SA516370967B1 - نظائر جلوكاجون معالجة بالأسيل - Google Patents

نظائر جلوكاجون معالجة بالأسيل Download PDF

Info

Publication number
SA516370967B1
SA516370967B1 SA516370967A SA516370967A SA516370967B1 SA 516370967 B1 SA516370967 B1 SA 516370967B1 SA 516370967 A SA516370967 A SA 516370967A SA 516370967 A SA516370967 A SA 516370967A SA 516370967 B1 SA516370967 B1 SA 516370967B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
glucagon
compound
receptor
acid
ac4c
Prior art date
Application number
SA516370967A
Other languages
English (en)
Inventor
لايند تولبروج جاكوب
ريبير ديتي
ولف جانج هامبريشت ديتير
جانج ريست ولف
Original Assignee
بويهرينجر انجيلهيم انترناشيونال جي إم بي إتش
زيلاند فارما ايه/إس
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بويهرينجر انجيلهيم انترناشيونال جي إم بي إتش, زيلاند فارما ايه/إس filed Critical بويهرينجر انجيلهيم انترناشيونال جي إم بي إتش
Publication of SA516370967B1 publication Critical patent/SA516370967B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بتقديم مواد وطرق لعلاج السمنة obesity والوزن الزائد، والسكر diabetes ، والاضطرابات الأيضية metabolic disorders الأخرى المصاحبة. وعلى وجه الخصوص، يقدم الاختراع ببتيدات نظير جلوكاجون glucagon analogue peptides جديد معالج بالأسيل acylated فعال في الطرق المذكورة. يمكن أن تحدث الببتيدات تأثيرها بتوفير انتقائية متزايدة لمستقبل GLP-1 مقارنة بجلوكاجون بشري human glucagon .

Description

_— \ _ نظائر جلوكاجون معالجة بالأسيل ‎Acylated Glucagon Analogues‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع ‎cle‏ الاختراع الحالي بنظائر هرمون الجلوكاجون المحتوية على مجموعة أسيل واستخداماتها الطبيّة؛. على سبيل المثال في علاج ‎Add)‏ وزيادة الوزن ومرض ‎cK‏ والاضطرابات الأيضية الأخرى. إنْ سلف هرمون الجلوكاجون ‎J)‏ يكون عبارة عن بولي ببتيد مُنتج ل ‎١54‏ حمض ‎ad‏ التي تتم معالجتها بشكل مختلف في الأنسجة لتكوين عدد من الببتيدات المرتبطة بنائيًاً و المشتقة من هرمون الجلوكاجون ‎(A)‏ التي ‎deli‏ هرمون الجلوكاجون ‎(Glu)‏ ببتيد-١‏ المشابه لهرمون الجلوكاجون ‎«(GLP-1)‏ ببثيد ‎Y—‏ المشابه لهرمون الجلوكاجون ‎«(GLP-2)‏ و أكسينتوموديولين (020). تشارك هذه الجزيئات في تشكيلة متنؤعة من الوظائف الفسيولوجيّة؛ التي تشمل استتباب ‎٠‏ الجلوكوز؛ و إفراز هرمون الإنسولين؛ و التفريغ المعديّ و النموٌ المعويُ؛ بالإضافة إلى تنظيم تناول الطعام. يُعد جلوكاجون ببتيد يبلغ 79 حمض أميني يناظر أحماض أمينية من 57 إلى ‎AV‏ من طليعة جلوكاجون المسبق. يُعد أوكسينتوموديولين ‎(OXM)‏ ببتيد له ‎TY‏ حمض أميني يشتمل على المتوالية التامة التي بها 79 حمض أميني للجلوكاجون بامتداد طرف كربوكسي ثماني الببتيد ‎Vo‏ (حماض أمينية ‎AY‏ إلى ‎AS‏ من طليعة جلوكاجون المسبق؛ ويُطلق عليها ‎any‏ التدخل ‎”١‏ أو 10-1. ويتم إنتاج الشظية الرئيسية الفعالة بيولوجياً من 61-1 في صورة ببتيد به ‎To‏ حمض أميني؛ المعالج بالأميد لطرف ‎C‏ والذي يناظر أحماض أمينية 98 إلى ‎١١١7‏ لطليعة جلوكاجون المسبق. يساعد هرمون الجلوكاجون في الحفاظ على مستوى الجلوكوز في الدمٌ بواسطة الارتباط بمستقبلات ‎Ye‏ هرمون الجلوكاجون على الخلايا ‎Aad‏ فيجعل الكبد يطلق الجلوكوز - ‎ga‏ على هيئة
ب
جليكوجين - من خلال عمليّة تحلّل الجليكوجين. وما إن تُستنفد تلك المخازن. ‎Jad‏ هرمون
الجلوكاجون الكبد لكي يُخلّق جلوكوز إضافيّ بواسطة ‎Ale‏ تخليق الجلوكوز من مصادر غير
الجليكوجين. هذا الجلوكوز يتم إطلاقه في تيار الدمٌّ؛ فيمنع بذلك حدوث نقص سكّر ‎A‏
‎iy‏ 60-1 مستويات جلوكوز ‎Al‏ المرتفعة بواسطة تحسين إفراز هرمون الإنسولين-المحفّز
‏© بواسطة الجلوكوز ويعزّز فقدان الوزن بصورة رئيسيّة من خلال تخفيض تناول الطعام.
‏يتم إطلاق ‎OXM‏ في الدمٌ كاستجابة لبلع الطعام وبالتناسب مع محتوى السعر الحراري للوجبة. وقد
‏اتضح أن ‎OXM‏ يخمد الشهية ويثبط امتصاص الطعام في البشر ( 01 [910108ل ‎Cohen et al,‏
‎Endocrinology and Metabolism, 88, 4696-4701, 2003; WO
‏4م. بالإضافة إلى التأثيرات المفقدة للشهية؛ ‎(Bla ally‏ تأثيرات 610-1؛ يتعين ‎٠‏ أن يؤثر ‎OXM‏ كذلك على وزن الجسم بواسطة آلية ‎coal‏ نظرا لأن الجرذان المعالجة
‏بأوكسينتوموديولين تظهر زيادة أقل في الوزن عن الفثران المغذاة زوجياً ( ‎Bloom,‏
‎(Endocrinology 2004, 145, 2687‏ تعمل معالجة القوارض المصابة بالسمنة باستخدام
‎Parlevliet et al, Am J Physiol ( ‏تحسين احتمالها للجلوكوز‎ Je ‏كذلك‎ OXM
‎(Endocrinol Metab, 294, E142-7, 2008‏ ويخمد زيادة وزن الجسم (الطلب الدولي رقم ‎(YY ١١7 ٠‏
‏يعمل ‎OXM‏ على تنشيط كل من الجلوكاجون ومستقبلات 6-0-1 بفعالية أعلى بمقدار ضعفين
‏لمستقبل الجلوكاجون تفوق مستقبل 0-1ا6؛ غير أن ذلك يكون بقوةٍ أقل من الجلوكاجون
‏الأصلي و610-1 على مستقبلاتها المناظرة. كذلك يكون الجلوكاجون البشري قادرا على تنشيط
‏كلا المستقبلين؛ على الرغم من أن ذلك يكون بتفضيل قوي لمستقبل الجلوكاجون بما يفوق مستقبل ‎٠‏ 1-طا6. ولا يكون ‎GLP-1‏ من ناحية أخرى قادرا على تنشيط مستقبلات الجلوكاجون. غير أنه
‏من المتعذر فهم آلية عمل أوكسينتوموديولين جيداً. على وجه الخصوص؛ من غير المعروف ما
‏إذا كان بعض التأثيرات خارج الكبد للهرمون يتم التوسط في حدوثها من خلال ‎GLP-1‏
‏ومستقبلات الجلوكاجون؛ أو من خلال واحد أو ‎SSE‏ من المستقبلات غير المحددة.
— ¢ — اتضح أن البتيدات الأخرى تربط وتنشط كل من الجلوكاجون ومستقبل ‎Hjort et al, ( GLP-1‏ ‎(Journal of Biological Chemistry, 269, 30121-30124, 1994‏ وتخمد الزيادة في وزن الجسم وتقلل امتصاص الطعام (انظر على سبيل ‎(JB‏ الطلبات الدولية أرقام ‎vd 8 9 ل١٠ VY va A ٠ oyo fy eV AYES Al vel‏ 0/7 ,7 ‎٠ v9 lo)‏ نيت اد ‎٠ ١ ٠‏ نغ لف لع ‎٠ ١ ٠‏ لمت ‎٠ ١ ٠ ,٠‏ مما , ‎NY BRACE‏ االأخكت, انمالسا لدنم الس ل ‎Y/Y VY‏ 1 كا 5 4 .. ‎ab‏ السمنة مشكلة صحية متزايدة ‎bale‏ وترتبط بالعديد من الأمراض»؛ على ‎das‏ الخصوص الأمراض الوعائية القلبية ‎(CVD)‏ ومرض السكر من النوع الثاني؛ ‎Ludi plas)‏ الانْمِداديُ ‎AD‏ المي وأنواع معينة من السرطان؛ والفصال العظمي. وكنتيجة لذلك؛ تبين أن السمنة تقلل من مأمول الحياة. طبقا لتوقعات عام 7005 من منظمة الصحة العالمية هناك 5080 مليون بالغ (فوق عمر ‎(V0‏ مصنفين على أنهم مصابين بالسمنة على مستوى العالم. في الولايات المتحدة؛ يعتقد أن السمنة الآن السبب الرئيسي الثاني للوفاة الذي لا يتسنى الوقاية منه بعد التدخين. إن حدوث السمنة يؤدي إلى زيادة في الإصابة بمرض السكر ‘ 3 يمكن تصنيف ما يقرب من 60 ‎Vo‏ % من الأشخاص المصابين بمرض السكر من النوع الثاني على أنهم مصابين بالسمنة. وهناك 7 مليون شخص حول العالم مصابين بمرض السكرء وبحلول عام ‎7٠07©‏ يقدر أن ‎Gale YA‏ نسمة سيعانون من مرض السكر. والكثير منهم لديه عوامل خطر إضافية للإصابة بأمراض قلبية وعائية ‎Wy‏ في ذلك ‎LDL‏ العالي / غير السوي وثلاثي الجليسريدات و ‎HDL‏ منخض. الوصف العام للاختراع ‎Yo‏ في جانب أول يقدم الاختراع مركب له الصيغة: ‎R1-P1-P2-R2‏ ‎R1‏ تكون ‎H‏ , 01-4 ألكيل؛ أسيتيل؛ فورميل؛ بنزويل أو تراي فلورو أسيتيل: ا
—o- : NH2 ‏أو‎ OH ‏تكون‎ 2 ‏تمثل ببتيد له المتوالية:‎ 1
H-X2-X3-GTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA ;Ac5c 5 Acdc (Ac3c (N-Me-Ser Ser (D-Ala Ala (Aib ‏يتم انتقاؤها من‎ X2 ©
His 5 610 ‏يتم انتقاؤها من‎ X3 ‏وحدة حمض أميني منتقاة على نحو مستقل‎ Yoo) ‏تكون غير موجودة أو تمثل متوالية من‎ 2 «Dbu (Arg (Lys «Glu Cys ‏الاك‎ (Thr Ser Leu Ala ‏التي تتكرون من‎ de gana) ‏من‎ ‎;Orn ‏و‎ Dpr ‏أو ملح أو ذوابة منها مقبولة صيدلانياً:‎ ٠ ‏يتم فيها ترافق السلسلة الجانبية بمجموعة‎ Cys ‏أو‎ Orn (Arg Lys ‏لا تمثل وحدة بنائية من‎ 22-71 ‏استبدال لها الصيغة‎
X= Z2 ‏1-تمثل سلسلة دهنية لها مجموعة قطبية عند أحد أطراف السلسلة وتوصيل إلى‎ ‏عند طرف السلسلة بعيداً عن المجموعة القطبية,‎ ‏حيث تشتمل المجموعة القطبية على حمض كربوكسيلي أو أيزو ستير حيوي لحمض كربوكسيلي؛‎ ١ ‏أو حمض فوسفونيك؛ أو مجموعة حمض سلفونيك:‎ —S02- ‏أو‎ ,-50- —CO- ik, ‏و->- تمثل‎ ‏تمثل مباعدة لها الصيغة:‎ —Z2— ‏مها‎ ‏ا حيث:‎ ٠
Ce ‏كل 7 تكون على حدة‎
DAT ‏تكون ألكيل؛ مجموعة حامية أو تشكل رابطة بجزء‎ R ‏أو -0؛ حيث‎ -5 NR (NH - 22 ‏من المباعد‎ :-502 ‏تكون على حدة رابطة»» -060؛ 4-50 أو‎ X ‏كل‎ ‏تكون رابطة؛‎ XS - ‏تكون‎ ١ ‏بشرط أنه عندما‎ © كل /ا تكون على حدة شق عضوي ثنائي التكافؤ يربط 7 و /, وتكون ‎١‏ عبارة عن ‎:٠١-١‏ ‏أو ملح أو ذوابة منها مقبولة صيدلانياً. 1 يمكن أن يكون لها المتوالية:
H-Aib—-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA ٠ ‏على سبيل المثال‎ ‏ديكانويل -لأيزو-(0ا6‎ ty — S58) oH-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(]
AAHDFVEWLLSA. ‏يمكن أن يكون مركب الاختراع:‎
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA-NH2 ٠١ ‏على سبيل المثال‎ ‏ديكانويل -[أيزو-(0ا6‎ ty — يسكوبرك-١١ا1-11-205-061171507/5/4/105-4]]‎
AAHDFVEWLLSA-NH2. : ‏في جانب ثاني؛ يقدم الاختراع مركب له الصيغة‎
R1-P1-P2-R2 0 ٠
Yet
—y— ‏فورميل» بنزويل أو تراي فلورو أسيتيل:‎ id (J 01-4 H ‏تكون‎ RI ‏72ال!؛‎ J OH ‏تكون‎ 2 ‏تمثل ببتيد له المتوالية:‎ 1
His—X2-X3-GTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-A-X20-DFI-X24- ‏هه‎ ‎WLE-X28-A ‎¢tAc5c 5 Ac4c (Ac3c Ab ‏يتم انتقاؤها من‎ 0
His 5 Gln ‏يتم انتقاؤها من‎ X3
Glu ‏ر‎ Asp ‏يتم انتقاؤها من‎ X15 ٠
WW ‏و‎ Glu ‏يتم انتقاؤها من‎ X16
Ws Arg ‏يتم انتقاؤها من‎ 7
Arg 5 Ala ‏يتم انتقاؤها من‎ 8
His ‏و‎ Lys ‏يتم انتقاؤها من‎ X20
Wo Glu ‏يتم انتقاؤها من‎ X24 Vo
Ws Ser ‏يتم انتقاؤها من‎ 8 ‏وحدات حمض أميني منتقاة على نحو مستقل‎ Yoo) ‏و02 تكون غير موجودة أو تمثل متوالية من‎ «Dbu (Arg (Lys «Glu Cys ‏الاك‎ (Thr Ser Leu Ala ‏من المجموعة التي تتكرن من‎ «Orn Dpr
We ‏حيث يحتوي المركب على واحد وواحد فقط‎ ٠
A
‏يتم فيها ترافق السلسلة‎ Cys ‏أو‎ Orn (Arg Lys ‏وحيث للا المذكورة تمثتل وحدة بنائية من‎ ‏الجانبية بمجموعة استبدال لها الصيغة 22-21- ؛‎
X= 22 ‏1-تمثل سلسلة دهنية لها مجموعة قطبية عند أحد أطراف السلسلة وتوصيل إلى‎ ‏عند طرف السلسلة بعيداً عن المجموعة القطبية؛‎ ‏حيث تشتمل المجموعة القطبية على حمض كربوكسيلي أو أيزو ستير حيوي لحمض كربوكسيلي؛‎ ‏أو حمض فوسفونيك؛ أو مجموعة حمض سلفونيك؛‎ ‏أو -502-؛‎ «—SO— (—CO- ik, ‏تمثل‎ —X— ‏و‎ ‏تمثل مباعدة لها الصيغة:‎ —Z2— ‏بلهر للب‎ : ‏م‎ ‏ا حيث:‎ ٠ ‏مجموعة حامية أو‎ (BSH GR ‏؛ حيث‎ —O ‏؛ 5- أو‎ -NR ‏؛‎ NH ‏كل 7 تكون على حدة‎ ‏من المباعد 22؛‎ AT ‏تشكل رابطة بجزء‎ ‏-502؛‎ J « SO—¢ CO—¢ ‏كل )ل تكون على حدة رابطة‎ ‏تكون 5- ؛ »ل تكون رابطة؛‎ ١ ‏بشرط أنه عندما‎ ‏تكون على حدة شق عضوي ثنائي التكافؤ يربط 7 وكل:‎ VS 5 :٠١-١ ‏عبارة عن‎ ١ ‏وتكون‎ ‏أو ملح أو ذوابة منها مقبولة صيدلانياً.‎ ‏في بعض النماذج من الجانب الثاني:‎ ;Ac4c 5 ‏يتم انتقاؤها من نظ‎ 2
Yet
63 تتكون ‎;Gln‏ ‎X15‏ يتم انتقاؤها من ‎Asp‏ 5 نا6: 6 تكون ليا ‎X17‏ تكن ‎Arg‏ ‎X18 ©‏ تكون ‎Ala‏ ‎X20‏ يتم انتقاؤها من ‎His 5 Lys‏ ‎X24‏ تكون ‎Glu‏ ‏8 تكون ‎Ser‏ ‏تتضمن التوليفات المناسبة من الوحدات البنائية ما يلي: ‎Lys ‏تكون ©8040 و20 تكون‎ 2 ٠
H ‏تكون‎ X20 5 Ab ‏تكون‎ 2
X15 ‏إذا كانت‎ Ab ‏تكون‎ X2 ‏بصورة إضافية أو بصورة بديلة؛ قد يكون من المرغوب فيه أن‎
E ‏عبارة عن‎
Acdece ‏عبارة‎ X2 ‏تكون 0 إذا كانت‎ X15 ‏أو أن‎ ‏تتضمن مجموعات الاستبدال ]227 الهامة على نحو خاص [/7١-كربوكسي- هبتا ديكانويل]-‎ ١ .GIU-GSGSGG jf ‏هبتا ديكانويل]-‎ -يسكوبرك-١١/[‎ 5 Glu-Peg3-Peg3 ‏أيزو‎ ‏يمكن أن يكون لها متوالية منتقى من:‎ 1
H-Aib—QGTFTSDYSKYLDWRAAKDFIEWLESA
H-Aib—QGTFTSDYSKYLDWRAAKDFIEWLESA
Yo a
H-Aib—QGTFTSDYSKYLEWRAAKDFIEWLESA
JH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDWRAAKDFIEWLESA
H-Aib—QGTFTSDYSKYLEWRAAHDFIEWLESA ‏على سبيل المثال من‎ ‏هبتا ديكانويل -[أيزو-0-0893ا6‎ — S58) YH-AIb-QGTFTSDYSKYLD-K([ ©
Peg3)-RAAKDFI EWLESA ‏ديكانويل -[أيزو-ناا6‎ ha - يسكوبرك-١‎ YH-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([
GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA ‏ديكانويل -[أيزو-ناا6‎ ha - يسكوبرك-١‎ YH-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K(]
GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA ٠١ ‏هبتا ديكانويل -[أيزو-ناا6‎ - يسكوبرك-١‎ YH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K(]
SGSGSGG)-RAAKDFI EWLESA
Glu-Peg3- 13] ‏ديكانويل‎ ta — uSs SV YH-Alb-QGTFTSDYSKYLE-K(]
Peg3)-RAAHDFI EWLESA ‏يمكن أن يكون مركب الاختراع منتقى من:‎ V0
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLDWRAAKDFIEWLESA-NH?2
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLDWRAAKDFIEWLESA-NH?2
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLEWRAAKDFIEWLESA-NH?2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDWRAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLEWRAAHDFIEWLESA-NH?2 Y.
