチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
5-ナフタレン-1-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン(1.08g, 4.2mmol，例68に記載のとおりに調製)を乾燥THF(15mL)中に溶解させ、乾燥ピリジン(15mL)、及び数回に分けて水素化ホウ素リチウム(2.0M, THF中、4.6mL)を添加した。得られた混合物を窒素下にて16時間還流させた。5℃にまで冷却後、混合物に、水(100mL)、及び数回に分けて濃塩酸(40mL)を添加した。さらに水(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(200mL)を用いて抽出した。有機相を水を用いて洗浄し(3×100mL)、乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)中に溶解させ、活性炭を添加し、濾過し、真空下にて濃縮し、乾燥させて0.82g(75％)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝3.54(1H， dd), 3.98(1H， dd), 5.00(1H， dd), 7.4-7.6(4H, m), 7.87(1H， d), 7.96(1H， d), 8.11(1H， d), 12.2(1H， bs)。
HPLC-MS(方法C)：m/z＝258(M+1)；Rt＝3,638分。
本発明の次の好ましい化合物は、上記の３つの例の記載と同様の手順にしたがい調製され得る：
Figure 2008505866
Figure 2008505866
Figure 2008505866
Figure 2008505866
Figure 2008505866
Figure 2008505866
Figure 2008505866
Figure 2008505866
Figure 2008505866
Figure 2008505866
Figure 2008505866
以下の化合物は商業的に入手可能であり、一般手順(B)および／または(C)を用いて調製されてよい。
例380 5-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例381 5-ピリジン-4-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例382 5-(3-ブロモ-4-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例383 5-(3-ニトロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例384 5-シクロヘキシリデン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例385 5-(3,4-ジヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例386 5-(3-エトキシ-4-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例387 5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-ニトロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例388 5-(3-エトキシ-4-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例389 5-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例390 5-(3-ブロモ-5-エトキシ-4-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例391 5-(3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ニトロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例392
Figure 2008505866
例393
Figure 2008505866
例394
Figure 2008505866
例395
Figure 2008505866
例396
Figure 2008505866
例397
Figure 2008505866
例398
Figure 2008505866
例399
Figure 2008505866
例400
Figure 2008505866
例401
Figure 2008505866
例402
Figure 2008505866
例403
Figure 2008505866
例404
Figure 2008505866
例405
5-(3-ヒドロキシ-5-メチル-フェニルアミノ)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例406
Figure 2008505866
例407
Figure 2008505866
例408
Figure 2008505866
例409
Figure 2008505866
例410
Figure 2008505866
例411
Figure 2008505866
例412
Figure 2008505866
例413
Figure 2008505866
例414
Figure 2008505866
例415
Figure 2008505866
例416
Figure 2008505866
例417
Figure 2008505866
例418
Figure 2008505866
例419
Figure 2008505866
例420
Figure 2008505866
例421
Figure 2008505866
例422
Figure 2008505866
例423
Figure 2008505866
例424
Figure 2008505866
例425
Figure 2008505866
例426
Figure 2008505866
例427
Figure 2008505866
例428
Figure 2008505866
例429
Figure 2008505866
例430
Figure 2008505866
例431
5-(4-ジエチルアミノ-2-メトキシ-ベンジリデン)-イミダゾリジン-2,4-ジオン
Figure 2008505866
例432
Figure 2008505866
例433
Figure 2008505866
例434
Figure 2008505866
例435
Figure 2008505866
例436
Figure 2008505866
例437
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例438
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例439
Figure 2008505866
例440
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例441
Figure 2008505866
例442
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例443
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例444
Figure 2008505866
例445
Figure 2008505866
例446
Figure 2008505866
例447
Figure 2008505866
例448
Figure 2008505866
例449
Figure 2008505866
例450
Figure 2008505866
例451
Figure 2008505866
例452
Figure 2008505866
例453
Figure 2008505866
例454
5-(4-ジエチルアミノ-ベンジリデン)-2-イミノ-チアゾリジン-4-オン
Figure 2008505866
 例455
Figure 2008505866
例456
Figure 2008505866
例457
Figure 2008505866
例458
Figure 2008505866
例459
Figure 2008505866
一般手順(D)の化合物の調製のための一般式I3：
Figure 2008505866
（式中、X、Y、およびR3は上記で定義されたとおりであり、
nは1または3-20であり、
Eはアリレンまたはヘテラリレン(上記で定義されるR13、R14、R15、およびR15Aの４つまでの任意の置換基を含む)であり、
R’は、C1-C6-アルキルまたはベンジルのような標準的なカルボン酸保護基であり、Lea は、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ 等のような遊離基である）
ステップ１はフェノール成分のアルキル化である。反応は、DMF、NMP、DMSO、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルのような溶媒中で、炭酸ナトリウムまたはカリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウム、水素化ナトリウム、アルコキシドナトリウムまたはカリウムのような塩基の存在中で、R10-C(=O)-E-OHをω-ブロモ-アルカン-カルボン酸エステル(または合成的均等物(synthetic equivalent))と反応させることにより行われる。反応は20-160℃で、通常室温で行われるが、フェノール成分が１以上の置換基を有する場合、とくに置換基が、フェノールと相対的にオルト位にある場合、50℃以上までの加熱が有益である。このことは当業の熟練者により容易に認識されるであろう。
ステップ２は、ステップ１からの生成物の加水分解である。
ステップ３は、一般手順(B)及び(C)と同様である。
この一般手順(D)を次の例においてさらに説明する：
例460(一般手順(D))
4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
Figure 2008505866
ステップ１：N,N-ジメチルホルムアミド(250mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(9.21g, 75mmol)、炭酸カリウム(56g, 410mmol)および4-ブロモブチリル酸エチルエステル(12.9mL, 90mmol)の混合物を16時間室温で勢いよく撹拌した。この混合物を濾過し、真空下にて濃縮して、19.6g(100％)の4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチリル酸エチルエステルを油状物で得た。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.21(3H, t), 2.05(2H, p), 2.49(2H, t), 4.12(4H, m), 7.13(2H, d), 7.87(2H, d), 9.90(1H， s)。HPLC-MS(方法A)：m/z＝237(M+1)；Rt＝3.46分。
ステップ２：4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチリル酸エチルエステル(19.6g, 75mmol)をメタノール(250mL) 中に溶解させ、1N 水酸化ナトリウム(100mL)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を真空下にて蒸発させて(40℃, 120 mBar)、残渣を1N 塩酸(110mL)を用いて酸性にした。この混合物を濾過し、水を用いて洗浄し、真空下にて乾燥させて14.3g(91％)4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチリル酸を固体で得た。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.99(2H, p), 2.42(2H, t), 4.13(2H, t), 7.14(2H, d), 7.88(2H, d), 9.90(1H， s), 12.2(1H， bs)。HPLC-MS(方法A)：m/z＝209(M+1)；Rt＝2.19分。
ステップ３：チアゾリジン-2,4-ジオン(3.55g, 27.6mmol)、4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチル酸(5.74g, 27.6mmol)、無水酢酸ナトリウム(11.3g, 138mmol)および酢酸(100mL)を16h還流させた。冷却後、この混合物を濾過し、酢酸および水を用いて洗浄した。真空下にて乾燥させて2.74g(32％)の4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチリル酸を固体で得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.97(2H, p), 2.40(2H, t), 4.07(2H, t), 7.08(2H, d), 7.56(2H, d), 7.77(1H， s), 12.2(1H， bs), 12.5(1H， bs)；HPLC-MS(方法A)：m/z：308(M+1)；Rt＝2.89分。
例461(一般手順(D))
[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]酢酸
Figure 2008505866
ステップ３：チアゾリジン-2,4-ジオン(3.9g, 33mmol)、3-ホルミルフェノキシ酢酸(6.0g, 33mmol)、無水酢酸ナトリウム(13.6g, 165mmol)および酢酸(100mL)を16h還流させた。冷却後、この混合物を濾過し、酢酸および水を用いて洗浄した。真空下にて乾燥させて5.13g(56％)の[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]酢酸を固体で得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.69(2H, s), 6.95(1H， dd), 7.09(1H， t), 7.15(1H， d), 7.39(1H， t),7.53(1H， s)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝280(M+1)(poor ionisation)；Rt＝2.49分。
次の例において化合物を同様に調製した：
例462(一般手順(D))
3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アクリル酸
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 6.63(1H， d), 7.59-7.64(3H, m), 7.77(1H， s), 7.83(2H, m)。
例463(一般手順(D))
[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]酢酸
Figure 2008505866
トリエチルアミン塩：1H NMR(DMSO-d6)：δ4.27(2H, s), 6.90(2H, d), 7.26(1H， s), 7.40(2H, d)。
例464(一般手順(D))
4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)安息香酸
Figure 2008505866
例465(一般手順(D))
3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)安息香酸
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.57(1H， s), 7.60(1H， t), 7.79(1H， dt), 7.92(1H， dt), 8.14(1H， t)。
例466(一般手順(D))
4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.00(2H, p), 2.45(2H, t), 4.17(2H, t), 7.31(1H， d), 7.54(1H， dd), 7.69(1H， d), 7.74(1H， s), 12.2(1H， bs), 12.6(1H， bs)。HPLC-MS(方法A)：m/z：364(M+23)；Rt＝3.19分。
例467(一般手順(D)) 4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.99(2H, p), 2.46(2H, t), 4.17(2H, t), 7.28(1H， d), 7.57(1H， dd), 7.25(1H， s), 7.85(1H， d), 12.2(1H， bs), 12.6(1H， bs)。HPLC-MS(方法A)：m/z：410(M+23)；Rt＝3.35分。
例468(一般手順(D))
4-[2-ブロモ-4-(4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.99(2H, p), 2.45(2H, t), 4.18(2H, t), 7.28(1H， d), 7.55(1H， dd), 7.60(1H， s), 7.86(1H， d), 12.2(1H， bs), 13.8(1H， bs)。HPLC-MS(方法A)：m/z：424(M+23)；Rt＝3.84分。
HPLC-MS(方法A)：m/z：424(M+23)；Rt＝3,84分。
例469(一般手順(D))
4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチル酸
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.12(2H, p), 2.5(below DMSO), 4.28(2H, t), 7.12(1H， d), 7.6-7.7(3H, m), 8.12(1H， d), 8.31(1H， d), 8.39(1H， s), 12.2(1H， bs), 12.6(1H， bs)。HPLC-MS(方法A)：m/z：380(M+23)；Rt＝3.76分。
例470(一般手順(D))
5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ペンタン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：394(M+23)；Rt＝3.62分。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.78(2H, m), 1.90(2H, m), 2.38(2H, t), 4.27(2H, t), 7.16(1H， d), 7.6-7.75(3H, m), 8.13(1H， d), 8.28(1H， d), 8.39(1H， s), 12.1(1H， bs), 12.6(1H， bs)。
例471
5-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ペンタン酸
Figure 2008505866
5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]ペンタン酸(例470, 185mg, 0.5mmol)を、酢酸(10mL)中の等モル量の臭素を用いて処理した。RTで14日間撹拌し、続いて乾燥するまで蒸発させて、臭素化された化合物と未変化の出発物質との混合物を得た。アセトニトリル及び水を溶出剤として用いるC18カラム上の分取用HPLCによる精製により8mgの標題化合物を得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z：473(M+23)、Rt.＝3.77分。
例472
4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチル酸
Figure 2008505866
例471と同様の方法を用いて、4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-ブチル酸(例469, 0.5mmol)を用いて出発し、66mgの標題化合物を得た。HPLC-MS(方法C)：m/z：459(M+23)；Rt.＝3.59分。
例473(一般手順(D)) [2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]酢酸
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ4.90(2H, s), 7.12(1H， d), 7.52(1H， dd), 7.65(1H， s)7.84(1H， d)。HPLC-MS(方法A)：m/z：観察されず；Rt＝2.89分。
例474(一般手順(D)) 4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.98(2H, p), 2.42(2H, t), 4.04(2H, t), 7.05(1H， dd), 7.15(2H, m), 7.45(1H， t), 7.77(1H， s), 12.1(1H， bs), 12.6(1H， bs)。HPLC-MS(方法A)：m/z：330(M+23)；Rt＝3.05分。
例475(一般手順(D)) [4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-メトキシフェノキシ]酢酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：310(M+1)；Rt＝3,43分。
例476(一般手順(D)) [4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]酢酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：330(M+1)；Rt＝3.25分。
例477(一般手順(D)) 8-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：299(M+1)；Rt＝2,49分。
例478(一般手順(D)) [3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イル]酢酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：303(M+1)；Rt＝2.90分。
出発物質の調製：
3-ホルミルインドール(10g, 69mmol)を、外部から冷却し温度を15℃未満に保ちながら窒素雰囲気下にてN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中に溶解させ、水素化ナトリウム(鉱物油中に60％, 3.0g, 76mmol)を数回に分けて添加した。次いでN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中のブロモ酢酸エチル(8.4mL, 76mmol)の溶液を30分間にわたり滴下添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、残渣を、水(300mL)および酢酸エチル(2×150mL)との間で分配した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下にて濃縮して15.9g(quant.)の(3-ホルミルインドール-1-イル)酢酸 エチルエステルを油状物で得た。
1H NMR(CDCl3)：δH＝1.30(3H, t), 4.23(2H, q), 4.90(2H, s), 7.3(3H, m), 7.77(1H， s), 8.32(1H， d), 10.0(1H， s)。
(3-ホルミルインドール-1-イル)酢酸 エチルエステル(15.9g 69mmol)を1,4-ジオキサン(100mL) 中に溶解させ、1N 水酸化ナトリウム(10mL)を添加し、得られた混合物を室温で4日間撹拌した。水(500mL)を添加し、この混合物をジエチルエーテル(150mL)を用いて洗浄した。水相を5N 塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した(250＋150mL)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下にて濃縮して、10.3g(73％)の(3-ホルミルインドール-1-イル)酢酸を固体で得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝5.20(2H, s), 7.3(2H, m), 7.55(1H， d), 8.12(1H， d), 8.30(1H， s), 9.95(1H， s), 13.3(1H， bs)。
例479(一般手順(D)) 3-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イル]プロピオン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：317(M+1)；Rt＝3.08分。
出発物質の調製：
3-ホルミルインドール(10g, 69mmol)、3-ブロモプロピオン酸エチル(10.5mL, 83mmol)および炭酸カリウム(28.5g, 207mmol)、およびアセトニトリル(100mL)の混合物を勢いよく還流温度で2日間撹拌した。冷却後、この混合物を濾過し、濾液を真空下にて濃縮して17.5g(quant.)の3-(3-ホルミルインドール-1-イル)プロピオン酸 エチルエステルを固体で得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝1.10(3H, t), 2.94(2H, t), 4.02(2H, q), 4.55(2H, t), 7.3(2H, m), 7.67(1H， d), 8.12(1H， d), 8.30(1H， s), 9.90(1H， s)。
3-(3-ホルミルインドール-1-イル)プロピオン酸 エチルエステル(17.5g 69mmol)を上記のとおりに加水分解して12.5g(83％)の3-(3-ホルミルインドール-1-イル)プロピオン酸を固体で得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝2.87(2H, t), 4.50(2H, t), 7.3(2H, m), 7.68(1H， d), 8.12(1H， d), 8.31(1H， s), 9.95(1H， s), 12.5(1H， bs)。
例480(一般手順(D)) {5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ベンジリデン]-4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-3-イル}酢酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：429(M+23)；Rt＝3.89分。
例481(一般手順(D)) 6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシオクタン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：436(M+23)；Rt.＝4.36分。
この化合物の中間体アルデヒドを、わずかに改変した手順により調製した：
6-ヒドロキシナフタレン-2-カルバルデヒド(1.0g, 5.8mmol)をDMF(10mL)中に溶解させ、水素化ナトリウム60％(278mg)を添加し、混合物をRTで15分撹拌した。8-ブロモオクタン酸(0.37g, 1.7mmol)を、水素化ナトリウム60％ を添加することによりナトリウム塩に変換させ、１分量(2.5mL)の上記ナフトレート溶液に添加し、得られた混合物をRTで16時間撹拌した。酢酸水溶液(10％)を添加し、混合物を3回ジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機相をMgSO4を用いて乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、300mgの8-(6-ホルミルナフタレン-2-イルオキシ)オクタン酸を得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z 315(M+1)；Rt.＝4.24分。
例482(一般手順(D)) 12-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ドデカノン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：492(M+23)；Rt.＝5.3分。
中間体アルデヒドは、例481の記載と同様に調製された。
例483(一般手順(D)) 11-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ウンデカノン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z:478(M+23)；Rt.＝5.17分。
中間体アルデヒドは、例481の記載と同様に調製された。
例484(一般手順(D)) 15-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ペンタデカノン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：534(M+23)；Rt.＝6.07分。
中間体アルデヒドは、例481の記載と同様に調製された。
例485(一般手順(D)) 6-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ヘキサン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：408(M+23)；Rt.＝3.71分。
例486(一般手順(D)) 4-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ブチル酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：380(M+23)；Rt.＝3.23分。
例487(一般手順(D)) 6-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ヘキサン酸 エチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：436(M+23)；Rt.＝4.64分。
例488(一般手順(D)) 4-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ブチリル酸エチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：408(M+23)；Rt.＝4.28分。
例489(一般手順(D)) 2-{5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ペンチル}マロン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝444(M+1)；Rt＝3,84分。
例490(一般手順(D)) 2-{5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ペンチル}マロン酸ジエチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝500(M+1)；Rt＝5.18分。
例491(一般手順(D)) 4-[4-(2,4,6-トリオキソテトラヒドロピリミジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリル酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝369(M+1)；Rt＝2,68分。
例492 N-(3-アミノプロピル)-4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-ブチルアミド
Figure 2008505866
DMF(60mL)中の4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチル酸(例469, 5.9g, 16.5mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.35g, 24.8mmol)の混合物に、1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(4.75g, 24.8mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。N-(3-アミノプロピルカルバミン酸 tert-ブチルエステル(3.45g, 19.8mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチル及びジクロロメタンを残渣に添加した。この混合物を濾過し、水を用いて洗浄し、真空下にて乾燥させて4.98g(59％)の(3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリルアミノ}プロピル)カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z：515(M+1)；Rt＝3.79分。
(3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリルアミノ}プロピル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(4.9g, 9.5mmol)にジクロロメタン(50mL)および トリフルオロ酢酸(50mL)を添加し、得られた混合物を室温で45分間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、トルエンを用いて共蒸発させた。残渣に酢酸エチル(100mL)を添加し、この混合物を濾過し、真空下にて乾燥させて標題化合物をトリフルオロ酢酸の塩で得た。HPLC-MS(方法C)：m/z：414(M+1)；Rt＝2,27分。
本発明の化合物は以下を含む：
Figure 2008505866
Figure 2008505866
例504(一般手順(D)に類似する調製) 2-{5-[4-(2,4-チアゾリジンジオン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ペンチル}マロン酸
Figure 2008505866
DMF(50mL)中の4-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(1.0g, 5.81mmol)、2-(5-ブロモペンチル)マロン酸ジエチルエステル(2.07g, 6.68mmol)および炭酸カリウム(4.01g, 29mmol)の溶液を100℃で3時間撹拌した。この混合物を冷却し、塩を濾過除去した。次いで溶媒を減圧下で除去して、2.9gの粗製の2-[5-(4-ホルミルナフタレン-1-イルオキシ)ペンチル]マロン酸ジエチルエステルを得、これをさらに精製せずに次の反応で用いた。
HPLC-MS(方法C)：m/z：401(M+1)；Rt＝5.16分。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.18(t, 6H), 1,39(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.87(m, 4H), 3.48(t, 1H), 4.13(m, 4H), 4.27(t, 2H), 7.17(d, 1H), 7.64(t, 1H), 7.75(t, 1H), 8.13(d, 1H), 8.29(d, 1H), 9.24(d, 1H), 10.19(s, 1H)。
1.4g(3.5mmol)の粗製の2-[5-(4-ホルミルナフタレン-1-イルオキシ)ペンチル]マロン酸ジエチルエステルを、水酸化ナトリウム水溶液(1N, 8.75mL, 8.75mmol)およびメタノール(50mL)を用いて処理した。溶液を70℃で5時間撹拌し、この混合物を減圧下で濃縮した。塩酸(6N)をpH＜2になるまで添加した。得られたスラリを、固体化するまで撹拌した。結晶を濾過除去し、水を用いて洗浄し、次いで真空下にて乾燥させて、1.1g(92％)の2-[5-(4-ホルミルナフタレン-1-イルオキシ)ペンチル]マロン酸を得た。生成物をさらに精製せずに次のステップで用いた。
HPLC-MS(方法C)：m/z：345(M+1)；Rt＝3.52分。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1,40(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.80(m, 2H), 1.90(m, 2H), 3.24(t, 1H), 4.29(t, 2H), 7.19(d, 1H), 7.64(t, 1H), 7.75(t, 1H), 8.14(d, 1H), 8.30(d, 1H), 9.23(d, 1H), 10.18(s, 1H), 12.69(s, 2 H)。
酢酸(10mL)中の2-[5-(4-ホルミルナフタレン-1-イルオキシ)ペンチル]マロン酸(0.36g, 1.05mmol)の溶液に、2,4-チアゾリジンジオン(0.16g，1.36mmol)およびピペリジン(0.52mL, 5.25mmol)を添加した。溶液を105℃にまで24時間加熱した。室温にまで冷却後、溶媒を真空下にて除去した。水を残渣に添加した。沈殿物を濾過除去し、水を用いて洗浄した。アセトニトリルからの再結晶化により200mg(43％)の標題化合物を固体で得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z：422(M-CO2+Na)；Rt＝4.08分。1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1,41(m, 2H), 1.55(m, 4H), 1.88(m, 2H), 2.23(t, 1H), 4.24(t, 2H), 7.61-7.74(m, 3H), 8.12(d, 1H), 8.28(d, 1H), 8.38(s, 1H), 12.00(s, 1H), 12.59(s, 2 H)。
