SA516370967B1 - نظائر جلوكاجون معالجة بالأسيل - Google Patents
نظائر جلوكاجون معالجة بالأسيل Download PDFInfo
- Publication number
- SA516370967B1 SA516370967B1 SA516370967A SA516370967A SA516370967B1 SA 516370967 B1 SA516370967 B1 SA 516370967B1 SA 516370967 A SA516370967 A SA 516370967A SA 516370967 A SA516370967 A SA 516370967A SA 516370967 B1 SA516370967 B1 SA 516370967B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- glucagon
- compound
- receptor
- acid
- ac4c
- Prior art date
Links
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title abstract description 49
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 56
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 34
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 17
- 101500028775 Homo sapiens Glucagon Proteins 0.000 abstract description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 15
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 abstract description 14
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 abstract description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 131
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 42
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 41
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 40
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 39
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 24
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- -1 11-carboxy-heptadecanoyl Chemical group 0.000 description 16
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 description 16
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 15
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 14
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 13
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 12
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 12
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 11
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 11
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 10
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 10
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 10
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 10
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 10
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 10
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 10
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 10
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 125000000628 margaroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 description 6
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 5
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 5
- 101100353123 Rattus norvegicus Ppp1r15a gene Proteins 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 208000012696 congenital leptin deficiency Diseases 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 208000001022 morbid obesity Diseases 0.000 description 5
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 4
- 101001040075 Homo sapiens Glucagon receptor Proteins 0.000 description 4
- 101001015516 Homo sapiens Glucagon-like peptide 1 receptor Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 4
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 4
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 4
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 4
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- WNTGYJSOUMFZEP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1C WNTGYJSOUMFZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 2
- 229940122502 Cholesterol absorption inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- SAEBUDRWKUXLOM-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SAEBUDRWKUXLOM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- 102000006419 Glucagon-Like Peptide Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010083749 Glucagon-Like Peptide Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical class CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940047123 bupropion and naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 108010040856 glutamyl-cysteinyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960005060 lorcaserin Drugs 0.000 description 2
- XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N lorcaserin Chemical compound C[C@H]1CNCCC2=CC=C(Cl)C=C12 XTTZERNUQAFMOF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 2
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical compound NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 1-AMINOCYCLOBUTANE CARBOXYLIC ACID Chemical compound OC(=O)C1(N)CCC1 FVTVMQPGKVHSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHCZVWCTKTBRY-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxylauric acid Chemical compound OCCCCCCCCCCCC(O)=O ZDHCZVWCTKTBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006670 Chlorogalum pomeridianum Species 0.000 description 1
- 235000007836 Chlorogalum pomeridianum Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PABVKUJVLNMOJP-WHFBIAKZSA-N Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PABVKUJVLNMOJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229940123232 Glucagon receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N Glycyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000581402 Homo sapiens Melanin-concentrating hormone receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000713585 Homo sapiens Tubulin beta-4A chain Proteins 0.000 description 1
- 101710171980 Hormone receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 229940123502 Hormone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 101710084376 Lipase 3 Proteins 0.000 description 1
- QBGPXOGXCVKULO-BQBZGAKWSA-N Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O QBGPXOGXCVKULO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100027375 Melanin-concentrating hormone receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000001796 Melanocortin 4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100054965 Mus musculus Adipoq gene Proteins 0.000 description 1
- 101500028740 Mus musculus Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000010752 Plasminogen Inactivators Human genes 0.000 description 1
- 108010077971 Plasminogen Inactivators Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 1
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102000018779 Replication Protein C Human genes 0.000 description 1
- 108010027647 Replication Protein C Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- YDMLDADNVSAMLD-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)=NC(=O)N.S(=O)(=O)=NC(=O)N Chemical compound S(=O)(=O)=NC(=O)N.S(=O)(=O)=NC(=O)N YDMLDADNVSAMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LDEBVRIURYMKQS-WISUUJSJSA-N Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO LDEBVRIURYMKQS-WISUUJSJSA-N 0.000 description 1
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100036788 Tubulin beta-4A chain Human genes 0.000 description 1
- 208000034953 Twin anemia-polycythemia sequence Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003016 alphascreen Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DWXJLDXTIWYONR-UHFFFAOYSA-N amino cyclopentanecarboxylate Chemical compound NOC(=O)C1CCCC1 DWXJLDXTIWYONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical class [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 210000002468 fat body Anatomy 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L fluoridophosphate Chemical compound [O-]P([O-])(F)=O DWYMPOCYEZONEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003689 hormone receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 102000056448 human GLP1R Human genes 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 1
- 229940102988 levemir Drugs 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000007144 microwave assisted synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002797 plasminogen activator inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001248 thermal gelation Methods 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتقديم مواد وطرق لعلاج السمنة obesity والوزن الزائد، والسكر diabetes ، والاضطرابات الأيضية metabolic disorders الأخرى المصاحبة. وعلى وجه الخصوص، يقدم الاختراع ببتيدات نظير جلوكاجون glucagon analogue peptides جديد معالج بالأسيل acylated فعال في الطرق المذكورة. يمكن أن تحدث الببتيدات تأثيرها بتوفير انتقائية متزايدة لمستقبل GLP-1 مقارنة بجلوكاجون بشري human glucagon .
Description
_— \ _ نظائر جلوكاجون معالجة بالأسيل Acylated Glucagon Analogues الوصف الكامل خلفية الاختراع cle الاختراع الحالي بنظائر هرمون الجلوكاجون المحتوية على مجموعة أسيل واستخداماتها الطبيّة؛. على سبيل المثال في علاج Add) وزيادة الوزن ومرض cK والاضطرابات الأيضية الأخرى. إنْ سلف هرمون الجلوكاجون J) يكون عبارة عن بولي ببتيد مُنتج ل ١54 حمض ad التي تتم معالجتها بشكل مختلف في الأنسجة لتكوين عدد من الببتيدات المرتبطة بنائيًاً و المشتقة من هرمون الجلوكاجون (A) التي deli هرمون الجلوكاجون (Glu) ببتيد-١ المشابه لهرمون الجلوكاجون «(GLP-1) ببثيد Y— المشابه لهرمون الجلوكاجون «(GLP-2) و أكسينتوموديولين (020). تشارك هذه الجزيئات في تشكيلة متنؤعة من الوظائف الفسيولوجيّة؛ التي تشمل استتباب ٠ الجلوكوز؛ و إفراز هرمون الإنسولين؛ و التفريغ المعديّ و النموٌ المعويُ؛ بالإضافة إلى تنظيم تناول الطعام. يُعد جلوكاجون ببتيد يبلغ 79 حمض أميني يناظر أحماض أمينية من 57 إلى AV من طليعة جلوكاجون المسبق. يُعد أوكسينتوموديولين (OXM) ببتيد له TY حمض أميني يشتمل على المتوالية التامة التي بها 79 حمض أميني للجلوكاجون بامتداد طرف كربوكسي ثماني الببتيد Vo (حماض أمينية AY إلى AS من طليعة جلوكاجون المسبق؛ ويُطلق عليها any التدخل ”١ أو 10-1. ويتم إنتاج الشظية الرئيسية الفعالة بيولوجياً من 61-1 في صورة ببتيد به To حمض أميني؛ المعالج بالأميد لطرف C والذي يناظر أحماض أمينية 98 إلى ١١١7 لطليعة جلوكاجون المسبق. يساعد هرمون الجلوكاجون في الحفاظ على مستوى الجلوكوز في الدمٌ بواسطة الارتباط بمستقبلات Ye هرمون الجلوكاجون على الخلايا Aad فيجعل الكبد يطلق الجلوكوز - ga على هيئة
ب
جليكوجين - من خلال عمليّة تحلّل الجليكوجين. وما إن تُستنفد تلك المخازن. Jad هرمون
الجلوكاجون الكبد لكي يُخلّق جلوكوز إضافيّ بواسطة Ale تخليق الجلوكوز من مصادر غير
الجليكوجين. هذا الجلوكوز يتم إطلاقه في تيار الدمٌّ؛ فيمنع بذلك حدوث نقص سكّر A
iy 60-1 مستويات جلوكوز Al المرتفعة بواسطة تحسين إفراز هرمون الإنسولين-المحفّز
© بواسطة الجلوكوز ويعزّز فقدان الوزن بصورة رئيسيّة من خلال تخفيض تناول الطعام.
يتم إطلاق OXM في الدمٌ كاستجابة لبلع الطعام وبالتناسب مع محتوى السعر الحراري للوجبة. وقد
اتضح أن OXM يخمد الشهية ويثبط امتصاص الطعام في البشر ( 01 [910108ل Cohen et al,
Endocrinology and Metabolism, 88, 4696-4701, 2003; WO
4م. بالإضافة إلى التأثيرات المفقدة للشهية؛ (Bla ally تأثيرات 610-1؛ يتعين ٠ أن يؤثر OXM كذلك على وزن الجسم بواسطة آلية coal نظرا لأن الجرذان المعالجة
بأوكسينتوموديولين تظهر زيادة أقل في الوزن عن الفثران المغذاة زوجياً ( Bloom,
(Endocrinology 2004, 145, 2687 تعمل معالجة القوارض المصابة بالسمنة باستخدام
Parlevliet et al, Am J Physiol ( تحسين احتمالها للجلوكوز Je كذلك OXM
(Endocrinol Metab, 294, E142-7, 2008 ويخمد زيادة وزن الجسم (الطلب الدولي رقم (YY ١١7 ٠
يعمل OXM على تنشيط كل من الجلوكاجون ومستقبلات 6-0-1 بفعالية أعلى بمقدار ضعفين
لمستقبل الجلوكاجون تفوق مستقبل 0-1ا6؛ غير أن ذلك يكون بقوةٍ أقل من الجلوكاجون
الأصلي و610-1 على مستقبلاتها المناظرة. كذلك يكون الجلوكاجون البشري قادرا على تنشيط
كلا المستقبلين؛ على الرغم من أن ذلك يكون بتفضيل قوي لمستقبل الجلوكاجون بما يفوق مستقبل ٠ 1-طا6. ولا يكون GLP-1 من ناحية أخرى قادرا على تنشيط مستقبلات الجلوكاجون. غير أنه
من المتعذر فهم آلية عمل أوكسينتوموديولين جيداً. على وجه الخصوص؛ من غير المعروف ما
إذا كان بعض التأثيرات خارج الكبد للهرمون يتم التوسط في حدوثها من خلال GLP-1
ومستقبلات الجلوكاجون؛ أو من خلال واحد أو SSE من المستقبلات غير المحددة.
— ¢ — اتضح أن البتيدات الأخرى تربط وتنشط كل من الجلوكاجون ومستقبل Hjort et al, ( GLP-1 (Journal of Biological Chemistry, 269, 30121-30124, 1994 وتخمد الزيادة في وزن الجسم وتقلل امتصاص الطعام (انظر على سبيل (JB الطلبات الدولية أرقام vd 8 9 ل١٠ VY va A ٠ oyo fy eV AYES Al vel 0/7 ,7 ٠ v9 lo) نيت اد ٠ ١ ٠ نغ لف لع ٠ ١ ٠ لمت ٠ ١ ٠ ,٠ مما , NY BRACE االأخكت, انمالسا لدنم الس ل Y/Y VY 1 كا 5 4 .. ab السمنة مشكلة صحية متزايدة bale وترتبط بالعديد من الأمراض»؛ على das الخصوص الأمراض الوعائية القلبية (CVD) ومرض السكر من النوع الثاني؛ Ludi plas) الانْمِداديُ AD المي وأنواع معينة من السرطان؛ والفصال العظمي. وكنتيجة لذلك؛ تبين أن السمنة تقلل من مأمول الحياة. طبقا لتوقعات عام 7005 من منظمة الصحة العالمية هناك 5080 مليون بالغ (فوق عمر (V0 مصنفين على أنهم مصابين بالسمنة على مستوى العالم. في الولايات المتحدة؛ يعتقد أن السمنة الآن السبب الرئيسي الثاني للوفاة الذي لا يتسنى الوقاية منه بعد التدخين. إن حدوث السمنة يؤدي إلى زيادة في الإصابة بمرض السكر ‘ 3 يمكن تصنيف ما يقرب من 60 Vo % من الأشخاص المصابين بمرض السكر من النوع الثاني على أنهم مصابين بالسمنة. وهناك 7 مليون شخص حول العالم مصابين بمرض السكرء وبحلول عام 7٠07© يقدر أن Gale YA نسمة سيعانون من مرض السكر. والكثير منهم لديه عوامل خطر إضافية للإصابة بأمراض قلبية وعائية Wy في ذلك LDL العالي / غير السوي وثلاثي الجليسريدات و HDL منخض. الوصف العام للاختراع Yo في جانب أول يقدم الاختراع مركب له الصيغة: R1-P1-P2-R2 R1 تكون H , 01-4 ألكيل؛ أسيتيل؛ فورميل؛ بنزويل أو تراي فلورو أسيتيل: ا
—o- : NH2 أو OH تكون 2 تمثل ببتيد له المتوالية: 1
H-X2-X3-GTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA ;Ac5c 5 Acdc (Ac3c (N-Me-Ser Ser (D-Ala Ala (Aib يتم انتقاؤها من X2 ©
His 5 610 يتم انتقاؤها من X3 وحدة حمض أميني منتقاة على نحو مستقل Yoo) تكون غير موجودة أو تمثل متوالية من 2 «Dbu (Arg (Lys «Glu Cys الاك (Thr Ser Leu Ala التي تتكرون من de gana) من ;Orn و Dpr أو ملح أو ذوابة منها مقبولة صيدلانياً: ٠ يتم فيها ترافق السلسلة الجانبية بمجموعة Cys أو Orn (Arg Lys لا تمثل وحدة بنائية من 22-71 استبدال لها الصيغة
X= Z2 1-تمثل سلسلة دهنية لها مجموعة قطبية عند أحد أطراف السلسلة وتوصيل إلى عند طرف السلسلة بعيداً عن المجموعة القطبية, حيث تشتمل المجموعة القطبية على حمض كربوكسيلي أو أيزو ستير حيوي لحمض كربوكسيلي؛ ١ أو حمض فوسفونيك؛ أو مجموعة حمض سلفونيك: —S02- أو ,-50- —CO- ik, و->- تمثل تمثل مباعدة لها الصيغة: —Z2— مها ا حيث: ٠
Ce كل 7 تكون على حدة
DAT تكون ألكيل؛ مجموعة حامية أو تشكل رابطة بجزء R أو -0؛ حيث -5 NR (NH - 22 من المباعد :-502 تكون على حدة رابطة»» -060؛ 4-50 أو X كل تكون رابطة؛ XS - تكون ١ بشرط أنه عندما © كل /ا تكون على حدة شق عضوي ثنائي التكافؤ يربط 7 و /, وتكون ١ عبارة عن :٠١-١ أو ملح أو ذوابة منها مقبولة صيدلانياً. 1 يمكن أن يكون لها المتوالية:
H-Aib—-QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA ٠ على سبيل المثال ديكانويل -لأيزو-(0ا6 ty — S58) oH-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K(]
AAHDFVEWLLSA. يمكن أن يكون مركب الاختراع:
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLDSWAAHDFVEWLLSA-NH2 ٠١ على سبيل المثال ديكانويل -[أيزو-(0ا6 ty — يسكوبرك-١١ا1-11-205-061171507/5/4/105-4]]
AAHDFVEWLLSA-NH2. : في جانب ثاني؛ يقدم الاختراع مركب له الصيغة
R1-P1-P2-R2 0 ٠
Yet
—y— فورميل» بنزويل أو تراي فلورو أسيتيل: id (J 01-4 H تكون RI 72ال!؛ J OH تكون 2 تمثل ببتيد له المتوالية: 1
His—X2-X3-GTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-A-X20-DFI-X24- هه WLE-X28-A ¢tAc5c 5 Ac4c (Ac3c Ab يتم انتقاؤها من 0
His 5 Gln يتم انتقاؤها من X3
Glu ر Asp يتم انتقاؤها من X15 ٠
WW و Glu يتم انتقاؤها من X16
Ws Arg يتم انتقاؤها من 7
Arg 5 Ala يتم انتقاؤها من 8
His و Lys يتم انتقاؤها من X20
Wo Glu يتم انتقاؤها من X24 Vo
Ws Ser يتم انتقاؤها من 8 وحدات حمض أميني منتقاة على نحو مستقل Yoo) و02 تكون غير موجودة أو تمثل متوالية من «Dbu (Arg (Lys «Glu Cys الاك (Thr Ser Leu Ala من المجموعة التي تتكرن من «Orn Dpr
We حيث يحتوي المركب على واحد وواحد فقط ٠
A
يتم فيها ترافق السلسلة Cys أو Orn (Arg Lys وحيث للا المذكورة تمثتل وحدة بنائية من الجانبية بمجموعة استبدال لها الصيغة 22-21- ؛
X= 22 1-تمثل سلسلة دهنية لها مجموعة قطبية عند أحد أطراف السلسلة وتوصيل إلى عند طرف السلسلة بعيداً عن المجموعة القطبية؛ حيث تشتمل المجموعة القطبية على حمض كربوكسيلي أو أيزو ستير حيوي لحمض كربوكسيلي؛ أو حمض فوسفونيك؛ أو مجموعة حمض سلفونيك؛ أو -502-؛ «—SO— (—CO- ik, تمثل —X— و تمثل مباعدة لها الصيغة: —Z2— بلهر للب : م ا حيث: ٠ مجموعة حامية أو (BSH GR ؛ حيث —O ؛ 5- أو -NR ؛ NH كل 7 تكون على حدة من المباعد 22؛ AT تشكل رابطة بجزء -502؛ J « SO—¢ CO—¢ كل )ل تكون على حدة رابطة تكون 5- ؛ »ل تكون رابطة؛ ١ بشرط أنه عندما تكون على حدة شق عضوي ثنائي التكافؤ يربط 7 وكل: VS 5 :٠١-١ عبارة عن ١ وتكون أو ملح أو ذوابة منها مقبولة صيدلانياً. في بعض النماذج من الجانب الثاني: ;Ac4c 5 يتم انتقاؤها من نظ 2
Yet
63 تتكون ;Gln X15 يتم انتقاؤها من Asp 5 نا6: 6 تكون ليا X17 تكن Arg X18 © تكون Ala X20 يتم انتقاؤها من His 5 Lys X24 تكون Glu 8 تكون Ser تتضمن التوليفات المناسبة من الوحدات البنائية ما يلي: Lys تكون ©8040 و20 تكون 2 ٠
H تكون X20 5 Ab تكون 2
X15 إذا كانت Ab تكون X2 بصورة إضافية أو بصورة بديلة؛ قد يكون من المرغوب فيه أن
E عبارة عن
Acdece عبارة X2 تكون 0 إذا كانت X15 أو أن تتضمن مجموعات الاستبدال ]227 الهامة على نحو خاص [/7١-كربوكسي- هبتا ديكانويل]- ١ .GIU-GSGSGG jf هبتا ديكانويل]- -يسكوبرك-١١/[ 5 Glu-Peg3-Peg3 أيزو يمكن أن يكون لها متوالية منتقى من: 1
H-Aib—QGTFTSDYSKYLDWRAAKDFIEWLESA
H-Aib—QGTFTSDYSKYLDWRAAKDFIEWLESA
Yo a
H-Aib—QGTFTSDYSKYLEWRAAKDFIEWLESA
JH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDWRAAKDFIEWLESA
H-Aib—QGTFTSDYSKYLEWRAAHDFIEWLESA على سبيل المثال من هبتا ديكانويل -[أيزو-0-0893ا6 — S58) YH-AIb-QGTFTSDYSKYLD-K([ ©
Peg3)-RAAKDFI EWLESA ديكانويل -[أيزو-ناا6 ha - يسكوبرك-١ YH-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([
GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA ديكانويل -[أيزو-ناا6 ha - يسكوبرك-١ YH-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K(]
GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA ٠١ هبتا ديكانويل -[أيزو-ناا6 - يسكوبرك-١ YH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K(]
SGSGSGG)-RAAKDFI EWLESA
Glu-Peg3- 13] ديكانويل ta — uSs SV YH-Alb-QGTFTSDYSKYLE-K(]
Peg3)-RAAHDFI EWLESA يمكن أن يكون مركب الاختراع منتقى من: V0
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLDWRAAKDFIEWLESA-NH?2
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLDWRAAKDFIEWLESA-NH?2
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLEWRAAKDFIEWLESA-NH?2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDWRAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLEWRAAHDFIEWLESA-NH?2 Y.