على سبيل المثال من ‎a - Ss 5) YH-H-Ab—QGTFTSDYSKYLD—K(|‏ ديكانويل -[أيزو- 60-0693 ‎Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2‏ ‎S55 V YH-H-Aib—QGTFTSDYSKYLD-K([‏ - هبتا ‏ ديكانويل -[أيزو-نا6 ‎GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2 5‏ ‎S505) YH-H-Aib—QGTFTSDYSKYLE-K(]‏ - هبتا ‏ ديكانويل -[أيزو-نا6 ‎GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2‏ ‎tia - S55) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K(]‏ ديكانويل -[أيزو-ناا6 ‎SGSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2‏ ‎S506) YH-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K( ٠‏ — هبتا ديكانويل -[أيزو ‎Glu-Peg3—‏ ‎Peg3)-RAAHDFIEWLESA-NH2‏ ‏في نماذج بديلة من الجانب الثاني: نيتم انتقاؤها من ‎Ac4cs Alb‏ ؛ ‎2X3‏ انتقاؤها من ‎His 5; Gln‏ ؛ ‎Asp SiX15S | ٠‏ ؛ 6كين نا ؛ 7 نيتم انتقاؤها من ‎Wy Arg‏ ؛ 8 كنيتم انتقاؤها من ‎Arg 5 Ala‏ ؛ 20»نتكون 5لا ؛ ‎٠‏ 24كليتم انتقاؤها من ناوللا ؛ ‎Yo‏
-١؟-‎ ‏؛‎ Wy Ser ‏انتقاؤها من‎ 2X28 في بعض النماذج؛ ‎X28 Laie‏ تكون للا ؛ ‎X2‏ تكون ‎Acde‏ في بعض النماذج؛ عندما 263 ‎Heys‏ تكون؛ ‎X2‏ تكون ©0064 و 617ل تكون للا. في بعض النماذج؛ عندما 2617 تكون 2221 ,للا تكون] ١١-كربوكسي-‏ هبتا ديكانويل -[أيزو © 60-0893-0893 أو [7١١-كربوكسي‏ - هبتا ديكانويل]- أيزو ‎Glu‏ في بعض النماذج؛ ‎X24 Laie‏ أو ‎X28‏ تكونللا « 2221 تكون [/١-كربوكسي-‏ هبتا ديكانويل] -أيزو ‎.GIu-GSGSGG‏ 1 يمكن أن يكون لها متوالية منتقى من:
H-Aib—QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWRAKDFIEWLESA ٠٠
H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEWRAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWRAKDFIEWLESA
H-Aib—QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWWWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWWWLESA yo
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIWWWLESA
JH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEWA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEWA على سبيل المثال من
Yet
_ \ — ‏ديكانويل -[أيزو-(ا6‎ Ga — S58) YH-AIb-QGTFTSDYSKYLDE-K(]
AAKDFIEWLESA
‏ديكانويل -[أيزو-ا6‎ ta — S58 YH-Acdc-QGTFTSDYSKYLDE-K(]
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA ‏ديكانويل -[أيزو-ا6‎ ta — Ss &\YH-Acdc-HGTFTSDYSKYLDE-K( ©
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA ‏ديكانويل -[أيزو-(ا6‎ Ga — S58) YH-Acdc-QGTFTSDYSKYLDE-K(
AAKDFIEWLESA
‏ديكانويل -[أيزو-(ا6‎ Ga — S58) YH-Acdc-QGTFTSDYSKYLDE-K(
RAKDFIEWLESA ٠ ‏هبتا _ديكانويل -[أيزو‎ — Sg) YH-AIb-QGTFTSDY SKYLDERAAKDFI-K([
Glu-GSGSGG)-WLESA ‏هبتا ديكانويل -[أيزو‎ — S56) YH-Ac4c-QGTFTSDY SKYLDERAAKDFI-K([
Glu-GSGSGG)-WLESA ‏هبتا ديكانويل -[أيزو‎ — Ss 6 V YH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([ ٠
Glu-GSGSGG)-WLESA ‏ع 1//1 071 > لطم ع15017514/10 11-4640-0617 7١١-كربوكسي - هبتا‎ -)] ‏و‎ Glu-GSGSGG)-A ‏ديكاتويل -[أيزو‎ ‏هبتا‎ - S53 &Y YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K(
Glu-GSGSGG)-A-NH2 ‏ديكانويل -[أيزو‎ ٠ ‏يمكن أن يكون مركب الاختراع منتقى من:‎
H-H-Aib—-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA-NH2
Yet yee
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWRAKDFIEWLESA-NH?2
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEWRAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA-NH?2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWRAKDFIEWLESA-NH?2
H-H-Aib—-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWWLESA-NH2 ٠
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWWLESA-NH?2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIWWLESA-NH?2 ‏و‎ H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEWA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEWA-NH? ‏من‎ JB ‏على سبيل‎ ٠ ‏ديكانويل -[أيزو-(0ا6‎ ta — S58) YH-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(]
AAKDFIEWLESA-NH?2 ‏ديكانويل -[أيزو-نا6‎ Ga — Sp SV YH-H-Acdc-QGTFTSDYSKYLDE-K(]
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2 ‏ديكانويل -[أيزو-نا6‎ ta — S58) YH-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([ ١٠
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2 ‏ديكانويل -[أيزو-(0ا6‎ tia — S55) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K(
AAKDFIEWLESA-NH?2 ‏ديكانويل -[أيزو-(0ا6‎ ta — S55) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K(
RAKDFIEWLESA-NH2 ٠
Yet
اج \ _ ‎us SY YH-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K(|‏ - هبتا ديكانويل -[أيزو ‎Glu-GSGSGG)-WLESA-NH2‏ ‎Ga — S45 &) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K(]‏ ديكانويل -[ أيزر ‎Glu-GSGSGG)-WLESA-NH2‏ ‎Gas — S58) YH-H-Acdc-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([ ٠‏ ديكانويل -[ أيزر ‎Glu-GSGSGG)-WLESA-NH2‏ ‎~S 505) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K(|‏ - هبتا ديكانويل - [أيزو ‎Glu-GSGSGG)-A-NH2 and‏ ‎~S 505) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE—K(]‏ - هبتا ‎٠‏ ديكانويل -[أيزو ‎Glu-GSGSGG)-A-NH2‏ ‏لتجنب الشك؛ في جميع جوانب الاختراع؛ تكون تلك المواضع التي لا يتم ذكر أنها تسح صراحة بالتباين ثابتة وبالتالي يمكن ألا تتضمن سوى الوحدة البنائية المذكورة. في جميع الجوانب يشتمل مركب الاختراع على ‎bag‏ بنائية نبا أي؛ وحدة بنائية منتقاة من ‎Lys‏ ‎Cys; Om (Arg‏ يتم فيها ترافق السلسلة الجانبية مع مجموعة استبدال -22-21- وفقاً لما تم ‎١٠‏ وصفه بمزيد من التفصيل فيما يلي. يتم ترافق مجموعة الاستبدال مع المجموعة الوظيفية عند الطرف البعيد من السلسلة الجانبية من ‎all‏ - كربون. يمكن لذلك تخفيض القدرة المعتادة للسلسلة الجانبية ‎Orn Arg Lys‏ أو ‎Cys‏ على المشاركة في التفاعلات التي تحدثها تلك المجموعة الوظيفية (على سبيل المثال داخل- و بين- التفاعلات الجزيئية) أو إزالتها تماما من خلال وجود مجموعة الاستبدال. بالتالي, يمكن أن تكون ‎٠‏ الخواص الكلية للمركب غير حساسية نسبياً للتغييرات في الحمض الأميني الفعلي الموجود في صورة الوحدة البنائية ‎JW‏ بناء عليه, يعتقد أن أي من الوحدات البنائية ‎Cys 50m Lys, Arg‏ يمكن أن يكون موجوداً عند أي موضع حيث يسمح ب للا . ومع ذلك, في نماذج معينة, قد يكون من المميز أن يكون مكون الحمض الأميني من الوحدة للا هو ‎Lys‏ ‎Yet‏
_ أ \ _ في بعض النماذج, 21- تمثل مجموعة أسيل لها الصيغة: ‎A-B-Alk—(CO)-‏ ‏أو مجموعة سلفونيل لها الصيغة: ‎A-B-Alk—(SO2)-;‏ ‎A °‏ تكون ‎—COOH‏ أو حمض كربوكسيلي أيزو ستثير حيوي ; 8 تكون رابطة, ‎C6‏ أريلين» أو ‎C6‏ أريلين -0-؛ ‎AK‏ تمثل سلسلة دهنية مشبعة أو غير مشبعة بها ما يتراوح من + إلى ‎VA‏ ذرة كربون في الطول؛ بها استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال منتقاة من فلورو, 61-4 ألكيل, تراي ‎Ne‏ فلورو ميثيل, هيدروكسي ميثيل, أمينو, هيدروكسيل, 01-4 ألكوكسي , أوكسي , وكربوكسيل: -22- تكون-/5- .-50-58- « ‎J‏ -/58-5- ؛ </5- تكون وحدة بنائية لحمض أميني مفرد منتقاة من ‎a—Gluy-Glu‏ ءدتط-ه رتعط-ق ‏ ‎B-AlacAla‏ (7- حمض أمينو بروبانويك)؛ و8568 3 حمض أمينو بيوتانويك): -58- تكون رابط له الصيغة العامة: ‎is‏ 0 ‎n vo‏ حيث © تكون ‎٠١-١‏ وكل لاط تكون منتقاة على حدة من ‎PUI‏ 5 أأأناط: كل ‎PUI‏ وحدة بنائية لحمض أميني طبيعي أو غير طبيعي على حدة؛ و كل ‎PUI‏ تكون على حدة وحدة بنائية لها الصيغة العامة: ‎Yet‏ yy , H 0 : ‏اروب‎ ‎CIE 4 3 ٠ ‏حيث 77 تكون صفر-# و 8 تكون‎ ‏و 61-4 ألكيل (على سبيل المثال‎ H ‏في أي جانب من الاختراع» 1+ يمكن أن تكون منتقاة من‎ ‏ميثيل).‎ ‏تكون مركبات الاختراع ببتيدات نظير الجلوكاجون. ينبغي اعتبار الإشارات المرجعية في الطلب‎ ‏الحالي إلى ببتيد نظير الجلوكاجون بمثابة إشارات مرجعية إلى مركب من الاختراع أو إلى ببتيد‎ ‏أو 01-02 حسب ما يتطلب السياق. الإشارة المرجعية إلى مركب من الاختراع ينبغي‎ PI ‏اعتبارها على أنها تتضمن أي ملح مقبول صيدلانياً (على سبيل المثال أسيتات أو كلوريد الملح) أو‎ ‏ذوابة منها, ما لم يرد ذكر خلاف ذلك أو يستبعده السياق.‎
‎٠‏ يقدم الاختراع تركيبة تشتمل على مركب من الاختراع وفقاً لما تم تعريفه في الطلب الحالي (بما في ذلك أملاح مقبولة صيدلانية أو ذوابات منها, وفقاً لما تم وصفه بالفعل) في مزيج مع مادة حاملة. في نماذج مفضلة, تكون التركيبة تركيبة صيدلانية وتكون المادة الحاملة ‎sole‏ حاملة مقبولة صيدلانياً. يمكن أن يكون ببتيد نظير الجلوكاجون في صورة ملح مقبول صيدلانياً من نظير الجلوكاجون.
‎Vo‏ .قد يتم استخدام المركّبات الموصوفة في الطلب الحالي؛ من بين أمور ‎eal‏ في منع زيادة الوزن أو تحفيز فقد الوزن. و يعني تعبير'منع” في هذه الوثيقة تثبيط أو تخفيض اكتساب الوزن عندما تنم مقارنته بغياب العلاج؛ و لا يُقصد به بالضرورة التلميح إلى الإيقاف الكامل لاكتساب الوزن. قد ‎i‏ الببتيدات نقصاً في تناول الطّعام و/أو_ الزيادة في استهلاك الطاقة ؛ مما يؤدّي إلى التأثير الملحوظ على وزن الجسم. وبصرف النظر عن تأثيرها على وزن الجسم؛ قد تتسم المركّبات في
‎٠‏ الاختراع الحالي بتأثير مفيد على مستويات التحكم في الجلوكوز و/أو على الكوليستيرول الداثر في ‎cal‏ بحيث يمكن أن تكون قادرة على تخفيض مستويات ‎LDL‏ الدائرة في ‎A)‏ وزيادة نسبة ‎HDL/LDL‏ لذلك ‎Gls‏ المركّبات في الاختراع الحالي يُمكن أن تُشستخدم في أغراض العلاج المباشر أو غير المباشر ‎Alla GY‏ تحدث بسبّب أو تتميّز بالزيادة المفرطة في وزن الجسم؛ مثل
‎Yet
م \ _ علاج و/أو_الوقاية من ‎idl Aid‏ المرضيّة؛ الالتهاب المرتبط بالسّمنة؛ أمراض الحوصلة المراريّة المرتبطة بالسّمنة؛ انقطاع ‎Gull‏ النومي المحدّث بسب السّمنة. تلك المركبات قد ‎Ay‏ ‏استخدامها أيضاً للوقاية من الحالات الناتجة عن أو التي تتميز بتحكم غير كافي في الجلوكوز أو خلل الدهون في الدم (على سبيل ‎JB‏ مستويات ‎LDL‏ المرتفعة أو نسبة ‎HDL/LDL‏ ‏© المنخفضة)؛ مرض السكري (وخصوصاً؛ مرض السكري من النوع 7)؛ متلازمة أيضية؛ ارتفاع ضغط ‎al‏ اضطراب شحوم الدم لتصلب الشرايين التصلب العصيدي تصلب الشرايين » ومرض القلب التاجي؛ ومرض الشريان المحيطي؛ ومرض المكتة الدماغية أو الأوعية الدموية الدقيقة. إن تأثيرات تلك المركّبات في هذه الحالات قد يكون ناتجاً من أو مُصاحباً لتأثيرها على وزن الجسم؛ أو قد تكون لا علاقة لها بذلك التأثير. ‎٠‏ يقدم الاختراع أيضاً مركب من الاختراع للاستخدام في طريقة للعلاج الطبي, لاسيما للاستخدام في طريقة لعلاج ‎Alla‏ وفقا للموصوف سابقا. يقدم الاختراع أيضاً استخدام مركب من الاختراع في تحضير دواء لعلاج حالة وفقاً للموصوف سابقاً. يمكن إعطاء مركب الاختراع كجزء من علاج التوليفة مع عامل لعلاج مرض السكري, السمنة, ‎٠‏ اضطراب الشحوم في الدم أو ارتفاع ضغط الدم. في الحالات المذكورة, يمكن إعطاء اثنين من العوامل النشطة ‎lee‏ أو على حدة, و كجزء من نفس الصيغة الصيدلانية أو كصيغ مستقلة. باي جوانيد (على سبيل المثال متفورمين), سلفونيل يوريا, مجليتينيد أو جلينيد (على سبيل المثال ‎٠‏ ناتجلينيد), متبط ‎,000-١١/‏ متبط ‎SGLT2‏ جليتازون, إنسولين, أو نظير إنسولين. تشتمل أمثلة نظائر الإنسولين دون حصر على ‎,Humalog™ Novorapid™ Lantus™‏ ‎١ Actraphane HM™ Novomix™‏ بتمعندعا را اطخ يمكن استخدام المركب علاوة على ذلك في توليفة مع عامل مضاد للسمنة يشتمل دون حصر على مساعد مستقبل ببتيد شبيه بجلوكاجون ‎,١‏ ببتيد 77 أو نظير منه, مضاد مستقبل من الحشيش ‎,١‏ ‎Yet‏
_ \ q —_
مثبط ليباز, مساعد مستقبل ميلانوكورتين 4 , مضاد مستقبل هرمون تركيز الميلانين ‎,١‏ فينترمين (بمفرده أو في توليفة مع توبيراميت), توليفة من مثبط إعادة امتصاص النورابينفرين/دوبامين ومضاد مستقبل الأفيون (على سبيل المثال توليفة من بوبروبيون و النالتريكسون), أو عامل مولد لهرمون السيروتونين (على سبيل المثال لوركاسيرين).
© يمكن استخدام المركب على نحو إضافي في توليفة مع عامل مضاد لارتفاع ضغط الدم يشتمل دون حصر على مثبط إنزيم تحويل أنجيوتنسين, معيق مستقبل أنجيوتنسين ‎II‏ مادة مدرة للبول, معيق بيتا, أو معيق قناة الكالسيوم. على ستاتين, فايبرات, نياسين أو مثبط امتصاص الكوليستيرول.
‎٠‏ بالتالي يقدم الاختراع علاوة على ذلك تركيبة أو طقم علاجي يشتمل على مركب من الاختراع وعلى سبيل المثال عامل مضاد للسكري, عامل مضاد للسمنة, عامل مضاد لارتفاع ضغط الدم أو عامل مضاد لاضطراب الشحوم في الدم وفقاً للموصوف مابقاً. كما يقدم أيضاً تركيبة أو طقم علاجي للاستخدام في طريقة للعلاج الطبي, خاصةٌ لعلاج حالة وفقاً للموصوف ساباً. ‎(Sa‏ تصنيع مركب الاختراع بواسطة الكيمياء التخليقية. ‎oly‏ عليه يقدم الاختراع طريقة لتخليق
‎Vo‏ مركب من الاختراع. يمكن تقديم الاختراع أيضاً بواسطة توليفة من طرق ناتج الاتحاد الجيني وطرق التخليق. قد تشتمل الطريقة على التعبير عن متوالية ببتيد ‎sake‏ منتجة, واختيارياً تنقية المركب المنتج بالتالي, وإضافة أو تعديل واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية لإنتاج مركب من الاختراع أو مركب يشتمل على متوالية حمض أميني 01 أو 01-02. قد تشتمل خطوة التعديل على تقديم الوحدة البنائية ‎Orn‏
‎Yo‏ (على سبيل المثال بواسطة تعديل وحدة بنائية منتجة) و / أو تقديم مجموعة الاستبدال 2221 في موقع الوحدة البنائية نبا يمكن التعبير عن ببتيد مادة منتجة من حمض نووي يشفر ببتيد مادة منتجة في خلية أو نظام التعبير الخال من الخلية يشتمل على الحمض النووي المذكور.
‎Yet
١. ‏الوصف التفصيلي:‎ ‏طوال هذه المواصفة؛ تم استخدام الرموز المكونة من حرف واحد وثلاثة حروف تقليدية للأأحماض‎ ‏الأمينية طبيعية الحدوث؛ إلى جانب الاختصارات المقبولة بصفة عامة للأحماض الأمينية الأخرى؛‎ ‏(7؛ 4 -داي أمينو‎ Dbu ‏(أورنيثين)؛ وحمض‎ Orn ‏(ألفا - أمينو أيزو بيوتيريك)؛‎ Ab ‏مثل حمض‎ ‏سيكلو‎ = sid -١( AC3C ‏أمينو بروبانويك)»؛ وحمض‎ gla =F ‏(7؛‎ Dpr ‏بيوتيريك) وحمض‎ © -١( ACSC ‏أمينو -سيكلو بيوتان كربوكسيلي) وحمض‎ -١( 0864© ‏بروبان كربوكسيلي), وحمض‎ ‏أمينو -سيكلو بنتان كربوكسيلي).‎ ‏للتبادل؛ على الرغم من‎ ALE ‏نفس الصيغ البناثية وهي إلى حد ما‎ AcSc 3 Acde (Ac3e ‏يكون ل‎
Ache ‏أنه يمكن تفضيل‎ oF ‏إِنَ هرمون الجلوكاجون هو ببتيد يتكوّن من 1"حمض أميني التي تناظر الأحماض الأمينيّة‎ ٠
His—Ser-GIn—-Gly-Thr-Phe— ‏وله المتوالية‎ BY ‏من سلف هرمون الجلوكاجون‎ AY ‏إلى‎ ‎Thr—-Ser—Asp-Tyr-Ser-Lys—Tyr-Leu-Asp-Ser—-Arg-Arg—-Ala-Gln—-Asp- ‏هو عبارة‎ (OXM) ‏إن مركب أكسينتوموديولين‎ .Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn—Thr
YA ‏من‎ BR ‏حمض أميني التي تشمل متوالية المجموعة الكاملة‎ YY ‏من‎ Ke ‏عن ببتيد‎ ‏ذي نهاية كربوكسيلّة‎ GE ain Jud ‏حمض أميني لهرمون الجلوكاجون بالإضافة إلى‎ ١ ‏إلى 84 من سلف هرمون الجلوكاجون الأوّلي؛ التي تمتلك المتوالية-5لاا‎ 87 Ady) ‏(الأحماض‎ ‎IP- 4" ‏اصطلاحاً "الببتيد الاعتراضئ‎ lle ‏يُطلق‎ Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-lle-Ala
His—Ser-GIn-Gly-Thr— ‏1؛ بالتالي تكون المتوالية الكاملة لمركّب أكسينتوموديولين البشري‎
Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu—-Asp—-Ser-Arg—-Arg—-Ala-GIn-
Asp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys—Arg—Asn—-Arg—-Asn-Asn— Y.
