KR102374354B1 - 인슐린 함유 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 당뇨병 관련 의학적 병적상태 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 인간 인슐린 유사체의 장시간 작용하는 아크릴화 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 기초 인슐린 투여 요법을 위한 이러한 조성물의 의학적 사용에 관한 것이다.

Description

인슐린 함유 약제학적 조성물
본 발명은 당뇨병 관련 의학적 병적상태 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 인간 인슐린 유사체의 장시간 작용하는 아실화 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 기초 인슐린 투여 요법을 위한 이러한 조성물의 의학적 사용에 관한 것이다.
대사성 질환의 치료에서 인슐린 요법의 주된 목적은 식간과 취침 시뿐만아니라 식후에도 가능한한 생리학적 방식으로 내인성 인슐린 분비를 대체하거나 보충함으로써 정상수치에 가까운 혈당을 지속적으로 만드는 것이다. 기초 인슐린 요구와 식사-관련 (1회 투여) 인슐린 요구를 별개로 나누는 것은 피하 인슐린 요법에 대한 체계적인 접근을 나타낸다.
임의로 제공된 인슐린의 가장 적절한 약리학적 특징들-작용의 발현, 피크 효과 프로파일, 작용의 지속시간 등-은 피하 주사 위치로부터 체순환으로의 인슐린의 흡수 동력학에 의해 주로 결정된다.
비공유 아연 투입 올리고머화는 인슐린 제품들의 명확한 성질이다. 생리학적 pH 하에서, 인간 인슐린은 가용성이지만, 높은 친화성의 (B10His) 결합 부위들로의 두 개의 아연 이온(Zn++)의 배위에 의해 명확한 육량체(즉, 6개의 인슐린 분자) 내로 자기결합되려는 경향을 가진다. 페놀성 리간드, 특히 페놀은 구체적으로는 인슐린 육량체에 결합하여 R-상태 육량체 형성을 촉진시킨다. 주사 시, 페놀성 리간드는 주사 위치로부터 빠르게 확산한다. 주사 위치에 페놀이 없는 경우, 인슐린 함유액의 점도뿐만 아니라 인슐린 올리고머의 형태 및 크기가 변할 수 있는데, 이런 변화는 작용 프로파일의 연장에 기여한다.
　 Pharm. Res. 2012 29 2104-2114에서 Jonassen 등은 하루 1회 투여를 위해 아실화된 이지방산쇄를 가진 인슐린 유도체, 즉 인슐린 디글루텍(deglutec)의 작용시간연장 메커니즘을 설명하고, 높은 아연 농도와 작용시간연장 사이의 상관관계를 설명한다. WO 2009/115469호는 아실화된 이지방산쇄를 가진, 장시간 작용하는 다양한 인슐린 유도체들을 설명한다. WO 2013/153000호는 피하 투여를 위해 장시간 작용하는 이러한 인슐린 유도체들의 제형을 설명하는데, 이 제형은 높은 레벨의 아연(3.5 Zn++ 이상/6몰의 인슐린 유도체)을 함유한다. 이는, 주1회 투여 프로파일에 맞는 연장된 작용 지속시간을 얻기 위해 설계되었다. WO 2009/115469호 에서 설명된 제형들에서는 고함량의 Zn++은 작용기간이 연장된 PK 프로파일로 이어진다.
WO 2009/063072호는 기초 인슐린 유도체(예를 들어, 디글루텍) 및 GLP-1 유도체(예를 들어, 리라글루티드(liraglutid))를 포함하는, 비경구 투여용 약제학적 조성물을 개시한다. 리라글루티드 단량체는 아연에 결합하여 다이헵트머(di-heptmer)를 형성하기 때문에, 디글루텍과 비슷한 PK 프로파일을 이루기 위해 그리고 타당한 물리적 안정성을 이루기 위해서는, 콤보 제형에서 디글루텍 모노 제형보다 높은 레벨의 아연이 필요하다.
본 발명에 따르면, 장시간 작용하는 인슐린 유도체들의 새로운 제형이 개발되었고, 이 제형은 인간 인슐린, 즉 육량체, 특히 R6 육량체와 더 밀접하게 입체 구조 및 올리고머화를 촉진할 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 주1회 투여를 위한 맞춤형 PK/PD 프로파일을 여전히 보이면서, 주사 부위에서 올리고머의 형성을 감소시키기 위해 조심스럽게 제형화된 부형제들의 특유한 조합에서 장시간 작용하는 선택된 인슐린 유도체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 주입 시 점도가 감소되고 따라서 주입 시 어떤 불편을 야기하는 경향을 감소시키는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 안정성이 개선된 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대사기능 장애의 치료를 위한 치료제로서의 사용을 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적들은 다음의 상세한 설명과 실시예로부터 당업자에게 분명해질 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은:
A14E, B16H, B25H, B29K-((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]아세틸아미노}-에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린; (화합물 1);
A14E, B16H, B25H, B29K-(Nε--헥사데칸디오일-γ글루), desB30 인간 인슐린(화합물 2);
A14E, B16H, B25H, B29K(Nε-아이코사네디오일-γ글루), des-B30 인간 인슐린(화합물 3); 및
A14E, B25H, desB27, B29K(Nε-옥타데칸디오일-γ글루), desB30 인간 인슐린(화합물 4)로 구성되는 군으로부터 선택된 인슐린 유도체를 포함하고; 약 1 내지 약 2%(중량/중량)의 글리세롤; 약 45 내지 약 75 mM의 페놀; 약 0 내지 약 19 mM의 m-크레졸; 6몰의 상기 인슐린 유도체당 약 1.5 내지 약 2.5몰의 아연; 약 75 mM 이하의 염화나트륨을 더 포함하고; 7.2 내지 8.0 범위의 pH 값을 가지는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인슐린 분비성 GLP-1 화합물, 특히 세마글루티드(semaglutide)로 알려진 인슐린 분비성 GLP-1 화합물을 더 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
세마글루티드는 Aib8,Lys26(OEG-OEG-감마-Glu-C18-2가산),Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH 구조에 의해 설명될 수 있는데, 이는 또한 (N-엡실론26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-카르복시-4-(17-카르복시헵타데카노일아미노) 부티릴아미노]에톡시} 에톡시)아세틸아미노]에톡시}에톡시)-아세틸][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)로서 표시될 수 있다(WO 2006/097537호의 개시 참조).
본 발명은 하나 이상의 다음의 특징들 또는 구현예들을 참조하는 것을 추가적인 특징으로 할 수 있다.
1. A14E, B16H, B25H, B29K-((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]아세틸아미노}-에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린(화합물 1)인 인슐린 유도체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물.
2. A14E, B16H, B25H, B29K-(Nε--헥사데칸디오일-γ글루), desB30 인간 인슐린(화합물 2)인 인슐린 유도체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물.
3. A14E, B16H, B25H, B29K-(Nε--아이코사네디오일-γ글루), desB30 인간 인슐린(화합물 3)인 인슐린 유도체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물.
4. A14E, B25H, desB27, B29K-(Nε--옥타데칸디오일-γ글루), desB30 인간 인슐린(화합물 4)인 인슐린 유도체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물.