على سبيل المثال من a - Ss 5) YH-H-Ab—QGTFTSDYSKYLD—K(| ديكانويل -[أيزو- 60-0693 Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2 S55 V YH-H-Aib—QGTFTSDYSKYLD-K([ - هبتا ديكانويل -[أيزو-نا6 GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2 5 S505) YH-H-Aib—QGTFTSDYSKYLE-K(] - هبتا ديكانويل -[أيزو-نا6 GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2 tia - S55) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K(] ديكانويل -[أيزو-ناا6 SGSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2 S506) YH-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K( ٠ — هبتا ديكانويل -[أيزو Glu-Peg3— Peg3)-RAAHDFIEWLESA-NH2 في نماذج بديلة من الجانب الثاني: نيتم انتقاؤها من Ac4cs Alb ؛ 2X3 انتقاؤها من His 5; Gln ؛ Asp SiX15S | ٠ ؛ 6كين نا ؛ 7 نيتم انتقاؤها من Wy Arg ؛ 8 كنيتم انتقاؤها من Arg 5 Ala ؛ 20»نتكون 5لا ؛ ٠ 24كليتم انتقاؤها من ناوللا ؛ Yo
-١؟- ؛ Wy Ser انتقاؤها من 2X28 في بعض النماذج؛ X28 Laie تكون للا ؛ X2 تكون Acde في بعض النماذج؛ عندما 263 Heys تكون؛ X2 تكون ©0064 و 617ل تكون للا. في بعض النماذج؛ عندما 2617 تكون 2221 ,للا تكون] ١١-كربوكسي- هبتا ديكانويل -[أيزو © 60-0893-0893 أو [7١١-كربوكسي - هبتا ديكانويل]- أيزو Glu في بعض النماذج؛ X24 Laie أو X28 تكونللا « 2221 تكون [/١-كربوكسي- هبتا ديكانويل] -أيزو .GIu-GSGSGG 1 يمكن أن يكون لها متوالية منتقى من:
H-Aib—QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWRAKDFIEWLESA ٠٠
H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEWRAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWRAKDFIEWLESA
H-Aib—QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWWWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWWWLESA yo
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIWWWLESA
JH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEWA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEWA على سبيل المثال من
Yet
_ \ — ديكانويل -[أيزو-(ا6 Ga — S58) YH-AIb-QGTFTSDYSKYLDE-K(]
AAKDFIEWLESA
ديكانويل -[أيزو-ا6 ta — S58 YH-Acdc-QGTFTSDYSKYLDE-K(]
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA ديكانويل -[أيزو-ا6 ta — Ss &\YH-Acdc-HGTFTSDYSKYLDE-K( ©
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA ديكانويل -[أيزو-(ا6 Ga — S58) YH-Acdc-QGTFTSDYSKYLDE-K(
AAKDFIEWLESA
ديكانويل -[أيزو-(ا6 Ga — S58) YH-Acdc-QGTFTSDYSKYLDE-K(
RAKDFIEWLESA ٠ هبتا _ديكانويل -[أيزو — Sg) YH-AIb-QGTFTSDY SKYLDERAAKDFI-K([
Glu-GSGSGG)-WLESA هبتا ديكانويل -[أيزو — S56) YH-Ac4c-QGTFTSDY SKYLDERAAKDFI-K([
Glu-GSGSGG)-WLESA هبتا ديكانويل -[أيزو — Ss 6 V YH-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([ ٠
Glu-GSGSGG)-WLESA ع 1//1 071 > لطم ع15017514/10 11-4640-0617 7١١-كربوكسي - هبتا -)] و Glu-GSGSGG)-A ديكاتويل -[أيزو هبتا - S53 &Y YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K(
Glu-GSGSGG)-A-NH2 ديكانويل -[أيزو ٠ يمكن أن يكون مركب الاختراع منتقى من:
H-H-Aib—-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA-NH2
Yet yee
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWRAKDFIEWLESA-NH?2
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEWRAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWAAKDFIEWLESA-NH?2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEWRAKDFIEWLESA-NH?2
H-H-Aib—-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWWLESA-NH2 ٠
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIWWLESA-NH?2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIWWLESA-NH?2 و H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEWA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEWA-NH? من JB على سبيل ٠ ديكانويل -[أيزو-(0ا6 ta — S58) YH-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(]
AAKDFIEWLESA-NH?2 ديكانويل -[أيزو-نا6 Ga — Sp SV YH-H-Acdc-QGTFTSDYSKYLDE-K(]
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2 ديكانويل -[أيزو-نا6 ta — S58) YH-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([ ١٠
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2 ديكانويل -[أيزو-(0ا6 tia — S55) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K(
AAKDFIEWLESA-NH?2 ديكانويل -[أيزو-(0ا6 ta — S55) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K(
RAKDFIEWLESA-NH2 ٠
Yet
اج \ _ us SY YH-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K(| - هبتا ديكانويل -[أيزو Glu-GSGSGG)-WLESA-NH2 Ga — S45 &) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K(] ديكانويل -[ أيزر Glu-GSGSGG)-WLESA-NH2 Gas — S58) YH-H-Acdc-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([ ٠ ديكانويل -[ أيزر Glu-GSGSGG)-WLESA-NH2 ~S 505) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K(| - هبتا ديكانويل - [أيزو Glu-GSGSGG)-A-NH2 and ~S 505) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE—K(] - هبتا ٠ ديكانويل -[أيزو Glu-GSGSGG)-A-NH2 لتجنب الشك؛ في جميع جوانب الاختراع؛ تكون تلك المواضع التي لا يتم ذكر أنها تسح صراحة بالتباين ثابتة وبالتالي يمكن ألا تتضمن سوى الوحدة البنائية المذكورة. في جميع الجوانب يشتمل مركب الاختراع على bag بنائية نبا أي؛ وحدة بنائية منتقاة من Lys Cys; Om (Arg يتم فيها ترافق السلسلة الجانبية مع مجموعة استبدال -22-21- وفقاً لما تم ١٠ وصفه بمزيد من التفصيل فيما يلي. يتم ترافق مجموعة الاستبدال مع المجموعة الوظيفية عند الطرف البعيد من السلسلة الجانبية من all - كربون. يمكن لذلك تخفيض القدرة المعتادة للسلسلة الجانبية Orn Arg Lys أو Cys على المشاركة في التفاعلات التي تحدثها تلك المجموعة الوظيفية (على سبيل المثال داخل- و بين- التفاعلات الجزيئية) أو إزالتها تماما من خلال وجود مجموعة الاستبدال. بالتالي, يمكن أن تكون ٠ الخواص الكلية للمركب غير حساسية نسبياً للتغييرات في الحمض الأميني الفعلي الموجود في صورة الوحدة البنائية JW بناء عليه, يعتقد أن أي من الوحدات البنائية Cys 50m Lys, Arg يمكن أن يكون موجوداً عند أي موضع حيث يسمح ب للا . ومع ذلك, في نماذج معينة, قد يكون من المميز أن يكون مكون الحمض الأميني من الوحدة للا هو Lys Yet
_ أ \ _ في بعض النماذج, 21- تمثل مجموعة أسيل لها الصيغة: A-B-Alk—(CO)- أو مجموعة سلفونيل لها الصيغة: A-B-Alk—(SO2)-; A ° تكون —COOH أو حمض كربوكسيلي أيزو ستثير حيوي ; 8 تكون رابطة, C6 أريلين» أو C6 أريلين -0-؛ AK تمثل سلسلة دهنية مشبعة أو غير مشبعة بها ما يتراوح من + إلى VA ذرة كربون في الطول؛ بها استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال منتقاة من فلورو, 61-4 ألكيل, تراي Ne فلورو ميثيل, هيدروكسي ميثيل, أمينو, هيدروكسيل, 01-4 ألكوكسي , أوكسي , وكربوكسيل: -22- تكون-/5- .-50-58- « J -/58-5- ؛ </5- تكون وحدة بنائية لحمض أميني مفرد منتقاة من a—Gluy-Glu ءدتط-ه رتعط-ق B-AlacAla (7- حمض أمينو بروبانويك)؛ و8568 3 حمض أمينو بيوتانويك): -58- تكون رابط له الصيغة العامة: is 0 n vo حيث © تكون ٠١-١ وكل لاط تكون منتقاة على حدة من PUI 5 أأأناط: كل PUI وحدة بنائية لحمض أميني طبيعي أو غير طبيعي على حدة؛ و كل PUI تكون على حدة وحدة بنائية لها الصيغة العامة: Yet yy , H 0 : اروب CIE 4 3 ٠ حيث 77 تكون صفر-# و 8 تكون و 61-4 ألكيل (على سبيل المثال H في أي جانب من الاختراع» 1+ يمكن أن تكون منتقاة من ميثيل). تكون مركبات الاختراع ببتيدات نظير الجلوكاجون. ينبغي اعتبار الإشارات المرجعية في الطلب الحالي إلى ببتيد نظير الجلوكاجون بمثابة إشارات مرجعية إلى مركب من الاختراع أو إلى ببتيد أو 01-02 حسب ما يتطلب السياق. الإشارة المرجعية إلى مركب من الاختراع ينبغي PI اعتبارها على أنها تتضمن أي ملح مقبول صيدلانياً (على سبيل المثال أسيتات أو كلوريد الملح) أو ذوابة منها, ما لم يرد ذكر خلاف ذلك أو يستبعده السياق.
٠ يقدم الاختراع تركيبة تشتمل على مركب من الاختراع وفقاً لما تم تعريفه في الطلب الحالي (بما في ذلك أملاح مقبولة صيدلانية أو ذوابات منها, وفقاً لما تم وصفه بالفعل) في مزيج مع مادة حاملة. في نماذج مفضلة, تكون التركيبة تركيبة صيدلانية وتكون المادة الحاملة sole حاملة مقبولة صيدلانياً. يمكن أن يكون ببتيد نظير الجلوكاجون في صورة ملح مقبول صيدلانياً من نظير الجلوكاجون.
Vo .قد يتم استخدام المركّبات الموصوفة في الطلب الحالي؛ من بين أمور eal في منع زيادة الوزن أو تحفيز فقد الوزن. و يعني تعبير'منع” في هذه الوثيقة تثبيط أو تخفيض اكتساب الوزن عندما تنم مقارنته بغياب العلاج؛ و لا يُقصد به بالضرورة التلميح إلى الإيقاف الكامل لاكتساب الوزن. قد i الببتيدات نقصاً في تناول الطّعام و/أو_ الزيادة في استهلاك الطاقة ؛ مما يؤدّي إلى التأثير الملحوظ على وزن الجسم. وبصرف النظر عن تأثيرها على وزن الجسم؛ قد تتسم المركّبات في
٠ الاختراع الحالي بتأثير مفيد على مستويات التحكم في الجلوكوز و/أو على الكوليستيرول الداثر في cal بحيث يمكن أن تكون قادرة على تخفيض مستويات LDL الدائرة في A) وزيادة نسبة HDL/LDL لذلك Gls المركّبات في الاختراع الحالي يُمكن أن تُشستخدم في أغراض العلاج المباشر أو غير المباشر Alla GY تحدث بسبّب أو تتميّز بالزيادة المفرطة في وزن الجسم؛ مثل
Yet
م \ _ علاج و/أو_الوقاية من idl Aid المرضيّة؛ الالتهاب المرتبط بالسّمنة؛ أمراض الحوصلة المراريّة المرتبطة بالسّمنة؛ انقطاع Gull النومي المحدّث بسب السّمنة. تلك المركبات قد Ay استخدامها أيضاً للوقاية من الحالات الناتجة عن أو التي تتميز بتحكم غير كافي في الجلوكوز أو خلل الدهون في الدم (على سبيل JB مستويات LDL المرتفعة أو نسبة HDL/LDL © المنخفضة)؛ مرض السكري (وخصوصاً؛ مرض السكري من النوع 7)؛ متلازمة أيضية؛ ارتفاع ضغط al اضطراب شحوم الدم لتصلب الشرايين التصلب العصيدي تصلب الشرايين » ومرض القلب التاجي؛ ومرض الشريان المحيطي؛ ومرض المكتة الدماغية أو الأوعية الدموية الدقيقة. إن تأثيرات تلك المركّبات في هذه الحالات قد يكون ناتجاً من أو مُصاحباً لتأثيرها على وزن الجسم؛ أو قد تكون لا علاقة لها بذلك التأثير. ٠ يقدم الاختراع أيضاً مركب من الاختراع للاستخدام في طريقة للعلاج الطبي, لاسيما للاستخدام في طريقة لعلاج Alla وفقا للموصوف سابقا. يقدم الاختراع أيضاً استخدام مركب من الاختراع في تحضير دواء لعلاج حالة وفقاً للموصوف سابقاً. يمكن إعطاء مركب الاختراع كجزء من علاج التوليفة مع عامل لعلاج مرض السكري, السمنة, ٠ اضطراب الشحوم في الدم أو ارتفاع ضغط الدم. في الحالات المذكورة, يمكن إعطاء اثنين من العوامل النشطة lee أو على حدة, و كجزء من نفس الصيغة الصيدلانية أو كصيغ مستقلة. باي جوانيد (على سبيل المثال متفورمين), سلفونيل يوريا, مجليتينيد أو جلينيد (على سبيل المثال ٠ ناتجلينيد), متبط ,000-١١/ متبط SGLT2 جليتازون, إنسولين, أو نظير إنسولين. تشتمل أمثلة نظائر الإنسولين دون حصر على ,Humalog™ Novorapid™ Lantus™ ١ Actraphane HM™ Novomix™ بتمعندعا را اطخ يمكن استخدام المركب علاوة على ذلك في توليفة مع عامل مضاد للسمنة يشتمل دون حصر على مساعد مستقبل ببتيد شبيه بجلوكاجون ,١ ببتيد 77 أو نظير منه, مضاد مستقبل من الحشيش ,١ Yet
_ \ q —_
مثبط ليباز, مساعد مستقبل ميلانوكورتين 4 , مضاد مستقبل هرمون تركيز الميلانين ,١ فينترمين (بمفرده أو في توليفة مع توبيراميت), توليفة من مثبط إعادة امتصاص النورابينفرين/دوبامين ومضاد مستقبل الأفيون (على سبيل المثال توليفة من بوبروبيون و النالتريكسون), أو عامل مولد لهرمون السيروتونين (على سبيل المثال لوركاسيرين).
© يمكن استخدام المركب على نحو إضافي في توليفة مع عامل مضاد لارتفاع ضغط الدم يشتمل دون حصر على مثبط إنزيم تحويل أنجيوتنسين, معيق مستقبل أنجيوتنسين II مادة مدرة للبول, معيق بيتا, أو معيق قناة الكالسيوم. على ستاتين, فايبرات, نياسين أو مثبط امتصاص الكوليستيرول.
٠ بالتالي يقدم الاختراع علاوة على ذلك تركيبة أو طقم علاجي يشتمل على مركب من الاختراع وعلى سبيل المثال عامل مضاد للسكري, عامل مضاد للسمنة, عامل مضاد لارتفاع ضغط الدم أو عامل مضاد لاضطراب الشحوم في الدم وفقاً للموصوف مابقاً. كما يقدم أيضاً تركيبة أو طقم علاجي للاستخدام في طريقة للعلاج الطبي, خاصةٌ لعلاج حالة وفقاً للموصوف ساباً. (Sa تصنيع مركب الاختراع بواسطة الكيمياء التخليقية. oly عليه يقدم الاختراع طريقة لتخليق
Vo مركب من الاختراع. يمكن تقديم الاختراع أيضاً بواسطة توليفة من طرق ناتج الاتحاد الجيني وطرق التخليق. قد تشتمل الطريقة على التعبير عن متوالية ببتيد sake منتجة, واختيارياً تنقية المركب المنتج بالتالي, وإضافة أو تعديل واحد أو أكثر من الأحماض الأمينية لإنتاج مركب من الاختراع أو مركب يشتمل على متوالية حمض أميني 01 أو 01-02. قد تشتمل خطوة التعديل على تقديم الوحدة البنائية Orn
Yo (على سبيل المثال بواسطة تعديل وحدة بنائية منتجة) و / أو تقديم مجموعة الاستبدال 2221 في موقع الوحدة البنائية نبا يمكن التعبير عن ببتيد مادة منتجة من حمض نووي يشفر ببتيد مادة منتجة في خلية أو نظام التعبير الخال من الخلية يشتمل على الحمض النووي المذكور.
Yet
١. الوصف التفصيلي: طوال هذه المواصفة؛ تم استخدام الرموز المكونة من حرف واحد وثلاثة حروف تقليدية للأأحماض الأمينية طبيعية الحدوث؛ إلى جانب الاختصارات المقبولة بصفة عامة للأحماض الأمينية الأخرى؛ (7؛ 4 -داي أمينو Dbu (أورنيثين)؛ وحمض Orn (ألفا - أمينو أيزو بيوتيريك)؛ Ab مثل حمض سيكلو = sid -١( AC3C أمينو بروبانويك)»؛ وحمض gla =F (7؛ Dpr بيوتيريك) وحمض © -١( ACSC أمينو -سيكلو بيوتان كربوكسيلي) وحمض -١( 0864© بروبان كربوكسيلي), وحمض أمينو -سيكلو بنتان كربوكسيلي). للتبادل؛ على الرغم من ALE نفس الصيغ البناثية وهي إلى حد ما AcSc 3 Acde (Ac3e يكون ل
Ache أنه يمكن تفضيل oF إِنَ هرمون الجلوكاجون هو ببتيد يتكوّن من 1"حمض أميني التي تناظر الأحماض الأمينيّة ٠
His—Ser-GIn—-Gly-Thr-Phe— وله المتوالية BY من سلف هرمون الجلوكاجون AY إلى Thr—-Ser—Asp-Tyr-Ser-Lys—Tyr-Leu-Asp-Ser—-Arg-Arg—-Ala-Gln—-Asp- هو عبارة (OXM) إن مركب أكسينتوموديولين .Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn—Thr
YA من BR حمض أميني التي تشمل متوالية المجموعة الكاملة YY من Ke عن ببتيد ذي نهاية كربوكسيلّة GE ain Jud حمض أميني لهرمون الجلوكاجون بالإضافة إلى ١ إلى 84 من سلف هرمون الجلوكاجون الأوّلي؛ التي تمتلك المتوالية-5لاا 87 Ady) (الأحماض IP- 4" اصطلاحاً "الببتيد الاعتراضئ lle يُطلق Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-lle-Ala
His—Ser-GIn-Gly-Thr— 1؛ بالتالي تكون المتوالية الكاملة لمركّب أكسينتوموديولين البشري
Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu—-Asp—-Ser-Arg—-Arg—-Ala-GIn-
Asp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys—Arg—Asn—-Arg—-Asn-Asn— Y.