GLP-1 ‏بيولوجيًاً من ببتيد-١ المشابه لهرمون الجلوكاجون‎ Jail ‏إِنّ الجزء الرئيسي‎ (lle—Ala © ‏ويحتوي على مجموعة أميد عند النهاية‎ (nel ‏حمض‎ To ‏يتم إنتاجه في صورة_بتيد مكوّن من‎ ‏من سلف هرمون الجلوكاجون الأولي.‎ ١١ ‏إلى‎ AA ‏التي تناظر الأحماض الأمينيّة‎ ‏ا‎ yy ‏إنْ المصطلح "هرمون الجلوكاجون الأصلي" يشير بذلك إلى هرمون الجلوكاجون البشري الأصلي‎
H-His-Ser-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser— ‏الذي يمتلك المتوالية‎
Lys-Tyr-Leu—-Asp-Ser-Arg—-Arg-Ala-GIn—-Asp—-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-
Met-Asn—Thr-OH. ‏من مركبات الاختراع على أنها مرقمة بالتعاقب‎ PT ‏يمكن اعتبار الأحماض الأمينية داخل متوالية‎ © ‏إلى 79 في الاتجاه التقليدي من النهاية الطرفية !ا إلى النهاية الطرفية ©. يجب اعتبار‎ ١ ‏من‎ ‏بناء على ذلك؛ إلى جانب الإشارة إلى مواضع داخل الجلوكاجون‎ PL ‏الإشارة إلى 'موضع” داخل‎ ‏البشري الأصلي وجزيئات أخرى.‎ ‏أحماض‎ 70-١ ‏عند الطرف © بالنسبة إلى‎ P2 ‏قد يشتمل مركب الاختراع على متوالية ببتيد‎ ‏لتثبيت توافق و/أو الصيغة البنائية الثانوية لببتيد نظير جلوكاجون؛ و/أو‎ JE ‏أمينية؛ على سبيل‎ ٠
Gy ‏على سبيل المثال‎ coldly ‏لجعل ببتيد نظير جلوكاجون أكثر مقاومة للتحلل الإنزيمي‎ 4177/94 ‏للموصوف في الطلب الدولي رقم‎ ‏الوحدات البنائية لحمض أميني؛ على سبيل‎ 7٠-١ ‏تمثل متوالية ببتيد من‎ P2 ‏في حالة وجودهاء‎ ‏على وجه الخصوص في‎ ٠١-١ ‏على نحو مفضل أكثر في مدى من‎ V0) ‏المثال في مدى من‎ 7 ‏أو‎ To 4 oF oF ٠ (JED ‏الوحدات البنائية لحمض أميني؛ على سبيل‎ 2-١ ‏مدى من‎ V0 ‏الوحدات البنائية لحمض أميني. كل من الوحدات البنائية‎ ١ Jie ‏الوحدات البنائية لحمض أميني؛‎
Ser Leu (Ala ‏قد تكون منتقاة على نحو مستقل من‎ P2 ‏لحمض أميني في متوالية الببتيد‎ -7:7( Dpr «(chs am ‏حمض داي أمينو‎ Yet) Dbu (Arg Lys (Glu Cys (Tyr (Thr ‏يتم انتقاء الوحدات البنائية‎ (Junie ‏بروبانويك) و0007 (أورنيثين). على نحو‎ sid ‏حمض داي‎ ‏ويمكن انتقاؤها‎ «Orn ‏و‎ Dpr ‏ندانثاء‎ (Arg (Lys (Glu (Tyr (Thr (Ser ‏الحمض أميني من‎ ٠ ‏و5لا0. الأحماض‎ Lys ‏يمكن انتقاؤها‎ Glu ‏من‎ gran ‏على نحو مفضل أكثر وعلى نحو‎ ‏هيئة 0 أو هيئة -اء ولكن على نحو مفضل تشتمل على‎ UW ‏الأمينية المذكورة أعلاه قد تشتمل على‎ ‏تكون عبارة عن متواليات من أربع؛ خمس؛ ست‎ P2 ‏على نحو خاص المتواليات المفضلة‎ LL ‏هيئة‎ ‏أو 57لا1)؛ وعلى نحو‎ Lys6 ‏55لا‎ Lysd ‏أو سبع وحدات بنائية ليسين متتالية (أي 53لا‎ ‏خاص خمس أو ست وحدات بنائية ليسين متتالية. المتواليات التمثيلية الأخرى 7 تكون مبينة في‎ YO ‏ا‎ yy ‏قد‎ P2 ‏الطلب الدولي رقم 4757/01 .. على نحو بديل الوحدة البنائية للطرف © من المتوالية‎ ‏أو الترافق‎ PEGylation ‏يكون وحدة بنائية 5/ا0. قد يساعد هذا في تعديل (على سبيل المثال‎ ‏حمض أميني‎ (JE ‏قد تكون؛ على سبيل‎ P2 ‏بألبومين) المركب. في النماذج المذكورة؛ المتوالية‎ ‏خمس؛ ست أو‎ af ‏أو قد تكون عبارة عن اثنين» ثلاث؛‎ (Cys = P2 ‏واحد فقط في الطول (أي‎ ‏أكثر من الأحماض الأمينية في الطول. بالتالي تقوم الأحماض الأمينية الأخرى بدور المباعد بين‎ 0
Cys ‏ببتيد 01 والوحدة البنائية الطرفية‎
IP-1 ‏على ما لا يزيد على 9675 هوية المتوالية مع المتوالية المناظرة‎ P2 ‏تشتمل متوالية الببتيد‎
Lys—Arg—Asn-Arg-Asn—-Asn—lle— ‏البشري (والذي يشتمل على المتوالية‎ OXM ‏لجزء من‎ (Ala ‏يتم حساب "النسبة المئوية )%( لهوية متوالية الحمض الأميني" لببتيد أو متوالية بولي ببتيد معينة‎ ‏على هيئة النسبة المئوية لوحدات‎ (IP-1 ‏يتعلق بمتوالية بولي ببتيد أخرى (على سبيل المثال‎ Lad ‏بنائية للحمض الأميني في متوالية الببتيد المحددة والتي تكون متطابقة مع الوحدات البنائية‎ ‏للحمض الأميني الموضوعة على نحو مناظر في المتوالية المناظرة لبولي ببتيد آخر عند محاذاة‎ ‏الاثنين مع بعضهما البعض»؛ وإدخال فجوات لمحاذاة مثالية حسب الضرورة. يمكن تحديد % لقيم‎ « Methods in Enzymology Altschul et al.) WU-BLAST-2 ‏الهوية باستخدام‎ Vo ‏متغيرات بحثية عديدة؛ يتم تعيين‎ WU-BLAST-2 ‏266:460-480))._يستخدم‎ (1996 ‏معظمها على قيم افتراضية. يتم تعيين المتغيرات القابلة للتعديل باستخدام القيم التالية: مساحة‎ ‏تتحدد 96 لقيمة هوية‎ .١١ = )1( ‏القيمة الحدية للكلمة‎ 0.١725 = ‏جزء التراكب‎ ١ = CSI
WU-= ‏متوالية الحمض الأميني بواسطة عدد تطابق هوية الوحدات البنائية وفقاً لتحديدها بواسطة‎ ‏81851-2؛ مقسومة على إجمالي عدد الوحدات البنائية للمتوالية المرجعية (يتم تجاهل الفجوات‎ ٠٠ ‏في المتوالية المرجعية لتعظيم درجة المحاذاة)؛‎ WU-BLAST-2 ‏التي يتم إدخالها بواسطة‎ .٠٠١ ‏مضروبة في‎ ‏أحماض أمينية 0-1 فإنها تشتمل على ما لا يزيد‎ A ‏على نحو مثالي مع‎ P2 ‏هكذاء عند محاذاة‎
AP-1 ‏على اثنين من الأحماض الأمينية المطابقة للأحماض الأمينية المناظرة ل‎
Yet
_ \ Ad —_ في نماذج معينة, ‎P2‏ تكون غير موجودة. للا تمثل وحدة بنائية من ‎Orn Arg Lys‏ أو ‎Cys‏ التي تترافق سلسلتها الجانبية مع مجموعة استبدال 22-21. وبدون الرغبة في التقيد بأية نظريّة معينة؛ فإنّه يعتقد بأن مجموعة الاستبدال تربط بروتينات البلازما (على سبيل المثال الزلال) في تيّار الدمّ؛ وبذلك تحمي مركّبات الاختراع الحالي من الإنحلال الإنزيمي الأمر الذي يمكن أن 350 38 عمر النصف للمركّبات. هذا الارتباط قد يُعدّل أيضاً فعاليّة المركّب؛ على سبيل المثال فيما يتعلّق بمستقبل هرمون الجلوكاجون و/أو مستقبل ‎.GLP-1‏
Z1 ‏المجموعة‎ 1 تكون سلسلة دهنية تشتمل على توصيل ب 22, المشار إليها في الطلب الحالي بالاسم -)- ‎Ve‏ و, في نهاية السلسلة الأبعد من التوصيل ب 22, مجموعة قطبية. -6ل- قد تكون, على سبيل المثال, مجموعة رابطة, أسيل (-00-), سلفينيل (-50-), أو سولفونيل (-802-), توجد التوصيلة عند الموضع © ‎Lad‏ يتعلق بمجموعة قطبية, بمعنى أنه, عند طرف ‎ALL‏ بعيداً عن المجموعة القطبية. على نحو مفضل ‎٠‏ تكون المجموعة القطبية ‎ie gana‏ حمضية أو ‎ic gana‏ حمض ضعيف, على 5 _سبيل المثال حمض كربوكسيلي أو حمض كربوكسيلي أيزو ستير حيوي, فوسفونات, أو سولفونات. قد تشتمل المجموعة القطبية على 068 يتراوح بين ‎Y—‏ و7١‏ في الماء, على نحو مفضل أكثر بين ‎١‏ و7, على نحو مفضل أكثر بين ؟ ‎LT‏ تشتمل المجموعات القطبية المحددة المفضلة على ‏8 يتراوح بين 4 و 5. ‏تشتمل المجموعة القطبية على نحو مفضل على حمض كربوكسيلي أو حمض كربوكسيلي أيزو ‎Yo‏ ستير حيوي. أحماض كربوكسيلي أيزو ستير حيوي تكون معروفة في المجال. على نحو مفضل ‏يشتمل أيزو ستير حيوي على ‎OP gx‏ له ‎Ka‏ م مشابه لحمض كربوكسيلي مناظر ‎٠.‏ تشتمل ‎By ١‏ ‏على أيزو ستير حيوي مناسب, دون حصر, على تترازول, أسيل سولفوميدات, أسيل ‏هيدروكسيلامين ومشتقات حمض رباعي كمايتضح فيما يلي ) سس تشير إلى نقطة التوصيل) :
_— ¢ \ _ 0 0 ‎N—N OQ o 0 o‏ ‎A \ PR \Y PR N NN‏ ‎N . .‏ ص صم \ ‎NR‏ اس :0 وب 5 ‎H \ H 5. H 0‏ \ 01 ب ‎Ris e.g.
Me, CF, ١‏ قد تكون المجموعة القطبية مجموعة لها الصيغة 8-8/-, حيث ‎A‏ تكون حمض كربوكسيلي (- ‎(COOH‏ أو حمض كربوكسيلي أيزو ستير حيوي, حمض فوسفونيك (-0)0()01(2), أر مجموعة حمض سولفونيك (-50201), و8 تكون رابطة أو مجموعة رابطة بين ‎A‏ وسلسلة © دهنية. في بعض النماذج, تكون المجموعة القطبية ‎,COOH-‏ بمعنى أنه, ‎A‏ تكون ‎COOH-‏ ‏و8 تكون رابطة. عندما 8 تكون مجموعة رابطة, قد تكون سيكلو ألكيلين, سيكلو غير متجانسة, ‎C6‏ أريلين, أو 5-6 أريلين غير متجانسة, أو ‎C6‏ أريلين -©- أو 05-6 أريلين غير متجانسة -0-. عندما تكون 8 فينيلين قد تكون, على سبيل المثال, منتقاة من ‎,١‏ 7-فينيلين, ‎,١‏ ؟-فينيلين, ‎,١‏ ‏؟-فينيلين, على نحو مفضل ‎,١‏ ؛ -فينيلين (بحيث أن ‎—A-B‏ تكون مجموعة الاستبدال ؛ -حمض بنزويك أو ؛ حمض بنزويك أيزو ستير حيوي). عندما تكون 8 فينيلين -0-, قد تكون, على سبيل المثال, منتقاة من ‎,١‏ ؟-فينيلين-0-, ‎,١‏ ؟-فينيلين -0-, ‎,١‏ ؛ -فينيلين -©-, على نحو مفضل ‎,١‏ ؛ -فينيلين -0. كل فينيلين من 8 قد يكون بها استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من فلورو, ميثيل, تراي فلورو ميثيل, أمينو, هيدروكسيل, و61-4 ألكوكسي, على نحو مفضل ميثوكسي. ندرك إمكانية اختيار هوية مجموعة الاستبدال والموضع لتعديل ‎pKa‏ ‏على نحو مطلق للمجموعة القطبية. المجموعات الساحبة أو المائحة للإلكترون شبه التجاسمية أو الحثية الملائمة وتأثير موضعها يكون معروفة في المجال. في بعض النماذج, 8 قد تكون -05 6أريلين غير متجانسة, على سبيل المثال, بيريدينيلن أو ثيو فيورانيلين, وقد يكون بها استبدال اختيارياً وفقاً للموصوف. ‎٠‏ على سبيل المثال, في بعض النماذج, ‎—A-B‏ يمكن أن تكون منتقاة من: ‎Yet‏
اج \ _ ,| 0 على نحو مفضل, ‎A‏ تكون -+ا0600. في بعض المجموعات القطبية المفضلة, ‎A‏ تكون حمض كربوكسيلي و8 تكون ‎C6‏ أريلين -0-. تشير سلسلة دهنية وفقاً لاستخدامها في الطلب الحالي إلى شق يشتمل على سلسلة ذرات كربون, ذرات الكربون يكون بها استبدال على نحو سائد بهيدروجين أو ذرات شبيهة بالهيدروجين, على سبيل المثال, سلسلة هيدروكربون. يشار إلى السلاسل الدهنية المذكورة في الغالب بالاسم آلفة للدهون, على الرغم من إدراك أن الاستبدال يمكنه تغيير خواص الألفة للدهون للجزيء كله. قد تكون ‎ALLY‏ الدهنية أليفاتية. قد تكون مشبعة تماماً و قد تشتمل على واحد أو أكثر من الروابط المزدوجة أو الثلاثية. كل رابطة مزدوجة, إن وجدت, قد تكون في الهيأة © أو 2. قد ‎٠‏ تشتمل السلسلة الدهنية ‎Lad‏ على واحد أو أكثر من شقوق سيكلو ألكيلين أو سيكلو غير متجانسة في طولها, وبصورة إضافية أو بصورة بديلة قد تشتمل على واحد أو أكثر من شقوق أريلين أو أريلين غير متجانسة في طولها. على سبيل المثال, قد تضم السلسلة الدهنية شق فينيلين أو بيبرازينيلين في طولها كما يتضح, على سبيل المثال, فيما يلي (حيث ——— تمثل نقاط التوصيل داخل السلسلة). ‎H 1 0‏ “0 / : َ] ٍْ بل ‎—N‏ ‏| كك ال ‎Vo‏ ‏قد تكون السلسلة الدهنية مشتقة من حمض دهني, على سبيل المثال, قد تكون مشتقة من حمض دهني سلسلة متوسطة ‎(MCFA)‏ مع ذيل أليفاتي من ‎١7-7‏ ذرات كربون, حمض دهني طويل السلسلة ‎(LCFA)‏ بذيل أليفاتي من ‎7١-١١‏ ذرات كربون, أو حمض دهني طويل السلسلة للغاية ‎(LCFA)‏ مع ذيل أليفاتي من ‎YY‏ ذرات كربون أو أكثر. تشتمل الأمتلة على الأحماض الدهنية ‎٠‏ المشبعة الخطية التي يتم اشتقاق السلاسل الدهنية منها على حمض تراي ديكليك (تراي ديكانويك), حمض ميرستيك (تترا ديكانويك), حمض بنتا ديكليك (بنتا ديكانويك), حمض بالميتيك (هكسا ‎Yet‏
_ أ \ _ ديكانويك), وحمض مارجاريك (هبتا ديكانويك). تشتمل ‎ARN)‏ على الأحماض الدهنية الخطية غير المشبعة التي يتم اشتقاق السلاسل الدهنية منها على حمض ميريستوليك, حمض بالميتوليك, حمض سابينيك وحمض أوليك . قد يتم توصيل السلسلة الدهنية ب 22 بواسطة رابطة أميد, رابطة سولفيناميد, رابطة سولفون أميد, أو © بواسطة رابطة إستر, أو بواسطة إيثر, ثيو إيثر أو رابطة أمين. وبناءً عليه, قد تشتمل السلسلة الدهنية في الموضع 0, بمعنى أنه, الموضع البعد من مجموعة قطبية, على رابطة ب 22 أو مجموعة أسيل (-60-), سلفينيل (-50-), أو سولفونيل (-502-). على نحو مفضل, تشتمل سلسلة دهنية على مجموعة أسيل (-00-) عند الموضع الأبعد من مجموعة قطبية وتكون متصلة ب 22 بواسطة رابطة أميد أو إستر. ‎A‏ في بعض النماذ ‎a‏ 1 تكون ‎ic gana‏ لها الصيغة: )الهم حيث ‎—A-B‏ تكون مجموعة قطبية تم تعريفها فيما سبق, ‎X‏ تكون رابطة, أسيل (-060-), سلفينيل (-©50-), أو سولفونيل (-502-), ‎Ak‏ تكون سلسلة دهنية قد يكون بها استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال. يبلغ طول سلسلة دهنية على نحو مفضل من ‎١‏ إلى ‎YA Vo‏ ذرة كربون (على سبيل المثال 66-18 ألكيلين), على نحو مفضل أكثر, 8 إلى ‎٠8‏ ذرة كربون (على سبيل المثال 68-18 ألكيلين), على نحو مفضل أكثر, ‎١١‏ إلى ‎١6‏ ذرةٍ كربون (على سبيل المثال 6012-16 ألكيلين), وقد تكون مشبعة أو غير مشبعة. على نحو مفضل, ‎AK‏ ‏تكون مشبعة, بمعنى أنه, على نحو مفضل ‎ALK‏ تكون ألكيلين. في بعض النماذج, 21 تمثل مجموعة أسيل لها الصيغة: ‎A-B-Alk—(CO)- ٠‏ أو مجموعة سلفونيل لها الصيغة: ‎A-B-Alk—(SO2)-.‏ ‎Yet‏
قد تكون مجموعات الاستبدال الاختيارية في السلسلة الدهنية منتقاة على حدة من فلورو, 61-4 ألكيل, على نحو مفضل ميثيل: تراي فلورو ميثيل, هيدروكسي ميثيل, أمينو, هيدروكسيل, 01-4 ألكوكسي, على نحو مفضل ميثوكسي: أوكسي, وكربوكسيل, وقد تتواجد على حدة عند أية نقطة بطول السلسلة. في بعض النماذج, كل مجموعة استبدال اختيارية يتم انتقاؤها من فلورو, ميثيل, 0 وهيدروكسيل. حيث تتواجد أكثر من مجموعة استبدال واحدة, قد تتشابه مجموعات الاستبدال أو تختلف. على نحو مفضل, يتراوح عدد مجموعات الاستبدال من ‎٠‏ إلى : على نحو مفضل أكثر لا يكون بالسلسلة الدهنية استبدال. على نحو مفضل, 21 تمثل مجموعة أسيل لها الصيغة: -8-م/لكيل-(60)-06© ‎٠‏ حيث م و8 تكون كما تم تعريفها فيما سبق. في بعض النماذج, 21> تكون: ؛ -كربوكسي فينوكسي نونانويل 00)-0112(8)-10006-06114-0) -. تكون 21 محددة مفضلة مشتقة من داي أحماض كربوكسيلي 0:0 طويلة السلسلة مشبعة لها الصيغة ‎,HOOC—(CH2)12 18-COOH‏ على نحو مفضل, طويلة السلسلة مشبعة .| (0,»-داي أحماض كربوكسيلي تشتمل على عدد متساو من ذرات كربون في سلسلة أليفاتية. على سبيل المثأل, ودون ‎BZ], pan‏ تكون: ١-كربوكسي‏ تراي ديكانويل ‎HOOC—(CH2)12—(CO)—‏ ‏-كربوكس بنتا ديكانويل -(60)-6112(14)-1006: أو 7١١-كربوكسي‏ هبتا ديكانويل -(60)-6112(16)-1000. ‎٠‏ .قد يكون بمجموعة حمض كربوكسيلي استبدال بأيزو ستير حيوي وفقاً للمفصل في الطلب الحالي. المجموعة 72 ‎Yet‏
م \ _ 2 تكون مجموعة مباعدة تصل 21 بالسلسلة الجانبية لمكون حمض أمينو من للا. بشكل عام, 2 تكون مجموعة مباعدة مرتبطة بطرف واحد بواسطة 7, والذي قد يكون ذرة نيتروجين, أكسجين أو ذرة كبريت, وعند الطرف الآخر بواسطة ‎X‏ والتي قد تكون رابطة أو أسيل (-60-), سلفينيل (-50-), أو سولفونيل (-502-). وبناءً عليه, 22 قد تكون مجموعة مباعدة لها الصيغة (--- © تشير إلى نقاط التوصيل): اليب ‎٠ n v‏ حيث: ا قد تكون ‎NR NH-‏ 5- أو ©0-, حيث ‎BR‏ تكون ألكيل, مجموعة حامية أو قد تشكل رابطة بجزء ‎AT‏ من مجموعة المباعدة, مع التكافؤ المتبقي الذي يشكل رابطة ب 1>: ‎#٠‏ قد تكون رابطة, -60, -50, أو -502, مع التكافؤ المتبقي الذي يشكل رابطة بالسلسلة الجانبية لمكون حمض أمينو ‎WL‏ ‎V‏ تكون شق ثنائي ‎sda)‏ عضوي يربط ‎Xs Y‏ و٠‏ قد تكون ‎ALY 10,6 FY)‏ 4 أو ‎.٠١‏ حيث ‎١“‏ تكون ‎JY‏ أكثر, كل ‎Xs, VY‏ تكون مستقلة عن بعضها البعض ‎Xs VY‏ ‎Vo‏ وبناءً عليه, 22 قد تكون مرتبطة بكل جانب بواسطة أميد, سولفيناميد, سولفوناميد, أو مجموعات رابطة إستر أو بواسطة أمينو, إيثر, أو ثيو إيثر بناءً على طبيعة ‎XY‏ والمجموعات الرابطة المناظرة في 21 والسلسلة الجانبية. على نحو مفضل, عندما 7 تكون -5, ل تكون رابطة. حيث تكون ؟ أو أكبر, كل ‎SV‏ تكون مرتبطة أيضاً بكل ‎V‏ مجاورة بواسطة المجموعات الرابطة وفقاً للموصوف. على نحو مفضل, المجموعات الرابطة تكون أميدات, إسترات أو سولفون أميدات, على ‎٠‏ أفضل نحو أميدات. وبناءً عليه, في بعض النماذج, كل 7 تكون ‎NH-‏ أو ‎NR‏ وكل ل تكون 0-أو ‎~S02‏
‎q —_‏ \ _ في بعض النماذج, 22 تمثل مجموعة مباعدة لها الصيغة ‎——SA-SB ,-58- ,SA—‏ أو - ‎SA Gua, SB-SA-‏ و58 تكون وفقاً للمعرف فيما يلي. في بعض النماذج, 22 يتم انتقاؤها من -5/8- أو ‎SB-SA—‏ بمعنى أنه, ‎AL]‏ جانبية]- 1 تكون [سلسلة جانبية]-21-/5 أو [سلسلة جانبية]-58-58-21. © المجموعة ‎SA‏ ‎SA‏ قد تكون وحدة بنائية لحمض أميني مفرد أو وحدة بنائية لمشتق حمض أمينو, خاصة وحدة بنائية لمشتق حمض ‎sud‏ تشتمل على 8 سلفينيل أو سولفونيل ‎Ya‏ من شق كربوكسي عند الطرف ©. بصورة إضافية أو بصورة بديلة, قد تشتمل الوحدة البنائية لحمض ‎sud‏ الفردية على ذرة أكسجين أو كبريت ‎Ya‏ من ذرة نيتروجين عند الطرف ‎WN‏ على نحو مفضل, 5/8 تكون وحدة ‎٠‏ بنائية لحمض أميني مفرد. في بعض النماذج, يمكن أن يكون حمض ‎sud‏ منتقى من ‎,y-Glu‏ نناوه, ‎B= .a-Asp‏ ‎—Y) B-Ala Ala Asp‏ حمض أمينو بروبانويك), و6858 (؛ حمض ‎sid‏ بيوتانويك). من المدرك أن الأحماض الأمينية قد تكون 0 أو ا, أو خليط راسيمي أو غني بالمتشاكل. في بعض النماذ ‎z‏ حمض أمينو يكون ‎L‏ — حمض أمينو . في بعض النماذ ‎Id‏ حمض أمينو يكون ‎-D‏ ‎Vo‏ حمض أمينو. في بعض النماذج المفضلة, ‎SA‏ تشتمل على مجموعة الاستبدال حمض كربوكسيلي, مع تفضيل ‎B-Asp ,ot—Asp ,o—Glu ,Yy—Glu‏ , وسلفينيل وسولفونيل ومشتقات منها. ‎slg‏ عليه, في بعض النماذج, الوحدة البنائية لحمض أمينو تكون: 0 ‎HO 0‏ ‎HO |‏ ‎a‏ . ; ‎ie X } Ie \‏ ‎IN NS or 8 > A‏ ; ‎H a.
N =‏ ‎Yet‏
=« اذ حيث ‎—X—‏ تكون ‎,CO—‏ -50-, -502-, على نحو مفضل ‎AS ,CO—‏ تكون ‎١‏ أو ", على نحو مفضل ‎(BLY‏ بعض النماذج, يكون حمض كربوكسيلي إستر, والوحدة البنائية لحمض أمينو تكون: 0 ‎RO 0‏ ‎RO‏ ‏. 8 بم رم ‎NC 1 IN or IN A‏ ‎H a.