5. 인슐린 유도체가 약 3.5 내지 약 5.0 mM 범위인 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
6. 인슐린 유도체가 약 4.0 내지 약 4.5 mM 범위인 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
7. 인슐린 유도체가 약 4.2 mM인 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
8. 약 1 내지 약 2%(중량/중량)의 글리세롤을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
9. 약 1.4 내지 약 1.8%(중량/중량)의 글리세롤을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
10. 약 1.5% 또는 약 1.6%(중량/중량)의 글리세롤을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
11. 약 45 내지 약 75 mM의 페놀을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
12. 약 50 내지 약 70 mM의 페놀을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
13. 약 55 또는 약 65 mM의 페놀을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
14. 약 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 또는 70 mM의 페놀을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
15. 약 0 내지 약 19 mM의 m-크레졸을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
16. 약 0 mM, 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM의 m-크레졸을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
17. 약 0 내지 약 15 mM의 m-크레졸을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
18. 약 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM 또는 19 mM의 m-크레졸을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
19. 6몰의 인슐린 유도체당 약 1.5 내지 약 2.5몰의 아연 이온들을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물
20. 6몰의 인슐린 유도체당 약 2.0 내지 약 2.4몰의 아연 이온들을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물
21. 6몰의 인슐린 유도체당 약 2.0 또는 약 2.1몰의 아연 이온들을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물
22. 6몰의 인슐린 유도체당 약 2.2 또는 약 2.3몰의 아연 이온들을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물
23. 6몰의 인슐린 유도체당 약 2.4 또는 약 2.5몰의 아연 이온들을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물
24. 약 75 mM 이상의 염화나트륨을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
25. 약 5 내지 약 50 mM의 염화나트륨을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
26. 약 10 내지 약 25 mM의 염화나트륨을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
27. 약 15 내지 약 25 mM의 염화나트륨을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
28. 약 20 mM, 50 mM 또는 75 mM의 염화나트륨을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
29. 7.2 내지 8.0 범위의 pH 값을 갖는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
30. 7.2 내지 7.6 범위의 pH 값을 갖는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
31. 약 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 또는 7.9의 pH 값을 갖는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
32. 　
약 4.0 내지 약 4.5 mM의 인슐린 유도체;
약 1 내지 약 2%(중량/중량)의 글리세롤;
약 50 내지 약 70 mM의 페놀;
약 0 내지 약 15 mM의 m-크레졸;
6몰의 인슐린 유도체당 약 2.0 내지 약 2.5몰의 아연 이온;
약 50 mM 이상의 염화나트륨을 포함하고; 및
7.2 내지 7.6 범위의 pH 값을 갖는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
33. 　
약 4.2 mM의 인슐린 유도체;
약 1.5%(중량/중량)의 글리세롤;
약 60 mM의 페놀;
약 0 mM의 m-크레졸;
6몰의 인슐린 유도체당 약 2.0몰의 아연 이온;
약 20 mM의 염화나트륨을 포함하고; 및
약 7.4의 pH 값을 갖는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
34. 　
약 4.2 mM의 인슐린 유도체;
약 1.5%(중량/중량)의 글리세롤;
약 60 mM의 페놀;
약 10 mM의 m-크레졸;
6몰의 인슐린 유도체당 약 2.0몰의 아연 이온;
약 20 mM의 염화나트륨을 포함하고; 및
약 7.4의 pH 값을 갖는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
35. 　
약 4.2 mM의 인슐린 유도체;
약 1.5%(중량/중량)의 글리세롤;
약 60 mM의 페놀;
약 0 mM의 m-크레졸;
6몰의 인슐린 유도체당 약 2.2몰의 아연 이온들;
약 20 mM의 염화나트륨을 포함하고; 및
약 7.4의 pH 값을 갖는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
36. 　
약 4.2 mM의 인슐린 유도체;
약 1.5%(중량/중량)의 글리세롤;
약 60 mM의 페놀;
약 10 mM의 m-크레졸;
6몰의 인슐린 유도체당 약 2.2몰의 아연 이온들;
약 20 mM의 염화나트륨을 포함하고; 및
약 7.4의 pH 값을 갖는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
37. 　
약 4.2 mM의 인슐린 유도체;
약 1.5%(중량/중량)의 글리세롤;
약 60 mM의 페놀;
약 0 mM의 m-크레졸;
6몰의 인슐린 유도체당 약 2.4몰의 아연 이온;
약 20 mM의 염화나트륨을 포함하고; 및
약 7.4의 pH 값을 갖는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
38. 　
약 4.2 mM의 인슐린 유도체;
약 1.5%(중량/중량)의 글리세롤;
약 60 mM의 페놀;
약 10 mM의 m-크레졸;
6몰의 인슐린 유도체당 약 2.4몰의 아연 이온;
약 20 mM의 염화나트륨을 포함하고; 및
약 7.4의 pH 값을 갖는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
39. 약 4.2 mM의 인슐린 유도체; 약 1 내지 약 2%(중량/중량)의 글리세롤; 약 45 내지 약 75 mM의 페놀; 약 0 내지 약 15 mM의 m-크레졸; 6몰의 상기 인슐린 유도체당 약 1.5 내지 약 2.5몰의 아연 이온; 및 약 50 mM 이하의 염화나트륨을 포함하고, 약 7.2 내지 약 8.0의 pH 값을 갖는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
40. 약 0 mM의 m-크레졸을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
41. 약 5 내지 약 10 mM의 m-크레졸을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
42. 약 10 mM의 m-크레졸을 포함하는 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
43. 세마글루티드를 더 포함하는 이전 구현예들에 따른 약제학적 조성물.
44. A14E, B16H, B25H, B29K-((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)-에톡시]아세틸아미노}-에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린(화합물 1); 및 세마글루티드를 포함하고; 약 1 내지 약 2%(중량/중량)의 글리세롤; 약 45 내지 약 75 mM의 페놀; 약 0~15 mM의 m-크레졸; 6몰의 인슐린 유도체당 약 1.5 내지 약 2.5몰의 아연 이온; 및 약 25 mM 이하의 염화나트륨을 포함하고, 7.2 내지 8.0 범위의 pH 값을 갖는 약제학적 조성물.
45. 약 0.20 내지 약 0.70 mM의 세마글루티드를 포함하는 이전 구현예들에 따른 약제학적 조성물.
46. 약 0.30 내지 약 0.70 mM의 세마글루티드를 포함하는 이전 구현예들에 따른 약제학적 조성물.
47. 약 3.5 mM 내지 약 5.0 mM의 A14E, B16H, B25H, B29K-((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)-에톡시]아세틸아미노}-에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린(화합물 1)을 포함하는 이전 구현예들에 따른 약제학적 조성물.
48. 약 0.30 내지 약 0.70 mM의 세마글루티드; 및 3.5 mM 내지 약 5.0 mM의 A14E, B16H, B25H, B29K-((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)-에톡시]아세틸아미노}-에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린(화합물 1)을 포함하는 이전 구현예들에 따른 약제학적 조성물.
49. 약 0.30 mM의 세마글루티드; 및 3.5 mM 내지 약 5.0 mM의 A14E, B16H, B25H, B29K-((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)-에톡시]아세틸아미노}-에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린(화합물 1)을 포함하는 이전 구현예들에 따른 약제학적 조성물.
50. 약 0.40 mM의 세마글루티드; 및 4.2 mM의 A14E, B16H, B25H, B29K-((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)-에톡시]아세틸아미노}-에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린(화합물 1)을 포함하는 이전 구현예들에 따른 약제학적 조성물.
51. 약 0.49 mM 또는 0.50 mM의 세마글루티드; 및 4.2 mM의 A14E, B16H, B25H, B29K-((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)-에톡시]아세틸아미노}-에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린(화합물 1)을 포함하는 이전 구현예들에 따른 약제학적 조성물.
52. 35. 약 0.60 mM의 세마글루티드; 및 4.2 mM의 A14E, B16H, B25H, B29K-((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)-에톡시]아세틸아미노}-에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린(화합물 1)을 포함하는 이전 구현예들에 따른 약제학적 조성물.