GLP-1 بيولوجيًاً من ببتيد-١ المشابه لهرمون الجلوكاجون Jail إِنّ الجزء الرئيسي (lle—Ala © ويحتوي على مجموعة أميد عند النهاية (nel حمض To يتم إنتاجه في صورة_بتيد مكوّن من من سلف هرمون الجلوكاجون الأولي. ١١ إلى AA التي تناظر الأحماض الأمينيّة ا yy إنْ المصطلح "هرمون الجلوكاجون الأصلي" يشير بذلك إلى هرمون الجلوكاجون البشري الأصلي
H-His-Ser-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser— الذي يمتلك المتوالية
Lys-Tyr-Leu—-Asp-Ser-Arg—-Arg-Ala-GIn—-Asp—-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-
Met-Asn—Thr-OH. من مركبات الاختراع على أنها مرقمة بالتعاقب PT يمكن اعتبار الأحماض الأمينية داخل متوالية © إلى 79 في الاتجاه التقليدي من النهاية الطرفية !ا إلى النهاية الطرفية ©. يجب اعتبار ١ من بناء على ذلك؛ إلى جانب الإشارة إلى مواضع داخل الجلوكاجون PL الإشارة إلى 'موضع” داخل البشري الأصلي وجزيئات أخرى. أحماض 70-١ عند الطرف © بالنسبة إلى P2 قد يشتمل مركب الاختراع على متوالية ببتيد لتثبيت توافق و/أو الصيغة البنائية الثانوية لببتيد نظير جلوكاجون؛ و/أو JE أمينية؛ على سبيل ٠
Gy على سبيل المثال coldly لجعل ببتيد نظير جلوكاجون أكثر مقاومة للتحلل الإنزيمي 4177/94 للموصوف في الطلب الدولي رقم الوحدات البنائية لحمض أميني؛ على سبيل 7٠-١ تمثل متوالية ببتيد من P2 في حالة وجودهاء على وجه الخصوص في ٠١-١ على نحو مفضل أكثر في مدى من V0) المثال في مدى من 7 أو To 4 oF oF ٠ (JED الوحدات البنائية لحمض أميني؛ على سبيل 2-١ مدى من V0 الوحدات البنائية لحمض أميني. كل من الوحدات البنائية ١ Jie الوحدات البنائية لحمض أميني؛
Ser Leu (Ala قد تكون منتقاة على نحو مستقل من P2 لحمض أميني في متوالية الببتيد -7:7( Dpr «(chs am حمض داي أمينو Yet) Dbu (Arg Lys (Glu Cys (Tyr (Thr يتم انتقاء الوحدات البنائية (Junie بروبانويك) و0007 (أورنيثين). على نحو sid حمض داي ويمكن انتقاؤها «Orn و Dpr ندانثاء (Arg (Lys (Glu (Tyr (Thr (Ser الحمض أميني من ٠ و5لا0. الأحماض Lys يمكن انتقاؤها Glu من gran على نحو مفضل أكثر وعلى نحو هيئة 0 أو هيئة -اء ولكن على نحو مفضل تشتمل على UW الأمينية المذكورة أعلاه قد تشتمل على تكون عبارة عن متواليات من أربع؛ خمس؛ ست P2 على نحو خاص المتواليات المفضلة LL هيئة أو 57لا1)؛ وعلى نحو Lys6 55لا Lysd أو سبع وحدات بنائية ليسين متتالية (أي 53لا خاص خمس أو ست وحدات بنائية ليسين متتالية. المتواليات التمثيلية الأخرى 7 تكون مبينة في YO ا yy قد P2 الطلب الدولي رقم 4757/01 .. على نحو بديل الوحدة البنائية للطرف © من المتوالية أو الترافق PEGylation يكون وحدة بنائية 5/ا0. قد يساعد هذا في تعديل (على سبيل المثال حمض أميني (JE قد تكون؛ على سبيل P2 بألبومين) المركب. في النماذج المذكورة؛ المتوالية خمس؛ ست أو af أو قد تكون عبارة عن اثنين» ثلاث؛ (Cys = P2 واحد فقط في الطول (أي أكثر من الأحماض الأمينية في الطول. بالتالي تقوم الأحماض الأمينية الأخرى بدور المباعد بين 0
Cys ببتيد 01 والوحدة البنائية الطرفية
IP-1 على ما لا يزيد على 9675 هوية المتوالية مع المتوالية المناظرة P2 تشتمل متوالية الببتيد
Lys—Arg—Asn-Arg-Asn—-Asn—lle— البشري (والذي يشتمل على المتوالية OXM لجزء من (Ala يتم حساب "النسبة المئوية )%( لهوية متوالية الحمض الأميني" لببتيد أو متوالية بولي ببتيد معينة على هيئة النسبة المئوية لوحدات (IP-1 يتعلق بمتوالية بولي ببتيد أخرى (على سبيل المثال Lad بنائية للحمض الأميني في متوالية الببتيد المحددة والتي تكون متطابقة مع الوحدات البنائية للحمض الأميني الموضوعة على نحو مناظر في المتوالية المناظرة لبولي ببتيد آخر عند محاذاة الاثنين مع بعضهما البعض»؛ وإدخال فجوات لمحاذاة مثالية حسب الضرورة. يمكن تحديد % لقيم « Methods in Enzymology Altschul et al.) WU-BLAST-2 الهوية باستخدام Vo متغيرات بحثية عديدة؛ يتم تعيين WU-BLAST-2 266:460-480))._يستخدم (1996 معظمها على قيم افتراضية. يتم تعيين المتغيرات القابلة للتعديل باستخدام القيم التالية: مساحة تتحدد 96 لقيمة هوية .١١ = )1( القيمة الحدية للكلمة 0.١725 = جزء التراكب ١ = CSI
WU-= متوالية الحمض الأميني بواسطة عدد تطابق هوية الوحدات البنائية وفقاً لتحديدها بواسطة 81851-2؛ مقسومة على إجمالي عدد الوحدات البنائية للمتوالية المرجعية (يتم تجاهل الفجوات ٠٠ في المتوالية المرجعية لتعظيم درجة المحاذاة)؛ WU-BLAST-2 التي يتم إدخالها بواسطة .٠٠١ مضروبة في أحماض أمينية 0-1 فإنها تشتمل على ما لا يزيد A على نحو مثالي مع P2 هكذاء عند محاذاة
AP-1 على اثنين من الأحماض الأمينية المطابقة للأحماض الأمينية المناظرة ل
Yet
_ \ Ad —_ في نماذج معينة, P2 تكون غير موجودة. للا تمثل وحدة بنائية من Orn Arg Lys أو Cys التي تترافق سلسلتها الجانبية مع مجموعة استبدال 22-21. وبدون الرغبة في التقيد بأية نظريّة معينة؛ فإنّه يعتقد بأن مجموعة الاستبدال تربط بروتينات البلازما (على سبيل المثال الزلال) في تيّار الدمّ؛ وبذلك تحمي مركّبات الاختراع الحالي من الإنحلال الإنزيمي الأمر الذي يمكن أن 350 38 عمر النصف للمركّبات. هذا الارتباط قد يُعدّل أيضاً فعاليّة المركّب؛ على سبيل المثال فيما يتعلّق بمستقبل هرمون الجلوكاجون و/أو مستقبل .GLP-1
Z1 المجموعة 1 تكون سلسلة دهنية تشتمل على توصيل ب 22, المشار إليها في الطلب الحالي بالاسم -)- Ve و, في نهاية السلسلة الأبعد من التوصيل ب 22, مجموعة قطبية. -6ل- قد تكون, على سبيل المثال, مجموعة رابطة, أسيل (-00-), سلفينيل (-50-), أو سولفونيل (-802-), توجد التوصيلة عند الموضع © Lad يتعلق بمجموعة قطبية, بمعنى أنه, عند طرف ALL بعيداً عن المجموعة القطبية. على نحو مفضل ٠ تكون المجموعة القطبية ie gana حمضية أو ic gana حمض ضعيف, على 5 _سبيل المثال حمض كربوكسيلي أو حمض كربوكسيلي أيزو ستير حيوي, فوسفونات, أو سولفونات. قد تشتمل المجموعة القطبية على 068 يتراوح بين Y— و7١ في الماء, على نحو مفضل أكثر بين ١ و7, على نحو مفضل أكثر بين ؟ LT تشتمل المجموعات القطبية المحددة المفضلة على 8 يتراوح بين 4 و 5. تشتمل المجموعة القطبية على نحو مفضل على حمض كربوكسيلي أو حمض كربوكسيلي أيزو Yo ستير حيوي. أحماض كربوكسيلي أيزو ستير حيوي تكون معروفة في المجال. على نحو مفضل يشتمل أيزو ستير حيوي على OP gx له Ka م مشابه لحمض كربوكسيلي مناظر ٠. تشتمل By ١ على أيزو ستير حيوي مناسب, دون حصر, على تترازول, أسيل سولفوميدات, أسيل هيدروكسيلامين ومشتقات حمض رباعي كمايتضح فيما يلي ) سس تشير إلى نقطة التوصيل) :
_— ¢ \ _ 0 0 N—N OQ o 0 o A \ PR \Y PR N NN N . . ص صم \ NR اس :0 وب 5 H \ H 5. H 0 \ 01 ب Ris e.g.
Me, CF, ١ قد تكون المجموعة القطبية مجموعة لها الصيغة 8-8/-, حيث A تكون حمض كربوكسيلي (- (COOH أو حمض كربوكسيلي أيزو ستير حيوي, حمض فوسفونيك (-0)0()01(2), أر مجموعة حمض سولفونيك (-50201), و8 تكون رابطة أو مجموعة رابطة بين A وسلسلة © دهنية. في بعض النماذج, تكون المجموعة القطبية ,COOH- بمعنى أنه, A تكون COOH- و8 تكون رابطة. عندما 8 تكون مجموعة رابطة, قد تكون سيكلو ألكيلين, سيكلو غير متجانسة, C6 أريلين, أو 5-6 أريلين غير متجانسة, أو C6 أريلين -©- أو 05-6 أريلين غير متجانسة -0-. عندما تكون 8 فينيلين قد تكون, على سبيل المثال, منتقاة من ,١ 7-فينيلين, ,١ ؟-فينيلين, ,١ ؟-فينيلين, على نحو مفضل ,١ ؛ -فينيلين (بحيث أن —A-B تكون مجموعة الاستبدال ؛ -حمض بنزويك أو ؛ حمض بنزويك أيزو ستير حيوي). عندما تكون 8 فينيلين -0-, قد تكون, على سبيل المثال, منتقاة من ,١ ؟-فينيلين-0-, ,١ ؟-فينيلين -0-, ,١ ؛ -فينيلين -©-, على نحو مفضل ,١ ؛ -فينيلين -0. كل فينيلين من 8 قد يكون بها استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال المنتقاة من فلورو, ميثيل, تراي فلورو ميثيل, أمينو, هيدروكسيل, و61-4 ألكوكسي, على نحو مفضل ميثوكسي. ندرك إمكانية اختيار هوية مجموعة الاستبدال والموضع لتعديل pKa على نحو مطلق للمجموعة القطبية. المجموعات الساحبة أو المائحة للإلكترون شبه التجاسمية أو الحثية الملائمة وتأثير موضعها يكون معروفة في المجال. في بعض النماذج, 8 قد تكون -05 6أريلين غير متجانسة, على سبيل المثال, بيريدينيلن أو ثيو فيورانيلين, وقد يكون بها استبدال اختيارياً وفقاً للموصوف. ٠ على سبيل المثال, في بعض النماذج, —A-B يمكن أن تكون منتقاة من: Yet
اج \ _ ,| 0 على نحو مفضل, A تكون -+ا0600. في بعض المجموعات القطبية المفضلة, A تكون حمض كربوكسيلي و8 تكون C6 أريلين -0-. تشير سلسلة دهنية وفقاً لاستخدامها في الطلب الحالي إلى شق يشتمل على سلسلة ذرات كربون, ذرات الكربون يكون بها استبدال على نحو سائد بهيدروجين أو ذرات شبيهة بالهيدروجين, على سبيل المثال, سلسلة هيدروكربون. يشار إلى السلاسل الدهنية المذكورة في الغالب بالاسم آلفة للدهون, على الرغم من إدراك أن الاستبدال يمكنه تغيير خواص الألفة للدهون للجزيء كله. قد تكون ALLY الدهنية أليفاتية. قد تكون مشبعة تماماً و قد تشتمل على واحد أو أكثر من الروابط المزدوجة أو الثلاثية. كل رابطة مزدوجة, إن وجدت, قد تكون في الهيأة © أو 2. قد ٠ تشتمل السلسلة الدهنية Lad على واحد أو أكثر من شقوق سيكلو ألكيلين أو سيكلو غير متجانسة في طولها, وبصورة إضافية أو بصورة بديلة قد تشتمل على واحد أو أكثر من شقوق أريلين أو أريلين غير متجانسة في طولها. على سبيل المثال, قد تضم السلسلة الدهنية شق فينيلين أو بيبرازينيلين في طولها كما يتضح, على سبيل المثال, فيما يلي (حيث ——— تمثل نقاط التوصيل داخل السلسلة). H 1 0 “0 / : َ] ٍْ بل —N | كك ال Vo قد تكون السلسلة الدهنية مشتقة من حمض دهني, على سبيل المثال, قد تكون مشتقة من حمض دهني سلسلة متوسطة (MCFA) مع ذيل أليفاتي من ١7-7 ذرات كربون, حمض دهني طويل السلسلة (LCFA) بذيل أليفاتي من 7١-١١ ذرات كربون, أو حمض دهني طويل السلسلة للغاية (LCFA) مع ذيل أليفاتي من YY ذرات كربون أو أكثر. تشتمل الأمتلة على الأحماض الدهنية ٠ المشبعة الخطية التي يتم اشتقاق السلاسل الدهنية منها على حمض تراي ديكليك (تراي ديكانويك), حمض ميرستيك (تترا ديكانويك), حمض بنتا ديكليك (بنتا ديكانويك), حمض بالميتيك (هكسا Yet
_ أ \ _ ديكانويك), وحمض مارجاريك (هبتا ديكانويك). تشتمل ARN) على الأحماض الدهنية الخطية غير المشبعة التي يتم اشتقاق السلاسل الدهنية منها على حمض ميريستوليك, حمض بالميتوليك, حمض سابينيك وحمض أوليك . قد يتم توصيل السلسلة الدهنية ب 22 بواسطة رابطة أميد, رابطة سولفيناميد, رابطة سولفون أميد, أو © بواسطة رابطة إستر, أو بواسطة إيثر, ثيو إيثر أو رابطة أمين. وبناءً عليه, قد تشتمل السلسلة الدهنية في الموضع 0, بمعنى أنه, الموضع البعد من مجموعة قطبية, على رابطة ب 22 أو مجموعة أسيل (-60-), سلفينيل (-50-), أو سولفونيل (-502-). على نحو مفضل, تشتمل سلسلة دهنية على مجموعة أسيل (-00-) عند الموضع الأبعد من مجموعة قطبية وتكون متصلة ب 22 بواسطة رابطة أميد أو إستر. A في بعض النماذ a 1 تكون ic gana لها الصيغة: )الهم حيث —A-B تكون مجموعة قطبية تم تعريفها فيما سبق, X تكون رابطة, أسيل (-060-), سلفينيل (-©50-), أو سولفونيل (-502-), Ak تكون سلسلة دهنية قد يكون بها استبدال اختيارياً بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال. يبلغ طول سلسلة دهنية على نحو مفضل من ١ إلى YA Vo ذرة كربون (على سبيل المثال 66-18 ألكيلين), على نحو مفضل أكثر, 8 إلى ٠8 ذرة كربون (على سبيل المثال 68-18 ألكيلين), على نحو مفضل أكثر, ١١ إلى ١6 ذرةٍ كربون (على سبيل المثال 6012-16 ألكيلين), وقد تكون مشبعة أو غير مشبعة. على نحو مفضل, AK تكون مشبعة, بمعنى أنه, على نحو مفضل ALK تكون ألكيلين. في بعض النماذج, 21 تمثل مجموعة أسيل لها الصيغة: A-B-Alk—(CO)- ٠ أو مجموعة سلفونيل لها الصيغة: A-B-Alk—(SO2)-. Yet
قد تكون مجموعات الاستبدال الاختيارية في السلسلة الدهنية منتقاة على حدة من فلورو, 61-4 ألكيل, على نحو مفضل ميثيل: تراي فلورو ميثيل, هيدروكسي ميثيل, أمينو, هيدروكسيل, 01-4 ألكوكسي, على نحو مفضل ميثوكسي: أوكسي, وكربوكسيل, وقد تتواجد على حدة عند أية نقطة بطول السلسلة. في بعض النماذج, كل مجموعة استبدال اختيارية يتم انتقاؤها من فلورو, ميثيل, 0 وهيدروكسيل. حيث تتواجد أكثر من مجموعة استبدال واحدة, قد تتشابه مجموعات الاستبدال أو تختلف. على نحو مفضل, يتراوح عدد مجموعات الاستبدال من ٠ إلى : على نحو مفضل أكثر لا يكون بالسلسلة الدهنية استبدال. على نحو مفضل, 21 تمثل مجموعة أسيل لها الصيغة: -8-م/لكيل-(60)-06© ٠ حيث م و8 تكون كما تم تعريفها فيما سبق. في بعض النماذج, 21> تكون: ؛ -كربوكسي فينوكسي نونانويل 00)-0112(8)-10006-06114-0) -. تكون 21 محددة مفضلة مشتقة من داي أحماض كربوكسيلي 0:0 طويلة السلسلة مشبعة لها الصيغة ,HOOC—(CH2)12 18-COOH على نحو مفضل, طويلة السلسلة مشبعة .| (0,»-داي أحماض كربوكسيلي تشتمل على عدد متساو من ذرات كربون في سلسلة أليفاتية. على سبيل المثأل, ودون BZ], pan تكون: ١-كربوكسي تراي ديكانويل HOOC—(CH2)12—(CO)— -كربوكس بنتا ديكانويل -(60)-6112(14)-1006: أو 7١١-كربوكسي هبتا ديكانويل -(60)-6112(16)-1000. ٠ .قد يكون بمجموعة حمض كربوكسيلي استبدال بأيزو ستير حيوي وفقاً للمفصل في الطلب الحالي. المجموعة 72 Yet
م \ _ 2 تكون مجموعة مباعدة تصل 21 بالسلسلة الجانبية لمكون حمض أمينو من للا. بشكل عام, 2 تكون مجموعة مباعدة مرتبطة بطرف واحد بواسطة 7, والذي قد يكون ذرة نيتروجين, أكسجين أو ذرة كبريت, وعند الطرف الآخر بواسطة X والتي قد تكون رابطة أو أسيل (-60-), سلفينيل (-50-), أو سولفونيل (-502-). وبناءً عليه, 22 قد تكون مجموعة مباعدة لها الصيغة (--- © تشير إلى نقاط التوصيل): اليب ٠ n v حيث: ا قد تكون NR NH- 5- أو ©0-, حيث BR تكون ألكيل, مجموعة حامية أو قد تشكل رابطة بجزء AT من مجموعة المباعدة, مع التكافؤ المتبقي الذي يشكل رابطة ب 1>: #٠ قد تكون رابطة, -60, -50, أو -502, مع التكافؤ المتبقي الذي يشكل رابطة بالسلسلة الجانبية لمكون حمض أمينو WL V تكون شق ثنائي sda) عضوي يربط Xs Y و٠ قد تكون ALY 10,6 FY) 4 أو .٠١ حيث ١“ تكون JY أكثر, كل Xs, VY تكون مستقلة عن بعضها البعض Xs VY Vo وبناءً عليه, 22 قد تكون مرتبطة بكل جانب بواسطة أميد, سولفيناميد, سولفوناميد, أو مجموعات رابطة إستر أو بواسطة أمينو, إيثر, أو ثيو إيثر بناءً على طبيعة XY والمجموعات الرابطة المناظرة في 21 والسلسلة الجانبية. على نحو مفضل, عندما 7 تكون -5, ل تكون رابطة. حيث تكون ؟ أو أكبر, كل SV تكون مرتبطة أيضاً بكل V مجاورة بواسطة المجموعات الرابطة وفقاً للموصوف. على نحو مفضل, المجموعات الرابطة تكون أميدات, إسترات أو سولفون أميدات, على ٠ أفضل نحو أميدات. وبناءً عليه, في بعض النماذج, كل 7 تكون NH- أو NR وكل ل تكون 0-أو ~S02
q —_ \ _ في بعض النماذج, 22 تمثل مجموعة مباعدة لها الصيغة ——SA-SB ,-58- ,SA— أو - SA Gua, SB-SA- و58 تكون وفقاً للمعرف فيما يلي. في بعض النماذج, 22 يتم انتقاؤها من -5/8- أو SB-SA— بمعنى أنه, AL] جانبية]- 1 تكون [سلسلة جانبية]-21-/5 أو [سلسلة جانبية]-58-58-21. © المجموعة SA SA قد تكون وحدة بنائية لحمض أميني مفرد أو وحدة بنائية لمشتق حمض أمينو, خاصة وحدة بنائية لمشتق حمض sud تشتمل على 8 سلفينيل أو سولفونيل Ya من شق كربوكسي عند الطرف ©. بصورة إضافية أو بصورة بديلة, قد تشتمل الوحدة البنائية لحمض sud الفردية على ذرة أكسجين أو كبريت Ya من ذرة نيتروجين عند الطرف WN على نحو مفضل, 5/8 تكون وحدة ٠ بنائية لحمض أميني مفرد. في بعض النماذج, يمكن أن يكون حمض sud منتقى من ,y-Glu نناوه, B= .a-Asp —Y) B-Ala Ala Asp حمض أمينو بروبانويك), و6858 (؛ حمض sid بيوتانويك). من المدرك أن الأحماض الأمينية قد تكون 0 أو ا, أو خليط راسيمي أو غني بالمتشاكل. في بعض النماذ z حمض أمينو يكون L — حمض أمينو . في بعض النماذ Id حمض أمينو يكون -D Vo حمض أمينو. في بعض النماذج المفضلة, SA تشتمل على مجموعة الاستبدال حمض كربوكسيلي, مع تفضيل B-Asp ,ot—Asp ,o—Glu ,Yy—Glu , وسلفينيل وسولفونيل ومشتقات منها. slg عليه, في بعض النماذج, الوحدة البنائية لحمض أمينو تكون: 0 HO 0 HO | a . ; ie X } Ie \ IN NS or 8 > A ; H a.
N = Yet
=« اذ حيث —X— تكون ,CO— -50-, -502-, على نحو مفضل AS ,CO— تكون ١ أو ", على نحو مفضل (BLY بعض النماذج, يكون حمض كربوكسيلي إستر, والوحدة البنائية لحمض أمينو تكون: 0 RO 0 RO . 8 بم رم NC 1 IN or IN A H a.