以下の化合物は商業的に入手可能であり、一般手順(D)にしたがい調製されてよい：
例505
Figure 2008505866
例506
Figure 2008505866
例507
Figure 2008505866
例508
Figure 2008505866
例509
Figure 2008505866
例510
Figure 2008505866
例511
Figure 2008505866
次のサリチル酸誘導体は全て、インスリン六量体のHis B10 Zn2+ 部位に結合する：
例512
サリチル酸
Figure 2008505866
例513
チオサリチル酸(または：2-メルカプト安息香酸)
Figure 2008505866
例514
2-ヒドロキシ-5-ニトロ安息香酸
Figure 2008505866
例515
3-ニトロサリチル酸
Figure 2008505866
例516
5,5'-メチレンジサリチル酸
Figure 2008505866
例517
2-アミノ-5-トリフルオロメチルベンゾエシル
Figure 2008505866
例518
2-アミノ-4-クロロ安息香酸
Figure 2008505866
例519
2-アミノ-5-メトキシベンゾエシル
Figure 2008505866
例520
Figure 2008505866
例521
Figure 2008505866
例522
Figure 2008505866
例523
Figure 2008505866
例524
Figure 2008505866
例525
Figure 2008505866
例526
5-ヨードサリチル酸
Figure 2008505866
例527
5-クロロサリチル酸
Figure 2008505866
例528
1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
Figure 2008505866
例529
3,5-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸
Figure 2008505866
例530
3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
Figure 2008505866
例531
3,7-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸
Figure 2008505866
例532
2-ヒドロキシベンゾ[a]カルバゾール-3-カルボン酸
Figure 2008505866
例533
7-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
Figure 2008505866
この化合物をMurphy et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171-8にしたがい調製した。
HPLC-MS(方法A)：m/z：267(M+1)；Rt：＝3.78分。
例534
1,6-ジブロモ-2-ヒドロキシナフタレン-3-カルボン酸
Figure 2008505866
この化合物をMurphy et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171-8にしたがい調製した。
HPLC-MS(方法A)：m/z：346(M+1)；Rt：＝4,19分。
例535 7-ホルミル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
テトラヒドロフラン(100mL)中の7-ブロモ-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(15.0g, 56.2mmol)(例533)の溶液を、テトラヒドロフラン(350mL)中の水素化リチウム(893mg, 112mmol)の溶液に添加した。30分間室温で撹拌した後、得られた溶液を50℃にまで2分間加熱し、次いで周囲温度にまで30分間冷却した。この混合物を−78℃にまで冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M, 53mL, 85mmol)を15分間にわたり添加した。N,N-ジメチルホルムアミド(8.7mL, 8.2g, 112mmol)を添加し、90分後、さらに撹拌した。冷却を中止し、反応混合物を室温で17時間撹拌した後、1N 塩酸(aq.)(750mL)中に注いだ。有機溶媒を真空下にて蒸発させて、得られた沈殿物を濾過除去し、水ですすぎ(3×100mL)、粗生成物(16.2g)を得た。シリカゲル上での精製(ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝90:9:1)を経て標題化合物を固体で得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.95(1H， bs), 10.02(1H， s), 8.61(1H， s), 8.54(1H， s), 7.80(2H, bs), 7.24(1H， s)；HPLC-MS(方法(A))：m/z：217(M+1)；Rt＝2.49分。
例536
3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-ナフトエ酸
Figure 2008505866
例537
4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 2008505866
例538
5-アセチルアミノ-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 2008505866
例539
2-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸
Figure 2008505866
以下の化合物を下記のとおりに調製した：
例540
4-ブロモ-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(3.0g, 15.9mmol)を酢酸(40mL)中に懸濁させ、勢いよく撹拌しながら、酢酸(10mL)中の臭素の溶液(817μL, 15.9mmol)を30分間滴下添加した。懸濁物を室温で1時間撹拌し、濾過し、水を用いて洗浄した。真空下にて乾燥させて、3.74g(88％)の4-ブロモ-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸を固体で得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.49(1H， t), 7.75(1H， t), 8.07(2H, “t”), 8.64(1H， s)。置換パターンをCOSY実験により確認したところ、3つの(4水素)“トリプレット(triplets)”の間で連結性を示した。HPLC-MS(方法A)：m/z：267(M+1)；Rt＝3.73分。
例541
3-ヒドロキシ-4-ヨードナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(0.5g, 2.7mmol)を酢酸(5mL)中に懸濁させ、撹拌しながら一塩化ヨウ素(135μL， 2.7 mml)を添加した。懸濁物を室温で１時間撹拌し、濾過し、水を用いて洗浄した。乾燥により0.72g(85％)の4-ヨード-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸を固体で得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.47(1H， t), 7.73(1H， t), 7.98(1H， d), 8.05(1H， d), 8.66(1H， s)。HPLC-MS(方法A)：m/z：315(M+1)；Rt＝3.94分。
例542
2-ヒドロキシ-5-[(4-メトキシフェニルアミノ)メチル]安息香酸
Figure 2008505866
p-アニシジン(1.3g, 10.6mmol)をメタノール(20mL)中に溶解させ、5-ホルミルサリチル酸(1.75g, 10.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。形成された固体を濾過により分離し、N-メチル ピロリドン(20mL)およびメタノール(2mL)中に再び溶解させた。混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.2g)を添加し、この混合物を70℃にまで3時間加熱した。冷却した混合物に酢酸エチル(100mL)を添加し、この混合物を水(100mL)および 飽和水溶液塩化アンモニウム(100mL)を用いて抽出した。合わせた水相を真空下にて濃縮し、2g 分量を、アセトニトリル及び水の0.1％ トリフルオロ酢酸を含んだ混合物を用いて溶出するSepPacクロマトグラフィにより精製して標題の化合物を得た。
HPLC-MS(方法A)：m/z：274(M+1)；Rt＝1.77分。
1H NMR(メタノール-d4)：δ3.82(3H, s), 4.45(2H, s), 6.96(1H， d), 7.03(2H, d), 7.23(2H, d), 7.45(1H， dd), 7.92(1H， d)。
例543
2-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニルスルファモイル)安息香酸
Figure 2008505866
ジクロロメタン(20mL)および トリエチルアミン(1.69mL, 12.2mmol)中の5-クロロスルホニルサリチル酸(0.96g, 4.1mmol)の溶液にp-アニシジン(0.49g, 4.1mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物にジクロロメタン(50mL)を添加し、水を用いて洗浄した(2×100mL)。有機相を乾燥(MgSO4)させ、真空下にて濃縮して、0.57g 粗生成物を得た。初めに酢酸エチル:ヘプタン(1:1)を、次いでメタノールを用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによる精製により、0.1gの標題化合物を得た。
HPLC-MS(方法A)：m/z：346(M+23)；Rt＝2.89分。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.67(3H, s), 6.62(1H， d), 6.77(2H, d), 6.96(2H, d), 7.40(1H， dd), 8.05(1H， d), 9.6(1H， bs)。
一般式I4の化合物の調製のための一般手順(E)：
Figure 2008505866
（式中、LeaはCl, Br, I またはOSO2CF3のような遊離基であり、Rは水素またはC1-C6-アルキルであり、任意により２つのR基は5-8員環、環式ボロン酸エステルを共同して形成し、Jは上記で定義されるとおりである）
類似する化学的形質転換は、文献に (Bumagin et al., Tetrahedron, 1997, 53, 14437-14450) すでに記述されている。反応は一般的にはSuzuki カップリング反応として知られ、一般的には、パラジウム触媒と、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基との存在中で、アリールハライド、またはトリフレートを、アリールボロン酸 またはヘテロアリールボロン酸と反応させることにより行われる。溶媒は水、アセトン、DMF、NMP、HMPA、メタノール、エタノール、トルエンまたはこれらのうち２つ以上からなる混合物とすることができる。反応は室温で、または上昇した温度で行われる。
一般手順(E)を次の例においてさらに説明する：
例544(一般手順(E))
7-(4-アセチルフェニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
7-ブロモ-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(100mg, 0.37mmol)(例533)に、アセトン(2.2mL)中の4-アセチルフェニルボロン酸(92mg, 0.56mmol)の溶液を添加し、続いて水(3.3mL)中の炭酸ナトリウム(198mg, 1.87mmol)の溶液を添加した。アセトン(0.5mL)中の酢酸パラジウム(II)(4mg, 0.02mmol)の懸濁物を濾過し、前記溶液に添加した。この混合物をN2 を用いてパージし、24時間室温で勢いよく撹拌した。反応混合物を1N 塩酸(aq.)(60mL)中に注ぎ、沈殿物を濾過除去し、水を用いて濯いだ(3×40mL)。粗生成物をアセトン(25mL)中に溶解させ、硫酸マグネシウム(1h)を用いて乾燥させた。濾過に続き濃縮経て標題化合物を固体で得た(92mg)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.60(1H， bs), 8.64(1H， s), 8.42(1H， s), 8.08(2H, d), 7.97(2H, d), 7.92(2H, m), 7.33(1H， s), 2.63(3H, s)；HPLC-MS(方法(A)：m/z：307(M+1)；Rt＝3.84分。
次の例における化合物を同様の手順で調製した。任意により、化合物を、例えばエタノールからの再結晶化、またはクロマトグラフィによりさらに精製できる。
例545(一般手順(E))
3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシフェニル)ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法(A))：m/z：295(M+1)；Rt＝4.60分。
例546(一般手順(E))
3-ヒドロキシ-7-フェニルナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法(A))：m/z：265(M+1)；Rt＝4.6分。
例547(一般手順(E))
3-ヒドロキシ-7-p-トリルナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法(A))：m/z：279(M+1)；Rt＝4.95分。
例548(一般手順(E))
7-(4-ホルミルフェニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法(A))：m/z：293(M+1)；Rt＝4.4分。
例549(一般手順(E)) 6-ヒドロキシ-[1,2]ビナフタレニル-7-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法(A))：m/z：315(M+1)；Rt＝5.17分。
例550(一般手順(E))
7-(4-カルボキシ-フェニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法(A))：m/z：309(M+1)；Rt＝3.60分。
例551(一般手順(E))
7-ベンゾフラン-2-イル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法(A))：m/z：305(M+1)；Rt＝4.97分。
例552(一般手順(E))
3-ヒドロキシ-7-(4-メトキシフェニル)-ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法(A))：m/z：295(M+1)；Rt＝4.68分。
例553(一般手順(E))
7-(3-エトキシフェニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法(A))：m/z：309(M+1)；Rt＝4.89分。
例554(一般手順(E))
7-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法(A))：m/z：309(M+1)；Rt＝5.61分。
例555(一般手順(E))
7-ビフェニル-3-イル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法(A))：m/z：341(M+1)；Rt＝5.45分。
一般手順(F)の化合物の調製のための一般式I5：
Figure 2008505866
（式中、R30は水素またはC1-C6-アルキルであり、Tは上記で定義されるとおりである）
この一般手順(F)を次の例においてさらに説明する：
例556(一般手順(F))
3-ヒドロキシ-7-[(4-(2-プロピル)フェニルアミノ)メチル]ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
7-ホルミル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(40mg, 0.19mmol)(例535)をメタノール(300μL)中に懸濁させた。酢酸(16μL, 17mg, 0.28mmol)および4-(2-プロピル)アニリン(40μL, 40mg, 0.30mmol)を連続的に添加し、得られた混合物を室温で2時間勢いよく撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(テトラヒドロフラン中に1.0M、300μL, 0.3mmol)を添加し、撹拌をさらに17時間続けた。反応混合物を6N 塩酸(aq.)(6mL)中に注ぎ、沈殿物を濾過除去した。水を用いてすすぎ(3×2mL)、標題化合物(40mg)を塩酸塩の塩で得た。さらなる精製は不要であった。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.95(1H， bs), 8.45(1H， s), 7.96(1H， s), 7.78(1H， d), 7.62(1H， d), 7.32(1H， s), 7.13(2H, bd), 6.98(2H, bd), 4.48(2H, s), 2.79(1H， sept), 1.14(6H, d)；HPLC-MS(方法(A))：m/z：336(M+1)；Rt＝3.92分。
この一般手順(F)を用い、次の例において化合物が作製された：
例557(一般手順(F))
7-{[(4-ブロモフェニル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：372(M+1)；Rt＝4.31分。
例558(一般手順(F))
7-{[(3,5-ジクロロフェニル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：362(M+1)；Rt＝4.75分。
例559(一般手順(F))
7-{[(ベンゾチアゾール-6-イル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：351(M+1)；Rt＝3.43分。
例560(一般手順(F))
3-ヒドロキシ-7-{[(キノリン-6-イル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：345(M+1)；Rt＝2.26分。
例561(一般手順(F))
3-ヒドロキシ-7-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：324(M+1)；Rt＝2.57分。
例562(一般手順(F))
7-{[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：350(M+1)；Rt＝2.22分。
例563(一般手順(F))
7-{[(4-クロロベンジル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：342(M+1)；Rt＝2.45分。
例564(一般手順(F))
3-ヒドロキシ-7-{[(ナフタレン-1-イルメチル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：357(M+1)；Rt＝2.63分。
例565(一般手順(F))
7-{[(ビフェニル-2-イルメチル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：384(M+1)；Rt＝2.90分。
例566(一般手順(F))
3-ヒドロキシ-7-{[(4-フェノキシベンジル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：400(M+1)；Rt＝3.15分。
例567(一般手順(F))
3-ヒドロキシ-7-{[(4-メトキシベンジル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：338(M+1)；Rt＝2.32分。
一般式I6化合物の調製のための一般手順(G)：
Figure 2008505866
（式中、Jは上記で定義されるとおりであり、成分(C1-C6-アルカノイル)2Oは無水物である）
一般手順(G)は次の例により説明される：
例568(一般手順(G)) N-アセチル-3-ヒドロキシ-7-[(4-(2-プロピル)フェニルアミノ)メチル]ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
3-ヒドロキシ-7-[(4-(2-プロピル)フェニルアミノ)メチル]ナフタレン-2-カルボン酸(25mg, 0.07mmol)(例556)をテトラヒドロフラン(200μL)中に懸濁させた。水(200μL)中の炭酸水素ナトリウム(23mg, 0.27mmol)の溶液を添加し、続いて無水酢酸(14μL, 15mg, 0.15mmol)を添加した。反応混合物を65時間室温で勢いよく撹拌した後、6N 塩酸(4mL)を添加した。沈殿物を濾過除去した。水を用いてすすぎ(3×1mL)、標題化合物(21mg)を得た。さらなる精製は不要であった。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.96(1H， bs), 8.48(1H， s), 7.73(1H， s), 7.72(1H， d), 7.41(1H， dd), 7.28(1H， s), 7.23(2H, d), 7.18(2H, d), 4.96(2H, s), 2.85(1H， sept), 1.86(3H, s), 1.15(6H, d)；HPLC-MS(方法(A))：m/z：378(M+1)；Rt＝3.90分。
同様の方法により、次の例における化合物を調製した。
例569(一般手順(G))
N-アセチル-7-{[(4-ブロモフェニル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：414(M+1)；Rt＝3.76分。
例570(一般手順(G))
N-アセチル-7-{[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：392(M+1)；Rt＝3.26分。
例571(一般手順(G)) N-アセチル-7-{[(4-クロロベンジル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：384(M+1)；Rt＝3.67分。
本発明の化合物を、テトラゾールを含んでもよい：
例572
5-(3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-フェニル)-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
アセトン(150mL)中の2-ナフトール(10g, 0.07mol)および炭酸カリウム(10g, 0.073mol)の混合物に、アルファ-ブロモ-m-トルニトリル(13.6g, 0.07mol)を数回に分けて添加した。反応混合物を還流温度で2.5時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、真空下にて蒸発させて油状の残渣(19g)を得、これをジエチルエーテル(150mL)中に溶解させ、活性炭およびMgSO4の混合物とともに16時間撹拌した。この混合物を濾過し、真空下にて蒸発させて粗製の18.0g(100％)の3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-ベンゾニトリルを固体で得た。12gの上記ベンゾニトリルをエタノール(150mL)から再結晶化させ、8.3g(69％)の3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-ベンゾニトリルを固体で得た。
M.p. 60-61℃。C18H13NOの計算値：C, 83.37％；H, 5.05％；N, 5.40％；実測値：C, 83.51％；H, 5.03％；N, 5.38％。
乾燥ジメチルホルムアミド(20mL)中のアジ化ナトリウム(1.46g, 22.5mmol)および塩化アンモニウム(1.28g, 24.0mmol)の混合物に、窒素雰囲気下にて、3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(3.9g, 15mmol)を添加し、反応混合物を125℃で4時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷水(300mL)に注ぎ、1N 塩酸を用いてpH＝1にまで酸性にした。沈殿物を濾過除去し、水を用いて洗浄し、100℃で4時間乾燥させて4.2g(93％)の標題化合物を得た。M.p. 200-202℃。C18H14N4Oについての計算値：C, 71.51％；H, 4.67％；N, 18.54％；実測値：C, 72.11％；H, 4.65％；N, 17.43％.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δH 5.36(s, 2H), 7.29(dd, 1H), 7.36(dt, 1H), 7.47(m, 2H), 7.66(t, 1H), 7.74(d, 1H), 7.84(m, 3H), 8.02(d, 1H), 8.22(s, 1H)。
例573 N-(3-(テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフトエ酸アミド
Figure 2008505866
2-ナフトエ酸(10g, 58mmol)をジクロロメタン(100mL)中に溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)を添加し、続いて塩化チオニル(5.1mL, 70mmol)を添加した。この混合物を還流温度で2時間加熱した。室温にまで冷却後、混合物に、ジクロロメタン(75mL)中の3-アミノベンゾニトリル(6.90g, 58mmol)およびトリエチル アミン(10mL)の混合物を滴下添加した。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。水(50mL)を添加し、揮発成分を真空下にて蒸発させた。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを水を用いて洗浄し、続いてヘプタンを用いて洗浄した(2×25mL)。真空下にて50℃で16時間乾燥させて15.0g(95％)のN-(3-シアノフェニル)-2-ナフトエ酸 アミドを得た。M.p. 138-140℃。
上記ナフトエ酸アミド(10g, 37mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(2.63g, 40mmol)および塩化アンモニウム(2.16g, 40mmol)を添加し、混合物を125℃で6時間加熱した。アジ化ナトリウム(1.2g)及び塩化アンモニウム(0.98g)を添加し、混合物を125℃で16時間加熱した。冷却後、この混合物を水(1.5L)中に注ぎ、室温で30分間撹拌した。形成された固体を濾過除去し、水を用いて洗浄し、真空下にて50℃で3日間乾燥させ、9.69g(84％)の標題化合物を固体で得、これを還流温度でエタノールを用いて処理することによりさらに精製できた。
1H NMR(200MHz, DMSO-d6)：δH 7.58-7.70(m, 3H), 7.77(d, 1H), 8.04-8.13(m, 5H), 8.65(d, 1H), 10.7(s, 1H)。C18H13N5O, 0.75 H2Oについての計算値：C, 65.74％；H, 4.44％；N, 21.30％。実測値：C, 65.58％；H, 4.50％；N, 21.05％。
例574 5-[3-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)フェニル]-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
乾燥N,N-ジメチル-ホルムアミド(45mL)中の4-フェニルフェノール(10.0g, 59mmol)の溶液に、窒素雰囲気下に維持し、水素化ナトリウム(2.82g, 71mmol, 油中に60％分散)を数回に分けて添加し、反応混合物を、気体の放出が止まるまで撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(45mL)中の臭化m-シアノベンジル(13g, 65mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷水(150mL)に注いだ。沈殿物を濾過除去し、50％ エタノール(3×50mL)、エタノール(2×50mL)、ジエチルエーテル(80mL)を用いて洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させて粗製の17.39gの3-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-ベンゾニトリルを固体で得た。
1H NMR(200MHz, CDCl3)δH 5.14(s, 2H), 7.05(m, 2H), 7.30-7.78(m, 11H)。
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中のアジ化ナトリウム(2.96g, 45.6mmol)および塩化アンモニウム(2.44g, 45.6mmol)の混合物に、窒素雰囲気下にて、3-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(10.0g, 35.0mmol)を添加し、反応混合物を125℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物を、1N 塩酸(60mL)および 氷水(500mL)の混合物に注いだ。沈殿物を濾過除去し、水(3×100mL)、50％ エタノール(3×100mL)、エタノール(50mL)、ジエチルエーテル(50mL)、エタノール(80mL)を用いて洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させて8.02g(70％)の標題化合物を得た。
1H NMR(200MHz, DMSO-d6)δH 5.31(s, 2H), 7.19(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.69(m, 6H), 8.05(dt, 1H), 8.24(s, 1H)。
例575 5-(3-フェノキシメチル)-フェニル)-テトラゾール
Figure 2008505866
3-ブロモメチルベンゾニトリル(5.00g, 25.5mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL) 中に溶解させ、フェノール(2.40g, 25.5mmol)及び炭酸カリウム(10.6g, 77mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を水(400mL)中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した(2×200mL)。合わせた有機抽出物を水を用いて洗浄し(2×100mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空下にて蒸発させて5.19g(97％)3-(フェノキシメチル)ベンゾニトリルを油状物で得た。TLC：Rf＝0.38(酢酸エチル／ヘプタン＝1:4)
上記ベンゾニトリル(5.19g, 24.8mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(1.93g, 30mmol)および塩化アンモニウム(1.59g, 30mmol)を添加し、この混合物を140℃で16時間加熱した。冷却後、混合物を水(800mL)中に注いだ。水溶液混合物を酢酸エチル(200mL)を用いて洗浄した。5N 塩酸を用いて水相のpHを１に調整し、室温で30分間撹拌した。濾過し、水を用いて洗浄し、真空下にて50℃で乾燥させて、2.06g(33％)の標題化合物を固体で得た。
1H NMR(200MHz, CDCl3+DMSO-d6)δH 5.05(s, 2H), 6.88(m, 3H), 7.21(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.96(dt, 1H), 8.14(s, 1H)。
例576 5-[3-(ビフェニル-4-イルメトキシ)フェニル]-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
窒素雰囲気下にて維持した、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の3-シアノフェノール(5.0g, 40.72mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(2g, 48.86mmol, 油中に60％ 分散)を数回に分けて添加し、気体放出が止まるまで反応混合物を撹拌した。塩化p-フェニルベンジル(9.26g, 44.79mmol)およびヨウ化カリウム(0.2g, 1.21mmol)を添加し、反応混合物を室温で60時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム(100mL)および 氷水(300mL)の混合物に注いだ。沈殿物を濾過除去し、水(3×100mL)、n-ヘキサン(2×80mL)を用いて洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させて11.34g(98％)の3-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-ベンゾニトリルを固体で得た。
乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中のアジ化ナトリウム(2.37g, 36.45mmol)および塩化アンモニウム(1.95g, 36.45mmol)の混合物に、窒素雰囲気下にて、3-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-ベンゾニトリル(8.0g, 28.04mmol)を添加し、反応混合物を125℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物に水(100mL)を添加し、反応混合物を0.75時間撹拌した。沈殿物を濾過除去し、水、96％ エタノール(2×50mL)を用いて洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させて5.13g(56％)の標題化合物を得た。
1H NMR(200MHz, DMSO-d6)δH 5.29(s, 2H), 7.31(dd, 1H), 7.37-7.77(m, 12H)。
例577 5-[4-(ビフェニル-4-イルメトキシ)-3-メトキシフェニル]-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
この化合物は例576の記載と同様に調製された。
例578
Figure 2008505866
例579 5-(2-ナフチルメチル)-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
この化合物は例572, ステップ２の記載と同様に調製された。
例580 5-(1-ナフチルメチル)-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
この化合物は例572, ステップ２の記載と同様に調製された。
例581 5-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)フェニル]-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
N,N-ジメチルホルムアミド(75mL)中のアルファ-ブロモ-p-トルニトリル(5.00g, 25.5mmol)、4-フェニルフェノール(4.56g, 26.8mmol)、及び炭酸カリウム(10.6g, 76.5mmol)の溶液を16時間室温で勢いよく撹拌した。水(75mL)を添加し、この混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を濾過除去し、水を用いて十分に洗浄した。真空下にて一晩50℃で乾燥させ、7.09g(97％)の4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)ベンゾニトリルを固体で得た。
上記ベンゾニトリル(3.00g, 10.5mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(1.03g, 15.8mmol)および塩化アンモニウム(0.84g, 15.8mmol)を添加し、この混合物を16時間125℃で撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、水(50mL)を添加した。懸濁物を一晩撹拌し、濾過し、水を用いて洗浄し、真空下にて50℃で3日間乾燥させ、粗製の3.07g(89％)の標題化合物を得た。母液から結晶を回収し、水を用いて洗浄し、吸引により乾燥させて0.18(5％)の標題化合物を固体で得た。
1H NMR(200MHz, DMSO-d6)：δH 5.21(s, 2H), 7.12(d, 2H), 7.30(t, 1H), 7.42(t, 2H), 7.56-7.63(m, 6H), 8.03(d, 2H)。
C20H16N4O, 2H2Oについての計算値：C, 65.92％；H, 5.53％；N, 15.37％。実測値：
C, 65.65％；H, 5.01％；N, 14.92％.