53. A14E, B16H, B25H, B29K-((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)-에톡시]아세틸아미노}-에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린(화합물 1); 및 세마글루티드를 포함하고; 약 1.5%(중량/중량)의 글리세롤; 약 60 mM의 페놀; 약 0 mM의 m-크레졸; 6몰의 상기 인슐린 유도체당 약 2.2몰의 아연 이온; 약 20 mM의 염화나트륨을 포함하고, 약 7.4의 pH 값을 갖는 약제학적 (공제형) 조성물.
54. A14E, B16H, B25H, B29K-((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)-에톡시]아세틸아미노}-에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린(화합물 1); 및 세마글루티드를 포함하고; 약 1.5%(중량/중량)의 글리세롤; 약 60 mM의 페놀; 약 10 mM의 m-크레졸; 6몰의 상기 인슐린 유도체당 약 2.2몰의 아연 이온; 및 약 20 mM의 염화나트륨을 포함하고, 약 7.4의 pH 값을 갖는 약제학적 (공제형) 조성물.
55. 적어도 3달, 적어도 6달, 또는 적어도 1년의 기간 동안, 하루 1회 미만의 간격(즉, 24시간보다 긴 간격)으로 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
56. 평균 2일마다 내지 11일마다의 범위의 빈도로 투여를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
57. 평균 3일마다 내지 10일마다의 범위의 빈도로 투여를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
58. 평균 4일마다 내지 9일마다의 범위의 빈도로 투여를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
59. 평균 5일마다 내지 8일마다의 범위의 빈도로 투여를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
60. 평균 6일마다 내지 7일마다의 범위의 빈도로 투여를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
61. 적어도 3달, 적어도 6달, 또는 적어도 1년의 기간 동안, 주1회, 즉 평균 7일마다 투여를 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 이전 구현예들의 약제학적 조성물.
62. 주사 가능한 약제학적 조성물을 만드는 방법으로서:
(i) A14E, B16H, B25H, B29K-((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)-에톡시]아세틸아미노}-에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린을 물에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
(ii) 방부제 및 등장화제를 물에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
(iii) 아연 이온을 물에 용해시켜 용액을 제조하는 단계;
(iv) 용액 a)와 용액 b)를 혼합하는 단계;
(v) 용액 c)를 용액 a+b에 첨가하는 단계;
(vi) 세마글루티드를 조합 용액 a+b+c에 용해시키는 단계;
(vii) 멸균 여과 전에 혼합물 f)의 pH를 원하는 pH로 조절하는 단계를 포함하는 방법.
본원에 기술된 둘 이상의 구현예들의 조합은 본 발명의 범주 내인 것으로 간주된다.
생물학적 활성
또 다른 양태에서, 본 발명은 대사성 질환, 기능장애 또는 병적 상태, 특히 당뇨병 관련 질환, 기능장애 또는 병적 상태의 치료를 위한 치료제로서 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 기능장애, 과혈당증, 이상지질혈증, 비만, 또는 대사기능 장애(대사기능 장애 X, 인슐린 저항성 증후군) 관련 질환, 기능장애 또는 병적 상태의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 당뇨병 관련 질환, 기능장애 또는 병적 상태, 특히 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 것이다.
실제적인 복용량은 치료대상 질환의 성질 및 심각도에 달려있으며, 주치의의 판단에 따를 것이고, 원하는 치료 효과를 얻기 위해 본 발명의 특별한 상황에 대한 복용량의 적정화에 의해 가변될 수 있다.
본 발명은 첨부한 도면들을 참조하여 추가로 예시되는데, 여기서:
도 1은 모의 실험이 이루어진 주사 부위 병적 상태에서 화합물 1 모노 제형 A, B, 및 C의 올리고머화를 보여주고;
도 1a: DLS로 측정된 겉보기 유체역학적 평균 반경(rH)(nm);
도 1b: CG-MALS로 측정된 겉보기 평균 분자량;
도 1c: AUC로 측정된 겉보기 평균 침강 계수(S);
백색 막대: 화합물 1, 6 인슐린당 2.2 Zn++을 가진 제형 C(몰:몰);
회색 막대: 화합물 1, 6 인슐린당 2.4 Zn++을 가진 제형 B(몰:몰);
흑색 막대: 화합물 1, 6 인슐린당 4.5 Zn++을 가진 제형 A(몰:몰);
도 2은 모의 실험이 이루어진 주사 부위 병적 상태에서 화합물 1 모노 제형 01-06의 올리고머화를 보여주고;
도 2a: DLS로 측정된 겉보기 유체역학적 평균 반경(Rh, 평균)[nm];
도 2b: AUC로 측정된 겉보기 평균 침강 계수(S*);
도 3은 온도[℃]의 함수로써 화합물 1 및 간질액(ISF)의 다른 버퍼-교환 제형들의 겉보기 동적 점도[cP](도 3a, 및 도 3c) 및 비점도[ηspec](도 3b, 도 3d)를 보여주고;
도 3a 및 도 3b: 제형 A; 제형 B; 제형 C; ISF 버퍼;
도 3c 및 도 3d: 제형 02; 제형 03; 제형 04; ISF 버퍼;
도 4는 제형들에서 화합물 1의 입체구조를 보여주고:
도 4a: 제형 01~06에 대한 6 인슐린(몰:몰)당 Zn++의 함수로써 구조 변화(T-상태, 혼합된 TR 상태, R-상태)를 보여주는 근-UV CD[Δε251nm(M-1 cm-1)];
도 4b: 제형 B1~B6, D1~D7, 및 다양한 아연 레벨을 가진 인간 인슐린 제형들에 대한 6 인슐린(몰:몰)당 Zn++의 함수로써 구조 변화(T-상태, 혼합된 TR 상태, R-상태)를 보여주는 근-UV CD[Δε251nm(M-1 cm-1)];
빈 원: 인간 인슐린(600 nmol/ml 인간 인슐린, 30 mM 페놀, 150 mM NaCl, pH 7.4);
흑색 사각형: 25 mM 페놀, 25 mM m-크레졸 및 20 mM NaCl로 제형화된 화합물 1;
회색 원: 60 mM 페놀, 10 mM m-크레졸 및 20 mM NaCl로 제형화된 화합물 1;
도 5는 SEC에 의한 제형들에서의 화합물 1의 올리고머 분포를 보여주고:
도 5a는 제형 01, 02, 03, 04, 05 및 06의 천연 SEC 크로마토그램을 보여주고;
도 5b는 제형 A 및 B1-B6의 천연 SEC 크로마토그램을 보여주고;
도 6은 제형화된 상태에서 화합물 1과 인간 인슐린의 SAXS 산란 데이터[세기(a.u.) 대. s(Å-1)]를 보여주고:
도 6a: 흑색으로 보이는 화합물 1 제형 A 및 회색으로 보이는 인간 인슐린(화합물 1, 4.2 mM, 4.5 Zn/육량체; 인간 인슐린 0.6 mM, 2.2 Zn/육량체)의 산란 곡선;
도 6b: 흑색으로 보이는 화합물 1 제형 C 및 회색으로 보이는 인간 인슐린(화합물 1, 4.2 mM, 2.2 Zn/육량체; 인간 인슐린 0.6 mM, 2.2 Zn/육량체(R6-육량체))의 산란 곡선;
도 7은 제형들에서 화합물 1의 순도를 보여주고:
도 7a는 화합물 1 제형 A(흑색선), 제형 B(회색선), 및 제형 C(점선)에 대한 30℃ 저장[시점(달)]에서의 순도(총 펩티드의 %)를 보여주고;
도 7b는 화합물 1 제형 01, 04, 05 및 06에 대한 37℃ 저장[시점(수 주)]에서의 순도(총 펩티드의 %)를 보여주고;
백색 원: 제형 01, 흑색 원: 제형 04, 백색 사각형: 제형 05, 흑색 사각형: 제형 06;
도 8은 세마글루티드를 가진 콤보 제형들에서 37℃ 저장[시점(수 주]에서 화합물 1의 순도(전체 화합물 1의 %)를 보여주고;
백색 원: 콤보-제형 I, 흑색 원: 콤보-제형 II, 백색 삼각형: 콤보-제형 III, 흑색 삼각형: 콤보-제형 IV, 백색 사각형: 콤보-제형 V, 흑색 사각형: 콤보 제형 VI;
도 9는 모의 실험이 이루어진 주사 부위 병적 상태에서 콤보 제형들의 올리고머화를 보여주고;
도 9a: DLS로 측정된 겉보기 유체역학적 평균 반경(rH)(nm);
도 9b는 AUC(S*)로 관찰 시 버퍼가 교환된 후 콤보 제형들의 올리고머 크기를 보여준다.
