UA45321C2 - Похідне інсуліну, фармацевтична композиція для лікування діабету та спосіб лікування діабету - Google Patents
Похідне інсуліну, фармацевтична композиція для лікування діабету та спосіб лікування діабету Download PDFInfo
- Publication number
- UA45321C2 UA45321C2 UA96030967A UA96030967A UA45321C2 UA 45321 C2 UA45321 C2 UA 45321C2 UA 96030967 A UA96030967 A UA 96030967A UA 96030967 A UA96030967 A UA 96030967A UA 45321 C2 UA45321 C2 UA 45321C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- human insulin
- insulin
- des
- amino acid
- dna
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 189
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 title abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title description 9
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 abstract description 332
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 56
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 abstract description 35
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 22
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 16
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 315
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 72
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 72
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 69
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 61
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 50
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 47
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 46
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 35
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 34
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 34
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 34
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 34
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- -1 oxypropylene units Chemical group 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 17
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 13
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 12
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 12
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 12
- IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N WHWLQLKPGQPMY Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 10
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 5
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 3
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 3
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000004005 Nypa fruticans Species 0.000 description 3
- 235000005305 Nypa fruticans Nutrition 0.000 description 3
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 3
- 101000993800 Sus scrofa Insulin Proteins 0.000 description 3
- 241000019011 Tasa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 3
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000786798 Atya Species 0.000 description 2
- 102000000496 Carboxypeptidases A Human genes 0.000 description 2
- 108010080937 Carboxypeptidases A Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019567 Re Re Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015111 chews Nutrition 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical group CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNQBFTWZZTGHQ-UHFFFAOYSA-N 12beta-O-Acetyl-coleon Z Natural products CC1CC11C(=O)C(C(OC(C)=O)C(O)C2C3(CCC(=C)C2=C)C)=C3C(=O)C1OC(C)=O QXNQBFTWZZTGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAVLHZJMWEYTA-YDALLXLXSA-N ATEE Chemical compound O.CCOC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YWAVLHZJMWEYTA-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101100189510 Bacillus subtilis (strain 168) pchR gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 241000412611 Consul Species 0.000 description 1
- 101100334010 Drosophila melanogaster sotv gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000500042 Eogenes Species 0.000 description 1
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 1
- 244000187656 Eucalyptus cornuta Species 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000152447 Hades Species 0.000 description 1
- 101001043764 Homo sapiens Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000850431 Homo sapiens Synaptic vesicle membrane protein VAT-1 homolog Proteins 0.000 description 1
- 102100021892 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N Met-Met Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCSC ZYTPOUNUXRBYGW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001659863 Panna Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 102000015097 RNA Splicing Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039259 RNA Splicing Factors Proteins 0.000 description 1
- 101100078105 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MSO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940125377 Selective β-Amyloid-Lowering Agent Drugs 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033475 Synaptic vesicle membrane protein VAT-1 homolog Human genes 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 101710119705 Transcription factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 102000005924 Triose-Phosphate Isomerase Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010061168 Ultralente Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000145297 Vanni Species 0.000 description 1
- 241000405217 Viola <butterfly> Species 0.000 description 1
- 241001377938 Yara Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXVAXFIFHSGNR-UHFFFAOYSA-N octyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCCCOC(Cl)=O VFXVAXFIFHSGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 101150065461 tabA gene Proteins 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
- C07K14/01—DNA viruses
- C07K14/02—Hepadnaviridae, e.g. hepatitis B virus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Винахід має відношення до пролонгованих похідних інсуліну людини, в молекулах яких амінокислотні залишки А21 та В3 можуть бути незалежно представлені будь-яким амінокислотнім залишком, за винятком лізину, аргініну та цистеїну. Залишок PheВ21 може бути відсутний. Амінокислотний залишок В30 може бути представлено: а) некодованою ліпофільною амінокислотою, що містить від 10 до 24 атомів вуглецю, в цьому випадку ацильна група карбонової кислоти, що містить до п’яти атомів вуглецю, зв’язана з e-аміногрупою LysВ29; або ж в) амінокислотний залишок В30 може бути відсутній або ж бути представлений будь-яким амінокислотнім залишком, за винятком лізину, аргініну та цистеїну; в будь-якому з цих випадків e-аміногрупа LysВ29 має ліпофільного замісника, або ж може бути представлено будь-яким комплексом вищезазначених залишків з Zn2+, за умови, що коли залишок В30 представлено треоніном або аланіном, а обидва залишки А21 та В3 є залишками аспарагіну, а також коли присутній залишок РheB1, то таке похідне інсуліну завжди являє собою комплекс з Zn2+ .
Description
дека денс ваів Де еоген т тсоогтесссян
Кох і
ФРЕеКЛЕУкЕуєВіан 1 й тувету тк нак тів вх и не ни и и п нн с В:
Ти ня т ветпо в
В-спаіх Е
ХааечаїеХаие і леНЕ ве ау ве ву у Ванні ківі 3 2 3 4 5 5 7 3 3 13 хх 15 аецепл ГПоожелкьЇ восвжій йсовЕв. д ване тихе» панни туютсув хв І5Ж0 ХВ ХО: 13 14 15 356 їх? 18 13 501 І
В-сепь Тпоодект її
Б-КМаатл сяк. ге пінежая тва ру те уві су ВІ и в Ап ве 3з 14 я 55 52 Зп 39 35 33 98 33 3
В-чВИх (пОалаях,
Беснаіт госп, 3
Епа-ТуКе нт ВгазвуаеЖаа ча тп нак зв 37 За Ж5 зо в которой
Хаа в положении А21 и ВЗ, независимо, представляет собой любой аминокислотньій остаток, которьій может бьіть кодирован генетическим кодом, за исключением Гуз, Аго и Сув;
Хаа в положений В1 является РНеє или удален;
Хаа в положенийи В30 является (а) не-кодируемой, липофильной аминокислотой, имеющей от 10 до 24 углеродньх атомов, и в зтом случає ацильная группа карбоновой кислоть с вплоть до 5 углеродньїх атомов связана с є-аминогруппой І уз828, (р) любьмм аминокислотньїм остатком, которьй может бьіть кодирован генетическим кодом, за исключением ув, Агд и
Сув, и в зтом случає є-аминогруппа ГГ уз829 имеет липофильньй заместитель или (с) удален, и в зтом случає є -аминогруппа Гуз имеет липофильньй заместитель; и любьм его 7п27 комплексам, при условийи, что когда Хаа в положении В30 является ТПг или Аа, Хаа в положениях А21 и ВЗ оба являются Авп, и Хаа в положений В1 являєтся Ре, тогда инсулиновое производное представляєт собой 7п" комплекс.
В предпочтительном варианте воплощения, изобретениє относится к производному человеческого инсулина, в котором ВЗ30О аминокислотньій остаток удален или представляет собой любой аминокислотньій остаток, которьій может бьіть кодирован генетическим кодом, за исключением Гуз, Агд и Сувз; А21 и ВЗ аминокислотнье остатки, независимо, являются любьми аминокислотньїми остатками, которье могут бьіть кодировань! генетическим кодом, за исключением Гуз,
Агу и Сув; Ріпез" может бьїіть удален; є-аминогруппа Гувз829 имеет липофильньй заместитель, которьй включаєт, по крайней мере, 6 углеродньх атомов; и 2-4 7п" йонов могут бьіть связань! с каждьім гексамером инсулина с учетом того, что когда
ВЗО являєтся ТПг или Аа и А21 и ВЗ оба являются Авп, и РіПев' не удален, тогда 2-4 7п" ионов связаньі с каждьм гексамером инсулинового производного.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором В30 аминокислотньй остаток удален или являєтся любьм аминокислотньм остатком, которьій может бьть кодирован генетическим кодом, за исключением Гуз, Агд и Сувз; А21 и ВЗ аминокислотнье остатки, независимо, являются любьіми аминокислотньмми остатками, которье могут бьїть кодированьі генетическим кодом, за исключением Гуз, Агд и Сув, с учетом того, что если В30О аминокислотньй остаток является АПа или ТнНг, то тогда, по крайней мере, один из остатков А21 и
ВЗ отличен от Авп; Рпег! может бьтть удален; и є-аминогруппа ГГ уз829 имеет липофильньй заместитель, которьй включаєт, по крайней мере, 6 углеродньх атомов.
В другом варианте воплощения изобретения, изобретение относится к производному человеческого инсулина, в котором В30 аминокислотньй остаток -удален или являєтся любьм аминокислотньвм остатком, которьій может бьть кодирован генетическим кодом, за исключением Гуз, Агу и Сувз; А21 и ВЗ аминокислотнье остатки, независимо, являются любьми аминокислотньми остатками, которье могут бьіть кодировань! генетическим кодом, за исключением Гуз, Агу и
Сув;
Рпе 8! может бьть удален; є-аминогруппа І уз829 умеет липофильньй заместитель, которьй включаєт, по крайней мере, 6 углеродньх атомов; и 2 - 4 7п2: ионов могут бьіть связань с каждьіїм гексамером инсулина.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному человеческого инсулина, в котором В30 аминокислотньй остаток удален.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному человеческого инсулина, в котором В30 аминокислотньй остаток являєтся Азр.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному человеческого инсулина, в котором В30 аминокислотньй остаток сім.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному человеческого инсулина, в котором В30О аминокислотньй остаток ТНг.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному человеческого инсулина, в котором В3О аминокислотньїй остаток является липофильной аминокислотой, имеющей, по крайней мере, 10 углеродньх атомов. В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором
ВЗ30 аминокислота является липофильной с-аминокислотой, имеющей от 10 до 24 углеродньх атомов.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором В30 аминокислота является неразветвленной (цепь), насьщенней, алифатической о-аминокислотой, имеющей от 10 до 24 углеродньх атомов.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором В3О0 аминокислота является ЮО- или І -М--додеканоиллизином.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором В30 аминокислота является х-аминодекановой кислотой.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором В30 аминокислота является с-аминоундекановой кислотой.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором В30 аминокислота является х-аминододекановой кислотой.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором В30 аминокислота является сх-аминотридекановой кислотой.
В другом. Предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором В30 аминокислота является с-аминотетрадекановой кислотой.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором В30 аминокислота является сх-аминопентадекановой кислотой.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором В30 аминокислота является сх-аминогексадекановой кислотой.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором В3О0 аминокислота является сх-аминокислотой.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором Аг21 аминокислотньй остаток является Аа.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором Аг1 аминокислотньй остаток является іп.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором Аг21 аминокислотньй остаток является (ФІу.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором Аг21 аминокислотньй остаток является 56ег.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором ВЗ аминокислотньй остаток является Азр.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором ВЗ аминокислотньй остаток является іп.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором ВЗ аминокислотньй остаток является ТНг.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором в- аминогруппа Гув829 умеет липофильньй заместитель, которьій является ацильной группой, соответствующей карбоновой кислоте, имеющей, по крайней мере, 6 углеродньх атомов.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором в- аминогруппа Гуз? имеет липофильньй заместитель, которьйй является ацильной группой, разветвленной или неразветвленной, которая соответствует карбоновой кислоте, имеющей углеродную цепь из 8 - 24 атомов углерода.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором в- аминогруппа Гуз имеет липофильньй заместитель, которьій являєтся ацильной группой, соответствующей жирной кислоте, имеющей, по крайней мере, 6 углеродньх атомов.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором в- аминогруппа Гув829 имеєт липофильньй заместитель, которьій являєтся ацильной группой, соответствующей линейной, насьшщенной карбоновой кислоте, имеющей 6 - 24 атомов углерода.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором в- аминогруппа Гуз имеет липофильньй заместитель, которьій является ацильной группой, соответствующей линейной, насьшщенной карбоновой кислоте, имеющей 8 - 12 атомов углерода.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором в- аминогруппа Гуз имеет липофильньй заместитель, которьій является ацильной группой, соответствующей линейной, насьшщенной карбоновой кислоте, имеющей 10 - 16 атомов углерода.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором в- аминогруппа Гу имеет липофильньй заместитель, которьій представляєт собой олигооксизтиленовую группу, содержащую вплоть до 10, предпочтительно вплоть до 5, оксизтиленовьїх звеньев.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному инсулина, в котором в- аминогруппа Гу? имеет липофильньйй заместитель, которьій представляєт собой олигооксипропиленовую группу, содержащую вплоть до 10, предпочтительно вплоть до 5, оксипропиленовьїх звеньев.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному человеческого инсулина, в котором каждьй гексамер инсулина связьіваєт 2 7п: иона.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному человеческого инсулина, в котором каждьй гексамер инсулина связьваєт З 7п2: иона.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к производному человеческого инсулина, в котором каждьй гексамер инсулина связьіваєт 4 7п2: иона.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к использованию производного человеческого инсулина согласно изобретению для получения лекарственного препарата для лечения диабета.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретениє относится к фармацевтической композиции для лечения диабета у пациентов, в случає необходимости такого лечения, включающей терапевтически зффективное количество производного человеческого инсулина согласно изобретению вместе с фармацевтически приемлемьм носителем.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретениє относится к фармацевтической композиции для лечения диабета у пациентов, в случає необходимости такого лечения, включающей терапевтически зффективное количество производного человеческого инсулина согласно изобретению, в смеси с инсулином или аналогом инсулина, которьй имеет бьістрое начало действия, вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретениє относится к фармацевтической композиции, включающей производное человеческого инсулина согласно изобретению, которое растворимо при физиологических значениях рн.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретениє относится к фармацевтической композиции, включающей производноеє человеческого инсулина согласно изобретению, котороє растворимо при рН значениях в интервале от около 6,5 до около 8,5.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретениє относится к пролонгированной фармацевтической композиции, включающей производноє человеческого инсулина согласно изобретению.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к фармацевтической композиции, которая представляет собой раствор, содержащий от около 120нмол/мл до около 1200нмол/мл, предпочтительно около бООнмол/мл производного человеческого инсулина согласно изобретению.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к способу лечения диабета у пациентов в случає необходимости такого лечения, включающему введениє пациенту терапевтически зффективного количества производного инсулина согласно изобретению вместе с фармацевтически приемлемь!м носителем.
В другом предпочтительном варианте воплощения, изобретение относится к способу лечения диабета у пациентов, в случає необходимости такого лечения, включающему введениє пациенту терапевтически зффективного количества производного инсулина согласно зтому изобретению, в смеси с инсулином или аналогом инсулина, которьй имеет бьістрое начало действия, вместе с фармацевтически приемлемьм носителем.
Примерами предпочтительньїх производньїх человеческого инсулина, согласно настоящему изобретению, в которьх отсутствуют связанньсе 7п2: ионьї, являются следующие:
Ммев29- тридеканоил:дез (830) человеческий инсулин,
Мев29 тетрадеканоил дез (В30) человеческий инсулин,
Ме829-деканоил дез (830) человеческий инсулин,
Ме829 додеканол дез (830) человеческий инсулин,
Мев29 тридеканойл Су"?! дез (830) человеческий инсулин,
Мев29 тетрадеканойл СУ"?! дез (В30) человеческий инсулин,
Ме829-деканоил СУ"! дез (830) человеческий инсулин,
Ме829 додеканол СІу"2! дез (830) человеческий инсулин,
Мев29- тридеканоил Су"! (3|пеЗ дез (830) человеческий инсулин,
Мев29 тетрадеканоил СІуг! (3|пеЗ дез (830) человеческий инсулин,
Мев29-деканол Су"! (3|пеЗ дез (830) человеческий инсулин,
Ме829 додеканол СІуг! (3|пВЗ дез (830) человеческий инсулин,
Мев29- тридеканойл Аа"! дез (830) человеческий инсулин,
Мев29 тетрадеканоийл Аа"? дез (830) человеческий инсулин,
Ме829 деканоил Аа?" дез (830) человеческий инсулин,
Ме829-додеканол АІа"" дез (830) человеческий инсулин,
Мев29 тридеканойл Аа"! (3ІпеЗ дез (В30) человеческий инсулин,
Мев29 тетрадеканоийл Аа"?! (3ІпеЗ дез (В30) человеческий инсулин,
Ме829-деканоил Аа"! (3Іп8З дез (830) человеческий инсулин,
Мев29-додеканоил АЇа""" СіпВЗ дез (830) человеческий инсулин;,
Ммев29-тридеканойл СіІпУЗ дез (830) человеческий инсулин,
Мев29 тетрадеканойл СіІпУЗ дез (830) человеческий инсулин!
Ме829-деканоил Сп": дез (830) человеческий инсулин,
Ме829 додеканойил Сп? дез (830) человеческий инсулин,
Ме829-тридеканойл Су"! человеческий инсулин,
Ме829- тетрадеканойл СІу"г! человеческий инсулин,
Ме829 деканоил Су"! человеческий инсулин,
Ме829 додеканойил Су"! человеческий инсулин,
Мев29 тридеканойил Су"! (3|п8З человеческий инсулин,
Ме829- тетрадеканойл СІул21.(|п83 человеческий инсулин,
Ме829 деканойил Су"! (3Іп8З человеческий инсулин,
Мев29-додеканойил Су?! (З|п83 человеческий инсулин,
Ммев29-тридеканойл Аа"?! человеческий инсулин,
Мев29 тетрадеканойл Аа?" человеческий инсулин,
Ме829-деканоил Аа"? человеческий инсулин,
Ме829-додеканоил АЇа"" человеческий инсулин,
Ммев29 тридеканойл Аа?" (3Іп8З человеческий инсулин,
Ммев29 тетрадеканойил Аа?" (Іп8З человеческий инсулин,
Ме829-деканоил Аа"! (ІпВЗ человеческий инсулин,
Ме829 додеканойл Аа"! (3|ІпУЗ человеческий инсулин,
Ме829-тридеканойил СіІпеУЗ человеческий инсулин,
Ме829- тетрадеканойл Сп"? человеческий инсулин,
Ме829 деканоил Сп? человеческий инсулин,
Мев29.додеканойл СіІп?УЗ человеческий инсулин,
Ммев29- тридеканойл С1ІИ930 человеческий инсулин,
Мев29 тетрадеканойл СІшие39 человеческий, инсулин,
Мев29-деканоил С1ІШВ39 человеческий инсулин,
Мев829 додеканойл СіІи839 человеческий инсулин,
Мев29 тридеканоил Су"! (3830 человеческий инсулин,
Мев29 тетрадеканоил Су"?! (3830 человеческий инсулин,
Мев829 деканойил С1у"г! (30830 человеческий инсулин,
Ме829 додеканойл Су"! (310830 человеческий инсулин,
Мев29- тридеканоил Су"! (3ІпВ3 (310839 человеческий инсулин,
Мев29 тетрадеканойл Су! (зІ|пеЗ (30839 человеческий инсулин,
Мев29-деканоил Су! (Іп8з (30830 человеческий инсулин,
Мев29-додеканоил Су! (з|пВ3 (30830 человеческий инсулин,
Ммев29 тридеканойл Аа"! (3|и830 человеческий инсулин,
Мев29 тетрадеканойл Аа"? (3830 человеческий инсулин,
Мев29-деканоил Аа"! (30830 человеческий инсулин,
Ме829 додеканойл Аа"?! (30830 чеповеческий инсулин,
Ме829-тридеканойл Аа?" (3ІпВ3 (3839 человеческий инсулин,
Ме829- тетрадеканойл Аа?" С3|пВЗ (30830 человеческий инсулин,
Ме829 деканоил Аа?" (з|пез (3|и830 человеческий инсулин,
Ме829 додеканоил Аа"?! (3Іп8з (3|0839 чепловеческий инсулин,
Ме829-тридеканойл сСіІпеЗ (311839 человеческий инсулин,
Ме829- тетрадеканойл СіпеЗ (30830 человеческий инсулин,
Мев829 деканоил СіІп8ез (311830 человеческий инсулин,
Мев29-додеканойл СіпеЗ (310830 человеческий инсулин,