例582
Figure 2008505866
この化合物は、例576の記載と同様に調製された。
例583
Figure 2008505866
例584
Figure 2008505866
例585
Figure 2008505866
例586 5-(3-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-ベンジル)-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
例587 5-(1-ナフチル)-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
この化合物は、例572, ステップ２の記載と同様に調製された。
例588 5-[3-メトキシ-4-(4-メチルスルホニルベンジルオキシ)フェニル]-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
この化合物は例576の記載と同様に調製された。
例589 5-(2-ナフチル)-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
この化合物は例572, ステップ２の記載と同様に調製された。
例590 2-アミノ-N-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンズアミド
Figure 2008505866
例591 5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
この化合物は例572, ステップ２の記載と同様に調製された。
例592 4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)安息香酸
Figure 2008505866
アセトン(2000mL)中の4-ヒドロキシ安息香酸メチル(30.0g, 0.20mol)、ヨウ化ナトリウム(30.0g, 0.20mol)、炭酸カリウム(27.6g, 0.20mol)の混合物に、クロロアセトニトリル(14.9g, 0.20mol)を添加した。この混合物をRTで3日間撹拌した。水を添加し、混合物を1N 塩酸を用いて酸性にし、混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣をアセトン中に溶解させ、クロロアセトニトリル(6.04g，0.08mol)、ヨウ化ナトリウム(12.0g, 0.08mol)および炭酸カリウム(11.1g, 0.08mol)を添加し、この混合物を16時間RT及び60℃で撹拌した。さらなるクロロアセトニトリルを、変換が97％になるまで添加した。水を添加し、混合物を1N 塩酸を用いて酸性にし、混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮して、4-シアノメチルオキシ安息香酸メチルを定量的収率で得た。この化合物を、さらに精製せずに次のステップで用いた。
DMF 1000(mL)中の4-シアノメチルオキシ安息香酸メチル(53.5g，0.20mol)、アジ化ナトリウム(16.9g, 0.26mol)および塩化アンモニウム(13.9g, 0.26mol)の混合物を、一晩N2下で還流させた。冷却後、この混合物を真空下にて濃縮した。残渣を冷水中に懸濁させ、酢酸エチルを用いて抽出した。合わせた有機相を、塩水を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮して、4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)安息香酸メチルを得た。この化合物を次のステップで用いた。
4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-安息香酸メチルを3N 水酸化ナトリウム中で還流させた。反応はTLC(DCM:MeOH＝9:1)で観察された。反応混合物を冷却し、酸性にし、生成物を濾過除去した。不純な生成物をDCMを用いて洗浄し、MeOH中に溶解させ、濾過し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ(DCM:MeOH＝9:1)により精製した。得られた生成物をDCM:MeOH＝95:5から再結晶化させ、これを、生成物が純粋になるまで繰り返した。これにより13.82g(30％)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6)：4.70(2H, s), 7.48(2H, d), 7.73(2H, d), 13(1H， bs)。
例593 4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)安息香酸
Figure 2008505866
脱気した水(600mL)中の水酸化ナトリウム(10.4g, 0.26mol)の溶液に、4-メルカプト安息香酸(20.0g, 0.13mol)を添加した。この溶液を30分間撹拌した。脱気した水(400mL)中の炭酸カリウム(9.0g, 65mmol)の溶液に、クロロアセトニトリル(9.8g,(0.13mol))を数回に分けて添加した。これらの２つの溶液を混合し、48時間RTでN2下にて撹拌した。この混合物を濾過し、ヘプタンを用いて洗浄した。水相を3N 塩酸を用いて酸性にし、生成物を濾過除去し、水を用いて洗浄し、乾燥させて、4-シアノメチルスルファニル安息香酸(27.2g, 88％)を得た。この化合物を精製せずに次のステップで用いた。
DMF(1000mL)中の4-シアノメチルスルファニル安息香酸(27.2g, 0.14mol)、アジ化ナトリウム(11.8g, 0,18mol)および塩化アンモニウム(9.7g, 0.18mol)の混合物を、一晩N2下にて還流させた。この混合物を真空下にて濃縮した。残渣を冷水中に懸濁させ、エチルエーテルを用いて抽出した。合わせた有機相を塩水を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。水を添加し、沈殿物を濾過除去した。水層を真空下にて濃縮し、水を添加し、沈殿物を濾過除去した。合わせた不純な生成物を、DCM:MeOH＝9:1を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(5.2g, 16％)を得た。
1H NMR(DMSO-d6)：5.58(2H, s), 7.15(2H, d), 7.93(2H, d), 12.7(1H， bs)。
例594 3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
3-ブロモ-9H-カルバゾールを、Smith et al.によるTetrahedron 1992, 48, 7479-7488の記載のとおりに調製した。
N-メチル-ピロリドン(300mL)中の3-ブロモ-9H-カルバゾール(23.08g, 0.094mol)およびフッ化銅(9.33g, 0.103mol)の溶液を、200℃で5h加熱した。冷却した反応混合物を水(600mL)に注ぎ、沈殿物を濾過除去し、酢酸エチルを用いて洗浄した(3×50mL)。濾液を酢酸エチルを用いて抽出し(3×250mL)、合わせた酢酸エチル抽出物を水(150mL)、塩水(150mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下にて濃縮した。残渣をヘプタンから結晶化させた。アセトニトリル(70mL)からの再結晶化により、7.16g(40％)の3-シアノ-9H-カルバゾールを固体で得た。M.p.180〜181℃。
3-シアノ-9H-カルバゾール(5.77g, 30mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(9.85g, 152mmol)、塩化アンモニウム(8.04g, 150mmol)および塩化リチウム(1.93g, 46mmol)を添加し、この混合物を20h 125℃で撹拌した。反応混合物に、さらなる量のアジ化ナトリウム(9.85g, 152mmol)および塩化アンモニウム(8.04g, 150mmol)を添加し、反応混合物をさらに24h 125℃で撹拌した。冷却した反応混合物を水(500mL)に注いだ。懸濁物を0.5h撹拌し、沈殿物を濾過除去し、水を用いて洗浄し(3×200mL)、真空下にて50℃で乾燥させた。乾燥した粗生成物をジエチルエーテル(500mL)中に懸濁させ、2h撹拌し、濾過除去し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し(2×200mL)、真空下にて50℃で乾燥させ、5.79g(82％)の標題化合物を固体で得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 11.78(1H， bs), 8.93(1H， d), 8.23(1H， d), 8.14(1H， dd), 7.72(1H， d), 7.60(1H， d), 7.49(1H， t), 7.28(1H， t)；HPLC-MS(方法C)：m/z：236(M+1)；Rt＝2.77分。
商業的に入手可能である次のテトラゾールは、全てインスリン六量体のHis B10 Zn2+ 部位に結合する。：
例595 5-(3-トリル)-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
例596 5-(2-ブロモフェニル)テトラゾール
Figure 2008505866
例597 5-(4-エトキシアリールアミノ-3-ニトロフェニル)テトラゾール
Figure 2008505866
例598
Figure 2008505866
例599
Figure 2008505866
例600
Figure 2008505866
例601
Figure 2008505866
例602
テトラゾール
Figure 2008505866
例603
5-メチルテトラゾール
Figure 2008505866
例604
5-ベンジル-2H-テトラゾール
Figure 2008505866
例605
4-(2H-テトラゾール-5-イル)安息香酸
Figure 2008505866
例606
5-フェニル-2H-テトラゾール
Figure 2008505866
 例607
5-(4-クロロフェニルスルファニルメチル)-2H-テトラゾール
Figure 2008505866
例608
5-(3-ベンジルオキシフェニル)-2H-テトラゾール
Figure 2008505866
例609
2-フェニル-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-クロメン-4-オン
Figure 2008505866
例610
Figure 2008505866
例611
Figure 2008505866
例612
Figure 2008505866
例613
Figure 2008505866
例614
Figure 2008505866
例615
5-(4-ブロモ-フェニル)-1H-テトラゾール
Figure 2008505866
例616
Figure 2008505866
例617
Figure 2008505866
例618
Figure 2008505866
例619
Figure 2008505866
例620
Figure 2008505866
例621
Figure 2008505866
例622
Figure 2008505866
例623
Figure 2008505866
例624
Figure 2008505866
例625
Figure 2008505866
例626
Figure 2008505866
例627
Figure 2008505866
例628
Figure 2008505866
例629
Figure 2008505866
例630
Figure 2008505866
例631
Figure 2008505866
例632
Figure 2008505866
例633
Figure 2008505866
例634
Figure 2008505866
例635
Figure 2008505866
例636
Figure 2008505866
例637
Figure 2008505866
例638
Figure 2008505866
例639
Figure 2008505866
例640
Figure 2008505866
例641
Figure 2008505866
例642
Figure 2008505866
例643
Figure 2008505866
例644
Figure 2008505866
例645
Figure 2008505866
例646
5-(2,6-ジクロロベンジル)-2H-テトラゾール
Figure 2008505866
一般式I7の化合物の調製のための一般手順(H)：
Figure 2008505866
（式中、K,M, 及びT は上記で定義されたとおりである）
反応は、一般的に還元的アルキル化反応として知られ、一般的には、THF、DMF、NMP、メタノール、エタノール、DMSO、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、オルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチル、またはこれらの２以上のからなる混合物のような溶媒中で、アルデヒドをアミンとともに、低pHで(酢酸や蟻酸のような酸の添加による)撹拌することにより行われる。還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウム またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが使用されてよい。反応は20℃〜120℃の間で、好ましくは室温で行われる。
還元的アルキル化が完了した後、生成物を、抽出、濾過、クロマトグラフィまたは当業の熟練者に知られた方法により分離する。
一般手順(H)を、次の例647においてさらに説明する：
例647(一般手順(H))
ビフェニル-4-イルメチル-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
DMF(250μL)中の5-(3-アミノフェニル)-2H-テトラゾール(例874, 48mg, 0.3mmol)の溶液を、DMF(250μL)中の4-ビフェニリルカルバルデヒド(54mg, 0.3mmol)の溶液と混合させ、氷酢酸(250μL)に添加し、続いて混合物を、メタノール(250μL)中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(15mg, 0.24mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で2時間振盪した。水(2mL)を混合物に添加し、得られた混合物を室温で16時間振盪した。この混合物を遠心分離し(6000rpm, 10分間)、上澄みをピペットにより除去した。残渣を水(3mL)を用いて洗浄し、遠心分離し(6000rpm, 10分間)、上澄みをピペットにより除去した。残渣を真空下にて40℃で16時間乾燥させて標題化合物を固体で得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z：328(M+1), 350(M+23)；Rt＝4.09分。
例648(一般手順(H)) ベンジル-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：252(M+1)；Rt＝3,74分。
例649(一般手順(H))
(4-メトキシベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：282,2(M+1)；Rt＝3,57分。
例650(一般手順(H))
4-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェノール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：268,4(M+1)；Rt＝2,64分。
例651(一般手順(H))
(4-ニトロベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：297,4(M+1)；Rt＝3,94分。
例652(一般手順(H))
(4-クロロベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：287,2(M+1)；Rt＝4,30分。
例653(一般手順(H))
(2-クロロベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：286(M+1)；Rt＝4,40分。
例654(一般手順(H))
(4-ブロモベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z:332(M+1)；Rt＝4,50分。
例655(一般手順(H))
(3-ベンジルオキシベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝4,94分。
例656(一般手順(H))
ナフタレン-1-イルメチル-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：302(M+1)；Rt＝4,70分。
例657(一般手順(H))
ナフタレン-2-イルメチル-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：302(M+1)；Rt＝4,60分。
例658(一般手順(H))
4-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：296(M+1)；Rt＝3,24分。
例659(一般手順(H))
[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-[3-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)ベンジル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：412(M+1)；Rt＝5,54分。
例660(一般手順(H))
(3-フェノキシベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：344(M+1)；Rt＝5,04分。
例661(一般手順(H))
(4-フェノキシ-ベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：344(M+1)；Rt＝5,00分。
例662(一般手順(H))
(4-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェノキシ)酢酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：326(M+1)；Rt＝3,10分。
例663(一般手順(H))
(4-ベンジルオキシベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝4,97分。
例664(一般手順(H))
3-(4-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェニル)アクリル酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：322(M+1)；Rt＝3,60分。
例665(一般手順(H))
ジメチル-(4-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}ナフタレン-1-イル)アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：345(M+1)；Rt＝3,07分。
例666(一般手順(H)) (4'-メトキシビフェニル-4-イルメチル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝4,97分。
例667(一般手順(H))
(2'-クロロビフェニル-4-イルメチル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：362(M+1)；Rt＝5,27分。
例668(一般手順(H))
ベンジル-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
出発物質の調製, 例875を参照されたい。
HPLC-MS(方法D)：m/z：252(M+1)；Rt＝3,97分。
例669(一般手順(H))
(4-メトキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：282(M+1)；Rt＝3,94分。
例670(一般手順(H))
4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェノール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：268(M+1)；Rt＝3,14分。
例671(一般手順(H))
(4-ニトロベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z:(M+1)；Rt＝3,94分。
例672(一般手順(H))
(4-クロロベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z:(M+1)；Rt＝4,47分。
例673(一般手順(H))
(2-クロロベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：286(M+1)；Rt＝4,37分。
例674(一般手順(H))
(4-ブロモベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：331(M+1)；Rt＝4,57分。
例675(一般手順(H))
(3-ベンジルオキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝5,07分。
例676(一般手順(H))
ナフタレン-1-イルメチル-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：302(M+1)；Rt＝4,70分。
例677(一般手順(H))
ナフタレン-2-イルメチル-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：302(M+1)；Rt＝4,70分。
例678(一般手順(H))
ビフェニル-4-イルメチル-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：328(M+1)；Rt＝5,07分。
例679(一般手順(H))
4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：296(M+1)；Rt＝3,34分。
例680(一般手順(H))
[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：412(M+1)；Rt＝5,54分。
例681(一般手順(H))
(3-フェノキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：344(M+1)；Rt＝5,07分。
例682(一般手順(H))
(4-フェノキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：344(M+1)；Rt＝5,03分。
例683(一般手順(H))
3-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：286(M+1)；Rt＝3,47分。
例684(一般手順(H))
(4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェノキシ)酢酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：326(M+1)；Rt＝3,40分。
例685(一般手順(H))
(4-ベンジルオキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝5,14分。
例686(一般手順(H))
3-(4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェニル)アクリル酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：322(M+1)；Rt＝3,66分。
例687(一般手順(H))
ジメチル-(4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}ナフタレン-1-イル)アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：345(M+1)；Rt＝3,10分。
例688(一般手順(H))
(4'-メトキシビフェニル-4-イルメチル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝5,04分。
例689(一般手順(H))
(2'-クロロビフェニル-4-イルメチル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：362(M+1)；Rt＝5,30分。
一般式I8の化合物の調製のための一般手順(I)：
Figure 2008505866
（式中、K、M及びT は上述で定義したとおりである）
この手順は、一般手順(A)にとてもよく類似しており、唯一の違いは、カルボン酸がテトラゾール成分を含んでいることである。アシル化が完了したら、生成物を、抽出、濾過、クロマトグラフィ、または当業の熟練者に知られた他の方法により分離する。
一般手順(I)を次の例690においてさらに説明する：
例690(一般手順(I))
4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンジルアミノ]安息香酸
Figure 2008505866
DMF(6mL)中の4-(2H-テトラゾール-5-イル)安息香酸(例605, 4mmol)およびHOAt(4.2mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(4.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。１アリクォートのHOAt-エステル溶液(0.45mL)を、0.25mLの4-アミノ安息香酸(1mL DMF中に1.2mmol)の溶液と混合させた(塩酸塩としてアニリンを利用することも可能であり、微量のトリエチルアミンを、DMF中の塩酸塩の懸濁物を添加した後にHOAt-エステルと混合する)。得られた混合物を3日間室温で振盪した。1N 塩酸(2mL)を添加し、この混合物を16時間室温で振盪した。固体を遠心分離により分離し(代替的には濾過または抽出による)、水(3mL)を用いて洗浄した。真空下にて40℃で2日間乾燥させ、標題化合物を得た。HPLC-MS(方法D)：m/z：310(M+1)；Rt＝2.83分。
例691(一般手順(I))
3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンジルアミノ]安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：310(M+1)；Rt＝2.89分。
例692(一般手順(I))
3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンジルアミノ]フェニル}アクリル酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：336(M+1)；Rt＝3.10分。
例693(一般手順(I))
3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンジルアミノ]フェニル}プロピオン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：338(M+1)；Rt＝2.97分。
例694(一般手順(I))
3-メトキシ-4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンジルアミノ]安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：340(M+1)；Rt＝3.03分。
例695(一般手順(I))
N-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：372(M+1)；Rt＝4.47分。
例696(一般手順(I))
N-(4-フェノキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝4.50分。
例697(一般手順(I))
N-(9H-フルオレン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：354(M+1)；Rt＝4.60分。
例698(一般手順(I)) N-(9-エチル-9H-カルバゾール-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：383(M+1)；Rt＝4.60分。
例699(一般手順(I))
N-フェニル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：266(M+1)；Rt＝3.23分。
例700(一般手順(I))
4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンジルアミノ]安息香酸
Figure 2008505866
出発物質を例592に記載のとおりに調製した。
HPLC-MS(方法D)：m/z：340(M+1)；Rt＝2.83分。
例701(一般手順(I))
3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンジルアミノ]安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：340(M+1)；Rt＝2.90分。
例702(一般手順(I))
3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンジルアミノ]フェニル}アクリル酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：366(M+1)；Rt＝3.07分。
例703(一般手順(I))
3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンジルアミノ]フェニル}プロピオン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：368(M+1)；Rt＝2.97分。
例704(一般手順(I))
3-メトキシ-4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンジルアミノ]安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：370(M+1)；Rt＝3.07分。
例705(一般手順(I))
N-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：402(M+1)；Rt＝4.43分。
例706(一般手順(I))
N-(4-フェノキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：388(M+1)；Rt＝4.50分。
例707(一般手順(I))
N-(9H-フルオレン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：384(M+1)；Rt＝4.57分。
例708(一般手順(I))
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：413(M+1)；Rt＝4.57分。
例709(一般手順(I)) N-フェニル-4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：296(M+1)；Rt＝3.23分。
例710(一般手順(I))