청구된 발명의 범위를 어떠한 식으로 제한하려고 하지 않는 다음 실시예들을 참조하여 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예 1
모의 실험이 이루어진 주사 부위 병적 상태에서 생물물리학적 성질의 개선
프로토콜
제형들의 API는, 예를 들어, WO 2009/115469호에 기재된 바와 같이 수득된 A14E, B16H, B25H, B29K-((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-아세틸아미노}에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린(화합물 1)이다(실시예 33 참조).
화합물 1의 올리고머화는 모의 실험이 이루어진 주사 부위 병적 상태에서 결정되었다. 모의 실험이 이루어진 주사 부위 병적상태는 페놀 및/또는 메타크레졸을 각각 격감시키는 것 및 모의 실험이 이루어진 간질액 버퍼로의 버퍼 교환에 의해 달성되었다. 이 과정으로 인해 모든 페놀성 리간드들이 사실상 제거되었지만, 모 제형의 아연/인슐린 비율은 유지되었다.
제형들은 제조사들의 프로토콜에 따라 PD-MidiTrap G-25 컬럼을 거쳐서 간질액(ISF-) 버퍼 내로 버퍼-교환된다.
충분한 용적의 표적 버퍼로 컬럼을 세척함으로써 컬럼들과 표적 버퍼는 평형상태가 되고, 제형은 적절한 용적으로 적용되고 표적 버퍼로 희석된다. ISF 버퍼는 140 mM NaCl, 4 mM KCl, 1 mM MgSo4, 2 mM CaCl2, 10 mM Hepes, pH 7.4로 이루어진다.
달리 기술되지 않으면, 과정은 다음과 같았다:
22℃에서 버퍼 교환;
37℃에서 14-18시간 동안 후속 배양; 및
22℃에서 후속 측정(달리 기술된 것은 제외).
37℃ 배양의 종료 후 약 1시간 동안 전형적으로 측정을 수행하였다. 이러한 측정이 가능하지 않으면, 측정까지 22℃에서 시료들을 저장한다.
달리 기술되지 않으면, 희석되지 않은 상태로 시료들을 측정한다. 기재된 페놀 격감 과정으로부터 생기는 올리고머 크기는 공정 의존적이고, 주어진 제형에서, 시간, 온도, 및 컬럼의 배치와 함께 변할 수 있음을 주목해야만 한다. 그러므로, 주어진 제형 세트에 대한 측정은 실험들 끼리가 아니라 동일한 실험 내에서 비교되어야 하는 것이 바람직하다. 그러므로, 동일한 기준에 대하여, 다른 실험들에서 본 발명의 다양한 제형과 함께 제형을 시험하였다. 예를 들어, 제형 A 대 제형 B와 C, 제형 01 대 제형 02~06.
겉보기 유체역학적 평균 반경(rH)을 DynaPro PRTM(Wyatt technology, 산타 바바라, 캘리포니아, 미국)을 사용하여 동적 광 산란기(DLS)로 측정하였다. 분석 전에, 시료들을 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 용액 내 먼지 입자들을 제거하였다. 40 획득 및 2초 획득 시간을 사용하여 25℃에서 측정을 수행하였다.
WTC DAWN8+ 광 산란 검출기(664 nm에서 작동) 및 WTC Optilab T-rEX 회절기(660 nm에서 작동)에 결합된 Wyatt Technology Corporation(WTC) 칼립소 II 적정장치 유닛으로 구성되는 시스템을 사용하여 25℃에서 조성-경사도, 다중각 정적 광 산란기(CG-MALS)로 겉보기 평균 분자량(kDa)을 측정하였다. 측정 전에, 0.45 μm 필터로, 그 후 0.22 μm 필터로 시료들을 여과하였다.
사파이어 창으로 덮힌 12-mm 또는 3-mm 이중-섹터 센터피스에서 XL-I Analytical Ultracentrifuge(캘리포니아, 브레아, 베크만쿨터)로 침강 속도(SV) 실험들을 수행하였다. 침강이 완료될 때까지 40000 rpm과 20℃에서 시료들을 회전시켰고 기구의 간섭 광학을 이용하여 추적관찰하였다. rmsd 및 잔류 런 패턴으로 판단 시, 모든 침강 물질을 설명하기에 충분한 범위에 걸쳐서 100 s-값들의 그리드를 가진 c(s) 모델을 이용한 SedFit, 11.8 버젼(www.analyticalultracentrifugation.com)으로 침강 계수 분포(SCD)를 계산하였다. 맞춤 동안 최적화될 변수로서 마찰비 f/fo를 처리하였다(P Schuck, MA Perugini, NR Gonzales, GJ Howlett and D Schubert: 분석적 초원심분리에 의한 크기-분포 분석: 모델 시스템들에 대한 전략 및 적용; (Biophys . J. 2002 82:1096). 　 결과적인 c(s)-분포들의 적분을 통하여 평균 침강 계수값들을 얻었다.
Lovis2000 롤링-볼 타입 점도계(오스트리아, 그라즈, 안톤 파르사)를 사용하여 온도-의존적 동적 점도를 측정하였다. 단계들 사이에 5분의 온도 평형상태를 허용하면서, 40℃에서 4℃까지 2℃씩 온도를 단계적으로 감소시켰다. 동시에, 안톤 파르사 제품인 DMA5000 농도계를 사용하여 버퍼의 밀도를 측정하였다.
세 가지 모노 제형, 즉 선행기술(예를 들어, WO 2013/153000호 참조)의 대표예인 제형 A, 및 본 발명(60 mM 페놀/10 mM m-크레졸)의 대표예인 제형 B, C를 준비하였다.
표 1a: 비교 모노 제형 A, B, 및 C
Figure 112019059306940-pct00001
다른 여섯 가지 모노 제형, 즉 제형 01(제형 A와 동일), 및 본 발명의 대표예인 제형 02, 03, 04, 05 및 06을 만들었다(표 1b). 4.5 Zn ++ /6 인슐린에서 2.4, 2.2, 및 2.0 Zn ++ /6 인슐린까지 아연 함량을 변화시켰다. 아울러, 25/25 mM 페놀/m-크레졸 또는 60/0 mM 페놀/m-크레졸의 방부 시스템을 시험하였다.
표 1b: 비교 제형
Figure 112019059306940-pct00002
* 제형 A와 동일
60 mM 페놀과 10 m -크레졸을 갖는 버퍼-교환된 모노 제형들의 개선된 올리고머 크기(표 2a; 도 1a, 1b, 및 1c)
표 2a: 모의 실험이 이루어진 주사 부위에서 올리고머 크기
Figure 112019059306940-pct00003
60 mM 페놀과 0 m -크레졸을 갖는 버퍼-교환된 모노 제형들의 개선된 올리고머 크기(표 2b; 도 2a 및 2b)
표 2b 모의 실험이 이루어진 주사 부위에서 올리고머 크기
Figure 112019059306940-pct00004
결론
아연 함량은 제형 A의 4.5 Zn ++ /6 인슐린에서 제형 B와 C의 2.4 및 2.2 Zn ++ /6 인슐린으로 각각 감소되었다(페놀은 증가되었고 메타크레졸은 감소되었음). 상술한 방법에 의해 모의 실험이 이루어진 주사 부위 병적 상태에서 판단할 때, 이러한 아연 감소는 올리고머 크기의 감소에 의해 수반되었다(도 1a, 1b 및 1c 참조).