Примерами предпочтительньїх производньїх человеческого инсулина согласно данному изобретению, в которьїх два 7 пе: пона связань с гексамером инсулина, являются следующие: (мМев29-тридеканоил дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7п2, (мев29 -тетрадеканоил дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7п2х, (мМе829.деканоил дез (830) человеческий инсулин)вє, 2 7п2, (ме829. додеканоил дез (830) человеческий инсулин)є, 2 2п2, (ме829-тридеканойил Су"?! дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7п2, (ме829 тетрадеканойил Су"?! дез (В30) человеческий инсулин)в, 2 7п2, (Ме829 деканоил Су"?! дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7п2, (ме829 додеканойил СУ"! дез (830) человеческий инсулин)є, 2 2п2, (ме829-тридеканойил Су"?! (3Іпе3 дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7п2, (ме829 тетрадеканоил Су"?! (ЗІпеЗ дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7п27, (ме829 деканоил Су! (ЗІпеЗ дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7п2, (Ме829. додеканойил Су"! (3Іп83 дез (В30) человеческий инсулин)є, 2 7п2», (Мев29-тридеканоил Аа" дез (830) человеческий инсулин)в, 2 27п2», (мМев29-тетрадеканоил Аа" дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7п2, (Ме829.деканоил Аа"! дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7п2», (Ме829. додеканойил Аа"?! дез (830) человеческий инсулин)є, 2 7п2, (мМев29-тридеканойил Аа"! (3Іп8З дез (В30) человеческий инсулин)в, 2 7п2», (мМев29 тетрадеканойил Аа"! (3Іп8З дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7п27, (мМе829.деканоил Аа?" (3Іп8З дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7пг», (ме829 додеканойил Аа"?! СіІпУЗ дез (830) человеческий инсулин)в, 2 2п2, (ме829-тридеканоил Сіпе? дез (830) человеческий инсулин)в, 2 2п27, (мев29 тетрадеканоил Сп"? дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7п2, (ме829. деканоил СіІпУЗ дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7п2, (ме829. додеканоил Сп"? дез (830) человеческий инсулин)в, 2 7п2", (ме829-тридеканоил человеческий инсулин)є, 2 2п2, (ме829 тетрадеканоил человеческий инсулин)в, 2 2п2, (Ме829. деканоил человеческий инсулин)в, 2 7п27, (Ме829. додеканоил человеческий инсулин)в, 2 7п2х, (мМе829-тридеканоил Су"! человеческий инсулин)в, 2 7п2», (мев29 тетрадеканоил СІу"г! человеческий инсулин)в, 2 7п2», (мМев29.деканоил Су"! человеческий инсулин)в, 2 7пг», (Ме829. додеканоил Су"! человеческий инсулин)в, 2 7п2», (мев29-тридеканойил Су! (3|п83 человеческий инсулин)в, 2 7п2х, (мев29 тетрадеканоил Су"! (3Іп8З человеческий инсулин)є, 2 7п2, (мМев29.деканойил с1Іу"2! (3Іп8З человеческий инсулин)в, 2 712», (ме829 додеканойил Су"! (3|пеЗ человеческий инсулин)в, 2 2п2, (ме829-тридеканойл Аа?" человеческий инсулин)є, 2 2п2, (ме829- тетрадеканойл Аа?" человеческий инсулин)є, 2 2п2, (Ме829 деканоил Аа?" человеческий инсулин)є, 2 2п2, (мМе829 додеканоил АїЇа""" человеческий инсулин)в, 2 7п2, (ме829-тридеканоил Аа"? (з|пеЗ человеческий инсулин)в, 2 2п2, (мев29 тетрадеканойл Аїа""" (3ІпеЗ человеческий инсулин)в, 2 2п2, (Ме829.деканоил Аа?! (3|п83 человеческий инсулин)в, 2 7п2», (ме829. додеканойил Аа"?! (ІпУЗ человеческий инсулин)в, 2 7п2, (ме829-тридеканоил СіІпеЗ человеческий инсулин)в, 2 7п27, (ме829- тетрадеканойил СіІпеУЗ человеческий инсулин)в, 2 2п2», (ме829. деканоил СіІпеУЗ человеческий инсулин)в, 2 7п27, (ме829. додеканойил Сп"? человеческий инсулин)в, 2 7п2", (ме829-тридеканоил СіІие39 человеческий инсулин)в, 2 2п2, (ме829-тетрадеканойил С1ІШе39 человеческий инсулин)в, 2 7п2, (ме829.деканойил СІи830 человеческий инсулин)в, 2 7п2, (мМев29. додеканоил С1и830 человеческий инсулин)в, 2 7п2»,
(ме829-тридеканойл Су?! зо й (ме829 тетрадеканойл бут сімех человеческ а инсупих оо (ме829 деканоил Су! (310830 человеческий тнсу ннсупин З що (ме829 додеканойил Су! (з|уВ3о чеповеческ ння 2 те (ме829-тридеканойил Су?! (31п83 (5|Ш830 Че зве есйнне лине, (мев29 тетрадеканоил СУ! (зІпВЗ (3|уВЗО человеческ і нисулий зт (мес денансит СУА пе СІ ЧеЛо человеческий инсулин)в, 2 7п2х, (Мев29. додеканойил Су (3ІпВ8З (5|ЦВ30 человечесх елнсупнй ря (Ме829-тридеканойл Аїай?! (з|иВ30 чеповеческий инсу я ат (мМев29-тетрадеканойл Аа"?! (310839 человече к исулий соя (Ме829.деканоил Аїай?" (3830 человеческий тнсу пня ж (Мев29. додеканойл Аа?! (5|уВ3о человеческ п инсупій соя (мМев29-тридеканойл Аа"! (3Іп83 (3|ШВ30 челове мя лив, (мМев29 тетрадеканойил Аа"! (3ІпВ8З (3|ЦВ30 человеческ і пнсулий соя (ме829 деканоил Аа?! (зІпВЗ (31830 челове кий инсу поді (ме829. додеканойил Аа"?! (зІпВЗ (З|ИВ30 вечесх елнсупій Я (ме829-тридеканоил сСіпеЗ (310830 чеповеческий инсу Мо чн (мев29 тетрадеканойл сСіпеЗ (з|ц30 человеческ исулий в (мев29. деканойл СіІпеЗ (510830 человече пнсулин 2 Я щі (мев29 додеканойл Сіп?З (з|ИР3о человечесх ння ; я 7 з Примерами предпочтительньх поиЗвоДНЬх Человечоского иНСулина с й пса сопоани с тексамером ноут являются следующие: огласно данному изобретению, в которьх три (мев29о тетрадеканоил дез (830 векий ласуни дя (мев29.деканоил дез (830) еповеческий пнсу. нн З за (мес. додеканоми дез (830 ский инсулин)в, Зп, (ме829-тридеканойл Су?! доз (830) чепове чести нн (мно тетрадеканоил сут дез (ВЗ) человечеси инсулин)є, З пе, (ев ся СА див (650 ) человеческий инсулин)є, З 7п2, (Ме829. додеканойил СУ"! дез (В3О) человечесх пан з (мевго-тридеканойл СІуАг! (ЗІпВ3 дез (830) челове оеачне зе (Меего-тетрадеканомл Су" Сіпе: дез ді леловечеокий инсулин)е, З пе, (Мово. демансин Сук Сіл» дез (880 (830) человеческий инсулин)в, З 2пе», ев поенаноил ук! І: дов (Во чеповечес, инсулин)е, З пе, ев толаканоил діа дез (890) ) человеческий инсулин)вє, З 7п2», (мев29- тетрадеканоил Аа?" дез (830) человеческ исулий З (мес, демансин ДІЗАМ дез (890) зо) чеповеческий инсулин)в, З 7п2, (Ме829 додеканойил Аа"?! дез (830) человечесх п лнсупій Я евовстоисвненоил діаг. (В веческий инсулин)є, З пе, ай" (пе дез (В30) человеческ 2 (мев29 тетрадеканойл Аа?" (ЗІпеЗ дез (В30 сх о исупи, ся фо пювуніє рей дез ( ) человеческий инсулин)в, З 7п2, (мес. додеканоми Діах! п дез (830) человеческий инсулин)в, З 7п27, (мес ричеканоил с пез дез (во) чел человеческий инсулин)в, З 7п2, (ме829 тетрадеканойл Сп? дез (830) человеческ вису З (мМев29.деканоил СіІпеЗ дез (830) чело еческий инсу ного в З Я (мМев29. додеканойл СіІпеЗ дез (830) человечес кв мух (Ме829-тридеканоил человеческий супинув, З 7 олин) зт (Мев29 тетрадеканоил еловеческий писутий й З яте (Ме829. деканоил человеческий инсулин)», З ях Щі (Ме829 додеканоил чело Й й й ев то вканоит с увеческий инсулин)в, З 7п2, (Мев29 тетрадеканоил Сук человеческ им 5 бе (Ме829 деканоил СІу""! человеческий инсу нн що (ме829 додеканоил СІУу"! человеческий Кон З лох (ме829-тридеканоил Су?! (З1пВ3 еловечесй нн лин, 2 (мев29 тетрадеканоил Су! (зІпВЗ человечесх і ннсупих 53. те (ме829 деканоил Су"?! (3Іп8З человеческий (су пнсупнн З 7 (ме829 додеканойил Су"! (3|пеЗ человече х консул зл (ме829-тридеканоил АЇа""" человеческий инсу я т (мев2о тетрадеканойл Аїай?! че кий исулине З (Ме829 деканоил Аа"?! человеческий инсу НН ЗА (ме829 додеканойил Аа"?! еловеческий пасуний З те (мев29о тридеканойл Аа?" (ЗІпеЗ еловечесй нн лин, 2 (мев2о тетрадеканойл Аа"?! (ІпВЗ чеповеческ внсули, ще те (ме829 деканоил Аа?" (3|пУЗ человеческий (су я пт (ме829 додеканойл Аа"?! (ІпУЗ челове я супі зл (ме829-тридеканоил Сп? челове й инсу вола Я (мно тетрадеканомл СІпе? ческий инсулин)є, З пе, ев дея ин дра че человеческий инсулин)в, З 7п2х, ловеческий инсулин)в, З 7п2,
(ме829. додеканойил Сп"? человеческий инсулин)в, З 7п2", (ме829-тридеканоил СіІие39 человеческий инсулин)в, З 2п2, (мев29-тетрадеканойил С1ІШе39 человеческий инсулин)в, З 7п2", (ме829 деканоил С1ІШ8е30 человеческий инсулин)в, З 7п2", (ме829. додеканойил С1Іи239 человеческий инсулин)в, З 2п27, (ме829-тридеканойил Су"! (310830 человеческий инсулин)в, З 7п2", (мев29 тетрадеканоил Су! (3|у839 человеческий инсулин)є, З 7п2, (мМев29.деканоил с1ул2! (310839 человеческий инсулин)є, З 7п2, (Ме829. додеканойил Су"! (3|ц839 человеческий инсулин)є, З 7п2, (мев29-тридеканойил Су (5|пе3 (30839 человеческий инсулин)є, З 7п2», (мев29 тетрадеканоил Су"! (Іп8з (3|ц830 человеческий инсулин)в, З 27п2», (мМев29.деканойл с1ул2! (3ІпВ3 (30830 человеческий инсулин)є, З 7п2, (Мев29. додеканоил Су" (3ІпВ8з (3|цЦ830 человеческий инсулин)в, З 7п2», (мМев29-тридеканойил Аа"?! (310839 человеческий инсулин)є, З 7п2, (ме829-тетрадеканойл Аїа"?" (30839 человеческий инсулин)в, З 2п27, (ме829 деканоил Аїа"?" (30839 человеческий инсулин)в, З 7п2, (ме829. додеканойил Аа"?! (310830 человеческий инсулин)в, З 2п2, (ме829-тридеканойил Аїа"?" (зІпеЗ (310830 человеческий инсулин)в, З 7п2, (мев29 тетрадеканойил Аїа"?" (зІпВ8з (310830 человеческий инсулин)в, З 7п2", (ме829. деканоил Аїа"?" (Зп? (310830 человеческий инсулин)в, З 2п2, (ме829 додеканойл Аа"?! (3ІпеЗ (30830 человеческий инсулин)є, З 2п27, (ме829-тридеканоил сСіпеЗ (310830 человеческий инсулин)в, З 7п2", (мМев29 тетрадеканоил СіІп83 (310830 человеческий инсулин)є, З 7п2, (мев29.деканоил СіІпеЗ (310839 человеческий инсулин)є, З 7п2, (мМев29. додеканойл сСіІпВ3 (310839 человеческий инсулин)є, З 7п2,
Примерами предпочтительньх производньїх человеческого инсулина согласно данному изобретению, в которьх четьюре 7п2" иона связаньь с Примерами предпочтительньхх производньїх человеческого инсулина согласно данному изобретению, в которьх четьіре 7п2: иона связань с гексамером инсулина, являются следующие: (ме829-тридеканоил дез (830) человеческий инсулин)в, 4 2п27, (ме829 тетрадеканоил дез (830) человеческий инсулин)в, 4 7п2х, (ме829.деканоил дез (830) человеческий инсулин)є, 4 7п2, (мМе829. додеканойил дез (830) человеческий инсулин)вє, 4 7п2, (Мев29-тридеканоил СТУ"! дез (В30) человеческий инсулин)вє, 4 7п2, (мев29 тетрадеканоил Су"?! дез (830) человеческий инсулин)в, 4 7п2», (Ме829. деканоил Су"?! дез (830) человеческий инсулин)є, 4 7п2, (Ме829. додеканойил СУ"! дез (830) человеческий инсулин)в, 4 7п2», (мев29-тридеканойил Су! (3|п83 дез (830) человеческий инсулин)вс, 4 7п2, (мМев29 тетрадеканоил Су"! (3ІпеЗ дез (830) человеческий инсулин)вс, 4 7п2, (мМев29.деканойл сС1ул2! (3ІпВЗ дез (В30) человеческий инсулин)в, 4 7п2», (ме829 додеканойил Су"! (3|пеЗ дез (830) человеческий инсулин)в, 4 2п2, (ме829-тридеканойл Аа"? дез (830) человеческий инсулин)в, 4 2п27, (ме829 тетрадеканойл Аа"? дез (В30) человеческий инсулин)в, 4 2п2, (Ме829 деканоил Аа" дез (830) человеческий инсулин)є, 4 2п2, (Ме829. додеканойил Аа"?! дез (830) человеческий инсулин)в, 4 7п2", (ме829-тридеканойил Аїа"?" (Зп? дез (830) человеческий инсулин)в, 4 7п2», (ме829 тетрадеканойл Аїа"?" (3ІпеЗ дез (830) человеческий инсулин)в, 4 7п2, (ме829 деканоил Аа?" (Зп? дез (830) человеческий инсулин)в, 4 7п2», (Ме829. додеканойл Аа?" (3Іп8З дез (830) человеческий инсулин)в, 4 7п2», (мМев29-тридеканойл СіпеЗ дез (830) человеческий инсулин)є, 4 7п2, (мМев29 тетрадеканойил СІпе: дез (830) человеческий инсулин)в, 4 7п2», (мМев29.деканоил Сп? дез (830) человеческий инсулин)в, 4 7п2», (мМе829. додеканойил Сіпе:З дез (830) человеческий инсулин)в, 4 7п2», (Ме829-тридеканоил человеческий инсулин)в, 4 7п2», (мМе829 тетрадеканоил человеческий инсулин)вс, 4 7п2, (Ме829. деканоил человеческий инсулин)в, 4 7п2», (Ме829 додеканоил человеческий инсулин)в, 4 7п2", (ме829-тридеканойил Су"?! человеческий инсулин)в, 4 7п2», (ме829 тетрадеканойил Су"?! человеческий инсулин)в, 4 7п2», (ме829 деканоил Су"?! человеческий инсулин)в, 4 7п2», (Ме829. додеканоил Су"! человеческий инсулин)в, 4 7п2», (мев29-тридеканойил Су! (3|п83 человеческий инсулин)в, 4 7п2х, (мев29 тетрадеканоил Су"! (3Іп8З человеческий инсулин)вє, 4 7п2, (мМев29.деканойил с1Іу"2! (3Іп8З человеческий инсулин)в, 4 7п2», (ме829 додеканойил Су"! (3|пеЗ человеческий инсулин)в, 4 2п2, (ме829-тридеканойл Аа?" человеческий инсулин)є, 4 2п2, (ме829- тетрадеканойл Аа?" человеческий инсулин)є, 4 2п2, (Ме829 деканоил Аа"?! человеческий инсулин)є, 4 2п2, (мМе829 додеканоил АїЇа""" человеческий инсулин)в, 4 7п2, (ме829-тридеканоил Аа"? (з|пеЗ человеческий инсулин)є, 4 2п27,
(мев29 тетрадеканойл Аїа""" (3ІпеЗ человеческий инсулин)в, 4 27п2, (ме829 деканоил Аїа""" (ЗІпУЗ человеческий инсулин)в, 4 2п2», (ме829. додеканойил Аїа"?" (3Іп8З человеческий инсулин)в, 4 7п2, (ме829-тридеканоил СіІпеЗ человеческий инсулин)в, 4 7п2х, (ме829- тетрадеканойил СіІпеУЗ человеческий инсулин)в, 4 2п2», (ме829. деканоил СіІпУЗ человеческий инсулин)в, 4 7п2, (мМев29. додеканойл СіІпеЗ человеческий инсулин)в, 4 7п2», (мев29-тридеканойил С1ІШц839 человеческий инсулин)є, 4 7п2, (мев29 тетрадеканоил СІиВ30 человеческий инсулин)в, 4 7п2», (мМев29.деканоил сСІи830 человеческий инсулин)в, 4 7п2», (мМев29. додеканоил С1и830 человеческий инсулин)в, 4 7п2», (мМев29-тридеканойил Су! (3|ц830 человеческий инсулин)в, 4 7п2х, (мев29 тетрадеканоил Су! (3|у839 человеческий инсулин)є, 4 7п2, (мМев29.деканоил с1ул2! (310839 человеческий инсулин)вє, 4 7п2, (ме829. додеканойил Су"! (30830 человеческий инсулин)є, 4 2п27, (ме829-тридеканойил Су?! (3Іп83 (3|ц830 человеческий инсулин)є, 4 7п2", (мев29 тетрадеканойил Су?! (3ІпеЗ (3|ц830 человеческий инсулин)є, 4 7п2, (ме829. деканоил Су! (3Іп83 (3|ц830 человеческий инсулин)в, 4 7п2", (ме829 додеканойл СУ"! (3|пеЗ (30839 человеческий инсулин)в, 4 7п2, (ме829-тридеканойл Аїа""" (50839 человеческий инсулин)в, 4 7п2х, (ме829-тетрадеканойл Аїа"?" (30839 человеческий инсулин)в, 4 2п27, (Ме829.деканоил Аа?" (3З|ц830 человеческий инсулин)в, 4 7п27, (Ме829. додеканойл Аа"?! (30839 человеческий инсулин)в, 4 7п2, (мев29-тридеканойил Аа"?! (3Іп8з (3|ц830 человеческий инсулин)в, 4 7п2», (мМев29 тетрадеканойил Аа"! (3ІпВ83 (3|ц830 человеческий инсулин)в, 4 7п2х, (Ме829.деканоил Аа?! (5|п83 (3|и839 человеческий инсулин)в, 4 7п2», (Ме829. додеканойл Аа"?! (3Іп8з (3|ц830 человеческий инсулин)в, 4 7п2х, (мев29-тридеканоил Сіпез (30830 человеческий инсулин)в, 4 7п2», (мМев29 тетрадеканоил СіІп83 (310830 человеческий инсулин)є, 4 7п2, (мев29.деканоил СіІпеЗ (310839 человеческий инсулин)є, 4 7п2, (ме829. додеканойл Сп? (310239 человеческий инсулин)в, 4 7п2»,
Краткое описание рисунков
Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется следующими рисунками.
Фиг. 1 иллюстрирует конструкцию плазмидь! рЕА5.3.2;
Фиг. 2 иллюстрирует плазмиду рЕАТО8; и
Фиг. З иллюстрирует плазмиду рЕА113.
Терминология
Три буквьі кодов и одна буква кодов для аминокислотньїх остатков, используемьх здесь, являются такими как установлено в Іп. Віої. Снет. 243, р. 3558 (1968). В ДНК последовательностях, А - аденин, С - цитозин, О- - гуанини Т - тимин.
Используют следующие акронимь!:
ДМСО (0М50) для диметилсульфоксида, ДМФ (ОМЕ) для диметилформамида, БОК (Вос) для трет-бутоксикарбонила,
ОФ-ЖХВР (РР-НРІ С) для жидкостной хроматографийи вьісокого разрешения с обращенной фазой, Х-О5!0) представляєт собой М-гидроксисукцинимид зфир, Х - ацильная группа, и ТФК (ТЕА) для трифторуксусной кислоть.
Получение липофильньїх производньїх инсулина
Предлагаємье производньсе инсулина могут бьїть получень! так, как описано ниже: 1. Инсулиновье производнье, с аминокислотньм остатком в положении В30, которьій может бьть кодирован генетическим кодом, например, треонин (человеческий инсулин) или (свиной инсулин) 1.1. Исходя из человечьего инсулина
Человеческий инсулин обрабатьввают Вос-реагентом (например, ди-трет-бутилдикарбонатом) с образованием (А1,81)- диВос человеческого инсулина, т.е. человеческого инсулина, в котором М-концевье концьі обеих цепей защищень!ї Вос- группой.
После необязательной очистки, например, с помощью ЖХВР, вводят ацильную группу в вє-аминогруппу Гувзвг9, подвергая продукт взаимодействию с М-гидроксисукцинимид зфиром формуль! Х-О5И, в котором Х есть ацильная группа, которую вводят. На конечной стадии, для удаления Вос-групп используют ТФК, и продукт, Ме829-Х человеческий инсулин, вьіделяют. 1.2. Исходя из одноцепочечного предшественника инсулина
Одноцепочечньій предшественник инсулина, удлиненньїй в положениий В1 удлинением (Ех), которое связано с В1 при помощи аргининового остатка и в котором мостик от В3О к А! представляеєт собой аргининовьй остаток, т.е., соединение общей формуль! Ехі-Аго-В(1-30)-Агд-А(1-21), может бьіть использован в качестве исходного вещества. При ацилирований зтого исходного вещества М-гидроксисукцинимид зфиром общей формуль Х-О5И, в котором Х есть ацильная группа, вводят ацильную группу Х в є-аминогруппу Гуз й в М-концевую аминогруппу предшественника. При обработке зтого ацилированного предшественника формуль! (Ме829-Х), Х-Ехі-Ага-В(1-30)-Агд-А(1-21) трипсином в смеси водьї и подходящего смешивающегося с водой органического растворителя, например, ДМФ (ОМЕ), ДМСО (0ОМ50) или низший спирт, получают интермедиат формуль! (Ме829-Х), Агде3! инсулин. Обработка зтого интермедиата карбоксипептидазой В даєт требуемьй продукт, (М2829-Х) инсулин. 2. Производнье инсулина без аминокислотного остатка в положениий В30, т.е., дез (830) инсулинь 2.1. Исходя из человеческого инсулина или свиного инсулина
При обработке карбоксипептидазой А в аммонийном буфере, человеческий инсулин и свиной инсулин оба дают дез (830) инсулин. После необязательной очистки, дез (830) инсулин обрабатьшвают Вос-реагентом (например, ди-трет- бутилкарбонатом) с образованием (А1,81)-диВос дез (В30) инсулина, т.е. дез (830) инсулина, в котором М-концевье конць обеих цепей защищеньі Вос-группой. После необязательной очистки, например, с помощью ЖХВР, вводят ацильную группу в є-аминогруппу Гуз823, подвергая продукт взаимодействию с М-гидроксисукцинимид зфиром формуль! Х-О5И, в котором Х есть ацильная группа, которую вводят. На конечной стадии, для удаления Вос-групп используют ТФК, и продукт, (Ме829-Х) дез (830) инсулин, вьіделяют. 2.2. Йсходя из одноцепочечного предшественника человеческого инсулина
Одноцепочечньй предшественник человеческого инсулина, которьиій удлиняют в положении ВІ удлинением (Ех), которое связано с ВІ! при помощи аргининового остатка и которое имеет мостик от В30 к Ат, может бьіть полезньм исходньім веществом. Предпочтительно, мостик представляет собой пептид формуль! Уп-Аго, где Мп является кодируемой аминокислотой, за исключением лизина и аргинина, и есть нуль или целое число между 1 и 35. Когда п»1, У-и могут обозначать различнье аминокислоть. Предпочтительньми примерами мостика от В30 А! являются: АїпаліаАга,
ЗегАзрАзрАїалАга и Аго (Енгореап Раїепі Мо 163529). Обработка такого предшественника общей формуль! Ехі-Аго-В(1-30)-
Ма-Ага-А(1-21) лизил зндопептидазой, например, Аспготобахіег Іуісиє протеазой, даєт Ехі-Аго-В(1-29)-Тпі-Хп-Агу-А(1-21) дез (830) инсулин. Ацилирование зтого интермедиата М-гидроксисукцинимид зфиром общей формуль! Х-О5И, в котором Х есть ацильная группа, вводит ацильную группу Х в є-аминогруппу І уз829, ий в М-концевую аминогруппу А-цепи и В-цепи с получением (Ме829-Х) Х-Ехі-Аго-В(1-29) Х-ТПг-МУп-Аго-А(1-21) дез (830) инсулин. Обработка зтого интермедиата трипсином в смеси водьї подходящего органического растворителя, например, ДМФ (ОМЕ) ДМСО (0ОМ50) или низший спирт, даєт требуемое производное, (Ме829-Х) дез (830) человеческий инсулин.
Данньсе по Ме829 модифицированньїм инсулинам
Некоторье зкспериментальньсе данньсе по Ме82? модифицированньїм инсулином дань! в Таблице 1.
Липофильность производного инсулина относительно человеческого инсулина, Котн, измеряют на І іспгозого ОФІ18 (5мкм, 250 х 4мм) ЖХВР колонке при изократическом злюирований при 40"С, используя смеси А) 0,1М натрий фосфатного буфера, рн 7,3, содержащего 1095 ацетонитрила, и В) 50956 ацетонитрила в воде, в качестве злюентов. Злюирование контролируют путем последующего УФ поглощения злюата при 214нм. Мертвое время, й, определяют путем иньецирования 0,1мМ нитрата натрия. Время удерживания для человеческого инсулина, їЇчел, доводят, по крайней мере, до 2 ю, варьируя отношение между растворами А и В. котн - (Іпроизв - То) / (чел - 10).
Степень пролонгирования гипогликемического действия (понижениеє уровня глюкозьі в крови) изучают на кроликах.
Каждое производное инсулина испьїтьввают с помощью подкожной иньекции 12нмол их каждому из шести кроликов в испьітаний на замедление раз в день. Отбор проб крови на анализ содержания глюкозь! проводят до иньекции и через 1, 2, 4 и 6 часов после иньекции. Найденнье значения глюкозьі вьіражают как процент от исходньїх значений. Индекс замедления, которьій рассчитьвшвают из значений содержания глюкозьі в крови, представляет собой градуированньй
Индекс замедления (пролонгации), смотри р. 211 Маїкиввзеп еї аї., Ргоїєїп Епдіпеегіпо, 1 (1987) 205-213. Кривая градуирована так, чтобьї значение 100 соответствовало бьічьему ультраленте инсулину и значение 0 соответствовало инсулину Актрапид (Асігаріа") (Момо Могаївк А/5, 2880 Вадзмаєга, Оептаїк).
Производньсе инсулина, представленньє в таблице 1, вводят в растворах, содержащих 3 7п: на гексамер инсулина, за исключением производньх, специально оговоренньх как несодержащих 2п.
Для сильно пролонгированньх аналогов модель кролика является неадекватной, поскольку уменьшение уровня глюкозь в крови от начального слишком мало для того, чтобьії установить индекс замедления (пролонгирования).
Пролонгирование таких аналогов лучше характеризовать путем исчезновения дозь у свиней. То» представляєт собой время, когда 5095 А14 Туг (1251) аналога исчезнет от места иньекции, измеряемого с помощью внешнего у-счетчика (Вівеї, 0.
Еїг аїІ., Те Рід аз а Моде! юг Зирсшапеоив Арзогріп іп Мап. Іп: М. бегтапо-Ніо5 апа Р.). І ехтерге (Едв): Оіареїез 1985;
Ргосеєдіпд5 ої Ше 121 Сопдгев5 ої Пе Іпіегпайопа! Оіареїез Еедегайоп, Маагпа, 5раїп, 1985 (Ехсегріа Медіса, Ат5іегдат (1986) 891-96).
В Таблице 2 представленьі! Т5о значения ряда очень пролонгированньїх инсулиновьх аналогов. Аналоги вводили растворах, содержащий 3 7п-: на гексамер инсулина.
Таблица 1
Глюкоза в крови, 95 от
Производноеє инсулина" Относительная Индекс липофильность 4 2ч | 4ч | бч | ропонгирования оМмев-бензвоилинсулинд//////7777711111111Ї111 14 ЇЇ 1111111 омевее-циклогексилацетилинсулин./// | 1.90 |53|496|669|81| 28 оМевже-октанолинсулин./////ггг777777771111111 71111397 |57И|5481690Щ|1789| 2 щ 3 (
МеВ: -деканоил, дез (В30)инсулин../-/:/ | 110 |743|650|609|641| 65 оМевж-деканоилинсулин. 77777771 | 123 |73,3|5941|649|680| 2 щ 60 2 ж ю кЗМШі омевге-ундеканоил, дез(В30)инсулин../ | 19,7 |88и|800|72и1|721| 80 г Ф (« омевее-лауроил, дез (ВЗО)инсулин../-/:/ | 370 Щ|914Щ|900|842|839| 78 оМмевж-холоилинсулин./////гг777777777777711 71111764 |582|5321|690|885| щ 20 2 КжКХюЛ
МеВ стироксилинсулино 77777718 ЇЇ 1117111
Таблица 2 нин Піно Пій свиней
Мов» ундеканомлдез(ВЗО)инсулин./:/77777711111111111111 19777711 69 1 (ЧеловечеєхийМРН.Ї 77111111
Растворимость
Растворимость всех Ме829 модифицированньх инсулинов, представленньх в Таблице 1, которне содержат З 7п: иона на гексамер инсулина, превьшаеєет бОоОнмол/мл в нейтральном (рН 7,5), водном, фармацевтическом составе, которьй дополнительно содержит 0,390 фенола в качестве консерванта, и 1,695 глицерина для достижения изотоничности. бОоОнмол/мл является концентрацией человеческого инсулина, установленной в 100(М.Е.)/мл композиций, обьчно используемьїх в клинических условиях. є-829 аминогруппа может бьіть компонентом амидной связи, сульфонамидной связи, карбамидом, тиокарбамидом, или карбаматом. Липофильньй заместитель, которьй несет є-829 аминогруппа, может бьіть алкильной группой.
Фармацевтические композиции, содержащие производное человеческого инсулина согласно настоящему изобретению, могут бьіть введень! пациентам парентерально, при необходимости такого лечения. Парентеральное введение может бьть осуществлено путем подкожной, внутримьшечной или внутривенной иньекции с помощью шприца, произвольно с помощью шприца, подобного ручке. Альтернативно, парентеральное введение может бьїть осуществлено при помощи инфузионного насоса. Дополнительньй вьбор представляєт собой композиция, которая может бьть порошком или жидкостью для введения производного человеческого инсулина в форме назального азрозоля.
Иньецируемьсе композиции человеческого инсулина данного изобретения можно получить, используя обьічнье методь! фармацевтической индустрии, которая включаєет растворение и смешение ингредиентов, как целесообразно, с получением требуемого продукта.
Так, согласно одной методике, производное человеческого инсулина растворяют в количестве водь, которое несколько меньше, чем конечньй обьем композиции, которую следуєт получить. Добавляют изотонический агент, консервант и буфер, как требуется, и доводят значение рН ораствора - если необходимо - используя кислоту, например, хлористоводородную кислоту, или основание, например, водньій гидроксид натрия, при необходимости. Наконец, обьем раствора доводят водой, получая требуемую концентрацию ингредиентов.