4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンジルアミノ]安息香酸
Figure 2008505866
出発物質を例593に記載のとおりに調製した。
HPLC-MS(方法D)：m/z：356(M+1)；Rt＝2.93分。
例711(一般手順(I))
3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンジルアミノ]安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：356(M+1)；Rt＝3.00分。
例712(一般手順(I))
3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンジルアミノ]フェニル}アクリル酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：382(M+1)；Rt＝3.26分。
例713(一般手順(I))
3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンジルアミノ]フェニル}プロピオン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：384(M+1)；Rt＝3.10分。
例714(一般手順(I))
3-メトキシ-4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンジルアミノ]安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：386(M+1)；Rt＝3.20分。
例715(一般手順(I))
N-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：418(M+1)；Rt＝4.57分。
例716(一般手順(I))
N-(4-フェノキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：404(M+1)；Rt＝4.60分。
例717(一般手順(I))
N-(9H-フルオレン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：400(M+1)；Rt＝4.67分。
例718(一般手順(I))
N-(9-エチル-9H-カルバゾール-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：429(M+1)；Rt＝4.67分。
例719(一般手順(I))
N-フェニル-4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法D)：m/z：312(M+1)；Rt＝3.40分。
一般式I9のアミドの液相調製のための一般手順(J)：
Figure 2008505866
（式中、Tは上記で定義されるとおりである）
この一般手順(J)を次の例においてさらに説明する：
例720(一般手順(J))
9-(3-クロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール(例594, 17g, 72.26mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中に溶解させた。塩化トリフェニルメチル(21.153g, 75.88mmol)およびトリエチルアミン(20.14mL, 14.62g, 144.50mmol)を連続して添加した。反応混合物を18時間室温で撹拌し、水(1.5L)中に注ぎ、さらに1時間撹拌した。粗生成物を濾過除去し、ジクロロメタン(500mL)中に溶解させた。有機相を水(2×250mL)を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた(1h)。濾過続いて濃縮を経て、固体を得、これをヘプタン(200mL)中で粉砕した。濾過により3-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-9H-カルバゾール(31.5g)を得、さらに精製せずにを用いた。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.87(1H， d), 8.28(1H， bs), 8.22(1H， dd), 8.13(1H， d), 7.49(1H， d), 7.47-7.19(18H, m)；HPLC-MS(方法C)：m/z：243(トリフェニルメチル)；Rt＝5.72分。
3-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-9H-カルバゾール(200mg, 0.42mmol)をメチルスルホキシド(1.5mL)中に溶解させた。水素化ナトリウム(34mg, 60％, 0.85mmol)を添加し、得られた懸濁物を30分室温で撹拌した。塩化3-クロロベンジル(85μL, 108mg, 0.67mmol)を添加し、撹拌を40℃で18時間続けた。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、0.1N 塩酸(aq.)(15mL)中に注いだ。沈殿した固体を濾過除去し、水を用いて洗浄し(3×10mL)、9-(3-クロロベンジル)-3-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-9H-カルバゾールを得、これをテトラヒドロフラン及び6N 塩酸(aq.)の混合物(9:1)(10mL)中に溶解させ、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)中に注いだ。固体を濾過除去した。水(3×10mL)および ジクロロメタン(3×10mL)を用いてすすぎ、標題化合物(127mg)を得た。さらなる精製は不要であった。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.89(1H， d), 8.29(1H， d), 8.12(1H， dd), 7.90(1H， d), 7.72(1H， d), 7.53(1H， t), 7.36-7.27(4H, m), 7.08(1H， bt), 5.78(2H, s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：360(M+1)；Rt＝5.07分。
次の例における化合物は同様の方法で調製された。任意によりこれらの化合物は例えば水溶液水酸化ナトリウム(1N)からの再結晶化、またはクロマトグラフィによりさらに精製できる。
例721(一般手順(J))
9-(4-クロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：360(M+1)；Rt＝4.31分。
例722(一般手順(J))
9-(4-メチルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：340(M+1)；Rt＝4.26分。
例723(一般手順(J))
3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-(4-トリフルオロメチルベンジル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：394(M+1)；Rt＝4.40分。
例724(一般手順(J))
9-(4-ベンジルオキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：432(M+1)；Rt＝4.70分。
例725(一般手順(J))
9-(3-メチルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：340(M+1)；Rt＝4.25分。
例726(一般手順(J))
9-ベンジル-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.91(1H， dd), 8.30(1H， d), 8.13(1H， dd), 7.90(1H， d), 7.73(1H， d), 7.53(1H， t), 7.36-7.20(6H, m), 5.77(2H, s)。
例727(一般手順(J))
9-(4-フェニルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.94(1H， s), 8.33(1H， d), 8.17(1H， dd), 7.95(1H， d), 7.77(1H， d), 7.61-7.27(11H, m), 5.82(2H, s)。
例728(一般手順(J))
9-(3-メトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：356(M+1)；Rt＝3.99分。
例729(一般手順(J))
9-(ナフタレン-2-イルメチル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：376(M+1)；Rt＝4.48分。
例730(一般手順(J))
9-(3-ブロモベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：404(M+1)；Rt＝4.33分。
例731(一般手順(J))
9-(ビフェニル-2-イルメチル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：402(M+1)；Rt＝4.80分。
例732(一般手順(J))
3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
例733(一般手順(J))
9-(2’-シアノビフェニル-4-イルメチル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.91(1H， d), 8.31(1H， d), 8.13(1H， dd), 7.95(1H， d), 7.92(1H， d), 7.78(1H， d), 7.75(1H， dt), 7.60-7.47(5H, m), 7.38-7.28(3H, m), 5.86(2H, s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：427(M+1)；Rt＝4.38分。
例734(一般手順(J))
9-(4-ヨードベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：452(M+1)；Rt＝4.37分。
例735(一般手順(J))
9-(3,5-Bis(トリフルオロメチル)ベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：462(M+1)；Rt＝4.70分。
例736(一般手順(J))
9-(4-ブロモベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.89(1H， d), 8.29(1H， d), 8.11(1H， dd), 7.88(1H， d), 7.70(1H， d), 7.52(1H， t), 7.49(2H, d), 7.31(1H， t), 7.14(2H, d), 5.74(2H, s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：404(M+1)；Rt＝4.40分。
例737(一般手順(J))
9-(アントラセン-9-イルメチル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：426(M+1)；Rt＝4.78分。
例738(一般手順(J))
9-(4-カルボキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
3.6倍過剰の水素化ナトリウムを用いた。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.89(1H， bs), 8.89(1H， d), 8.30(1H， d), 8.10(1H， dd), 7.87(1H， d), 7.86(2H, d), 7.68(1H， d), 7.51(1H， t), 7.32(1H， t), 7.27(2H, d), 5.84(2H, s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：370(M+1)；Rt＝3.37分。
9-(4-カルボキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾールの調製の代替態様：
カルバゾール(52.26g, 0.30mol)をジクロロメタン(3L)中に溶解させ、シリカゲル(60メッシュ, 600g)を混合物に添加し、混合物を10℃にまで冷却した。ジクロロメタン(400mL)中のN-ブロモスクシンイミド(NBS, 55g, 0.30mol)の混合物を10℃で添加した。添加後、この混合物を室温にまで昇温させた。42時間静置した後、この混合物を濾過し、固体をジクロロメタンを用いて洗浄し(4×200mL)、合わせた濾液を水(300mL)を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。真空下にて乾燥するまで蒸発させ、77gの粗生成物を得た。2-プロパノール(800mL)からの再結晶化により71％ 3-ブロモカルバゾールを得た。
N-メチルピロリドン(900mL)中の3-ブロモカルバゾール(63g, 0.256mol)の撹拌した溶液にシアン化銅(CuCN, 25.22g, 0.28mol)を添加し、この混合物を190℃にまで加熱した。9時間加熱したのち、混合物を室温にまで冷却した。この混合物をバブル・ツー・バブル(bulb-to-bulb)蒸留(100℃, 0.1mm Hg)により濃縮した。残渣をNH4OH(25％, 300mL)を用いて処理し、続いてトルエン中の酢酸エチル(10％) を用いて抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、バブル・ツー・バブル蒸留(100℃, 0.1mm Hg)により濃縮して34g(70％)の3-シアノカルバゾールを得た。
N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中の3-シアノカルバゾール(17.5g, 0.091mol)の、撹拌し冷却した(5℃)の混合物に、鉱物油中の55-60％水素化ナトリウム(3.7g, 0.093mol)を数回に分けて添加した。0.5時間後、N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中の4-ブロモメチル安息香酸メチル(22.9g, 100mmol)の溶液を、冷却した混合物に滴下添加した。続いてこの混合物をゆっくりと室温にまで加温し、一晩撹拌した。この混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンを用いて抽出し(2×200mL)、有機層を水を用いて数回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。酢酸エチル及びヘプタンの混合物(1/1, 50mL)を濃縮物に添加し、固体を濾過除去して生成物を得た。収量24g(78％)の4-(3-シアノカルバゾール-9-イルメチル)安息香酸メチルエステルを得た。
アジ化ナトリウム(7.8g, 0.12mol)および塩化アンモニウム(6.42g, 0.12mol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(130mL)中の4-(3-シアノカルバゾール-9-イルメチル)安息香酸メチルエステル(24.8g, 0.073mol)の撹拌した混合物に添加し、この混合物を110℃にまで加熱した。48時間後、この混合物を室温にまで冷却し、水(500mL)中に注ぎ、5℃にまで冷却した。次いで塩酸(10N)を添加してpH＝2にした。１時間5℃で撹拌した後、沈殿物を濾過除去し、水を用いて洗浄した。得られた固体を空気乾燥させた。収量27.9gの4-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]安息香酸メチルエステルを得た。
31.1gの4-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]安息香酸メチルエステルを、水(150mL)中の水酸化ナトリウム(8.76g, 0.219mol)の溶液に添加し、この混合物を80℃にまで加熱し、0.5h後、活性炭素(0.5g)を添加し、混合物をセライトを介して濾過した。濾液を塩酸(10N)を用いて処理してpH＝1とし、形成された沈殿物を濾過除去し、空気乾燥させた。最初の処置でエステルを完全に加水分解できなかったため、この手順を繰り返した。最終的に生成物を2-プロパノール中に溶解させ、濾過し、母液をおよそ100mLにまで濃縮して、生成物を濾過により分離して19gの標題化合物を得た。母液を乾燥するまで蒸発させ、2-プロパノールを用いた処理によりさらに8gの生成物を分離した結果、収量は90％であった。
例739(一般手順(J))
9-(2-クロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：360(M+1)；Rt＝5.30分。
例740(一般手順(J))
9-(4-フルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.88(1H， d), 8.28(1H， d), 8.10(1H， dd), 7.89(1H， d), 7.72(1H， d), 7.52(1H， t), 7.31(1H， t), 7.31-7.08(4H, m), 5.74(2H, s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：344(M+1)；Rt＝4.10分。
例741(一般手順(J))
9-(3-フルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.89(1H， d), 8.29(1H， d), 8.12(1H， dd), 7.90(1H， d), 7.72(1H， d), 7.53(1H， t), 7.37-7.27(2H, m), 7.12-7.02(2H, m), 6.97(1H， d), 5.78(2H, s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：344(M+1)；Rt＝4.10分。
例742(一般手順(J))
9-(2-ヨードベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：452(M+1)；Rt＝4.58分。
例743(一般手順(J))
9-(3-カルボキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
3.6倍過剰の水素化ナトリウムを用いた。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.97(1H， bs), 8.90(1H， bs), 8.30(1H， d), 8.12(1H， bd), 7.89(1H， d), 7.82(1H， m), 7.77(1H， bs), 7.71(1H， d), 7.53(1H， t), 7.46-7.41(2H, m), 7.32(1H， t), 5.84(2H, s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：370(M+1)；Rt＝3.35分。
例744(一般手順(J))
9-[4-(2-プロピル)ベンジル]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.87(1H， d), 8.27(1H， d), 8.10(1H， dd), 7.87(1H， d), 7.71(1H， d), 7.51(1H， t), 7.31(1H， t), 7.15(2H, d), 7.12(2H, d), 5.69(2H, s), 2.80(1H， sept), 1.12(6H, d)；HPLC-MS(方法C)：m/z：368(M+1)；Rt＝4.73分。
例745(一般手順(J))
9-(3,5-ジメトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：386(M+1)；Rt＝4.03分。
例746(一般手順(J))
3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：380(M+1)；Rt＝5.00分。
例747(一般手順(J))
N-メチル-N-フェニル-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセタミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：383(M+1)；Rt＝4.30分。
例748(一般手順(J))
9-(4-メトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.86(1H， d), 8.26(1H， d), 8.10(1H， dd), 7.90(1H， d), 7.73(1H， d), 7.51(1H， t), 7.30(1H， t), 7.18(2H, d), 6.84(2H, d), 5.66(2H, s), 3.67(3H, s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：356(M+1)；Rt＝4.73分。
例749(一般手順(J)) 9-(2-メトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.87(1H， d), 8.27(1H， d), 8.09(1H， dd), 7.77(1H， d), 7.60(1H， d), 7.49(1H， t), 7.29(1H， t), 7.23(1H， bt), 7.07(1H， bd), 6.74(1H， bt), 6.61(1H， bd), 5.65(2H, s), 3.88(3H, s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：356(M+1)；Rt＝4.97分。
例750(一般手順(J))
9-(4-シアノベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：351(M+1)；Rt＝3.74分。
例751(一般手順(J))
9-(3-シアノベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：351(M+1)；Rt＝3.73分。
例752(一般手順(J))
9-(5-クロロ-2-メトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.87(1H， d), 8.35(1H， d), 8.10(1H， dd), 7.73(1H， d), 7.59(1H， d), 7.49(1H， t), 7.29(1H， t), 7.27(1H， dd), 7.11(1H， d), 6.51(1H， d), 5.63(2H, s), 3.88(3H, s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：390(M+1)；Rt＝4.37分。
例753(一般手順(J))
N-フェニル-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセタミド
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 10.54(1H， s), 8.87(1H， bs), 8.27(1H， d), 8.12(1H， bd), 7.83(1H， d), 7.66(1H， d), 7.61(2H, d), 7.53(1H，t), 7.32(1H， t), 7.32(2H, t), 7.07(1H， t), 5.36(2H, s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：369(M+1)；Rt＝3.44分。
例754(一般手順(J))
N-ブチル-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセタミド
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.85(1H， d), 8.31(1H， t), 8.25(1H， d), 8.10(1H， dd), 7.75(1H， d), 7.58(1H， d), 7.52(1H， t), 7.30(1H， t), 5.09(2H, s), 3.11(2H, q), 1.42(2H, quint), 1.30(2H, sext), 0.87(3H, t)；HPLC-MS(方法C)：m/z：349(M+1)；Rt＝3.20分。
例755(一般手順(J))
9-(2,4-ジクロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.92(1H， d), 8.32(1H， d), 8.09(1H， dd), 7.76(1H， d), 7.74(1H， d), 7.58(1H， d), 7.51(1H， t), 7.33(1H， t), 7.23(1H， dd), 6.42(1H， d), 5.80(2H, s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：394(M+1)；Rt＝5.87分。
例756(一般手順(J))
9-(2-メチルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.92(1H， d), 8.32(1H， d), 8.08(1H， dd), 7.72(1H， d), 7.55(1H， d), 7.48(1H， t), 7.32(1H， t), 7.26(1H， d), 7.12(1H， t), 6.92(1H， t), 6.17(1H， d), 5.73(2H, s), 2.46(3H, s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：340(M+1)；Rt＝5.30分。
例757(一般手順(J))
9-(3-ニトロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：371(M+1)；Rt＝3.78分。
例758(一般手順(J))
9-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：394(M+1)；Rt＝5.62分。
例759(一般手順(J))
9-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.89(1H， d), 8.29(1H， d), 8.11(1H， dd), 7.88(1H， d), 7.69(1H， d), 7.52(1H， t), 7.36-7.24(2H, m), 7.06-6.91(2H, m), 5.78(2H, s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：362(M+1)；Rt＝5.17分。
例760(一般手順(J))
9-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.90(1H， bs), 8.31(1H， d), 8.13(1H， bd), 7.90(1H， d), 7.73(1H， d), 7.54(1H， t), 7.34(1H， t), 7.14(1H， t), 6.87(2H, bd), 5.80(2H, s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：362(M+1)；Rt＝5.17分。
例761(一般手順(J))
9-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.89(1H， bs), 8.29(1H， d), 8.12(1H， bd), 7.92(1H， d), 7.74(1H， d), 7.54(1H， t), 7.42-7.25(3H, m), 6.97(1H， bm), 5.75(2H, s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：362(M+1)；Rt＝5.17分。
例762(一般手順(J))
9-(3-ヨードベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：452(M+1)；Rt＝5.50分。
例763(一般手順(J))
3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.89(1H， d), 8.30(1H， d), 8.11(1H， dd), 7.90(1H， d), 7.72(1H， d), 7.67(1H， bs), 7.62(1H， bd), 7.53(1H， t), 7.50(1H， bt), 7.33(1H， bd), 7.32(1H， t), 5.87(2H, s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：394(M+1)；Rt＝5.40分。
例764(一般手順(J))
N-(4-カルボキシフェニル)-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセタミド
Figure 2008505866
3.6倍過剰の水素化ナトリウムを用いた。
HPLC-MS(方法B)：m/z：413(M+1)；Rt＝3.92分。
例765(一般手順(J))
N-(2-プロピル)-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセタミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：335(M+1)；Rt＝3.70分。
例766(一般手順(J))
N-ベンジル-N-フェニル-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセタミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：459(M+1)；Rt＝5.37分。
例767(一般手順(J))
N-[4-(2-メチル-2-プロピル)フェニル]-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセタミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：425(M+1)；Rt＝5.35分。
例768(一般手順(J))
N-フェネチル-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセタミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：397(M+1)；Rt＝3.43分。
例769(一般手順(J))
3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：394(M+1)；Rt＝4.44分。
例770(一般手順(J))
9-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：412(M+1)；Rt＝4.21分。
例771(一般手順(J))
9-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：462(M+1)；Rt＝4.82分。
例772(一般手順(J))
3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-(2,4,6-トリメチルベンジル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：368(M+1)；Rt＝4.59分。
例773(一般手順(J)) 9-(2,3,5,6-テトラメチルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：382(M+1)；Rt＝4.47分。
例774(一般手順(J)) 9-[(ナフタレン-1-イル)メチル]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：376(M+1)；Rt＝4.43分。