N X '‏ ‎—X— dua ©‏ تكون ‎,CO—‏ -50-, -502-, على نحو مفضل ‎AS ,CO—‏ تكون ‎١‏ أو ", على نحو مفضل ‎RY‏ تكون 61-4 ألكيل أو 66©أريل. على نحو مفضل ‎R‏ تكون 01-4 ألكيل, على نحو مفضل ميثيل أو إيثيل, على نحو مفضل أكثر إيثيل. على نحو مفضل, ‎SA‏ تكون ناا6-/. المجموعة 58 ‎٠‏ 58 قد تكون مجموعة رابطة لها الصيغة العامة: = 5 0 ‎n‏ ‏حيث ‎PU‏ تكون وحدة بوليمرية و7 تكون ‎,١‏ 7, 47 قر 1 ‎.٠١ FAA LY‏ يكون طرف واحد للمجموعة الرابطة ‎SB‏ هو ‎-NR ,NH-‏ 5- أو -0, حيث ‎R‏ قد تكون ألكيل, مجموعة حامية أو قد تشكل رابطة بجزء آخر من وحدة بوليمرية: في حين الأخرى تكون رابطة أو -00, 50- ‎١‏ أو 502-. وبناءً عليه, كل وحدة بوليمرية ‎PU‏ قد تكون مرتبطة بكل جانب بواسطة أميد, سولفيناميد, سولفوناميد, أو مجموعات رابطة إستر أو بواسطة المجموعات الرابطة أمينو, إيثر, أو ثيو إيثر بناءً على طبيعة ‎XY‏ والمجموعات الرابطة المناظرة في ‎Lys; SA ZI‏ في بعض النماذج, كل ‎PU‏ يمكن أن تكون على حدة وحدة لها الصيغة:
_— \ اذ ‎—Y—V—X—‏ ‎Y‏ قد تكون ‎NR NH-‏ 5- أو -©, حيث ‎R‏ قد تكون ألكيل, مجموعة حامية أو قد تشكل رابطة بجزء ‎AT‏ من مجموعة مباعدة, مع التكافؤ المتبقي الذي يشكل رابطة ب 1>: © * قد تكون مجموعة رابطة, -60, -50, أو -502, مع ‎a)‏ المتبقي الذي يشكل رابطة ب ‎Lys‏ ‏و/ا تكون شق ثنائي ‎sda)‏ عضوي يربط ‎Xs Y‏ في بعض النماذج, / تكون كربون © لحمض أمينو طبيعي أو غير طبيعي, بمعنى أنه ‎١/‏ تكون ‎CHRAA—‏ حيث ‎RAA‏ تكون سلسلة جانبية لحمض أمين: أو ‎١/‏ يكون بها استبدال اختيارياً ب ‎٠‏ 61-6 ألكيلين, أو ‎١/‏ تكون سلسلة تشتمل على واحد أو أكثر من وحدات ‎cali)‏ جليكول على ‎Lad Js‏ معروفة . ‎Je PEG dlls aU‏ سبيل ‎Jad‏ -01126142- ‎(OCH2CH2)m-0—(CH2)p-‏ حيث 0 تكون ‎,٠٠١‏ 7, 7 5, أو ,وم تكون ‎XOX)‏ ‏؛, أو #: عندما ‎X‏ تكون -00, م تكون على نحو مفضل ‎,١‏ 9, ؛, أو ©. تشتمل مجموعات الاستبدال ألكيلين الاختيارية على فلورو, ميثيل, هيدروكسي, هيدروكسي ميثي, وأمينو. ‎Vo‏ تشتمل وحدات ‎PU‏ المفضلة على: ‎L(Y)‏ الوحدة البنائية الفردية لأحماض أمينو: ‎PUI‏ ‎clas .)7(‏ البنائية ثنائي الببتيد: أألا©: و (©). الوحدات البنائية أمينو -(056(0-حمض كربوكسيلي: ‎PUI‏ ‏وقد تتواجد في أية توليفة أو ترتيب. على سبيل المثال, قد تشتمل ‎SB‏ على واحد أو أكثر من كل ‎Yo‏ من ‎PUT PUI PUI‏ بأي ترتيب, أو قد تشتمل على واحد أو أكثر من وحدات ‎PUIi PUI‏ ‎Yet‏
_— \ اذ ‎PUiii‏ فقط, أو واحد أو أكثر من الوحدات المنثقاة من ‎PUii 4 ,PUiii s PUi ,PUii s PUI‏ ‎.PUiii‏ ‏(). الوحدات البنائية لحمض أمينو الفردية ‎PUI‏ ‏كل ‎PUI‏ قد تكون على حدة منتقاة من الوحدة البنائية الطبيعية أو غير الطبيعية لحمض أمينو و, © على سبيل المثال, يمكن أن تكون منتقاة من ‎,Pro Gly‏ قلخ, ‎,Cys ,Met |lle \Leu ,Val‏ ‎,Gaba ,Ser Thr ,Asp ,y-Glu ,a Glu ,Asn ,GIn ,Arg ,Lys ,His ,Trp ,Tyr , 6‏ ‎gud —o ,B-Ala Alb‏ بنتانويل, 7- أمينو هكسانويل, ‎-١“‏ أمينو هبتانويل, 8- أمينو أوكتانويل, - أمينو نونانويل, و١٠-‏ أمينو ديكانويل. على نحو مفضل, تكون الوحدة البنائية لأحماض أمينو ‎PUI‏ منتقاة من ‎Thr Ala Ser Gly‏ , و5لا, على نحو مفضل أكثر من لاا ‎Ser‏ ‏في بعض النماذج, 58 تكون -(-1(0لا5, حيث ‎٠“‏ تكون ‎١‏ من 8, على نحو مفضل أكثر ‎o‏ ‏إلى ‎,١‏ على أفضل نحو 76. في بعض النماذج المفضلة, 58 تكون -1(0لا)-, ‎٠‏ تكون ‎١‏ وكل ‎PUI‏ تكون منتقاة على حدة من ‎Gly‏ أو ©5, حيث يكون التسلسل المفضل ‎Gly-Ser—-Gly—‏ ‎—Ser-Gly-Gly‏ ‎L(Y)‏ الوحدات البنائية ثنائي ببتيد ‎PUI‏ ‎Vo‏ كل ‎PUI‏ قد تكون على حدة منتقاة من أي وحدة بنائية ثنائي الببتيد تشتمل على اثنين من الوحدات البنائية لحمض أمينو الطبيعية أو غير الطبيعية المرتبطة برابطة أميد. تشتمل الوحدات البنائية لثنائي الببتيد ‎PUii‏ على ‎Ala-Gly ,Gly-Ala ,Ser-Gly ,Gly-Ser ,Gly-Gly‏ ‎,Ala-Ala‏ على نحو مفضل أكثر ‎.Gly-Gly 5 Gly-Ser‏ في بعض النماذج, 58 تكون -1(0لا0)-, حيث ‎٠“‏ تكون ؟ إلى ؛, على نحو مفضل ‎YS‏ ‎Ye‏ وكل ‎PUI‏ تكون منتقاة على حدة من +58-لاا© ولاا6©-لاا©. في بعض النماذج المفضلة ‎SB‏ ‏تكون -11(0لا)-, 0 تكون ؟ وكل أألا تكون منتقاة على حدة من ‎Gly-Ser‏ ولاا©-لاا, مع التسلسل المفضل ‎.(Gly—Ser)—(Gly-Ser)—(Gly-Gly)-‏ ‏617:4
اا قد تكون الأحماض الأمينية التي تشتمل على المراكز الفراغية داخل ‎Puls PUI‏ راسيمية, غنية بالمتشاكل, أو نقية المتشاكل. في بعض النماذ ‎٠ z‏ يكون كل حمض أمينو على ‎baa‏ هو ‎L‏ - حمض أمينو . في بعض النماذ ‎a‏ كل حمض أمينو يكون على حدة نا - حمض أمينو . ‎(TY) ©‏ الوحدات البنائية أمينو ‎(mea (PEG)M=‏ كربوكسيلي أأأناطم كل ‎PUT‏ قد تكون على حدة وحدة بنائية لها الصيغة العامة: ‎H 0‏ ‎Noo‏ حيث 77 تكون 0 ‎FLY LY‏ , أو *, على نحو مفضل ‎١‏ أو ‎dE ,7 ,١ OSips,Y‏ *, على نحو مفضل ‎.١‏ في بعض النماذج, 77 تكون ‎١‏ وم تكون ‎,١‏ بمعنى أنه, ‎PUT‏ تمثل وحدة بنائية من ‎=A‏ أمينو - ", حمض ‎LS slat‏ أوكتانويك (المعروف أيضاً بالاسم [7-[7- أمينو إيثتوكسي]إيتوكسي)حمض أسيتيك ; ‎L(H2N-PEG3-COOH‏ يشار إلى هذه الوحدة البنائية في الطلب الحالي بالاسم - 3ع -. في بعض النماذج, 7 تكون ‎Y‏ و تكون ‎,١‏ بمعنى أنه, ‎Jia PUT‏ وحدة بنائية من ‎-١١‏ أمينو (H2N-PEG4-COOH ‏حمض 4-تراي أوكسا أونديكانويك (المعروف أيضاً بالاسم‎ ,1 ,2- Vo —PEG4— ‏يشار إلى هذه الوحدة البنائية في الطلب الحالي بالاسم‎
XS ‏إلى ؟, على نحو مفضل‎ ١ Sin ‏في بعض النماذج, 58 تكون -1(0لا0)-, حيث‎ ~PEG4-PEG4- ;—PEG3-PEG3- ‏يتم انتقاؤها من‎ SB ‏في بعض النماذج المفضلة,‎ ‏المفضلة‎ -> 2-1 ‎Yo‏ سندرك إمكانية دمج المفضلات السابقة على حدة للحصول على التوليفات 22-21- المفضلة.
‎Ad ¢ —_‏ _ يتم عرض بعض توليفات ]72-7 المفضلة كما يتضح فيما يلي (في كل حالة, --- تشير إلى نقطة التوصيل بالسلسلة الجانبية لمكون حمض أمينو ‎WI‏ ‎)١(‏ [7١-كربوكسي-‏ هبتا ديكانويل]- ‎Glu-Peg3-Peg3 sl‏ ‎H 0‏ 0 ‎H‏ مال( ال ‎TT‏ ‎SX :‏ حم عد ‎Oo‏ 0 ‎H 0 ’‏ © (7[1)7١-كربوكسي-‏ هبتا ديكانويل]- أيزو ‎Glu‏ ‏0 0 ‎H‏ اد م ‎H ET‏ ‎BY‏ 0 ‎S55 VY] )(‏ -تراي ديكانويل]- ‎Glu-Peg3-Peg3 il‏ ‎H 0‏ 0 ‎Te Te CCU H‏ الى 5 8 0 ‎j‏ : 2 حم عد ‎Oo‏ 0 ‎H o .‏ (؟) [كربوكسي فينوكسي نونانويل]- ‎Glu-Peg3-Peg3 sil‏ 0 ‎H‏ 0 ‎HO Oo‏ ‎H 0‏ ‎BPO PWS‏ 0 ‎٠٠‏ 0 ‎S55 VY] (0)‏ -تراي ديكانويل]- ‎il‏ 60-0694-0894
_ Ad ‏اج‎ ‎0 Hh 0
H ET Te Ca CCP H
Oo :
DON 0
H
SOA
Hoo hd
Glu ‏هبتا ديكانويل]-0693-5693- أيزو‎ — S56 VV] (7) 0 H 0
HOP NASSAR ON H 9 lo} ‏مالك لحي‎ 1 6 J
Glu-GSGSGG ‏هبتا ديكانويل]- أيزو‎ - يسكوبرك-١7[‎ (VY) lo} hy 0
H ET OH
PUSS EEE BS
N N N )
NY YN YYW YY 7
SoH SOH 8 ‏هبتا ديكانويل]|-3-693و6-خلا/‎ - يسكوبرك-١١7[‎ (A) . ‏ااا صصص الى‎
HN o
H N
BEN PS SN
H 6 H 0 ‏يعتقد أن وجود المجموعة القطبية عند نهاية 21 يعزز من الخصائص الحركية الدوائية للمركب؛‎
SIX ‏النصف و/ أو متوسط زمن البقاء؛ ويقلل من الخلوص. يمكن‎ jee ‏على سبيل المثال؛ بزيادة‎ ٠
أن يساهم الرابط في هذه الخصائص الحركية الدوائية. ويمكن أن تحسن الروابط التي تشتمل على
أكثر من وحدة حمض أميني (أو شقوق ذات حجم متساوي) من الخصائص الحركية الدوائية مقارنة
بتلك التي تتكون من مجرد وحدة حمض أميني أو ما شابه ذلك.
يمكن أن تتيح هذه الخصائص إعطاء المركب بصورة أقل تكراراً من مركب مكافئ بنفس السلسلة
© الأساسية للببتيد ولكن بدون تعديل أو تعديل مختلف (على سبيل المثال مجموعة استبدال ذات
سلسلة دهنية أليفاتية تفتقر إلى مجموعة قطبية و/ أو لها شق رابط أقصر).
بدون الرغبة في التقيد بأية نظرية معينة؛ تبين للمخترعين أنه خصوصاً عندما يتم إدراج روابط
‎(Js‏ يمكن أن تكون المجموعات القطبية أو المشحونة عند نهاية 21 قادرة على المشاركة في
‏التفاعل بين الجزيئات غير المرغوب فيه مع طرف لا الحر من الجزيء مما يمكن أن يعرض ‎٠‏ التأثيرات المفيدة للمجموعة القطبية على الحركيات الدوائية للخطر. ويعتقد أن الأجزاء الأساسية
‏للببتيد من المركبات الموصوفة في الطلب الحالي تتخذ بنية ثانوية حلزونية محددة جيداً بصورة
‏نسبية؛ بحيث يمكن أن تعتمد قدرة المجموعة القطبية على الانخراط في مثل هذه التفاعلات على
‏موقعها في الجزيء. ‎Ladies‏ توجد نحو طرف ©؛ يمكن أن يكون التفاعل مع الطرف لاا غير
‏محتمل نسبياً. ومع ذلك؛ اندهش المخترعون عندما وجدوا أنه يمكن تحديد موقع مجموعة الاستبدال ‎Vo‏ عند الوحدات ‎ASL‏ 17 و7١‏ من الجزيء بدون تعريض الفوائد الحركية الدوائية بصورة ضرورية.
‏التعبير "مترافق” يتم استخدامه في الطلب الحالي ليصف الإلحاق الفيزيائي لأحد الشقوق الكيميائية
‏القابلة للتحديد بشق آخرء والعلاقة الهيكلية بين ‎ie‏ هذه الشقوق. ينبغي ألا نعتبرها تنطبق على
‏أية طريقة معينة للتخليق.
‏سيكون القارئ المتمرس ملما تماماً بالتقنيات المناسبة التي يمكن استخدامها لإجراء تفاعلات ‎Ye‏ الاقتران باستخدام المنهجيات التخليقية العامة المدرجة على سبيل المثال في ‎“Comprehensive‏
‎Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations”, 0
‎.edition, Larock, R.
C.; Wiley-VCH: New York, 1999‏ يمكن أن تحدث ‎Jie‏ هذه
‏التحويلات في أية مرحلة مناسبة أثناء عملية التخليق.
‏تخليق الببتيد
‎Yet
_ 7 اذ يمكن تصنيع مركبات الاختراع الحالي إما بواسطة طرق التخليق القياسية؛ نظم تعبير نتاج الاتحاد الجيني؛ أو أية طريقة أخرى في الفن. هكذا يمكن تخليق نظائر جلوكاجون بعدد من الطرق التي تشتمل على سبيل المثال؛ على الطريقة التي تشتمل على: تخليق الببتيد بواسطة منهج طور صلب أو طور سائل إما بالخطوة أو بواسطة تجميع الشظية © وعزلها وتنقية منتج الببتيد النهائي؛ أو التعبير عن متوالية ببتيد مادة منتجة من بنية حمض نووي تشفر ‎afin‏ مادة منتجة؛ استخلاص منتج التعبيرء وتعديل ببتيد المادة المنتجة للحصول على مركب الاختراع. يتم نمطياً إجراء التعبير من حمض نووي يشفر ببتيد ‎sald)‏ المنتجة؛ الذي يمكن إجراؤه في خلية أو نظام تعبير خالي من الخلية يشتمل على الحمض النووي المذكور. ‎٠‏ يُفضل تخليق النظائر الواردة في الاختراع بواسطة تخليق ببتيد طور صلب أو طور سائل. في هذا السياق؛ تتم الإشارة المرجعية إلى الطلب الدولي رقم ‎es ١١١"95/94‏ من بين آخرين ‎CUES‏ ‎practice of solid-phase peptide (Fields, GB et al., 2002, “Principles‏ ‎synthesis’. In: Synthetic Peptides (2nd Edition)‏ والأمثلة الواردة في الطلب الحالي. بالنسبة لتعبير نتاج الاتحاد الجيني؛ يتم إدراج شظايا الحمض النووي الواردة في الاختراع بشكل ‎١‏ طبيعي في نواقل التعبير المناسبة لتكوين نسيلة أو نواقل التعبير تحمل شظايا حمض نووي واردة في الاختراع؛ ترد نواقل التعبير المذكورة المبتكرة أيضاً في الاختراع. قد تكون نواقل التعبير؛ تبعاً لغرض ونوع التطبيق؛ على هيئة بلازميدات؛ خلايا ملتهمة؛ كوزميدات؛ كروموزومات دقيقة؛ أو فيروس؛ ولكن أيضاً حمض ‎DNA‏ عار يتم التعبير ‎aie‏ فقط على نحو انتقالي في خلايا ‎same‏ ‏ويعد ناقل تعبير هام. يتمكن الاستنساخ المفضل ونواقل التعبير (نواقل تعبير بلازميدات) الواردة ‎٠‏ في الاختراع من الانتساخ المستقل؛ وبالتالي تمكين ‎def‏ نسخ مرتفعة لغرض التعبير عال المستوى أو الانتساخ عالي المستوى للانتساخ التالي. في التمهيد العام؛ يشتمل ناقل التعبير على السمات التالية في الاتجاه ؟' ‎alo‏ رابطة ‎ALE‏ ‏للتشغيل: معزز دفع التعبير عن شظية حمض نووي واردة في الاختراع؛ اختيارياً متوالية الحمض النووي الذي يشفر ببتيد رائد يمكن من الإفراز (إلى طور خارج الخلية أو حيث يمكن التطبيق؛ في ‎Yet‏
م البلازما المحيطية)؛ شظية الحمض النووي تشفر الببتيد الوارد في الاختراع؛ واختيارياً تشفر متوالية الحمض النووي مُنهي. فهي قد تشتمل على سمات إضافية مثل المرقمات القابلة للانتقاء وأصسول الانتساخ. عند التشغيل باستخدام نواقل التعبير في السلالات المنتجة أو سلالات الخلية قد يكون من المفضل أن يتمكن ناقل التعبير من الدمج في جينوم خلية عائلة. يدرك الماهر في الفن نواقل 0 التعبير المناسبة ويتمكن من تصميم أحدها طبقاً لمتطلباتها الخاصة.
يتم استخدام نواقل التعبير الواردة في الاختراع في تحويل الخلايا العائلة لإنتاج المركب الوارد في الاختراع. قد تكون الخلايا المتحولة المذكورة» والتي تكون جزء من الاختراع؛ عبارة عن خلايا مستنبتة أو سلالات خلية يتم استخدامها في نشر شظايا الحمض النووي ونواقل التعبير الواردة في الاختراع؛ أو في إنتاج نتاج الاتحاد الجيني لببتيدات مادة منتجة واردة في الاختراع.
تكون الخلايا المتحولة المفضلة الواردة في الاختراع عبارة عن كائنات حية دقيقة ‎Jie‏ البكتريا (متل أنواع ‎Je) Escherichia‏ سبيل المثال ‎Bacillus «(E. coli‏ (على سبيل المثال ‎Bacillus‏ ‎«(subtilis‏ سالمونيلا؛ أو ‎Mycobacterium‏ (على نحو مفضل غير ممرضة؛ على سبيل المثال ‎¢(M. bovis BCG‏ خمائر (على سبيل المثال؛ ‎«Saccharomyces cerevisiae‏ و ‎Pichia‏ ‏65 ) وبروتوزونات. على نحو بديل»؛ يمكن اشتقاق الخلايا المتحولة من كاثن حي متعدد ie ‏الخلية؛ أي قد يكون خلية فطرية؛ خلية حشرات؛ خلية طحلبية؛ خلية نباتية؛ أو خلية حيوانية؛‎ Vo ‏خلية ثديية. لغرض الاستنساخ و/أو التعبير المثالي يكون من المفضل أن تتمكن الخلية المتحولة‎ ‏من انتساخ شظية حمض نووي واردة في الاختراع. الخلايا المعبرة عن شظية نووية تكون مفيدة في‎ ‏النماذج الواردة في الاختراع؛ ويمكن استخدامها في التحضير ضيق أو واسع النطاق للببتيدات‎ ‏الواردة في الاختراع.‎
‎٠‏ عند إنتاج الببتيد المنتج الوارد في الاختراع بواسطة الخلايا المتحولة؛. يكون من المناسب؛ رغم كونه أساسي؛ أن يتم إفراز منتج التعبير في وسط المزرعة. الفعاليّة ارتباط المركّبات ذات الصلة بمستقبلات 60-1 أو مُستقبلات هرمون الجلوكاجون ‎(Glu)‏ قد يتمٌ استخدامه ‎AVS‏ على نشاط المساعد؛ و لكن عموماً يكون ‎Wade‏ استخدام اختبار قياس حيويّ
وب الذي يقيس إرسال الإشارات داخل الخليّة المحدثة بواسطة ارتباط المركّب بالمستقبل ذي الصلة. على سبيل المثال؛ تنشيط مستقبل هرمون الجلوكاجون بواسطة مساعد هرمون الجلوكاجون سوف ‎Jan‏ تكوين مركّب ‎AMP‏ الخلويَ الحلقي ‎(CAMP)‏ و بالمثل؛ فَإِنَ تنشيط مستقبل 6]0-1 بواسطة مساعد 10-1© ‎Case‏ يُحفٌز تكوين ‎CAMP‏ الخلوي. ‎(li‏ فإنّ إنتاج 0/0/0 في © الخلايا المناسبة التي تعبّر عن واحد من هذين المستقبلين يُمكن أن تُستخدم لرصد نشاط المستقبل ذي الصلة. إنّ استخدام الزوج المناسب من أنواع الخليّة ؛ ‎iad OS‏ عن مستقبل واحد و لكن لا ‎ial‏ عن الآخرء فيمكن لذلك أن يُستخدم لتحديد نشاط المساعد تجاه كلا النوعين من المستقبلات. إنّ الشخص المتمرّس سوف يكون مدركاً لتصميم اختبار القياس المناسب؛ والأمثلة مُقّمة أدناه. قد يتسم مستقبل ‎GLP=1‏ و/أو مستقبل هرمون الجلوكاجون بمتوالية المستقبلات كما هو موصوف في ‎JARS‏ على سبيل المثال؛ اختبارات القياس قد تمكّن من الاستفادة من مستقبل هرمون الجلوكاجون البشري (هرمون الجلوكاجون-») الذي له رقم الوصول ‎Gl: 45074497 JN‏ و/أو مستقبل ببتيد١‏ المشابه لهرمون الجلوكاجون البشري ‎(GLP-1R)‏ الذي له رقم الوصول ‎١135979577 IY)‏ :ا6. (حيث يشار إلى متواليات المادّة المنتجة للبروتينات؛ فإنّه بالطبع يجب أن ‎aed‏ أن اختبارات القياس قد تمكّن من الاستفادة من البروتين النّاضج؛ المفتقر لمتوالية
‎١٠‏ الإشارة). يمكن استخدام ‎ad‏ 050 كقياس عددي لفاعلية المضاد في مستقبل معين. قيمة 050 هي قياس لتركيز المركب المطلوب لتحقيق نصف أقصى نشاط للمركب في تجربة معينة. هكذاء على سبيل المثال؛ قد يعد المركب الذي يشتمل على ‎EC50[GLP-1]‏ أقل من ‎EC50[GLP-1]‏ ‏لجلوكاجون في تجربة معينة ذا فاعلية مساعد مستقبل 60-1 أعلى من جلوكاجون.