Примерами изотонических агентов являются хлорид натрия, манцит и глицерин.
Примерами консервантов являются фенол, м-крезол, метил М-гидроксибензоат и бензиловьй спирт.
Примерами подходящих буферов являются ацетат натрия и фосфат натрия.
Композицию для назального введения производного инсулина согласно данному изобретению можно, например, получить, как описано в Евр. Пат. Ме 272097 (Момо МогаївКк А/5).
Композиции инсулина данного изобретения можно использовать при лечений диабета. Уровень оптимальной дозь! для любого пациента будет зависеть от ряда факторов, включая зффективность применяемого конкретного производного человеческого инсулина, возраст, вес тела, физическуюактивность, и диету пациента, от возможной комбинаций с другими лекарственньми средствами, и тяжести случая диабета. Рекомендуется, чтобьі суточная доза производного человеческого инсулина данного изобретения для каждого индивидуального пациента определялась специалистами данной области техники аналогичньї/м путем, также как зто делается для известньїх инсулиновьх композиций.
Где целесообразно, производнье человеческого инсулина данного изобретения могут бьіть использовань! в смеси с другими типами инсулина, например, человеческого инсулина или свиного инсулина; или аналоги инсулина с более бьістрьім началом действия. Примерь! таких инсулиновьїх аналогов описаньї, например, в заявках на Европейский патент, имеющих публикацию МеМе ЕР 214826 (Момо Могаївзк А/5), ЕР 375437 (Момо МогаївкК А/5) и ЕР 383472 (Еїї І Шу 5 Со).
Данное изобретение более подробно иллюстрируєтся нижеследующими примерами, которье, однако, не следует рассматривать как ограничивающие обьем его защить. Признаки, раскрьтье в вьшеприведенном описаний и в нижеследующих примерах, как раздельно, так и в любом их сочетаниий, могут служить материалом для реализации изобретения в его разньїх формах.
Примерь!
Плазмидь и ДНК вещество
Все плазмидьі зкспрессии представляют СРОТ тип. Такие плазмидьі описань в заявке на ЕР патент Мо 171 142 и отличаются тем, что содержат 5спігозасспаготусез ротре триозе фосфат изомеразньій ген (РОТ) для цели селекции плазмидь! и стабилизации. Плазмида, содержащая РоОтТ-ген, доступна из депонированного Е. Соїї штамма (АТСС 39685).
Кроме того, плазмидьі содержат 5. сегемівіае триозе фосфат изомеразньй промотор и терминатор (Ртеі и Ттрі). Они идентичньі! РМТ742 (Еде!-Місапі, М., єї аі., Сепе 73 (1988) 113-120) (смотри фиг. 1), за исключением области, определяемой
ЕСовп1-Хра1 сайтами рестрикции, окружающими кодирующую область сигнал /лидер/продукт.
Синтетические ДНІМ-фрагменть! синтезируют на автоматическом синтезаторе ДНК (Арріїєа Віозубзіете5 модель З80А), используя фосфорамидитную химию и коммерчески доступнье реагенть! (Веаисаде, 5.Ї. и Сагиїйегв5, М.Н. Теїгапедгоп
Ї ецеге 22 (1981) 1859-1869).
Все другие используемье способьї и вещества общеизвестньї в данной области (смотри например, Затрбгоок, ..,
Епівси, Е.Р., Мапіаїйів, Т., МоїІесшаг Сіопіпд: А І аропа! Мапиаї, Соїа бргіпд Нагбог І арогаїогу Ргез5, Мем Могк, 1989).
Аналитическиєе методь!
Молекулярнье массьі! полученньїх инсулинов полученьї с помощью МС (М5) (масс-спектроскопии), либо с помощью метода ПДМС (РОМБ) (масс-спектроскопия с помощью плазменной десорбции) используя Віо-Іоп 20 установку (Віо-Іоп
Могаїс АВ, Оррзаїа, Зууедеп) или с помощью ЕБМ5 (злектро-распьіилительная масс-спектроскопия), используя АРІ 111
Віотоїіесшаг Мазз Апаїугег (Регкіп-ЕІтег 5сієпсе Іпзіпитепів, Топ, Сапада).
Пример 1
Синтез предшественника Аа"?! Азр8З человеческого инсулина из дрожжевого штамма УЕАОО2, используя І. аС2125рх3 сигнал/лидер.
Синтезированьї следующие олигонуклеотидь!: 358 БУВ ПК АС АВИКРИ ТО АОСААСЬСТТИ ТВО етТоХ
СУКСУТОТИАссСтТКгогАСтТІйИ ТТ ТИКХ
Дек ТрТТсуТсоВс салати АСВ Мт ІхБвВВ їптю) 15 Ммо:3) за Ві'стокиовстасо СТАНКА ТАТИ ААТТОИТЛКА
АПАДСКСАТКААСТІСААКА ТІТКА пТСьпАСТЮрОве 0 тазавТК, о теБО то МогяХ 3178 а-втспосАтассТА Маха АТТКИ ВЗ глжреії
Еко їВомФі В) ве к'єштастстАсАсостосооЗстиситстоІ, (ЗБОЇ Ноїв
Следующую Полимеразную Цепную Реакцию (РСА, ПЦР) проводят, используя Сепе Атр РСК набор реагентов (Реїкіп
ЕІтег, 761 Маїп Амемжаїк, СТ 06859, ОБ5А), согласно инструкциям производителя. Во всех случаях, РСЕ смесь покрьївают слоем 100мкл минерального масла (б5ідта Спетісаї! Со., 5. І оців, МО, ОА). 2,5мкл олигонуклеотида 598 (2,5пмол) 2,5мкл олигонуклеотида 4128 (2,5пмМоОЛл) 10мкл 10Х РОСА буфера 16мкл аМТР смеси
О,5мкл Тад фермента 58,5мкл водь!
Проводят один цикл: 947С в течение 45сек., 497С в течение 1мин., 72"С в течение 2мин.
Впоследствий, 5мкл олигонуклеотидов Ж16 и й126 добавляют и проводят 15 циклов: 947С в течение 45сек., 457С в течение Тмин., 72"С в течение 1,хмин. РСК смесь нагружают на 2,595 агарозньій гель и подвергают злектрофорезу, используя стандартную технику (Затрьгоок, єї аї., Моїєсцаг Сіопіпо, Соїй Зргіпд Нагсог І арогаїюгу Ргез5, 1989). Полученньй фрагмент ДНК вьірезают из агарозного геля и вьіделяют, используя Сепе Сіеап набор (Віо 101 Іпс., РО ВОХ 2284, І а доїІа,
СА 92038, О5А) согласно инструкциям производителя. Очищенньій РОСА ДНК фрагмент растворяют в 10мкл водьї и буфера для зндонуклеазной рестрикции и расщепляют зндонуклеазами рестрикции Мсої и Хвраї согласно стандартньїм техникам, проводимь!ім на 2,595 агарозном геле, и очищают, используя указанньій Сепе Сіеап набор.
Плазмида рАК188 состоит из ДНК последовательности длиной 412бр; включающей Есон1/Мсо! фрагмент, кодирующий синтетический дрожжевой сигнал/лидер ген ГаС2125рх3 (описанньій в Примере 3 УУ/О 89/02463), за которьім следует синтетический Меої/Хра! фрагмент, кодирующий инсулиновьй предшественник М15, которьій имеет бегАгрАзврАїа ув мостик, связьвающий В29 и Аї1 аминокислотнье остатки (смотри 5ЕО ІЮО МоМе 14, 15 и 16), включеннье в Есок1/Хбваї фрагмент вектора (фагмида) РВТ'ШЕЗСВІРТ 115К (-/-) (Зігаїадепе, ОА). Плазмида рАК188 представлена на Фиг. 1.
Плазмиду рАКІ88 также расщепляют зндонуклеазами рестрикции Мсо!Ї и Храі и фрагмент вектора длиной 3139рр вьіделяют. Два ДНК фрагмента лигируют вместе, используя Т4 ДНК лигазу и стандартнье условия (Затрбгоок, еї аї.,
МоїІесшаг Сіопіпд, Соїй бргіпд Натог І арогаїогу Ргезз, 1989). Смесь лигирования трансформируют в компетентньй БЕ.соїї штамм (В-, Мк) с последующей селекцией на устойчивость к ампициллину. Плазмидьї изолируют из образовавшихся Е.соїї колоний, используя стандартную ДНК минипрепаративную технику (Затогоок, єї аї!., МоІесшаг Сіопіпд, Соїа Зріпд Наїбог
Іарогаюгу Ргев5, 1989), проверяя соответствующими зндонуклеазами рестрикции, т.е. ЕсоїК1, Мсої, Храї и Нраї. Как показано с помощью ДНК секвенирования (Зедпепавзе, 0.5. Віоспетіса! Согр.), отобранная плазмида содержит правильную последовательность предшественника Аїа""", Авр8З человеческого инсулина, и ее обозначают рЕА5.3.
Плазмида рКЕМ1627 представляєт собой Е.соїї - 5.сегемізіає шаттл-вектор, идентичньй плазмиде рКеЕМ1003, описанньій в ЕП Мо 375718, за исключением короткой ДНК последовательности против хода транскрипции от уникального хвраї сайта. В РКЕМ1003, зта последовательность представляет собой фрагмент длиной 178рр, кодирующий синтетический апротининовьй ген, слитьй в рамке считьмшвания (їибей іп-їате) с сигнал/лидер последовательностью дрожжевого спаривающего фактора альфа 1. В РКЕМ1627, соответствующая последовательность длиной 184рр кодируеєт инсулиновьй предшественник М'5 (СІйВ!, (38283 (те. В(1-29, (ЗІШВ!, /(510828)-єегАврАврАїаі уз-А(1-21), слитьй в рамке с последовательностью спаривающего фактора альфа 1 (смотри 5ЕО ГО МОБ. 17, 18 и 19). Вектор РКЕМ1627 показан на
Фиг. 1. рЕА5Б.З расщепляют зндонуклеазами рестрикции ЕсокКі и хра! изолируют образующийся ДНК фрагмент длиной 412ор.
Дрожжевой вектор зкспрессиий РКЕМ1627 расщепляют зндонуклеазами рестрикции Месої и храї и с Мсої! и ЕсоКіІ и изолируют
ДНК фрагмент длиной 9273Бр из первого переваривания, и изолируют ДНК фрагмент длиной 1644рр из второго переваривания. Затем ЕсоНі/Хра!І фрагмент длиной 412бр лигируют с двумя другими фрагментами, то есть Месо1/Хбваї фрагмент длиной 9273рр и Мсо1/ЕсокІ фрагмент длиной 1644рр, используя стандартнье методики.
Смесь лигирования трансформируют в Е.соїї как описано вьше. Плазмиду из образующейся Е.соїї изолируют, используя стандартнье методики, и проверяют с помощью соответствующих зндонуклеаз рестрикции, т.е. Есо ВІ, храї,
Меої, Нра І. Как установлено с помощью анализа ДНК последовательности (используя секвеназньйй набор, как описано производителем, Ш.5. Віоспетіса!), отобранная плазмида содержит правильную последовательность ДНК предшественника АзрУЗ человеческого инсулина и подлежит включению после ДНК, кодирующей І аС2125рх3 сигнал/лидер
ДНК. Плазмиду обозначают рЕА5.3.2 и она показана на Фиг. 1. ДНК последовательность, кодирующая комплекс
ІГасС2125рх3 сигнал/лидер/лредшественник Аїа/! ДАвреЗ человеческого инсулина и его аминокислотная последовательность, являются 5ЕО ІЮ МОБ 20, 21 и 22. Плазмиду рЕА5.3.2 трансформируют в 5.сегемізіде штамм МТ663, как описано в заявке на ЕП, имеющей публикацию Мо 214826, и полученньій штамм обозначают УЕАОО2.
Пример2
Синтез предшественника Аїа""" ТНІЗЗ человеческого инсулина из дрожжевого штамма УЕАОО5, используя І аС2125рх3 сигнал/лидер.
Синтезированьї следующие олигонуклеотидь!:
кзах. 5 ко ТААОАОАТТОТТАСТОзАКАСТТОТОСВОІСТЕвСЯЯ
СТУС ВАССТУ ТАТ ВМТ ТНЕТОАААОКОСТЬТСТІСТАСЯ стисавкотстодсємосстез (ТУ?) (ВБФ ХВОЖТ) ї528 їх ОВЕС АЕС ТАСУІТССААУОИТАСЬАМ
СКААСАБАТАЗАНОТИСАНСИТЕЕКТСвАСЕАТАСССТТАТОВТОВ текокстіютає МабАр; даже їв хогя) мб Б'-пледнехуссстАкаксутисстувеІ" о іЖвк?) 1ВКО Їй яо:8 й:6 еіестп стисло оВи тестове (ЕБФ ОТО КОК)
ДНК, кодирующую предшественник Аа?" Тнг/8З человеческого инсулина, конструируют тем же самьм способом, как описано для ДНК, кодирующей предшественник Аа?! АбреЗ человеческого инсулина в Примере 1. ДНК последовательность, кодирующая комплекс ІГаС2г125рх3 сигнал/лидер/ предшественник Аа"?! ТЗ человеческого инсулина и его аминокислотная последовательность, являются 5ЕО ІЮ МО5 23, 24 и 25. Плазмида рЕАЗ.1.1., как показано, содержит требуемую последовательность, трансформированную в 5.сегемізіае штамм МТ663, как описано в Примере 1 и полученньій штамм обозначают УЕАОО5.
Пример З
Синтез предшественника Сіу"" Авр8З человеческого инсулина из дрожжкевого штамма УЕАбО?7, используя І аС21255рх3 сигнал/лидер.
Синтезированьї следующие олигонуклеотидь!: тва ВС Х А ААСАТТОТТОМЕСКАсАСТТСтТосоВу стос
ЄСТЕЖААВККГТаТАСТТОС ТІ УпАААОМИ ТИ
ЗПАСТІСВАВаТСТВАСВ ВОШІ ПЕ вам (хе Іо що
Кі шІЗзоТеОИсе АСВ тем каттостАсьВ
АЛЕАСЕЧИТААНОТАСЬМСМу ТТ ВАСВКТАСССВ
ТАПОТТООТсКсАт рН НИУЙМІ, сво 3 кої) зх36 еВ ТАНКИ Івпрб? г6рб ІВ іі хїї й СТОСУКТАДАОСтТисопостТо Ура оЗБа ївонах бр
ДНК, кодирующую предшественник Су"! Азр8З человеческого инсулина, конструируют тем же самьм способом, как описано для ДНК, кодирующей предшественник Аїа?"! Авр8З человеческого инсулина в Примере 1. ДНК последовательность, кодирующая комплекс ГасС2125рх3 сигнал/лидер/ предшественник Су! Авр8В3 человеческого инсулина и его аминокислотная последовательность, являются 5ЕО ІЮ МОБ 26, 27 и 28. Плазмида рЕАТ1.5.6.,. как показано, содержит требуемую последовательность, трансформированную в 5.сегемізіае штамм МТ663, как описано в Примере 1 и полученньій штамм обозначают УЕАОО7.
Пример 4
Синтез предшественника Сіу"! ТпгеЗ человеческого инсулина из дрожюжевого штамма уЕАООб, используя І аС2125рх3 сигнал/лидер.
Синтезированьї следующие олигонуклеотидь!:
ЗхБХ ж У ТБЧСТАЛСАСКТТООТТАКТИААСАУКМУ ІТТ СТСАЕ
ССФТІСАЛЕСТІТОТВСТТОКТТИ МАВКИ ТС ТІстАЙи стосАвирта коди ІїВК?!, (ав ув овоКА ве в'еЗшШКавОоосТосОТ СТ АЛЕСАСАИТАУТТТ ВАТИ ТАСАХ
АпВАСАСАТАСАНОТАСАЛСАТТСТТААСТЬТаСССТ І
Ткебатеатсдовотттав-3 МУйе1, уяку І ХО:8І па ооо АТВОсНЕ ОВНА ВТ Ост: їтеьеВа; ках ха
Мо: 15 вІ-пУцСтТсТьсапостокоостюсурста ї5ЩО І8 ЙО:
ДНК, кодирующую предшественник Спул2! ТпгеЗ человеческого инсулина, конструируют тем же самьм способом, как описано для ДНК, кодирующей предшественник Аа?! и АвреЗ человеческого инсулина в Примере 1. ДНК последовательность, кодирующая комплекс ГасС2125рх3 сигнал/лидер/ предшественник (Су! Те человеческого инсулина и его аминокислотную последовательность, являются 5ЕО ІЮ МО5. 29, 30 и 31. Плазмида рЕА4.4.11., как показано, содержит требуемую последовательность, трансформированную в в:5.сегемівіае штамм МТ663, как описано в
Примере 1 и полученньій штамм обозначают УЕАОО6.
Пример 5
Синтез одноцепочечного предшественника Агде! Агд83! человеческого инсулина, имеющего М-концевоє удлинениє (сінсінАїасійАасійАаАго) из дрожжевого штамма УуЕА113, используя альфа фактор лидер.
Синтезированьї следующие олигонуклеотидь!:
Кз й Зре тогіотіпч озідслцдівокідав хете увІВеЕтІсВ: зве вано кот сТНсАооКТОС со єтос "У ї8ЕФ їв хОбзо
НЕТТО КЕ АКОСТКТИМАСЕТОЖТТ ТО ТОСТсВАдОДоСстЕто пе вро ААТАСТАЕ НОТИ сОтв ВЕ хв 11,
КАТЕ СТААСОВЗАКОДАССтВВАВОТОАИ
А5МЕТТОФТТКАССЯАСАСЯІ фЕЖУ ЇЮ збе ц3і
Следующую Полимеразную Цепную Реакцию (РСА, ПЦР) проводят, используя Сепе Атр РСВ набор реагентов (Реїкіп
ЕІтег, 761 Маїп Аметаїк, СТ 06859, О5А), согласно инструкциям производителя. Во всех случаях, РСА смесь покрьївают слоем 100мкл минерального масла (бідта СПпетіса! Со., 5ї. Гоці5, МО, ОБА). Плазмида рАК220 (которая идентична рАК1Т88) состоит из ДНК последовательности длиной 412рБр, кодирующей синтетический дрожжевой сигнал/лидер
ІГасС2125рх3 (описанньій в Примере 3 УУО 89/02463), за которьім следует инсулиновьій предшественник М15 (смотри 5ЕО
ІО МОБ. 14, 15 и 16), вставленньй в вектор (фагмида) РВІОСЕЗСРЕІРТ 115К (-/-) (Зігаїадепе, ОА). 5мкл олигонуклеотида 2220 (100пмол) 5мкл олигонуклеотида 2263 (100пмол)
10мкл 1О0Х РОСА буфера 16мкл аМТР смеси
О,5мкл Тад фермента
О,5мкл рАК220 плазмидь (идентичная рАК188) в качестве матриць! (0,2мкг ДНК) бЗмкл водь!
В общем осуществляют 16 циклов, причем каждьй цикл включаєт 1 минуту при 95"С; 1 минуту при 40"С; и 2 минуть при 72"С. Затем РСА смесь нагружают на 295 агарозньйй гель и подвергают злектрофорезу, используя стандартньсе техники. Полученньій фрагмент ДНК вьірезают из агарозного геля и изолируют, используя Сепе Сіеап набор (Віо 101 Іпс.,
РО ВОХ 2284, І а доіа, СА 92038, О5А) согласно инструкциям производителя. Очищенньй РСА ДНК фрагмент растворяют в 1Омкл водьї и буфера для зндонуклеазной рестрикции и расщепляют зндонуклеазами рестрикции Ніпа!11 и Хбваї согласно стандартньїм техникам. Ніпа111/Хра! ДНК фрагмент, используя указанньйй Сепе Сіеап набор.
Плазмида рАК4Об состоит из ДНК последовательности длиной 520рр, включающей ЕсоВі/Ніпа1!117 фрагмент, полученньій из рРМТ636 (описанньй в У/О 90/10075), коюодирующий дрожжевой альфа фактор лидер и часть инсулинового предшественника, лигированньй с Ніпа1!1т7/хра! фрагментом из рАКІ88, кодирующим остатком инсулинового предшественника М15 (смотри 5ЕО ІЮ МОЗ 32, 33 и 34), вставленной в вектор сРОТ. Вектор рАК406 показан на фиг. 2.
Плазмида рАК233 состоит из ДНК последовательности длиной 4120р, кодирующей синтетический дрожжевой сигнал/лидер І аС2125рх3 (описанньій в Примере 3 У/О 89/02463), за которой следует ген инсулинового предшественника
В(1-29)-с1Іш узАгоа-А(1-21) (А21-сСІуУ) (смотри 5ЕО ІО МОБ. 35, 36 и 37), вставленной в вектор СРОТ. Плазмида рАК233 показана на фиг. 2.
Плазмиду рАК233 расщепляют зндонуклеазами рестрикции Мсої и Хваї и фрагмент вектора длиной 9273рр изолируют.
Плазмиду рАК406б расщепляют зндонуклеазами рестрикции Мсої и Ніпа1!11 и фрагмент вектора длиной 2012Брр изолируют.
Зти два ДНК фрагмента лигируют вместе с Ніпат!1т/храЇ РОК фрагментом, используя Т4 ДНК лигазу и стандартнье условия. Затем смесь лигирования трансформируют в компетентньйй Е.соїї штамм (В-, Мк) с последующей селекцией на устойчивость Кк ампициллину. Плазмидьй изолируют из полученньхх колоний, используя стандартную ДНК минипрепаративную технику и проверяют с помощью соответствующих зндонуклеаз рестрикции, т.е. Есо ВІ, храї, Мсої и
Ніпа!11. Отобранная плазмида, как показано с помощью анализов по секвенированию последовательностей ДНК, содержит правильную последовательность для ДНК одноцепочечного предшественника АВЗ! человеческого инсулина, и которая подлежит включению после ДНК, кодирующей 5.сегемізіає альфа фактор ДНК. Плазмиду обозначают рЕА108 и она показана на Фиг. 2. ДНК последовательность, кодирующая комплекс альфа фактор лидер/одноцепочечного предшественника Агоез! человеческого инсулина и его аминокислотная последовательность, являются 5ЕО ІЮ МО5. 38, 39 и 40. Плазмиду рЕАТО8 трансформируют в 5.сегемізіає штамм МТ663 как описано в Примере 1 и полученньй штамм обозначают уЕгА108.
Следующую Полимеразную Цепную Реакцию (РСА, ПЦР) проводят, используя Сепе Атр РСВ набор реагентов (Реїкіп
ЕІтег, 761 Маїп Аметаїк, СТ 06859, О5А), согласно инструкциям производителя. Во всех случаях, РСА смесь покрьївают слоем 100мкл минерального масла (б5ідта Спетісаї! Со., 5. І оців, МО, ОА). 5мкл олигонуклеотида 2220 (100пмол) 5мкл олигонуклеотида 2307 (100пмол) 10мкл 10Х РОСА буфера 16мкл аМТР смеси
О,5мкл Тад фермента
О,2мкл рЕА1ТО08 плазмидь! в качестве матриць! (0,1мкг ДНК) бЗмкл водь!
В общем осуществляют 16 циклов, причем каждьй цикл включаєт 1 минуту при 95"С; 1 минуту при 40"С; и 2 минуть при 72"С. Затем РСА смесь нагружают на 295 агарозньйй гель и подвергают злектрофорезу, используя стандартнье техники.
Полученньій фрагмент ДНК вьрезают из агарозного геля и изолируют, используя Сепе Сіеап набор (Віо 101 Іпс., РО вОХ 2284, Га доПа, СА 92038, ОБА) согласно инструкциям производителя. Очищенньйй РОСА ДНК фрагмент растворяют в 1Т1О0мкл водьі и буфера для зндонуклеазной рестрикции и расщепляют зндонуклеазами рестрикции Мсої и Хвраї, согласно стандартньім методикам. Мсої/хра! ДНК фрагмент очищают, используя указанньїй Сепе Сіеап набор.
Плазмида рАК401 состоит из ДНК последовательности длиной 523бр, включающей ЕсоВі/Мсо! фрагмент, полученньй из рМтТ636 (описанньй в УМО 90/10075) (сконструированньй путем введения Мсо! сайта на 3'і-конце альфа лидера с помощью сайт направленного мутагенеза), коюодирующий альфа фактор лидер, с последующим КсоЇ/Хра! фрагментом из рАКІ88, кодирующим инсулиновьй предшественник М1І5 (смотри 5ЕО ІЮО МОБ. 41, 42 и 43), вставленная в вектор (фагмида) РВІСЕ5СРІРТ 115К (-/-) (Зігаїадепе, ОБА).
Плазмида рАК4О1 показана на Фиг. 3.
Плазмиду рАК401 расщепляют зндонуклеазами рестрикции Мсої и Храї и фрагмент вектора длиной 3254рр изолируют и лигируют вместе с Мсої/Храї РСА фрагментом. Затем смесь лигирования трансформируют в компетентньй Е.соїї штамм и плазмидьй изолируют из полученньїх Е.соїї колоний, используя стандартную ДНК минипрепаративную технику и проверяют помощью соответствующих зндонуклеаз рестрикции, т.е. ЕсоВіІ, Храї, МсоІЇ. Отобранную плазмиду, обозначенную р113А (показанную на Фиг. 3), расщепляют Есокі и храї и фрагмент длиной 535Бр изолируют.