例775(一般手順(J))
9-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：438(M+1)；Rt＝4.60分。
例776(一般手順(J))
9-(2-ブロモベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：404(M+1)；Rt＝4.50分。
例777(一般手順(J))
9-(2-フルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：344(M+1)；Rt＝4.09分。
例778(一般手順(J))
9-(4-カルボキシ-2-メチルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
この調製において、3.6倍過剰の水素化ナトリウムを用いた。
HPLC-MS(方法C)：m/z：384(M+1)；Rt＝3.56分。
例779(一般手順(J))
9-(2-フェニルエチル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：340(M+1)；Rt＝4.08分。
例780(一般手順(J))
9-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：412(M+1)；Rt＝4.34分。
例781(一般手順(J))
9-(4-カルボキシ-2-フルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
3-フルオロ-4-メチル安息香酸(3.0g, 19.5mmol)および過酸化ベンジル(0.18g, 0.74mmol)をベンゼン中に懸濁させた。この混合物をN2を用いてパージし、還流中に懸濁させた。N-ブロモスクシンイミド(3.47g, 19.5mmol)を数回に分けて添加した。還流を18時間維持した。反応混合物を濃縮し、残渣を水(20mL)を用いて70℃で1時間洗浄した。粗生成物を濾過により分離し、さらなる水を用いて洗浄した(2×10mL)。乾燥した生成物をヘプタンから再結晶化させた。濾過により4-ブロモメチル-3-フルオロ安息香酸(1.92g)を得、これを一般手順(J)にしたがい次のステップで用いた。この調製において、3.6倍過剰の水素化ナトリウムを使用した。HPLC-MS(方法C)：m/z：388(M+1)；Rt＝3.49分。
例782(一般手順(J))
5-{4-[[(3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル)メチル]ナフタレン-1-イル]オキシ}ペンタン酸
Figure 2008505866
例470で得た5-[(4-ホルミルナフタレン-1-イル)オキシ]ペンタン酸中間体(3.0g, 11.0mmol)を、メタノール及びテトラヒドロフランの混合物(9:1)(100mL)中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(1.67g, 44.1mmol)を周囲温度で数回に分けて添加した。30分後、反応混合物を50mLにまで濃縮し、塩酸(0.1N, 500mL)に添加した。さらなる塩酸(1N, 40mL)を添加し、5-[(4-ヒドロキシメチル-ナフタレン-1-イル)オキシ]ペンタン酸(2.90g)を濾過により回収した。粗生成物に濃縮した塩酸(100mL)を添加し、懸濁物を48時間室温で勢いよく撹拌した。粗生成物を濾過除去し、pHが実質的に中性になるまで水を用いて洗浄した。物質をヘプタンを用いて洗浄して5-[(4-クロロメチルナフタレン-1-イル)オキシ]ペンタン酸(3.0g)を得、これを一般手順(J)にしたがい次のステップで用いた。この調製において3.6倍過剰の水素化ナトリウムを用いた。
HPLC-MS(方法C)：m/z：492(M+1)；Rt＝4.27分。
例783(一般手順(J))
9-(2,3-ジフルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝362(M+1)；Rt＝4.13分。
例784(一般手順(J))
9-(2,5-ジフルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝362(M+1)；Rt＝4.08分。
例785(一般手順(J))
9-ペンタフルオロフェニルメチル-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝416(M+1)；Rt＝4.32分。
例786(一般手順(J))
9-(2,6-ジフルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝362(M+1)；Rt＝3.77分。
一般手順(J)にしたがい調製されてよい本発明のさらなる化合物には以下が含まれる：
Figure 2008505866
本発明の以下の化合物は、例えば9-(4-ブロモベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール(例736)から、または9-(3-ブロモベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール(例730)及びアリール ボロン酸から、例えばLittke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020-8(またはこれに引用される文献)に記載の
スズキ( Suzuki)カップリング反応を介して、または一般手順(E)に記載の方法論を用い、任意によりパラジウム触媒をビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)に変更して、調製されてよい。
Figure 2008505866
一般手順(K)の化合物の調製のための一般式I10：
Figure 2008505866
（式中、Tは上記で定義されるとおりである）
以下の例により一般手順(K)をさらに説明する：
例806(一般手順(K))
1-ベンジル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
5-シアノインドール(1.0g, 7.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(14mL)中に溶解させ、氷-水槽で冷却した。水素化ナトリウム(0.31g, 60％, 7.8mmol)を添加し、得られた懸濁物を30分撹拌した。塩化ベンジル(0.85mL, 0.94g, 7.4mmol)を添加し、冷却を中止した。撹拌を65時間室温で続けた。水(150mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルを用いて抽出した(3×25mL)。合わせた有機相を塩水(30mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた(1時間)。濾過及び濃縮を経て粗製の物質を得た。酢酸エチル／ヘプタン＝1:3を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、1.60gの1-ベンジル-1H-インドール-5-カルボニトリルを得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z：233(M+1)；Rt＝4.17分。
ベンジル-1H-インドール-5-カルボニトリルを、1-ベンジル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールに、一般手順(J)及び例594に記載の方法により変換した。精製を、シリカゲル上のジクロロメタン／メタノール＝9:1を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィにより行った。HPLC-MS(方法C)：m/z：276(M+1)；Rt＝3.35分。
次の例における化合物を同様の手順により調製した：
例807(一般手順(K))
1-(4-ブロモベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：354(M+1)；Rt＝3.80分。
例808(一般手順(K)
1-(4-フェニルベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
1H NMR(200MHz, DMSO-d6)：δ＝5.52(2H, s), 6.70(1H， d), 7.3-7.45(6H, m), 7.6(4H, m), 7.7-7.8(2H, m), 7.85(1H， dd), 8.35(1H， d)。
C22H17N5, H2Oについての計算値：73.32％ C；5.03％ H；19.43％ N。実測値：73.81％ C；4.90％ H；19.31％ N。
例809
4'-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)インドール-1-イルメチル]ビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2008505866
5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール(Syncom BV, Groningen, NL)(1.66g, 8.9mmol)を、DMF(25mL)中の塩化トリチル(2.5g, 8.9mmol)およびトリエチルアミン(2.5mL, 17.9mmol)とともに、RTで一晩撹拌することにより処理した。得られた混合物を水を用いて処理した。ゲルを分離し、メタノール中に溶解させ、活性炭素を用いて処理し；濾過し、真空下にて乾燥するまで蒸発させた。これにより3.6g(94％)の粗製の5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールを得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z＝450(M+23)；Rt.＝5.32分。
4-メチルフェニル安息香酸(5g, 23.5mmol)をCCl4(100mL)と混合させ、窒素雰囲気下にて、スラリにN-ブロモスクシンイミド(4.19g, 23.55mmol)および過酸化ジベンジル(0.228g, 0.94mmol) を添加した。続いてこの混合物を還流にまで0.5時間加熱した。冷却後、DCM及び水(各30mL)を添加した。得られた沈殿物を分離し、水及び少量のメタノールを用いて洗浄した。固体を真空下にて乾燥させて5.27g(77％)の4'-ブロモメチルビフェニル-4-カルボン酸を得た。HPLC-MS(方法C)：m/z＝291(M+1)；Rt.＝3.96分。
5-(2-トリチル-2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール(3.6g, 8.4mmol)をDMF(100mL)中に溶解させた。窒素下にて、NaH(60％ 懸濁 鉱物油中, 34mmol)をゆっくりと添加した。4'-ブロモメチルビフェニル-4-カルボン酸(2.7g, 9.2mmol)を5分間にわたり添加し、得られたスラリを40℃で16時間加熱した。この混合物を水(100mL)中に注ぎ、沈殿物を濾過により分離し、THF/6N HCl(9/1)(70mL)を用いて室温で16時間処理した。続いてこの混合物を真空下にて乾燥するまで蒸発させ、残渣を水を用いて処理し、固体を濾過により分離し、DCMを用いて３回完全に洗浄した。固体を高温のTHF(400mL)中に溶解させ、活性炭を用いて処理し、濾過した。濾液を真空下にて乾燥するまで蒸発させた。これにより1.6g(50％)の標題化合物を得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z＝396(M+1)；Rt.＝3.51分。
例810(一般手順(K)) 5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールを、5-シアノインドールから、例594に記載の方法に従い調製した。HPLC-MS(方法C)：m/z：186(M+1)；Rt＝1.68分。
例811(一般手順(K))
1-ベンジル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
ベンジル-1H-インドール-4-カルボニトリルを、4-シアノインドールから、例806に記載の方法に従い調製した。HPLC-MS(方法C)：m/z：233(M+1)；Rt＝4.24分。
ベンジル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールを、1-ベンジル-1H-インドール-4-カルボニトリルから、例594に記載の方法に従い調製した。
HPLC-MS(方法C)：m/z：276(M+1)；Rt＝3.44分。
一般手順(L)の化合物の調製のための一般式I11：
Figure 2008505866
(式中、Tは上記で定義されるとおりであり、Pol- は、
Figure 2008505866
で図示される2-クロロトリチルリンカーで負荷されたポリスチレン樹脂である：
この一般手順(L)を次の例によりさらに説明する：
例812(一般手順(L))
5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インドール
Figure 2008505866
塩化2-クロロトリチル樹脂(100mg, 0.114mmol 活性塩化物)をジクロロメタン(2mL)中で30分膨張させた。溶媒を排出させ、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及びN,N-ジ(2-プロピル)エチルアミン(DIPEA)(5:5:2)の混合物(1.1mL)中の5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール(例810)(63mg, 0.34mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で20時間振盪した。溶媒を濾過により除去し、樹脂を、N,N-ジメチルホルムアミド(2×4mL)、ジクロロメタン(6×4mL)およびメチルスルホキシド(2×4mL)を連続的に用いて洗浄した。メチルスルホキシド(1mL)を添加し、続いてテトラヒドロフラン(1.0M, 0.57mL, 0.57mmol)中のリチウム bis(トリメチルシリル)アミドの溶液を添加した。この混合物を30分室温で振盪した後、臭化3-(トリフルオロメチル)ベンジル(273mg, 1.14mmol)をメチルスルホキシド(0.2mL)中の溶液として添加した。反応混合物を20時間室温で振盪した。排液後に得た樹脂を、メチルスルホキシド(2×4mL)、ジクロロメタン(2×4mL)、メタノール(2×4mL)、ジクロロメタン(2×4mL)および テトラヒドロフラン(4mL)を連続的に用いて洗浄した。樹脂を、テトラヒドロフラン、エチルエーテル及びエタノール＝8:1:1(0.1M, 3mL)中の塩化水素の溶液を用いて6時間室温で処理した。樹脂を排出させ、濾液を真空下にて濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(1.5mL)中に再び懸濁させ、３回濃縮して標題化合物(35mg)を得た。さらなる精製は不要であった。
HPLC-MS(方法B)：m/z：344(M+1)；Rt＝4.35分。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.29(1H， s), 7.80(1H， dd), 7.72(2H, m), 7.64(2H, bs), 7.56(1H， t), 7.48(1H， d), 6.70(1H， d), 5.62(2H, s)。
次の例において化合物を同様の方法で調製した。任意により化合物は、再結晶化又はクロマトグラフィによりさらに精製できる：
例813(一般手順(L))
1-(4-クロロベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：310(M+1)；Rt＝4.11分。
例814(一般手順(L))
1-(2-クロロベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：310(M+1)；Rt＝4.05分。
例815(一般手順(L))
1-(4-メトキシベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：306(M+1)；Rt＝3.68分。
例816(一般手順(L))
1-(4-メチルベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：290(M+1)；Rt＝3.98分。
例817(一般手順(L))
5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：344(M+1)；Rt＝4.18分。
例818(一般手順(L))
1-(3-クロロベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：310(M+1)；Rt＝4.01分。
例819(一般手順(L))
1-(3-メチルベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：290(M+1)；Rt＝3.98分。
例820(一般手順(L))
1-(2,4-ジクロロベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：344(M+1)；Rt＝4.41分。
例821(一般手順(L))
1-(3-メトキシベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：306(M+1)；Rt＝3.64分。
例822(一般手順(L))
1-(4-フルオロベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：294(M+1)；Rt＝3.71分。
例823(一般手順(L))
1-(3-フルオロベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：294(M+1)；Rt＝3.68分。
例824(一般手順(L))
1-(2-ヨードベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：402(M+1)；Rt＝4.11分。
例825(一般手順(L))
1-[(ナフタレン-2-イル)メチル]-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：326(M+1)；Rt＝4.18分。
例826(一般手順(L))
1-(3-ブロモベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：354(M+1)；Rt＝4.08分。
例827(一般手順(L))
1-(4-カルボキシベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
この調製において、テトラヒドロフラン(1.0M, 1.7mL, 1.7mmol)中の多量の過剰のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドを用いた。
HPLC-MS(方法B)：m/z：320(M+1)；Rt＝2.84分。
例828(一般手順(L))
1-(3-カルボキシベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
この調製において、テトラヒドロフラン(1.0M, 1.7mL, 1.7mmol)中の多量の過剰のリチウム bis(トリメチルシリル)アミドを用いた。
HPLC-MS(方法B)：m/z：320(M+1)；Rt＝2.91分。
例829(一般手順(L)) 1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：312(M+1)；Rt＝3.78分。
例830(一般手順(L))
1-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：312(M+1)；Rt＝3.78分。
例831(一般手順(L))
1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：312(M+1)；Rt＝3.81分。
例832(一般手順(L))
1-[4-(2-プロピル)ベンジル]-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：318(M+1)；Rt＝4.61分。
例833(一般手順(L))
1-(3,5-ジメトキシベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：336(M+1)；Rt＝3.68分。
例834(一般手順(L))
1-(2’-シアノビフェニル-4-イルメチル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：377(M+1)；Rt＝4.11分。
例835(一般手順(L))
1-(2-メチルベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z：290(M+1)；Rt＝3.98分。
一般手順(K)及び／又は(L)にしたがい調製され得る本発明のさらなる化合物は以下を含む：
Figure 2008505866
本発明の以下の化合物は、例えば1-(4-ブロモベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール(例807)又は類縁体1-(3-ブロモベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール、及びアリールボロン酸から、例えばLittke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020-8(又はこれに引用される文献)に記載のスズキ(Suzuki)カップリング反応を介して、又は一般手順(E)に記載の方法論を用いて、任意によりパラジウム触媒をビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)に変えて、調製されてよい。
Figure 2008505866
一般手順(M)の化合物の調製のための一般式I12：
Figure 2008505866
（式中、Tは上記で定義されるとおりである。）
一般手順(M)を次の例によりさらに説明する：
例865(一般手順(M)) 1-ベンゾイル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
ジクロロメタン(8mL)中の5-シアノインドール(1.0g, 7.0mmol)の溶液に、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.171g, 1.4mmol)、トリエチルアミン(1.96mL, 1.42g, 14mmol)および塩化ベンジル(0.89mL, 1.08g, 7.7mmol) を添加した。得られた混合物を18時間室温で撹拌した。この混合物をジクロロメタン(80mL)を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(40mL)および 塩水(40mL)を連続して用いて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた(1時間)。濾過及び濃縮により粗製の物質を得、これを酢酸エチル／ヘプタン＝2:3を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。1-ベンゾイル-1H-インドール-5-カルボニトリルを固体で得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z：247(M+1)；Rt＝4.07分。
ベンゾイル-1H-インドール-5-カルボニトリルを、1-ベンジル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールに、例594に記載の方法により変換した。
HPLC(方法C)：Rt＝1.68分。
次の例における化合物を同様の手順により調製した：
例866(一般手順(M)) 1-ベンゾイル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
ベンゾイル-1H-インドール-4-カルボニトリルを、4-シアノインドールから、例865に記載の方法に従い調製した。HPLC-MS(方法C)：m/z：247(M+1)；Rt＝4.24分。
ベンゾイル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールを、1-ベンジル-1H-インドール-4-カルボニトリルから、例594に記載の方法に従い調製した。HPLC(方法C)：Rt＝1.56分。
例867(一般手順(M))
(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-メタノン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z＝376(M+1)；Rt＝4.32分。
例868(一般手順(M))
(4-メトキシフェニル)-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-メタノン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z＝320(M+1)；Rt＝3.70分。
例869(一般手順(M))
(3-ニトロフェニル)-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-メタノン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z＝335(M+1)；Rt＝3.72分。
例870(一般手順(M))
(4-ニトロフェニル)-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-メタノン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z＝335(M+1)；Rt＝3.71分。
例871(一般手順(M))
ナフタレン-2-イル-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-メタノン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝340(M+1)；Rt＝4.25分。
例872(一般手順(M))
(2,3-ジフルオロフェニル)-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-メタノン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B：m/z＝326(M+1)；Rt＝3.85分。
公知であり商業的に入手可能である次の化合物はすべてインスリン六量体のHis B10 Zn2+ 部位に結合する：
例873
1-(4-フルオロフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 2008505866
例874 1-アミノ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン
Figure 2008505866
例875 1-アミノ-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン
Figure 2008505866
DMF 中の4-アミノベンゾニトリル(10g, 84.6mmol)、アジ化ナトリウム(16.5g, 254mmol)および塩化アンモニウム(13.6g, 254mmol)の混合物を125℃で16時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾液を真空下にて濃縮した。残渣に水(200mL)および ジエチルエーテル(200mL)を添加したところ、結晶化した。混合物を濾過し、固体を真空下にて40℃で16時間乾燥させて5-(4-アミノフェニル)-2H-テトラゾールを得た。
1H NMR DMSO-d6)：δ＝5.7(3H, bs), 6.69(2H, d), 7.69(2H, d)。
HPLC-MS(方法C)：m/z：162(M+1)；Rt＝0,55分。
例876 1-ニトロ-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン
Figure 2008505866
例877 1-ブロモ-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン
Figure 2008505866
一般式I13のアミドの液相調製のための一般手順(N)：
Figure 2008505866
（式中、Fragはカルボン酸基を担持する何れかの画分であり、R は水素であり、任意により置換されたアリール又はC1-8-アルキルであり、R’は水素又はC1-4-アルキルである。）
Frag-CO2Hは、例えば一般手順(D)又はここに記載の他の同様の手順により調製され得るか、商業的に入手可能であってよい。
次の例878において手順をさらに説明する：
例878(一般手順(N))
N-(4-クロロベンジル)-2-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-1H-インドール-1-イル]アセタミド
Figure 2008505866
[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イル]酢酸(例478, 90.7mg, 0.3mmol)をNMP(1mL) 中に溶解させ、NMP(1mL)中の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、塩酸塩(86.4mg, 0.45mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(68.8mg, 0.45mmol)の混合物に添加した。得られた混合物をRTで2h振盪した。NMP(1mL)中の4-クロロベンジルアミン(51mg, 0.36mmol)およびDIPEA(46.4mg, 0.36mmol)を混合物に添加し、得られた混合物をRTで2日間振盪させた。続いて酢酸エチル(10mL)を添加し、得られた混合物を2x10mLの水、続いて飽和塩化アンモニウム(5mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥するまで蒸発させて75mg(57％)の標題化合物を得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z：426(M+1)；Rt.＝3.79分。
例879(一般手順(N))
N-(4-クロロベンジル)-4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：465(M+1)；Rt＝4.35分。
例880(一般手順(N))
N-(4-クロロベンジル)-4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：431(M+1)；Rt＝3.68分。
例881(一般手順(N))
2-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]-N-(4-クロロベンジル)アセタミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：483(M+1)；Rt＝4.06分。
例882(一般手順(N))
N-(4-クロロベンジル)-2-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]アセタミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：403(M+1)；Rt＝4.03分。
例883(一般手順(N))
N-(4-クロロベンジル)-3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アクリルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：399(M+1)；Rt＝3.82.