‎٠‏ المركبات الموصوفة في هذه المواصفة تكون نمطياً عبارة عن مضادات ‎GIU-GLP-1‏ مزدوجة؛ أي طبقا لما تم تحديده بملاحظة أنها تتمكن من تحفيز تكوين ‎CAMP‏ عند كل من مستقبل جلوكاجون ومستقبل 61-1. يمكن قياس تحفيز كل مستقبل في تجارب مستقلة والمقارنة فيما بعد ببعضها البعض.
‎Yet
=« _ بمقارنة قيمة 5050 لمستقبل ‎(EC50 [GLP-1-R]) GLP-1‏ مع قيمة ‎EC50‏ لمستقبل جلوكاجون؛ ] ‎(EC50‏ الجلوكاجون([ لمركب معين؛ يمكن حساب الانتقائية النسبية ل ‎GLP-‏ ‏1 على النحو التالي: انتقائية ‎GLP-1R‏ النسبية [المركب] = ([610-18] ‎EC50) / (EC50‏ [ جلوكاجون -»]) © التعبير ”050" يمثل نصف أقصى تركيز فعال؛ نمطياً عند مستقبل معين؛ أو على مستوى مرقم معين لوظيفة المستقبل» ويمكن أن يشير إلى فعالية تثبيطية أو مضادة؛ بناء على السياق الحيوي الكيميائي المحدد. بدون الرغبة في التقيد بأية نظرية معينة, يمكن أن تسمح الانتقائية النسبية للمركب بمقارنة تأثيره على 0-1ا6 أو مستقبل الجلوكاجون مباشرة بتأثيره على المستقبل الآخر. على سبيل المثال, ‎٠‏ كلما كانت انتقائية ‎GLP-1‏ النسبية للمركب أعلى؛ كلما كان المركب أكثر فعالية على مستقبل ‎GLP-1‏ مقارنة بمستقبل الجلوكاجون. ونمطياً تتم مقارنة نتائج الجلوكاجون ومستقبلات-6 61 1من نفس النوع؛ على سبيل المثال الجلوكاجون ومستقبلات ‎GLP-1‏ البشرية, أو الجلوكاجون ومستقبلات 60-1 من الفأر. تشتمل المركبات الواردة في الاختراع على انتقائية نسبية 60-11 عن جلوكاجون بشري. وهكذاء
‎١‏ حيث بالنسبة لمستوى معين من النشاط المضاد لجلوكاجون ‎(Re‏ يُظهر المركب مستوى أعلى من ‎all‏ المضاد 610-11 (أي فاعلية أكبر عند مستقبل 610-1) من جلوكاجون. سيكون من المدرك أن الفاعلية المطلقة لمركب معين عند جلوكاجون ومستقبل 610-15 قد تكون أعلى؛ ‎Jil‏ ‏أو مساوية تقريباً لتلك لجلوكاجون أصلي بشري؛ طالما تتحقق انتقائية 610-18 النسبية المناسبة.
‎٠‏ تشتمل المركبات الواردة في الاختراع على انتقائية نسبية 610-115 أعلى من الجلوكاجون البشري من حيث أنه بالنسبة لمستوى معين من فعالية مساعد جلوكاجون-»؛ يمكن أن يُظهر المركب مستوى ‎lef‏ من نشاط 610-18 المساعد (أي فاعلية أكبر عند مستقبل ‎(GLP-1‏ من جلوكاجون. سيكون من المدرك أن الفاعلية المطلقة لمركب معين عند جلوكاجون ومستقبلات
‎Yet
_— \ ¢— ‎GLP-1s‏ قد تكون أعلى؛ أقل أو مساوية تقريباً لتلك الخاصة بالجلوكاجون الأصلي البشري؛ ‎Wik‏ تتحقق انتقائية 610-118 النسبية المناسبة. رغم ‎alld‏ قد تشتمل المركبات من هذا الاختراع على ‎[GLP-1R]‏ 5650 أقل من جلوكاجون بشري. قد يكون للمركبات [610-1-8] 5050 ‎Ji‏ من جلوكاجون في حين تتم المحافظة على ‎EC50 5‏ ] جلوكاجون ‎[R-‏ أقل من ‎٠‏ أضعاف أعلى من تلك لجلوكاجون بشري أقل من 5
يمكن أن يكون لمركبات الاختراع قيمة 5050 [ جلوكاجون ‎[Re‏ أقل من ضعفي جلوكاجون بشري. قد يكون للمركبات 5050 [ جلوكاجون ‎[R-‏ أقل من ضعفي جلوكاجون بشري و ‎EC50‏ ‎[GLP-1R]‏ أقل من نصف ذلك لجلوكاجون بشري؛ أقل من خمس ذلك لجلوكاجون بشري؛ أو يمكن أن تتراوح انتقائية 610-16 النسبية للمركبات بين 5605© و ‎.٠١‏ على سبيل المثال, يمكن أن يكون للمركبات انتقائية نسبية تبلغ 00 عد ‎A) ,¥ ,v,0— oY + ,¥ v=) L,Y‏ أو ,+ مف 3 ; , — , ‎,Y‏ ,+ أ1-. و ‎٠‏ را , ء أو ,+ إل 8 أو ‎O— yb Yo ,Y Tee lo)‏ ,7 ‎Vem)‏ قارح ‎vo‏ حرا أرى خبنحاراء
‎٠‏ في نماذج معينة, قد يكون من المرغوب فيه أن تكون قيمة 5050 لأي مركب معين لكل من جلوكاجون-») و610-11, على سبيل المثال لجلوكاجون البشري ومستقبلات ‎GLP-1‏ , أقل من ‎١‏ نانو مولار. الاستخدامات العلاجيّة يمكن أن تُقدَّم مركّبات الاختراع الحالي خيارات علاجيّة و/ أو وقائية؛ من بين أمور أخرى؛ جذابة
‎"٠‏ ا للأمراض الأيضيّة والسّمنة ومرض السْكّرِي؛ وفقاً لما تمت مناقشته فيما يلي. يتضمّن مرض السْكّري مجموعة من الأمراض الأيضيَّة التي تتميّز بارتفاع تركيز الجلوكوز في ‎pal‏ ‏الناتج من خلل في إفراز هرمون الإنسولين؛ أو عمل هرمون الإنسولين, أو كليهما. تشمل الأعراض الحاذة لمرض المتْكّري إنتاج البول المفرط؛ مما ينتج عنه العطش التعويضي وزيادة تناول السوائل؛
‎Yet
_ \ —_
عدم وضوح الرؤية؛ فقدان الوزن غير المبزّرء الفتورء والتغيّرات في أيض الطاقة. الارتفاع المزمن
في تركيز الجلوكوز في 20 في مرض ‎(oR‏ يكون مرتبطاً بالتلف على المدى الطويل؛ الاختلال
الوظيفي للأعضاء؛ وفشل الأعضاء المختلفة؛ وبخاصنةٌ العيون؛ الكلى؛ الأعصاب؛ القلب و أوعية
‎(BRU Gage alia) al‏ مرض ‎oS‏ من النوع ‎١١‏ مرض ‎XA‏ من النوع " ومرض
‎KL ©‏ أثناء فترة الحمل القائم على سمات مرضيّة.
‎Jie)‏ مرض النْكّري من النوع ‎١‏ حوالي 7790-8 من مجمل حالات ‎oR Gap‏ وينتج عن
‏الدمار المناعي الذّاتي لخلايا-بيتا البنكرياسيّة المفرزة لهرمون الإنسولين.
‎J)‏ مرض ‎oS‏ من النوع ‎١‏ حوالي 745-46 من حالات مرض ‎KU‏ و يكون نتيجة
‏لمجموعة معفّدة من الاعتلالات الأيضيَّة. مرض ‎RL‏ من النوع ؟ يكون نتيجة أنْ إنتاج هرمون ‎Vo‏ الإنسولين داخل الجسم يصبح غير كاف للحفاظ على مستويات الجلوكوز بالبلازما تحت العتبات
‏التشخيصيّة.
‏مرض التْكّري أثناء الحمل يشير إلى ‎Gl‏ درجة من درجات عدم تحمّل الجلوكوز المميّزة أثناء
‏الحمل.
‏ويشمل مرض التْكّرِي المسبق اختلال الجلوكوز أثناء الصوم و اختلال تحمل الجلوكوز و يشير ‎Ye‏ إلى تلك الحالات التي تحدث ‎Laie‏ تكون مستويات جلوكوز ‎pall‏ مرتفعة لكنها تكون تحت
‏المستويات المقزرة بغرض التشخيص الإكلينيكي لمرض ‎(RA‏
‏إن نسبة كبيرة من الأشخاص المصابين بالنوع ¥ من ‎(XA Gage‏ ومرض ‎(KA‏ المسبق تكون
‏معرضة لخطر متزايد من الإمراضيّة والوفاة نتيجة التفشي المرتفع لعوامل خطر أيضيّة ‎ala)‏
‏التي تشمل ‎Bld)‏ البطنيّة (فرط النسيج الدهني حول الأعضاء البطنيّة الداخليّة), تشخّم الدم ‎A)‏ المصحوب بالتعصد الشرياني (اعتلالات الد هن ‎ally‏ التي تشمل دهون ‎ada‏ مرتفعة؛ كوليستيرول
‏01لامنخفض و/أو كوليستيرول ‎LDL‏ مرتفع؛ الذي )35 الصفائح في جدران الشرايين), ضغط 200 المرتفع (ارتفاع ضغط الدمٌ) حالة مصاحبة للتجلّط (مثلاً فيبرينوجين مرتفع أو مُتبّط-١‏ لمنشط بلازمينوجين في الدمٌ), و حالة مصاحبة للإلتهاب ‎Die)‏ ارتفاع بروتين-6 المتفاعل في الدمٌّ). ‎Yet‏
اس وعلى العكس؛ تورث ‎Bld‏ الاحتمال المتزايد لخطر استحداث ‎(GRAN (mje‏ المسبق؛ أومرض ‎KL)‏ من النوع ؟ بالإضافة إلى مثلاً بعض أنواع السرطان؛ انقطاع ‎Gl)‏ النومي الانسدادي و أمراض الحوصلة المراريّة. إنّ ‎SA‏ الدم يكون مرتبطاً بتزايد خطر أمراض القلب والأوعية الدمويّة. تكون الليبوبروتينات ٠ه‏ مرتفعة الكثافة ‎(HDL)‏ ذات ‎Leal‏ إكلينيكيّة حيث ‎all‏ توجد هناك علاقة ‎Aue‏ بين تركيزات ‎HDL‏ في بلازما الدمّ و خطر أمراض تصلّب الشرايين العصيديٌ. إن معظم الكوليستيرول ‎A‏ ‏في صفائح أو تصلّب الشرايين العصيديٌ يتولّد من الكوليستيرول ‎LDL‏ و لذلك فإنَ التركيزات المرتفعة لليبوبروتينات منخفضة الكثافة ‎(LDL)‏ تكون مرتبطة ارتباطاً وثيقاً مع تصلّب الشرايين العصيديٌ. تكون نسبة ‎HDL/LDL‏ مؤشر خطر إكلينيكي لمرض ‎la‏ الشرايين ‎aan)‏ ‎٠‏ عموماً ومرض ‎(ls‏ الشرايين ‎Lal‏ العصيديّ على وجه الخصوص. تتسم متلازمة الأيض بمجموعة من عوامل خطورة الأيض في شخص واحد. تشتمل على السمنة في البطن (نسيج دهني كثيف حول الأعضاء الداخلية في البطن)؛ خلل تكوين الدهون في الدم المعصد (اضطرابات الدهون في الدم بما في ذلك تراي جليسيريدات عالية؛ كوليستيرول ‎HDL‏ ‏منخفض و/أو كوليستيرول ‎LDL‏ مرتفع؛ بما يعزز تراكم اللويحة في جدران الأوردة)؛ ارتفاع ضغط ‎pl Vo‏ (ارتفاع ضغط الدم)؛ مقاومة الإنسولين وعدم تحمل الجلوكوز؛ حالة التخثر (على سبيل المثال مثبط منشط فيبرينوجين مرتفع أو مثبط منشط بلازمينوجين ‎١-‏ في الدم)؛ وحالة مساعدة للالتهاب (على سبيل المثال؛ بروتين تفاعلي مرتفع © في الدم). الأفراد المصابين بمتلازمة الأيض يتعرضون لخطر منزايد ‎Jie‏ في أمراض القلب وأمراض أخرى ذات ‎dla‏ بأعراض التصلب الشرياني (على سبيل ‎(JB‏ السكتة والأمراض الوعائية المحيطية). ‎٠‏ عوامل الخطورة الكامنة السائدة لهذا العرض تتمثل في السمنة في البطن. دون الرغبة في التقيد بأية نظرية خاصة؛ يعتقد أن المركبات الواردة في الاختراع تقوم بدور مساعدات مزدوجة على كل من مستقبل الجلوكاجون البشري ومستقبل 6101 البشري؛ التي يشار إليها مختصرة هنا باسم مساعدات 0610-1ا6 مزدوجة. ‎(Say‏ أن يدمج المساعد المزدوج تأثير الجلوكاجون؛ على سبيل المثال على أيض الدهون؛ مع تأثيرات 610-1؛ على سبيل المثال على ‎Yet‏
مستويات الجلوكوز في الدم وامتصاص الغذاء. لذلك فهي يمكن أن تقوم بمسارعة تقليل النسيج مفرط الدهون؛ وحث فقد الوزن المستديم؛ وتحسين التحكم في نسبة السكر في الدم. ويمكن كذلك أن تقوم مساعدات ‎GIUGLP-1‏ المزدوجة ‎Juli‏ عوامل خطر ‎la)‏ بأوعية قلبية مثل الكوليسترول العالي؛ أو كوليسترول ‎Je LDL‏ أو نسب كوليسترول ‎HDL/LDL‏ منخفضة. © يمكن لذلك استخدام مركبات الاختراع الحالي لدى خاضع في حاجة إلى ذلك كعوامل صيدلانية للوقاية من زيادة الوزن, تحسين فقد الوزن, تقليل الزيادة المفرطة في الوزن أو علاج السمنة (على سبيل المثال بالتحكم في الشهية, والتغذية, امتصاص الطعام, استهلاك السعرات الحرارية, و/ أو استهلاك الطاقة), بما في ذلك السمنة المرضية, فضلا عن الأمراض المصاحبة وحالات تدهور الصحة ‎Ly‏ في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر الالتهاب المرتبط بالسمنة, مرض المثانة ‎٠‏ المرتبط بالسمنة وتوقف التنفس أثناء النوم بسبب السمنة. يمكن كذلك استخدام مركبات الاختراع لعلاج حالات ناتجة عن أو مصاحبة لتحكم ضعيف في الجلوكوز, بما في ذلك المتلازمة الأيضية, ومقاومة الإنسولين, وتحمل الجلوكوز, حالة ما قبل مرض السكري, زيادة نسبة الجلوكوز أثناء الصيام, مرض السكري من النوع ‎,١‏ ارتفاع الضغط, التصلب العصيدي, تصلب الشرايين, مرض القلب التاجي, مرض الشريان المحيطي و السكتة الدماغية, لدى خاضع في حاجة إلى ذلك. يمكن ‎١5‏ أن تكون بعض من هذه الحالات مصاحبة للسمنة. ومع ذلك, يمكن أن يسبب تأثيرات مركبات الاختراع على هذه الحالات في المجمل أو جزئياً عن طريق التأثير على وزن الجسم, أو يمكن أن قد ينتج عن التأثير ‎gl‏ لمساعدات ‎GIUGLP-1‏ المزدوجة انخفاض في عوامل الخطورة للعوامل الوعائية مثل كوليستيرول مرتفع 5 ‎(LDL‏ التي تكون مستقلة على نحو كامل عن تأثيرها ‎٠‏ على وزن الجسم. هكذا يقدم الاختراع استخدام المركب الوارد في الاختراع في علاج ‎Ala‏ موصوفة أعلاه؛ في فرد في حاجة إليه. يقدم الاختراع ‎Lal‏ مركب وارد في الاختراع للاستخدام في طريقة علاج طبي؛ على نحو خاص للاستخدام في طريقة علاج حالة موصوفة سابقاً.
اج _ في جانب مفضل؛ يمكن استخدام المركبات الموصوفة في علاج مرض السكري, خصوصا مرض السكري من النوع الثاني. خصوصا مرض السكري من النوع الثاني في فرد في حاجة إليه. © في جانب ليس أقل تفضيلا, يمكن استخدام المركبات الموصوفة في ‎ade‏ زيادة الوزن أو تحسين فقد
الوزن. في نموذج محدد؛ يشتمل الاختراع الحالي على استخدام مركب للوقاية من زيادة الوزن أو تحسين فقد الوزن لدى فرد في حاجة إلى ذلك.
‎٠‏ أو تتميز بالزيادة المفرطة في الوزن, على سبيل المثال علاج و/ أو الوقاية من السمنة, السمنة المرضية, السمنة المرضية قبل الجراحة, الالتهاب المرتبط بالسمنة , مرض المثانة المرتبط بالسمنة , توقف التنفس أثناء النوم بسبب السمنة, حالة ما قبل مرض السكري, مرض السكري, خصوصاً مرض السكري من النوع ‎LY‏ ارتفاع الضغط, اضطراب شحوم الدم لتصلب الشرايين, التصلب العصيدي, تصلب الشرايين, مرض القلب التاجي, مرض الشريان المحيطي, السكتة الدماغية أو
‎Vo‏ مرض الأوعية الدقيقة لدى فرد في حاجة إلى ذلك. في جانب ‎AT‏ يمكن استخدام المركبات الموصوفة في طريقة لتقليل مستويات ‎LDL‏ الدائرة في الدم, و/ أو زيادة نسبة ‎HDL/LDL‏ . في نموذج محدد؛ يشتمل الاختراع الحالي على استخدام مركب في طريقة لتقليل مستويات ‎LDL‏ ‏الدائرة في الدم, و/ أو زيادة نسبة ‎al HDL/LDL‏ فرد في حاجة إلى ذلك.
‎٠‏ في جانب آخرء يمكن استخدام المركبات الموصوفة في طريقة لتقليل مستويات الدهون الثلاثية الدائرة في الدم.
يمكن صياغة مركبات الاختراع الحالي في صورة تركيبات صيدلانية محضرة للتخزين أو الإعطاء. تشتمل مثل هذه التركيبة نمطيا على كمية فعالة علاجيا من مركب الاختراع؛ في الصورة المناسبة؛ في مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. التركيبات الصيدلانيّة © مستعتمد الكمية الفعالة علاجيا من مركب الاختراع الحالي على مسلك الإعطاء؛ ونوع الثديي المعالج؛ والخصائص المادية للكائن المعين الخاضع للدراسة. وتعرف هذه العوامل وعلاقتها لتحديد هذه الكمية لدى المتمرسين الممارسين في المجالات الطبية. ستتم تهيئة هذه الكمية وطريقة الإعطاء لتحقيق أمثل ‎called‏ ويمكن أن تعتمد على عوامل معينة مثل الوزن» والوجبة؛ والعلاج المتزامن وعوامل أخرى؛ معروفة جيدا لدى أولئك المتمرسين في المجالات الطبية. يمكن توجيه ‎٠‏ أحجام الجرعات ونظام الجرعات الأكثر ملائمة للاستخدام البشري من خلال النتائج التي تم الحصول عليها بواسطة الاختراع الحالي؛ ويمكن التأكيد عليها في تجارب إكلينيكية مصممة بشكل صحيح. يمكن أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة على وجه الخصوص لعلاج البشر. يمكن تحديد الجرعة وبروتكول العلاج الفعالين بواسطة تقليدية؛ والبدء بجرعة منخفضة في الحيوانات المعملية وبعد ذلك تتم زيادة الجرعات أثناء مراقبة التأثيرات؛ وتفاوت نظام الجرعات ‎VO‏ جهازيا أيضاء يمكن أخذ العديد من العوامل في الاعتبار من قبل الإكلينيكي عند تحديد جرعات مثلى لحالة معينة. وتعرف مثل هذه الاعتبارات لدى الشخص المتمرس. ويشتمل التعبير 'مادة حاملة مقبولة صيدلانياً” على أية مواد حاملة مقبولة صيدلانياً للاستخدام العلاجي تكون ‎Agee‏ في المجال الصيدلاني؛ ويتم وصفهاء على سبيل ‎Jud‏ في ‎Mack Publishing Co. (A.