Плазмиду рАК233 расщепляют зндонуклеазами рестрикции МсоїЇ и Храї, и ЕсоВІ/Мсо!Ї и фрагменть! длиной 9273 и 1644рр изолируют. Зти два ДНК фрагмента лигируют вместе с ЕсокІ/Храї фрагментом из р113А, используя Т4 ДНК лигазу и стандартнье условия. Затем смесь лигирования трансформируют в компетентньй Е.соїї штамм (В-, Ме) с последующей селекцией на устойчивость к ампициллину. Плазмидьі изолируют из полученньїх Е.соїї колоний, используя стандартную
ДНК минипрепаративную технику и проверяют с помощью соответствующих зндонуклеаз рестрикции, т.е. Есокі, храї, Меої и Ніпа!11. Отобранная плазмида, как показано с помощью анализов по секвенированию последовательностей ДНК, содержит правильную последовательность ДНК одноцепочечного предшественника Агде3! человеческого инсулина с М- концевьїм удлинением СсіІШСс1ІшАїасішАасішАІаАго и которая подлежит включению после ДНК, кодирующей 5.сегемівіає альфа фактор ДНК. Плазмиду обозначают рЕА1713 и она показана на Фиг. 3. ДНК последовательность, кодирующая (комплекс) альфа фактор лидер/одноцепочечного предшественника Агд8! АгдВ3! человеческого инсулина, имеющего М- концевое удлинение (СіпсіІшАїасійАїаційАаАго), и его аминокислотную последовательность, являются 5ЕО ІЮ МОЗ. 44, 45 и 46. Плазмиду рЕАТ13 трансформируют в 5.сегемізіає штамм МТ663 как описано в Примере 1 и полученньй штамм обозначают угА113.
Пример 6
Синтез одноцепочечного предшественника Агде! Агд83! человеческого инсулина, имеющего М-концевоє удлинениє (сіисіІшАїасійАасішйАаАга) из дрожжевого штамма УуЕА136, используя альфа фактор лидер.
Синтезированьії следующие олигонуклеотидь!: взве ші ЗстАРСВІСШрсАТОССтТАВОВИ КАВОВА СТВА САКО
СТООАХСВТТСНТІААССЯАЄКО-Ив (пЕЗ то Же
Следующие ПЦР (РСЕ) осуществляют, используя Сепе Атр РСЕ набор реагентов 5мкл олигонуклеотида 2220 (100пмол) 5мкл олигонуклеотида 2389 (100пмол) 10мкл 10Х РСЕ буфера 16мкл аМТР смеси
О,5мкл Тад фермента 2мкл рЕА113 плазмидь! в качестве матриць (0,5мкг ДНК) бЗмкл водь!
В общем осуществляют 12 циклов, причем каждьй цикл включаєт 1 минуту при 95"С; 1 минуту при 37"С; и 2 минуть при 7276.
ДНК, кодирующую альфа фактор лидер/Агде! Агде! одноцепочечньй предшественник человеческого инсулина, имеющий М-концевое удлинение (сіпсіІйАїасійАасіиАасцішйАго), конструируют тем же самьм способом, как описано для
ДНК, кодирующей альфа фактор лидер/Аго8! Агд8! одноцепочечньій предшественник человеческого инсулина, имеющий
М-концевое удлинение (сСісіІшАїасійАїасійАаАго) в примере 5. Плазмиду обозначают рЕА136. ДНК последовательность, кодирующая альфа фактор лидер/ Аго8' Агде! одноцепочечньій предшественник человеческого инсулина, имеющий М- концевое удлинение (СіІйсіІшАїасійАїасціцАІСіІЧаАго), и его аминокислотная последовательность, являются 5ЕО ІЮ МОБ 47, 48 и 49. Плазмиду рЕА136 трансформируют в 5.сегемізіае штамм МТ663 как описано в Примере 1 и полученньй штамм обозначают угА136.
Пример 7
Синтез (А1, В1)-диВос человеческого инсулина 5г свободного от цинка человеческого инсулина растворяют в 41,3мл ДМСО. К раствору добавляют 3,090мл уксусной кислотьі. Реакцию проводят при комнатной температуре и инициируют добавлением 565мг ди-трет-бутил пирокарбоната, растворенного в 5,650мл ДМСО. Реакцию продолжаєется в течение 5 1/2 часов и затем останавливают добавлением 250мл зтаноламина. Продукт осаждают добавлением 1500мл ацетона. Осадок отделяют центрифугированием и сушат в вакууме.
Получают 6,85г вещества. (АТ, В1)-диВос инсулин очищают с помощью ЖХВР с обращенной фазой следующим образом: Неочищенньй продукт растворяют в 100мл 2595 зтанола в воде, доводят рН до 3,0 с помощью НОСІЇ и вводят в колонку (5см диаметром, З0см вьісотой), наполненную частицами октадецилдиметилсилил-замещенного диоксида кремния (средний размер частиц 15мкм, размер пор 100А) и уравновешенную злюирующим буфером. Злюирование проводят, используя смеси зтанола й 1мМ водного НС, 0,3М КСІ при потоке 2л/ч. Инсулин злюируют путем увеличения содержания зтанола от 3095 до 45905.
Соответствующую фракцию разбавляют 2095 зтанолом и осаждают при рн 4,8. Осажденное вещество вьіделяют центрифугированием и сушат в вакууме. Таким образом получают 1,701г (А1, В1)-диВос человеческого инсулина при чистоте 94,5905,
Пример 8
Синтез (Ме829-бензоил человеческий инсулин)в, З 7п2- 40Омг (А1, В1)-диВос человеческого инсулина растворяют в 2гил ДМСО (0ОМ50). К раствору добавляют 748мкл смеси
М-метилморфолина и ДМСО (1:9, об/0б). Реакцию проводят при 157С и инициируют путем добавления 14,бмг М- гидроксисукцинимид зфира бензойной кислоть, растворенного в 132мкл ДМФ. Реакцию останавливают через 2 часа путем добавления 100мл ацетона, Осажденное вещество отделяют центрифугированием и сушат в вакууме. Собирают 343мг вещества.
Вос защищающие группьї злиминируют путем добавления 4мл ТФК. Растворенное вещество инкубируют в течение 30 минут и затем осаждают путем добавления 50мл ацетона. Осадок отделяют центрифугированием и сушат в вакууме.
Ме829 бензоил человеческий инсулин очищают с помощью ЖХВР с обращенной фазой, как описано в Примере 7.
Получают 230мг вещества. Перекристаллизацией из 1595 водного зтанола, содержащего 6мММ 7п2 и 50мММ цитрата при рН 5,5 получают кристалль! названного соединения, которне вьіделяют с помощью центрифугирования и сушат в вакууме.
Вьход 190мг.
Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 5911, теория: 5911.
Пример 9
Синтез (Ме829-длитохолоийл человеческий инсулин)в, З 7п2 40Омг (А1, В1)-диВос человеческого инсулина растворяют в гмл ДМСО (0ОМ50). К раствору добавляют 748мкл смеси
М-метилморфолина и ДМСО (1:9, об/о0б). Реакцию проводят при 157С и инициируют путем добавления 31,94мг М- гидроксисукцинимид зфира литохолевой кислоть, растворенного в ЗО0мкл ДМФ.
Реакцию останавливают через 2 часа путем добавления 100мл ацетона. Осажденное вещество отделяют центрифугированием и сушат в вакууме. Собирают 331мг вещества.
Вос защищающие группьї злиминируют путем добавления 4мл ТФК. Растворенное вещество инкубируют в течение 30 минут и затем осаждают путем добавления 50мл ацетона. Осадок отделяют центрифугированием и сушат в вакууме.
Вьход 376бмг.
Ме829-дитохолоил человеческий инсулин очищают с помощью ЖХВР с обращенной фазой, как описано в Примере 7.
Получают 67мг вещества при чистоте 9495. Перекристаллизацией из 1595 водного зтанола, содержащего бмМ 7п2 и Х0ОММ цитрата при рН 5,5 получают кристалль! названного соединения, которне вьіделяют с помощью центрифугирования и сушат в вакууме. Вьход 49 мг.
Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 6160, теория; 6166.
Пример 10
Синтез (Ме829-деканоил человеческий инсулин)в, З 7п2- 40Омг (А1, В1)-диВос человеческого инсулина растворяют в 2гил ДМСО (0ОМ50). К раствору добавляют 748мкл смеси
М-метилморфолина и ДМСО (1:9, об/0б). Реакцию проводят при 157С и инициируют путем добавления 18,0мг М- гидроксисукцинимид зфира декановой кислотьї, растворенного в 132мкл ДМФ. Реакцию останавливают через 60 минут и продукт осаждают путем добавления 100мл ацетона. Осажденноеє вещество отделяют центрифугированием и сушат в вакууме. Собирают 420мг промежуточного продукта.
Вос защищающие группьї злиминируют путем добавления 4мл ТФК. Растворенное вещество инкубируют в течение 30 минут и затем продукт осаждают путем добавления 5О0мл ацетона. Осадок отделяют центрифугированием и сушат в вакууме. Вьход неочищенного продукта составляет 420мг. Неочищенньй продукт очищают с помощью ЖХВР с обращенной фазой, как описано в примере 7. Получают 254мг названного продукта. Чистота составляет 96,1905.
Перекристаллизацией из 1595 водного зтанола, содержащего бмМ 7п2 и 50мМ цитрата при рН 5,5 получают кристалль названного соединения, которне вьіделяют с помощью центрифугирования и сушат в вакууме. Вьїход составляет 217мгГ.
Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 5962, теория: 5962.
Пример 11
Синтез дез (830) человеческого инсулина
Синтез дез (830) человеческого инсулина проводят как описано МаїКивзеп (Меїйпоав5 іп аіареїгез гезеагсі, Мої. 1,
І арогаїюгу теїподз, ра В, 404 - 410. Ей.: 9. Іагпег апа 5. Ріої, допп УМіеу 5 опе, 1984). 5г человеческого инсулина растворяют в 500мл водь!, в то время как значение рН раствора поддерживают при 2,6 путем добавления 0,5М серной кислотьі. Впоследствии, инсулина вьсаливают путем добавления 100г сульфата аммония и осадок отделяют центрифугированием. Осадок растворяют в 800мл 0,1М гидрокарбоната аммония и значение рН раствора доводят до 8,4 с помощью 1М аммиака. 50мг бьмчьей карбоксипептидазьь А суспендируют в 25мл водьй и отделяют центрифугированием. Кристалль! суспендируют в 25мл водьї и добавляют 1М аммиак до тех пор пока не получат прозрачньй раствор при конечном рн 10.
Раствор карбоксипептидазьь добавляют к раствору инсулина и проводят реакцию в течение 24 часов. В качестве консерванта во время реакции добавляют несколько капель толуола.
Через 24 часа дез (830) человеческий инсулин кристаллизуют путем постепенного добавления 80г хлорида натрия при перемешиваний раствора. Затем значение рН доводят до 8,3 и проводят кристаллизацию в течение 20 часов при осторожном перемешиваний. Кристалльй отделяют на 1,2мкм фильтре, промьивают 250мл охлаждаемого льдом 2- пропанолом и, наконец, сушат в вакууме.
Пример 12
Синтез (АТ, В1)-диВос дез (830) человеческого инсулина
Названное соединение синтезируют способом, сходньім со способом, описанньім в Примере 7, используя в качестве исходного вещества дез (830) свиной инсулин. Неочищенньій продукт осаждают ацетоном и сушат в вакууме. (А1 ,81)- диВос-дез (830) человеческий инсулин очищают с помощью ЖХВР с обращенной фазой, как описано в Примере 7.
Пример 13
Синтез Ме829-деканоил дез (830) человеческий инсулин 400мг (АТ, В1)-диВос-дез (830) человеческого инсулина используют в качестве исходного вещества для синтеза деканоил дез (830) человеческого инсулина, следуя методике, описанной в Примере 10. Неочищенньй продукт осаждают ацетоном, сушат в вакууме и снимают защиту, используя ТФК. Полученньїй продукт осаждают ацетоном и сушат в вакууме.
Затем Ме829-деканоил дез (830) человеческий инсулин очищают с помощью ЖХВР с обращенной фазой, как описано в
Примере 10.
Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 5866, теория: 5861.
Пример 14
Синтез Ме829-додеканоил дез (В30) человеческого инсулина а. Иммобилизация А.|уїїсив протеазь! 1Змг А.Іуїїсиз протеазьі, растворенной в 5мл водного 0,2М Нансоз буфере, рн 9,4, смешивают с 4мл осажденного геля
Міпілеак" Меадішт, которьій бьл промьт тем же самьм буфером (Міпі/леак представляєт собой Сефарозу СІ 68, активированную дивинилсульфоном, получаемую от Кет Епієс, Сореппадеп). Гель вьідерживают в суспензии при осторожном перемешиваниий в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем, гель отделяют фильтрацией, промьівают водой и суспендируют в 20мл 1М зтаноламинового буфера, рН 9,4, и вьідерживают в суспензии в течение 24 часов при комнатной температуре. Наконец, гель промьівают водой, а затем 0,1М уксусной кислотой и хранят при 470.
Активность фермента в фильтрате составляла 1395 активности фермента в исходном растворе, что указьіваєт на то, что вьіход реакции иммобилизации составляєт около 87905. р. Иммобилизация свиного трипсина
Свиной трипсин иммобилизуют на Міпі/ ак" І ому до степени замещения мг на мл геля, используя условия, описаннье вьіше для иммобилизации А. с. Синтез СІЩСИШАїа)зАго-В(1-29), ТигАгд-А(1-21) инсулина, используя иммобилизованную А.Іуїісив5 протеазу.
К 200мг предшественника сіІщашАїа)зАго-В(1-29), ТНгАгд9-А(1-21) одноцепочечного человеческого инсулина, растворенного в 20мл 0,1М Мансоз буфере, рН 9,0, добавляют 4мл геля, несущего иммобилизованную А.Іуїсив протеазу.
После вьідерживания геля в суспензиий в реакционной смеси в течение б часов при комнатной температуре, гидролиз заканчивают, получая СсіщашАїІа)зАг9-В(1-29), ТигАга-А(1-21) человеческий инсулин (реакция прослеживаєтся ЖХВР с обращенной фазой). После гидролиза, гель удаляют фильтрацией. К фильтрату добавляют 5мл зтанола и 15мкл 1М 7псСіІ2 и доводят рН до 5,0, используя НСІ. Осадок продукта формируется при стоянии; на протяжении ночи при 4"С при осторожном перемешиваниий. Продукт отделяют путем центрифугирования. После одной промьівки їмл охлаждаемого льдом 2095 зтанола и сушки в вакууме, вьіход составил 190мг. а. Синтез Мет, Мевт, Мевго тридодеканоил СІЩСІШАПа)зАгоВ(1-29), Тиг-Агд-А(1-21) человеческого инсулина, используя М- гидроксисукцинимид зфир додекановой кислоть! 190мг (ЗОмкмол) СіІшщаИшАїа)зАг9В(1-29), Тиг-Агд-А(1-21) инсулина растворяют в їмл ДМСО и 1,05мл 0,572М раствора
М,М-диизопропилотиламина в ДМФ. Раствор охлаждают до 157С и добавляют Збмг (120мкмол) М-гидроксисукцинимид зфира додекановой кислотьї, растворенного в О0,бмл ДМСО. Реакцию заканчивают в течение 24 часов. Липофильное названное соединениеє не вьіделяют. е. Синтез Ме829-додеканоил дез (830) инсулина
Продукт предьідущей стадии 4, содержащийся в приблизительно 2,65мл ДМСО/ДМФ/М,М-диизопропилотиламина, разбавляют 10,6бмл 50мМ глицинового буфера, включающего 2095 зтанола, и рН доводят до 10 с помощью Маон. После стояния в течение 1 часа при комнатной температуре добавляют 1мл геля, несущего 1мг иммобилизованного трипсина на
1Тмл Міпі/еак геля. Реакционную смесь осторожно перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Для того, чтобьї вьіделить требуемьй продукт реакционную смесь подвергают хроматографированию на колонке ЖХВР с обращенной фазой (5см в диаметре, вьісотой З0см), наполненной частицами октадецилдиметилсилил-замещенного диоксида кремния (средний размер частицьй 15мкм, размер пор 100А). Для злюирования используют 20мМ трис/НСІ буферь, доведенньсєе до рн 7,7 и включающие повьішающуюся концентрацию зтанола от 4095 до 44905 (о0б/об), со скоростью 2000мл/ч. Основной пик злюирования при около 43-496 зтанола содержал название соединение. Фракции, содержащие основной пик, обьеединяют, добавляют воду для уменьшения концентрации зтанола до 2095 (о0б/об), и рН доводят до 5,5.
Раствор оставляют на ночь при -20"С, при зтом продукт осаждаєется. Осадок отделяют центрифугированием при -8"С и сушат в вакууме. Вьїход названного соединения составляєт 90мг. Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 5892, теория: 5890.
Пример 15
Синтез Ме829-(М-миристоил-о-глютамил) человеческого инсулина 500мг (А1,81)-диВос человеческого инсулина растворяют в 2,5мл ДМСО и добавляют 428мкл зтилдиизопропиламина, разбавленного 2,5мл ДМСО/ДМФ 1/1 (об/об). Температуру доводят до 15"С и добавляют 85мг М-миристоил-СІЩОВий М- гидроксисукцинимид зфира, растворенного в 2,;5мл ДМСО/ДМФ 1/1 (об/06). После Збмин. реакционную смесь вьіливают в бОомл водьї, рН доводят до 5 и осадок вбгіделяют центрифугированием.
Осадок сушат в вакууме. Вьісушенную реакционную смесь растворяют в 25мл ТФК, и раствор оставляют в течение 30 минут при комнатной температуре. ТФК удаляют путем испарения в вакууме. Гелеобразньій остаток растворяют в бОмл водьй и рН доводят до 11,2, используя концентрированньй аммиак. Названное соединение кристаллизуют из зтого раствора путем доведения рН до 8,5, используя 6М НСІ. Продукт отделяют центрифугированием, один раз промьівают 10мл водьї, и сушат в вакууме. Вьїход 356мг. Чистота по данньмм ЖХВР 94965.
Продукт зтого примера представляєт собой человеческий инсулин, в котором є-аминогруппа ГГ уз82? имеет заместитель следующей структурьі: СНЗІ(СНг гСОМнен(СНгСнНгСООНн)СО-. Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 6146, теория: 6148.
Пример 16
Синтез Ме829-ундеканоийл дез (830) человеческого инсулина
Названное соединение синтезируют аналогично Ме829-додеканоил дез (830) человеческому инсулину, как описано в
Примере 14, используя М-гидроксисукцинимид зфир ундекановой кислотьії вместо М-гидроксисукцинимид зфир додекановой кислоть.
Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 5876, теория: 5876.
Пример 17
Синтез Ме829-тридеканоил дез (30) человеческого инсулина
Названное соединение синтезируют аналогично Ме829-додеканоил дез (830) человеческому инсулину, как описано в
Примере 14, используя М-гидроксисукцинимид зфир тридекановой кислотьї вместо М-гидроксисукцинимид зфир додекановой кислотьі. Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 5899, теория: 5904.
Пример 18
Синтез Ме829-миристоил дез (30) человеческого инсулина
Названное соединение синтезируют аналогично Ме829-додеканоил дез (830) человеческому инсулину, как описано в
Примере 14, используя М-гидроксисукцинимид зфир миристиновой кислотьі вместо М-гидроксисукцинимид зфир додекановой кислотьі. Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 5923, теория: 5918.
Пример 19
Синтез Ме829-пальмитоил дез (30) человеческого инсулина
Названное соединение синтезируют аналогично Ме829-додеканоил дез (830) человеческому инсулину, как описано в
Примере 14, используя М-гидроксисукцинимид зфир пальмитиновой кислотьі вместо М-гидроксисукцинимид зфир додекановой кислотьі. Молекулярная масса установленная с помощью МС: 5944, теория: 5946.
Пример 20
Синтез Ме829-субероил-О-тироксин человеческого инсулина а. Получение М-(сукцинимидилсубероил)-О-тироксина
Дисукцинимидил суберат (1,0г, Рієгсє) растворяют в ДМФ (50мл), и добавляют ЮО-тироксин (2,0г, Аїагіснп) при перемешивании при 20"С. Тироксин медленно растворяеєтся, и после 20 часов растворитель удаляют испарением в вакууме. Маслянистьй остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получая 0,6г М-(сукцинимидилсубероил)-Ю-тироксина, т. пл. 128-13376. р. Реакция (А1,81)-диВос человеческого инсулина с М-(сукцинимидилсубероил)-О-тироксином (А1,81)-диВос человеческий инсулин растворяют в сухом ДМФ (10мл) при добавлениий тризтиламина (20мкл) при комнатной температуре. Затем, добавляют М-сукцинимидилсубероил)-ЮО-тироксин (80г). Реакцию контролируют с помощью
ЖУХЗР с обращенной фазой, и когда реакция завершаеєтся на около 9095, растворитель удаляют в вакууме. К остатку после испарения, добавляют безводную трифторуксусную кислоту (5мл), и раствор вьідерживают в течение 1 часа при комнатной температуре. После удаления трифторуксусной кислоть! в вакууме, остаток растворяют в смеси 1М уксусной кислоть (5мл) и ацетонитрила (1,5мл), очищают при помощи препаративной ЖХВР с обращенной фазой и обессоливают на РО-колонке.
Вьїход Ме829-субероил-О-тироксин человеческого инсулина составляет 50мг.
Продукт зтого примера представляєт собой человеческий, инсулин, в котором є-аминогруппа І уб829 умеет заместитель следующей структурь!: Тироко-СО(СНг)вСО-, в котором Тирокс представляет тироксин, которьйй связан с октандионовой кислотной частью через амидную связь с его х-аминогруппой. Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 6724, теория: 6723.
Пример 21
Синтез Ме829-(2-сукциниламидо)миристиновая кислота человеческого инсулина а. Получение метилового зфира с-аминомиристиновой кислоть, НСІ
К метанолу (5мл, Мегок) при -107"С, по каплям при знергичном перемешиваниий добавляют тионил хлорид (0,2мл,
Аїагісн). Затем, добавляют о-аминомиристиновую кислоту (0,7г, полученную из о-бромо кислоть! путем взаймодействия с аммиаком. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, и затем вьіпаривают досуха.
Неочищенньй продукт (0,7г) используют непосредственно в стадии б.
Ю. Получение метилового зфира М-сукциноил-о-аминомиристиновой кислоть!
Метиловьй зфир с-аминомиристиновой кислотьі, НСІ (0,7г) растворяют в хлороформе (25мл, Мегск). Добавляют тризтиламин (0,35мл, Ріка), затем ангидрид янтарной кислоть! (0,3г, Ріка). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, концентрируют досуха, и остаток рекристаллизуют из смеси зтилацетат/петролейньй зфир (1/1). Вьіход: 0, 8г. с. Получение метилового зфира М-(сукцинимидилсукциноил)-с-аминомиристиновой кислоть!
Метиловьй зфир М-сукциноил-с-аминомиристиновой кислоть! (0,8г) растворяют в сухом ДМФ (1Омл, Ме"ек, вьісушенньй над 4А молекулярном сите). Добавляют сухой пиридин (8Омкл, Мегск) и ди(М-сукцинимидил)карбонат (1,8г,
Ріка), и реакционную смесь перемешивают в течениє ночи при комнатной температуре. Остаток после испарения очищают с помощью флеш хроматографии на силикагеле 60 (Мег"сК), и рекристаллизуют из смеси 2-пропанол/петролейньй зфир (1/1). Вьїход метилового зфира М-(сукцинимидилсукциноил)-х-аминомиристиновой кислоть!: 0,13г, т. пл. 64-6670. р. Взаймодействие (А1,81)-диВос человеческого инсулина с метиловьм зфиром М-(сукцинимидилсукциноил)-с- аминомиристиновой кислоть!
Реакцию проводят как в Примере 20р., но используя метиловьй зфир М-(сукцинимидилсукциноил)-с- аминомиристиновой кислоть! (1бмг) вместо М-(сукцинимидилсубероил)-Ю-тироксина. После удаления трифторуксусной кислоть! в вакууме, остаток после испарения обрабатьввают 0,1М гидроксидом натрия при 0"С, омьіляя метиловьй зфир.
Когда омьление согласно контролю с помощью ЖХВР с обращенной фазой будет завершено, значение рН раствора доводят до 3, и раствор лиофилизуют. После очистки с помощью препаративной ЖХВР с обращенной фазой и обессоливания на РО-10 колонке, вьход /Ме829-(2-сукциниламидо)миристиновая кислота человеческого инсулина составляет ЗО9мг.
Продукт зтого примера представляєт собой человеческий инсулин, в котором є-аминогруппа І ух823 умеєт заместитель следующей структурь: СНЗУ(СНнНа СН(ІСООНІМНСОсСнНсСНнгСО-. Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 6130, теория: 6133.
Пример 22
Синтез Ме829-октилоксикарбонил человеческого инсулина
Синтез проводят как в Примере 20р., но используя н-октилоксикарбонил М-гидроксисукцинимид (9мг, полученньй из н- октил хлороформиата (Аїагісн) и М-гидроксисукцинимида), вместо М-(сукцинимидилсубероил)-О-тироксина. Вьїход Мев29- октилоксикарбонил человеческого инсулина составил 86мг.
Продукт зтого примера представляєт собой человеческий инсулин, в котором є-аминогруппа І уз829 умеет заместитель следующей структурьі!: СНЗ(СН2г)7ОСО-.
Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 5960, теория: 5964.
Пример 23
Синтез Ме829-(2-сукциниламидо)пальмитиновая кислота человеческого инсулина а. Получение метилового зфира М-(сукцинимидилсукциноил)-с-аминопальмитиновой кислоть!
Зто соединение получают как описано в Примере 21а.-с., используя х-амино пальмитиновую кислоту вместо -амино миристиновой кислоть!. р. Взаймодействие (А1,81)-диВос человеческого инсулина с метиловьм зфиром М-(сукцинимидилсукциноил)-с- аминопальмитиновой кислоть!
Реакцию проводят как в Примере 214., но используя метиловьшй зфир М-(сукцинимидилсукциноил)-о- аминопальмитиновой кислотьі вместо метилового зфира М-(сукцинимидилсукциноил)-х-аминомиристиновой кислоть, получая Ме829-(2-сукциниламидо)пальмитиновая кислота человеческий инсулин.
Продукт зтого примера представляєт собой человеческий инсулин, в котором є-аминогруппа І уз829 умеет заместитель следующей структурьі: СНІЯ(СНг зСНІ(ІСООНІМНСОСНнеСНеСО-.
Пример 24
Синтез Ме829-(2-сукциниламидозтилокси) пальмитиновая кислота человеческого инсулина а. Получение метилового зфира М-(сукцинимидилсукциноил)-2-аминозтилокси пальмитиновой кислоть!