例884(一般手順(N))
N-(4-クロロベンジル)-4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：431(M+1)；Rt＝3.84分。
例885(一般手順(N))
4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]-N-(4-クロロベンジル)ブチルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：511(M+1)；Rt＝4.05分。
例886(一般手順(N)) 4-[2-ブロモ-4-(4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-N-(4-クロロベンジル)-ブチルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：527(M+1)；Rt＝4.77分。
例887(一般手順(N))
N-(4-クロロベンジル)-2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]アセタミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：431(M+1)；Rt.＝4.03分。
例888(一般手順(N))
N-(4-クロロベンジル)-3-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-1H-インドール-1-イル]プロピオンアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：440(M+1)；Rt.＝3.57分。
例889(一般手順(N))
N-(4-クロロベンジル)-4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：481(M+1)；Rt＝4.08分。
例890(一般手順(N))
4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-N-ヘキシルブチルアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：441(M+1)；Rt＝4.31分。
例891(一般手順(N))
4-({[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-7-カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸メチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：436(M+1)；Rt.＝3.55分。
例892(一般手順(N))
N-(4-クロロベンジル)-4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z:493(M+1)；Rt＝4.19分。
例893(一般手順(N))
N-(4-クロロベンジル)-3-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：493(M+1)；Rt＝4.20分。
例894(一般手順(N))
N-(4-クロロベンジル)-3-メチル-4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-カルバゾール-9-イルメチル]ベンズアミド
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：507(M+1)；Rt＝4.37分。
例895(一般手順(N))
5-{2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-アセチルアミノ}-イソフタル酸ジメチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝521(M+1)；Rt.＝4.57分。
例896(一般手順(N))
5-{2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-アセチルアミノ}-イソフタル酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝515(M+23)；Rt.＝3.09分。
例897(一般手順(N))
5-(3-{2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-エチル}-ウレイド)-イソフタル酸モノメチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝536(M+1)；Rt＝3,58分。
例898(一般手順(N))
2-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}スクシン酸ジメチルエステル
Figure 2008505866
4-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]安息香酸(2.00g, 5.41mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.46g, 10.8mmol)およびN,N-ジ(2-プロピル)エチルアミン(4.72mL, 3.50g, 27.1mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(60mL) 中に溶解させた。この混合物を氷水槽で冷却し、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩(1.45g, 7.56mmol)及び(S)-アミノスクシン酸ジメチルエステル 塩酸塩(1.28g, 6.48mmol)を添加した。冷却を中止し、反応混合物を室温で18時間撹拌したのち、塩酸(0.1N, 600mL) 中に注いだ。固体を濾過により回収し、水を用いて洗浄し(2×25mL)、標題化合物を得た。HPLC-MS(方法C)：m/z：513(M+1)；Rt＝3.65分。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.90(1H， d), 8.86(1H， d), 8.29(1H， d), 8.11(1H， dd), 7.87(1H， d), 7.75(2H, d), 7.69(1H， d), 7.51(1H， t), 7.32(1H， t), 7.28(2H, d), 5.82(2H, s), 4.79(1H， m), 3.61(3H, s), 3.58(3H, s), 2.92(1H， dd), 2.78(1H， dd)。
例899(一般手順(N)) 2-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}コハク酸
Figure 2008505866
2-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}スクシン酸ジメチルエステル(1.20g, 2.34mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解させた。水溶液水酸化ナトリウム(1N, 14mL)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を塩酸(0.1N, 500mL)中に注いだ。固体を濾過により回収し、水(2×25mL)および ジエチルエーテル(2×25mL)を用いて洗浄して、標題化合物を得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z：485(M+1)；Rt＝2.94分。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.44(2H, s(br)), 8.90(1H， d), 8.68(1H， d), 8.29(1H， d), 8.11(1H， dd), 7.87(1H， d), 7.75(2H, d), 7.68(1H， d), 7.52(1H， t), 7.32(1H， t), 7.27(2H, d), 5.82(2H, s), 4.70(1H， m), 2.81(1H， dd), 2.65(1H， dd)。
次の例の化合物は同様の方法により調製された：
例900(一般手順(N)) 2-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-カルバゾール-9-イルメチル]-ベンジルアミノ}-スクシン酸ジメチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝513(M+1)；Rt＝3.65分。
例901(一般手順(N))
2-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}ペンタン二酸ジメチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝527(M+1)；Rt＝3.57分。
例902(一般手順(N))
(メトキシカルボニルメチル-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-カルバゾール-9-イルメチル]-ベンジル}-アミノ)-酢酸メチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝513(M+1)；Rt＝3,55分。
例903(一般手順(N))
2-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}ペンタン二酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝499(M+1)；Rt＝2.87分。
例904(一般手順(N))
(エトキシカルボニルメチル-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-カルバゾール-9-イルメチル]-ベンジル}-アミノ)-酢酸 エチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝541(M+1)；Rt＝3.91分。
例905(一般手順(N))
3-(3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-ブチリルアミノ}-プロピルアミノ)-ヘキサンジオン酸ジメチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C：m/z＝585(M+1)；Rt＝2,81分。
例906(一般手順(N))
3-(3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-ブチリルアミノ}-プロピルアミノ)-ヘキサン二酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝554(M-3)；Rt＝3,19分。
例907(一般手順(N))
(カルボキシメチル-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-カルバゾール-9-イルメチル]-ベンジル}-アミノ)-酢酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝485(M+1)；Rt＝3.04分。
例908(一般手順(N))
4-(3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-ブチリルアミノ}-プロピルアミノ)-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 ジメチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝612(M+1)；Rt＝3,24分。
例909(一般手順(N))
2-{3-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}ペンタンジオン酸ジメチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝527(M+1)；Rt＝3.65分。
例910(一般手順(N))
2-{3-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}ペンタンジオン酸ジメチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝527(M+1)；Rt＝3.65分。
例911(一般手順(N))
2-{3-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}ペンタンジオン酸ジメチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝527(M+1)；Rt＝3.65分。
例912(一般手順(N))
2-{3-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}ペンタン二酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝499(M+1)；Rt＝3.00分。
例913(一般手順(N))
(メトキシカルボニルメチル-{3-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジル}アミノ)酢酸メチルエステル
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.88(1H， d), 8.29(1H， d), 8.10(1H， dd), 7.85(1H， d), 7.67(1H， d), 7.52(1H， t), 7.39(1H， t), 7.30(2H, m), 7.17(2H, m), 5.79(2H, s), 4.17(2H, s), 4.02(2H, s), 3.62(3H, s), 3.49(3H, s)。
例914(一般手順(N))
2-{3-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}スクシン酸ジメチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝513(M+1)；Rt＝3.70分。
例915(一般手順(N))
2-{3-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-カルバゾール-9-イルメチル]-ベンジルアミノ}-コハク酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝485(M+1)；Rt＝2.96分。
例916(一般手順(N))
(カルボキシメチル-{3-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジル}アミノ)酢酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝485(M+1)；Rt＝2.87分。
例917(一般手順(N))
4-(4-(3-カルボキシ-プロピルカルバモイル)4-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]-ベンジルアミノ}-ブチリルアミノ)-ブチル酸
Figure 2008505866
標題化合物を、(S)-2-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}ペンタンジオン酸ビス-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)エステル（(S)-2-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}ペンタンジオン酸から、4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]安息香酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルの合成についての記載と原則的に同様の手順で調製された）を、4-アミノブチリル酸と、4-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}ブチリル酸の調製に記載された手順にしたがいカップリングさせることにより調製した。HPLC-MS(方法C)：m/z：669(M+1)；Rt＝2.84分。
例918(一般手順(N))
[2-(2-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}エトキシ)エトキシ]酢酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：515(M+1)；Rt＝3.10分。
例919(一般手順(N))
2-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-カルバゾール-9-イルメチル]-ベンジルアミノ}-ペンタンジオン酸ジ-tert-ブチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝611(M+1)；Rt＝4.64分。
例920(一般手順(N))
4-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}ブチル酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：455(M+1)；Rt＝3.13分。
例921(一般手順(N))
[2-(2-{4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジルアミノ}エトキシ)エトキシ]酢酸
Figure 2008505866
標題化合物は、4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]安息香酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステルを、[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]酢酸([2-[2-(Fmoc-アミノ)エトキシ]エトキシ]酢酸を、DMF 中のPS-トリスアミン樹脂を用いて処理することにより調製された)とカップリングさせることにより調製された。
HPLC-MS(方法C)：m/z：515(M+1)；Rt＝3.10分。
次の例における商業的に入手可能である化合物は全て、HisB10 Zn2+部位に結合する：
例922
1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 2008505866
例923
1-(4-ヨードフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 2008505866
例924
1-(2,4,5-トリクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-チオール
Figure 2008505866
例925
1-(2,6-ジメチルフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 2008505866
例926
1-(2,4,6-トリメチルフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 2008505866
例927
1-(4-ジメチルアミノフェニル)-1H-テトラゾール-5-チオール
Figure 2008505866
例928
1-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
Figure 2008505866
例929
1-(4-プロピルフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
Figure 2008505866
例930
1-(3-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
Figure 2008505866
例931
1-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
Figure 2008505866
例932
1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
Figure 2008505866
例933
1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
Figure 2008505866
例934
N-[4-(5-メルカプトテトラゾール-1-イル)-フェニル]-アセタミド
Figure 2008505866
例935
1-(4-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 2008505866
例936
1-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 2008505866
例937
1-(3-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 2008505866
例938
N-[3-(5-メルカプトテトラゾール-1-イル)フェニル]アセタミド
Figure 2008505866
例939
1-(4-ヒドロキシフェニル)-5-メルカプトテトラゾール
Figure 2008505866
例940
Figure 2008505866
アリール-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン(または互変異性の1-アリールテトラゾール-5-チオール)の調製は文献に記載されており(例えばKauer & Sheppard, J. Org. Chem., 32, 3580-92(1967))、一般的には、例えばアリール-イソチオシアネートをアジ化ナトリウムと反応させたのち酸性化することにより行われる。
アリール基に繋がれたカルボン酸を有する1-アリール-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオは、次のスキームに示されるように調製され得る：
Figure 2008505866
ステップ１はフェノールアルキル化であり、ステップ一般手順(D)の1および2と非常によく類似しており、例481の記載と同様に調製されてもよい。
ステップ２はニトロ基の還元である。SnCl2, Pd/C 上のH2、および当業の熟練者に知られた多くの他の手順が用いられてよい。
ステップ３は、対応するアニリンからのアリールイソチオシアネートの形成である。試薬としてCS2、CSCl2、または当業の熟練者に知られた他の試薬が用いられてよい。
ステップ4は上記のメルカプトテトラゾールへの変換である。
本発明の化合物を以下を含む：
Figure 2008505866
例948
4-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 2008505866
フェニルスルホニル アセトニトリル(2.0g, 11.04mmol)を、DMF(10mL)およびトルエン(20mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.35g, 11.04mmol)と混合させた。この混合物を3時間還流させ、続いて真空下にて乾燥するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびトルエンを用いて処理した。形成された固体を濾過して2.08g(66％)の2-ベンゼンスルホニル-3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロニトリルを得た。
HPLC-MS(方法C)：m/z：286(M+1)；Rt.＝3.56分。
DMF(50mL)中の2-ベンゼンスルホニル-3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロニトリル(2.08g, 7.3mmol)およびアジ化ナトリウム(0.47g,7.3mmol)の混合物を、還流温度で2時間過熱した。冷却後、この混合物を氷に注いだ。この混合物を真空下にてほぼ乾燥するまで蒸発させ、トルエンを添加した。濾過後、有機相を真空下にて蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物(1:2)を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。これにより1.2g(76％)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6)：10.2(broad, 1H)；7.74(d,2H)；6.99(d,2H)；3.6-3.2(broad, 1H)。
HPLC-MS(方法C)m/z：＝187(M+1)；Rt.＝1.93分。
一般手順(O)の化合物の調製のための一般式I14：
Figure 2008505866
(式中、AAは上記で定義されるとおりである）
ステップ１および2は文献に記述される(例えばBeck & Gunther, Chem. Ber., 106, 2758-66(1973))。
ステップ１は、フェニルスルホニルアセトニトリルを用いたアルデヒド AA-CHOのクネーベナーゲル濃縮であり、ステップ２は、ステップ1で得られたビニルスルホニル化合物のアジ化ナトリウムを用いた反応である。この反応は通常DMF中で90-110℃で行われる。
この一般手順を次の例949においてさらに説明する：
例949(一般手順(O)) [4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ]酢酸
Figure 2008505866
フェニルスルホニルアセトニトリル(0.1g, 0.55mmol)をDMF(3mL)中の4-ホルミルフェノキシ酢酸(0.099g, 0.55mmol)と混合させ、110℃にまで3h加熱し、続いてRTにまで冷却した。アジ化ナトリウム(0.036g, 0.55mmol)を添加し、得られた混合物を110℃にまで3h加熱し、RTにまで冷却した。この混合物を水(20mL)中に注ぎ、遠心分離した。上澄みを捨て、エタノール(5mL)を添加し、混合物を再び遠心分離した。上澄みを捨てた後、残渣を真空下にて乾燥させて50mg(37％)の[4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ]酢酸を得た。HPLC-MS(方法C)：m/z：245(M+1)Rt. 2.19分。
例950(一般手順(O))
5-(ナフタレン-1-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニトリル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：221(M+1)；Rt. 3.43分。
例951(一般手順(O))
5-(ナフタレン-2-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニトリル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：221(M+1)；Rt＝3.66分。
例952(一般手順(O)) 4-[3-(5-シアノ-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-1,4-ジメチルカルバゾール-9-イルメチル]-安息香酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝422(M+1)；Rt＝3.85分。
中間体アルデヒドの調製：
1,4 ジメチルカルバゾール-3-カルバルデヒド(0.68g, 3.08mmol)を乾燥DMF(15mL)中に溶解させ、NaH(ジエチルエーテル洗浄)(0.162g, 6.7mol)を窒素下にてゆっくりと添加し、この混合物を1時間室温で撹拌した。4-ブロモメチル安息香酸(0.73g, 3.4mmol)をゆっくりと添加し、得られたスラリを40℃にまで16時間加熱した。水(5mL)および塩酸(6N, 3mL)を添加した。20分室温で撹拌後、沈殿物を濾過除去し、アセトンを用いて２回洗浄し、乾燥後に0.38g(34％)の4-(3-ホルミル-1,4-ジメチルカルバゾール-9-イルメチル)安息香酸を得た。HPLC-MS(方法C)：m/z＝358(M+1)、RT.＝4.15分。
例953(一般手順(O)) 5-(アントラセン-9-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニトリル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：271(M+1)；Rt＝3.87分。
例954(一般手順(O))
5-(4-メトキシナフタレン-1-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニトリル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：251(M+1)；Rt＝3.57分。
例955(一般手順(O))
5-(1,4-ジメチル-9H-カルバゾール-3-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニトリル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：288(M+1)；Rt＝3.67分。
例956(一般手順(O))
5-(4'-メトキシビフェニル-4-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニトリル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝277(M+1)；Rt＝3.60分。
例957(一般手順(O))
5-(4-スチリルフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニトリル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝273(M+1)；Rt＝4.12分。
例958(一般手順(O))
5-(2,6-ジクロロ-4-ジベンジルアミノフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニトリル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝434(M+1)；Rt＝4.64分。
例959(一般手順(O))
5-(1-ブロモナフタレン-2-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニトリル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C：m/z＝300(M+1)；Rt.＝3.79分。
例960
4-(4-ブロモフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 2008505866
この化合物は商業的に入手可能である(MENAI)。
例961
N-[4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル]-アセタミド
Figure 2008505866
この化合物は商業的に入手可能である(MENAI)。
例962(一般手順(O))
5-(4'-クロロビフェニル-4-イル)-3H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボニトリル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝281(M+1)；Rt＝4.22分。
次の例における化合物は、商業的に入手可能であり、同様の方法論を用いて調製されてもよい：
例963
4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 2008505866
例964
4-ベンゾ[1,3]ジオキソl-5-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 2008505866
例965
4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 2008505866
例966
4-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 2008505866
例967
4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 2008505866
例968
4-チオフェン-2-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 2008505866
例969
3,5-ジメチルイソキサゾール-4-カルボン酸 4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニルエステル
Figure 2008505866
例970
3,3-ジメチル-ブチリル酸4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニルエステル
Figure 2008505866
例971
4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸 4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニルエステル
Figure 2008505866
例972
4-クロロ安息香酸 4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニルエステル
Figure 2008505866
例973
4-(3-フェノキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 2008505866
例974
4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 2008505866
例975
4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 2008505866
次のシアノトリアゾールもまた本発明の化合物である：
4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
テレフタル酸モノ[4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニル]エステル
N-[4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル]テレフタルアミン酸
4-(4-オクチルオキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
4-(4-スチリルフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
4-(4’-トリフルオロメチルビフェニル-4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
4-(4’-クロロビフェニル-4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
4-(4’-メトキシビフェニル-4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
4-(1-ナフチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
4-(9-アントラニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
4-(4-メトキシ-1-ナフチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
4-(4-アミノフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
4-(2-ナフチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル。
一般手順(P)の化合物の調製のための一般式I15：
Figure 2008505866