제형 01~06의 결과들로부터, Zn이 4.5 Zn ++ /6 인슐린에서 2.2 ± 0.2 Zn ++ /6 인슐린으로 감소될 때, 올리고머 크기가 감소됨을 추가로 확인한다. 2.2 ± 0.2 Zn ++ /6 인슐린의 경우, 페놀/크레졸이 25 mM/25 mM에서 60 mM/0 mM로 감소될 때 올리고머 크기가 추가로 감소된다. 도 2a 및 2b를 참조하라.
60 mM 페놀과 10 mM m-크레졸을 갖는 버퍼-교환된 모노 제형들의 개선된 점도(표 3a; 도 3a 및 3b)
표 3a: 버퍼-교환된 제형 A, B, C의 점도
Figure 112019059306940-pct00005
60 mM 페놀과 0 m -크레졸을 갖는 버퍼-교환된 모노 제형들의 개선된 점도(표 3b; 도 3c 및 3d)
표 3b: 버퍼-교환된 제형 02, 03, 및 04의 점도
Figure 112019059306940-pct00006
결론
이들 실험은, 아연 비를 감소시키면 점도가 더 낮아지도록 본 방법에 따른 모의 실험이 이루어진 주사 부위 병적 상태에서 제형의 점도가 아연 함량에 매우 의존적임을 보여준다.
실시예 2
t max 및 소실 t 1/2
tmax는 최대 농도(최대 혈장 노출)까지의 시간을 나타내고, t½는 화합물의 반이 투여 후 혈장으로부터 사라지는 소실 반감기를 나타낸다.
실시예 1에서 기재된 생물 물리학적 성질들의 변경은 돼지들에서 이른 tmax를 나타내는 PK 프로파일과 일치한다(표 3 참조). 이는, 본 발명에 따라 제형화될 때, 피하조직에서 화합물 1의 체류 시간이 감소되고, 선행기술에 따른 제형에서 제공되는 동일 화합물에 대비됨을 나타낸다.
놀랍게도, 감소된 아연 레벨은 본 발명에 따른 제형 및 선행기술에 따른 제형을 주1회 투여로 동등하게 한 작용 지속시간에 거의 영향을 미치지 못한다(즉, 소실 t1/2는 영향을 받지 않는다).
표 4
Figure 112019059306940-pct00007
결론
이들 실험들은 Zn ++ /육량체를 감소시킨 결과 피하조직에서 화합물 1의 체류시간(tmax)이 상당히 감소했음을 보여준다. 이러한 관찰은 모의 실험이 이루어진 주사 부위 병적상태에 형성된 올리고머의 크기 감소를 보여주는 실시예 1에 제시된 데이터와 일치한다.
이처럼, 본 발명에 따라 제형화될 때, 화합물 1은 주사 부위에서 더 작은 올리고머들을 형성하고, 이는 결국 피하조직에서 더 짧은 체류시간(tmax의 감소)을 갖는 PK/PD 프로파일을 갖게 된다.
그러나, 놀랍게도, 화합물 1의 피하조직에서의 체류시간(tmax)은 비록 상당히 감소되었지만, 본 발명의 제형은 동일한 소실 반감기를 유지하였다(소실 t1/ 2은 영향을 받지 않음). 이는 본 발명의 제형들은 더 긴 지속시간과 함께 최대 농도를 여전히 유지하면서, 체순환 시에 장시간 작용하는 인슐린 유도체가 더 빨리 최대 농도에 쉽게 도달하도록 할 수 있었음을 의미한다.
예상치 못한 이러한 발견은 일주일 1회 투여 프로파일에 어울리는 긴 작용 지속시간을 여전히 유지하면서, 주사 부위에서 큰 올리고머의 형성을 제한하는 것도 가능하게 한다. 주사 부위에서 높은 점도를 갖는 큰 올리고머의 형성은 주입 시에 불편함을 유발할 수 있다.
실시예 3
제형에서 개선된 입체구조
아연의 존재와 함께, 인간 인슐린은 제형에 육량체로서 존재한다. 인간 인슐린 육량체는 단량체들의 배치에 따라 두 가지 다른 입체 구조를 취할 수 있다. 인슐린 단량체 B-쇄의 8개의 N-말단 아미노산 잔기는 연장된 배치(T-상태) 또는 α-나선 배치(R-상태) 중 하나로 있을 수 있다. 페놀 및 NaCl의 존재 하에서, 인간 인슐린은 물리적 및 화학적 안정성에 관하여 선호하는 배치인 R 배치를 취한다(Dunn MF. Zinc-ligand interactions modulate assembly and stability of the insulin hexamer: A review. Biometals 2005; 18; 295-303).
프로토콜
인슐린 육량체의 배치 변화 후 251 nm CD-signature가 뒤따른다(Kr
Figure 112019059306940-pct00008
ger P, Gilge G, Cabuk Y and Wollmer A; Biol . Chem . Hoppe - Seyler 1990 371 669-673). Jasco 815 기구 및 0.02 cm의 경로길이를 이용하여 시료들을 측정하였다. 빈 적정들을 빼고서, 결과적인
Figure 112019059306940-pct00009
ε 251nm를 Zn/6Ins (몰/몰)에 대하여 플로팅하였다.
60 mM 페놀/ 0 m -크레졸을 갖는 모노 제형들의 입체 구조
제형 01-06의 입체 구조를 표 5a와 도 4a에 도시한다.
표 5a: 60 mM 페놀/ 0 m -크레졸을 갖는 제형 01-06에서 입체구조 경향
Figure 112019059306940-pct00010
도 4a는 제형 01~06에 대한 6 인슐린(몰:몰)당 Zn++의 함수로써 구조 변화(T-상태, 혼합된 TR 상태, R-상태)를 보여준다.
60 mM 페놀/10 mM m-크레졸을 갖는 모노 제형들의 입체 구조
두 가지 계열의 제형을 준비하였다. 모든 제형들은 4.2 mM의 화합물 1, 16 mg/ml(1.6%) 글리세롤, 7.4의 pH를 갖는 20 mM NaCl을 포함하였다. 계열 B 제형들은 60 mM 페놀과 10 mM m-크레졸을 포함하였고, 아연 레벨은 6 인슐린당 1.5(B1), 2.0(B2), 2.3(B3), 2.5(B4), 3.0(B5), 및 4.0(B6)으로 변하였다. 계열 D 제형들은 25 mM 페놀과 25 mM m-크레졸을 포함하였고, 아연 레벨은 6 인슐린당 1.5, 2.0, 2.3, 2.5, 3.0, 4.0, 및 4.5로 변하였다. 또한, 다양한 아연 레벨을 갖는 인간 인슐린 계열 제형들을 준비하였다. 입체 구조를 표 5b와 도 4b에 도시한다.
표 5b: 60 mM 페놀과 10 m -cresol을 갖는 제형 B1-B6, 및 25 mM 페놀과 25 m -크레졸을 갖는 제형 D1~D7에서 입체구조 경향
Figure 112019059306940-pct00011
* 도 4b에 미포함
도 4b는 계열 B 및 계열 D 제형, 및 인간 인슐린 제형들에 대하여 6 인슐린(몰:몰)당 Zn++의 함수로써 구조 변화(T-상태, 혼합된 TR 상태, R-상태)를 보여준다.