R. (Remington's Pharmaceutical Sciences‏ ‎.Gennaro edit. 1985) ٠٠‏ على سبيل المثال؛ يمكن استخدام محلول ملحي معقم أو محلول ملحي منظم بفوسفات عند رقم هيدروجيني حمضي أو فسيولوجي قليلا. يمكن أن تكون عوامل تنظيم الرقم الهيدروجيني فوسفات؛ أو سترات؛ أو أسيتات؛ أو تريس/ هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان ‎(TRIS)‏ حمض لا- تريس (هيدروكسي ميثيل) ميثيل -7- أمينو بروبان سلفونيك ‎(TAPS)‏ بيكربونات أمونيوم؛ وداي إيثانول أمين؛ وهستيدين؛ والذي يعد محلول منظم مفضل؛
و وأرجينين؛ أو ليسين؛ أو أسيتات؛ أو خلائط منها. وينطوي التعبير كذلك على أي عوامل في علم الصيدلة الأمريكي للاستخدام في الكائنات؛ بما في ذلك البشر. يشير التعبير 'ملح مقبول صيدلاناً” إلى ملح من أي واحد من المركبات. وتشتمل الأملاح على أملاح مقبولة صيدلانيا مثل أملاح إضافة حمض وأملاح قاعدية. وتشتمل الأمثلة على أملاح 0 إضافة الحمض على أملاح الهيدروكلوريك؛ أو أملاح السترات؛ أو أملاح أسيتات. وتشتمل الأمثلة على الأملاح القاعدية على الأملاح وعلى الكاتيون الذي يتم انتقاؤه من فلزات ‎Bgl‏ مثل الصوديوم والبوتاسيوم؛ والفلزات الأرضية_ ‎he ED‏ الكالسيوم» وأيونات الأمونيوم ‎+N(R3)3(R4)‏ حيث ‎R45 R3‏ تحدد بشكل مستقل -61-6 ألكيل به استبدال اختيارياً؛ و -62-6 ألكنيل به استبدال ‎dias)‏ أو أريل به استبدال اختيارياً؛ أو أريل غير متجانس به ‎٠‏ استبدال اختيارياً. ويتم وصف الأمثلة الأخرى للأملاح المقبولة صيدلانيا في ‎“‘Remington’s‏ ‎«17th edition.
Ed.
Alfonso R.
Gennaro (Ed.).Pharmaceutical Sciences”‏ ‎(aad) gills 1985. U.S.A.« PA: EastonMark Publishing Company‏ وفي ‎.Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology ic suse‏ يمثل تعبير "علاج” طريقة للحصول على نتائج إكلينيكية مفيدة أو مطلوبة. لأغراض هذا الاختراع؛ ‎Vo‏ تشتمل النتائج الإكلينيكية المفيدة أو المطلوبة؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على تخفيف الأعراض» وتقليل مدى المرض» والحالة المثبتة للمرض (أي؛ لا تسوء)؛ أو تأخير أو إبطاء تطور ‎(mal‏ أو تخفيف أو تلطيف حالة المرض؛ وهدأة المرض (سواء كان ذلك جزئيا أو كلياً)؛ سواء قابل للكشف أو غير قابل للكشف. يمكن كذلك أن يعني تعبير "علاج” بقاء مطول مقارنة بالبقاء المتوقع في حالة عدم تلقي علاج. ويمثل تعبير "علاج” تدخل منفذ بنية الوقاية من تطور أو تغيير ‎٠‏ المسار المرضي لاضطراب ما. بناء على ذلك؛ يشير تعبير "علاج” إلى كل من العلاج الدوائي أو الوقائي أو الإجراءات الوقائية في نماذج معينة. ويشتمل أولئك الذين هم بحاجة إلى العلاج على أولئك الذين يعانون بالفعل من الاضطراب فضلا عن أولئك المطلوب الوقاية من المرض بهم. المقصود بالعلاج تثبيط أو تقليل زيادة في مرض أو أعراض (على سبيل المثال زيادة الوزن؛ فرط السكر في الدم) عند المقارنة بعدم وجود علاج؛ ولا يعني بالضرورة أنه يقتضي التوقف التام للحالة ‎ve‏ ذات الصلة. ا
م يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية في صورة جرعات وحدة. وفي مثل هذه الصورة؛ يتم تقسيم التركيبة إلى جرعات وحدة تحتوي على كميات مناسبة من المكون الفعال. يمكن أن تكون صورة جرعات الوحدة عبارة عن مستحضر ‎hae‏ بحيث تحتوي العبوة على كميات منفصلة من المستحضرات؛ على سبيل المثال؛ أقراص معبأة في عبوات؛ وكبسولات؛ ومساحيق في قوارير أو 0 أمبولات. ويمكن أن تكون صورة جرعات الوحدة أيضا كبسولة؛ أو شريط» أو القرص ذاته؛ أو يمكن أن يكون العدد المناسب من أي من هذه الصور المعبأة. يمكن توفير ذلك في صورة جرعة مفردة قابلة للحقن؛ على سبيل المثال في صورة قلم. في نماذج معينة, تشتمل الصور المعبأة على ملصق أو نشرةٍ بها تعليمات الاستخدام. ‎(Ko‏ صياغة التركيبات لأي مسلك ووسيلة إعطاء مناسبة. تشتمل المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً أو العوامل المخففة على تلك المستخدمة في ‎٠‏ الصيغ المناسبة للإعطاء عن طريق ‎dll‏ أو المستقيم؛ أو الإعطاء الموضعي (بما في ذلك الإعطاء الصدغي أو تحت اللسان)؛ أو الإعطاء المهبلي أو عن غير طريق القناة الهضمية (بما في ذلك الإعطاء تحت الجلد؛ أو في العضلات؛ أو في الوريد؛ أو في الأدمة؛ أو عبر الأدمة). يمكن تقديم الصيغ بشكل تقليدي في صورة جرعات وحدة ويمكن تحضيرها بواسطة أي من الطرق المعروفة جيدا في مجال الصيدلة. ‎VO‏ يمكن أن تكون طرق الإعطاء تحت الجلد أو عبر الأدمة مناسبة على نحو خاص للمركبات الموصوفة في الطلب الحالي. يمكن دمج تركيبات الاختراع بشكل إضافي فيء أو إلحاقهاء على سبيل المثال من خلال التفاعلات التساهمية؛ أو غير الآلفة للماء أو المخمدة كهربائيا؛ أو مادة حاملة لعقارء أو نظام إعطاء عقار ونظام إعطاء عقار متطور لتعزيز ثبات المركب بشكل ‎(Ala)‏ وزيادة الإتاحة الحيوية؛ وزيادة ‎٠‏ القابلية للذوبان؛ وتقليل الآثار الجانبية؛ وتحقيق العلاج الزمني المعروف جيدا لأولئك المتمرسين في المجال؛ وزيادة توافق المريض أو أية توليفة منها. وتشتمل الأمثلة على المواد الحاملة؛ وأنظمة إعطاء العقار وأنظمة إعطاء العقار المتطورة» بما في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصرء البوليمرات؛» على سبيل المثال سليلوز ومشتقاته؛ وعديد السكريد؛ على سبيل المثال دكستزان ومشتقاته؛ والنشا ومشتقاته؛ وبولي (كحول فينيل)؛ وبوليمرات أكريلات ‎idly Shes‏ وحمض بولي ‎Yo‏ لاكتيك وبولي جليكوليك وبوليمرات مشتركة كتلية منهاء وبولي إيثيلين جليكولات؛ وبروتينات ‎Sale‏ ‎Yet‏
‎q —_‏ _ حاملة؛ على سبيل المثال ‎(JY)‏ وجلات؛ على سبيل المثال؛ أنظمة تحويل إلى هلام حراري؛ على سبيل المثال أنظمة بوليمرية مشتركة كتلية معروفة جيدا لدى أولئك المتمرسين في المجال؛ وحويصلات؛ وأجسام دهنية؛ وكريات دقيقة؛ ومواد دقائقية نانو مترية؛ وبلورات سائلة ومشتتات منهاء وطور 12 ومشتتات منه؛ معروفة جيدا لدى أولئك المتمرسين في مجال سلوك الطور في ‎fo]‏ أنظمة د هنية - مائية وحويصلات بوليمرية؛ ومستحلبات متعددة؛ وذاتية الاستحلاب وذاتية الاستحلاب الدقيق؛ وسيكلو دكسترانات ومشتقات منهاء ودندرايمرات. العلاج المشترك يمكن إعطا عِ مركب أو تركيبة الاختراع ‎PENS‏ من علاج مشترك مع عامل لعلاج السمنة ¢ أو ارتفاع الضغط خلل الدهون في الدم أو مرض السكر. ‎A‏ في ‎(Fae‏ هذه الحالات؛ يمكن إعطاء العاملين الفعالين معا أو كل على ‎eas aa‏ من نفس الصيغة الصيدلانية أو في صورة صيغ منفصلة. يمكن بالتالي كذلك استخدام مركب أو تركيبة الاختراع في توليفة مع عامل مضاد للسمنة بما في ذلك؛ ولكن ليس على سبيل الحصر ؛ مساعد جلوكاجون -ببتيد ‎and‏ بالمستقبل )¢ أو ‎YY‏ ببيتد أو نظير ‎cal‏ أو مضاد مستقبل ‎cally and ١‏ أو مثبت إنزيم ليباز 3 أو مساعد مستقبل ¢ ‎Vo‏ ميلانكورتين»؛ أو مضاد مستقبل ‎١‏ لهرمون تركيز الميلانين؛ فينترمين (بمفرده أو في توليفة مع توبيراميت), توليفة من مثبط ‎sale)‏ امتصاص التنورابينفرين/دوبامين ومضاد مستقبل الأفيون (على سبيل المثال توليفة من بوبروبيون و النالتريكسون), أو عامل مولد لهرمون السيروتونين (على سبيل المثال لوركاسيرين). يمكن استخدام مركب أو تركيبة الاختراع في توليفة مع عامل مضاد لارتفاع الضغط بما في ذلك ‎٠٠‏ ولكن ليس على سبيل الحصر مثبط إنزيم تحويل موتر وعائي؛ ومعيق مستقبل !! لموتر وعائي؛ أو معيق بيتاء أو معيق قناة الكالسيوم. يمكن استخدام مركب أو تركيبة الاختراع في توليفة مع عامل مضاد لخلل تكوين الدهون في الدم ‎Ly‏ في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر ستاتين؛ أو فيبرات؛ أو نياسين و/ أو مثبط امتصاص الكوليسترول.
ير - علاوة على ما سبق؛ يمكن استخدام مركب أو تركيبة الاختراع في توليفة مع عامل مضاد لمرض السكر بما في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر باي جوانيد (على سبيل المثال؛ ميتفوورمين)؛ وسلفونيل يورياء وميجليتينيد؛ جلينيد (على سبيل المثال؛ ناتيجلينيد)؛ ومثبط ‎(DPP-IV‏ ومثبط ‎SGLT2‏ ¢ وجليتازون ¢ أو مساعد 1 ‎GLP-‏ مختلف أو إنسولين أو نظير إنسولين . في نموذج © مفضل؛ يتم استخدام المركب أو ملح منه في توليفة مع إنسولين أو نظير إنسولين؛ أو مثبط /١١-000,؛‏ وسلفونيل يورياء ميتفورمين؛ وعلى وجه الخصوص سلفونيل يورياء ميتفورمين» لتحقيق تحكم كاف في نسبة السكر في الدم. في أحد النماذج المفضلة الأكثر أيضا يتم استخدام المركب أو ملح منه في توليفة مع إنسولين؛ أو نظير إنسولين لتحقيق تحكم كاف في نسبة السكر في الدم. وتشتمل الأمثلة على نظائر الإنسولين ولكن ليس على سبيل الحصر ‎«(Novorapid Lantus‏ ‎(Humalog ٠٠‏ «تصوسملال 5 ‎Levemir (Actraphane HM‏ ور ‎.Apidra‏ ‏الأمثلة ‏المثال ‎:١‏ التخليق العام لنظائر جلوكاجون تم إجراء تخليق الببتيد في الطور الصلب ‎(SPPS)‏ على جهاز تخليق بمساعدة ميكروويف باستخدام استراتيجية ‎Fmoc‏ قياسية في ‎NMP‏ على راتنج بولي إسترين ‎.(TentaGel 5 Ram)‏ ‎Yo‏ تتم استخدام ‎HATU‏ كمادة كاشفة للاقتران إلى جانب ‎DIPEA‏ كقاعدة. تم استخدام ببريدين )+ 767 في ‎(NMP‏ لفك الحماية. برولينات كاذبة: تم استخدام ‎Fmoc-Phe-Thr(psiMe,Mepro)—‏ ‎Fmoc-Asp-Ser(psiMe,Mepro)-OH 5 OH‏ (مشتراة من ‎Wis (NovaBiochem‏ كان ذلك ممكنا . الاختصارات المستخدمة كالتالي: ‎-t :Boc ٠‏ بيوتيلوكسي كربونيل ‎:ivDde‏ )= )££ -دايميثيل- 7 7-داي أوكسوسيكلوهيكسيليدين) ١-ميثيل-‏ بيوتيل ‎:Dde‏ )= )££ -دايميثقيل- ‎aT Y‏ أوكسوسيكلوهيكسيليدين)- إيثيل ‎:DCM‏ داي كلوروميثان ‎Yo‏
‎N :DMF‏ +١-دايميثيل‏ فورمامايد ‎:DIPEA‏ داي أيزوبروبايل إيثيل أمين ‎-Y ١ :EDT‏ إيثان داي ثيول ‎:EtOH‏ إيثانول ٠ه ‎:Et20‏ داي إيثيل إيثر ‎١! :HATU‏ -[(داي ميثيل ‎YH) = (sind‏ 7ء؟-تريازول [4؛ 0-5] بيريدين- ١-يل‏ ميثيلين]-ل)- ميثيل ميثان أمينيوم سداسي ل١-أكسيد‏ فلوروفوسفات ‎:MeCN‏ أسيتونيتريل ‎N :NMP‏ -ميثيل بيروليدون ‎TFA 0٠‏ حمض تراي فلورو أسيتيك ‎TIS‏ تراي أيزو بروبيل سيلان ‎Cal)‏ : & شق الببتيد الخام من الراتنج بواسطة المعالجة ب ‎¥,0/Y,0/40) cLI/TIS/TFA‏ % (حجم/ حجم)؛ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين). ‎cui‏ إزالة معظم ‎TFA‏ عند ضغط منخفض و تم ‎١‏ ترسيب الببتيد الخام و غسله ثلاثة مزات بداي إيثيل ‎SF)‏ تركه لتجفيفه إلى الوزن الثابت عند درجة الحرارة المحيطة. تم تخليق المركبات التالية: ‎tis - يسكوبرك-١ oH-H-Aib—QGTFTSDYSKYLDS-K([‏ ديكانويل -[أيزو-(نا6 ‎١‏ ‎AAHDFVEWLLSA-NH2.‏ ‎ta — uSs$) YH-H-AIb-QGTFTSDYSKYLD-K([‏ ديكانويل -[أيزو-(0893-0893-نا 6 ‎Y‏
— \ جم
RAAKDFIEWLESA-NH2 +3 Glu—- ‏ديكانويل‎ bw - S55 V YH-H-Aib—QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([
GSGSGG)-WLESA-NH2 ¢ Glu-Peg3-Peg3)- yl - ‏هبتا ديكانويل‎ - 85,8) YH-H-Acdc-QGTFTSDYSKYLDE-K([
RAKDFIEWLESA-NH2 o Glu-GSGSGG)- ‏ديكانويل -[أيزو‎ a — Se S$) YH-H-AIb-QGTFTSDYSKYLD-K(
RAAKDFIEWLESA-NH2 1 Glu-GSGSGG)- ‏ديكانويل -[أيزو‎ Gas = uS50)S V YH-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K(]
RAAKDFIEWLESA-NH2 ‏ديكانويل -[أيزو -(656566-نا© ل‎ tas - S508) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([
RAAKDFIEWLESA-NH2
A Glu-Peg3-Peg3)- ill ‏ديكانويل‎ ta — Ss S$) YH-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([
RAAHDFIEWLESA-NH2 1 Glu-Peg3-Peg3)- sll- ‏هبتا ديكانويل‎ - 5 5) YH-H-Acdc-HGTFTSDYSKYLDE-K([
RAKDFIEWLESA-NH2
AD ‏هبتا ديكانويل -[أيزو-(0ا6‎ - S55) YH-H-Aib—QGTFTSDYSKYLDE-K([
AAKDFIEWLESA-NH2 ١١ ‏ديكانويل -[أيزو-(نا6‎ ts -يسكوبرك-١١1-11-2040-426511‎ 150075471 ‏]ا-00‎ ‎AAKDFIEWLESA-NH2 ‎VY ‏ديكانويل -[أيزو-(نا6‎ ts -يسكوبرك-١١1-11-2040-426511‎ 150075471 ‏]ا-00‎ ‎RAKDFIEWLESA-NH2
-." جم ‎ta - S55 Y YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K(]‏ ديكانويل -[أيزو-نا6 ‎٠“‏ ‎GSGSGG)-WLESA-NH2‏ ‎ta - S55 Y YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K(|‏ ديكانويل -[أيزو-نا 6‏ ؟١‏ ‎GSGSGG)-WLESA-NH2‏ ‎S55 Y YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([‏ - هبتا ديكانويل -[أيزو ‎١١‏ ‎Glu-GSGSGG)-A-NH2‏ ‎S55 Y YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K(]‏ - هبتا ديكانويل -[أيزو ‎١٠١‏ ‎Glu-GSGSGG)-A-NH2‏ ‏تم كذلك تخليق سيماجلوتيد نظير ‎GLP=1‏ المعالج بالأسيل؛ لها الصيغة البنائية: ‎S55 YYAla]-EGTFTSDVSSYLEGQAA-K([-Jiw ~~ —Y-H-H-|‏ - هبتا ديكانويل - [أيزو ‎Glu-Peg3-Peg3)-EFIAWLVRGRG-OH.‏ ‏المثال ؟: اختبارت فعالية مستقبل الجلوكاجون ومستقبل-10-1] © تم تخليق ‎cDNA‏ الذي يشفر أي من مستقبل الجلوكاجون البشري ( جلوكاجون ‎(R‏ (رقم الوصول الرئيسي 047871) أو مستقبل ‎١‏ لببتيد شبيه بالجلوكاجون البشري (610-114) (رقم الوصول الرئيسي ‎As ( P43220‏ استتساخها في ناقل تعبير تديي يحتوي على مرقم مقاومة ‎.Zeocin‏ ‏تم نقل العدوى إلى نواقل التعبير الثديية التي تشفر الجلوكاجون ‎R-‏ أو ‎GLP-1-R‏ في خلايا ‎Vo‏ مبيض هامستر صيني ‎(CHO)‏ بواسطة طريقة ‎Attractene‏ تم الحصول على نسائل تعبر بثات بواسطة انتقاء ‎Yoo) Zeocin‏ ميكرو جرام/ ملي لتر) عند التخفيف المحدد لخلايا مقاومة لضغط الانتقاء. ثم ‎oe lan)‏ ونشرء واختبار نسائل خلية الجلوكاجون- و4©٠+-1-طاى‏ المعبرة في اختبارات فعالية الجلوكاجون- ‎GLP-1-R‏ طبقاً لما تم وصف فيما يلي. وتم اختيار نسيلة تعبر عن الجلوكاجون-» ونسيلة تعبر عن 6160-1-8 لتحديد خواص المركب.
— جم تمت تنوية خلايا ‎CHO‏ التي تظهر الجلوكاجون البشري جا أو ‎GLP-1-R‏ البشري قبل الاختبار ب ‎YE‏ ساعة عند تركيز 30.005 خلية لكل عين في في أطباق عيار دقيق بها 7 ‎lie‏ ‏في مزرعة في ‎٠٠١‏ ميكرو لتر من وسط نمو. وفي يوم التحليل؛ تمت إزالة وسط النمو وتم غسل الخلايا مرة واحدة باستخدام ‎٠٠09‏ ميكرو لتر من محلول منظم الاختبار ‎(Krebs-Ringer—‏ ‎KRBH) ©‏ — ©©11نا5. تمت إزالة المحلول المنظم وتمت حضانة ‎LAN‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة في ‎٠١‏ ميكرو لتر من ‎٠١ + KRBH) KRBH‏ ملي مولار من ‎«HEPES‏ و٠‏ ملي مولار من ‎(NaHCO3‏ و ‎960,١‏ (حجم/حجم) ‎(BSA‏ مع ‎١.١‏ ملي مولار من 180/26 في ماء منزوع الأيون يحتوي على تركيزات متزايدة من ببتيدات الاختبار. وتم إيقاف التفاعل بإضافة محلول منظم انحلال ) ‎١‏ وزن/ حجم ‎(BSA‏ ٠ه‏ ملي مولار من ‎٠ ,¥ HEPES‏ 96 حجم/ حجم ‎٠‏ | 17/©60-20). وبعد انحلال الخلية لمدة ‎٠١‏ دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ تم نقل نواتج التحليل إلى أطباق بها 384 ‎lie‏ وتمت إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من خليط مستقبل / خرزة مائحة وفقاً لما محتوى في طقم ‎cAMP Functional Assay Kit‏ /11 810085016610. وبعد ساعة واحدة من الحضانة عند درجة حرارة الغرفة في الظلام؛ تم تحديد المحتوى من ©/ل/©_باستخدام ‎AlphaScreenTM cAMP Functional Assay Kit‏ من ‎Wha Perkin-Elmer‏ لتعليمات ‎Vo‏ جهة التصنيع وتم حساب 5050 وقيم الفعالية النسبية مقارنة بالمركبات المرجعية (جلوكاجون و 1 ‎dad gs (GLP-‏ توافق المنحنى بمساعدة الكمبيوتر. ثم حساب نسبة ‎GLP-1‏ / الجلوكاجون ‎a‏ لما تم تعريف ذلك مسبقاً. انظر الجدول ‎.١‏ ‏المركب 0050 .هه النسبة / ‎GLP-1‏ ‎RYhGLP- hGCGR‏ الجلوكاجون ‎YCHO-K CHO-K1‏ [نانو مولار] ‏ | [نانو مولار] ‎A ١‏ ثانو ‎AY.‏ ‏مولار ‎LYALL‏ مولار ا
2.7 ‏نانو‎ YY. Y ‏نانو مولار‎ ١ ‏مولار‎ ‏نانو .ا‎ EAN Y ‏مولار 8 نانو مولار‎ 251.1 ‏نانو‎ to. ¢ ‏مولار 8 نانو مولار‎ 1 ‏ثانو‎ VAL ‏نانو مولار‎ ٠ ‏مولار‎ ‎7 ‏نانو‎ 6 1 ‏نانو مولار‎ EYL) ‏مولار‎ ‎AYA ‏لأ .ملا نانو‎ ‏مولار 6 نانو مولار‎ 2.7 ‏نانو‎ 7٠٠ A ‏نانو مولار‎ ٠ ‏مولار‎ ‏مالا نانو ا‎ 9 ‏مولار 6 نانو مولار‎
YA.» ‏نانو‎ «AY ١١ ‏مولار‎ $B EYL ‏مولار‎ ‎ee Y ‏نانو‎ YA.» ١١ ‏نانو مولار‎ 9٠6 ‏مولار‎ ‎AT. Noe ‏تأنو‎ EAL VY
RS
‏أ‎
‎h —‏ جم ‎oY.» VY‏ نانو ‎17.٠‏ ‏مولار ‎.٠‏ ؟ نانو مولار ‎VAL Ve‏ ثانو لاف مولار ‎٠‏ نانو مولار ‎yo‏ 4.8 نانو ‎To.‏ ‏مولار ‎١٠‏ نانو مولار ‎Yo 1‏ نانو .797 مولار ‎9.٠‏ نانو مولار الجدول ‎١‏ ‎Jil‏ ؟: نشاط مساعد على مستقبل ‎GLP-1‏ داخلي المنشأ تم تحديد النشاط المساعد لمركبات الاختبار على مستقبلات 60-1 داخلية ‎Lad)‏ باستخدام سلالة خلية ورم إنسولين فأري ‎٠‏ وتم استخدام ‎cAMP‏ داخل الخلية كمؤشر لتنشيط المستقبل.