Зто соединение получают как описано в Примере 21 а.-с., используя 2-аминозтилокси пальмитиновую кислоту (синтезированную по обьчной методике, описанной ЯН. ТепВііпК, 9). Огд. Спет. 52 (1987) 418-422) вместо о-амино миристиновой кислоть!. р. Взаймодействие (А1,81)-диВос человеческого инсулина с метиловьм зфиром М-(сукцинимидилсукциноил)-2- аминозтилоксипальмитиновой кислоть!
Реакцию проводят как в Примере 214., но используя метиловьй зфир М-(сукцинимидилсукциноил)-2- аминозтилоксипальмитиновой кислотьії вместо метилового зфира М-(сукцинимидилсукциноил)-с-аминомиристиновой кислоть!, получая Ме829-(2-сукциниламидозтилокси) пальмитиновая кислота человеческий инсулин.
Продукт зтого примера представляєт собой человеческий инсулин, в котором є-аминогруппа І уз829 умеет заместитель следующей структурь: СНЗЯ(СНгІзСН(ІСООНМНОонНаСнгОоСОосСнсСНгсо-.
Пример 25
Синтез Ме829-дитохолоил-о-глутамил дез (830) человеческого инсулина
Синтез проводят как в Примере 13, используя с-М-гидроксисукцинимид зфир М-литохолоил-1-глутаминовой кислоть, у- трет-бутиловьій зфир вместо М-гидроксисукцинимидного зфира декановой кислоть.
Продукт зтого примера представляет собой дез (830) человеческий инсулин, в котором є-аминогруппа І уз82 умеет заместитель следующей структурь: литохолоил-МНСН(СНа.СнНгСООнН)СО-. Молекулярная »масса, установленная с помощью МС: 6194, теория 6193.
Пример 26
Синтез Ме829-3,3',5,5'-тетрайодотироацетил человеческого инсулина
Синтез проводят как в примере 10, используя М-гидроксисукцинимидньй зфир 3,3",5,5'-т-етрайодотироуксусной кислоть! вместо М-гидроксисукцинимидного зфира декановой кислотьі. Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 6536, теория 6538.
Пример 27
Синтез Ме829-Ї -тироксил человеческого инсулина
Синтез проводят как в Примере 10, используя Вос-І-тироксин М-гидроксисукцинимидньй зфир вместо М- гидроксисукцинимидного зфира декановой кислотьї. Молекулярная масса, установленная с помощью МС: 6572, теория:
Пример 28
Фармацевтическая композиция, включающая бООнмол/мл Ме82з-деканоил дез (830) человеческого инсулина, 1/3 7п2: в растворе
Ме829 деканоил дез (830) человеческий инсулин (1,2мкмол) растворяют в воде (0,8мл) и значение рН доводят до 7,5 путем добавления 0,2М гидроксида натрия. Добавляют 0,01М ацетата цинка (бОмкл) и раствор, содержащий 0,7595 фенола и 495 глицерина (0,бмл). Значение рН раствора доводят до 7,5, используя 0,2М гидроксида натрия и обьем раствора доводят водой до 2мл.
Полученньй раствор стерилизуют фильтрацией и асептически переносят в катридж или пузьірек.
Пример 29
Фармацевтическая композиция, включающая бобОнмол/мл Ме829-деканоил человеческого инсулина, 1/2 7п-: в растворе 1,2мкмол названного соединения растворяют в воде (0,дмл) и значение рН доводят до 7,5 путем добавления 0,2М гидроксида натрия. Добавляют раствор, содержащий 0,75956 фенола и 1,7595 хлорида натрия (0,8мл). Значение рн раствора доводят до 7,5, используя 0,2М гидроксида натрия и обьем раствора доводят водой до 2мл.
Полученньй раствор стерилизуют фильтрацией и асептически переносят в катридж или пузьірек.
Пример 30
Фармацевтическая композиция, включающая бООнмол/мл Ме829-дитохолоил человеческого инсулина в растворе 1,2мкмол названного соединения суспендируют в воде (0,9мл) и растворяют, доводя значение рН раствора до 8,5, используя 0,2М гидроксида натрия. Затем к раствору добавляют 0,д9мл исходного для разведения раствора, содержащего 0,7595 крезола и 495 глицерина в воде. Наконец, значение рН снова доводят до 8,5, и обьем раствора доводят водой до 2мл.
Полученньй раствор стерилизуют фильтрацией и асептически переносят в катридж или пузьірек.
Перечень последовательностей (1) Общая информация: (ї) Заявитель: (А) Название: Номо Могаїзк А/5 (В) Улица: Момо АїЇе (С) Город: ОМ-2880 Вадзмаєта (Е) Страна: Дания (с) Телефон: 45 44448888 (Н) Телефакс: 445 44490555 (І) Телекс: 37173 (ї) Название изобретения: Ацилированньй инсулин (її) Число последовательностей: 49 (ТУ) Адрес для переписки: (А) Адресат: Номо Могаїзк А/5 Согрогаїєе Раїепів (В) Улица: Номо АїЇе (С) Город: ОМ-2880 Вадзмаєгта (Е) Стана: Дания (М) Читаємая компьютером форма: (А) Тип накопителя: Гибкий диск (В) Компьютер: ІВМ РС совместимьй (С) Операционная система: РО-ЮО5/М5-0О5 (0) Программное обеспечение: Патентное издание 41.0, Версия 21.25 (УТ) Данньєе текущей заявки: (А) Номер заявки: (В) Дата подачи (С) Классификация: (мії) Данньєе приоритетной заявки: (А) Номера заявок: ОК 1044/93 и 05 08/190,829 (В) Дать! подачи: 09-сент-1993 и 02-февр-1994 (мії) Информация о патентной поверенном: (А) Фамилия: Чогдепзеп, ап еї аї. (С) Ссьілочньйй регистрационньй номер: 3985.204-МО, Бу (їх) Телекоммуникационная информация: (А) Телефон: 45 44448888 (В) Телефакс: 45 44493256 (2) Информация для 5ЕО І МО:1: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 21 аминокислота (В) Тип: аминокислота (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: белок (хї) Описание последовательности: 5ЕО ІЮ МО:1:
МУ БЕ ча пе Яів Фу ух ІБР оЗег фік бух бет ів Туг БМ Бе і х за 15 йКа Взи ТуЄ пух Ха їй (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:2: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 30 аминокислот (В) Тип: аминокислота (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: белок
(хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:2: їза ЖУР Ха сл кіз їеж бух Ф1У баг Нід ін йхі пт Жіа вен Уук й 15 в
Шев Уай бух щх бе ку ШУ РНе Ре ТР Те Ре Зк Хаз
Я їх За (2) Информация для 5ЕО І МО:3: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 110 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:З
ТЕТАКНАВ ЗУТсСТвИх ТАЛССЕТІШТ осойтТтстОА СТІБПТТОКА бКТТТОТАЄТ хо
ТЕНІС; ТОАЛАВАЦОЇ ТРСТТЕТЯХА СТОФАаДЕТС ТОЕВИСНСЯ те (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО4: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 100 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:4:
ЖТЕСБЧСТО СБТЕТВАССА САСТАФТТІТ СОДАУТЕВТВ САКАБМАТАЄ АТВОВАФЄІВЄ бі
ЗАСКТІШТТЄ АБОБАТВЕКС ЗУБИСИТеоХ АВАСТТТОЯ о (2) Информация для 5ЕО І МОБ: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 25 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:5:
СЛССССАТСО ОСТААСАСАТТ сет 25 (2) Информация для 5ЕО І МО:6: (Характеристики последовательности: (А) Длина: 27 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:6:
СТОСТСТАСА о ссстоСесос тосстст І 27 - (2) Информация для 5ЕО ІО МО:7: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 110 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІО МО:7:
ТООСТААСАб АТТССТТАСТ СААСАСТТОТ бСбеТТСТСА СТТебТтТеАА бСТТТОТАСТ 60 тТестТТсТос ТСАААСАЄСТ ТТСТТСТАСА СТССАДАСТС ТВАССАСОСТ 10 (2) Информация для 5ЕО ІО МО:8: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 25 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:8:
СТССССАТОС СТААСАСАТТ ССТТА 25 (2) Информация для 5ЕО І МО:9: (ї) Характеристика последовательности: (А) Длина: 100 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклейновая кислота (С) Число цепей: одна (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хї) Описание последовательности: 5ЕО ІЮ МО:9:
стВиЗиОсгц ОТУТ АКойХ БАДІКЧТТКЄ ССАДТТОПТА Садавадева ВІОЛА кі
ФАПКЇРБТО КАСПАТАБСС ТАНОК САЦАКТ ТИВ. їза (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО10: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 27 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:10:
АССОТАССТІС ОТАСАсСостТОС ссостТос Й 27 (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО11: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 78 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:11:
САСТТбСТТО ААССТТТетТА СТТОбТТТОТ ООТОАААБАЄ СТТТСТТСТА САСТССААА бо
АСТАСАССТА ТССТТОАА І й 78 (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:12: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 63 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: 5ЕО ІЮ МО:12:
СЄСТААСОТСВ ССАТОССТАА САСАСАДСАА. ОСТОАДССТо ААБСТАСАТТ СОТТААССАД 60
САС | 53 (2) Информация для ЗЕО І МО:13: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 65 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хї) Описание последовательности: 5ЕО ІЮ МО:13:
ЯСТАНКОРОВ СЕАТНССТАХ ПиПЛОААОАХ ВСТАЄ АИСТВЛАЯСЯ ТТЕФТТАКС 56
АМАЕ . «в (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:14: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина 415 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: КДНК (їх) Признак: (А) Название/ключ: СО5 (С) Положение: 80...391 (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО 14:
АТСБААТТСС АТТСААСААТ АСТТСАЛАСА АСААСАТТАС АААСТАТСАА ТТТСАТАСАЄ 60
ААТАТАДАСИ АССАДААСА АТО ААб бСТ СТ ТС То СТ Тто ТоС То АТе 112
Не їу5 Аїа Ма! Рпе Ге Уз! Гей 5егт Те) Пе 1 5 10 ббА ТС ТеС тоб СС САА ССА сто АСТ бос САТ БАА ТСА ТОТ СТ бАб 159 б1уУ Рпе Суб Тгр Аїа біп Рго Ма! Тйг б1у Абр бі бег бег Ма! СТИ
АТ СС бАА САС ТСТ Ста АТС АТС ОСТ САА ААС АСС АСТ ТТб бСТ ААС 208
Те Рго біш С1у 5ег Їеи Пе Ле Ата С1у Азп Тлг Тргоїео Ата Асп
СТС бСС АТО ОСТ АС АбА ТС бТТ ААС САА САС ТТ ТбС бот ТСТ САС 2565
Маї Аза Меє Аза губ Аг Ре Маї Ап біл Ні Геу Су б1у бег Ні5 тт ст бАА ост Тто ТАС Тто бТТ тет бстТ бАА АбА бот ТС ТС ТАС 304 еч Ма! біш Ата Те Туг їем Уаї Су С1у бі Агу С1у Ре Ре Тук "60 55 70 75
АСТ ССА дАб ТСТ, АС САС СТ ААС ССТ АТС СТІ бАА САА тот ТСТ АСТ 352
ТвВгоРго Суз 5ег Ахр Дер Аза ух б1у І1е Уа! біш біп Су Сує Тпг 80 аб 90
ТСТ АТС ТСТ ТСТ ТТе ТАС СА ТТб бАА ААС ТАС ТСТ ААС ТАСАСоСАСС 401
Зет Пе Суб 5Зег Тео Туг біп еп біш Абп Туг Суб Абп 95 100
СсосСАбОоСТо ТАбА шо І 415 (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО 15:
(ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 104 аминокислоть (В) Тип: аминокислота (0) Тополония: линейная (ї) Тип молекуль!: белок (хї) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:15:
Меб 1у5 Аа Ма! Рпе Ге Уа! Це 5ег 1еу 116 б1у Ре Сух Тгр А1а 1 5 10 15 біп Рго Маї Трг Ту Авр бі бег бег Уа! б) Те Рго б1у бі бег 20 25 30
Кеи Пе Пе АТ4 Сім Абп ТвгоТвгогеу Аїа Асп Уа! Аза Меб Аза 1у5 35 «0 45
Аг4 Рне Уаї Ап Сіп Ні5 ем Сух С1у бег Ніє Ге Уа! б1м Аза їео 50 55 бо
Туг цен Уа! Суб С1у 610 Аг9д Б1у Рйе РБе Тут ТБбг Рго Ту 5ег Азр 55 70 й 75 80
Азр Аїа Гуз 01у І1Те Ма! бі біп Сух Суз ТВт бег 116 Суз бег Ге 85, 90 95
Туг Біп їеч біти Ап Туг Суб Абп 100 (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:16: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 415 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: 5ЕО ІЮ МО:16:
ТАССТТААСО ТААСТТСТТА ТСААСТТТОТ ТСТТСТААТо ТТТСАТАСТТ АААСТАТСТО 50 :
ТТАТАТТТбС ТЕбТТТТСТТ АСТТСССАСА АААСААССАА ААСАССААСТ АСССТААСАС 120 бАСССбОСТТ бСТСАСТСАЄ СССТАСТТАС ТАСАСААСТС ТААббССТТС ТСАБАБАСТА 182
БТАЕССАСТТ ТТОТЕСТСАА АССБАТТОСА ССССТАСССА ТТСТСТААСС ААТТОСТТСТ 250
БААСАССССА АСАСТОААСС ААСТТССАДА САТСААССАА АСАССАСТТТ СТОСААДСАА 300
САТСТСАССТ ТТСАСАСТОС ТОСОАТТССС АТАССААСТТ СТТАСААСАТ бААСАТАСАС збо
ААБАДАСАТО СТТААССТТТ ТСАТСАСАТТ бАТСТОССТС ббОССТССбА бАТСТ 5815 (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:17: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 523 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: КДНК (їх) Признак: (А) Название/ключ: СО5 (В) Положение: 80...499 (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:17:
АТЕВААТТОЄ АТТСААБААТ АБТТСКАВСЬ КЕКАБАТТАС АХАСТАТСАА ТТТЕАТАСАЄ 5
ХАТАТАААТЕ АТТААКАБА ДІЙ ВБа ТЕ бСТ їКа АЖ ТТ: АХ ФІВ БІ ТА МІ бЕ Ви; Бл бу За І5ж Рле с АТ жа с» 1 5 М
ТТБ ОБЕА ОМА ТОБ ІБ ОбсА ТА БТ йЕТ СКА ОТО АВ ДИВ АХ АСК Я т
Тхе Кра Аза бе баг ДУ; фу дія Кіа го Жаз й ОБж ВАР ОТ ВИХ в за 23
СКК дл йСс пса Све БІТ СБО ОбТ А пет сте тб БТ ТаБОТОА АТ 225 діри ТУР АТЕ іп біж бо дія кіш Хі 31 їв біси яже Вір
Ж їх ща
ТІВ СА до ЗАТ ТТ БАТ ОТ бот Фут тий СС ТІЇ Об КАК АОб А ЕЕ дя Брх ІК Ар орла кер тлі Кіа ХК: дз га Кве бег йоп лег ТЕЖ ї5 ЕІ а
ДАХ МІС БО ТТА їй тт АТА ВАХ доз йжТ АТУ беЕб АСБ АТ ОХ СХ жк дій аж ЗХ Ге фе Мк Рі Аза Ле Зже 53е ВТО бе 116 835 АТІ а хе Ес 16
КА ФА Яд ПОТ ОЛІЙ ТОЇ ТТ БАХ ДА ВМ ВЕК ВТК ЛАЄ БА БАС ТЕ м
Щуг ім Бі» біх Уа) Жаг Бех ха уз да Бій Чаї дей бій Кіз бед не я Зі
У: ВОК ТТ САС ЯТо ОТ ЗА ОБТ ТТ ТАТ ТТ ПКТ Тс б бля ВХ яю ск ЗУ Зег Мід Мец жЖя! іх Ат ву Туг їжи ЖУХ кує Ш1Х 53 Аг 35 1 то
ФБР Ж 31; ТйЄ АСТ Слю АДЕ ЖЕСТ дак пес ЕТ Аж БОТ ВС ТУ БК це бін тва рве Тух КНУ дтя БУ ве Кей дер А1 Еко Віу Пе ЖМ біх 115 зів іже
ЯКА ТЕТ ТТ АТ тет АТО ТІ БР ТТ ТМ. ТАЙ ТЕ ок Але тА те 45 бін суд хує Тне жек Бізе бу; Яке омви їхг Біл обер жів деп кує ух 135 їх ще ХКМЕОСАСЬ геобАВОНТЕ ТАК. ЕКЕ дій на (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО 18: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 140 аминокислот
(В) Тип: аминокислота (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: белок (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:18:
Не йо Рйе а бек 2бж Ре ще 85 МОР заз Бл дів Бі бек бек
В ї в 12 дій кїжч АБа ді» Вей чат бе Ті Те Ме 03 Але Біб Тр в'я бів г 25 Ки
Зі Рез що Зі Я1а таз 338 Ру Тук ого йтр би і Біу дер Ре х 43 45
Дер БІ КЕ Уа! кві бус БКне ек йза Зк» Не йзп та БІЖ І Бош
Ба йе ГІ
Же 112 ей ТМ ТКУ Вбе АТа бек пі) 815 Агз бук ти 1: 1 аз 79 то 7 в бет век йор Гух ге лін тах й біл Вів ЄлУ бух Щі Зек Ній Шве жу зі ЧЕ
Жах бі вка ско зу" мен ЯЗ бує З1У Бкх Агй 1 Кв об Тут АР ко ТЯ 333
Фі рух ше йяр дев Кіа Ж ау 11» Жаї діа Я18 буз бує ПТ бве ім 7Еей З
ТТ бух т Мен Туг піп їж 1: дей Ту бук дя» та Ку мо : (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:19: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 523 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:19:
ТЯЖОТІВАСО ТАВБТТСТТА ХАЯТУТОТ ТОТРКТААХЕ ТУІбЕТАНТУ ХАЗОТАТОТО ча
ТТАТАТІТШС ТАЖТТТТСТТ ЗЕТСТеДейй ВЯПТТВААКЯ ТОАСОТСААХ АТАВБОЯТОХ мо
ТЕсбвоееЕ АВІСИСПлю БТОКОТТбТО ВТОРТУТЕТЯ ТЕСТ БТІ М
ЕСпВСТРІНА КАСТАПОБАА ТІАНТБІДАЙ ТЕТТСБЕСТЕ ААССТАСЯВО БАСАЯДАКОВ 2
ТАААЛИОУТИ ТОСТЕТТТАТ ТоСССААТАЙ ЕАЗАЖАТІТА ТОАТОХТХАЄ ПаТОЄТАККВ З
МОБАТТТИТТ СТТССХЄВТи. ПАМАЄСТИТТ БІБТЕТТОАА ТТЗНІТОКОА САС ААВ За
ВОКЕДАсСКА СТІПСЛААСХ ТОМЯКСВАБО ВОСАСТІТЕТ ССАЛЕКАВА ТТЧАСТТТТ 0
ТАСАСТаСТЕ ЕБАТТЕССАТ АясАОЄТТИт ТАСЛАЄВТВА АБХТАСВОВА ЗАМАКАТИІТ о
ТААХСТІГТяЯ ЯтдклЕтТай ТСТОСОТСБО побТеТоАЄА ТЕХ ЕК (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:20: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 415 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: КДНК (їх) Признак: (А) Название/ключ: СО5 (В) Положение: 80... 391 (хі) Описание последовательности: 5ЕО ІЮ МО:20:
КТКОААХЗКИ КУЗРАМІАЕТ ВиТІСАИАСА ДОЛАБАТТКИ АААСТАТОАА ТУТЕАТАКАЄ я
КАТАТААЯКІ МСХАеАМБА їй щей бСТ БУЗ ТС ОТТО БТЕ РО ТЕС Яуб АХЕ РЕЯ
Коб іу5 із Жаї Бе ки жа) бо Заеу Тву Ге
Е х їв щЩОЕ Те ТО той пс б5А бкА ПТС КОТ ОПС АТ пла ТОВ ТОК шт БА ще
ФУ ув бує ще Мі бів ту чаї Б у вх» дій Же ках ка віх
МК Сх ща ЗВО ТЕТ СТЕ АТ АТХ ет пал дя ДСО АКТ Та БТ ЛАЄ ТЕ 138 ва БТ бів бву Хо ЗА ЗБЕ АТ ПТ дах Ту Жде Беу Кіз Ак
Ехо ж «І ас ОБ АМКУ ОбТ АЖ ВдА ТР АЖІ ДоТ сад баЄ ТТО ТБ ПЗ ТТ ТАЄ ТБ
МУР 12 Бе5 Аїд Кух Дго пк Ма фве від Мій їі8ж бух БР БІ Щі з ща 5
Ттб ст дк ост ТУ ТАЄ РЕ ЖІ БР ОКР БАА Лех КВТ ТИС ТТЄ ТАС з
Яйеш жв1 В Аа ех Хуг їди ХУ! бух Бі Віз Аех Б1Х йо Ве Зре
ЕЕ " КЗ Ко 15
СТ кжяа Ак ТсТ опи Бі ет КАЄ ОбТ КТС БІТ АЖ КАХ ТОК ТТ ОСТ з
ТнЕж Вей їує хи да йо ЩІ5 іх у Пе жМ дія ців бує бух їпР
ТЕСТ ТС ТО ТЕТ ТрФ ТАС СА ТІЙ АД ДАЄ ЗАС їдтТ ОСТ ЗАФАСОБАТЕ я ій фі СУБ бве їн Ууг о бітісу іє дя Зуб бує КА
РЕЯ в персАОСТО ТАСА «Нї (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:С21: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 104 аминокислот (В) Тип: аминокислота
(С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: белок (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІО МО:21:
Мег 1у5 АТа Маї Рне їеи ма) Бе бег 1еу Пе СТУ Рре Суб Ттр А1а 1 5 10 15
Сп Рго Маї Тиг б1у Авр біо бег бет Уа! біц І1е Рго С1Ч би 5ег 20 25 Ко ев Пе Пе Ав б1у Асп Таг Тнгогеу Аа Абп Уа? Ата Неї А1а ух 35 40 45
Акту Ре Маї Абр бТп Ні це Су5 С1у бег Ні5 Гео Угї бій А1з Ге 50 55 5о
Туг со Ма! Сух б1у бім Аго б1у Ре Ре Туг-Трг Рго 1у5 5ег Азр 55 | 70 75 80
Авр Аза Цу5 СУ Те Ма! біш біл Сух Су Тео 5ег Пе Суб бек (ви с 85 90 95
Тук б1п Ге б1и Азп Туг Су Аїа х 100 й . (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:22: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 415 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:22:
ТАССТТААСо ТААСТТСТТА ТСААСТТТСТ ТСТТСТААТО ТТТОАТАСТТ АЛАСТАТОТО 50
ТТАТАТТТОС ТООТТТТСТТ АСТТСССАСА ДААСААССАА ДАСАСОААСТ АеССТААВАС 120 бАСССбоСТІ баТСАСТОАС СОСТАСТТАЄ ТАСАСААСТС ТААбОССТТС ТСАБАСАСТА 150
СТАСССАСТТ ТТОТОССТОАА АССОАТТССА бСбСТАССОА ТТСТСТААСС ААСТОСТТеТ 240
СААСАССССА АСАСТСАДСС ААСТТССААА САТСААССАА АСАССАСТТТ СТОСАДАПАА з00
САТСТОАССТ ТТСАБАСТОС ТОССАТТССС АТАССААСТТ СТТАСАДСАТ БААСАТАВБАС збо
ААСАААСАТО СТТААССТІТ ТОАТСАСАСо ААТСТоСОТС ббоСоТССсА САТСТ 415 (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:23: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 415 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: КДНК (їх) Признак: (А) Название/ключ: СО5 (В) Положение: 80... 391 (хі) Описание последовательности: БЕО ІЮ МО:23:
АТКОААЖТСІ АТЕСААФАКТ ОТТКВААСИ ЗМАМОАТЕМО АЛЯСТАТОКА ТУББАТАСАЄ у
ЗВАХАТАКАКФ ККОДАААВА дТВ вх БТ ЕЗТ ТТБ ТТБОбТК Ж Те У1б АТЕ ПЕ
Наї ста діа 55) Рів ву ЖаХ Зв Зее івн її
Е 5 і
А ГУ ТС тп ПС Обха се пт АСІ шоп ПАТ БАД ТОВ ТЕЖ ОТ що - Ху ййв схе гр й)з бій беж Мак Жпг ях абробіш тек ба уві БУМ
ТО 35
ЗТ соб ба ща ТЕТ Ст АХ ВІ Б пИД дав ее АС Тра от АХ 2
Ззж Ра М Шіо Зек бе 1» ЗРя ДАТА йо Ач ЖК Те цею Яра Хта 3 5 ка
ЗІБ Бе КТ ПСГ ААХ ЗА ТУС ТТ ОТ ББА СЮ ЖК ТБ ШОК ТОК АВ т хеї Кіа Ве «їх бух ке; тв МІ Тне ія міх зе ук ДІЖ аж ЩЕ
СЕ в В
Тк БУТ БК КоГ ТУ ЖАЄ УТ 27 МИ бо? Вдя дя БТ ТР Те ТАЄ зи
Кок ЖУЕ БЗЯ КТ фе Хуг ік Ук) бу б5У бро йге БІК Віш Рш їТук
Бо Й 85 я ІЗ
КЕТООЕА КК ТБРОМА ЄВ БТ вла ОбТ ОВТ ІЗ БЕК ФАК ТУ ТТ ОАСТ зх
Те кро їж бе хо Абу Кі у; 01У ЕкКе ау 55 В1 бух Сх; пе
КВ м
ТЕТ КУЄ ТЕТ ТСТ КОХ УС СА ТТ ЯАА МАЕ ЗА ТТ ПУ Мадасоскне тез
З: 43 псує яке Б Трг іп їси пе дея ЗУг бує вів 88 що
КесеВЕНТЕ ТАСА І КЕ (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:24: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 104 аминокислот (В) Тип: аминокислота (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: белок (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:24:
Мебє КУ5 АТа Ма! Рне (Ге уаї Беу б5ег 1еи Пе СТУ Рпе Су Тгр Аа 1 5 10 15 біп Рго Ма! Тиг 01У Авр б10 5ег 5ег Уа! б1ц.І1е Рго біш 619 5ег 0 у Пе Пе АїТг Су Ахп Твг Тйг 1ем Аза доп Ма! Ата Нег А1а іує 35 40 45
Агу Ре Ма! Абр б1п Ні (ец Суб б1у бег Ні (ем Угі бі Аза (ви 50 55 бо
Туг Тео Уа! Су5 бу б) Аго С1у Ре РНе Туг.Твг Рго Муз б5ег Азр ше 70 75 Во
Ар Аа ух Б1У І1е Уаї С1и б1л Суб Сує Тлг 5ег Пе Сух Зег Сем с 85 90 95
Туг біл Ге б1и Азп Туг Су Аза х 100 І щ (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:25: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 415 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: 5ЕО ІЮ МО:25:
ТАБСТТААСС ТААСТІСТТА ТСААСТТТСТ ТСТТСТААТО ТТТОАТАСТТ АААСТАТСТО 60
ТТАТАТТТОС ТОСТТТТСТТ АСТТССБАСА АЛАСААССАА ААСАБСААСТ АСССТАДСАС 120
САСССООСТТ бОТСАСТОАС СОСТАСТТАС ТАСАСААСТС ТААбОССТТС ТСАСАВБАСТА 180
СТАОСОАСТТ ТТОТОСТСАА АСССАТТОСА бСООТАСССА ТТСТСТААБС ДАТСАСТТеТ 2:0
СБААСАССССА АСАСТОААСС ААСТТССААА САТОААССАА АСАССАСТТТІ СТОСАААСАА 300
САТОТСАССТ ТТСАСАСТОС тесоАттесс АТАБСААСТТ СТТАСААСАТ, СААСАТАСАЄ 350
ДАСАДАСАТО СТТААССТІТ ТОАТОАСАСО ААТСТоСОТС сббСоТССбА САТСТ 815 (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:С26: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 415 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: КДНК (їх) Признак: (А) Название/ключ: СО5 (В) Положение: 80...391 (хі) Описание последовательности: ЗЕО І МО:26:
КІСпАХЖТЕС БТРЕАаВІАТ АСТТСАДАСЯ АОВЛОКТТАЄ ААХСТКТСЯА ЗТТСАТАСКЄ Я
АЗІКТАвАВсВ ВссАвлить Біб здб бот пТІ ТТ ТТ г ота ТО т г 113
Неї їуз діз Мої рве ївб УВІ Уеи Зех Н пк і г їх
Зв Тс бяб тп боб Бай вок ОТО БЕР ОпС ВАК ВЛА ТСА ТОК ВІТ да мо
Кі» Ве сСух Тк КРа бій Руб ді Збе Бку йзе іш ох Заг Мат я
І5 ях 25
АТТ Сб САА бАб ТСТ СТО АТС АТС СТ бАА ДАС АСС АСТ ТТС СТ АС 208 ! Пе Рго бі сти 5ег ву Ле Пе Аїа б1ш Ахп Тпг о Твгоївеу АТа Абл тс бос АТЕ СТ ААб АСА ТТС СТТ САС САА САС ТТЄ ТоС ост ТсТ САС 255
Маї Ата Меє АтТа Гує Агу Рпае Уз! Аєр біп Ні5 їеч Су б1у бег Ні «5 50 55
ТТб СТ бАА ССТ ТТо ТАС ТТ СТ ТСТ бот бАА АСА бот ТТс ТС ТАС 304 їси Уа! С1и АТа Геу Туг їеу Уа! Су б1у бі Агу б1у Ре Рне Туг 60 55 70 75
АСТ ССА ДАС ТСТ БАС САС СТ АЛ ОСТ АТС СТТ бАА САА ТбТ ТОТ АСТ 352
Так Рго Щу5 5ег Ар Авр А1а 1у5 01у ІТе Ма! бій біп Сує Суз ТВг «80 85 90
ТСТ АТС ТЕТ ТСТ ТТб ТАС САА ТТб бАА ДАС ТАС ТОТ бот ТАСАСоСАбС «01
Зег Пе Сух 5ег (Це Тук бій Ге бі Азп Туг Суз б1у 95 100 ссесАвОСТо ТАСА 415 (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:27: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 104 аминокислот (В) Тип: аминокислота (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: белок (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:27:
Меб фу5 А1а Ма) Рне ее Уа) 16 бег ісо Пе сіу Рпе Су5 Тгр А1а 1 5 10 15 біло Рго Ма! Трг б1у Азр бій 5ек-5ег Ма! Бім 11е Рго би 6б1м 5ег
Й 20 25 30 ем Пе Пе Аза С1у Асп ТйгоТйго без Ата деп Ма! Аа Меб АТа ГСує
Агу Рпе Уаї Ахр біл Ні5 Гей Сух Ту бег Ні5 Це Ма! С1и АТа Тем 60
Туг Теи ма бує б1у бі Аго б1у Рпе Рпе Туг ТПг Рго Гуз 5ег Ар І 65 ; 7 15 80
Ахр Аа ув б1у 116 Маї біб біл Сух Суз Тіг б5ег І1е Суз бек 12 85 90 95
Туг бію ей бі Асп Тут Су С1У 100 (2) Информация для 5ЕО І МО:28: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 415 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: 5ЕО ІЮ МО:28:
ТАБСТТААСС ТААСТТСТТА ТСААСТТТСТ ТСТТСТАДТО ТТТОАТАбТТ АААСТАТОТО бо
ТТАТАТТТОС ТОбТТТТСТТ АСТТСССАСА ДААСАДССАА ДАСАБСААСТ АСССТААСАС 120
САСССООСТТ СОТСАСТОАС СОСТАСТТАб ТАСАСААСТС ТААбОССТТС ТСАСАБАСТА 180
СТАОСОАСТТ ТТОТОСТСАА АСССАТТОСА бСООТАСССА ТТСТСТААБС ДАТСАСТТеТ 2:0
СААСАССССА АБАСТОААСС ААСТТСБААА САТОААССАА АСАССАСТТТ СТССААДОАА 300
САТОТОАССТ ТТСАСАСТОС тасвАттосс АТАБСААСТТ СТТАСААСАТ СААСАТАСАС 350
АДСАДАСАТО СТТААССТІТ ТОАТОАСАСО ААТСТоСОТС обоСоТССсА САТСТ 815 (2) Информация для 5ЕО І МО:29: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 415 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: КДНК (їх) Признак: (А) Название/ключ: СО5 (В) Положение: 80... 391 (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:29:
АТСЦАЛУТЕ пттоВАйААТ АБТТСМАМНК КокАБАТТКХ ДААДСТЕТЕДО СА і
КАТЕТВАВТЦ ВоБААААОА ДАТА ВАО ОСТ бІТ УТ Ж ЗТ Ті ТО ТО А нм
Кефофуж Аїа ж То хе Мі без Вк д5м 116 оба ТТх ТБ ТО пив БАХ СА ІФ МОТО У БАЗ с ТОБ ЗТ С ОА їжа
Біу РМ бух тв АТа бі Рео Та їйо йіУ був бій Шоу бр ХХ 01 13 25 75
Ії со пай БА ТСТ сто Ти АТ ОйсІ пед АК АК АСК ЗБ ОВСХ дАЙ 2
Пе во Біб Сі бує бом фа Бе одіж шій Дах їве їде їжи АТЗ ва 35 І ча біб одсс тд пот Ах ДОК ТТ БІТ ясХ СдА ОСА ТТ ТИ ит ТЕ САС 25
Чаї із Меж 18 Кр ден Ре Маї ТВЖ фія Вів ви сх віх беж іє 45 ка й яв
ТТ о бтт щАКООЄТ ТО ТЕО ТТО ПТ бу КТ СА Аа ВОК УТ ОТ ТАС з
Тен жах Бім кра ї2х Тут Ге» Маї бу! Бу ПУ Деу біж ре Мве Тхт
Бо -к Ко 15
СТ БоЯ дк оїСт вс ва пу ДА БУК АТ БУ ПАЙ САЛА НТ ОО ВК ЗЕ
Чо рто уз ох Азу дій КІ бжз Б3уУ З1е ЖЕ 01 бід був бух Те - їй 5
ТТ АТЕ За ІСТ т ТЕ СВА Ті мА А ТАЖ ТОТ БОК КАНБОБУАНЕ БІ
Жек Піє бук бво таб Жує Дій Мом ші Дій Тут бух ШУ 35 30
ФСпсАбрСТе ТАбд. ЗЕ (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:30: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 104 аминокислот (В) Тип: аминокислота (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: белок (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:30:
Неє Гуз АТа Маї Ре іец Ха! Те бег Ге Пе С1у Ре Сух Тер Аа 1 5 юю 15 бій Рко Уа! Тпг б1у Абр біб бег бег Ма! 619 Те Рго бім бій 5ег 20 25 зо їси Пе Пе АТа СТ Ап Тпго Таго1їєш АТа Абп Уз! Ата Неб АТа Гу 0 358- 40 45
Агу Рре Уаї Тиг біп Ні ем Сує СТу 5ег Ніб Ге Ма) БТ Аа Геч 5О 55 5о
Туг цем Уа! Суб 01у біс Аго б1у Ре Рре Туг Те Рго Гу бег Азр 55 70 75 80
Азр Аза Суб СТу Пе Ма! бі біп Суз Суб ТВг бег Пе Суб 5ег (ее 85 50 95
Туг Сіл Ге сі дсп Тут Суз С1У о, (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:31: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 415 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:З1:
ТАБКТТАЖОМ ТАДЕТІСТІЯ ТсААОТТТОЇ ТОТТСТААТЕ КІТВАТаОТ? ВАВОТАТеТЕ щ
ТУАТАТТТОС тЕОтТтТтЄТЕ детрИся МАЕФАККОВА кла АрБстТяАтАЄ зай
ХКБтСтООтх ЧОїсазттас СОТВСТІВЄ ТАПКОвАеТЬ 2лАПаКСТТЬ ЗСАПАБАЄТА Но
ШТАБАСТЕ ТТИТЦОІПАА АСБІМТТНСА ШЕОИТАСОМ тІСТСТААДИ ВАТА хо
ПЕККАСЕСТЯ АПАБТВААЄЄ ЛАХТТСВАЛА САТОДАЄСВА КАСАССАСТТТ СТОЕДАВИЯ Ко
ЗаТЕТОАОТ ЗБАПАСТОЄ ТбоцАТТРСг АТЗДСВЛКУТ пТУЛЕВАСАЙ скмсатавня з
ААДОАОСАЗІ СТТВАКСТКТ таБРОКАКС БАТКЗІОТО ооБоВТоКо БАКУ Зх (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:32: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 523 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: КДНК (їх) Признак: (А) Название/ключ: СО5 (В) Положение: 80...499 (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:З2:
КТСБААТТСС АТТСААБААТ АСТТСАЛАСА АСААСАТТАС АААСТАТСАА ТТТСАТАСАС бо
ААТАТАЛАСО АТТАДААСА АТО АСА ТТТ ССТ ТСА АТТОТТТ АСТ ОСА сТт ТТА 112
Мет оаго Рпе Рго 5ег І1е Рпе Тйг АТа Уаї Ге 1 5 10
ТТС СА бСА ТСС ТСС ОСА ТТА ОСТ бСТ ССА ТС ААС АСТ АСА АСА САА 150
Рпе Аза А1а бек бек Аза 1Тви А1а А1а Рго Уаї Авл о Трг о Твг Та 010 29 25
САТ САД АСб бСА САА АТТ СС ОСТ бАА ОСТ СТ АТС СОТ ТАС ТСА бАТ 208
Ахр сім Твг Аа біп 112 Рго Аїа б1у Аза Маї Пе Сб1у Туг 5ег Азр «0
ЗА йАЖ ПФ САТ РРО ЗАТ БТР ШТ ЩІ ТБ5 ПСА ТЕР ТОВ ДАБ КОЮ АКА ВЕ їва Біб ЗРУ Хр Фе Ар жа, кТа МР іди Реп ре Бек оди 505 ТК ї5 їв щ
АБ дер ов УТА ТТ Жт ВІА АХТ АСТ АСТ АТТ дос зо ДТ І її
Аа вл іж жа Баш Ма ів зи Тйк Те їте йРя Жбу Зв Але Ка бо я ту їх
Ака пе баА ФВ бій її ТО бАТ два додотто бТР А са С Те т їх5 біз й бі Мар бек ве дтроіже их вка тер се бів Кі ес че 85 і зоб бот тт ос ТІЙ Бхт вал СТ ТРА ТАК Хха БІТ ОО) от ПАК ВсА о су 1» Бек Кхх Там жах Зі 618 ре Тух фси ув) Су; ВІУ біз дев
У мо т
ЧТ ТС ОТТО ЗАС АСТ ПСЖ дея МТ БА; БАС ОТ БАБУ АТО ТТ бай чи
ЗУ Риб Ме ту" Ме Рг Ух Зиг Яхр Зхр ВІЗ 1и5 ПІЖ Зів Же ВІ
Пе 115 ї-а сАЯ ХшІ ТУТ АТ КТ АТЄ ТОТ ТКУ тт ТАЄ Сл то БМ КАС Таб от аж бів см бух Те Як Мб Кух бек іжу Тум БІ Цех іо бл жук Ех
ТЕ й 15и я
Жде тласосАВи Сопсавнсю ТА | ОВ
У мо . (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:33: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 140 аминокислот (В) Тип: аминокислота (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: белок (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:33:
Не Аго Рпе Рго 5ег Пе Рпе Тіг АТа Уа! ей Ре Аїа АТа 5ег 5ег 1 5 10 15
Аза їец Ата Аза Рго 31 Азп Таг о Твг о Тпг СТО Ахр бу Те Аза бій 20 25 30
Те Рго АТа б1ш АТа Уа! І1е С1у Туг бег Абр Те бім 01у Азр Рпе 35 40 45
Або Маї АТа Уаї Шец Рго Рпе 5ег Абп б5ег Тпг о Асп Абп б1у без Сем 5о 55 бо
Рпе Пе Ап Тпг Тпг Пе Аза 5ег Пе Аз АТа Су бу іш Оу Ма! 65 70 75 80
Зек Тем Ахр Гу Аг9 Рпе Маї Асп біп Ніб Тем Суб Б1у 5ек Ні Геу 85 90. 95
Уа! біз Ата Ге Тугоїеу Уа! Суб біу біо Агу Б1у Рпе Ре Туг Тбг 100 105 10
Рго ух бег Аєр А5р Аза їу5 б1у Пе Ма! С1у біп Суз Суб Тлг 5ег 115 120 ! 125
Пе Суб бег Те Туг біп Ге бі Азп Туг Суб Ап 130 135 що (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:34: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 523 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: БЕО ІЮ МО:34:
ТАбСТТААСО ТААСТТСТТА ТСААСТТТОТ ТСТТСТААТО ТТТОАТАСТТ АААСТАТСТО бо
ТТАТАТТТОС ТААТТТТСТТ АСТСТАААСС ААСТТААААА ТСАССТСААА АТААСССТСВ 120
ТАБОАСбССТ ААТСОАССАС стсАсттеТе АТеттетстт СТАСТТТеСС СТеТТТААСо 180
ССБАСТТССА САСТАСССАА ТОАСТСТАЛА ТСТТССССТА. ААССТАСААС БАСААААССС 250
ТААААСОТТО ТСвТеТТАТ ТБСССААТАА САААТАТТТА ТОАТСАТААС бОоТССТААСо Зоо
АССАТТТСТІ СТІССССАТА БЛААССТАТТ СТСТАЛССАА ТТОбТТоТОА АСАСбССААС 36
АСТСААССАА СТІСбАДАСА ТСААССАДАС АССАСТТТСТ ССАААБААСА ТОТбАСОТТТ «20
САСАСТОСТО ССАТТСССАТ АБСААСТТСТ ТАСААСАТСА АСАТАСАСАА САААСАТОСТ 480 ткАрСтттТе ЗІШЕСАТТВВ МЕтТдрНТееИ БОбТЄрроХ 3 (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:35: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 409 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: КДНК (їх) Признак: (А) Название/ключ: СО5 (В) Положение: 80...385 (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:З5:
ВЕОЦААТТЕВ АЕТЕОАЬАКІ АОІТСЕАНСА ВЦААЦАТТАЄ ВАБСТАТСАВ ГЕКОВТАСАЄ ж
ААТАТКАКИС ЗБСАБАДЕИ АТ БКЦ ПТ БУТ ТС ОТТО бТТ тб Зоб тт дте із ! Не зує АТ ЖІ Мох ду Я вве бек одеу ТЕ і 5 ЕК. Й
Бо ТБ ТС б СК дк «Бе ТЕ бКТ ЩО бЯТ БА ТРА ТО ВС аа ії
ВХ. БЯв Сує Тер ді піл утге Мт їде бр йхр.ФТ Бк Зяе ТУ ВЕ 000 т:
ЛІТ собо блА пає ЗК СТО АТС ВТС 0хІ СХ до Во Кб ТІЯ ОСТ МЕ т
ТЕ ка пів бЦя бке їй 336 Гб Яд б3е дан Ту Ту іди Вед деп че за КІН ще СР КТЕ ск дАДдОАФА ТІ ПТК лк БАК СЯС ТО ТИС БІ ТТ бе ЗЕ
Жах К13 Кеї біз |у5 де Ре ЧУК дав іх Кеш без бер бі Буг Ні «5 М 28
ТЗ ТТ йжА БСК ЗТ ТАС ЗТ СК З5У ДІ ОКХ Зо ПОТ РЕ У ТАЄ Зм: їся УЗ ЕД АХ. Беш Тхт Беу ЖаК Беє Б1И Є: дво Піж Кіа Бхе Туг то їй . то гі
ОК СОТ КАБ ОБЛ КА Моя ВНТ ойТс 35 САКОСЛА ТК тот Ас ТЕХ АТЕ 5
Тнс Вуз кує Фіз ух вс с3Ж Ге 383 Ку бів бух бух ве фев ів во - а
ТТ ТТ ТТ ТАК САбОТТО ЗАЙ ОБАС ТАХ ХВ пот ТАдяспсвоє копсьвооТе С
Тжа бек о Вичк Тже 51п дес і б тує сур у їх табА (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:36: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 102 аминокислоть (В) Тип: аминокислота (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: белок (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:З6:
Меє ух АТа Уа! Рле їеи Уа! Іеи б5ег Геи 11е біу Рпе Су Тер Аза 1 5 й ву 15
ФІпоРго Ма! Трт б1у Азр бій бег б5ег Ма! б1и Пе Рго бім бі 5ег вч Пе Пе діа Си Асп Те оТигогео Аїа Аби Маї АТа Мей АТа Гу - 45
Аг Рпе Уаї Ап біп Ніє їец Сує С1У бег Ні5 Меу Ма! б1м Ата їй "58 60
Туг Сем Маї Сує б1у бі Агу б1у Рпе Рпе Тук Тік Рго ух б1и Гуз 70 0 15 во
Агу СТУ Пе Уа! бі біп Сує Сує Тлг бЗег Пе Су5 5ег їв Туг б1п пн 85 Й -99 95
Тем б Аєп Туг Суз б1У 100 (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:37: с Харектернотнки посязасватааьхоткні ді днняя: де спа вуклфотиков
Й І85 тиву пухлюннєкяя кнапитя ішкочисло пейжнх Фаня (бі тейоптенхи пнкайнан
ПАК змакожулья ВВЕ їхІ3 Фахсани: Моследокхтехацомтк: ВО ІВ ОЖО:ІТе тАЕТІВАН ТАМИТТСТТа ТЕАВБТТТОТ ЗОтТоТААТО ЗТІПоТАВТУ МдатитІй вк
ТТАТКТУТИ: ТАЗТТТТСЇТ всттороАК АЗАХАВОСЯА ААОкОВААЄТ зпостАоВАЄ і23 пАБСБСБЕМУ БЕТАВІвАК СФОТАКТТАЙ ТООКИБІС ЗдАЛОКСТ ТБІБАВАЄТА їж
ЕТАЦЮВКТУ ТЕХТНОТИАА пЕСКАТИКй ЗАЕС пА ТКУТЕТАВОЄ ВАТТОЗТТИХ ха
Енея Вокатпаяск БАСЕХСНАЛА САТОЗАТЕВВ МИЛЕКеСТІХ СІПСХАВОКА ж
ФАТИТКУАЄЕК ТЕСТІТИТ СТеСКсАеКе ВОТРУЄЗВОЯ ВСКЕОВЦАК ДеДСКаля зБо
САТОПТТАНе СТРІТБаТНь САСТЕХТХТО БОТКСОВККТ СОБКО во (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:З8: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 511 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: КДНК (їх) Признак: (А) Название/ключ: СО5 (В) Положение: 77...487 (хі) Описание последовательности: БЕО ІЮ МО:З8:
ОАКЗІСЕАКЕ ЖЕАПХАТАСІ ТОКДВПОЛИА АСАХІАТААА СТАТЕКАТТВ БАЛТА ААТ 52
АУАТАСИВІТ АКЯАЧА ЕТ ММ БОТ ОКО АТТ М ОАКТ сб а ТА З
Кат йхе ря Нхс пет 316 РВИ ТИР АТЯ Те Тер
НІ В ід
ТЕО ОЛА СбяЯ ТО об йЕА КТА ФЕСТ ОСТ ЄВ ШТ ДАЄ АКТ ВА АСА ПА 15
Ра кта ВКА Бе Зег діз їви Кз Ат» бго М3ї йхй Чо баг Тваг Бе їх Б Ще я ПА АМЕ Ка пай о КЕт хом пок ОжАЖ БК БІ АТО Ж: ЗА ТКА У ЖОВ
ВЕ бі; бог Аль б) гія фев два хін дів та Бі БІ Тук о б5ве ой к шк «5
ЧА ЕЛЯ ша ЧАТ ТК БАК шТтТ бут ОФУЕ ТІЗ ДеА КТРОГО: АУБ АЗЕ АКА т їв осів беж лей Мб дя уа1 Ва А жо Бгто Упа З5гоАкп Заг ПУ 55 5 Ес
ЛАТ дяб сю тя РК ТКХ КТ ВАХ Ах мот ВЕК А АЗОВ Кк
Ффхповл ЗК іяу їх хе 116 вх т? ЖИР ОГІЄ Ада ЯВКОБів АТа Ах б 85 Уа 75
КАА СЛя БАК пбб п? Ор АТЕ птХ ЛАБ ОВИВ ТР ОРХ вжи вай КАЄ УВІ З у ШвНе За НУ тах ук Неї ДЗА фуж яга р ах та Мі: Ніх Зк : В В ще тар сок То «й ТТ ВХ БАКА ВУ что ткк тт ВХ ЗОІ йот пад ква З жує Піх 53 Мі іа ж О1Ь Аз 1 Туєб Бех км фев іх іх Аку 55 не ів
ВИТ ГТС БРС ТС аСтТ Сех АБ ВТ дра ПЕТ АЖ У дя свя тт МИ 25 бід Ббе ябе Туг Те бка руб КОР од; у МЕ Ха! о й Жує бух
КЕМІИ НН 12)
АТ ТСК АЗЕ КМ ТК ТУ ТАС СА ТІВ ба ВА ТАС Тщо має ча
Тне Зх» З5Еж бут кт ів ук сія ідо дію Аза Зуг був лев ї25 136 155
ТАБАКОВ ССОГАДОКТВ ТАБА мі (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:39: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 137 аминокислот (В) Тип: аминокислота (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: белок (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:39:
/Меб Аго Рае Рго 5ег І1е Ре Тйг А1а Уа! (еу Рбе АТа Д1а бег бег 1 5 10 15 й
Ка їен Ата Аза Рго Уа! Асп Тиг Те Тпг біо Аєр біц Тв Ата ста го 25 30: .
Пе Рго Ата бім АТа Уз! Ге С1у Туг 5ег Ар Іеу сш С1У Азр-Рпе 35 40 45.