N X ' —X— dua © تكون ,CO— -50-, -502-, على نحو مفضل AS ,CO— تكون ١ أو ", على نحو مفضل RY تكون 61-4 ألكيل أو 66©أريل. على نحو مفضل R تكون 01-4 ألكيل, على نحو مفضل ميثيل أو إيثيل, على نحو مفضل أكثر إيثيل. على نحو مفضل, SA تكون ناا6-/. المجموعة 58 ٠ 58 قد تكون مجموعة رابطة لها الصيغة العامة: = 5 0 n حيث PU تكون وحدة بوليمرية و7 تكون ,١ 7, 47 قر 1 .٠١ FAA LY يكون طرف واحد للمجموعة الرابطة SB هو -NR ,NH- 5- أو -0, حيث R قد تكون ألكيل, مجموعة حامية أو قد تشكل رابطة بجزء آخر من وحدة بوليمرية: في حين الأخرى تكون رابطة أو -00, 50- ١ أو 502-. وبناءً عليه, كل وحدة بوليمرية PU قد تكون مرتبطة بكل جانب بواسطة أميد, سولفيناميد, سولفوناميد, أو مجموعات رابطة إستر أو بواسطة المجموعات الرابطة أمينو, إيثر, أو ثيو إيثر بناءً على طبيعة XY والمجموعات الرابطة المناظرة في Lys; SA ZI في بعض النماذج, كل PU يمكن أن تكون على حدة وحدة لها الصيغة:
_— \ اذ —Y—V—X— Y قد تكون NR NH- 5- أو -©, حيث R قد تكون ألكيل, مجموعة حامية أو قد تشكل رابطة بجزء AT من مجموعة مباعدة, مع التكافؤ المتبقي الذي يشكل رابطة ب 1>: © * قد تكون مجموعة رابطة, -60, -50, أو -502, مع a) المتبقي الذي يشكل رابطة ب Lys و/ا تكون شق ثنائي sda) عضوي يربط Xs Y في بعض النماذج, / تكون كربون © لحمض أمينو طبيعي أو غير طبيعي, بمعنى أنه ١/ تكون CHRAA— حيث RAA تكون سلسلة جانبية لحمض أمين: أو ١/ يكون بها استبدال اختيارياً ب ٠ 61-6 ألكيلين, أو ١/ تكون سلسلة تشتمل على واحد أو أكثر من وحدات cali) جليكول على Lad Js معروفة . Je PEG dlls aU سبيل Jad -01126142- (OCH2CH2)m-0—(CH2)p- حيث 0 تكون ,٠٠١ 7, 7 5, أو ,وم تكون XOX) ؛, أو #: عندما X تكون -00, م تكون على نحو مفضل ,١ 9, ؛, أو ©. تشتمل مجموعات الاستبدال ألكيلين الاختيارية على فلورو, ميثيل, هيدروكسي, هيدروكسي ميثي, وأمينو. Vo تشتمل وحدات PU المفضلة على: L(Y) الوحدة البنائية الفردية لأحماض أمينو: PUI clas .)7( البنائية ثنائي الببتيد: أألا©: و (©). الوحدات البنائية أمينو -(056(0-حمض كربوكسيلي: PUI وقد تتواجد في أية توليفة أو ترتيب. على سبيل المثال, قد تشتمل SB على واحد أو أكثر من كل Yo من PUT PUI PUI بأي ترتيب, أو قد تشتمل على واحد أو أكثر من وحدات PUIi PUI Yet
_— \ اذ PUiii فقط, أو واحد أو أكثر من الوحدات المنثقاة من PUii 4 ,PUiii s PUi ,PUii s PUI .PUiii (). الوحدات البنائية لحمض أمينو الفردية PUI كل PUI قد تكون على حدة منتقاة من الوحدة البنائية الطبيعية أو غير الطبيعية لحمض أمينو و, © على سبيل المثال, يمكن أن تكون منتقاة من ,Pro Gly قلخ, ,Cys ,Met |lle \Leu ,Val ,Gaba ,Ser Thr ,Asp ,y-Glu ,a Glu ,Asn ,GIn ,Arg ,Lys ,His ,Trp ,Tyr , 6 gud —o ,B-Ala Alb بنتانويل, 7- أمينو هكسانويل, -١“ أمينو هبتانويل, 8- أمينو أوكتانويل, - أمينو نونانويل, و١٠- أمينو ديكانويل. على نحو مفضل, تكون الوحدة البنائية لأحماض أمينو PUI منتقاة من Thr Ala Ser Gly , و5لا, على نحو مفضل أكثر من لاا Ser في بعض النماذج, 58 تكون -(-1(0لا5, حيث ٠“ تكون ١ من 8, على نحو مفضل أكثر o إلى ,١ على أفضل نحو 76. في بعض النماذج المفضلة, 58 تكون -1(0لا)-, ٠ تكون ١ وكل PUI تكون منتقاة على حدة من Gly أو ©5, حيث يكون التسلسل المفضل Gly-Ser—-Gly— —Ser-Gly-Gly L(Y) الوحدات البنائية ثنائي ببتيد PUI Vo كل PUI قد تكون على حدة منتقاة من أي وحدة بنائية ثنائي الببتيد تشتمل على اثنين من الوحدات البنائية لحمض أمينو الطبيعية أو غير الطبيعية المرتبطة برابطة أميد. تشتمل الوحدات البنائية لثنائي الببتيد PUii على Ala-Gly ,Gly-Ala ,Ser-Gly ,Gly-Ser ,Gly-Gly ,Ala-Ala على نحو مفضل أكثر .Gly-Gly 5 Gly-Ser في بعض النماذج, 58 تكون -1(0لا0)-, حيث ٠“ تكون ؟ إلى ؛, على نحو مفضل YS Ye وكل PUI تكون منتقاة على حدة من +58-لاا© ولاا6©-لاا©. في بعض النماذج المفضلة SB تكون -11(0لا)-, 0 تكون ؟ وكل أألا تكون منتقاة على حدة من Gly-Ser ولاا©-لاا, مع التسلسل المفضل .(Gly—Ser)—(Gly-Ser)—(Gly-Gly)- 617:4
اا قد تكون الأحماض الأمينية التي تشتمل على المراكز الفراغية داخل Puls PUI راسيمية, غنية بالمتشاكل, أو نقية المتشاكل. في بعض النماذ ٠ z يكون كل حمض أمينو على baa هو L - حمض أمينو . في بعض النماذ a كل حمض أمينو يكون على حدة نا - حمض أمينو . (TY) © الوحدات البنائية أمينو (mea (PEG)M= كربوكسيلي أأأناطم كل PUT قد تكون على حدة وحدة بنائية لها الصيغة العامة: H 0 Noo حيث 77 تكون 0 FLY LY , أو *, على نحو مفضل ١ أو dE ,7 ,١ OSips,Y *, على نحو مفضل .١ في بعض النماذج, 77 تكون ١ وم تكون ,١ بمعنى أنه, PUT تمثل وحدة بنائية من =A أمينو - ", حمض LS slat أوكتانويك (المعروف أيضاً بالاسم [7-[7- أمينو إيثتوكسي]إيتوكسي)حمض أسيتيك ; L(H2N-PEG3-COOH يشار إلى هذه الوحدة البنائية في الطلب الحالي بالاسم - 3ع -. في بعض النماذج, 7 تكون Y و تكون ,١ بمعنى أنه, Jia PUT وحدة بنائية من -١١ أمينو (H2N-PEG4-COOH حمض 4-تراي أوكسا أونديكانويك (المعروف أيضاً بالاسم ,1 ,2- Vo —PEG4— يشار إلى هذه الوحدة البنائية في الطلب الحالي بالاسم
XS إلى ؟, على نحو مفضل ١ Sin في بعض النماذج, 58 تكون -1(0لا0)-, حيث ~PEG4-PEG4- ;—PEG3-PEG3- يتم انتقاؤها من SB في بعض النماذج المفضلة, المفضلة -> 2-1 Yo سندرك إمكانية دمج المفضلات السابقة على حدة للحصول على التوليفات 22-21- المفضلة.
Ad ¢ —_ _ يتم عرض بعض توليفات ]72-7 المفضلة كما يتضح فيما يلي (في كل حالة, --- تشير إلى نقطة التوصيل بالسلسلة الجانبية لمكون حمض أمينو WI )١( [7١-كربوكسي- هبتا ديكانويل]- Glu-Peg3-Peg3 sl H 0 0 H مال( ال TT SX : حم عد Oo 0 H 0 ’ © (7[1)7١-كربوكسي- هبتا ديكانويل]- أيزو Glu 0 0 H اد م H ET BY 0 S55 VY] )( -تراي ديكانويل]- Glu-Peg3-Peg3 il H 0 0 Te Te CCU H الى 5 8 0 j : 2 حم عد Oo 0 H o . (؟) [كربوكسي فينوكسي نونانويل]- Glu-Peg3-Peg3 sil 0 H 0 HO Oo H 0 BPO PWS 0 ٠٠ 0 S55 VY] (0) -تراي ديكانويل]- il 60-0694-0894
_ Ad اج 0 Hh 0
H ET Te Ca CCP H
Oo :
DON 0
H
SOA
Hoo hd
Glu هبتا ديكانويل]-0693-5693- أيزو — S56 VV] (7) 0 H 0
HOP NASSAR ON H 9 lo} مالك لحي 1 6 J
Glu-GSGSGG هبتا ديكانويل]- أيزو - يسكوبرك-١7[ (VY) lo} hy 0
H ET OH
PUSS EEE BS
N N N )
NY YN YYW YY 7
SoH SOH 8 هبتا ديكانويل]|-3-693و6-خلا/ - يسكوبرك-١١7[ (A) . ااا صصص الى
HN o
H N
BEN PS SN
H 6 H 0 يعتقد أن وجود المجموعة القطبية عند نهاية 21 يعزز من الخصائص الحركية الدوائية للمركب؛
SIX النصف و/ أو متوسط زمن البقاء؛ ويقلل من الخلوص. يمكن jee على سبيل المثال؛ بزيادة ٠
أن يساهم الرابط في هذه الخصائص الحركية الدوائية. ويمكن أن تحسن الروابط التي تشتمل على
أكثر من وحدة حمض أميني (أو شقوق ذات حجم متساوي) من الخصائص الحركية الدوائية مقارنة
بتلك التي تتكون من مجرد وحدة حمض أميني أو ما شابه ذلك.
يمكن أن تتيح هذه الخصائص إعطاء المركب بصورة أقل تكراراً من مركب مكافئ بنفس السلسلة
© الأساسية للببتيد ولكن بدون تعديل أو تعديل مختلف (على سبيل المثال مجموعة استبدال ذات
سلسلة دهنية أليفاتية تفتقر إلى مجموعة قطبية و/ أو لها شق رابط أقصر).
بدون الرغبة في التقيد بأية نظرية معينة؛ تبين للمخترعين أنه خصوصاً عندما يتم إدراج روابط
(Js يمكن أن تكون المجموعات القطبية أو المشحونة عند نهاية 21 قادرة على المشاركة في
التفاعل بين الجزيئات غير المرغوب فيه مع طرف لا الحر من الجزيء مما يمكن أن يعرض ٠ التأثيرات المفيدة للمجموعة القطبية على الحركيات الدوائية للخطر. ويعتقد أن الأجزاء الأساسية
للببتيد من المركبات الموصوفة في الطلب الحالي تتخذ بنية ثانوية حلزونية محددة جيداً بصورة
نسبية؛ بحيث يمكن أن تعتمد قدرة المجموعة القطبية على الانخراط في مثل هذه التفاعلات على
موقعها في الجزيء. Ladies توجد نحو طرف ©؛ يمكن أن يكون التفاعل مع الطرف لاا غير
محتمل نسبياً. ومع ذلك؛ اندهش المخترعون عندما وجدوا أنه يمكن تحديد موقع مجموعة الاستبدال Vo عند الوحدات ASL 17 و7١ من الجزيء بدون تعريض الفوائد الحركية الدوائية بصورة ضرورية.
التعبير "مترافق” يتم استخدامه في الطلب الحالي ليصف الإلحاق الفيزيائي لأحد الشقوق الكيميائية
القابلة للتحديد بشق آخرء والعلاقة الهيكلية بين ie هذه الشقوق. ينبغي ألا نعتبرها تنطبق على
أية طريقة معينة للتخليق.
سيكون القارئ المتمرس ملما تماماً بالتقنيات المناسبة التي يمكن استخدامها لإجراء تفاعلات Ye الاقتران باستخدام المنهجيات التخليقية العامة المدرجة على سبيل المثال في “Comprehensive
Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations”, 0
.edition, Larock, R.
C.; Wiley-VCH: New York, 1999 يمكن أن تحدث Jie هذه
التحويلات في أية مرحلة مناسبة أثناء عملية التخليق.
تخليق الببتيد
Yet
_ 7 اذ يمكن تصنيع مركبات الاختراع الحالي إما بواسطة طرق التخليق القياسية؛ نظم تعبير نتاج الاتحاد الجيني؛ أو أية طريقة أخرى في الفن. هكذا يمكن تخليق نظائر جلوكاجون بعدد من الطرق التي تشتمل على سبيل المثال؛ على الطريقة التي تشتمل على: تخليق الببتيد بواسطة منهج طور صلب أو طور سائل إما بالخطوة أو بواسطة تجميع الشظية © وعزلها وتنقية منتج الببتيد النهائي؛ أو التعبير عن متوالية ببتيد مادة منتجة من بنية حمض نووي تشفر afin مادة منتجة؛ استخلاص منتج التعبيرء وتعديل ببتيد المادة المنتجة للحصول على مركب الاختراع. يتم نمطياً إجراء التعبير من حمض نووي يشفر ببتيد sald) المنتجة؛ الذي يمكن إجراؤه في خلية أو نظام تعبير خالي من الخلية يشتمل على الحمض النووي المذكور. ٠ يُفضل تخليق النظائر الواردة في الاختراع بواسطة تخليق ببتيد طور صلب أو طور سائل. في هذا السياق؛ تتم الإشارة المرجعية إلى الطلب الدولي رقم es ١١١"95/94 من بين آخرين CUES practice of solid-phase peptide (Fields, GB et al., 2002, “Principles synthesis’. In: Synthetic Peptides (2nd Edition) والأمثلة الواردة في الطلب الحالي. بالنسبة لتعبير نتاج الاتحاد الجيني؛ يتم إدراج شظايا الحمض النووي الواردة في الاختراع بشكل ١ طبيعي في نواقل التعبير المناسبة لتكوين نسيلة أو نواقل التعبير تحمل شظايا حمض نووي واردة في الاختراع؛ ترد نواقل التعبير المذكورة المبتكرة أيضاً في الاختراع. قد تكون نواقل التعبير؛ تبعاً لغرض ونوع التطبيق؛ على هيئة بلازميدات؛ خلايا ملتهمة؛ كوزميدات؛ كروموزومات دقيقة؛ أو فيروس؛ ولكن أيضاً حمض DNA عار يتم التعبير aie فقط على نحو انتقالي في خلايا same ويعد ناقل تعبير هام. يتمكن الاستنساخ المفضل ونواقل التعبير (نواقل تعبير بلازميدات) الواردة ٠ في الاختراع من الانتساخ المستقل؛ وبالتالي تمكين def نسخ مرتفعة لغرض التعبير عال المستوى أو الانتساخ عالي المستوى للانتساخ التالي. في التمهيد العام؛ يشتمل ناقل التعبير على السمات التالية في الاتجاه ؟' alo رابطة ALE للتشغيل: معزز دفع التعبير عن شظية حمض نووي واردة في الاختراع؛ اختيارياً متوالية الحمض النووي الذي يشفر ببتيد رائد يمكن من الإفراز (إلى طور خارج الخلية أو حيث يمكن التطبيق؛ في Yet
م البلازما المحيطية)؛ شظية الحمض النووي تشفر الببتيد الوارد في الاختراع؛ واختيارياً تشفر متوالية الحمض النووي مُنهي. فهي قد تشتمل على سمات إضافية مثل المرقمات القابلة للانتقاء وأصسول الانتساخ. عند التشغيل باستخدام نواقل التعبير في السلالات المنتجة أو سلالات الخلية قد يكون من المفضل أن يتمكن ناقل التعبير من الدمج في جينوم خلية عائلة. يدرك الماهر في الفن نواقل 0 التعبير المناسبة ويتمكن من تصميم أحدها طبقاً لمتطلباتها الخاصة.
يتم استخدام نواقل التعبير الواردة في الاختراع في تحويل الخلايا العائلة لإنتاج المركب الوارد في الاختراع. قد تكون الخلايا المتحولة المذكورة» والتي تكون جزء من الاختراع؛ عبارة عن خلايا مستنبتة أو سلالات خلية يتم استخدامها في نشر شظايا الحمض النووي ونواقل التعبير الواردة في الاختراع؛ أو في إنتاج نتاج الاتحاد الجيني لببتيدات مادة منتجة واردة في الاختراع.
تكون الخلايا المتحولة المفضلة الواردة في الاختراع عبارة عن كائنات حية دقيقة Jie البكتريا (متل أنواع Je) Escherichia سبيل المثال Bacillus «(E. coli (على سبيل المثال Bacillus «(subtilis سالمونيلا؛ أو Mycobacterium (على نحو مفضل غير ممرضة؛ على سبيل المثال ¢(M. bovis BCG خمائر (على سبيل المثال؛ «Saccharomyces cerevisiae و Pichia 65 ) وبروتوزونات. على نحو بديل»؛ يمكن اشتقاق الخلايا المتحولة من كاثن حي متعدد ie الخلية؛ أي قد يكون خلية فطرية؛ خلية حشرات؛ خلية طحلبية؛ خلية نباتية؛ أو خلية حيوانية؛ Vo خلية ثديية. لغرض الاستنساخ و/أو التعبير المثالي يكون من المفضل أن تتمكن الخلية المتحولة من انتساخ شظية حمض نووي واردة في الاختراع. الخلايا المعبرة عن شظية نووية تكون مفيدة في النماذج الواردة في الاختراع؛ ويمكن استخدامها في التحضير ضيق أو واسع النطاق للببتيدات الواردة في الاختراع.
٠ عند إنتاج الببتيد المنتج الوارد في الاختراع بواسطة الخلايا المتحولة؛. يكون من المناسب؛ رغم كونه أساسي؛ أن يتم إفراز منتج التعبير في وسط المزرعة. الفعاليّة ارتباط المركّبات ذات الصلة بمستقبلات 60-1 أو مُستقبلات هرمون الجلوكاجون (Glu) قد يتمٌ استخدامه AVS على نشاط المساعد؛ و لكن عموماً يكون Wade استخدام اختبار قياس حيويّ
وب الذي يقيس إرسال الإشارات داخل الخليّة المحدثة بواسطة ارتباط المركّب بالمستقبل ذي الصلة. على سبيل المثال؛ تنشيط مستقبل هرمون الجلوكاجون بواسطة مساعد هرمون الجلوكاجون سوف Jan تكوين مركّب AMP الخلويَ الحلقي (CAMP) و بالمثل؛ فَإِنَ تنشيط مستقبل 6]0-1 بواسطة مساعد 10-1© Case يُحفٌز تكوين CAMP الخلوي. (li فإنّ إنتاج 0/0/0 في © الخلايا المناسبة التي تعبّر عن واحد من هذين المستقبلين يُمكن أن تُستخدم لرصد نشاط المستقبل ذي الصلة. إنّ استخدام الزوج المناسب من أنواع الخليّة ؛ iad OS عن مستقبل واحد و لكن لا ial عن الآخرء فيمكن لذلك أن يُستخدم لتحديد نشاط المساعد تجاه كلا النوعين من المستقبلات. إنّ الشخص المتمرّس سوف يكون مدركاً لتصميم اختبار القياس المناسب؛ والأمثلة مُقّمة أدناه. قد يتسم مستقبل GLP=1 و/أو مستقبل هرمون الجلوكاجون بمتوالية المستقبلات كما هو موصوف في JARS على سبيل المثال؛ اختبارات القياس قد تمكّن من الاستفادة من مستقبل هرمون الجلوكاجون البشري (هرمون الجلوكاجون-») الذي له رقم الوصول Gl: 45074497 JN و/أو مستقبل ببتيد١ المشابه لهرمون الجلوكاجون البشري (GLP-1R) الذي له رقم الوصول ١135979577 IY) :ا6. (حيث يشار إلى متواليات المادّة المنتجة للبروتينات؛ فإنّه بالطبع يجب أن aed أن اختبارات القياس قد تمكّن من الاستفادة من البروتين النّاضج؛ المفتقر لمتوالية
١٠ الإشارة). يمكن استخدام ad 050 كقياس عددي لفاعلية المضاد في مستقبل معين. قيمة 050 هي قياس لتركيز المركب المطلوب لتحقيق نصف أقصى نشاط للمركب في تجربة معينة. هكذاء على سبيل المثال؛ قد يعد المركب الذي يشتمل على EC50[GLP-1] أقل من EC50[GLP-1] لجلوكاجون في تجربة معينة ذا فاعلية مساعد مستقبل 60-1 أعلى من جلوكاجون.