‏5 تم استنبات الخلايا لمدة ‎YE‏ ساعة عند كثافة تبلغ ‎٠٠٠٠١‏ خلية/ عين في طبق به ‎YAS‏ عيناً. وتمت إزالة الوسط ومحلول منظم ‎٠١‏ ميكرو لتر من ‎٠١١ NaCl) KRBH‏ ملي مولارء؛ و ا60ا1,؟ ملي مولارء 5 ملي مولار من 18112004 و*,؛ ملي مولار من 1/9504 و ‎٠,‏ ‏ملي مولار من ‎(CaCl2‏ تحتوي على مركب الاختبار أو 60-1 (عند تركيزات متزايدة من ‎٠.١‏ ‏بيكو مولار إلى ‎٠٠١‏ نانو مولار) أو تمت إضافة مقارن المذيب (0,1 96 (حجم/ حجم) ‎(DMSO‏
‎٠‏ إلى العيون لمدة ‎١١‏ دقيقة عند درجة حرارة تبلغ 77 م. تم قياس المحتوى من ‎CAMP‏ الخلوي باستخدام طقم ‎AlphaScreen cAMP Functional‏ ‎Kit (Perkin Elmer)‏ ل2558/. وتم إجراء القياس باستخدام ‎Envision (PerkinElmer)‏ طبقاً لتعليمات جهة التصنيع. ا
_ 7 جم تم تحويل النتائج إلى تركيزات ‎CAMP‏ باستخدام منحنى قياسي من ‎CAMP‏ تم تحضيره في محلول منظم ‎KRBH‏ يحتوي على ‎0,١‏ 96 (حجم/ حجم) 01/50. وتم تخطيط منحنيات ‎CAMP‏ ‏الناتجة في صورة تركيزات ‎CAMP‏ المطلقة (نانو مولار) عبر لو (تركيز مركب الاختبار) وتم تحليله باستخدام توافق ‎XL‏ لبرنامج توافق المنحنى. 0 كانت المتغيرات المحسوبة لوصف كل من الفعالية فضلاً عن نشاط مساعد كل مركب اختبار على مستقبلات ‎GLP-1‏ داخلية المنشاً: 0م (قيمة لوغاريتمية سالبة من ‎(EC50‏ وتركيز يترتب عليه نصف أقصى ارتفاع لمستويات ‎«cAMP‏ مما يعكس فعالية مركب الاختبار) ¢ مقارن النسبة المثوية ‎(CTL%)‏ (96 لارتفاع ‎CAMP‏ لكل تركيز مركب اختبار معاير بناء على
XY ‏انظر الجدول‎ .))611 96٠00( GLP-1 ‏القصوى المستحثة ب‎ CAMP ‏استجابة‎ ٠ ‏ل‎ ‎Yet
‎A —_‏ جم ‎i | 0‏ > ‎i ' | |‏ و 0 ' 7 > الجدول 7. المثال ؛: نشاط مساعد على مستقبل الجلوكاجون داخلي المنشأ تم تحديد النشاط المساعد لمركبات الاختبار على مستقبل الجلوكاجون داخلي ‎Land)‏ بقياس تأثيرها على معدل تخليق الجليكوجين في خلايا كبدية رئيسية للجرذ. وعند تنشيط مستقبل الجلوكاجون؛ تم توقع تثبيط معدل تخليق الجليكوجين. تم تحديد معدل تخليق الجليكوجين بعد مقدار الجلوكوز المرمز على نحو نشط إشعاعياً المدرج في مخازن الجليكوجين الخلوية في فترة زمنية محددة. تم استنبات الخلايا الكبدية الرئيسية للجرذ بكثافة تبلغ 000559 خلية/ عين في طبق به 4 ؟ ‎le‏ ‏لمدة 74 ساعة عند ‎TV‏ م و9658 002. تم التخلص من الوسط وتم غسل الخلايا ب 085. بعد ذلك تمت إضافة ‎YAY‏ ميكرو لتر من ‎Yo‏ محلول منظم مبني على ‎KRBH‏ يحتوي على ‎BSA 960,١‏ وجلوكوز عند تركيز ‏ 77,5 ملي مولار إلى العيون؛ وتلى ذلك مركب الاختبار و6؛ ميكرو كوري/ مل من [©00146]-0 جلوكوز ‎Yo)‏ ميكرو لتر لكل). تمت مواصلة الحضانة لمدة ؟ ساعات.
‎q —_‏ جم عند نهاية فترة الحضانة؛ تمت شفط محلول منظم الحضانة وتم غسل ‎WAN‏ مرة واحدة ب ‎PBS‏ ‏مبرد بالثلج قبل الانحلال بالحضانة لمدة ‎Ve‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة باستخدام ‎٠٠١‏ ميكرو لتر و١‏ مول/ لتر ‎NaOH‏ ‏تم نقل نواتج تحليل الخلايا إلى أطباق مرشح بها 37 ‎Tae‏ وتم ترسيب الجليكوجين بحضانة أطباق © المرشح لمدة ‎١3١‏ دقيقة عند £ م بغسل أطباق المرشح ؛ مرات بإيثانول مبرد بالثلج (9670). تم ترشيح الرواسب الناتجة إلى الجفاف ‎As‏ تحديد كمية جلوكوز ‎14C‏ المدرج المحددة ‎dad gs‏ استخدام ‎dae‏ ومض ‎Topcount‏ طبقاً لتعليمات جهة التصنيع. ثم إدراج العيون بمقارنات المادة الناقلة ) ,7 ‎٠‏ 96 (حجم/ حجم) ‎DMSO‏ في محلول منظم ‎(KRBH‏ كمرجع لتخليق الجليكوجين غير المثبط ‎(CTL 96٠٠00(‏ وتم إدراج العيون بدون إضافة ‎٠‏ جلوكوز [0146]-0 كمقارنات لإشارة الخلفية غير المحددة (المطروحة من جميع القيم). وتم استخدام ببتيد الجلوكاجون داخلي المنشاً كمقارن موجب. تم إجراء جميع المعالجات من نسختين على الأقل. كانت المتغيرات المحسوبة لوصف كل من الفعالية فضلا عن نشاط مساعد كل مركب اختبار على مستقبل الجلوكاجون داخلي ‎pEC50 Laid)‏ و ‎%CTL‏ ‎Vo‏ يتم تحديد 960611 بحساب النسبة المثوية من ‎CPM‏ / عين في وجود مركب الاختبار مقارنة ب ‎CPM‏ / عين للمقارن من المادة الناقلة بعد طرح ‎CPM‏ / عين للخلفية: ‎[CPM]‏ عين (أساسي) - ‎[CPM‏ عين (عينة)] * ‎[CPM] /٠٠١‏ عين (أساسي) - ‎JCPM‏ ‏عين (مقارن)] يترتب على منشط مستقبل الجلوكاجون تثبيط معدل تخليق الجليكوجين ويعطي قيم 70011 بين ‎٠‏ .096611 (تثبيط تام) و0٠0٠96 ‎CTL‏ (بدون تثبيط ملحوظ). تم تخطيط منحنيات الفعالية الناتجة في صورة عدات مطلقة (وحدة: عدة في الدقيقة/ عينة) عبر لو (تركيز مركب الاختبار) وتم تحليله باستخدام توافق ‎XL‏ لبرنامج توافق المنحنى.
تعكس 05050 (قيمة لوغاريتمية سالبة من ‎(EC50‏ فعالية مركب الاختبار. م٠١‏ الجدول “. 17.45
— \ أ —
يمكن اعتبار التعبيرات 050 5 ‎pECS50‏ المقتبسة فيما يتعلق بتنشيط ‎GLP-1R‏ على قدر
متساوي كقيمة 1050 5 ‎Led PICS0‏ يتعلق بتخليق الجليكوجين.
‎zo Jt‏ تقدير المتغيرات الحركية الدوائية
‏تم تحديد المتغيرات الحركية الدوائية لمركبات الاختبار بعد إعطاء في الوريد إلى جرذان
‎.Han/Wistar ٠‏ تم كذلك اختبار سيماجلوتيد نظير 6]0-1 المعالج بالأسيل لأغراض المقارنة.
‏تم الحصول على جرذان ‎Wistar‏ ذكور من ‎Charles River (Germany)‏ تزن ما يقرب من
‎٠٠‏ إلى ‎7٠١‏ جم في زمن الوصول إلى مرفق الاختبار. وتم وضع الجرذان في قفص في
‏أقفاص جرذان بالمقياس الأوروبي من نوع ‎IV‏ بدورة ضوء تبلغ ‎VY‏ ساعة ظلام و١١‏ ساعة ضوء.
‏أثناء الدراسة تم تسكين الجرذان في أقفاص جرذان قياسية من نوع ‎WH‏ تم إعطاء كل من وجبة ‎Altromin 1324 (Altromin, Germany) ٠‏ وماء حسب الرغبة أثناء فترة التجربة ككل. وتم
‏تسكين الحيوانات في مرفق الاختبار لمدة ؛ أيام على الأقل للتأكيد على التأقلم الصحيح.
‏تمت أولا إذابة المركبات في ‎١,١‏ 96 أمونيا مائية إلى تركيز اسمي من 7 مجم/ ‎ede‏ وبعد ذلك تم
‏تخفيفه إلى تركيز الجرعات المطلوب ‎٠١(‏ ميكرو مولار) في ‎PBS‏ معقم يحتوي على ‎YO‏ ملي
‏مولار من محلول منظم بفوسفات 3 برقم هيدروجيني عا ثم إعطا ¢ حقنات في الوريد تناظر ‎A)‏ ‎V0‏ نانو مولار/ كجم عن طريق وريد الذيل الجانبي.
‏تم تجميع عينات الدم ‎Yor)‏ ميكرو لتر) من ضفيرة حول الحجاج في النقاط الزمنية ‎٠٠4‏ ,
‎Yo‏ 0 0,0 ار ار كر ؛1, 7؟ و ‎$A‏ ساعة بعد إعطاء الجرعات في أنابيب /38501>ا و
‏ثم تعريضها للطرد المركزي لمدة 5ه دقائق عند © درجة ‎YEP‏ في غضون ‎Yo‏ دقيقة من جمع
‏العينات. تم نقل عينات البلازما ‎٠٠١>(‏ ميكرو لتر) إلى طبق ‎PCR‏ به 96 عينا, وتم تجميدها ‎٠‏ مباشرة وتم إبقاؤها عند ‎Yom‏ درجة مثوية حتى تم تحليلها للتأكد من تركيز البلازما لمركب -0-ا6
‏1- الجلوكاجون المناظر باستخدام ‎LC-MS/MS‏ تم تحليل خواص التركيز- الزمن لبلازما الفرد
‏بواسطة طريقة عدم التقسيم باستخدام ‎IT Services) 7,7 jaa) ToXKINTM‏ 01109 لا)؛ وتم
‏تحديد المتغيرات الحركية الدوائية الناتجة. انظر الجدول 4.
‎Yo
‎pe‏ نصف ‎asia]‏ زمن ‎diss‏ (مل/ المركب ‎ak‏ « البقاء دقيقة/ كد / كجم) (ساعة) (سا عة) الجدول 6 . ‎IY‏
اس عناصر الحماية
‎-١‏ مركب له الصيغة:
‎R1-P1-R2
‏1 تكون ‎C1-4¢H‏ ألكيل ‎alkyl‏ أسيتيل ‎acetyl‏ ؛ فورميل ‎formyl‏ ؛ بنزويل ‎benzoyl‏ أو
‏© تراي فلورو أسيتيل ‎trifluoroacetyl‏ ,
‎: NH2 ‏أو‎ OH ‏تكون‎ 2
‏1 تمثل ببتيد ‎peptide‏ له متوالية مختارة من:
‎H-Aib—-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-
‎Peg3)-RAAKDFIEWLESA ‎H-Aib—-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- ٠
‎GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA
‎H-Aib—QGTFTSDYSKYLE-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu-
‎GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA
‎H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu- ‎GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA and ح٠‎
‎H-Aib—-QGTFTSDYSKYLE-K([17~-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-
‎Peg3)-RAAHDFIEWLESA
‎H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu—-
‎Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA ‎H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- ٠
‎Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA
‎H-Aib—QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy—heptadecanoyl]-
‎isoGlu-GSGSGG)-WLESA
‎H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy-heptadecanoyl]- ‎isoGlu-GSGSGG)-WLESA +
‎Yo
EP
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]- isoGlu-GSGSGG)-WLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-carboxy— heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A and
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-carboxy- © heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A ‏أو ملح أو ذوابة 5017816 مما سبق مقبولة صيدليًا.‎ : ‏يتم انتقاؤه من‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ -"
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- ٠
Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-
GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLE-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu-
GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2 yo
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu-
GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLE-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu-
Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- ٠
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy-heptadecanoyl]- isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2 +٠٠
Yo
—vo-
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy— heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-carboxy- heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-carboxy— © heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2 3
H H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-carboxy- -heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2
A
‏عن:‎ Ble ‏مركب يكون‎ -"
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- . Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2 ‏عن:‎ Hle ‏مركب يكون‎ -4 No
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLE-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu- . GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2 ‏مركب يكون عبارةً عن:‎ 0
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- ٠ . Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2 ‏مركب يكون عبارةً عن:‎ -١
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy-heptadecanoyl]- . is0Glu-GSGSGG)-WLESA-NH2 +٠٠
Yo
-؟؟- ‎-١‏ مركب يكون ‎Sle‏ عن: ‎H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy—‏ ‎heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2‏ . ‎-A 0‏ مركب يكون ‎Hle‏ عن:
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-carboxy- . heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2 ‏عن:‎ Sle ‏مركب يكون‎ -4
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- ٠ . GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2 ‏عن:‎ He ‏مركب يكون‎ -٠
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu- . GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2 ح٠١‎ ‏عن:‎ Sle ‏مركب يكون‎ -١
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-carboxy- . heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2 79. ‏عن:‎ Sle ‏مركب يكون‎ -١
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-carboxy- . heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2 ‎-VY Yo‏ تركيبة تشتمل على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة في مزيج مع مادة حاملة ‎.carrier‏ ‎Yo
64- تركيبة وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تكون التركيبة تركيبة صيدلانية؛ وتكون المادة الحاملة ‎carrier‏ مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. - مركب ‎By‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١١‏ للاستخدام في طريقة علاج طبي. ‎lo}‏
7- مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١١‏ للاستخدام في طريقة لمنع زيادة الوزن أو تحسين فقد الوزن لدى فرد في حاجة إلى ذلك. ‎-١١‏ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎VY‏ للاستخدام في طريقة لتقليل مستويات ‎LDL‏
‎٠‏ الدائرة في الدم؛ و/ أو زيادة نسبة ‎HDL/LDL‏ لدى فرد في حاجة إلى ذلك. ‎-٠‏ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١١‏ للاستخدام في طريقة لعلاج حالة ناتجة عن أو تتميز بالزيادة المفرطة في الوزن.
‎-١9 Vo‏ مركب ‎By‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١١‏ للاستخدام في طريقة لمنع أو علاج من السمنة ‎obesity‏ ؛ السمنة المرضية ‎morbid obesity‏ ؛ السمنة المرضية قبل الجراحة ‎morbid‏ ‎obesity prior to surgery‏ « الالتهاب المرتبط بالسمنة ‎obesity linked inflammation‏ « مرض المثانة المرتبط بالسمنة ‎obesity linked gallbladder disease‏ ؛ توقف التنفس أثناء النوم بسبب السمنة ‎obesity induced sleep apnea‏ ؛ مرض السكري ‎diabetes‏ ؛ متلازمة
‎٠‏ أيضية ‎metabolic syndrome‏ ؛ ارتفاع ضغط الدمٌ ‎hypertension‏ ؛ اضطراب شحوم الدم لتصلب الشرايين ‎atherogenic dyslipidimia‏ ؛ التصلب العصيدي ‎atherosclerois‏ « تصلب الشرايين ‎arteriosclerosis‏ ؛ مرض القلب التاجي ‎oronary heartdisease‏ « مرض الشريان المحيطي ‎peripheral artery disease‏ ؛ السكتة الدماغية ‎stroke‏ أو مرض الأوعية الدقيقة ‎.microvascular disease‏
‎Yo
‎Yo
“A ‏حيث يتم إعطاء المركب كجزءٍ‎ ١9 ‏إلى‎ ١76 ‏مركب للاستخدام وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ -Y ‏خلل‎ obesity ‏؛ السمنة‎ diabetes ‏من علاج توليفة إلى جانب عامل لعلاج مرض السكري‎ hypertension ‏أو ارتفاع الضغط‎ dyslipidemia ‏الدهون في الدم‎ ‏حيث يكون العامل لعلاج مرض السكري باي‎ ٠١ ‏مركب للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية‎ -7١ 0 sulfonylurea ‏سلفونيل يوريا‎ «(metformin ‏سبيل المثال متفورمين‎ Je) biguanide ‏جوانيد‎ ‏متبط‎ ¢(nateglinide ‏سبيل المثال ناتجلينيد‎ Je) glinide ‏أو جلينيد‎ meglitinide ‏مجليتينيد‎ ٠» ‏؛ إنسولين 1050110 ؛ أو نظير إنسولين‎ glitazone ‏561-12؛ جليتازون‎ Lie (DPP-IV .insulin analogue ye obesity ‏حيث يكون العامل لعلاج السمنة‎ Yo ‏مركب للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية‎ YY ‏أو‎ YY peptide ‏ببتيد‎ ١ glucagon-like peptide ‏مساعد مستقبل ببتيد شبيه بجلوكاجون‎ ‏؛ مساعد مستقبل‎ lipase inhibitor ‏منه؛ مضاد مستقبل من الحشيش ١؛ مثبط ليباز‎ plas ‏فينترمين‎ ؛١‎ melanin ‏؛ مضاد مستقبل هرمون تركيز الميلانين‎ 4 melanocortin ‏ميلانوكورتين‎ ‏/دوبامين‎ norepinephrine ‏امتصاص النورابينفرين‎ sale) ‏؛ توليفة من مثبط‎ phentermine Yo ‏توليفة من فينتيرمين‎ JE Jae lo) opioid ‏ومضاد مستقبل الأفيون‎ dopamine ‏أو توليفة من بوبروبيون 5100100101 والنالتريكسون‎ «(topiramate ‏وتوبيرامات‎ 1668 .serotonergic ‏؛ أو عامل مولد لهرمون السيروتونين‎ naltrexone ‏حيث يكون العامل لعلاج ارتفاع الضغط‎ Yo ‏مركب للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية‎ -YY Yo angiotensin—converting enzyme ‏وعائي‎ jis ‏مثبط إنزيم تحويل‎ hypertension ‏؛ مادة مدرة‎ 80910180510 Il receptor blocker ١١ ‏وعائي‎ jis ‏معيق مستقبل‎ «inhibitor calcium channel ‏؛ أو معيق قناة الكالسيوم‎ beta-blocker liu ‏معيق‎ « diuretic ‏للبول‎ ‎.blocker ‎Yo
-١4-
؛- مركب للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ‎٠١‏ حيث يكون العامل لعلاج اضطراب الشحوم ‎dyslipidaemia‏ 8 الدم يشتمل دون ‎pas‏ على ستاتين ‎statin‏ ؛ فايبرات ‎fibrate‏ ؛ نياسين ‎niacin‏ و/أو مثبط امتصاص الكوليستيرول ‎.cholesterol absorbtion inhibitor‏
‎-Yo 0‏ طقم علاجي يشتمل على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١١‏ أو تركيبة ‎Gy‏ ‏لعنصر الحماية ‎١١‏ أو ‎NE‏ ‎YY‏ طريقة لتصنيع مركب ‎ay‏ لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎١١‏ من خلال طريقة تصنيع الببتيد في الطور الصلب ‎solid-phase‏ أو السائل ‎liquid‏ .