Ар Ха! Ата Уа! Се рго Ре 5ег Ап 5ег ТПг Ап АспобТу цей Кей -. 50 І 5 бо
Рпе Пе Асп Твг Твг Пе Ата бег 11е Аїз А1Та Гує 13 Си б1у Ма! 65 70 75 Во 5ег Меє Аїа Ту Аго Рпе Уа1 Азп-б1п Ніх їеи Су Б1у 5ек Ні 1Теу
І 85 90 95
Маї С1и АТа те Туг Бе Уаї Суз б1у ЄІш Аго б1у Рпе Ре Туг Тиг що 105 110
Рго Сує Трг Аго 61у 11е Ма! Сім б1п Сує Су Трг бег Пе Су5 5ег 115 120 125 їеи Туг б1п Цеу біц Азо Туг Су Аза 130 135 (2) Информация для ЗЕО І МО:40: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 511 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:40:
СТТАЛЮСТАА БТТСТТАТСА АИТТКТСТ ТСТАКТОТТТ ФАТАЄТТАНА БАТОН ТА ва
ЗАТТТОЕТАА ТТТТСТТАСТ СТАЛЯЗПААВ ТУАЛАДАТОК СОТОДАДАТА ДЕСОТССТАХ з сАбПСоТАДУ СоЛОБАВОТІ АСТТСТОАТЕ ТТОТСТІСТА сСКТтТОсовтб ТтАЛОВОВВ ОВО
АСТТСпЛеве ТАпССААТоА БТСТАВАТСТ ТССССТАСАВ СТАСАЛКОВО ДАЛАЕОВТАЯ то
ДАПбТІСТОВ РИТТАТТОС СПААТАВСАА АТАУТТАТВА ТОАРАЛЄЗВТ СПТААСВАСЬ з
АТУТЕРТСТЕ СЕСБАТАВИТ АСПЛАТТЄТЬ ТАДССААТТЯ ВТТОТОДАСА СпСБААФИЗУ 55о
БААССААСТЕ СБАЛАСАТОА АССАДАСАСС АСТУТСТОСА ААСААЗАТСТ БАСЯТТТСТЕ 0ОАФО
КТСТОСАТАВ САВСТТСТТВ САВСАТИАЗ АЗАБАБАКОМ АЖСАТООТТА ВССТТЕТОАТ «во аспттоАТС ТОротобово ЄТссоЯсАТС т ви (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:41: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 523 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: КДНК (їх) Признак: (А) Название/ключ: СО5 (В) Положение: 80...499 (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:41:
БТСЯАВІТЦ АТТТАЙДАХЕ КАТТИВААКА КИКАЗАТІЯЕ АЗАКТАКІКа ТРУБКА 55
АХІАТАКЛЕЯ АТТЕДЖАЧА АЖ АПА ТЕ КТ ТОК АТХ ХР ДОХ ОА Б ОТІА НУ
Ме Аг таж Рг Зет ФРе Мав ЗМР ДІЯ Жаї су і ї 12
ТЕ ОСА КА ТО ТС ОХ ТІВ ПЛ СОТ сСб сте ДЕ АС ДЕД ОВО 0ІА що
Тебе йіа віз зве жи й3а 1ву віз дла Ркб са) йял ог вх Так
Р та 25
ЕХ пеА КИ ПОД ОСА АТ: бро КК бля ОБР Сто БЕК МОУ ТЕ ТА щу тва йзу Я; ТУройїа біх 255 Рез з б5и Ма жах Бе дія Турбо ВК ОД та 45 Б ттЯ БАК ССО ПАТ ТТС ФАХ ОІТ бСТОСТТ ТТ СХ ТРК МО КАБ М ЕХ 2х5
Ме: ді Ф3Ж й Віж втр ОКУ! дія ЖаЗ фою о йто Рі Бет о вх Зв ТЖ 5 ке й
АР АБС б тТА ТТ КІТ АТА ДАХ АСУ ОТО АТТ ОС Жаг АТТ БО з йтполеп ШЗу мок фер Бож Ма йсх ве Твх З Жка Бе Хв мта віз о же та 25
ВЛА БАК ПА БЕб СТА ТО АТО От АК АЙА ТЕО БК КАБ КА АС СТО ві їх: ЗіБ б біу МхЕ бвв нах йтя тує Аг Жеж Ж для пін Мі хм за ве т жо пБРОРУЄ шАбОтТТВ СТЕ Бад бОРОКЕА М ОТІб ВХ ТИ БТ Ах ДОЯ «щ
Су БІ бек Мі іху чаї 51 Кіз без Був (ях узі Сях ЗІЖ Б1й АТе
БІ Кк 15 пат Те ЖРо АФ ст сСт ВА ТТ ФАО МАТ БОТ АЖ В КІТ ОбІб БА я.
ШУ Яке Ра Зур То Тго Мул їз: Яжр Ар Із Му. БІУ 11 жд Зі іга НІ но кла Тех ТОК Ас тот АТЄ То ТОМ ТИ ТАБ КАХ Тта Бай ВАЄ ТАЄ ТС «3 сх мук Бу ТНК лек 1їв Сух бек зву Туб діа Мем ід вза їх бжх
Шо. Ноя ме
МЕ ТАСВСОСАВС ОБОБАбОСТЄ ЗАВ. ще вкл ім (2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:42: (ї) Характеристики последовательности:
(А) Длина: 140 аминокислот (В) Тип: аминокислота (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: белок (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:42:
МЕС АкУ Ре Ро зек 11 Ра Ткг о й1а жа? рен ББе ДРа дій баб зу 1 . Е го 15
Дік іеи АТ Дів бго ХХ Аза ХБРОТвт ТвгоЗвх йод бій от дта Те о. 25 І вно
ОО ЖВіе рга Ата бів яба Усі 118 б1У Тук бек дер цу піш пт Ар гне зе 16 45
Акро уз) Ах Узі вот рез Во Зк еп хег ТКе жа дея ДІУ вн й за 55 6) !
Річ ке хх Тит Тл ЇЗж ТЯ бе? 318 АТа дів бук 633 Ви В1У чаї
Й 65 БО в во зст Неї Ара ух дго оре уві дж 533 Мія і ез бує Біу Зег ців ги но. во ща 5
Мих Ек Й
Маф бів-йза іє Туг мас Уа) Сух й1у бію Ага Б1у Во фйе Тук Те 159 195 11
Рта 1ує бег Аср Дер А1а цух 21У 712 У83 піц дій бує Суз Тйг хе 4115 зга 125
Та сСує бет без Кук БІВ Їх Бі. Аа Туб Суб Абй 130 155 ще) (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:43: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 523 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:43:
ТАБСТТААЗи УААБТЗЕТЯ ТЕАКОТІТАТ СТУ ТААТО ТТІбАТеБТТ АААПТАКОТО б
ТТАТАУТІОС ТААТТІТСТІ ДСТСТоАВоІ ВАЙТІАЛИДА ТБАССТСАВА АТААЗСОТСЯ 125 тих аоостт АКТЕБАСПАй птЕДоттИтя ДТаТІоТСТІ СТАСТТКОКО СТОР ТТАВОВ 182
СЕБАЕЗТСКА САЄТАПССАХ ТОАСТСТААА ХСТТЄСЄСТА ДАПСТАСКАЄ ПАСАКАЯССВ 210
ТААХАСНТТО ТСБТБКТТАТ ТОСССАВТАА САААТАТТТЕ ТОАТОЕТААЄ БОТОХТААСе Зо
АССАТЕТСУТ СТТСтССАТА беТАССоАТТ СТСТАЛОСАА ГІООТТОТбА АСАСХОСААВ 3
СОТОДАССКА СТТССАВАВА ТрААССАААС БЕСАСТТТЕК ССАЛАКАЛОХ ТОТОЗАЗАТТ хо
СЕБАСТОСТА ЄбАТУСССХТ АйодосСтТовт ТАСбАСАТОВ АПОТАДАССА БОААСАТОВТ Ге
ТНАССТРТЕ АТаАСОКТвА ТОМ МОТОВО псотосвявк тс 21 (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:44: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 535 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: КДНК (їх) Признак: (А) Название/ключ: СО5 (В) Положение: 77...511 (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:44:
СААТТССАТТ СЛЯВААТАЄТ ТСЕАКСААХА АБАТТЬСИКХ СТАТСАЖЕТЕ САТАСАЄКИІ Бо
КТЛАКСОКТТ вДААцА АТО АбА ТЕТ СТ ТКА АТТ ТТ: АСТ БСА БІТ ТТА ки
І Нех жк Млю ко Зек 11 бе Те АТа МАТ ке 1 5 15
УТ ОА пса ТТ ТО БОК ЖТА ПОТ БСТ СА БУС АС ОАСТ АБА АК ОК 157
Ме Агя дЕа ого обютг Ага ів» іа Дія Рец уза? дяп о Тпг о їпк Тде Се
Й 13 что 25
ВАТ БАКА ДСО п БАЛ ОДТТ СВ БСТ БАЛА ОСТ БК АТО ТАС ТбА САТ ЕН
Акр бій Тйг о А1» бій 1фе Реш Аза біб Аїз Маі її Біу Ту 5етг Абр 2 Кс чо
ТТА ВАХ бОЗ БАТ ТТ. ПАТ й «т сТТ КТ СтА ТЕТ ТС ААБ АСС АСК 23 ст. бу б1у Абро Ре дур Узі А УЗ) фсу Рефорйе Бег Аз зст ТК
КІ ще 55
ВАТ дво боб тТА ТЗ ТЕТОАТА ДАТ АСУ АСТ АТІ боб АБУ АТ БСК ОСТ щі дкподха біх іч (ех не іє Ази їн ТБк офі ДіЗ бак 116 А12 Аа 5а 85 та 75
ВАВ пАА ПАК Оп ОТА ТСС АТО ВЕТО АК ВОМ САД БІА БЕК бАА бот ОДА 5
Мух пін пів діу та! Зег мех А1е їух го біх Бім Аза б1ц АТя б ва 85 КН ст АД ТС стї ДАСОСАА САС ТРФОТбС ББЖ тоб САС тТб ст ДА СОТ з
Аза йду Ре МУ! депо біз Міє веш бує Бій бе Мі (ез узі БІ А15 ве і95 155
ТТ ТАС ТО СТІ 301 бот бад о АТА СТ ТТ ТРК ТАС АСТОДКК ДА СТ 415
Т2у їук леу Ма! бух бі дз де БТу Рів Рле Тух ве бго Гуз Те п На ій
АПА БОЇ ДТ БТІ св саа тет ТУ АСТ ТК ОАЄ ТТ УСТ ОТТО ТАБ ОСА 451 га піу ї1е Жаї сів дія бує тує Те бе 318 Су Его ї8о Тую БТ і2х 130 їв тів пяд лАС ТАЄ ТЕ АС ТАШАХВСАЦЄ ССОСАбБСТо ТАОА 535 їси пій Депо Тук бує яхй - пн А
(2) Информация для ЗЕО ІЮ МО:45: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 145 аминокислот (В) Тип: аминокислота (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: белок (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:45:
Наб кт Ра бле дет ів Рне Те А15 фаі іву Бк йїа А1а дет зав
Не 5 їв 15
Аа мез ді діа риб хеї доп Тато Тяе Зв» бі Ар бі Тв АТ ШІ з 25 за
Те го А12 бі» А1а Жат фїв Ту Тує бек Атр 1еу 01е СТУ Ар ре 35 що з
Абр о уаї Аза Жаї фер Ро Ре бек деп баг їкг деп Ася БІУ 125 129 що 55 г
Ре ті йтоп ТйуУ їй о1іє А1і8 бек 12 віш'йза ух 16 бій бу Ма! т - 75 за
Мет Мет Аїа Бхж Аго Бі біш А1а бій А1з бію Аїа Агб РБе Уа! Ал 85 ЕТ 85
ПІБ НІ Бех бує Зі бок Бі5 же у) ДІЄ АТа Бе Тув Це в! Су іо 105 це піж біз до біт. Рає Рне Туг Твт го Гує Те Ася Біу Т1Ф УЗ ФІ 165 13 125
Яіп сує Суб ХВтТ бек 116 Сує Заг Без їут п1й 1ез біб деп тує СУ5
І30 135 159
АБ: 345 й (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:46: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 535 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: БЕО ІЮ МО:46:
СТТААПОТАА ТТСтТАТСА АСТТТСТТСТ ТСТААТОТТТ БАТАСТТААА СТАТСТСТТА 60
ТАТТТОСТАА ТТТТСТТАСТ СТАЛАССААС ТТАААДАТСА ССТСАДААТА АССОТССТАЄ 120
САСОССТААТ СоАСбАбСТе АСТТСТСАТе ТТТСТТеТА стІтбесото ТТТАдоСССо 180
АСТТСБАСАЄ ТАСССААТСА БТСТААЛАТСТ Т.--СТАААЄ СТАСААССАС ААААСОСТАА 250
АДССТТСТСо ТОТТТАТТбС ССААТААСАА АТАТТТАТСА ТБАТААСОСТ ССТААССАСО з00
АТТТСТТСТТ ССССАТАбСТ АСССАТТСТС ТСТТСТТССА СТУТССАСТТС САТСТАДеСА 360
АТТбТТСТО ААСАСОССАА ббОТбААССА АСТТСБАААС АТСААССАЛА САССАСТТТС 4520
ТССАААБААО АТСТОАССТТ ТетвАТСТСС АТАССААСТТ СТТАСААСАТ СААБАТАСАС 480
ААСАЛАСАТС СТТААССТТТ ТСАТСАССТТ бАТСТОССТС бобсоТссбА САТСТ 535 (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:47: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 538 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (0) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: КДНК (їх) Признак: (А) Название/ключ: СО5 (В) Положение: 77...514 (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:47:
ЕЛАТТСТАТЕ СЛАШААТАЦІ ТЕАКАСАКИА АСАТТАЄААЯ СТАТОЖАТТТ САТАСАСКАТ ха
АТАВАЄСБЕТТ АВААБЕ АТ КПА ТЕТ СТ ТА АТР ОТТТ Мет Шо ПТ ТІВ зи
Мет дед бе Еко їах 51Ж Рке Тлє АТа ж Мо
Н Е Но
ТР СА КА Ж То оба ТА БСТ ОСТ Сод пТС АВС АКТ АСА АКА бДА Не те АТ АТ Бег 5ег дів цем ДІ» А)х Рго Ж3ї Аєм Тл оте ТНт бі 1-9 25 бАТ ШКА АСВ БСА САЯ АРТ ЄС бот ВАА бот б АТЄ пої ТАС ТСА БАТ ов ле цін Тк Кін біп Те Рго діх біу йі2 УЗ діє ту Тут бет Ар
КТ " ЕВ. 5
ТтТА сдА Об БАК РТС АТ 3 ОФУ ТТ ТЗ ШО ТТ ТСК ДАБ АБС АСА їщщ їву 03» йіу дер Рме дез жі М) Ка) (ез Риб Бле ЗТ Ай Збт ТЕР
Ах ща 55
АК АД ШО ТІА КТ РОТ АТА КАТ АКТ ЕТ АТТ Фе АЩО АТТ ОСТ ОСТ зи деп Аа Фіу Мви сам обме ія дсп ТКе Твб Бі Та бет ре АТа Юа ко 55 70 15 2АА ВАХ ВАА ЩОБ бТЯ Тсс АТО бСТ Або вЕА ОА пАД ст АКА ВСТ БАХ ще
Ку пін Біб Біу жаї 5вг Неї дія бух бго о) бін Атяа бін їз Бій я что
ОСТ ОБА АБА ТС СТР ААС СЛЯ САС ТІб РОС БО То САС ТВ СТІ БАД За:
А15 бів Ага рве Мар дзх біп Ніс рем бух йіу ве Нео Цей М81 5іц 85 160 І тб
КТ ТИ КАС ТТб ПТ; ро; ОПТ ЗАХ АСА ат ТТ2 ТТ ТАС АСТ СБА ле каб 513 цЕц Туг Гм Узі бух б3у З1у Ат Ех Рпе ра Тхт Твт Рго Тує це и 120
СТАВУ пбТ АТС ТТ ПАК сАА ТОР ОТОТ ВСТОТСТ АТе ТТ ТСТ ТТ ТАС «53
Ту кго б1іу 16 Жаф оці біл бує бує Тпкозег ів Сух бек вто Тут 155 130 КК
ТАКА ОТТО ЗДА АС ТАС ТОС ААС ТАПАСОСАВЕ БОбСАКОСТО ТБдА «з бій вс 515 Аяп Ту сСух бл 1 ме (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:48: (ї) Характеристики последовательности: (А) Длина: 146 аминокислот (В) Тип: аминокислота (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: белок (хі) Описание последовательности: 5БЕО ІЮ МО:48:
Неб Ак Ре Рго 5ег ІЗе Рпе Такт Аїа Уа1 Ме Рпе АТа Аза 5ег 5ег 1 5 10 15
Аа їен Аа А1а Рго,МУаї Аєп ТВг Твг ТВгобіш Абр 01 Таг Ата бій 20 25 30
Пе Рго Аа бім Аїа Уаї І1е СТУ Туг Зег Азр Геи біз б1у А5р Ре
Авр Узі Аза Ма! їеи Рго Ре бег Ап 5ег Тдг Ап Ап ФУ Геч і еу 585: 50 "Ре Пе Авл ТРк Таг Пе Аза бег Пе Аза Ата 1Тух бі б1у С1у Ма! 65 70 75 80
Зек Меб АТа губ Аго Сі» біш Аїа Сім А1а Сію Аза С1м Ат9 Ре Маї 85 80 95
Азп біпо Ні Ге Суб бу бег Ні5 їем Уг! бі Аа Ге Тут Ге Уа! 100 105 сш 10
Су б1у бі Аго б1у Ре Рпе Туг Тйг Рго Гуз Тпг Ако С1у Те Ха о 15 120 125 б1Ч біп Суб Су Тпг бег Пе Су бег їеи Туг біп їву Сів Азп Туг 130 135 140
Суб А5п І о й т 145 , шо (2) Информация для 5ЕО ІЮ МО:49: () Характеристики последовательности: (А) Длина: 538 пар нуклеотидов (В) Тип: нуклеиновая кислота (С) Число цепей: одна (С) Топология: линейная (ї) Тип молекуль!: ДНК (хі) Описание последовательности: ЗЕО ІЮ МО:49:
КТТАВОЕТАЯ ТТСТЕАТСА АЗІТУВІТСТ ТСТАЛЕВТТТ БАТАСТІААА ПТАТЯТОТТА го
ТАХТТЕСТАА ТТКТСТТАСТ СТАЙАДСНАЄ ТРААААЛІДА СПТСАЛААТА АФООТОЗТАЄ ма
БУБДСПІААТ ССАСОВОПТС КСТТЄТОАТИ ТІБТСТЕСТА СТТТЕСКОТО ТКТАКОВКОВ о
АСТТКОАСЬО ТАСОСАКТИЯ ЄТСТАЙАТИЕ ТССССТЕААЙ СТАСКАЄОКС АААВСВОТАХ 249
ААШСУТПТЕ ТБТІТАХТНС ССРАТААСАХ БТАТТТАТЕА ТОАТАЛЕССТ СеТААЄОКОВ зо
АТГЕСТТОТЕ СБОСАТАбПІ АССБРТТСТО ТСТТСТТОБА СТТОБАЄТТЄ БАСТТТСТАА зо
ОСААТТЯСТР аТОДАСАСОЮ САЛОФОТОДА ССЛНСТТССВ ДАСАТЕАЙСС АААСАССКТ ага
ТРСТССАДАВ ДАБАТСТВАЄ БТЕТЕТАТО ТОСАТАБСАВ КТТОВТАСАХ САТОАЛОАТА зва
САСЛАСАААЄ БІЄСТТВАЄС ТТТТИАТСАС ПТТОАТСТОС пТсоБоЄеТо СбАБАТСТ ЗЕ
Мсої - РСЕ, ДНК фрагмент - Хваї стю то 3000 БО
Ше Ж, в Ж . / Ар М.ЕсокКІ ! РЕАБ5.З 1 2500 / нн х 2/ ксо1 пуд й 500 і З й Храї
Сун / Ар з сові 2000 1500 вав босі Хва | еоніжжьа 25005 2 нсої й 3 М хваї Мсої ЕСОКІ ех ния прор7-Ан І 2000 1500 100002 БВ,
Й, о лидер/ннсулинтувх 2000 1. Сигнал/лидер Гас2125рхЗ3 2н ог ТРІТХУ 2. Инсулиновьій предшественник МІ5 // М
З. рВіцебсгірі ПОК рЕАБ.3.2 ті) 8000 і Ме" Ж 4000
Есокі з Мсо! Бе ра ща
НСО панк, ЕсоКІ. Мсої ж Хваї 10000 ТРІСКУ, Хваї ! РКЕМ1627 у 800 до /
ДАІ а я 6000 ФИГ. 1
МСОЇ ЕсОВІ І
ШВМ- 55077 со 100002 тРіБе ніпарт 7 зр огі ТРІ ху 2000 т НіпоШ - РСВ. ДНК фрагмент - Хьаї рАК2г33 у !