٠ المركبات الموصوفة في هذه المواصفة تكون نمطياً عبارة عن مضادات GIU-GLP-1 مزدوجة؛ أي طبقا لما تم تحديده بملاحظة أنها تتمكن من تحفيز تكوين CAMP عند كل من مستقبل جلوكاجون ومستقبل 61-1. يمكن قياس تحفيز كل مستقبل في تجارب مستقلة والمقارنة فيما بعد ببعضها البعض.
Yet
=« _ بمقارنة قيمة 5050 لمستقبل (EC50 [GLP-1-R]) GLP-1 مع قيمة EC50 لمستقبل جلوكاجون؛ ] (EC50 الجلوكاجون([ لمركب معين؛ يمكن حساب الانتقائية النسبية ل GLP- 1 على النحو التالي: انتقائية GLP-1R النسبية [المركب] = ([610-18] EC50) / (EC50 [ جلوكاجون -»]) © التعبير ”050" يمثل نصف أقصى تركيز فعال؛ نمطياً عند مستقبل معين؛ أو على مستوى مرقم معين لوظيفة المستقبل» ويمكن أن يشير إلى فعالية تثبيطية أو مضادة؛ بناء على السياق الحيوي الكيميائي المحدد. بدون الرغبة في التقيد بأية نظرية معينة, يمكن أن تسمح الانتقائية النسبية للمركب بمقارنة تأثيره على 0-1ا6 أو مستقبل الجلوكاجون مباشرة بتأثيره على المستقبل الآخر. على سبيل المثال, ٠ كلما كانت انتقائية GLP-1 النسبية للمركب أعلى؛ كلما كان المركب أكثر فعالية على مستقبل GLP-1 مقارنة بمستقبل الجلوكاجون. ونمطياً تتم مقارنة نتائج الجلوكاجون ومستقبلات-6 61 1من نفس النوع؛ على سبيل المثال الجلوكاجون ومستقبلات GLP-1 البشرية, أو الجلوكاجون ومستقبلات 60-1 من الفأر. تشتمل المركبات الواردة في الاختراع على انتقائية نسبية 60-11 عن جلوكاجون بشري. وهكذاء
١ حيث بالنسبة لمستوى معين من النشاط المضاد لجلوكاجون (Re يُظهر المركب مستوى أعلى من all المضاد 610-11 (أي فاعلية أكبر عند مستقبل 610-1) من جلوكاجون. سيكون من المدرك أن الفاعلية المطلقة لمركب معين عند جلوكاجون ومستقبل 610-15 قد تكون أعلى؛ Jil أو مساوية تقريباً لتلك لجلوكاجون أصلي بشري؛ طالما تتحقق انتقائية 610-18 النسبية المناسبة.
٠ تشتمل المركبات الواردة في الاختراع على انتقائية نسبية 610-115 أعلى من الجلوكاجون البشري من حيث أنه بالنسبة لمستوى معين من فعالية مساعد جلوكاجون-»؛ يمكن أن يُظهر المركب مستوى lef من نشاط 610-18 المساعد (أي فاعلية أكبر عند مستقبل (GLP-1 من جلوكاجون. سيكون من المدرك أن الفاعلية المطلقة لمركب معين عند جلوكاجون ومستقبلات
Yet
_— \ ¢— GLP-1s قد تكون أعلى؛ أقل أو مساوية تقريباً لتلك الخاصة بالجلوكاجون الأصلي البشري؛ Wik تتحقق انتقائية 610-118 النسبية المناسبة. رغم alld قد تشتمل المركبات من هذا الاختراع على [GLP-1R] 5650 أقل من جلوكاجون بشري. قد يكون للمركبات [610-1-8] 5050 Ji من جلوكاجون في حين تتم المحافظة على EC50 5 ] جلوكاجون [R- أقل من ٠ أضعاف أعلى من تلك لجلوكاجون بشري أقل من 5
يمكن أن يكون لمركبات الاختراع قيمة 5050 [ جلوكاجون [Re أقل من ضعفي جلوكاجون بشري. قد يكون للمركبات 5050 [ جلوكاجون [R- أقل من ضعفي جلوكاجون بشري و EC50 [GLP-1R] أقل من نصف ذلك لجلوكاجون بشري؛ أقل من خمس ذلك لجلوكاجون بشري؛ أو يمكن أن تتراوح انتقائية 610-16 النسبية للمركبات بين 5605© و .٠١ على سبيل المثال, يمكن أن يكون للمركبات انتقائية نسبية تبلغ 00 عد A) ,¥ ,v,0— oY + ,¥ v=) L,Y أو ,+ مف 3 ; , — , ,Y ,+ أ1-. و ٠ را , ء أو ,+ إل 8 أو O— yb Yo ,Y Tee lo) ,7 Vem) قارح vo حرا أرى خبنحاراء
٠ في نماذج معينة, قد يكون من المرغوب فيه أن تكون قيمة 5050 لأي مركب معين لكل من جلوكاجون-») و610-11, على سبيل المثال لجلوكاجون البشري ومستقبلات GLP-1 , أقل من ١ نانو مولار. الاستخدامات العلاجيّة يمكن أن تُقدَّم مركّبات الاختراع الحالي خيارات علاجيّة و/ أو وقائية؛ من بين أمور أخرى؛ جذابة
"٠ ا للأمراض الأيضيّة والسّمنة ومرض السْكّرِي؛ وفقاً لما تمت مناقشته فيما يلي. يتضمّن مرض السْكّري مجموعة من الأمراض الأيضيَّة التي تتميّز بارتفاع تركيز الجلوكوز في pal الناتج من خلل في إفراز هرمون الإنسولين؛ أو عمل هرمون الإنسولين, أو كليهما. تشمل الأعراض الحاذة لمرض المتْكّري إنتاج البول المفرط؛ مما ينتج عنه العطش التعويضي وزيادة تناول السوائل؛
Yet
_ \ —_
عدم وضوح الرؤية؛ فقدان الوزن غير المبزّرء الفتورء والتغيّرات في أيض الطاقة. الارتفاع المزمن
في تركيز الجلوكوز في 20 في مرض (oR يكون مرتبطاً بالتلف على المدى الطويل؛ الاختلال
الوظيفي للأعضاء؛ وفشل الأعضاء المختلفة؛ وبخاصنةٌ العيون؛ الكلى؛ الأعصاب؛ القلب و أوعية
(BRU Gage alia) al مرض oS من النوع ١١ مرض XA من النوع " ومرض
KL © أثناء فترة الحمل القائم على سمات مرضيّة.
Jie) مرض النْكّري من النوع ١ حوالي 7790-8 من مجمل حالات oR Gap وينتج عن
الدمار المناعي الذّاتي لخلايا-بيتا البنكرياسيّة المفرزة لهرمون الإنسولين.
J) مرض oS من النوع ١ حوالي 745-46 من حالات مرض KU و يكون نتيجة
لمجموعة معفّدة من الاعتلالات الأيضيَّة. مرض RL من النوع ؟ يكون نتيجة أنْ إنتاج هرمون Vo الإنسولين داخل الجسم يصبح غير كاف للحفاظ على مستويات الجلوكوز بالبلازما تحت العتبات
التشخيصيّة.
مرض التْكّري أثناء الحمل يشير إلى Gl درجة من درجات عدم تحمّل الجلوكوز المميّزة أثناء
الحمل.
ويشمل مرض التْكّرِي المسبق اختلال الجلوكوز أثناء الصوم و اختلال تحمل الجلوكوز و يشير Ye إلى تلك الحالات التي تحدث Laie تكون مستويات جلوكوز pall مرتفعة لكنها تكون تحت
المستويات المقزرة بغرض التشخيص الإكلينيكي لمرض (RA
إن نسبة كبيرة من الأشخاص المصابين بالنوع ¥ من (XA Gage ومرض (KA المسبق تكون
معرضة لخطر متزايد من الإمراضيّة والوفاة نتيجة التفشي المرتفع لعوامل خطر أيضيّة ala)
التي تشمل Bld) البطنيّة (فرط النسيج الدهني حول الأعضاء البطنيّة الداخليّة), تشخّم الدم A) المصحوب بالتعصد الشرياني (اعتلالات الد هن ally التي تشمل دهون ada مرتفعة؛ كوليستيرول
01لامنخفض و/أو كوليستيرول LDL مرتفع؛ الذي )35 الصفائح في جدران الشرايين), ضغط 200 المرتفع (ارتفاع ضغط الدمٌ) حالة مصاحبة للتجلّط (مثلاً فيبرينوجين مرتفع أو مُتبّط-١ لمنشط بلازمينوجين في الدمٌ), و حالة مصاحبة للإلتهاب Die) ارتفاع بروتين-6 المتفاعل في الدمٌّ). Yet
اس وعلى العكس؛ تورث Bld الاحتمال المتزايد لخطر استحداث (GRAN (mje المسبق؛ أومرض KL) من النوع ؟ بالإضافة إلى مثلاً بعض أنواع السرطان؛ انقطاع Gl) النومي الانسدادي و أمراض الحوصلة المراريّة. إنّ SA الدم يكون مرتبطاً بتزايد خطر أمراض القلب والأوعية الدمويّة. تكون الليبوبروتينات ٠ه مرتفعة الكثافة (HDL) ذات Leal إكلينيكيّة حيث all توجد هناك علاقة Aue بين تركيزات HDL في بلازما الدمّ و خطر أمراض تصلّب الشرايين العصيديٌ. إن معظم الكوليستيرول A في صفائح أو تصلّب الشرايين العصيديٌ يتولّد من الكوليستيرول LDL و لذلك فإنَ التركيزات المرتفعة لليبوبروتينات منخفضة الكثافة (LDL) تكون مرتبطة ارتباطاً وثيقاً مع تصلّب الشرايين العصيديٌ. تكون نسبة HDL/LDL مؤشر خطر إكلينيكي لمرض la الشرايين aan) ٠ عموماً ومرض (ls الشرايين Lal العصيديّ على وجه الخصوص. تتسم متلازمة الأيض بمجموعة من عوامل خطورة الأيض في شخص واحد. تشتمل على السمنة في البطن (نسيج دهني كثيف حول الأعضاء الداخلية في البطن)؛ خلل تكوين الدهون في الدم المعصد (اضطرابات الدهون في الدم بما في ذلك تراي جليسيريدات عالية؛ كوليستيرول HDL منخفض و/أو كوليستيرول LDL مرتفع؛ بما يعزز تراكم اللويحة في جدران الأوردة)؛ ارتفاع ضغط pl Vo (ارتفاع ضغط الدم)؛ مقاومة الإنسولين وعدم تحمل الجلوكوز؛ حالة التخثر (على سبيل المثال مثبط منشط فيبرينوجين مرتفع أو مثبط منشط بلازمينوجين ١- في الدم)؛ وحالة مساعدة للالتهاب (على سبيل المثال؛ بروتين تفاعلي مرتفع © في الدم). الأفراد المصابين بمتلازمة الأيض يتعرضون لخطر منزايد Jie في أمراض القلب وأمراض أخرى ذات dla بأعراض التصلب الشرياني (على سبيل (JB السكتة والأمراض الوعائية المحيطية). ٠ عوامل الخطورة الكامنة السائدة لهذا العرض تتمثل في السمنة في البطن. دون الرغبة في التقيد بأية نظرية خاصة؛ يعتقد أن المركبات الواردة في الاختراع تقوم بدور مساعدات مزدوجة على كل من مستقبل الجلوكاجون البشري ومستقبل 6101 البشري؛ التي يشار إليها مختصرة هنا باسم مساعدات 0610-1ا6 مزدوجة. (Say أن يدمج المساعد المزدوج تأثير الجلوكاجون؛ على سبيل المثال على أيض الدهون؛ مع تأثيرات 610-1؛ على سبيل المثال على Yet
مستويات الجلوكوز في الدم وامتصاص الغذاء. لذلك فهي يمكن أن تقوم بمسارعة تقليل النسيج مفرط الدهون؛ وحث فقد الوزن المستديم؛ وتحسين التحكم في نسبة السكر في الدم. ويمكن كذلك أن تقوم مساعدات GIUGLP-1 المزدوجة Juli عوامل خطر la) بأوعية قلبية مثل الكوليسترول العالي؛ أو كوليسترول Je LDL أو نسب كوليسترول HDL/LDL منخفضة. © يمكن لذلك استخدام مركبات الاختراع الحالي لدى خاضع في حاجة إلى ذلك كعوامل صيدلانية للوقاية من زيادة الوزن, تحسين فقد الوزن, تقليل الزيادة المفرطة في الوزن أو علاج السمنة (على سبيل المثال بالتحكم في الشهية, والتغذية, امتصاص الطعام, استهلاك السعرات الحرارية, و/ أو استهلاك الطاقة), بما في ذلك السمنة المرضية, فضلا عن الأمراض المصاحبة وحالات تدهور الصحة Ly في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر الالتهاب المرتبط بالسمنة, مرض المثانة ٠ المرتبط بالسمنة وتوقف التنفس أثناء النوم بسبب السمنة. يمكن كذلك استخدام مركبات الاختراع لعلاج حالات ناتجة عن أو مصاحبة لتحكم ضعيف في الجلوكوز, بما في ذلك المتلازمة الأيضية, ومقاومة الإنسولين, وتحمل الجلوكوز, حالة ما قبل مرض السكري, زيادة نسبة الجلوكوز أثناء الصيام, مرض السكري من النوع ,١ ارتفاع الضغط, التصلب العصيدي, تصلب الشرايين, مرض القلب التاجي, مرض الشريان المحيطي و السكتة الدماغية, لدى خاضع في حاجة إلى ذلك. يمكن ١5 أن تكون بعض من هذه الحالات مصاحبة للسمنة. ومع ذلك, يمكن أن يسبب تأثيرات مركبات الاختراع على هذه الحالات في المجمل أو جزئياً عن طريق التأثير على وزن الجسم, أو يمكن أن قد ينتج عن التأثير gl لمساعدات GIUGLP-1 المزدوجة انخفاض في عوامل الخطورة للعوامل الوعائية مثل كوليستيرول مرتفع 5 (LDL التي تكون مستقلة على نحو كامل عن تأثيرها ٠ على وزن الجسم. هكذا يقدم الاختراع استخدام المركب الوارد في الاختراع في علاج Ala موصوفة أعلاه؛ في فرد في حاجة إليه. يقدم الاختراع Lal مركب وارد في الاختراع للاستخدام في طريقة علاج طبي؛ على نحو خاص للاستخدام في طريقة علاج حالة موصوفة سابقاً.
اج _ في جانب مفضل؛ يمكن استخدام المركبات الموصوفة في علاج مرض السكري, خصوصا مرض السكري من النوع الثاني. خصوصا مرض السكري من النوع الثاني في فرد في حاجة إليه. © في جانب ليس أقل تفضيلا, يمكن استخدام المركبات الموصوفة في ade زيادة الوزن أو تحسين فقد
الوزن. في نموذج محدد؛ يشتمل الاختراع الحالي على استخدام مركب للوقاية من زيادة الوزن أو تحسين فقد الوزن لدى فرد في حاجة إلى ذلك.
٠ أو تتميز بالزيادة المفرطة في الوزن, على سبيل المثال علاج و/ أو الوقاية من السمنة, السمنة المرضية, السمنة المرضية قبل الجراحة, الالتهاب المرتبط بالسمنة , مرض المثانة المرتبط بالسمنة , توقف التنفس أثناء النوم بسبب السمنة, حالة ما قبل مرض السكري, مرض السكري, خصوصاً مرض السكري من النوع LY ارتفاع الضغط, اضطراب شحوم الدم لتصلب الشرايين, التصلب العصيدي, تصلب الشرايين, مرض القلب التاجي, مرض الشريان المحيطي, السكتة الدماغية أو
Vo مرض الأوعية الدقيقة لدى فرد في حاجة إلى ذلك. في جانب AT يمكن استخدام المركبات الموصوفة في طريقة لتقليل مستويات LDL الدائرة في الدم, و/ أو زيادة نسبة HDL/LDL . في نموذج محدد؛ يشتمل الاختراع الحالي على استخدام مركب في طريقة لتقليل مستويات LDL الدائرة في الدم, و/ أو زيادة نسبة al HDL/LDL فرد في حاجة إلى ذلك.
٠ في جانب آخرء يمكن استخدام المركبات الموصوفة في طريقة لتقليل مستويات الدهون الثلاثية الدائرة في الدم.
يمكن صياغة مركبات الاختراع الحالي في صورة تركيبات صيدلانية محضرة للتخزين أو الإعطاء. تشتمل مثل هذه التركيبة نمطيا على كمية فعالة علاجيا من مركب الاختراع؛ في الصورة المناسبة؛ في مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. التركيبات الصيدلانيّة © مستعتمد الكمية الفعالة علاجيا من مركب الاختراع الحالي على مسلك الإعطاء؛ ونوع الثديي المعالج؛ والخصائص المادية للكائن المعين الخاضع للدراسة. وتعرف هذه العوامل وعلاقتها لتحديد هذه الكمية لدى المتمرسين الممارسين في المجالات الطبية. ستتم تهيئة هذه الكمية وطريقة الإعطاء لتحقيق أمثل called ويمكن أن تعتمد على عوامل معينة مثل الوزن» والوجبة؛ والعلاج المتزامن وعوامل أخرى؛ معروفة جيدا لدى أولئك المتمرسين في المجالات الطبية. يمكن توجيه ٠ أحجام الجرعات ونظام الجرعات الأكثر ملائمة للاستخدام البشري من خلال النتائج التي تم الحصول عليها بواسطة الاختراع الحالي؛ ويمكن التأكيد عليها في تجارب إكلينيكية مصممة بشكل صحيح. يمكن أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة على وجه الخصوص لعلاج البشر. يمكن تحديد الجرعة وبروتكول العلاج الفعالين بواسطة تقليدية؛ والبدء بجرعة منخفضة في الحيوانات المعملية وبعد ذلك تتم زيادة الجرعات أثناء مراقبة التأثيرات؛ وتفاوت نظام الجرعات VO جهازيا أيضاء يمكن أخذ العديد من العوامل في الاعتبار من قبل الإكلينيكي عند تحديد جرعات مثلى لحالة معينة. وتعرف مثل هذه الاعتبارات لدى الشخص المتمرس. ويشتمل التعبير 'مادة حاملة مقبولة صيدلانياً” على أية مواد حاملة مقبولة صيدلانياً للاستخدام العلاجي تكون Agee في المجال الصيدلاني؛ ويتم وصفهاء على سبيل Jud في Mack Publishing Co. (A.
R. (Remington's Pharmaceutical Sciences .Gennaro edit. 1985) ٠٠ على سبيل المثال؛ يمكن استخدام محلول ملحي معقم أو محلول ملحي منظم بفوسفات عند رقم هيدروجيني حمضي أو فسيولوجي قليلا. يمكن أن تكون عوامل تنظيم الرقم الهيدروجيني فوسفات؛ أو سترات؛ أو أسيتات؛ أو تريس/ هيدروكسي ميثيل) أمينو ميثان (TRIS) حمض لا- تريس (هيدروكسي ميثيل) ميثيل -7- أمينو بروبان سلفونيك (TAPS) بيكربونات أمونيوم؛ وداي إيثانول أمين؛ وهستيدين؛ والذي يعد محلول منظم مفضل؛
و وأرجينين؛ أو ليسين؛ أو أسيتات؛ أو خلائط منها. وينطوي التعبير كذلك على أي عوامل في علم الصيدلة الأمريكي للاستخدام في الكائنات؛ بما في ذلك البشر. يشير التعبير 'ملح مقبول صيدلاناً” إلى ملح من أي واحد من المركبات. وتشتمل الأملاح على أملاح مقبولة صيدلانيا مثل أملاح إضافة حمض وأملاح قاعدية. وتشتمل الأمثلة على أملاح 0 إضافة الحمض على أملاح الهيدروكلوريك؛ أو أملاح السترات؛ أو أملاح أسيتات. وتشتمل الأمثلة على الأملاح القاعدية على الأملاح وعلى الكاتيون الذي يتم انتقاؤه من فلزات Bgl مثل الصوديوم والبوتاسيوم؛ والفلزات الأرضية_ he ED الكالسيوم» وأيونات الأمونيوم +N(R3)3(R4) حيث R45 R3 تحدد بشكل مستقل -61-6 ألكيل به استبدال اختيارياً؛ و -62-6 ألكنيل به استبدال dias) أو أريل به استبدال اختيارياً؛ أو أريل غير متجانس به ٠ استبدال اختيارياً. ويتم وصف الأمثلة الأخرى للأملاح المقبولة صيدلانيا في “‘Remington’s «17th edition.