‎ye ‏تتضمن الطريقة إظهار‎ VY ‏إلى‎ ١ ‏طريقة لإنتاج مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ YY nucleic acid construct ‏منتج من بنيةة حمض نووي‎ peptide sequence ‏متوالية ببتيد‎ ‏ببتيد المادة المنتجة؛ استعادة منتج الإظهار؛ وتعديل ببتيد المادة المنتجة لإنتاج‎ encodes ‏تشفر‎ ‎AY ‏إلى‎ ١ ‏مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ ‏ا‎
مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA516370967A 2013-10-17 2016-04-17 نظائر جلوكاجون معالجة بالأسيل SA516370967B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361892256P 2013-10-17 2013-10-17
PCT/EP2014/072293 WO2015055801A1 (en) 2013-10-17 2014-10-17 Acylated glucagon analogues

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA516370967B1 true SA516370967B1 (ar) 2018-12-24

Family

ID=51868185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA516370967A SA516370967B1 (ar) 2013-10-17 2016-04-17 نظائر جلوكاجون معالجة بالأسيل

Country Status (33)

Country Link
US (4) US9896495B2 (ar)
EP (1) EP3057984B1 (ar)
JP (1) JP6538665B2 (ar)
KR (2) KR102569036B1 (ar)
CN (1) CN105745222A (ar)
AP (1) AP2016009212A0 (ar)
AR (1) AR098065A1 (ar)
AU (1) AU2014336098B2 (ar)
BR (1) BR112016008115B1 (ar)
CA (1) CA2926314C (ar)
CL (1) CL2016000873A1 (ar)
CY (1) CY1121462T1 (ar)
DK (1) DK3057984T3 (ar)
EA (1) EA034322B1 (ar)
ES (1) ES2688708T3 (ar)
HK (1) HK1221965A1 (ar)
HR (1) HRP20181505T1 (ar)
HU (1) HUE039616T2 (ar)
IL (1) IL244795B (ar)
LT (1) LT3057984T (ar)
MX (1) MX368436B (ar)
MY (1) MY176022A (ar)
PE (1) PE20160683A1 (ar)
PH (1) PH12016500675B1 (ar)
PL (1) PL3057984T3 (ar)
PT (1) PT3057984T (ar)
RS (1) RS57632B1 (ar)
SA (1) SA516370967B1 (ar)
SG (1) SG11201602965WA (ar)
SI (1) SI3057984T1 (ar)
TW (1) TWI666220B (ar)
UA (1) UA122767C2 (ar)
WO (1) WO2015055801A1 (ar)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2454282T3 (en) 2009-07-13 2015-05-04 Zealand Pharma As acetylated glucagonanaloger
SG184988A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Zealand Pharma As Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
WO2011160633A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
BR112014010780A2 (pt) 2011-11-03 2017-04-25 Zealand Pharma As conjugados do peptídeo agonista do receptor glp-1-gastrina
MX356641B (es) 2012-05-03 2018-06-07 Zealand Pharma As Compuestos agonistas dobles de gip-glp-1 y procedimientos.
NZ704043A (en) 2012-07-23 2017-07-28 Zealand Pharma As Glucagon analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
AU2013366691A1 (en) 2012-12-21 2015-07-09 Sanofi Exendin-4 derivatives
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
PL3057984T3 (pl) 2013-10-17 2018-12-31 Zealand Pharma A/S Acylowane analogi glukagonu
MX369770B (es) 2013-11-06 2019-11-21 Zealand Pharma As Compuestos agonistas triples de glucagón-glp-1-gip.
EP3065767B1 (en) 2013-11-06 2020-12-30 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
EP3080150B1 (en) 2013-12-13 2018-08-01 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
TW201609799A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
CA2965732A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Zealand Pharma A/S Gip agonist compounds and methods
JP6989385B2 (ja) 2015-04-16 2022-01-05 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ アシル化グルカゴン類似体
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
WO2016198624A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists
WO2016198628A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Sanofi Non-acylated exendin-4 derivatives as dual glp-1/glucagon receptor agonists
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
TWI622596B (zh) 2015-10-26 2018-05-01 美國禮來大藥廠 升糖素受體促效劑
WO2017095201A1 (ko) * 2015-12-02 2017-06-08 한미약품 주식회사 지방산 유도체를 이용한 단백질 결합체 및 이의 제조방법
CN106928086B (zh) 2015-12-31 2019-05-31 深圳翰宇药业股份有限公司 一种长链化合物的制备方法
TWI784968B (zh) 2016-09-09 2022-12-01 丹麥商西蘭製藥公司 澱粉素類似物
JP6563614B1 (ja) 2016-12-09 2019-08-21 ジーランド・ファーマ・ア／エス アシル化ｇｌｐ−１／ｇｌｐ−２二重アゴニスト
US20200138966A1 (en) * 2017-01-27 2020-05-07 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Bifunctional small peptide for autoimmune diabetes
CN111164128A (zh) 2017-09-29 2020-05-15 韩美药品株式会社 包含作为接头的非肽基聚合物偶联的脂肪酸衍生物化合物的蛋白复合物及其制备方法
KR20200141469A (ko) * 2018-04-05 2020-12-18 썬 파마슈티칼 인더스트리스 리미티드 신규한 glp-1 유사체
CN110041219B (zh) * 2019-05-09 2020-09-25 南京工业大学 一种索马鲁肽侧链的液相合成方法
PE20221168A1 (es) 2019-11-11 2022-07-25 Boehringer Ingelheim Int Agonistas del receptor npy2
CN111253287A (zh) * 2020-01-16 2020-06-09 浙江工业大学 液相汇聚式合成索马鲁肽侧链的方法
CN111269137A (zh) * 2020-01-16 2020-06-12 浙江工业大学 一种液相法制备索马鲁肽侧链的方法
CN111285780A (zh) * 2020-01-16 2020-06-16 浙江工业大学 索马鲁肽侧链的汇聚式液相合成法
KR20230005289A (ko) 2020-04-24 2023-01-09 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 지방 간 질환 및 지방간염의 치료에서 장시간-작용성 glp-1/글루카곤 수용체 작용제로서 글루카곤 유사체
CR20230074A (es) 2020-08-07 2023-04-19 Boehringer Ingelheim Int Agonistas del receptor npy2 solubles
MX2023008330A (es) 2021-01-20 2024-01-18 Viking Therapeutics Inc Agonistas del receptor dual gip/glp-1 de molécula pequeña, composiciones farmacéuticas y preparación de las mismas para usarse en el tratamiento de trastornos metabólicos y hepáticos.
WO2023006923A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dose regimen for long-acting glp1/glucagon receptor agonists
US20240091318A1 (en) 2022-08-18 2024-03-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy comprising long acting glp-1/glucagon and npy2 receptor agonists

Family Cites Families (160)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4288627A (en) 1980-02-12 1981-09-08 Phillips Petroleum Company Oxidation of thiols employing cobalt molybdate/triethylamine catalyst
NZ202757A (en) 1981-12-23 1985-11-08 Novo Industri As Peptides and medicaments
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
CA2073856C (en) 1990-01-24 2002-12-03 Douglas I. Buckley Glp-1 analogs useful for diabetes treatment
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
BR9106435A (pt) 1990-05-09 1993-05-04 Novo Nordisk As Preparado de celulase,enzima demonstrando atividade de andoglucanase,enzima de endoglucanase,construcao de dna,vetor de expressao celula,processo para produzir uma enzima de endoglucanase,aditivo composicao detergente,e processo para reduzir a taxa em que os tecidos contendo celulose,se tornam asperos,prover clareamento da cor de tecidos contendo celulose colorida,prover uma variacao localizada da cor de tecidos contendo colorida,e melhorar as propriedades de drenagem de polpa
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
WO1995005848A1 (en) 1993-08-24 1995-03-02 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1
KR100429966B1 (ko) 1993-09-07 2004-05-04 아밀린 파마슈티칼스, 인크. 위장 운동성 조절을 위한 제약 조성물
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5523449A (en) 1995-05-17 1996-06-04 Bayer Corporation Process for preparing phosphorodichlorido-dithioates by reacting alkylmercaptans with phosphorus trichloride in the presence of sulfur
ATE316100T1 (de) 1996-06-05 2006-02-15 Roche Diagnostics Gmbh Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
CA2262647C (en) 1996-08-08 2007-12-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6384016B1 (en) 1998-03-13 2002-05-07 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
DE69737479T4 (de) 1996-08-30 2010-05-06 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivate
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
JP2001505872A (ja) 1996-09-09 2001-05-08 ジーランド ファーマシューティカルズ アクティーゼルスカブ α―ヒドロキシ酸リンカーを含むペプチドプロドラッグ
DE69732640T2 (de) 1996-09-09 2006-01-12 Zealand Pharma A/S Festphasen-peptidsynthese
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
WO1998022577A1 (en) 1996-11-15 1998-05-28 Maria Grazia Masucci Fusion proteins having increased half-lives
ES2425559T5 (es) 1997-01-07 2018-02-02 Amylin Pharmaceuticals, Llc Composiciones farmacéuticas que comprenden las exendinas y los agonistas de las mismas
US6410511B2 (en) 1997-01-08 2002-06-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US6136784A (en) 1997-01-08 2000-10-24 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin
WO1998035033A1 (en) 1997-02-05 1998-08-13 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
CA2289094A1 (en) 1997-05-07 1998-11-12 Max-Planck-Gesellschaft zur Forderung der Wissenschaften E.V., Berlin New cysteine derivatives, processes for their production, and pharmaceuticals containing them
PT1019077E (pt) 1997-08-08 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals Inc Novos compostos agonistas de exendina
US7157555B1 (en) 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
US7223725B1 (en) 1997-11-14 2007-05-29 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
DK1032587T4 (da) 1997-11-14 2013-04-08 Amylin Pharmaceuticals Llc Hidtil ukendte exendinagonist-forbindelser
JP2003522721A (ja) 1997-11-14 2003-07-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規なエキセンジンアゴニスト化合物
US7220721B1 (en) 1997-11-14 2007-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist peptides
JP2001525371A (ja) 1997-12-05 2001-12-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１製剤
US6703359B1 (en) 1998-02-13 2004-03-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1
ATE366115T1 (de) 1998-02-13 2007-07-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1
ATE466028T1 (de) 1998-02-27 2010-05-15 Novo Nordisk As N-terminal veränderte glp-1 abkömmlinge
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
JP4394279B2 (ja) 1998-03-09 2010-01-06 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ 酵素加水分解に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体
WO1999049788A1 (en) 1998-03-30 1999-10-07 Focus Surgery, Inc. Ablation system
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
CA2339326A1 (en) 1998-08-10 2000-02-24 Josephine Egan Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by glp-1 or exendin-4 and uses thereof
WO2000020592A1 (en) 1998-10-07 2000-04-13 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
EP2322545A1 (en) 1998-12-07 2011-05-18 Ipsen Pharma Analogues of GLP-1
US7399489B2 (en) 1999-01-14 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin analog formulations
CA2356706C (en) 1999-01-14 2014-09-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
ATE460942T1 (de) 1999-01-14 2010-04-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendine zur glucagon suppression
US6451987B1 (en) 1999-03-15 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of proteins and peptides
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
EP1956000B1 (en) 1999-03-17 2016-10-05 Novo Nordisk A/S Acylating agents useful for acylating peptides
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
CA2372214A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
SI1180121T1 (en) 1999-05-17 2004-04-30 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
US6506724B1 (en) 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
US6894024B2 (en) 2000-10-20 2005-05-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a GLP-1 peptide
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
WO2003053460A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Eli Lilly And Company Crystalline compositions for controlling blood glucose
EP1545460A4 (en) 2001-12-20 2005-11-16 Lilly Co Eli INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT
AU2003243929B2 (en) 2002-07-04 2009-06-04 Zp Holding Spv K/S GLP-1 and methods for treating diabetes
KR20050083713A (ko) 2002-10-02 2005-08-26 질랜드 파마 에이/에스 안정화된 엑센딘-4 화합물
US7192922B2 (en) 2002-11-19 2007-03-20 Allegheny-Singer Research Institute Method of treating left ventricular dysfunction
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
CA2518776A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
US7623530B2 (en) 2003-11-20 2009-11-24 Nokia Corporation Indication of service flow termination by network control to policy decision function
RU2006131046A (ru) 2004-01-30 2008-03-10 Уэрейта Фармасьютикалз, Инк. (Ca) Совместное применение агониста glp-1 и соединений гастрина
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
WO2006051110A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of insulinoptropic peptides
TWI362392B (en) 2005-03-18 2012-04-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
JP2008539735A (ja) 2005-05-06 2008-11-20 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｐ−１）受容体アンタゴニストおよびそれらの薬理学的使用方法
JP2008543816A (ja) 2005-06-13 2008-12-04 インペリアル イノベーションズ リミテッド 新規化合物および該化合物が摂食行動に及ぼす効果
US20090202497A1 (en) 2005-08-23 2009-08-13 The General Hospital Corporation Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes
CN101534846B (zh) 2005-11-07 2014-11-05 印第安纳大学研究及科技有限公司 显示生理学溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物
WO2007081824A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007095737A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Waratah Pharmaceuticals Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes comprising an exendin agonist and a gastrin compound
WO2007100535A2 (en) 2006-02-22 2007-09-07 Merck & Co., Inc. Oxyntomodulin derivatives
KR101528939B1 (ko) 2006-07-18 2015-06-15 사노피 암 치료를 위한 ｅｐｈａ2에 대한 길항제 항체
ITMI20061607A1 (it) 2006-08-09 2008-02-10 Maria Vincenza Carriero Peptidi con attivita farmacologica
ES2554773T3 (es) 2006-10-04 2015-12-23 Case Western Reserve University Insulina y análogos de la insulina resistentes a la fibrilación
JP5819586B2 (ja) 2006-11-08 2015-11-24 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ 選択的グルカゴン様ペプチド−２（ｇｌｐ−２）類似体
WO2008071010A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Waratah Pharmaceuticals Inc. Combination treatments with selected growth/hormone regulatory factors for diabetes and related diseases
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
US8669228B2 (en) 2007-01-05 2014-03-11 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological pH buffers
AU2008216265B2 (en) 2007-02-15 2014-04-03 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
JP5385266B2 (ja) 2007-06-15 2014-01-08 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン類似体
FR2917552B1 (fr) 2007-06-15 2009-08-28 Sagem Defense Securite Procede de regulation de la gigue de transmission au sein d'un terminal de reception
EP2025684A1 (en) 2007-08-15 2009-02-18 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
AU2008326324B9 (en) 2007-11-20 2012-11-15 Ambrx, Inc. Modified insulin polypeptides and their uses
GB2455553B (en) 2007-12-14 2012-10-24 Nuaire Ltd Motor mounting assembly for an axial fan
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
BRPI0907119A2 (pt) 2008-01-09 2015-07-14 Sanofi Aventis Deutschland Derivados de insulina tendo um perfil de ação de tempo extremamente retardado
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
MY152979A (en) 2008-01-09 2014-12-15 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
WO2009129250A2 (en) 2008-04-14 2009-10-22 Case Western Reserve University Meal-time insulin analogues of enhanced stability
RU2010147076A (ru) 2008-04-22 2012-05-27 Кейз Вестерн Ризев Юнивесити (Us) Аналоги инсулина специфичные к изоформам
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
PE20100255A1 (es) 2008-06-17 2010-04-25 Univ Indiana Res & Tech Corp Co-agonistas del receptor de glucagon/glp-1
TWI474835B (zh) 2008-06-17 2015-03-01 Univ Indiana Res & Tech Corp 用於治療代謝病症及肥胖症之基於ｇｉｐ之混合激動劑
CN102088989B (zh) 2008-06-17 2014-11-26 印第安纳大学研究及科技有限公司 在生理pH缓冲液中具有增强的溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物
PL219335B1 (pl) 2008-07-04 2015-04-30 Inst Biotechnologii I Antybiotyków Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna
MX2011001181A (es) 2008-07-31 2011-04-05 Univ Case Western Reserve Insulina estabilizada con halogeno.
CN102171244B (zh) 2008-08-07 2015-05-13 益普生制药股份有限公司 糖依赖性胰岛素释放肽的类似物
CN102149411A (zh) 2008-09-12 2011-08-10 诺沃—诺迪斯克有限公司 酰化肽或蛋白的方法
DK2370462T3 (da) 2008-12-15 2014-09-08 Zealand Pharma As Glucagon-analoger
MX2011006320A (es) 2008-12-15 2011-09-22 Zealand Pharma As Analogos de glucagon.
ES2477880T3 (es) 2008-12-15 2014-07-18 Zealand Pharma A/S Análogos del glucagón
UA104605C2 (uk) 2008-12-15 2014-02-25 Зіленд Фарма А/С Аналоги глюкагону
WO2010080609A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Indiana University Research And Technology Corporation Amide-based insulin prodrugs
JP5789515B2 (ja) 2008-12-19 2015-10-07 インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ インスリン類似体
WO2010096052A1 (en) 2009-02-19 2010-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxyntomodulin analogs
WO2010107487A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Wu Nian Lipid-drug conjugates for drug delivery
CN101519446A (zh) 2009-03-31 2009-09-02 上海一就生物医药有限公司 一种重组人胰岛素及其类似物的制备方法
PE20120902A1 (es) 2009-05-08 2012-08-08 Genentech Inc Anticuerpos anti-egfl7 humanizados
AU2010260058B2 (en) 2009-06-16 2015-09-24 Indiana University Research And Technology Corporation GIP receptor-active glucagon compounds
DK2454282T3 (en) 2009-07-13 2015-05-04 Zealand Pharma As acetylated glucagonanaloger
DK2513140T3 (en) 2009-12-16 2016-01-18 Novo Nordisk As Double-acylated GLP-1 derivatives
US20110312881A1 (en) 2009-12-21 2011-12-22 Amunix, Inc. Bifunctional polypeptide compositions and methods for treatment of metabolic and cardiovascular diseases
MX342409B (es) * 2010-01-20 2016-09-28 Zealand Pharma As Tratamiento de enfermedades cardiacas.
CA2788304A1 (en) 2010-01-27 2011-08-04 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon antagonist - gip agonist conjugates and compositions for the treatment of metabolic disorders and obesity
EP2552951A1 (en) 2010-03-26 2013-02-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
AR080592A1 (es) 2010-03-26 2012-04-18 Lilly Co Eli Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso
EP2552952A1 (en) 2010-03-26 2013-02-06 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
SG184988A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Zealand Pharma As Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use
AU2011247824B2 (en) 2010-04-27 2014-02-13 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Glucagon-like peptide-1 analogue and use thereof
UY33462A (es) 2010-06-23 2012-01-31 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
WO2011160633A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP2637699B1 (en) 2010-11-09 2018-05-16 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives with a linker
EP2665487A1 (en) 2011-01-20 2013-11-27 Zealand Pharma A/S Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues
AU2012234276A1 (en) 2011-03-28 2013-08-29 Novo Nordisk A/S Novel glucagon analogues
MX355361B (es) 2011-04-12 2018-04-17 Novo Nordisk As Derivados de peptido 1 tipo glucagon (glp-1) doblemente acilados.
WO2012150503A2 (en) * 2011-05-03 2012-11-08 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
WO2012153196A2 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Zealand Pharma A/S Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds
JP5914641B2 (ja) 2011-06-10 2016-05-11 ベイジン・ハンミ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドＢｅｉｊｉｎｇ Ｈａｎｍｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドのアナログ、医薬組成物及びその使用
JP6352806B2 (ja) 2011-09-23 2018-07-04 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のグルカゴン類似体
PE20142113A1 (es) 2011-12-23 2014-12-03 Zealand Pharma As Analogos de glucagon
KR20150006052A (ko) 2012-05-03 2015-01-15 질랜드 파마 에이/에스 글루카곤-유사 펩타이드-2 (ｇｌｐ-2) 유사체
MX356641B (es) 2012-05-03 2018-06-07 Zealand Pharma As Compuestos agonistas dobles de gip-glp-1 y procedimientos.
NZ704043A (en) 2012-07-23 2017-07-28 Zealand Pharma As Glucagon analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
PL3057984T3 (pl) 2013-10-17 2018-12-31 Zealand Pharma A/S Acylowane analogi glukagonu
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
EP3065767B1 (en) 2013-11-06 2020-12-30 Zealand Pharma A/S Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods
CN106029088A (zh) 2014-02-18 2016-10-12 诺和诺德股份有限公司 稳定的胰高血糖素类似物以及用于治疗低血糖的用途
JP6989385B2 (ja) 2015-04-16 2022-01-05 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ アシル化グルカゴン類似体

Also Published As

Publication number Publication date
KR102394515B1 (ko) 2022-05-09
CN105745222A (zh) 2016-07-06
EA201690494A1 (ru) 2016-09-30
CA2926314C (en) 2023-08-29
US11091528B2 (en) 2021-08-17
US20220073583A1 (en) 2022-03-10
US20200157168A1 (en) 2020-05-21
ES2688708T3 (es) 2018-11-06
DK3057984T3 (en) 2018-10-08
RS57632B1 (sr) 2018-11-30
SI3057984T1 (sl) 2018-10-30
KR20160068961A (ko) 2016-06-15
HK1221965A1 (zh) 2017-06-16
EA034322B1 (ru) 2020-01-28
HUE039616T2 (hu) 2019-01-28
AR098065A1 (es) 2016-04-27
CY1121462T1 (el) 2020-05-29
LT3057984T (lt) 2018-12-27
AP2016009212A0 (en) 2016-05-31
PT3057984T (pt) 2018-10-24
EP3057984A1 (en) 2016-08-24
US9896495B2 (en) 2018-02-20
CA2926314A1 (en) 2015-04-23
KR102569036B1 (ko) 2023-08-23
MX2016004461A (es) 2017-03-03
HRP20181505T1 (hr) 2018-11-02
TW201605887A (zh) 2016-02-16
UA122767C2 (uk) 2021-01-06
US20150111826A1 (en) 2015-04-23
US20180141990A1 (en) 2018-05-24
KR20220040496A (ko) 2022-03-30
PH12016500675A1 (en) 2016-05-30
TWI666220B (zh) 2019-07-21
PH12016500675B1 (en) 2016-05-30
JP6538665B2 (ja) 2019-07-03
US11884713B2 (en) 2024-01-30
WO2015055801A1 (en) 2015-04-23
IL244795B (en) 2020-01-30
PE20160683A1 (es) 2016-07-21
JP2016538831A (ja) 2016-12-15
MY176022A (en) 2020-07-21
PL3057984T3 (pl) 2018-12-31
BR112016008115A2 (ar) 2017-08-01
EP3057984B1 (en) 2018-07-11
AU2014336098A1 (en) 2016-04-21
SG11201602965WA (en) 2016-05-30
AU2014336098B2 (en) 2018-05-10
IL244795A0 (en) 2016-04-21
BR112016008115B1 (pt) 2024-03-12
US10457714B2 (en) 2019-10-29
CL2016000873A1 (es) 2016-11-04
MX368436B (es) 2019-10-03
NZ718490A (en) 2020-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA516370967B1 (ar) نظائر جلوكاجون معالجة بالأسيل
US10253081B2 (en) Glucagon analogues
AU2014336099B2 (en) Glucagon analogues
TW201702262A (zh) 醯化之昇糖素類似物
US20240141010A1 (en) Acylated glucagon analogues
NZ718490B2 (en) Acylated glucagon analogues