Мсої! з Хбаї ких хо ше 1о0о Я в ЕсоВІ о дО СО НіпапПІ й ща пидевлй РУ Хваї /» огі шк 2000
РЕА1О8 т, во0б Х Арв /
Д "ово
Мсої жо рн сплю. БЕСОКІ и Мсої я Ніпаці 10000257 ТРІСК НіпатІ 6о0о
Р Храї й / зн ог тРИХУ 2000
РАК4О6 у
М др / ра 4000 шроти 6о0о
Фиг.2
Мсої - РСЕ. ДНК фрагмент - Хваї 3000 шк -- у; в з,500 пу вв у ЕсоВІ р1і1ЗА 1 2500-15 ок 1000 джек ХХ / Мсої 3000 82 ж 500 хх, Ж Хваї й Ж шу З /» у всовт 2000 7771500
М РАКІО1С 1 Мсо! Хваї ЕсоВі « Хваї ї 2/К1000
Х ЛЯ Мсої
Зб. 3 й ХбВаї Мсої ЕсоВІ
Кеовтинтй А Мсої 2000 1500 10000267 тРІБЗК) Хваї 1.с Й і лидер/инсулин "ХУ - Сигнал/лидер. І 2 ої трі ех 2000 2. Инсулиновьій предшественник МІБ / й Ц
З. рВічсезогірі Зк М рЕА113 РОТ 8000 /
М. дрк /
ЕсоКІ я Мсо! В 4000
Мсої1 ЕСОКІ Ако Хь інн дело МСО1 сої! ж а 100002 ТРІБХ, Храї 6000
Гл огі ТРЕК 2000 ! рАК233 т
К, ра 4000
А ния 6000 ФИГ. З
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK104493A DK104493D0 (da) | 1993-09-17 | 1993-09-17 | Hidtil ukendte peptider |
| US19082994A | 1994-02-02 | 1994-02-02 | |
| PCT/DK1994/000347 WO1995007931A1 (en) | 1993-09-17 | 1994-09-16 | Acylated insulin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45321C2 true UA45321C2 (uk) | 2002-04-15 |
Family
ID=26065125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA96030967A UA45321C2 (uk) | 1993-09-17 | 1994-09-16 | Похідне інсуліну, фармацевтична композиція для лікування діабету та спосіб лікування діабету |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750497A (uk) |
| EP (2) | EP1132404A3 (uk) |
| JP (3) | JP3014764B2 (uk) |
| KR (1) | KR100310122B1 (uk) |
| CN (1) | CN1056618C (uk) |
| AT (1) | ATE204882T1 (uk) |
| AU (2) | AU682061B2 (uk) |
| BG (1) | BG61611B1 (uk) |
| BR (1) | BR9407508A (uk) |
| CA (1) | CA2171424C (uk) |
| CZ (1) | CZ287945B6 (uk) |
| DE (2) | DE122004000035I2 (uk) |
| DK (1) | DK0792290T3 (uk) |
| ES (1) | ES2163451T3 (uk) |
| FI (1) | FI117055B (uk) |
| FR (1) | FR04C0020I2 (uk) |
| HU (1) | HU217684B (uk) |
| IL (1) | IL110977A (uk) |
| LU (1) | LU91101I2 (uk) |
| NL (1) | NL300160I2 (uk) |
| NO (3) | NO316944B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ273285A (uk) |
| PL (1) | PL178466B1 (uk) |
| PT (1) | PT792290E (uk) |
| RO (1) | RO112873B1 (uk) |
| RU (1) | RU2164520C2 (uk) |
| SI (1) | SI0792290T1 (uk) |
| SK (1) | SK282495B6 (uk) |
| UA (1) | UA45321C2 (uk) |
| WO (1) | WO1995007931A1 (uk) |
Families Citing this family (193)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9316895D0 (en) * | 1993-08-13 | 1993-09-29 | Guy S And St Thomas Hospitals | Hepatoselective insulin analogues |
| US6342225B1 (en) | 1993-08-13 | 2002-01-29 | Deutshces Wollforschungsinstitut | Pharmaceutical active conjugates |
| US6869930B1 (en) * | 1993-09-17 | 2005-03-22 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
| US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5504188A (en) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
| DE4437604A1 (de) * | 1994-10-21 | 1996-04-25 | Basf Ag | Konjugate aus einem Poly- oder Oligopeptid und einer niedermolekularen lipophilen Verbindung |
| US5693609A (en) * | 1994-11-17 | 1997-12-02 | Eli Lilly And Company | Acylated insulin analogs |
| US5646242A (en) * | 1994-11-17 | 1997-07-08 | Eli Lilly And Company | Selective acylation of epsilon-amino groups |
| US6251856B1 (en) | 1995-03-17 | 2001-06-26 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
| CZ289343B6 (cs) * | 1995-03-17 | 2002-01-16 | Novo Nordisk A/S | Inzulinový derivát a farmaceutický prostředek pro léčení diabetes |
| US20010041786A1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-11-15 | Mark L. Brader | Stabilized acylated insulin formulations |
| GB9513967D0 (en) * | 1995-07-08 | 1995-09-06 | Univ Leicester | Insulin |
| US6451970B1 (en) | 1996-02-21 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
| JP4404380B2 (ja) * | 1996-06-20 | 2010-01-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ＮａＣｌ含有インスリン製剤 |
| US5905140A (en) * | 1996-07-11 | 1999-05-18 | Novo Nordisk A/S, Novo Alle | Selective acylation method |
| DE69731105T2 (de) * | 1996-07-11 | 2005-11-17 | Novo Nordisk A/S | Verfahren zur selektiven acetylierung |
| DK0821006T3 (da) * | 1996-07-26 | 2004-08-16 | Aventis Pharma Gmbh | Insulinderivater med öget zinkbinding |
| US20020025933A1 (en) * | 1996-08-30 | 2002-02-28 | Knudsen Liselotte Bjerre | GLP-2 derivatives |
| US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US5898067A (en) * | 1997-02-07 | 1999-04-27 | Novo Nordisk A/S | Crystallization of proteins |
| US6043214A (en) * | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| US6310038B1 (en) * | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| IL131796A0 (en) * | 1997-03-20 | 2001-03-19 | Novo Nordisk As | Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions |
| ES2202899T3 (es) * | 1997-10-24 | 2004-04-01 | Novo Nordisk A/S | Agregados de derivados de la insulina humana. |
| ZA989644B (en) * | 1997-10-24 | 2000-04-25 | Lilly Co Eli | Insoluble insulen compositions. |
| JP2001521006A (ja) | 1997-10-24 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 不溶性インシュリン組成物 |
| US6451762B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Aggregates of human insulin derivatives |
| US6444641B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-09-03 | Eli Lilly Company | Fatty acid-acylated insulin analogs |
| ZA989744B (en) * | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
| EP1396272A1 (en) * | 1997-12-23 | 2004-03-10 | Eli Lilly & Company | Insoluble Insulin Compositions for Controlling Blood Glucose |
| CO4970787A1 (es) * | 1997-12-23 | 2000-11-07 | Lilly Co Eli | Composiciones insolubles de insulina y derivados de insulina que controlan la glucosa sanguinea |
| JP2002500196A (ja) * | 1998-01-09 | 2002-01-08 | ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 安定化させたインスリン組成物 |
| JP2002504527A (ja) * | 1998-02-27 | 2002-02-12 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 部分的に組織化したミセル様凝集物を形成する２５％を越えるヘリックス成分を有するｇｌｐ−２誘導体 |
| DE19825447A1 (de) * | 1998-06-06 | 1999-12-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung |
| WO1999065941A1 (en) * | 1998-06-12 | 1999-12-23 | Kings College London | Insulin analogue |
| US7169889B1 (en) | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| DK1265630T3 (da) | 2000-03-24 | 2006-10-09 | Genentech Inc | Anvendelse af insulin til behandling af brusksygdomme |
| EP1292324A2 (en) * | 2000-05-05 | 2003-03-19 | Novo Nordisk A/S | Critical illness neuropathy |
| US7316999B2 (en) | 2000-06-02 | 2008-01-08 | Novo Nordisk A/S | Glucose dependent release of insulin from glucose sensing insulin derivatives |
| EP1299418A1 (en) * | 2000-07-10 | 2003-04-09 | BTG INTERNATIONAL LIMITED (Company No. 2664412) | Insulin derivatives and synthesis thereof |
| KR20030005204A (ko) * | 2000-12-25 | 2003-01-17 | 가부시키가이샤 시세이도 | 교감신경 활성화 향료 조성물 |
| US6867183B2 (en) * | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7060675B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| US6653492B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-11-25 | Novo Nordick A/S | Preparation of bile acids |
| EP1385867B1 (en) * | 2001-05-02 | 2006-08-30 | Novo Nordisk A/S | Preparation of bile acids |
| US6713452B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6828305B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6835802B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-28 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties |
| US7713932B2 (en) * | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
| US6858580B2 (en) * | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6828297B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| CA2433583A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Translational Research Ltd. | Composition of insulin for nasal administration |
| US7595172B2 (en) | 2001-07-24 | 2009-09-29 | Novo Nordisk A/S | Method for making acylated polypeptides |
| US7238663B2 (en) | 2001-08-28 | 2007-07-03 | Eli Lilly And Company | Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin |
| US7176278B2 (en) | 2001-08-30 | 2007-02-13 | Biorexis Technology, Inc. | Modified transferrin fusion proteins |
| AR036449A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-09-08 | Nobex Corp | Metodos para sintetizar conjugados polipeptido insulinico-oligomero y conjugados polipeptido proinsulinico-oligomero y metodos para sintetizar dichos conjugados |
| US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7196059B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US6913903B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| EP1444219A1 (en) | 2001-10-12 | 2004-08-11 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor |
| US7179788B2 (en) | 2001-10-19 | 2007-02-20 | Eli Lilly And Company | Biphasic mixtures of GLP-1 and insulin |
| RU2376379C2 (ru) | 2001-11-19 | 2009-12-20 | Ново Нордиск А/С | Способ получения инсулиновых соединений |
| GB0206792D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Leuven K U Res & Dev | Normoglycemia |
| ATE496064T1 (de) * | 2002-05-07 | 2011-02-15 | Novo Nordisk As | Lösliche formulierungen, die monomeres insulin und acyliertes insulin enthalten |
| US7601688B2 (en) | 2002-06-13 | 2009-10-13 | Biocon Limited | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
| US20040038864A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-02-26 | Per Balschmidt | Use of dimethyl sulfone as isotonicity agent |
| ES2328687T3 (es) * | 2002-09-25 | 2009-11-17 | Novo Nordisk A/S | Metodo de producion de peptidos acilados. |
| US7273921B2 (en) | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Novo Nordisk A/S | Method for producing acylated peptides |
| WO2004035624A2 (en) | 2002-10-14 | 2004-04-29 | Novo Nordisk A/S | Glucagon - like peptide - 2 variants |
| US20040138099A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-07-15 | Draeger Eberhard Kurt | Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes |
| WO2004089470A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | New amide derivatives and pharmaceutical use thereof |
| WO2004085472A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-07 | Novo Nordisk A/S | Method for making human insulin precursors and human insulin |
| WO2004096266A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Novo Nordisk A/S | Improved physical stability of insulin formulations |
| WO2005000580A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Novo Nordisk A/S | High moisture barrier container for medical liquid compositions |
| EP2107069B1 (en) | 2003-08-05 | 2013-01-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
| EP2275439B1 (en) | 2003-08-05 | 2014-03-26 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
| JP2007532096A (ja) | 2003-11-14 | 2007-11-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | アシル化されたインスリンの製造方法 |
| CN113304250A (zh) | 2003-11-20 | 2021-08-27 | 诺和诺德股份有限公司 | 对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂 |
| AU2004295023A1 (en) | 2003-12-03 | 2005-06-16 | Novo Nordisk A/S | Single-chain insulin |
| EP1699629B1 (en) | 2003-12-22 | 2010-10-06 | Novo Nordisk A/S | Transparent, flexible , impermeable plastic container for storage of pharmaceutical liquids |
| ES2397241T3 (es) | 2004-01-21 | 2013-03-05 | Novo Nordisk Health Care Ag | Conjugación de péptidos mediante transglutaminasa |
| PL2319500T3 (pl) * | 2004-03-12 | 2013-05-31 | Biodel Inc | Szybko działające kompozycje do dostarczania leku |
| WO2006008238A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-01-26 | Novo Nordisk A/S | Method for selective acylation |
| CN103223160B (zh) | 2004-07-19 | 2015-02-18 | 比奥孔有限公司 | 胰岛素-低聚物共轭物,制剂及其用途 |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| EP1846446B1 (en) | 2005-02-02 | 2013-06-26 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivatives |
| ES2435522T3 (es) * | 2005-02-02 | 2013-12-20 | Novo Nordisk A/S | Derivados de insulina |
| WO2006125763A1 (en) | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Novo Nordisk A/S | Stabilized polypeptide formulations |
| EP1888117A1 (en) * | 2005-05-25 | 2008-02-20 | Novo Nordisk A/S | Stabilized polypeptide formulations |
| WO2006125765A2 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin with high purity |
| ATE536344T1 (de) | 2005-07-04 | 2011-12-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Histamine h3 receptor antagonisten |
| US8106090B2 (en) | 2005-07-20 | 2012-01-31 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
| WO2007020256A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Novo Nordisk A/S | Method for making mature insulin polypeptides |
| US7741281B2 (en) * | 2005-11-03 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| JP5198280B2 (ja) | 2005-11-17 | 2013-05-15 | イーライ リリー アンド カンパニー | グルカゴン受容体アンタゴニスト、並びにその調製及び治療への使用 |
| EP2505593A1 (en) | 2005-12-28 | 2012-10-03 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions |
| SI1984009T1 (sl) | 2006-01-18 | 2013-02-28 | Qps, Llc | Farmacevtski sestavki z izboljĺ ano stabilnostjo |
| ATE482977T1 (de) | 2006-02-27 | 2010-10-15 | Novo Nordisk As | Insulinderivate |
| US20090069215A1 (en) * | 2006-03-13 | 2009-03-12 | Novo Nordisk A/S | Acylated Single Chain Insulin |
| WO2007104786A1 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Novo Nordisk A/S | Mixtures of amylin and insulin |
| ES2388681T3 (es) | 2006-03-28 | 2012-10-17 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Benzotiazoles con actividad de los receptores de histamina H3 |
| JP5118692B2 (ja) | 2006-04-24 | 2013-01-16 | イーライ リリー アンド カンパニー | １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのシクロヘキシル置換ピロリジノン |
| CN101437849B (zh) * | 2006-05-09 | 2015-09-30 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 胰岛素衍生物 |
| WO2007128815A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
| JP5269767B2 (ja) * | 2006-05-09 | 2013-08-21 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | インスリン誘導体 |
| US7714025B2 (en) * | 2006-05-10 | 2010-05-11 | Arizona Biomedical Research Commission | Modified chalcone compounds as antimitotic agents |
| HRP20120227T1 (hr) | 2006-05-29 | 2012-04-30 | High Point Pharmaceuticals | 3-(1,3-benzodioksol-5-il)-6-(4-ciklopropilpiperazin-1-il)piridazin, njegove soli i solvati te njegova uporaba kao antagonista histaminskog h3 receptora |
| WO2008008363A1 (en) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides |
| CN101573133B (zh) | 2006-07-31 | 2014-08-27 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | Peg化延长的胰岛素 |
| KR101729986B1 (ko) | 2006-09-22 | 2017-04-25 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 프로테아제 내성 인슐린 유사체 |
| WO2008037735A1 (en) | 2006-09-27 | 2008-04-03 | Novo Nordisk A/S | Method for making maturated insulin polypeptides |
| WO2008049711A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Novo Nordisk A/S | Peptide extended insulins |
| US9387176B2 (en) | 2007-04-30 | 2016-07-12 | Novo Nordisk A/S | Method for drying a protein composition, a dried protein composition and a pharmaceutical composition comprising the dried protein |
| AU2008257505B2 (en) | 2007-06-01 | 2013-05-16 | Novo Nordisk A/S | Stable non-aqueous pharmaceutical compositions |
| WO2008145728A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Novo Nordisk A/S | Spontaneously dispersible preconcentrates including a peptide drug in a solid or semisolid carrier |
| EP2167032B1 (en) | 2007-06-13 | 2019-08-07 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
| EP2178909B1 (en) | 2007-08-13 | 2015-10-21 | Novo Nordisk A/S | Rapid acting insulin analogues |
| JP5868594B2 (ja) * | 2007-10-16 | 2016-02-24 | バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 経口投与可能な固形医薬組成物及びそのプロセス |
| CN101932601B (zh) | 2007-11-08 | 2016-08-03 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 胰岛素衍生物 |
| EP2058330A1 (en) * | 2007-11-08 | 2009-05-13 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
| MX2010005245A (es) | 2007-11-16 | 2010-06-01 | Novo Nordisk As | Composiciones farmaceuticas que comprenden peptidos glp-1 o exendin-4 y un peptido de insulina basal. |
| US20090175840A1 (en) * | 2008-01-04 | 2009-07-09 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
| ES2618073T3 (es) | 2008-03-14 | 2017-06-20 | Novo Nordisk A/S | Análogos de insulina estabilizados frente a proteasas |
| EP2910569B1 (en) | 2008-03-18 | 2016-10-05 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, acylated insulin analogues |
| TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
| EP2307441B1 (en) | 2008-08-07 | 2016-03-23 | Biocon Limited | A process for preparation of insulin compounds |
| BRPI0919946A2 (pt) | 2008-10-30 | 2016-02-16 | Novo Nordisk As | tratamento de diabetes melito usando injeções de insulina com frequência de injeção menor que diariamente |
| MX2011005037A (es) | 2008-11-21 | 2011-06-16 | High Point Pharmaceuticals Llc | Compuestos de adamantilo benzamida. |
| NZ594248A (en) | 2009-01-28 | 2015-03-27 | Smartcells Inc | Conjugate based systems for controlled drug delivery |
| AU2010208305A1 (en) | 2009-01-28 | 2011-09-08 | Smartcells, Inc. | Synthetic conjugates and uses thereof |
| US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| US8623345B2 (en) | 2009-03-20 | 2014-01-07 | Smartcells | Terminally-functionalized conjugates and uses thereof |
| EP2437786B1 (en) | 2009-06-01 | 2016-05-18 | Yeda Research and Development Co. Ltd. | Prodrugs containing albumin binding probe |
| US9445992B2 (en) | 2009-11-25 | 2016-09-20 | Arisgen Sa | Mucosal delivery compositions comprising a peptide complexed with a crown compound and/or a counter ion |
| EP2460527A1 (en) | 2010-01-21 | 2012-06-06 | Sanofi | Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome |
| AR081066A1 (es) | 2010-04-02 | 2012-06-06 | Hanmi Holdings Co Ltd | Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina |
| US9981017B2 (en) | 2010-04-02 | 2018-05-29 | Hanmi Science Co., Ltd. | Insulin conjugate using an immunoglobulin fragment |
| AR080884A1 (es) | 2010-04-14 | 2012-05-16 | Sanofi Aventis | Conjugados de insulina-sirna |
| ES2612468T3 (es) * | 2010-05-10 | 2017-05-17 | Novo Nordisk A/S | Procedimiento para la preparación de complejos de insulina-zinc |
| WO2012049307A2 (en) * | 2010-10-15 | 2012-04-19 | Novo Nordisk A/S | Novel n-terminally modified insulin derivatives |
| RU2013123515A (ru) | 2010-10-27 | 2014-12-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами |
| EP2654794B8 (en) | 2010-12-22 | 2020-04-22 | Baxalta GmbH | Materials and methods for conjugating a water soluble fatty acid derivative to a protein |
| KR20140043709A (ko) | 2011-01-20 | 2014-04-10 | 질랜드 파마 에이/에스 | 아실화 글루카곤 유사체와 인슐린 유사체의 조합 |
| US10130684B2 (en) | 2011-02-03 | 2018-11-20 | Pharmedica Ltd. | Oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes |
| US9480751B2 (en) | 2011-04-11 | 2016-11-01 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Albumin binding probes and drug conjugates thereof |
| EP2548570A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-23 | Sanofi | Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome |
| CN102504022A (zh) * | 2011-11-30 | 2012-06-20 | 苏州元基生物技术有限公司 | 含有保护赖氨酸的胰岛素原及使用其制备胰岛素的方法 |
| AU2012350586B2 (en) * | 2011-12-15 | 2017-02-02 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Human insulin analogue and acylated derivative thereof |
| AU2013247047A1 (en) | 2012-04-11 | 2014-10-23 | Novo Nordisk A/S | Insulin formulations |
| EP2844274B1 (en) | 2012-05-01 | 2019-03-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition |
| US9707276B2 (en) | 2012-12-03 | 2017-07-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | O-glycosylated carboxy terminal portion (CTP) peptide-based insulin and insulin analogues |
| WO2014177623A1 (en) | 2013-04-30 | 2014-11-06 | Novo Nordisk A/S | Novel administration regime |
| EP3043824B1 (en) | 2013-09-13 | 2022-07-06 | The Scripps Research Institute | Modified therapeutic agents and compositions thereof |
| PL3055325T3 (pl) | 2013-10-07 | 2018-06-29 | Novo Nordisk A/S | Nowa pochodna analogu insuliny |
| EP4212180A1 (en) | 2013-12-18 | 2023-07-19 | The Scripps Research Institute | Modified therapeutic agents, stapled peptide lipid conjugates, and compositions thereof |
| AR099569A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-08-03 | Novo Nordisk As | Derivados de insulina y los usos médicos de estos |
| WO2015196174A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | Greene Howard E | Infusion delivery devices and methods |
| US20190000928A1 (en) | 2015-06-17 | 2019-01-03 | The California Institute For Biomedical Research | Modified therapeutic agents and compositions thereof |
| EP3341403B1 (en) | 2015-08-25 | 2022-01-05 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives and the medical uses hereof |
| WO2018024186A1 (zh) * | 2016-08-02 | 2018-02-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种人胰岛素或其类似物的酰化衍生物 |
| CA3050565A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Nuritas Limited | Compositions comprising peptide wkdeagkplvk |
| EP3329930A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-06 | Nuritas Limited | Pharmaceuctical compositions |
| HRP20221324T1 (hr) | 2016-12-16 | 2022-12-23 | Novo Nordisk A/S | Farmaceutski pripravci koji sadrže inzulin |
| EP4360651A3 (en) | 2017-08-24 | 2024-07-17 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 compositions and uses thereof |
| WO2019066603A1 (ko) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | 한미약품 주식회사 | 효력이 향상된 지속성 단백질 결합체 |
| US11413352B2 (en) | 2017-12-18 | 2022-08-16 | Merck, Sharp & Dohme LLC | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
| EP3727424A4 (en) | 2017-12-18 | 2021-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CONJUGATE-BASED SYSTEMS FOR CONTROLLED INSULIN DELIVERY |
| TW201934752A (zh) | 2018-02-09 | 2019-09-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 一種密碼子優化的人胰島素類似物前體基因和信號肽基因 |
| KR20210016400A (ko) | 2018-05-24 | 2021-02-15 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 재조합 인간 인슐린 또는 그 유사체의 전구체를 제조하는 방법 |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
| KR102666154B1 (ko) | 2018-08-08 | 2024-05-20 | 주식회사 대웅제약 | 지속형 인슐린 아날로그 및 그 복합체 |
| KR20210102347A (ko) | 2018-12-11 | 2021-08-19 | 사노피 | 인슐린 수용체 결합 친화성이 감소된 인슐린 유사체 |
| KR20200080747A (ko) | 2018-12-27 | 2020-07-07 | 주식회사 폴루스 | 인슐린 전구체의 인슐린 효소 전환용 조성물 및 이를 이용하여 인슐린 전구체를 인슐린으로 전환하는 방법 |
| KR20200080748A (ko) | 2018-12-27 | 2020-07-07 | 주식회사 폴루스 | 음이온 교환 크로마토그래피를 이용한 인슐린 전구체의 정제방법 |
| CN111909255A (zh) * | 2019-05-10 | 2020-11-10 | 宁波鲲鹏生物科技有限公司 | 胰岛素衍生物及其制备方法 |
| JP7518149B2 (ja) | 2019-07-12 | 2024-07-17 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 高濃度インスリン製剤 |
| TWI844709B (zh) | 2019-07-31 | 2024-06-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 鬆弛素(relaxin)類似物及其使用方法 |
| MA58093B1 (fr) | 2019-12-11 | 2024-09-30 | Novo Nordisk A/S | Nouveaux analogues d'insuline et leurs utilisations |
| KR20220119731A (ko) | 2019-12-30 | 2022-08-30 | 간 앤 리 파마슈티칼스 컴퍼니, 리미티드 | 장기 지속형 glp-1 화합물 |
| CN118772259A (zh) | 2019-12-30 | 2024-10-15 | 甘李药业股份有限公司 | 胰岛素衍生物 |
| CA3165355A1 (en) | 2020-02-18 | 2021-07-22 | Tommy SANDER | Pharmaceutical formulations |
| CR20220555A (es) | 2020-03-31 | 2023-01-23 | Protomer Tech Inc | Conjugados para reactividad selectiva a dioles vecinales |
| PE20231948A1 (es) | 2020-11-19 | 2023-12-05 | Protomer Tech Inc | Compuestos aromaticos que contienen boro y analogos de insulina |
| CN117794946A (zh) | 2021-06-09 | 2024-03-29 | 斯克利普斯研究所 | 长效双重gip/glp-1肽缀合物及使用方法 |
| EP4180060A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-17 | Adocia | Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid |
| EP4299057A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-03 | Adocia | Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid |
| US20250000948A1 (en) | 2021-11-15 | 2025-01-02 | Adocia | Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid |
| EP4471053A1 (en) | 2022-01-28 | 2024-12-04 | Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd. | Acylated insulin |
| EP4299071A1 (en) | 2022-07-01 | 2024-01-03 | Adocia | Compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid |
| WO2024051787A1 (zh) * | 2022-09-09 | 2024-03-14 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | 一种长效酰化胰岛素衍生物及其应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3823125A (en) * | 1969-10-14 | 1974-07-09 | American Home Prod | N-aminoacyl-substituted insulins |
| US3950517A (en) * | 1970-05-08 | 1976-04-13 | National Research Development Corporation | Insulin derivatives |
| GB1381273A (en) * | 1971-01-28 | 1975-01-22 | Nat Res Dev | Insulin derivatives |
| GB1381274A (en) * | 1971-01-28 | 1975-01-22 | Nat Res Dev | Insulin derivatives |
| US3907763A (en) * | 1972-03-01 | 1975-09-23 | Bayer Ag | Insulin derivatives crosslinked by a dicarboxylic acid moiety |
| DK319780A (da) * | 1980-07-24 | 1982-01-25 | Forenede Bryggerier As | Fremgangsmaade til enzymatisk udskiftning af b-30 aminosyren i insuliner |
| NL8201650A (nl) * | 1982-04-21 | 1983-11-16 | Akzo Nv | Semisynthetische bereiding van humane insuline. |
| IL68769A (en) * | 1983-05-23 | 1986-02-28 | Hadassah Med Org | Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration |
| US5008241A (en) * | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| JPH01254699A (ja) * | 1988-04-05 | 1989-10-11 | Kodama Kk | インスリン誘導体及びその用途 |
| DK45590D0 (uk) * | 1990-02-21 | 1990-02-21 | Novo Nordisk As | |
| DK155690D0 (da) * | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
| AU8091091A (en) * | 1990-07-26 | 1992-02-18 | University Of Iowa Research Foundation, The | Novel drug delivery systems for proteins and peptides using albumin as a carrier molecule |
| US5336782A (en) * | 1991-04-24 | 1994-08-09 | Kuraray Co., Ltd. | Long chain carboxylic acid imide ester |
-
1994
- 1994-09-16 RO RO96-00583A patent/RO112873B1/ro unknown
- 1994-09-16 PT PT94926816T patent/PT792290E/pt unknown
- 1994-09-16 UA UA96030967A patent/UA45321C2/uk unknown
- 1994-09-16 JP JP7508923A patent/JP3014764B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 DE DE122004000035C patent/DE122004000035I2/de active Active
- 1994-09-16 HU HU9600676A patent/HU217684B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-09-16 EP EP01112992A patent/EP1132404A3/en not_active Withdrawn
- 1994-09-16 KR KR1019960701400A patent/KR100310122B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 PL PL94313444A patent/PL178466B1/pl unknown
- 1994-09-16 AU AU76520/94A patent/AU682061B2/en not_active Expired
- 1994-09-16 AT AT94926816T patent/ATE204882T1/de active
- 1994-09-16 DE DE69428134T patent/DE69428134T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 CA CA002171424A patent/CA2171424C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 SI SI9430396T patent/SI0792290T1/xx unknown
- 1994-09-16 IL IL11097794A patent/IL110977A/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-09-16 DK DK94926816T patent/DK0792290T3/da active
- 1994-09-16 WO PCT/DK1994/000347 patent/WO1995007931A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-16 CN CN94193852A patent/CN1056618C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 ES ES94926816T patent/ES2163451T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 SK SK324-96A patent/SK282495B6/sk active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-09-16 EP EP94926816A patent/EP0792290B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-16 BR BR9407508A patent/BR9407508A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-16 RU RU96108249/04A patent/RU2164520C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1994-09-16 NZ NZ273285A patent/NZ273285A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-16 CZ CZ1996789A patent/CZ287945B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-08 US US08/400,256 patent/US5750497A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-03-13 BG BG100420A patent/BG61611B1/bg unknown
- 1996-03-15 NO NO19961070A patent/NO316944B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-03-15 FI FI961220A patent/FI117055B/fi active Protection Beyond IP Right Term
-
1997
- 1997-12-18 AU AU48461/97A patent/AU4846197A/en not_active Abandoned
-
1999
- 1999-08-04 JP JP22163299A patent/JP3917333B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-19 JP JP2001385921A patent/JP4060583B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-09-06 FR FR04C0020C patent/FR04C0020I2/fr active Active
- 2004-09-08 LU LU91101C patent/LU91101I2/xx unknown
- 2004-09-24 NL NL300160C patent/NL300160I2/nl unknown
- 2004-09-27 NO NO2004006C patent/NO2004006I1/no unknown
-
2017
- 2017-08-01 NO NO2017041C patent/NO2017041I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA45321C2 (uk) | Похідне інсуліну, фармацевтична композиція для лікування діабету та спосіб лікування діабету | |
| US20240066132A1 (en) | Novel fatty acids and their use in conjugation to biomolecules | |
| Peng et al. | Structure and biogenesis of the chloroplast NAD (P) H dehydrogenase complex | |
| ES2626013T3 (es) | Derivados de GLP-1 | |
| ES2739289T3 (es) | Derivados de GLP-1 y sus usos | |
| US8058242B2 (en) | Chimeric proteins with natriuretic activity | |
| ES2539124T3 (es) | Péptidos y análogos peptídicos protectores de tejido para la prevención y el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con daño tisular | |
| SA517390445B1 (ar) | مركبات ببتيد yy انتقائية واستخداماتها | |
| O'Keefe et al. | Membrane protein biogenesis at the ER: the highways and byways | |
| UA123432C2 (uk) | Димер та спосіб його застосування для лікування метаболічних розладів | |
| ES2629735T3 (es) | Derivados de GLP-1 doblemente acilados | |
| SA516370967B1 (ar) | نظائر جلوكاجون معالجة بالأسيل | |
| EA010099B1 (ru) | Пептиды, которые связываются с рецептором к эритропоэтину, и способы их применения | |
| EA010200B1 (ru) | Рекомбинантные тканезащитные цитокины и кодирующие их нуклеиновые кислоты для защиты, восстановления и усиления чувствительных клеток, тканей и органов | |
| Mazzone et al. | A mutation in telethonin alters Nav1. 5 function | |
| MX2010011343A (es) | Fsh recombinante que inlcuye alfa 2,3- y alfa 2,6-sialilacion. | |
| CN108367048A (zh) | 用于组织修复的双特异性治疗性蛋白质 | |
| JPS6366198A (ja) | 鎖の結合法 | |
| CN114621327B (zh) | GLP-1、GIP和Gcg多重受体激动蛋白质 | |
| CN104945514B (zh) | 一种胰高血糖样素肽-1的融合蛋白、其制备方法及其药物组合物 | |
| WO2022121666A1 (zh) | 一种高效降糖的蛋白质药物 | |
| KR20240068062A (ko) | 트리사이클로 폴리펩타이드 접합체 약물 및 그 응용 | |
| US20040171825A1 (en) | Human fibroblast growth factor-related compositions | |
| CN108653715A (zh) | 用于治疗视网膜病症和疾病的anp、bnp以及cnp相关肽及其衍生物的方法和用途 | |
| US8236758B2 (en) | Method of treatment of diabestes or reduction in pancreatic beta-cells |