Ed.
Alfonso R.
Gennaro (Ed.).Pharmaceutical Sciences” (aad) gills 1985. U.S.A.« PA: EastonMark Publishing Company وفي .Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology ic suse يمثل تعبير "علاج” طريقة للحصول على نتائج إكلينيكية مفيدة أو مطلوبة. لأغراض هذا الاختراع؛ Vo تشتمل النتائج الإكلينيكية المفيدة أو المطلوبة؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على تخفيف الأعراض» وتقليل مدى المرض» والحالة المثبتة للمرض (أي؛ لا تسوء)؛ أو تأخير أو إبطاء تطور (mal أو تخفيف أو تلطيف حالة المرض؛ وهدأة المرض (سواء كان ذلك جزئيا أو كلياً)؛ سواء قابل للكشف أو غير قابل للكشف. يمكن كذلك أن يعني تعبير "علاج” بقاء مطول مقارنة بالبقاء المتوقع في حالة عدم تلقي علاج. ويمثل تعبير "علاج” تدخل منفذ بنية الوقاية من تطور أو تغيير ٠ المسار المرضي لاضطراب ما. بناء على ذلك؛ يشير تعبير "علاج” إلى كل من العلاج الدوائي أو الوقائي أو الإجراءات الوقائية في نماذج معينة. ويشتمل أولئك الذين هم بحاجة إلى العلاج على أولئك الذين يعانون بالفعل من الاضطراب فضلا عن أولئك المطلوب الوقاية من المرض بهم. المقصود بالعلاج تثبيط أو تقليل زيادة في مرض أو أعراض (على سبيل المثال زيادة الوزن؛ فرط السكر في الدم) عند المقارنة بعدم وجود علاج؛ ولا يعني بالضرورة أنه يقتضي التوقف التام للحالة ve ذات الصلة. ا
م يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية في صورة جرعات وحدة. وفي مثل هذه الصورة؛ يتم تقسيم التركيبة إلى جرعات وحدة تحتوي على كميات مناسبة من المكون الفعال. يمكن أن تكون صورة جرعات الوحدة عبارة عن مستحضر hae بحيث تحتوي العبوة على كميات منفصلة من المستحضرات؛ على سبيل المثال؛ أقراص معبأة في عبوات؛ وكبسولات؛ ومساحيق في قوارير أو 0 أمبولات. ويمكن أن تكون صورة جرعات الوحدة أيضا كبسولة؛ أو شريط» أو القرص ذاته؛ أو يمكن أن يكون العدد المناسب من أي من هذه الصور المعبأة. يمكن توفير ذلك في صورة جرعة مفردة قابلة للحقن؛ على سبيل المثال في صورة قلم. في نماذج معينة, تشتمل الصور المعبأة على ملصق أو نشرةٍ بها تعليمات الاستخدام. (Ko صياغة التركيبات لأي مسلك ووسيلة إعطاء مناسبة. تشتمل المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً أو العوامل المخففة على تلك المستخدمة في ٠ الصيغ المناسبة للإعطاء عن طريق dll أو المستقيم؛ أو الإعطاء الموضعي (بما في ذلك الإعطاء الصدغي أو تحت اللسان)؛ أو الإعطاء المهبلي أو عن غير طريق القناة الهضمية (بما في ذلك الإعطاء تحت الجلد؛ أو في العضلات؛ أو في الوريد؛ أو في الأدمة؛ أو عبر الأدمة). يمكن تقديم الصيغ بشكل تقليدي في صورة جرعات وحدة ويمكن تحضيرها بواسطة أي من الطرق المعروفة جيدا في مجال الصيدلة. VO يمكن أن تكون طرق الإعطاء تحت الجلد أو عبر الأدمة مناسبة على نحو خاص للمركبات الموصوفة في الطلب الحالي. يمكن دمج تركيبات الاختراع بشكل إضافي فيء أو إلحاقهاء على سبيل المثال من خلال التفاعلات التساهمية؛ أو غير الآلفة للماء أو المخمدة كهربائيا؛ أو مادة حاملة لعقارء أو نظام إعطاء عقار ونظام إعطاء عقار متطور لتعزيز ثبات المركب بشكل (Ala) وزيادة الإتاحة الحيوية؛ وزيادة ٠ القابلية للذوبان؛ وتقليل الآثار الجانبية؛ وتحقيق العلاج الزمني المعروف جيدا لأولئك المتمرسين في المجال؛ وزيادة توافق المريض أو أية توليفة منها. وتشتمل الأمثلة على المواد الحاملة؛ وأنظمة إعطاء العقار وأنظمة إعطاء العقار المتطورة» بما في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصرء البوليمرات؛» على سبيل المثال سليلوز ومشتقاته؛ وعديد السكريد؛ على سبيل المثال دكستزان ومشتقاته؛ والنشا ومشتقاته؛ وبولي (كحول فينيل)؛ وبوليمرات أكريلات idly Shes وحمض بولي Yo لاكتيك وبولي جليكوليك وبوليمرات مشتركة كتلية منهاء وبولي إيثيلين جليكولات؛ وبروتينات Sale Yet
q —_ _ حاملة؛ على سبيل المثال (JY) وجلات؛ على سبيل المثال؛ أنظمة تحويل إلى هلام حراري؛ على سبيل المثال أنظمة بوليمرية مشتركة كتلية معروفة جيدا لدى أولئك المتمرسين في المجال؛ وحويصلات؛ وأجسام دهنية؛ وكريات دقيقة؛ ومواد دقائقية نانو مترية؛ وبلورات سائلة ومشتتات منهاء وطور 12 ومشتتات منه؛ معروفة جيدا لدى أولئك المتمرسين في مجال سلوك الطور في fo] أنظمة د هنية - مائية وحويصلات بوليمرية؛ ومستحلبات متعددة؛ وذاتية الاستحلاب وذاتية الاستحلاب الدقيق؛ وسيكلو دكسترانات ومشتقات منهاء ودندرايمرات. العلاج المشترك يمكن إعطا عِ مركب أو تركيبة الاختراع PENS من علاج مشترك مع عامل لعلاج السمنة ¢ أو ارتفاع الضغط خلل الدهون في الدم أو مرض السكر. A في (Fae هذه الحالات؛ يمكن إعطاء العاملين الفعالين معا أو كل على eas aa من نفس الصيغة الصيدلانية أو في صورة صيغ منفصلة. يمكن بالتالي كذلك استخدام مركب أو تركيبة الاختراع في توليفة مع عامل مضاد للسمنة بما في ذلك؛ ولكن ليس على سبيل الحصر ؛ مساعد جلوكاجون -ببتيد and بالمستقبل )¢ أو YY ببيتد أو نظير cal أو مضاد مستقبل cally and ١ أو مثبت إنزيم ليباز 3 أو مساعد مستقبل ¢ Vo ميلانكورتين»؛ أو مضاد مستقبل ١ لهرمون تركيز الميلانين؛ فينترمين (بمفرده أو في توليفة مع توبيراميت), توليفة من مثبط sale) امتصاص التنورابينفرين/دوبامين ومضاد مستقبل الأفيون (على سبيل المثال توليفة من بوبروبيون و النالتريكسون), أو عامل مولد لهرمون السيروتونين (على سبيل المثال لوركاسيرين). يمكن استخدام مركب أو تركيبة الاختراع في توليفة مع عامل مضاد لارتفاع الضغط بما في ذلك ٠٠ ولكن ليس على سبيل الحصر مثبط إنزيم تحويل موتر وعائي؛ ومعيق مستقبل !! لموتر وعائي؛ أو معيق بيتاء أو معيق قناة الكالسيوم. يمكن استخدام مركب أو تركيبة الاختراع في توليفة مع عامل مضاد لخلل تكوين الدهون في الدم Ly في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر ستاتين؛ أو فيبرات؛ أو نياسين و/ أو مثبط امتصاص الكوليسترول.
ير - علاوة على ما سبق؛ يمكن استخدام مركب أو تركيبة الاختراع في توليفة مع عامل مضاد لمرض السكر بما في ذلك ولكن ليس على سبيل الحصر باي جوانيد (على سبيل المثال؛ ميتفوورمين)؛ وسلفونيل يورياء وميجليتينيد؛ جلينيد (على سبيل المثال؛ ناتيجلينيد)؛ ومثبط (DPP-IV ومثبط SGLT2 ¢ وجليتازون ¢ أو مساعد 1 GLP- مختلف أو إنسولين أو نظير إنسولين . في نموذج © مفضل؛ يتم استخدام المركب أو ملح منه في توليفة مع إنسولين أو نظير إنسولين؛ أو مثبط /١١-000,؛ وسلفونيل يورياء ميتفورمين؛ وعلى وجه الخصوص سلفونيل يورياء ميتفورمين» لتحقيق تحكم كاف في نسبة السكر في الدم. في أحد النماذج المفضلة الأكثر أيضا يتم استخدام المركب أو ملح منه في توليفة مع إنسولين؛ أو نظير إنسولين لتحقيق تحكم كاف في نسبة السكر في الدم. وتشتمل الأمثلة على نظائر الإنسولين ولكن ليس على سبيل الحصر «(Novorapid Lantus (Humalog ٠٠ «تصوسملال 5 Levemir (Actraphane HM ور .Apidra الأمثلة المثال :١ التخليق العام لنظائر جلوكاجون تم إجراء تخليق الببتيد في الطور الصلب (SPPS) على جهاز تخليق بمساعدة ميكروويف باستخدام استراتيجية Fmoc قياسية في NMP على راتنج بولي إسترين .(TentaGel 5 Ram) Yo تتم استخدام HATU كمادة كاشفة للاقتران إلى جانب DIPEA كقاعدة. تم استخدام ببريدين )+ 767 في (NMP لفك الحماية. برولينات كاذبة: تم استخدام Fmoc-Phe-Thr(psiMe,Mepro)— Fmoc-Asp-Ser(psiMe,Mepro)-OH 5 OH (مشتراة من Wis (NovaBiochem كان ذلك ممكنا . الاختصارات المستخدمة كالتالي: -t :Boc ٠ بيوتيلوكسي كربونيل :ivDde )= )££ -دايميثيل- 7 7-داي أوكسوسيكلوهيكسيليدين) ١-ميثيل- بيوتيل :Dde )= )££ -دايميثقيل- aT Y أوكسوسيكلوهيكسيليدين)- إيثيل :DCM داي كلوروميثان Yo
N :DMF +١-دايميثيل فورمامايد :DIPEA داي أيزوبروبايل إيثيل أمين -Y ١ :EDT إيثان داي ثيول :EtOH إيثانول ٠ه :Et20 داي إيثيل إيثر ١! :HATU -[(داي ميثيل YH) = (sind 7ء؟-تريازول [4؛ 0-5] بيريدين- ١-يل ميثيلين]-ل)- ميثيل ميثان أمينيوم سداسي ل١-أكسيد فلوروفوسفات :MeCN أسيتونيتريل N :NMP -ميثيل بيروليدون TFA 0٠ حمض تراي فلورو أسيتيك TIS تراي أيزو بروبيل سيلان Cal) : & شق الببتيد الخام من الراتنج بواسطة المعالجة ب ¥,0/Y,0/40) cLI/TIS/TFA % (حجم/ حجم)؛ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين). cui إزالة معظم TFA عند ضغط منخفض و تم ١ ترسيب الببتيد الخام و غسله ثلاثة مزات بداي إيثيل SF) تركه لتجفيفه إلى الوزن الثابت عند درجة الحرارة المحيطة. تم تخليق المركبات التالية: tis - يسكوبرك-١ oH-H-Aib—QGTFTSDYSKYLDS-K([ ديكانويل -[أيزو-(نا6 ١ AAHDFVEWLLSA-NH2. ta — uSs$) YH-H-AIb-QGTFTSDYSKYLD-K([ ديكانويل -[أيزو-(0893-0893-نا 6 Y
— \ جم
RAAKDFIEWLESA-NH2 +3 Glu—- ديكانويل bw - S55 V YH-H-Aib—QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([
GSGSGG)-WLESA-NH2 ¢ Glu-Peg3-Peg3)- yl - هبتا ديكانويل - 85,8) YH-H-Acdc-QGTFTSDYSKYLDE-K([
RAKDFIEWLESA-NH2 o Glu-GSGSGG)- ديكانويل -[أيزو a — Se S$) YH-H-AIb-QGTFTSDYSKYLD-K(
RAAKDFIEWLESA-NH2 1 Glu-GSGSGG)- ديكانويل -[أيزو Gas = uS50)S V YH-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K(]
RAAKDFIEWLESA-NH2 ديكانويل -[أيزو -(656566-نا© ل tas - S508) YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([
RAAKDFIEWLESA-NH2
A Glu-Peg3-Peg3)- ill ديكانويل ta — Ss S$) YH-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([
RAAHDFIEWLESA-NH2 1 Glu-Peg3-Peg3)- sll- هبتا ديكانويل - 5 5) YH-H-Acdc-HGTFTSDYSKYLDE-K([
RAKDFIEWLESA-NH2
AD هبتا ديكانويل -[أيزو-(0ا6 - S55) YH-H-Aib—QGTFTSDYSKYLDE-K([
AAKDFIEWLESA-NH2 ١١ ديكانويل -[أيزو-(نا6 ts -يسكوبرك-١١1-11-2040-426511 150075471 ]ا-00 AAKDFIEWLESA-NH2 VY ديكانويل -[أيزو-(نا6 ts -يسكوبرك-١١1-11-2040-426511 150075471 ]ا-00 RAKDFIEWLESA-NH2
-." جم ta - S55 Y YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K(] ديكانويل -[أيزو-نا6 ٠“ GSGSGG)-WLESA-NH2 ta - S55 Y YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K(| ديكانويل -[أيزو-نا 6 ؟١ GSGSGG)-WLESA-NH2 S55 Y YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([ - هبتا ديكانويل -[أيزو ١١ Glu-GSGSGG)-A-NH2 S55 Y YH-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K(] - هبتا ديكانويل -[أيزو ١٠١ Glu-GSGSGG)-A-NH2 تم كذلك تخليق سيماجلوتيد نظير GLP=1 المعالج بالأسيل؛ لها الصيغة البنائية: S55 YYAla]-EGTFTSDVSSYLEGQAA-K([-Jiw ~~ —Y-H-H-| - هبتا ديكانويل - [أيزو Glu-Peg3-Peg3)-EFIAWLVRGRG-OH. المثال ؟: اختبارت فعالية مستقبل الجلوكاجون ومستقبل-10-1] © تم تخليق cDNA الذي يشفر أي من مستقبل الجلوكاجون البشري ( جلوكاجون (R (رقم الوصول الرئيسي 047871) أو مستقبل ١ لببتيد شبيه بالجلوكاجون البشري (610-114) (رقم الوصول الرئيسي As ( P43220 استتساخها في ناقل تعبير تديي يحتوي على مرقم مقاومة .Zeocin تم نقل العدوى إلى نواقل التعبير الثديية التي تشفر الجلوكاجون R- أو GLP-1-R في خلايا Vo مبيض هامستر صيني (CHO) بواسطة طريقة Attractene تم الحصول على نسائل تعبر بثات بواسطة انتقاء Yoo) Zeocin ميكرو جرام/ ملي لتر) عند التخفيف المحدد لخلايا مقاومة لضغط الانتقاء. ثم oe lan) ونشرء واختبار نسائل خلية الجلوكاجون- و4©٠+-1-طاى المعبرة في اختبارات فعالية الجلوكاجون- GLP-1-R طبقاً لما تم وصف فيما يلي. وتم اختيار نسيلة تعبر عن الجلوكاجون-» ونسيلة تعبر عن 6160-1-8 لتحديد خواص المركب.
— جم تمت تنوية خلايا CHO التي تظهر الجلوكاجون البشري جا أو GLP-1-R البشري قبل الاختبار ب YE ساعة عند تركيز 30.005 خلية لكل عين في في أطباق عيار دقيق بها 7 lie في مزرعة في ٠٠١ ميكرو لتر من وسط نمو. وفي يوم التحليل؛ تمت إزالة وسط النمو وتم غسل الخلايا مرة واحدة باستخدام ٠٠09 ميكرو لتر من محلول منظم الاختبار (Krebs-Ringer— KRBH) © — ©©11نا5. تمت إزالة المحلول المنظم وتمت حضانة LAN لمدة ١١ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة في ٠١ ميكرو لتر من ٠١ + KRBH) KRBH ملي مولار من «HEPES و٠ ملي مولار من (NaHCO3 و 960,١ (حجم/حجم) (BSA مع ١.١ ملي مولار من 180/26 في ماء منزوع الأيون يحتوي على تركيزات متزايدة من ببتيدات الاختبار. وتم إيقاف التفاعل بإضافة محلول منظم انحلال ) ١ وزن/ حجم (BSA ٠ه ملي مولار من ٠ ,¥ HEPES 96 حجم/ حجم ٠ | 17/©60-20). وبعد انحلال الخلية لمدة ٠١ دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ تم نقل نواتج التحليل إلى أطباق بها 384 lie وتمت إضافة ٠١ ميكرو لتر من خليط مستقبل / خرزة مائحة وفقاً لما محتوى في طقم cAMP Functional Assay Kit /11 810085016610. وبعد ساعة واحدة من الحضانة عند درجة حرارة الغرفة في الظلام؛ تم تحديد المحتوى من ©/ل/©_باستخدام AlphaScreenTM cAMP Functional Assay Kit من Wha Perkin-Elmer لتعليمات Vo جهة التصنيع وتم حساب 5050 وقيم الفعالية النسبية مقارنة بالمركبات المرجعية (جلوكاجون و 1 dad gs (GLP- توافق المنحنى بمساعدة الكمبيوتر. ثم حساب نسبة GLP-1 / الجلوكاجون a لما تم تعريف ذلك مسبقاً. انظر الجدول .١ المركب 0050 .هه النسبة / GLP-1 RYhGLP- hGCGR الجلوكاجون YCHO-K CHO-K1 [نانو مولار] | [نانو مولار] A ١ ثانو AY. مولار LYALL مولار ا
2.7 نانو YY. Y نانو مولار ١ مولار نانو .ا EAN Y مولار 8 نانو مولار 251.1 نانو to. ¢ مولار 8 نانو مولار 1 ثانو VAL نانو مولار ٠ مولار 7 نانو 6 1 نانو مولار EYL) مولار AYA لأ .ملا نانو مولار 6 نانو مولار 2.7 نانو 7٠٠ A نانو مولار ٠ مولار مالا نانو ا 9 مولار 6 نانو مولار
YA.» نانو «AY ١١ مولار $B EYL مولار ee Y نانو YA.» ١١ نانو مولار 9٠6 مولار AT. Noe تأنو EAL VY
RS
أ
h — جم oY.» VY نانو 17.٠ مولار .٠ ؟ نانو مولار VAL Ve ثانو لاف مولار ٠ نانو مولار yo 4.8 نانو To. مولار ١٠ نانو مولار Yo 1 نانو .797 مولار 9.٠ نانو مولار الجدول ١ Jil ؟: نشاط مساعد على مستقبل GLP-1 داخلي المنشأ تم تحديد النشاط المساعد لمركبات الاختبار على مستقبلات 60-1 داخلية Lad) باستخدام سلالة خلية ورم إنسولين فأري ٠ وتم استخدام cAMP داخل الخلية كمؤشر لتنشيط المستقبل.