결론
근-UV CD 데이터는 화합물 1의 T/R 구조가 아연 농도에 의존적이었음을 보여준다. 아연의 감소는 제형 내 화합물 1의 구조 상태가 혼합된 T/R 상태에서 R-상태로 변화함으로써 수반되었는데, 이는 제형들 내에 형성된 더 높은 레벨의 육량체에 의해서도 수반되었다(하기 실시예 4 참조). R-상태 및 육량체 레벨은 페놀/메타-크레졸 비가 25/25 mM에서 60/10 mM로 변화함으로써 더 높아졌다(도 4b).
제형 01-06의 데이터는 Zn을 4.5에서 2.2Zn ± 0.2Zn /6 화합물 1로 감소시키고 m-크레졸을 생략함으로써 제형들 내의 화합물 1의 R-상태가 더욱 많아짐을 보여준다(도 4a).
실시예 4
제형 내에서 개선된 올리고머 분포
프로토콜
크기 배제 크로마토그래피(Size Exclusion Chromatography)는 인슐린 제형들의 비공유 올리고머 분포를 정량화하기 위한 민감한 방법이다. 8.0 mM 페놀, 140 mM NaCl, 10 mM Tris-HCl로 구성되고, pH가 7.4인 운용 버퍼를 갖는 1.7 μm 4.6x150mm의 BEH200 컬럼을 사용하여 SEC를 수행하였다. 2 μL 주입 용적 및 0.3 ml/분의 유동을 사용하여 크로마토그래피를 수행하였다. 분자량 표준으로서, 알부민, 공유 인슐린 육량체, 및 단량체 인슐린을 사용하였다. 육량체(3.0~3.8분)와 육량체(3.8~4.3 분)보다 큰 종, 및 육량체(4.3~5.5 분)보다 작은 종을 나타내기 위해 적분으로 크로마토그램을 분석하였다. 설정된 각 데이터에 대한 정확한 적분 한계값들은 컬럼 성능의 변화로 인해 약간씩 변할 것이라는 점을 주목하라.
플로우 셀을 구비한 BioSAXS-2000 기구 및 0.008-0.661 Å-1의 q-범위를 커버하는 Dectris 100K 검출기를 사용하여 소각 X-선 산란(SAXS) 데이터를 수집하였다. 시료 측정값에서 버퍼 측정값을 차감하여 단백질 산란 프로파일을 얻었다. 0.6 mM 인간 인슐린, 3 Zn++/6 인슐린, 16 mM 페놀, 20 mM NaCl 및 pH 7.4의 7 mM 인산염 버퍼로부터의 데이터와 동일한 절차에 따라 R 구조를 가진 육량체 상태의 인간 인슐린의 기준 시료로부터의 데이터를 수집하였다.
60 mM 페놀 및 0 m -크레졸을 포함하는 제형들에 대한 올리고머 분포
제형 01, 02, 03, 04, 05, 및 06을 비교하는 천연 SEC 크로마토그램을 생성하였다(표 6 및 도 5a 참조).
표 6: 크로마토그램의 적분에 의해 천연 SEC로 얻어진 종 분포
Figure 112019059306940-pct00012
60 mM 페놀 및 10 mM m-크레졸을 포함하는 제형들에 대한 올리고머 분포
제형 B1~B6 및 제형 A를 비교하는 천연 SEC 크로마토그램을 생성하였다(표 6 및 도 5b 참조). 모든 크로마토그램들의 경우 곡선 아래의 면적은 유사하다. 육량체(3.0~3.8분)와 육량체(3.8~4.3 분)보다 큰 종, 및 육량체(4.3~5.5 분)보다 작은 종을 나타내기 위해 적분으로 크로마토그램을 분석하였다. 설정된 각 데이터에 대한 정확한 적분 한계값들은 컬럼 성능의 변화로 인해 약간씩 변할 것이라는 점을 주목하라.
표 7: SEC에 의한 올리고머 분포
Figure 112019059306940-pct00013
결론
제형 01~06의 SEC 데이터(표 6, 도 5a)는 화합물 1 제형 01의 올리고머 분포가 명확하고 지배적인 올리고머 종이 없는 넓은 대역들임을 특징으로 한다. 제형 03~06 내 화합물 1의 올리고머 분포는 제형 01 및 02에 비해 좁다. 제형 03~06의 메인 피크의 체류 시간은 육량체와 일치하고, 5분의 체류시간을 가진 작은 피크는 단량체 또는 이량체와 일치한다.
제형 B1~B6 및 A(표 7, 도 5b)의 SEC 데이터 또한 2.0~2.5 아연/6 인슐린의 경우, 4.0 또는 4.5 Zn에 비해 육량체 피크가 많아진다.
그러므로, 높은 아연(예컨대, 4.0 또는 4.5Zn)에 비해 낮은 아연(예컨대, 2.0Zn 내지 2.5Zn)에서 육량체 피크는 많아진다. 4.5Zn 및 2.2Zn 양자의 경우, 25/25 mM 페놀/m-크레졸에 비해, 60mM/0 또는 10mM 페놀/m-크레졸에서 육량체가 많아진다. 본 발명에 따라 제형화될 때, 육량체 함량은 증가되고 올리고머화는 보다 잘 명확해진다.
SAXS 데이터는 4.5 Zn ++ /육량체를 갖는 제형 A의 화합물 1의 올리고머화 패턴이 고전적인 인간 인슐린 육량체와 닮지 않고, 반면에 화합물 1의 육량체 기반 구조가 제형 C에서 우세하다는 것을 보여준다(도 6). 본 발명(제형 C)에 따라 제형화될 때, 올리고머화 패턴은 보다 잘 정의되고, 인간 인슐린과 유사한 육량체 기반 구조와 일치한다.
실시예 5
개선된 화학적 안정성 및 물리적 안정성
본 실시예의 실험 결과들은 기준 제형 A와 비교시 새로운 제형들의 화합물 1의 화학적 안정성 및 물리적 안정성 모두 향상되었음을 보여준다. 특히, 높은 레벨의 페놀과 낮은 레벨의 m-크레졸의 경우, 아연 농도가 감소할 때, 화합물 1의 화학적 안정성 및 물리적 안정성 모두 증가된다.
프로토콜
역상 초고성능 액체 크로마토그래피(RP-UHPLC)로 순도를 판단하였는데, 여기서 Acquity CSH 플루오로 페닐, 130Å, 1.7 μm, 2.1x150mm 컬럼, 물 속의 아세토니트릴과 인산 버퍼의 이동상에서 아세토니트릴에 의한 경사 용리, 2~3 μl의 시료 주입 용적으로 0.30 ml/분의 유동 하에서 후속의 UV 검출(215 nm)을 이용하여 시료들을 분석하였다. 주 피크의 면적을 모든 피크의 면적으로 나누고 100%를 곱하여 순도를 평가하였다.
60 mM 페놀과 10 mM m-크레졸을 갖는 화합물 1 제형의 화학적 안정성
RP-UHPLC를 이용하여 총 펩티드의 % 순도로서 측정된 안정성은, 25 mM 페놀 및 25 mM m-크레졸을 포함한 화합물 1 제형 A에 비하여, 60 mM 페놀 및 10 mM m-크레졸을 포함한 제형 B 및 제형 C의 화합물 1의 안정성을 상당히 증가시켰음을 보여준다. 표 8 및 도 7a를 참조.