（式中、nは1又は3-20であり、AAは上記で定義されるとおりであり、R”はC1-C6-アルキル又はベンジルのような標準的なカルボン酸保護基であり、Leaはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等の遊離基である）
この手順は一般手順(D)によく類似しており、ステップ１および２は同一である。
ステップ３及び４は文献に記載されている(例えばBeck & Gunther, Chem. Ber., 106, 2758-66(1973))。ステップ３は、ステップ２で得られたアルデヒドの、フェニルスルホニルアセトニトリルを用いたクネーベナーゲル濃縮であり、ステップ４は、ステップ３で得たビニルスルホニル化合物のアジ化ナトリウムを用いた反応である。この反応は通常DMF中で90〜110℃で行われる。
この一般手順(P)を次の２つの例でさらに説明する：
例976(一般手順(P))
5-[6-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-ペンタン酸 エチルエステル
Figure 2008505866
6-ヒドロキシナフタレン-2-カルバルデヒド(Syncom BV. NL, 15.5g, 90mmol)およびK2CO3(62.2g, 450mmol)をDMF(300mL)中で混合させ、室温で1時間撹拌した。5-ブロモ吉草酸エチル(21.65g, 103.5mmol)を添加し、この混合物を室温で16時間撹拌した。活性炭素を添加し、混合物を濾過した。濾液を真空下にて乾燥するまで蒸発させて28.4gの粗製の5-(6-ホルミルナフタレン-2-イルオキシ)ペンタン酸 エチルエステルを得、これをさらに精製せずに用いた。HPLC-MS(方法C)：m/z＝301(M+1)；Rt.＝4.39分。
5-(6-ホルミルナフタレン-2-イルオキシ)ペンタン酸 エチルエステル(28.4g, 94.5mmol)、フェニルスルホニルアセトニトリル(20.6g, 113.5mmol)、及びピペリジン(0.94mL)をDMF(200mL)中に溶解させ、この混合物を50℃で16時間加熱した。得られた混合物を真空下にて乾燥するまで蒸発させ、残渣を16時間40℃で真空下にて乾燥させた。固体を2-プロパノール(800mL)から再結晶化させ、上記のように再度乾燥させた。これにより35g(80％)の5-[6-(2-ベンゼンスルホニル-2-シアノビニル)ナフタレン-2-イルオキシ]ペンタン酸 エチルエステルを得た。HPLC-MS(方法C)：m/z＝486(M+23)；Rt.＝5.09分。
5-[6-(2-ベンゼンスルホニル-2-シアノビニル)ナフタレン-2-イルオキシ]ペンタン酸 エチルエステル(35g, 74.6mmol)およびアジ化ナトリウム(4.9g, 75.6mmol)をDMF(100mL)中に溶解させ、16時間50℃で撹拌した。この混合物を真空下にて乾燥するまで蒸発させ、THF／エタノール中に再び溶解させ、少量の沈殿物を濾過除去した。得られた濾液を水(2.5L)中に注いだ。濾過し、乾燥後、24.5g(88％)の5-[6-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)ナフタレン-2-イルオキシ]ペンタン酸 エチルエステル(24.5g, 88％)をえ得た。HPLC-MS(方法C)：m/z＝365(M+1)；Rt.＝4.36分。
例977(一般手順(B))
5-[6-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-ペンタン酸
Figure 2008505866
5-[6-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)ナフタレン-2-イルオキシ]ペンタン酸エチルエステル(24.5g, 67.4mmol)をTHF(150mL)中に溶解させ、水(50mL)中に溶解させた水酸化ナトリウム(8.1g, 202mmol)と混合した。この混合物を2日間撹拌し、揮発成分を真空下にて蒸発させた。得られた水溶液を水(1L)および塩酸(1N, 250mL)の混合物中に注いだ。固体を濾過により分離し、酸化ナトリウム(1N, 200mL)中に溶解させ、溶液をDCM、および次いで酢酸エチルを用いて洗浄し、水層を塩酸(12N)を用いて酸性にした。沈殿物を濾過により分離し、THF／ジエチルエーテル中に溶解させ, 溶液をMgSO4および活性炭素を用いて処理し、濾過し、真空下にてほぼ乾燥するまで蒸発させて、続いてペンタン(1L)を添加して沈殿させた。これにより、真空下にて乾燥後、17.2g(76％)の標題化合物を得た。HPLC-MS(方法C)：m/z＝337(M+1)；Rt.＝3.49分。
例978(一般手順(P))
6-[6-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)ナフタレン-2-イルオキシ]ヘキサン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝351(M+1)；Rt＝3.68分。
例979(一般手順(P))
11-[6-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-ウンデカノン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝443(M+23)；Rt＝4.92分。
例980(一般手順(P))
2-{3-[6-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-プロピル}-マロン酸ジエチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝465(M+1)；Rt.＝4.95分。
例981(一般手順(P))
2-{5-[6-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-ペンチル}-マロン酸ジエチルエステル
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝465(M+1)；Rt.＝4.95分。
例982(一般手順(P))
2-{3-[6-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-プロピル}-マロン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝381(M+1)；Rt.＝3.12分。
例983(一般手順(P))
2-{5-[6-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-ペンチル}-マロン酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z 0 409(M+1)；Rt.＝3.51分。
例984(一般手順(P))
4-[4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェノキシ]ブチリル酸
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝273(M+1)；Rt＝2.44分。
以下の化合物は、一般手順(P)にしたがい調製されてよい：
4-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ブチル酸：
Figure 2008505866
2-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)酢酸：
Figure 2008505866
4-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ブチリル酸エチルエステル
5-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ペンタン酸
8-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)オクタン酸
10-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)デカノン酸
12-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ドデカノン酸。
一般手順(R)の化合物の調製のための一般式I12：
Figure 2008505866
（式中、Tは上記で定義されるとおりであり、R2およびR3は水素、アリール、または下位アルキルであり、双方とも任意により置換されてよい）。
一般手順(R)を次の例によりさらに説明する：
例985(一般手順(R))
フェニル-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)-カルバゾール-9-イル]-メタノン
Figure 2008505866
2-クロロトリチル塩化物樹脂(100mg, 0.114mmol 活性塩化物)をジクロロメタン(4mL)中で30分間膨張させた。溶媒を排出させ, N,N-ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン／N,N-ジ(2-プロピル)エチルアミン(5:5:1)の混合物(3mL)中の3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール(80mg, 0.34mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で20時間振盪した。溶媒を濾過により除去し、樹脂をN,N-ジメチルホルムアミド(2×4mL)および ジクロロメタン(6×4mL)を用いて完全に洗浄した。N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の4-(ジメチルアミノ)ピリジン(14mg, 0.11mmol)およびN,N-ジ(2-プロピル)エチルアミン(0.23mL, 171mg, 1.32mmol)の溶液を添加し、続いて塩化ベンジル(0.13mL, 157mg, 1.12mmol)を添加した。この混合物を48時間室温で振盪した。排液後に得た樹脂を、ジクロロメタン(2×4mL)、メタノール(2×4mL)および テトラヒドロフラン(4mL)を連続的に用いて洗浄した。樹脂を2時間室温で、テトラヒドロフラン／エチルエーテル／エタノール＝8:1:1(0.1M, 3mL)中の乾燥塩化水素の溶液を用いて処理した。反応混合物を排出させ、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(1.5mL)を３回用いてストリッピングし、標題化合物を得た。HPLC-MS(方法C)：m/z：340(M+1)；Rt＝3.68分。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.91(1H， s), 8.34(1H， d), 8.05(1H， d), 7.78(3H, m), 7.63(3H, m), 7.46(2H, m), 7.33(1H， dd)。
以下の例における化合物は同様の方法で調製された。
例986(一般手順(R))
フェニル-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-メタノン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：290(M+1)；Rt＝3.04分。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 8.46(1H， d), 8.42(1H， d), 8.08(1H， dd), 7.82(2H, d), 7.74(1H， t), 7.64(2H, t), 7.55(1H， d), 6.93(1H， d)。
例987(一般手順(R))
(2,3-ジフルオロフェニル)-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-メタノン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z＝326(M+1)；Rt＝3.85分。
例988(一般手順(R))
(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-メタノン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z＝376(M+1)；Rt＝4.32分。
例989(一般手順(R))
(3-ニトロフェニル)-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-メタノン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z＝335(M+1)；Rt＝3.72分。
例990(一般手順(R))
(4-ニトロフェニル)-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-メタノン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法B)：m/z＝335(M+1)；Rt＝3.71分。
例991(一般手順(R))
ナフタレン-2-イル-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イル]-メタノン
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z＝340(M+1)；Rt＝4.25分。
例992(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：354(M+1)；Rt＝3.91分。
例993(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：418(M+1)；Rt＝4.39分。
例994(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：370(M+1)；Rt＝4.01分。
例995(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：374(M+1)；Rt＝4.28分。
例996(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：416(M+1)；Rt＝4.55分。
例997(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：354(M+1)；Rt＝4.22分。
例998(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：358(M+1)；Rt＝3.91分。
例999(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：390(M+1)；Rt＝4.38分。
例1000(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：418(M+1)；Rt＝4.36分。
例1001(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：304(M+1)；Rt＝3.32分。
例1002(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：368(M+1)；Rt＝3.84分。
例1003(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：320(M+1)；Rt＝3.44分。
例1004(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：324(M+1)；Rt＝3.73分。
例1005(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：304(M+1)；Rt＝3.64分。
例1006(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A)：m/z：308(M+1)；Rt＝3.61分。
例1007(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：368(M+1)；Rt＝3.77分。
例1008(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法A):(sciex)m/z：326(M+1)；Rt＝3.73分。
HPLC-MS(方法C)：m/z：326(M+1)；Rt＝3.37分。
例1009(一般手順(R))
Figure 2008505866
HPLC-MS(方法C)：m/z：374(M+1)；Rt＝4.03分。
一般手順(Q)の化合物の調製のための一般式I17：
Figure 2008505866
（式中、CGr、Lnk およびFrgは上記で定義されたとおりであり；LeaはN-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾール、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-エンド-2,3-ジカルボキシイミドのような適切な遊離基である。）
ステップ１，カルボン酸の活性化：
ステップ１は当業者に知られている（参照：例えば F. Z. Dorwald, "Organic Synthesis on Solid Phase", Wiley-VCH 2000, chapter 13、およびこれに引用される文献）。CGr-Lnk-Frg-CO-Lea は、カルボン酸及びH-Leaから、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、1-エチル-3-(3’-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(塩酸塩)、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン等のような縮合剤を用いて、調製される。代替的にはCGr-Lnk-Frg-CO-Lea は、カルボン酸、及び試薬を用いて調製され、Leaのデリバリィ(delivery)を組み合わせ、縮合を仲介する試薬を用いて調製され、この試薬はたとえば、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロホウ酸塩(TBTU)、N,N’-ジスクシンイミジル炭酸塩、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(BOP)、等である。
ステップ２，ステップ１で得られた活性化されたカルボン酸を用いた、プロタミンのアシル化：
反応溶媒は水であり、任意によりN,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドのような有機共溶媒を用いる。トリエチル アミン、炭酸ナトリウムまたはカリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩基を、任意により用いることができる。プロタミン硫酸塩を用いる場合、アシル化に先立ち、硫酸塩の塩を、例えば酢酸バリウムを用いて、酢酸塩のような、より可溶性のある塩に変換する。
任意に、亜鉛結合基 CGrが、適切なリンカーを介してプロタミンのC-末端に付加される。これは、当該CGr におけるカルボン酸に対してモノ-Boc 保護ジアミンを結合すること、続いて、脱保護すること、例えば、例492に記載されるように、アミノ基を有するCGrを得ること、により行われてよい。他のCGr-カルボン酸は、これらに限定するものではないが、例 738, 743, 283, 466, 372, 460, および 467のものを含む。
プロタミンは、C末端でCGrを有するアミノ基に対して、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミドエステルに対する活性化などによって結合されてもよい。任意に、当該プロタミンのN末端は、例えばBoc基などによって一時的に保護される。
一般手順(Q)を、次の例 1010及び1011においてさらに説明する。
出発物質の調製：
4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリル酸1-ヒドロキシスクシンイミジルエステル
Figure 2008505866
4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチル酸(1g, 2.79mmol, WO 200327081, 例291に記載のとおりに調製)をTHF(10mL)および DMF(5mL)中に溶解させた。O-(N-スクシンイミジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(TSTU, 1.01g, 3.36mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA, 0.574mL, 3.36mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3日間撹拌し、1N 塩酸(200mL)を添加した。この混合物を酢酸エチル(150mL)を用いて抽出した。有機抽出物を水を用いて洗浄し(3×150mL)、乾燥させ(Na2SO4)、真空下にて濃縮し.これにより1.13g(89％)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝2.26(2H, p), 2.82(4H, s), 3.00(2H, t), 4.34(2H, t), 7.15(1H， d), 7.61-7.73(3H, m), 8.12(1H， d), 8.32(1H， d), 8.38(1H， s), 12.6(1H， bs)。
次の中間体を同様に調製した：
4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]安息香酸 1-ヒドロキシスクシンイミジルエステル
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝2.86(4H, s), 5.93(2H, s), 7.33(1H， t), 7.40(2H, d), 7.52(1H， t), 7.67(1H， d), 7.87(1H， d), 8.03(2H, d), 8.11(1H， dd), 8.31(1H， d), 8.91(1H， d)。
5-[6-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)ナフタレン-2-イルオキシ]ペンタン酸 1-ヒドロキシスクシンイミジルエステル
Figure 2008505866
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝1.8-1.9(4H, m), 2.81(2H, t), 2.83(4H, s), 4.18(2H, t), 7.29(1H， dd), 7.44(1H， d), 7.91(1H， d), 7.96(1H， d), 8.02(1H， d), 8.38(1H， s)。
例1010(一般手順(Q)) 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリルプロタミン、酢酸塩の塩
主成分：
Figure 2008505866
3.22g サーモンプロタミン 硫酸塩を水(200mL)に添加し、完全に溶解するまで45℃にまで加熱し、室温にまで冷却した。酢酸バリウム(1.6g)中に溶解させ水(30mL)を添加し、室温で1時間放置した。この混合物を濾過し、濾液を遠心分離した。透明な浮遊物を、トリエチルアミン水溶液を添加することにより塩基性(pH 10.8)にした。4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリル酸2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステル(0.49g)中に溶解させ、NMP(200mL)を添加し(任意により冷却しながら)、この混合物を室温で16時間放置した。生成物を、2N 硫酸を添加して沈殿させ(〜pH 2.7)、続いて2-プロパノール(1000mL)を添加した。上澄みを廃棄し、残渣を2-プロパノールを用い、遠心分離及びデカンテーションにより２回洗浄した。固体を温かい(70℃)水(130mL)中に溶解させ、酢酸バリウム(7.5g)を添加した。この混合物を室温で2時間放置した。混合物に2-プロパノール(1000mL)を添加し、室温で16時間放置した。この混合物を濾過し、濾液を真空下にて濃縮した。これにより3.1gの粗生成物を得た。これを超純水(25mL) 中に溶解させ、10 NAP 25カラム(Sephadex G25 DNA グレード，Amersham)上で、各カラムに2.5mLを添加することにより、脱塩させた。これらのカラムをそれぞれ、3.5mL超純水を用いて溶出させた。合わせた溶出液を凍結乾燥させて450mgの標題物質を得た。MALDI-TOF：m/z＝4403, 4577, 4589, 及び4659(選択されたピーク)。
例1011(一般手順(Q)) {5-[6-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)ナフタレン-2-イルオキシ]ペンチル}プロタミン、酢酸塩の塩
主成分：
Figure 2008505866
4.0g サーモンプロタミン硫酸塩を水(200mL)に添加し、完全に溶解するまで55℃にまで加熱し、室温にまで冷却した。酢酸バリウム(2g)中に溶解させ、水(25mL)を添加し、室温で1.5時間放置した。この混合物を遠心分離した。透明な浮遊物を、トリエチルアミン混合水溶液を添加することにより塩基性にした(pH 10.45)。NMP(200mL)中に溶解させた5-[6-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-ナフタレン-2-イルオキシ]-ペンタン酸 2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステル(0.65g)をゆっくり添加し（冷却しながら、温度は15℃未満に維持された）、混合物を室温で16時間放置した。生成物を、2N 硫酸を添加する(〜pH 2.5)ことにより沈殿させ、続いて2-プロパノール(1500mL)を添加した。上澄みを廃棄し、残渣を、2-プロパノールを用い、遠心分離及びデカンテーションにより２回洗浄した。固体を温かい (70℃)水(175mL) 中に溶解させ、酢酸バリウム(2g)を添加した。この混合物を室温で16時間放置した。この混合物を遠心分離し、上澄みを凍結乾燥させた。これにより4.55g 粗生成物を得た。このうち2.23gを水(100mL) 中に溶解させ、25％ アンモニア (pH 11まで, 約20mL)を添加し、この混合物を室温で16時間放置した。氷酢酸を添加してpH 3.7とし、この混合物を凍結乾燥させた。これにより20gを得た。このうち12gを0.5M 酢酸(32mL) 中に溶解させ、0.5M 酢酸を用いて2mL/分で溶出する２つのSephadex G25 fine, HiPrep 26/10カラム(26mm ID, L＝100mm, 直列に連結されている)上で二手で脱塩させた。所望の化合物を含んだ無塩の画分を凍結乾燥させ、610mgの標題物質を得た。MALDI-TOF：m/z＝4385, 4557, 4571, 及び4642(選択されたピーク)。
本発明の他の化合物には以下が含まれる：
例470からのビルディングブロック：
5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ペンタノイル-プロタミン
例283からのビルディングブロック：
4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリル-プロタミン
例476からのビルディングブロック：
2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]アセチル-プロタミン
例480からのビルディングブロック：
2-{5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ベンジリデン]-4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-3-イル}アセチル-プロタミン
2-{5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ベンジル]-4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-3-イル}アセチル-プロタミン
例462からのビルディングブロック：
3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アクリロイル-プロタミン
例473からのビルディングブロック：
2-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]アセチル-プロタミン
例466からのビルディングブロック：
4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチリル-プロタミン
例460からのビルディングブロック：
4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチリル-プロタミン
例467からのビルディングブロック：
4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチリル-プロタミン
例464からのビルディングブロック：
4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ベンジル-プロタミン
[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イル]アセチル-プロタミン
3-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イル]プロピオニル-プロタミン
4-[5-ブロモ-6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-2-イルオキシメチル]-ベンジル-プロタミン
4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ベンジル-プロタミン
[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)インドール-1-イル]アセチル-プロタミン
3-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)インドール-1-イル]プロピオニル-プロタミン
4-[5-ブロモ-6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ナフタレン-2-イルオキシメチル]ベンジル-プロタミン
例463からのビルディングブロック：
2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]アセチル-プロタミン
2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェノキシ]アセチル-プロタミン
例461からのビルディングブロック：
2-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]アセチル-プロタミン
2-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェノキシ]アセチル-プロタミン
例474からのビルディングブロック：
4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチリル-プロタミン
4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェノキシ]ブチリル-プロタミン
例468からのビルディングブロック：
4-[2-ブロモ-4-(4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチリル-プロタミン
4-[2-ブロモ-4-(4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェノキシ]ブチリル-プロタミン
例359からのビルディングブロック：
5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]-ペンタノイル-プロタミン
5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]-ペンタノイル-プロタミン
例360からのビルディングブロック：
4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-1,4-ジメチルカルバゾール-9-イルメチル]-ベンジル-プロタミン
4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)-1,4-ジメチルカルバゾール-9-イルメチル]-ベンジル-プロタミン
例738からのビルディングブロック：
4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジル-プロタミン
例319からのビルディングブロック：
4'-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ビフェニル-4-カルボニル-プロタミン
例743からのビルディングブロック：
3-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンジル-プロタミン
例809からのビルディングブロック：
4'-[5-(2H-テトラゾール-5-イル)-インドール-1-イルメチル]-ビフェニル-4-カルボニル-プロタミン
例476の還元されたビルディングブロック：
[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]アセチル-プロタミン
例467の還元されたビルディングブロック：
4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェノキシ]ブチリル-プロタミン
例470の還元されたビルディングブロック：
5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ペンタノイル-プロタミン
例462の還元されたビルディングブロック：
3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェニル]アクリロイル-プロタミン
例466の還元されたビルディングブロック：
4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェノキシ]ブチリル-プロタミン
例473の還元されたビルディングブロック：
[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェノキシ]アセチル-プロタミン
例460の還元されたビルディングブロック：
4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェノキシ]ブチリル-ロタミン。
例1021
PD試験を国内の雌性ブタ、LYD交雑育種、体重55〜110kgで実施した。このブタを、試験開始の少なくとも二日前に耳静脈を経て頸静脈にカテーテル処置した。試験開始前の最後の餌は試験製剤の投入の約18時間前に動物に対して与え、また動物は、絶食期間および試験期間の全ての時期において自由に水を摂取した。
0時間に、試験製剤を首の側面側に皮下注射した。定期的な時間間隔で、血液サンプルを当該カテーテルから引き抜き、ヘパリンでプレコーティングした1.5mlのガラスチューブに入れた。当該血液サンプルは4℃での10分間3000rpmの遠心により血漿を分離するまで、氷水中に維持した（これは最初の30分以内に行った）。血漿サンプルは4℃で短時間（2−3時間）保存、または−18℃で長時間保存し、COBAS MIRA でグルコースを分析した。血中のグルコースの開始濃度の評価は、1時間、1時間半、20分、注射直前に得られた4サンプルについて行った。
図１．以下の製剤(0.6ｍM A21G, B28D インスリン、0.3mM Zn2+、30ｍM フェノール、1.6% グリセロール、0.3mM 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリルプロタミン(例1010)、pH=3)の0時間での皮下注射後の血漿グルコース濃度の変化(ベースラインの%)(ブタ3例の平均±SIM)。
＜分析方法＞