5 تم استنبات الخلايا لمدة YE ساعة عند كثافة تبلغ ٠٠٠٠١ خلية/ عين في طبق به YAS عيناً. وتمت إزالة الوسط ومحلول منظم ٠١ ميكرو لتر من ٠١١ NaCl) KRBH ملي مولارء؛ و ا60ا1,؟ ملي مولارء 5 ملي مولار من 18112004 و*,؛ ملي مولار من 1/9504 و ٠, ملي مولار من (CaCl2 تحتوي على مركب الاختبار أو 60-1 (عند تركيزات متزايدة من ٠.١ بيكو مولار إلى ٠٠١ نانو مولار) أو تمت إضافة مقارن المذيب (0,1 96 (حجم/ حجم) (DMSO
٠ إلى العيون لمدة ١١ دقيقة عند درجة حرارة تبلغ 77 م. تم قياس المحتوى من CAMP الخلوي باستخدام طقم AlphaScreen cAMP Functional Kit (Perkin Elmer) ل2558/. وتم إجراء القياس باستخدام Envision (PerkinElmer) طبقاً لتعليمات جهة التصنيع. ا
_ 7 جم تم تحويل النتائج إلى تركيزات CAMP باستخدام منحنى قياسي من CAMP تم تحضيره في محلول منظم KRBH يحتوي على 0,١ 96 (حجم/ حجم) 01/50. وتم تخطيط منحنيات CAMP الناتجة في صورة تركيزات CAMP المطلقة (نانو مولار) عبر لو (تركيز مركب الاختبار) وتم تحليله باستخدام توافق XL لبرنامج توافق المنحنى. 0 كانت المتغيرات المحسوبة لوصف كل من الفعالية فضلاً عن نشاط مساعد كل مركب اختبار على مستقبلات GLP-1 داخلية المنشاً: 0م (قيمة لوغاريتمية سالبة من (EC50 وتركيز يترتب عليه نصف أقصى ارتفاع لمستويات «cAMP مما يعكس فعالية مركب الاختبار) ¢ مقارن النسبة المثوية (CTL%) (96 لارتفاع CAMP لكل تركيز مركب اختبار معاير بناء على
XY انظر الجدول .))611 96٠00( GLP-1 القصوى المستحثة ب CAMP استجابة ٠ ل Yet
A —_ جم i | 0 > i ' | | و 0 ' 7 > الجدول 7. المثال ؛: نشاط مساعد على مستقبل الجلوكاجون داخلي المنشأ تم تحديد النشاط المساعد لمركبات الاختبار على مستقبل الجلوكاجون داخلي Land) بقياس تأثيرها على معدل تخليق الجليكوجين في خلايا كبدية رئيسية للجرذ. وعند تنشيط مستقبل الجلوكاجون؛ تم توقع تثبيط معدل تخليق الجليكوجين. تم تحديد معدل تخليق الجليكوجين بعد مقدار الجلوكوز المرمز على نحو نشط إشعاعياً المدرج في مخازن الجليكوجين الخلوية في فترة زمنية محددة. تم استنبات الخلايا الكبدية الرئيسية للجرذ بكثافة تبلغ 000559 خلية/ عين في طبق به 4 ؟ le لمدة 74 ساعة عند TV م و9658 002. تم التخلص من الوسط وتم غسل الخلايا ب 085. بعد ذلك تمت إضافة YAY ميكرو لتر من Yo محلول منظم مبني على KRBH يحتوي على BSA 960,١ وجلوكوز عند تركيز 77,5 ملي مولار إلى العيون؛ وتلى ذلك مركب الاختبار و6؛ ميكرو كوري/ مل من [©00146]-0 جلوكوز Yo) ميكرو لتر لكل). تمت مواصلة الحضانة لمدة ؟ ساعات.
q —_ جم عند نهاية فترة الحضانة؛ تمت شفط محلول منظم الحضانة وتم غسل WAN مرة واحدة ب PBS مبرد بالثلج قبل الانحلال بالحضانة لمدة Ve دقيقة عند درجة حرارة الغرفة باستخدام ٠٠١ ميكرو لتر و١ مول/ لتر NaOH تم نقل نواتج تحليل الخلايا إلى أطباق مرشح بها 37 Tae وتم ترسيب الجليكوجين بحضانة أطباق © المرشح لمدة ١3١ دقيقة عند £ م بغسل أطباق المرشح ؛ مرات بإيثانول مبرد بالثلج (9670). تم ترشيح الرواسب الناتجة إلى الجفاف As تحديد كمية جلوكوز 14C المدرج المحددة dad gs استخدام dae ومض Topcount طبقاً لتعليمات جهة التصنيع. ثم إدراج العيون بمقارنات المادة الناقلة ) ,7 ٠ 96 (حجم/ حجم) DMSO في محلول منظم (KRBH كمرجع لتخليق الجليكوجين غير المثبط (CTL 96٠٠00( وتم إدراج العيون بدون إضافة ٠ جلوكوز [0146]-0 كمقارنات لإشارة الخلفية غير المحددة (المطروحة من جميع القيم). وتم استخدام ببتيد الجلوكاجون داخلي المنشاً كمقارن موجب. تم إجراء جميع المعالجات من نسختين على الأقل. كانت المتغيرات المحسوبة لوصف كل من الفعالية فضلا عن نشاط مساعد كل مركب اختبار على مستقبل الجلوكاجون داخلي pEC50 Laid) و %CTL Vo يتم تحديد 960611 بحساب النسبة المثوية من CPM / عين في وجود مركب الاختبار مقارنة ب CPM / عين للمقارن من المادة الناقلة بعد طرح CPM / عين للخلفية: [CPM] عين (أساسي) - [CPM عين (عينة)] * [CPM] /٠٠١ عين (أساسي) - JCPM عين (مقارن)] يترتب على منشط مستقبل الجلوكاجون تثبيط معدل تخليق الجليكوجين ويعطي قيم 70011 بين ٠ .096611 (تثبيط تام) و0٠0٠96 CTL (بدون تثبيط ملحوظ). تم تخطيط منحنيات الفعالية الناتجة في صورة عدات مطلقة (وحدة: عدة في الدقيقة/ عينة) عبر لو (تركيز مركب الاختبار) وتم تحليله باستخدام توافق XL لبرنامج توافق المنحنى.
تعكس 05050 (قيمة لوغاريتمية سالبة من (EC50 فعالية مركب الاختبار. م٠١ الجدول “. 17.45
— \ أ —
يمكن اعتبار التعبيرات 050 5 pECS50 المقتبسة فيما يتعلق بتنشيط GLP-1R على قدر
متساوي كقيمة 1050 5 Led PICS0 يتعلق بتخليق الجليكوجين.
zo Jt تقدير المتغيرات الحركية الدوائية
تم تحديد المتغيرات الحركية الدوائية لمركبات الاختبار بعد إعطاء في الوريد إلى جرذان
.Han/Wistar ٠ تم كذلك اختبار سيماجلوتيد نظير 6]0-1 المعالج بالأسيل لأغراض المقارنة.
تم الحصول على جرذان Wistar ذكور من Charles River (Germany) تزن ما يقرب من
٠٠ إلى 7٠١ جم في زمن الوصول إلى مرفق الاختبار. وتم وضع الجرذان في قفص في
أقفاص جرذان بالمقياس الأوروبي من نوع IV بدورة ضوء تبلغ VY ساعة ظلام و١١ ساعة ضوء.
أثناء الدراسة تم تسكين الجرذان في أقفاص جرذان قياسية من نوع WH تم إعطاء كل من وجبة Altromin 1324 (Altromin, Germany) ٠ وماء حسب الرغبة أثناء فترة التجربة ككل. وتم
تسكين الحيوانات في مرفق الاختبار لمدة ؛ أيام على الأقل للتأكيد على التأقلم الصحيح.
تمت أولا إذابة المركبات في ١,١ 96 أمونيا مائية إلى تركيز اسمي من 7 مجم/ ede وبعد ذلك تم
تخفيفه إلى تركيز الجرعات المطلوب ٠١( ميكرو مولار) في PBS معقم يحتوي على YO ملي
مولار من محلول منظم بفوسفات 3 برقم هيدروجيني عا ثم إعطا ¢ حقنات في الوريد تناظر A) V0 نانو مولار/ كجم عن طريق وريد الذيل الجانبي.
تم تجميع عينات الدم Yor) ميكرو لتر) من ضفيرة حول الحجاج في النقاط الزمنية ٠٠4 ,
Yo 0 0,0 ار ار كر ؛1, 7؟ و $A ساعة بعد إعطاء الجرعات في أنابيب /38501>ا و
ثم تعريضها للطرد المركزي لمدة 5ه دقائق عند © درجة YEP في غضون Yo دقيقة من جمع
العينات. تم نقل عينات البلازما ٠٠١>( ميكرو لتر) إلى طبق PCR به 96 عينا, وتم تجميدها ٠ مباشرة وتم إبقاؤها عند Yom درجة مثوية حتى تم تحليلها للتأكد من تركيز البلازما لمركب -0-ا6
1- الجلوكاجون المناظر باستخدام LC-MS/MS تم تحليل خواص التركيز- الزمن لبلازما الفرد
بواسطة طريقة عدم التقسيم باستخدام IT Services) 7,7 jaa) ToXKINTM 01109 لا)؛ وتم
تحديد المتغيرات الحركية الدوائية الناتجة. انظر الجدول 4.
Yo
pe نصف asia] زمن diss (مل/ المركب ak « البقاء دقيقة/ كد / كجم) (ساعة) (سا عة) الجدول 6 . IY
اس عناصر الحماية
-١ مركب له الصيغة:
R1-P1-R2
1 تكون C1-4¢H ألكيل alkyl أسيتيل acetyl ؛ فورميل formyl ؛ بنزويل benzoyl أو
© تراي فلورو أسيتيل trifluoroacetyl ,
: NH2 أو OH تكون 2
1 تمثل ببتيد peptide له متوالية مختارة من:
H-Aib—-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-
Peg3)-RAAKDFIEWLESA H-Aib—-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- ٠
GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA
H-Aib—QGTFTSDYSKYLE-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu-
GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu- GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA and ح٠
H-Aib—-QGTFTSDYSKYLE-K([17~-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-
Peg3)-RAAHDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu—-
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- ٠
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA
H-Aib—QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy—heptadecanoyl]-
isoGlu-GSGSGG)-WLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy-heptadecanoyl]- isoGlu-GSGSGG)-WLESA +
Yo
EP
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]- isoGlu-GSGSGG)-WLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-carboxy— heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A and
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-carboxy- © heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A أو ملح أو ذوابة 5017816 مما سبق مقبولة صيدليًا. : يتم انتقاؤه من ١ مركب وفقاً لعنصر الحماية -"
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- ٠
Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-
GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLE-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu-
GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2 yo
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu-
GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLE-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu-
Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- ٠
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-
Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy-heptadecanoyl]- isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2 +٠٠
Yo
—vo-
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy— heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-carboxy- heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-carboxy— © heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2 3
H H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-carboxy- -heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2
A
عن: Ble مركب يكون -"
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- . Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2 عن: Hle مركب يكون -4 No
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLE-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu- . GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2 مركب يكون عبارةً عن: 0
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- ٠ . Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2 مركب يكون عبارةً عن: -١
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy-heptadecanoyl]- . is0Glu-GSGSGG)-WLESA-NH2 +٠٠
Yo
-؟؟- -١ مركب يكون Sle عن: H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-carboxy— heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2 . -A 0 مركب يكون Hle عن:
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-carboxy- . heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2 عن: Sle مركب يكون -4
H-H-Aib—QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu- ٠ . GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2 عن: He مركب يكون -٠
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-carboxy—-heptadecanoyl]-isoGlu- . GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2 ح٠١ عن: Sle مركب يكون -١
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-carboxy- . heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2 79. عن: Sle مركب يكون -١
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-carboxy- . heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2 -VY Yo تركيبة تشتمل على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة في مزيج مع مادة حاملة .carrier Yo
64- تركيبة وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث تكون التركيبة تركيبة صيدلانية؛ وتكون المادة الحاملة carrier مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. - مركب By لأي من عناصر الحماية ١ إلى ١١ للاستخدام في طريقة علاج طبي. lo}
7- مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى ١١ للاستخدام في طريقة لمنع زيادة الوزن أو تحسين فقد الوزن لدى فرد في حاجة إلى ذلك. -١١ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى VY للاستخدام في طريقة لتقليل مستويات LDL
٠ الدائرة في الدم؛ و/ أو زيادة نسبة HDL/LDL لدى فرد في حاجة إلى ذلك. -٠ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى ١١ للاستخدام في طريقة لعلاج حالة ناتجة عن أو تتميز بالزيادة المفرطة في الوزن.
-١9 Vo مركب By لأي من عناصر الحماية ١ إلى ١١ للاستخدام في طريقة لمنع أو علاج من السمنة obesity ؛ السمنة المرضية morbid obesity ؛ السمنة المرضية قبل الجراحة morbid obesity prior to surgery « الالتهاب المرتبط بالسمنة obesity linked inflammation « مرض المثانة المرتبط بالسمنة obesity linked gallbladder disease ؛ توقف التنفس أثناء النوم بسبب السمنة obesity induced sleep apnea ؛ مرض السكري diabetes ؛ متلازمة
٠ أيضية metabolic syndrome ؛ ارتفاع ضغط الدمٌ hypertension ؛ اضطراب شحوم الدم لتصلب الشرايين atherogenic dyslipidimia ؛ التصلب العصيدي atherosclerois « تصلب الشرايين arteriosclerosis ؛ مرض القلب التاجي oronary heartdisease « مرض الشريان المحيطي peripheral artery disease ؛ السكتة الدماغية stroke أو مرض الأوعية الدقيقة .microvascular disease
Yo
Yo
“A حيث يتم إعطاء المركب كجزءٍ ١9 إلى ١76 مركب للاستخدام وفقاً لأي من عناصر الحماية -Y خلل obesity ؛ السمنة diabetes من علاج توليفة إلى جانب عامل لعلاج مرض السكري hypertension أو ارتفاع الضغط dyslipidemia الدهون في الدم حيث يكون العامل لعلاج مرض السكري باي ٠١ مركب للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية -7١ 0 sulfonylurea سلفونيل يوريا «(metformin سبيل المثال متفورمين Je) biguanide جوانيد متبط ¢(nateglinide سبيل المثال ناتجلينيد Je) glinide أو جلينيد meglitinide مجليتينيد ٠» ؛ إنسولين 1050110 ؛ أو نظير إنسولين glitazone 561-12؛ جليتازون Lie (DPP-IV .insulin analogue ye obesity حيث يكون العامل لعلاج السمنة Yo مركب للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية YY أو YY peptide ببتيد ١ glucagon-like peptide مساعد مستقبل ببتيد شبيه بجلوكاجون ؛ مساعد مستقبل lipase inhibitor منه؛ مضاد مستقبل من الحشيش ١؛ مثبط ليباز plas فينترمين ؛١ melanin ؛ مضاد مستقبل هرمون تركيز الميلانين 4 melanocortin ميلانوكورتين /دوبامين norepinephrine امتصاص النورابينفرين sale) ؛ توليفة من مثبط phentermine Yo توليفة من فينتيرمين JE Jae lo) opioid ومضاد مستقبل الأفيون dopamine أو توليفة من بوبروبيون 5100100101 والنالتريكسون «(topiramate وتوبيرامات 1668 .serotonergic ؛ أو عامل مولد لهرمون السيروتونين naltrexone حيث يكون العامل لعلاج ارتفاع الضغط Yo مركب للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية -YY Yo angiotensin—converting enzyme وعائي jis مثبط إنزيم تحويل hypertension ؛ مادة مدرة 80910180510 Il receptor blocker ١١ وعائي jis معيق مستقبل «inhibitor calcium channel ؛ أو معيق قناة الكالسيوم beta-blocker liu معيق « diuretic للبول .blocker Yo
-١4-
؛- مركب للاستخدام وفقاً لعنصر الحماية ٠١ حيث يكون العامل لعلاج اضطراب الشحوم dyslipidaemia 8 الدم يشتمل دون pas على ستاتين statin ؛ فايبرات fibrate ؛ نياسين niacin و/أو مثبط امتصاص الكوليستيرول .cholesterol absorbtion inhibitor
-Yo 0 طقم علاجي يشتمل على مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ إلى ١١ أو تركيبة Gy لعنصر الحماية ١١ أو NE YY طريقة لتصنيع مركب ay لأي من عناصر الحماية ١ إلى ١١ من خلال طريقة تصنيع الببتيد في الطور الصلب solid-phase أو السائل liquid .