표 8: 화합물 1의 %순도
Figure 112019059306940-pct00014
60 mM 페놀과 0 m -크레졸을 갖는 화합물 1 제형의 화학적 안정성
RP-UHPLC를 이용하여 총 펩티드의 % 순도로 측정된 표 9에 제시된 제형들의 안정성은 화합물 1의 화학적 안정성이 상대적으로 높은 레벨의 페놀과 낮은 레벨의 m-크레졸을 갖는 제형들에서의 아연 농도의 함수로서 증가함을 더 확인시킨다. 이 결과들은, 25/25 mM 페놀/m-크레졸에서 60 mM 페놀 및 0 m-크레졸로의 방부 체계의 변화를 가진 제형들에서 아연이 4.5 Zn ++ /6 인슐린에서 2.4, 2.2 및 2.0 Zn ++ /6 인슐린으로 감소되었을 때, 화합물 1의 안정성 증가를 보여준다. 표 9 및 도 7b를 참조.
표 9: 화합물 1의 %순도
Figure 112019059306940-pct00015
결론
본 발명에 따라 제형화될 때(제형 B, C, 04, 05, 및 06; 표 8과 9, 및 도 7a와 7b 참조), 선행기술(제형 A 및 제형 01)에 비해 화학적 안정성이 증가한다.
물리적 안정성
프로토콜:
화합물 1 제형들을 200 μl의 4 레플리카를 가진 96-웰 마이크로티터 플레이트에서 시험하였다. 각각의 제형으로부터 1.0 ml까지, ThT(티오플라빈 T)를 1 μM까지 첨가하였다. 아밀로이드 근모를 형성하는 경향에 대한 티오플라빈 T(ThT) 분석을 960 rpm의 흔들림을 가진 Thermo Fluoroskan에서 37℃로 45시간 동안 수행하였다. 분석 전과 후에 ThT 방출을 스캔하였다. ThT 형광 방출의 착수까지의 지연시간은 물리적 안정성의 척도이다. 4 레플리카에 대한 평균 형광 곡선들로부터 지연시간을 판단하였다. 지연시간이 길면 물리적 안정성이 높음을 나타낸다.
설명된 프로토콜로부터 얻어진 결과들은 실험마다 변할 수 있음을 명심해야 한다. 그러므로, 주어진 제형 세트에 대한 측정은 실험들간이 아니라 동일한 실험 내에서 비교되어야 하는 것이 바람직하다. 본 실시예에서, 다른 실험들에서 본 발명의 다양한 제형과 함께 동일한 기준 제형을 시험하였다. 예를 들어, 제형 A 대 제형 C, 제형 01 대 제형 04~06.
지연시간은 하기 표 10에 나타나 있다. 비교를 위한 기준 제형으로서 제형 A 또는 제형 01
표 10a와 표 10b에 결과들이 나타나 있다.
60 mM 페놀과 10 m -크레졸을 갖는 제형들에서 화합물 1의 물리적 안정성
표 10a: 지연시간(1)
Figure 112019059306940-pct00016
표 10b: 지연시간(2)
Figure 112019059306940-pct00017
결론
ThT 분석으로 얻어진 지연시간은 낮은 레벨의 아연, 높은 레벨의 페놀, 및 낮은 레벨의 m-크레졸을 갖는 제형들에서 화합물 1의 물리적 안정성이 개선됨을 나타낸다. 이 데이터는, 아연을 4.5Zn/6Ins에서 2.2 ±0.2Zn/6Ins로 감소시키고, 수반하여 페놀을 25 mM에서 60 mM로 증가시키고, m-크레졸을 25 mM에서 10 mM로 증가시킬 때 지연시간이 길어졌고, 따라서 물리적 안정성이 개선되었음을 보여주었다. m-크레졸이 제거된 경우, 낮은 아연 레벨을 갖는 제형들에서 화합물 1의 물리적 안정성은 더 개선되었다(표 10b 참조).
실시예 6
콤보 제형들 및 이들의 화학적 및 물리적 안정성
화합물 1은 일주 1회 GLP-1 유사체인 세마글루티드와 함께 정해진 비율 조합을 위해 공제형화될 수 있다.
화합물 1과 세마글루티드의 다음과 같은 콤보-제형들 1 내지 6을 준비하였다. 화합물 1의 모노 제형을 모노 제형 기준 1로써 또한 준비하였다. 의도한 목표값들은 하기 표 11에 나타나 있다.
표 11: 화합물 1과 세마글루티드의 콤보 -제형들
Figure 112019059306940-pct00018
제조된 제형들에서 화합물 1과 세마글루티드의 농도를 RP-HPLC 및 기준 물질들을 사용하여 측정하였다. 이들 농도는 하기 표 12a 및 12b에 기술되어 있다.
표 12a: 화합물 1과 세마글루티드의 측정 농도
Figure 112019059306940-pct00019
표 12b: 화합물 1과 세마글루티드의 측정 농도(표 12a와 별도의 배치)
Figure 112019059306940-pct00020
이렇게 측정된 농도들과 의도한 목표값 간의 편차는 3% 미만이었다.
화합물 1과 세마글루티드의 다음과 같은 콤보-제형들 I~V도 나중에 준비하였다. 화합물 1의 모노 제형을 모노 제형 기준 2로써 준비하였다. 의도한 목표값들은 하기 표 13에 나타나 있다.
표 13
Figure 112019059306940-pct00021
물리적 안정성
프로토콜:
제형들을 200 μl의 8 레플리카를 가진 96-웰 마이크로티터 플레이트에서 시험하였다. 각각의 제형으로부터 1.0 ml까지, ThT(티오플라빈 T)를 1 μM까지 첨가하였다. 아밀로이드 근모를 형성하는 성향에 대한 티오플라빈 T(ThT) 분석을 960 rpm의 흔들림을 가진 Thermo Fluoroskan에서 37℃로 45시간 동안 수행하였다. 분석 전과 후에 ThT 방출을 스캔하였다. ThT 형광 방출의 착수까지의 지연시간(아밀로이 드 근섬유의 형성)은 물리적 안정성의 척도이다. 8 레플리카에 대하여 평균한 형광 곡선들로부터 지연시간을 판단하였다. 비교할만한 결과를 얻기 위해, 각각 기준으로써 시험된 모노 제형과 함께, 콤보 제형 1~4와 콤보 제형 5 및 6에 대한 지연시간을 각각 2회 시험하였다. 지연시간이 길면 물리적 안정성이 높음을 나타낸다.
아밀로이드 근섬유를 형성하는 경향에 대한 96-웰 마이크로티터 플레이트 티오플라빈 T(ThT) 분석으로 화합물 1 모노-제형 기준 및 콤보-제형들을 시험하였다.
지연시간은 하기 표 14a, 14b, 14c에 나타나 있다.
표 14a: 콤보 -제형 지연시간
Figure 112019059306940-pct00022
표 14b: 콤보 -제형 지연시간
Figure 112019059306940-pct00023
표 14c 콤보 -제형 지연시간
Figure 112019059306940-pct00024
결론
ThT 분석은, 아연 레벨을 증가시키지 않고서도, 화합물 1과 세마글루티드의 콤보-제형들은 화합물 1 모노 제형에 비해, 화합물 1의 물리적 안정성을 떨어뜨리지 않았다는 것을 보여준다. 사실, 콤보 제형들의 지연시간은 화합물 1 모노 제형의 지연시간보다 훨씬 길었는데, 이는 세마글루티드와 화합물 1의 공제형이 사실상 원치않는 아밀로이드 근섬유 형성 방향으로 제형을 안정화시킨다는 것을 보여준다. 장시간 작용하는 다른 인슐린 유도체 및 GLP-1 유도체(예컨대, 디글루텍 및 리라글루텍)의 콤보-제형과 비교할 때, 이러한 발견은 예상치못한 것이고 놀라운 것이다.
표 14c 결과는 m-크레졸의 레벨을 낮추면 화합물 1과 세마글루티드의 공제형의 물리적 안정성이 더 개선되고, 페놀의 레벨을 높이면 화합물 1과 세마글루티드의 공제형의 물리적 안정성이 또한 개선됨을 나타낸다.