インスリンR6六量体の金属部位に対するリガンドの結合親和性を定量するためのアッセイ
4H3N-アッセイ：
インスリンR6六量体の金属部位に対するリガンドの結合親和性が、UV/visに基づく置換アッセイで測定された。インスリンR6の金属部位に対する既知のリガンドである4-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸（4H3N）のUV/visスペクトルは、金属部位から溶液への置換に際して、最大吸収におけるシフトを示す（Huang et al., 1997, Biochemistry 36, 9878-9888）。金属部位に4H3Nが付着したインスリンR6六量体の溶液に対するリガンドの滴定は、444 nmでの吸収の減少を追跡することにより、これらリガンドの結合親和性の測定を可能にする。
次の組成：0.2 mM ヒトインスリン、0.067 mM Zn-酢酸、40 mM フェノール、0.101 mM 4H3N をもったストック溶液が、下記に記載するように10 mL量で調製された。緩衝液は常に、NaOH/ClO4 -でpH=8.0に調節された50mM トリス緩衝液である。
1000 μL の緩衝液中2.0mM ヒトインスリン
66.7 μL の緩衝液中10mM Zn-酢酸塩
800 μL のH2O中500mM フェノール
201 μL のH2O中4H3N
7.93 mlの緩衝液
リガンドを20 mMの濃度でDMSO中に溶解する。該リガンド溶液を、2 mLのストック溶液を含むキュベットに対して滴定し、それぞれの添加の後に、UV/visスペクトルを測定する。滴定点を下記の表１に列記する。
Figure 2008505866
 化合物3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸の滴定から得たUV/visスペクトルが、図２に示されている。右上隅には、444 nmでの吸収 vs.リガンド濃度が挿入されている。
以下の式がこれらデータ点に適合されて、二つのパラメータ、即ち、KD(obs)［観察された解離定数］およびabsmax［最大リガンド濃度での吸収］が決定される。
abs ([ligand]free) = (absmax ＊[ligand]free)／(KD(obs) + [ligand]free)
この観察された解離定数は、見掛けの解離定数を得るために再計算される。
KD(app) = KD(obs)／(1+[4H3N]/K4H3N )
K4H3N=50 μMの値は、Huang et al., 1997, Biochemistry 36, 9878-9888から取られる。
TZD-アッセイ：
インスリンR6六量体の金属部位に対するリガンドの結合親和性を、蛍光に基づく置換アッセイで測定する。インスリンR6六量体の金属部位に対するリガンドである5-(4-ジメチルアミノベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン（TZD）の蛍光は、金属部位から溶液へと置換されるときに消光する。この化合物が当該金属部位に付着したインスリンR6六量体のストック溶液に対するリガンドの滴定は、410 nmで励起したときの455nmの蛍光を測定することにより、これらリガンドの結合親和性の測定を可能にする。
製剤：
ストック溶液： NaOH/ClO4 -でpH=8.0に調節された50mM トリス緩衝液中の、0.02 mM ヒトインスリン、0.007 mM Zn-酢酸塩、40 mM フェノール、0.01 mM TZD。
リガンドは、5 mMの濃度までDMSO中に溶解され、0〜250μMの最終濃度までアリコートでストック溶液に添加される。
測定：
蛍光測定は、パーキンエルマー社（Perkin Elmer）の蛍光分光計LS50B上で行った。主吸収バンドは410 nmで励起され、455 nmで発光が検出された。励起および発光についての解像度は、それぞれ10 nmおよび2.5 nmであった。
化合物5-(4-ジメチルアミノベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン（TZD）の滴定から生じた蛍光スペクトルが、図３に示されている。右上隅には、410 nmで励起したときの455 nmの蛍光 vs.リガンドの濃度が挿入されている。
データ解析：
この式がデータ点に適合される。
ΔF(455nm)） = ΔFmax * [ligand]free/( KD(app) * (1+[TZD]/KTZD )+ [ligand]free)）
KD(app)は見掛けの解離定数であり、Fmaxは最大リガンド濃度での蛍光である。KTZDの値は、別途230 nMに測定される。
二つの異なる適合方法を使用することができる。第一は、両方のパラメータKD(app)およびFmaxがデータに最良に適合するように調節されるものであり、第二は、Fmaxの値が固定され（Fmax=1）、KD(app)だけが調節されるものである。与えられたデータは第二の適合法に由来するものである。データ点からの適合を発生させるために、マイクロソフトエクセルの解決モジュール（Solver module）を使用することができる。
当該製剤（0.6mM A21G, B28D ヒトインスリン, 0.3mM Zn2+, 30mM フェノール, 1.6% グリセロール, 0.3mM 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリルプロタミン）の皮下注射後の血漿グルコース濃度における変化 4H3Nアッセイ。4-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸（4H3N）の存在下において、化合物3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸を用いた、六量体インスリンの滴定から得られるUV/visスペクトル。右上隅には、444 nmでの吸収 vs.リガンド濃度が挿入されている TZDアッセイ。化合物5-(4-ジメチルアミノベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン（TZD）の存在下において、5-(3-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオンを用いた六量体インスリンの滴定から得られた蛍光スペクトル。右上隅には、ときの460 nmの蛍光 vs.リガンドの濃度が挿入されている。

Claims (56)

  1. 下記を含有する薬学的製剤：
    ・インスリン
    ・亜鉛イオン
    ・以下の一般式(I)を有する、R状態六量体のHisB10 Zn２＋部位に対して可逆的に結合するリガンド、ここで、当該リガンドは、プロタミンに対して共有結合により伸長されている
    CGr-Lnk-Frg-プロタミン (I)
    ここで、
    CGrは、インスリン六量体のHisＢ１０ Zn２＋部位に可逆的に結合する化学基であり；
    Lnkは、下記から選択されるリンカーであり；
    ・原子価結合
    ・式-B１-B２-C(O)-、-B１-B２-SO２-、-B１-B２-CH２-、または-B１-B２-NH-の化学基GＢであり；ここでのB１は、原子価結合、-O-、-S-、または-NR６Ｂであり； B２は、原子価結合、C１-C１８-アルキレン、C２-C１８-アルケニレン、C２-C１８-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C１-C１８-アルキル-アリール-、-C２-C１８-アルケニル-アリール-、-C２-C１８-アルキニル-アリール-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルケニル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-O-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-S-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-NR６-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-アリール-C(=O)-、-C(=O)-ヘテロアリール-C(=O)-であり; ここでのアルキレン部分、アルケニレン部分およびアルキニレン部分は、-CN、-CF３、-OCF３、-OR６Ｂ、または-NR６ＢR７Ｂで任意に置換され、またアリーレン部分およびヘテロアリーレン部分は、ハロゲン、-C(O)OR６Ｂ、-C(O)H、OCOR６Ｂ、-SO２、-CN、-CF３、-OCF３、-NO２、-OR６Ｂ、-NR６ＢR７Ｂ、C１-C１８-アルキル、またはC１-C１８-アルカノイルで任意に置換され； R６ＢおよびR７Ｂは独立にH、C１-C４-アルキルである;
    Frgは、0〜5の中性αまたはβアミノ酸からなる断片である；
    または薬学的に許容される酸若しくは塩基とのその塩、または何れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体。
  2. 請求項１に記載の薬学的製剤であって、前記CGrは、カルボキシレート類、ジチオカルボキシレート類、フェノレート類、チオフェノレート類、アルキルチオレート類、スルホンアミド類、イミダゾール類、トリアゾール類、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール類、ベンゾイミダゾール類、ベンゾトリアゾール類、プリン類、チアゾリジンジオン類、テトラゾール類、5-メルカプトテトラゾール類、ローダミン類、N-ヒドロキシアゾール類、ヒダントイン類、チオヒダントイン類、バルビツレート類、ナフトエ酸類およびサリチル酸類からなる群から選択される化学構造である薬学的製剤。
  3. 請求項２に記載の薬学的製剤であって、前記CGrが、ベンゾトリアゾール類、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸類、サリチル酸類、テトラゾール類、チアゾリジンジオン類、5-メルカプトテトラゾール類、または4-シアノ-1,2,3-トリアゾール類からなる群から選択される化学構造である薬学的製剤。
  4. 請求項１〜３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、CGrが次式で表されるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である薬学的組成物：
    Figure 2008505866
     ここで、
    Kは原子価結合、C１-C６-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C１-C６-アルキル-S-、-C１-C６-アルキル-O-、-C(=O)-、またはC(=O)-NH-であり、ここで、何れの-C１-C６-部分も任意にR３８で置換され；
    Uは原子価結合、C１-C６-アルケニレン、-C１-C６-アルキル-O-、またはC１-C６-アルキレンであり、ここで、何れのC１-C６-アルキル部分も、任意にC１-C６-アルキルで置換され；
    R３８はC１-C６-アルキル、アリールであり、ここで、当該アルキルまたはアリール部分はR３９から独立して選択された１以上の置換で任意に置換され；
    R３９は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノから選択され；
    Mは原子価結合、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、当該アリールまたはヘテロアリール部分はR４０から独立して選択された１以上の置換基で任意に置換され；
    R４０は以下から選択され：
    ・水素、ハロゲン、-CN、-CH２CN、-CHF２、-CF３、-OCF３、-OCHF２、−OCH２CF３、−OCF２CHF２、-S(O)２CF３、-OS(O)２CF３、-SCF３、-NO２、-OR４１、-NR４１R４２、-SR４１、-NR４１S(O)２R４２、-S(O)２NR４１R４２、-S(O)NR４１R４２、-S(O)R４１、-S(O)２R４１、-OS(O)２R４１、-C(O)NR４１R４２、-OC(O)NR４１R４２、
    -OC(O)NR４１R４２、-NR４１C(O)R４２、-CH２C(O)NR４１R４２、-OC１-C６-アルキル-C(O)NR４１R４２、-CH２OR４１、-CH２OC(O)R４１、-CH２NR４１R４２、-OC(O)R４１、-OC１-C６-アルキル-C(O)OR４１、-OC１-C６-アルキル-OR４１、-S-C１-C６-アルキル-C(O)OR４１、-C２-C６-アルケニル-C(=O)OR４１、-NR４１-C(=O)-C１-C６-アルキル-C(=O)OR４１、-NR４１-C(=O)-C１-C６-アルケニル-C(=O)OR４１、-C(O)OR４１、-C２-C６-アルケニル-C(=O)R４１、=O、-NH-C(=O)-O-C１-C６-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C１-C６-アルキル；
    ・C１-C６-アルキル、C２-C６-アルケニル、またはC２-C６-アルキニル；これらの各々は、R４３から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
    ・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C１-C６-アルコキシ、アリール-C１-C６-アルキル、アリール-C２-C６-アルケニル、アロイル-C２-C６-アルケニル、アリール-C２-C６-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C１-C６-アルキル、ヘテロアリール-C２-C６-アルケニル、またはヘテロアリール-C２-C６-アルキニル；ここでの環状部分は、R４４から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
    R４１およびR４２は、独立に水素、-OH、C１-C６-アルキル、C１-C６-アルケニル、アリール-C１-C６-アルキル、またはアリールから選択され；ここでのアルキル部分はR４５から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく、またアリール部分はR４６から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく；R４１およびR４２が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
    R４３は、ハロゲン、-CN、-CF３、-OCF３、-OR４１、および-NR４１R４２から独立に選択され；
    R４４は、ハロゲン、-C(O)OR４１、-CH２C(O)OR４１、-CH２OR４１、-CN、-CF３、-OCF３、-NO２、-OR４１、-NR４１R４２およびC１-C６-アルキルから独立に選択され；
    R４５は、ハロゲン、-CN、-CF３、-OCF３、-O-C１-C６-アルキル、-C(O)-O-C１-C６-アルキル、-COOHおよび-NH２から独立に選択され；
    R４６は、ハロゲン、-C(O)OC１-C６-アルキル、-COOH、-CN、-CF３、-OCF３、-NO２、-OH、-OC１-C６-アルキル、-NH２、C(=O)、またはC１-C６-アルキルから独立に選択され；
    Qは、原子価結合、C１-C６-アルキレン、-C１-C６-アルキル-O-、-C１-C６-アルキル-NH-、-NH-C１-C６-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C１-C６-アルキル、-C(=O)-、または-C１-C６-アルキル-C(=O)-N(R４７)-であり、ここでのアルキル部分は、R４８から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換され；
    R４７およびR４８は、水素、C１-C６-アルキル、１以上のR４９で置換されたアリールから独立に選択され；
    R４９は、ハロゲンおよび-COOHから独立に選択され；
    Tは、
    ・水素；
    ・C１-C６-アルキル、C２-C６-アルケニル、C２-C６-アルキニル、C１-C６-アルキルオキシ-カルボニル；ここでのアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、R５０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
    ・アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-カルボニル、アリール-C１-C６-アルキル、アロイル、アリール-C１-C６-アルコキシ、アリール-C２-C６-アルケニル、アリール-C２-C６-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C１-C６-アルキル、ヘテロアリール-C２-C６-アルケニル、ヘテロアリール-C２-C６-アルキニル；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、R５０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
    であり；
    R５０は、C１-C６-アルキル、C１-C６-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C１-C６-アルコキシ、-C(=O)-NH-C１-C６-アルキル-アリール、-C(=O)-NR５０Ａ-C１-C６-アルキル、-C(=O)-NH-(CH２CH２O)ｍC１-C６-アルキル-COOH、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C１-C６-アルコキシ、-C１-C６-アルキル-COOH、-O-C１-C６-アルキル-COOH、-S(O)２R５１、-C２-C６-アルケニル-COOH、-OR５１、-NO２、ハロゲン、-COOH、-CF３、-CN、=O、-N(R５１R５２)であり；ここでのｍは1、2、3または4であり、アリールまたはヘテロアリール部分は１以上のR５３で任意に置換され、アルキル部分は１以上のR５０Ｂで任意に置換され；
    R５０ＡおよびR５０Ｂは、-C(O)OC１-C６-アルキル、-COOH、-C１-C６-アルキル-C(O)OC１-C６-アルキル、-C１-C６-アルキル-COOH、またはC１-C６-アルキルから独立に選択され；
    R５１およびR５２は、水素およびC１-C６-アルキルから独立に選択され；
    R５３は、C１-C６-アルキル、C１-C６-アルコキシ、-C１-C６-アルキル-COOH、-C２-C６-アルケニル-COOH、-OR５１、-NO２、ハロゲン、-COOH、-CF３、-CN、または-N(R５１R５２)から独立に選択される。
  5. 請求項４に記載の薬学的組成物であって、Kが、原子価結合、C１-C６-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C１-C６-アルキル-S-、-C１-C６-アルキル-O-、または-C(=O)-であり、ここでの如何なるC１-C６-アルキル部分もR３８で任意に置換される薬学的組成物。
  6. 請求項４または５の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Uが、原子価結合または-C１-C６-アルキル-O-である薬学的組成物。
  7. 請求項４〜６の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Mがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R４０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
  8. 請求項７に記載の薬学的組成物であって、MがArG1またはHet3であり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R４０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
  9. 請求項８に記載の薬学的組成物であって、Mが、R４０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるカルバゾリレンである薬学的組成物。
  10. 請求項９に記載の薬学的組成物であって、Mが、次式で表される薬学的組成物：
    Figure 2008505866
  11. 請求項４〜１０の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R40が下記から選択される薬学的組成物：
    ・水素、ハロゲン、-CN、-CF３、-OCF３、 -NO２、-OR４１、-NR４１R４２、-SR４１、-S(O)２R４１、-NR４１C(O)R４２、-OC１-C６-アルキル-C(O)NR４１R４２、-C２-C６-アルケニル-C(=O)OR４１、-C(O)OR４１、=O、-NH-C(=O)-O-C１-C６-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C１-C６-アルキル；
    ・C１-C６-アルキルまたはC２-C６-アルケニル；これらの各々は、R４３から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
    ・アリール、アリールオキシ、アリール-C１-C６-アルコキシ、アリール-C１-C６-アルキル、アリール-C２-C６-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C１-C６-アルキル、またはヘテロアリール-C２-C６-アルケニル；ここでの環状部分は、R４４から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
  12. 請求項４〜１１の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R４１およびR４２が水素、C１-C６-アルキル、またはアリールから独立に選択され、ここでのアリール部分はハロゲンまたは-COOHで任意に置換されてもよい薬学的組成物。
  13. 請求項４〜１２の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Qが、原子価結合、C１-C６-アルキレン、-C１-C６-アルキル-O-、-C１-C６-アルキル-NH-、-NH-C１-C６-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C１-C６-アルキル、-C(=O)-、または-C１-C６-アルキル-C(=O)-N(R４７)-であり、ここでのアルキル部分は、R４８から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
  14. 請求項４から１３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R４７およびR４８が、水素、メチルおよびフェニルから独立に選択される薬学的組成物。
  15. 請求項４〜１４の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Tが下記から選択される薬学的組成物：
    ・水素；
    ・R５０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC１-C６-アルキル；
    ・アリール、アリール-C１-C６-アルキル、ヘテロアリール；ここでのアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、R５０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
  16. 請求項４〜１５の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５０が、C１-C６-アルキル、C１-C６-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C１-C６-アルコキシ、-C(=O)-NH-C１-C６-アルキル-アリール、-C(=O)-NR５０Ａ-C１-C６-アルキル、-C(=O)-NH-(CH２CH２O)ｍC１-C６-アルキル-COOH、ヘテロアリール、-C１-C６-アルキル-COOH、-O-C１-C６-アルキル-COOH、-S(O)２R５１、-C２-C６-アルケニル-COOH、-OR５１、-NO２、ハロゲン、-COOH、-CF３、-CN、=O、-N(R５１R５２)であり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は１以上のR５３で任意に置換される薬学的組成物。
  17. 請求項４〜１６の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、ｍが1または2である薬学的組成物。
  18. 請求項４〜１７の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５１がメチルである薬学的組成物。
  19. 請求項４〜１８の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５３がC１-C６-アルキル、C１-C６-アルコキシ、-OR５１、ハロゲン、または-CF３である薬学的組成物。
  20. 請求項４〜１９の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５０Ａが、-C(O)OCH３、-C(O)OCH２CH３、-COOH、-CH２C(O)OCH３、-CH２C(O)OCH２CH３、-CH２CH２C(O)OCH３、-CH２CH２C(O)OCH２CH３、-CH２COOH、メチル、またはエチルである薬学的組成物。
  21. 請求項４〜２０の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５０Ｂが、-C(O)OCH３、-C(O)OCH２CH３、-COOH、-CH２C(O)OCH３、-CH２C(O)OCH２CH３、-CH２CH２C(O)OCH３、-CH２CH２C(O)OCH２CH３、-CH２COOH、メチル、またはエチルである薬学的組成物。
  22. 請求項１〜２１に記載の薬学的製剤であって、Frg1が、Gly、Ala、Thr、およびSerからなる群から独立に選択された0〜5の中性アミノ酸からなる薬学的製剤。
  23. 請求項２２に記載の薬学的製剤であって、Frg1が0〜5のGlyからなる薬学的製剤。
  24. 請求項１〜２３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GＢ が式B１-B２-C(O)-、B１-B２-SO２- またはB１-B２-CH２-のものであり、ここでのB１およびB２は請求項１に定義した通りである薬学的製剤。
  25. 請求項１〜２３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GＢ が式B１-B２-C(O)-、B１-B２-SO２-、またはB１-B２-NH-のものであり、ここでのB１およびB２は請求項１に定義した通りである薬学的製剤。
  26. 請求項１〜２３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GＢ が式B１-B２-C(O)-、B１-B２-CH２-、またはB１-B２-NH-のものであり、ここでのB１およびB２は請求項１に定義した通りである薬学的製剤。
  27. 請求項１〜２３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GＢ が式B１-B２-CH２-、B１-B２-SO２-、またはB１-B２-NH-のものであり、ここでのB１およびB２は請求項１に定義した通りである薬学的製剤。
  28. 請求項１〜２７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B１ が原子価結合、-O-、または-S-である薬学的製剤。
  29. 請求項１〜２７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B１ が原子価結合、-O-、または-N(R６Ｂ)-である薬学的製剤。
  30. 請求項１〜２７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B１ が原子価結合、-S-、または-N(R６Ｂ)-である薬学的製剤。
  31. 請求項１〜２７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B１ が-O-、-S-、または-N(R６Ｂ)-である薬学的製剤。
  32. 請求項１〜３１の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B２は原子価結合、C１-C１８-アルキレン、C２-C１８-アルケニレン、C２-C１８-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C１-C１８-アルキル-アリール-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-O-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-S-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-NR６-C１-C１８-アルキル-C(=O)-であり；前記アルキレンおよびアリーレン部分は、請求項１に定義した通り任意に置換される薬学的製剤。
  33. 請求項１〜３２の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンがヒトインスリン、その類似体、その誘導体、これらの何れかの組み合わせからなる群より選択される薬学的製剤。
  34. 請求項３３に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンがヒトインスリンである薬学的製剤。
  35. 請求項３３に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B28がAsp、Glu、Lys、Leu、ValまたはAlaであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
  36. 請求項３３〜３５の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置29がPro、AspまたはGluであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
  37. 請求項３３〜３６の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B9がAspまたはGluであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
  38. 請求項３３〜３７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B10がAspまたはGluであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
  39. 請求項３３〜３８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B1がGlyであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
  40. 請求項３３〜３８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B3がLys、Thr、Ser、AlaまたはGlnであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
  41. 請求項３３〜４０の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B25が欠失しているヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
  42. 請求項３３〜４１の何れか1項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B27が欠失しているヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
  43. 請求項３３〜４２の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B30が欠失しているヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
  44. 請求項３３〜４３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置A18がGlnであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
  45. 請求項３３〜４４の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置A21がAla、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、ValまたはhSerであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
  46. 請求項３３〜４５の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、１以上の親油性置換基を有するヒトインスリンの誘導体またはその類似体である薬学的製剤。
  47. 請求項４６に記載の薬学的製剤であって、位置B29LysのNε-アミノ基が共有結合性のアシル化により疎水性部分、例えば、脂肪酸誘導体またはリトコリックアシッド誘導体などで修飾されている薬学的製剤。
  48. 請求項１〜４７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、式（I）のプロタミン延長リガンドの亜鉛イオンに対する割合が1：20〜20：1である薬学的製剤。
  49. 請求項１〜４８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、亜鉛イオンの量が、推定インスリン六量体当たり2-6モルである薬学的製剤。
  50. 請求項１〜４９の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記亜鉛イオンが、10〜40μg Zn／100 Uインスリンに対応する量で存在する薬学的製剤。
  51. 請求項１〜５０の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、インスリンと請求項１〜３２の何れか１項に記載のプロタミン延長リガンドとの間の比が、99：1〜1：99の範囲である薬学的製剤。
  52. 請求項１〜５１の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、インスリンの濃度が60〜3000 nmol/mLである薬学的製剤。
  53. 請求項１に記載のプロタミン延長リガンドを製造する方法であって：
    ・R状態HisＢ１０ Zn２＋部位に結合する出発化合物を同定するステップと；
    ・任意に、0〜5の中性αまたはβアミノ酸からなる断片を結合するステップと；
    ・プロタミンを結合するステップと
    を含んでなる方法。
  54. インスリン製剤の作用を延長させる方法であって、請求項１〜３２の何れか１項に記載のプロタミン延長リガンドを、当該インスリン製剤に添加することを具備する方法。
  55. １型糖尿病または２型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、治療的に有効な量の請求項１〜５２の何れか１項に記載の薬学的製剤を投与することを具備する方法。
  56. １型糖尿病または２型糖尿病を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜５２の何れか１項に記載の製剤の使用。
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