ye تتضمن الطريقة إظهار VY إلى ١ طريقة لإنتاج مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية YY nucleic acid construct منتج من بنيةة حمض نووي peptide sequence متوالية ببتيد ببتيد المادة المنتجة؛ استعادة منتج الإظهار؛ وتعديل ببتيد المادة المنتجة لإنتاج encodes تشفر AY إلى ١ مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ا
مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361892256P | 2013-10-17 | 2013-10-17 | |
PCT/EP2014/072293 WO2015055801A1 (en) | 2013-10-17 | 2014-10-17 | Acylated glucagon analogues |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA516370967B1 true SA516370967B1 (ar) | 2018-12-24 |
Family
ID=51868185
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA516370967A SA516370967B1 (ar) | 2013-10-17 | 2016-04-17 | نظائر جلوكاجون معالجة بالأسيل |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9896495B2 (ar) |
EP (1) | EP3057984B1 (ar) |
JP (1) | JP6538665B2 (ar) |
KR (2) | KR102569036B1 (ar) |
CN (1) | CN105745222A (ar) |
AP (1) | AP2016009212A0 (ar) |
AR (1) | AR098065A1 (ar) |
AU (1) | AU2014336098B2 (ar) |
BR (1) | BR112016008115B1 (ar) |
CA (1) | CA2926314C (ar) |
CL (1) | CL2016000873A1 (ar) |
CY (1) | CY1121462T1 (ar) |
DK (1) | DK3057984T3 (ar) |
EA (1) | EA034322B1 (ar) |
ES (1) | ES2688708T3 (ar) |
HK (1) | HK1221965A1 (ar) |
HR (1) | HRP20181505T1 (ar) |
HU (1) | HUE039616T2 (ar) |
IL (1) | IL244795B (ar) |
LT (1) | LT3057984T (ar) |
MX (1) | MX368436B (ar) |
MY (1) | MY176022A (ar) |
PE (1) | PE20160683A1 (ar) |
PH (1) | PH12016500675A1 (ar) |
PL (1) | PL3057984T3 (ar) |
PT (1) | PT3057984T (ar) |
RS (1) | RS57632B1 (ar) |
SA (1) | SA516370967B1 (ar) |
SG (1) | SG11201602965WA (ar) |
SI (1) | SI3057984T1 (ar) |
TW (1) | TWI666220B (ar) |
UA (1) | UA122767C2 (ar) |
WO (1) | WO2015055801A1 (ar) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GEP20146056B (en) | 2009-07-13 | 2014-03-10 | Zealand Pharma As | Acylated glucagon analogues |
EA023925B1 (ru) | 2010-04-27 | 2016-07-29 | Зилэнд Фарма А/С | Пептидные конъюгаты агонистов рецептора glp-1 и их применение |
UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
NZ604208A (en) | 2010-06-24 | 2014-10-31 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
US9259477B2 (en) | 2011-11-03 | 2016-02-16 | Zealand Pharma A/S | GLP-1 receptor agonist peptide gastrin conjugates |
NZ702333A (en) | 2012-05-03 | 2017-06-30 | Zealand Pharma As | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
WO2014016300A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
AU2013360721A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Sanofi | Exendin-4 Derivatives as dual GLP1/GIP or trigonal GLP1/GIP/Glucagon Agonists |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
AR098065A1 (es) | 2013-10-17 | 2016-04-27 | Zealand Pharma As | Análogos de glucagón acilados |
WO2015067716A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp-1-gip triple agonist compounds |
MX2016005556A (es) | 2013-11-06 | 2016-07-15 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas duales de gip-glp-1 y procedimientos. |
WO2015086728A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
EP3080154B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-02-07 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
TW201609796A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 非醯化之艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物 |
TW201609797A (zh) | 2013-12-13 | 2016-03-16 | 賽諾菲公司 | 雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑 |
TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物 |
TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑 |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
US10253078B2 (en) | 2014-10-29 | 2019-04-09 | Zealand Pharma A/S | GIP agonist compounds and methods |
DK3283507T3 (da) | 2015-04-16 | 2020-01-02 | Zealand Pharma As | Acyleret glucagonanalog |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
WO2016198628A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 derivatives as dual glp-1/glucagon receptor agonists |
WO2016198624A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as trigonal glp-1/glucagon/gip receptor agonists |
AR105284A1 (es) | 2015-07-10 | 2017-09-20 | Sanofi Sa | Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón |
TWI622596B (zh) | 2015-10-26 | 2018-05-01 | 美國禮來大藥廠 | 升糖素受體促效劑 |
KR20170065016A (ko) * | 2015-12-02 | 2017-06-12 | 한미약품 주식회사 | 지방산 유도체를 이용한 단백질 결합체 및 이의 제조방법 |
CN106928086B (zh) | 2015-12-31 | 2019-05-31 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种长链化合物的制备方法 |
TWI784968B (zh) | 2016-09-09 | 2022-12-01 | 丹麥商西蘭製藥公司 | 澱粉素類似物 |
PE20191083A1 (es) | 2016-12-09 | 2019-08-20 | Zealand Pharma As | Agonistas duales acilados de glp-1/glp-2 |
JP2020505472A (ja) * | 2017-01-27 | 2020-02-20 | ボード オブ スーパーバイザーズ オブ ルイジアナ ステート ユニバーシティ アンド アグリカルチュアル アンド メカニカル カレッジ | 自己免疫性糖尿病のための二官能性低分子ペプチド |
JP7377195B2 (ja) | 2017-09-29 | 2023-11-09 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | リンカーとして非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物を含むタンパク質結合体及びその製造方法 |
EP4122954B1 (en) * | 2018-04-05 | 2024-04-03 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel glp-1 analogues |
CN110041219B (zh) * | 2019-05-09 | 2020-09-25 | 南京工业大学 | 一种索马鲁肽侧链的液相合成方法 |
CN114641303A (zh) | 2019-11-11 | 2022-06-17 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | Npy2受体激动剂 |
CN111253287A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-06-09 | 浙江工业大学 | 液相汇聚式合成索马鲁肽侧链的方法 |
CN111285780A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-06-16 | 浙江工业大学 | 索马鲁肽侧链的汇聚式液相合成法 |
CN111269137A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-06-12 | 浙江工业大学 | 一种液相法制备索马鲁肽侧链的方法 |
US11813312B2 (en) | 2020-04-24 | 2023-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glucagon analogues as long-acting GLP-1/glucagon receptor agonists in the treatment of fatty liver disease and steatohepatitis |
CR20230074A (es) | 2020-08-07 | 2023-04-19 | Boehringer Ingelheim Int | Agonistas del receptor npy2 solubles |
KR102691149B1 (ko) | 2021-01-20 | 2024-08-05 | 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 대사 및 간 질환 치료를 위한 조성물 및 방법 |
AU2022320922A1 (en) * | 2021-07-30 | 2024-01-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dose regimen for long-acting glp1/glucagon receptor agonists |
WO2024038067A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy comprising long acting glp-1/glucagon and npy2 receptor agonists |
US20240279278A1 (en) | 2023-01-12 | 2024-08-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nmu receptor 2 agonists |
WO2024156694A1 (en) * | 2023-01-24 | 2024-08-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for synthesizing polypeptides |
Family Cites Families (160)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4288627A (en) | 1980-02-12 | 1981-09-08 | Phillips Petroleum Company | Oxidation of thiols employing cobalt molybdate/triethylamine catalyst |
NZ202757A (en) | 1981-12-23 | 1985-11-08 | Novo Industri As | Peptides and medicaments |
US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
ES2113879T3 (es) | 1990-01-24 | 1998-05-16 | Douglas I Buckley | Analogos de glp-1 utiles para el tratamiento de diabetes. |
KR100237148B1 (ko) | 1990-05-09 | 2000-01-15 | 한센 핀 베네드 | 엔도글루칸아제 효소를 함유하는 셀룰라제 제조물 |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
US5846747A (en) | 1992-03-25 | 1998-12-08 | Novo Nordisk A/S | Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists |
DK39892D0 (da) | 1992-03-25 | 1992-03-25 | Bernard Thorens | Peptid |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
AU7531094A (en) | 1993-08-24 | 1995-03-21 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 |
DE69426304T2 (de) | 1993-09-07 | 2001-03-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methoden zur regulation der den magen und darm betreffenden motilitaet |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5523449A (en) | 1995-05-17 | 1996-06-04 | Bayer Corporation | Process for preparing phosphorodichlorido-dithioates by reacting alkylmercaptans with phosphorus trichloride in the presence of sulfur |
AU723694B2 (en) | 1996-06-05 | 2000-08-31 | Roche Diagnostics Gmbh | Exendin analogues, processes for their preparation and medicaments containing them |
US6110703A (en) | 1996-07-05 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of polypeptides |
DE69739172D1 (de) | 1996-08-08 | 2009-01-29 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Regulation gastrointestinaler beweglichkeit |
US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
RU2214419C2 (ru) | 1996-08-30 | 2003-10-20 | Ново Нордиск А/С | Glp-1 производные |
US6384016B1 (en) | 1998-03-13 | 2002-05-07 | Novo Nordisk A/S | Stabilized aqueous peptide solutions |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
AU724326B2 (en) | 1996-09-09 | 2000-09-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptide prodrugs containing an alpha-hydroxyacid linker |
ES2239364T3 (es) | 1996-09-09 | 2005-09-16 | Zealand Pharma A/S | Sintesis de peptidos en fase solida. |
UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
WO1998022577A1 (en) | 1996-11-15 | 1998-05-28 | Maria Grazia Masucci | Fusion proteins having increased half-lives |
WO1998030231A1 (en) | 1997-01-07 | 1998-07-16 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake |
US6410511B2 (en) | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
US6136784A (en) | 1997-01-08 | 2000-10-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin |
WO1998035033A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-13 | 1149336 Ontario Inc. | Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof |
US5846937A (en) | 1997-03-03 | 1998-12-08 | 1149336 Ontario Inc. | Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system |
WO1998050351A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-12 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., Berlin | New cysteine derivatives, processes for their production, and pharmaceuticals containing them |
EP1019077B2 (en) | 1997-08-08 | 2010-12-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Novel exendin agonist compounds |
US7157555B1 (en) | 1997-08-08 | 2007-01-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist compounds |
US7223725B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-05-29 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist compounds |
DE69838916T2 (de) | 1997-11-14 | 2008-12-18 | Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Neuartige exendin agonisten |
US7220721B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-05-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist peptides |
AU756836B2 (en) | 1997-11-14 | 2003-01-23 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Novel exendin agonist compounds |
JP2001525371A (ja) | 1997-12-05 | 2001-12-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Glp−1製剤 |
US6703359B1 (en) | 1998-02-13 | 2004-03-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1 |
JP4677095B2 (ja) | 1998-02-13 | 2011-04-27 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | エキセンジンおよびglp−1の変力および利尿効果 |
DE69942307D1 (de) | 1998-02-27 | 2010-06-10 | Novo Nordisk As | N-terminal veränderte glp-1 abkömmlinge |
EP1056775B1 (en) | 1998-02-27 | 2010-04-28 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
EP1950224A3 (en) | 1998-03-09 | 2008-12-17 | Zealand Pharma A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
WO1999049788A1 (en) | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Focus Surgery, Inc. | Ablation system |
SE9802080D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Hellstroem | Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein |
WO2000009666A2 (en) | 1998-08-10 | 2000-02-24 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by glp-1 or exendin-4 and uses thereof |
EP1119625B1 (en) | 1998-10-07 | 2005-06-29 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone |
US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
PL202367B1 (pl) | 1998-12-07 | 2009-06-30 | Sod Conseils Rech Applic | Związki stanowiące analogi GLP-1, kompozycje zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków |
WO2000041546A2 (en) | 1999-01-14 | 2000-07-20 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof |
US7399489B2 (en) | 1999-01-14 | 2008-07-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin analog formulations |
JP2002538084A (ja) | 1999-01-14 | 2002-11-12 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | グルカゴンを抑制する方法 |
US6451987B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatography of proteins and peptides |
RU2001128068A (ru) | 1999-03-17 | 2004-02-20 | Ново Нордиск А/С (DK) | Способ ацилирования пептидов и новые ацилирующие агенты |
US6451974B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Method of acylating peptides and novel acylating agents |
US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
US6924264B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-08-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
CN1372570A (zh) | 1999-04-30 | 2002-10-02 | 安米林药品公司 | 修饰的exendin和exendin激动剂 |
PT1180121E (pt) | 1999-05-17 | 2004-03-31 | Conjuchem Inc | Peptidos insulinotropicos de longa duracao |
US7601691B2 (en) | 1999-05-17 | 2009-10-13 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Anti-obesity agents |
US6506724B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-01-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus |
US6344180B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
WO2002034285A2 (en) | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Coolidge Thomas R | Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a glp-1 peptide |
GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
AU2002346491A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-09 | Eli Lilly And Company | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
CA2468100A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Eli Lilly And Company | Insulin molecule having protracted time action |
EP1525219B1 (en) | 2002-07-04 | 2009-05-27 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 and methods for treating diabetes |
BR0314996A (pt) | 2002-10-02 | 2005-08-09 | Zealand Pharma As | Composição, composição farmaceuticamente aceitável, método para produzir a composição, métodos para estabilizar a exendina-4 (1-39) ou uma sua variante, derivado ou análogo contra a degradação, antes, durante ou após o uso pretendido, para tratar doenças, para tratar de estados de doenças associados com nìveis elevados de glicose do sangue, para a regulação dos nìveis de glicose do sangue, para a regulação do esvaziamento gástrico, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero para reduzir o nìvel de glicose do sangue em um mamìfero, para reduzir o nìvel de lipìdeos plasmáticos em um mamìfero, para reduzir a mortalidade e a morbidez após o infarto miocárdico em um mamìfero, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero, e para produzir uma exendina (1-39) estabilizada, e, exendina (1-39) estabilizada |
US7192922B2 (en) | 2002-11-19 | 2007-03-20 | Allegheny-Singer Research Institute | Method of treating left ventricular dysfunction |
GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
EP1620465A2 (en) | 2003-04-29 | 2006-02-01 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
US7623530B2 (en) | 2003-11-20 | 2009-11-24 | Nokia Corporation | Indication of service flow termination by network control to policy decision function |
CA2554458A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | The combined use of glp-1 agonists and gastrin for regulating blood glucose levels |
US8076288B2 (en) | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
CN106137952B (zh) | 2004-11-12 | 2020-11-17 | 诺和诺德公司 | 促胰岛素肽的稳定制剂 |
TWI372629B (en) | 2005-03-18 | 2012-09-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
WO2006121860A2 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) receptor agonists and their pharmacological methods of use |
KR101349808B1 (ko) | 2005-06-13 | 2014-02-13 | 임페리얼 이노베이션스 리미티드 | 섭취행동에 관한 신규 화합물들 및 이들의 효능 |
US20090202497A1 (en) | 2005-08-23 | 2009-08-13 | The General Hospital Corporation | Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes |
ES2507098T3 (es) | 2005-11-07 | 2014-10-14 | Indiana University Research And Technology Corporation | Análogos de glucagón que muestran solubilidad y estabilidad fisiológicas |
US8343914B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-01 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
WO2007095737A1 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes comprising an exendin agonist and a gastrin compound |
CA2638800A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Oxyntomodulin derivatives |
CA2658276A1 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis | Antagonist antibody for the treatment of cancer |
ITMI20061607A1 (it) | 2006-08-09 | 2008-02-10 | Maria Vincenza Carriero | Peptidi con attivita farmacologica |
ES2554773T3 (es) | 2006-10-04 | 2015-12-23 | Case Western Reserve University | Insulina y análogos de la insulina resistentes a la fibrilación |
AU2007319066B2 (en) | 2006-11-08 | 2013-09-19 | Zealand Pharma A/S | Selective glucagon-like-peptide-2 (GLP-2) analogues |
WO2008071010A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Combination treatments with selected growth/hormone regulatory factors for diabetes and related diseases |
TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
MX2009006564A (es) | 2007-01-05 | 2009-06-26 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Analogos de glucagon que muestran solubilidad potenciada en amortiguadores a ph fisiologico. |
WO2008101017A2 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana Unversity Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
FR2917552B1 (fr) | 2007-06-15 | 2009-08-28 | Sagem Defense Securite | Procede de regulation de la gigue de transmission au sein d'un terminal de reception |
EP2025684A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
EP2158214B1 (en) | 2007-06-15 | 2011-08-17 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
MX2010005317A (es) | 2007-11-20 | 2010-06-02 | Ambrx Inc | Polipeptidos de insulina modificados y sus usos. |
GB2455553B (en) | 2007-12-14 | 2012-10-24 | Nuaire Ltd | Motor mounting assembly for an axial fan |
CN101970476B (zh) | 2008-01-09 | 2014-08-27 | 塞诺菲-安万特德国有限公司 | 具有超延迟时效特征的胰岛素衍生物 |
DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
PL2229407T3 (pl) | 2008-01-09 | 2017-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nowe pochodne insuliny o ekstremalnie spowolnionym profilu czasu działania |
DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
US8993516B2 (en) | 2008-04-14 | 2015-03-31 | Case Western Reserve University | Meal-time insulin analogues of enhanced stability |
RU2010147076A (ru) | 2008-04-22 | 2012-05-27 | Кейз Вестерн Ризев Юнивесити (Us) | Аналоги инсулина специфичные к изоформам |
TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
WO2009155258A2 (en) | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
CA2727161A1 (en) | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability physiological ph buffers |
DK2300035T3 (en) | 2008-06-17 | 2015-11-16 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Mixed GIP-based agonists for the treatment of metabolic diseases and obesity |
PL219335B1 (pl) | 2008-07-04 | 2015-04-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
BRPI0916560A2 (pt) | 2008-07-31 | 2015-11-10 | Univ Case Western Reserve | análogo de insulina, ácido nucléico, vetor de expressão, célula hospedeira e método de tratamento de um paciente. |
MX2011001031A (es) | 2008-08-07 | 2011-04-26 | Ipsen Pharma Sas | Analogos de polipeptidos insulinotropicos dependientes de glucosa. |
JP5591243B2 (ja) | 2008-09-12 | 2014-09-17 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ペプチド又はタンパク質のアシル化の方法 |
AP2011005774A0 (en) | 2008-12-15 | 2011-06-30 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues. |
CN102292347A (zh) | 2008-12-15 | 2011-12-21 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
WO2010070253A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
JP5635532B2 (ja) | 2008-12-15 | 2014-12-03 | ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ | グルカゴン類似体 |
CA2747490C (en) | 2008-12-19 | 2017-02-14 | Indiana University Research And Technology Corporation | Insulin analogs |
AU2009335715B2 (en) | 2008-12-19 | 2016-09-15 | Indiana University Research And Technology Corporation | Amide-based insulin prodrugs |
WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
WO2010107487A2 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Wu Nian | Lipid-drug conjugates for drug delivery |
CN101519446A (zh) | 2009-03-31 | 2009-09-02 | 上海一就生物医药有限公司 | 一种重组人胰岛素及其类似物的制备方法 |
KR20120005021A (ko) | 2009-05-08 | 2012-01-13 | 제넨테크, 인크. | 인간화 항-egfl7 항체 및 그의 사용 방법 |
US9150632B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-10-06 | Indiana University Research And Technology Corporation | GIP receptor-active glucagon compounds |
GEP20146056B (en) | 2009-07-13 | 2014-03-10 | Zealand Pharma As | Acylated glucagon analogues |
US20120329711A1 (en) | 2009-12-16 | 2012-12-27 | Nordisk A/S | Glp-1 receptor agonist compounds with a modified n-terminus |
WO2011084808A2 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Amunix Operating Inc. | Bifunctional polypeptide compositions and methods for treatment of metabolic and cardiovascular diseases |
EP2525809B1 (en) * | 2010-01-20 | 2016-08-03 | Zealand Pharma A/S | Glucagon-glp1 dual agonists for use in the treatment of cardiac conditions |
US8551946B2 (en) | 2010-01-27 | 2013-10-08 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonist-GIP agonist conjugates and compositions for the treatment of metabolic disorders and obesity |
AR080592A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-04-18 | Lilly Co Eli | Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso |
EP2552952A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-02-06 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
WO2011117415A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
EA023925B1 (ru) | 2010-04-27 | 2016-07-29 | Зилэнд Фарма А/С | Пептидные конъюгаты агонистов рецептора glp-1 и их применение |
EP2565205B1 (en) | 2010-04-27 | 2015-07-01 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | Glucagon-like peptide-1 analogue and use thereof |
UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
NZ604208A (en) | 2010-06-24 | 2014-10-31 | Zealand Pharma As | Glucagon analogues |
US9006178B2 (en) | 2010-11-09 | 2015-04-14 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated GLP-1 derivatives with a linker |
WO2012098462A1 (en) | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
US20140031278A1 (en) | 2011-03-28 | 2014-01-30 | Novo Nordisk A/S | Novel Glucagon Analogues |
PL2696687T3 (pl) | 2011-04-12 | 2017-06-30 | Novo Nordisk A/S | Pochodne podwójnie acylowanej GLP-1 |
WO2012150503A2 (en) * | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
WO2012153196A2 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
KR102002783B1 (ko) | 2011-06-10 | 2019-07-24 | 베이징 한미 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 포도당 의존성 인슐리노트로핀 폴리펩타이드 유사물질, 이의 약학적 조성물 및 응용 |
AR088161A1 (es) | 2011-09-23 | 2014-05-14 | Novo Nordisk As | Analogos de glucagon |
AP2014007797A0 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-31 | Boehringer Ingelheim Int | Glucagon analogues |
EA028929B1 (ru) | 2012-05-03 | 2018-01-31 | Зилэнд Фарма А/С | Аналоги глюкагоноподобного пептида-2 (glp-2) |
NZ702333A (en) | 2012-05-03 | 2017-06-30 | Zealand Pharma As | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
WO2014016300A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
AR098065A1 (es) | 2013-10-17 | 2016-04-27 | Zealand Pharma As | Análogos de glucagón acilados |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
MX2016005556A (es) | 2013-11-06 | 2016-07-15 | Zealand Pharma As | Compuestos agonistas duales de gip-glp-1 y procedimientos. |
JP2017509603A (ja) | 2014-02-18 | 2017-04-06 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 安定なグルカゴン類似体及び低血糖症の処置のための使用 |
DK3283507T3 (da) | 2015-04-16 | 2020-01-02 | Zealand Pharma As | Acyleret glucagonanalog |
-
2014
- 2014-10-17 AR ARP140103869A patent/AR098065A1/es unknown
- 2014-10-17 JP JP2016523202A patent/JP6538665B2/ja active Active
- 2014-10-17 EA EA201690494A patent/EA034322B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-10-17 SI SI201430868T patent/SI3057984T1/sl unknown
- 2014-10-17 US US14/517,497 patent/US9896495B2/en active Active
- 2014-10-17 LT LTEP14795564.5T patent/LT3057984T/lt unknown
- 2014-10-17 CN CN201480056639.XA patent/CN105745222A/zh active Pending
- 2014-10-17 ES ES14795564.5T patent/ES2688708T3/es active Active
- 2014-10-17 AP AP2016009212A patent/AP2016009212A0/en unknown
- 2014-10-17 HU HUE14795564A patent/HUE039616T2/hu unknown
- 2014-10-17 PL PL14795564T patent/PL3057984T3/pl unknown
- 2014-10-17 MY MYPI2016000649A patent/MY176022A/en unknown
- 2014-10-17 RS RS20180989A patent/RS57632B1/sr unknown
- 2014-10-17 KR KR1020227008227A patent/KR102569036B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-17 KR KR1020167012846A patent/KR102394515B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-17 DK DK14795564.5T patent/DK3057984T3/en active
- 2014-10-17 AU AU2014336098A patent/AU2014336098B2/en active Active
- 2014-10-17 SG SG11201602965WA patent/SG11201602965WA/en unknown
- 2014-10-17 EP EP14795564.5A patent/EP3057984B1/en active Active
- 2014-10-17 CA CA2926314A patent/CA2926314C/en active Active
- 2014-10-17 MX MX2016004461A patent/MX368436B/es active IP Right Grant
- 2014-10-17 BR BR112016008115-3A patent/BR112016008115B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-17 WO PCT/EP2014/072293 patent/WO2015055801A1/en active Application Filing
- 2014-10-17 TW TW103136061A patent/TWI666220B/zh active
- 2014-10-17 PT PT14795564T patent/PT3057984T/pt unknown
- 2014-10-17 UA UAA201603251A patent/UA122767C2/uk unknown
- 2014-10-17 PE PE2016000484A patent/PE20160683A1/es unknown
-
2016
- 2016-03-28 IL IL244795A patent/IL244795B/en active IP Right Grant
- 2016-04-12 PH PH12016500675A patent/PH12016500675A1/en unknown
- 2016-04-13 CL CL2016000873A patent/CL2016000873A1/es unknown
- 2016-04-17 SA SA516370967A patent/SA516370967B1/ar unknown
- 2016-08-29 HK HK16110231.0A patent/HK1221965A1/zh unknown
-
2017
- 2017-12-22 US US15/852,458 patent/US10457714B2/en active Active
-
2018
- 2018-09-21 HR HRP20181505TT patent/HRP20181505T1/hr unknown
- 2018-09-28 CY CY20181101005T patent/CY1121462T1/el unknown
-
2019
- 2019-09-12 US US16/569,381 patent/US11091528B2/en active Active
-
2021
- 2021-07-07 US US17/369,061 patent/US11884713B2/en active Active
-
2024
- 2024-01-09 US US18/408,052 patent/US20240141010A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA516370967B1 (ar) | نظائر جلوكاجون معالجة بالأسيل | |
TWI608013B (zh) | 升糖素類似物 | |
AU2014336099B2 (en) | Glucagon analogues | |
TW201702262A (zh) | 醯化之昇糖素類似物 | |
NZ718490B2 (en) | Acylated glucagon analogues |