표 14c 결과는 본 발명에 따른 제형에서 화합물 1을 세마글루티드와 공제형화할 때, 선행기술 제형(제형 I)을 사용하는 것에 비해, 화합물 1과 세마글루티드의 콤보-제형의 경우 화합물 1의 물리적 인정성이 증가함을 보여준다.
화학적 안정성
프로토콜
역상 초고성능 액체 크로마토그래피(RP-UHPLC)로 순도를 판단하였는데, 여기서 Acquity CSH 플루오로 페닐, 130Å, 1.7 um, 2.1x150mm 컬럼, 물 속의 아세토니트릴과 인산 버퍼의 이동상에서 아세토니트릴에 의한 경사 용리, 2~3 μl의 시료 주입 용적으로 0.30 ml/분의 유동 하에서 후속의 UV 검출(215 nm)을 이용하여 시료들을 분석하였다. 주 피크의 면적을 모든 피크의 면적으로 나누고 100%를 곱하여 순도를 평가하였다.
RP-UHPLC를 사용하여 총 화합물 1의 %순도로써 측정된 제형들의 안정성이 표 15에 제시되어 있다.
이들 결과는, 아연이 4.5 Zn++/6 인슐린에서 2.4, 2.2 및 2.0 Zn++/6 인슐린으로 감소할 때, 콤보-제형들에서 화합물 1의 화학적 안정성이 증가함을 확인시킨다(표 15, 도 8). 방부 시스템에서 25/25 mM 페놀/m-크레졸에서 60 mM 페놀 및 0 m-크레졸까지의 변화는 콤보-제형에서 화합물 1의 화학적 안정성을 더 개선한다.
표 15: 콤보 -제형에서 화합물 1의 순도
Figure 112019059306940-pct00025
결론
본 발명에 따른 제형에서 화합물 1을 세마글루티드와 공제형화할 때, 선행기술 제형(제형 I)을 사용하는 것에 비해, 화합물 1과 세마글루티드의 콤보-제형의 경우 화합물 1의 화학적 인정성이 증가한다.
실시예 7
LYD 돼지 PK 모델에서 세마글루티드와의 공제형화의 PK 성질
실시예 6에서 제조된 제형들 중에서, 화합물 1 기준 모노 제형 및 콤보 1 및 콤보 2는 LYD 돼지 PK 동물 모델의 제형인 것을 특징으로 한다. 화합물 1의 평균 체류 시간(MRT)뿐만아니라 화합물 1의 PK 파라미터 tmax and t½ 는 세마글루티드와의 공제형 시에 실질적으로 변경되지 않았음이 중요하다.
16 마리의 동물에 대한 크로스-오버 연구(각 제형에서 n=8)를 수행하였다.
표 16: 화합물 1의 PK 파라미터
Figure 112019059306940-pct00026
평균값 ± 표준편차가 나타나 있다.
콤보 1과 코보 2에서 세마글루티드와 공제형화될 때 화합물 1에 대한 PK 파라미터들은 모노 제형으로서 투여된 화합물 1에 비해 크게 변화지 않았다. 공제형들에 대한 tmax 값은 약간 낮았지만, 기준 화합물 1에 대한 표준편차의 경우, 값들이 중복되고 있다. 기준 모노-제형에 비해, 공-제형들에서 화합물 1에 대한 t½ 및 MRT는 매우 유사하였다. 결론적으로, 화합물 1의 PK 성질은 세마글루티드와의 공제형에 의해 상당한 영향을 받지 않았다.
실시예 8
버퍼-교환된 공제형들 60/0의 올리고머 크기 개선
화합물 1의 모의 실험이 이루어진 주사 부위 병적상태들에서 형성된 콤보 제형들 I~VI의 올리고머화를 실시예 1에 기술된 프로토콜에 따라 판단하였다. 이들 결과는 표 17 및 도 9a 및 도 9b에 나타나 있다.
표 17: 콤보 -제형들의 올리고머 크기
Figure 112019059306940-pct00027
결론
이들 실험은 모의 실험이 이루어진 주사 부위 병적상태들에 형성된 올리고머들의 크기가 아연 함량에 매우 의존한다는 것을 보여준다.
모의 실험이 이루어진 주사 부위 병적상태들에 형성되고 콤보-제형으로부터 형성된 올리고머들의 평균 크기는 높은 아연 레벨(예컨대, 4.5 Zn++/6 인슐린)을 갖는 제형들에 비해 낮은 아연 레벨(예컨대, 2.4 및 2.2 Zn++/6 인슐린)을 갖는 제형들에서 크게 감소된다. 페놀의 레벨을 증가시키고 m-크레졸의 레벨을 감소시키면, 모의 실험이 이루어진 주사 부위 병적상태들에서 콤보-제형으로부터 형성된 올리고머들의 평균 크기는 더 감소된다.

Claims (15)

  1. A14E, B16H, B25H, B29K((Nε--아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]아세틸아미노}에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린(화합물 1)의 인슐린 유도체를 포함하는 약제학적 조성물로서;
    1 내지 2%(중량/중량)의 글리세롤; 45 내지 75 mM의 페놀; 0 내지 19 mM의 m-크레졸; 6몰의 상기 인슐린 유도체당 1.5 내지 2.5몰의 아연 이온; 및 5 내지 50 mM의 염화나트륨을 더 포함하고; 7.2 내지 8.0 범위의 pH 값을 갖는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 인슐린 유도체의 양이 3.5 내지 5.0 mM 범위인, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 55 mM 내지 65 mM의 페놀과 같은 45 내지 75 mM의 페놀을 포함하거나; 50 mM, 51 mM, 52 mM, 53 mM, 54 mM, 55 mM, 56 mM, 57 mM, 58 mM, 59 mM, 60 mM, 61 mM, 62 mM, 63 mM, 64 mM, 65 mM, 66 mM, 67 mM, 68 mM, 69 mM, 또는 70 mM의 페놀을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 0 mM 내지 15 mM의 m-크레졸과 같은 0 내지 19 mM의 m-크레졸을 포함하거나; 0 mM, 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 또는 15 mM의 m-크레졸을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 5mM 내지 25 mM의 염화나트륨을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    4.0 내지 4.5 mM의 인슐린 유도체;
    1 내지 2%(중량/중량)의 글리세롤;
    50 내지 70 mM의 페놀;
    0 내지 15 mM의 m-크레졸; 6몰의 인슐린 유도체당 2.0 내지 2.5몰의 아연 이온들;
    5mM 내지 25 mM의 염화나트륨을 포함하고; 및
    7.2 내지 7.6 범위의 pH 값을 갖는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    4.2 mM의 인슐린 유도체;
    1.5%(중량/중량)의 글리세롤;
    60 mM의 페놀;
    0 mM의 m-크레졸;
    6몰의 인슐린 유도체당 2.2몰의 아연 이온들;
    20 mM의 염화나트륨을 포함하고; 및
    7.4의 pH 값을 갖는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    4.2 mM의 A14E, B16H, B25H, B29K((Nε-아이코사네디오일-γ글루-[2-(2-{2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]아세틸아미노}에톡시)에톡시]아세틸)), desB30 인간 인슐린 (화합물 1);
    1.5%(중량/중량)의 글리세롤;
    60 mM의 페놀;
    10 mM의 m-크레졸;
    6몰의 인슐린 유도체당 2.2 몰의 아연 이온들;
    20 mM의 염화나트륨을 포함하고; 및
    7.4의 pH 값을 갖는 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대사기능 장애의 치료를 위한 치료제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 내당능 기능장애, 과혈당증, 이상지질혈증, 비만, 또는 대사 증후군(대사증후군 X, 인슐린 저항성 증후군) 관련 질환, 기능장애 또는 병적 상태의 치료 또는 완화를 위한 치료제로서 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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