JP7377195B2 - リンカーとして非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物を含むタンパク質結合体及びその製造方法 - Google Patents
リンカーとして非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物を含むタンパク質結合体及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7377195B2 JP7377195B2 JP2020517342A JP2020517342A JP7377195B2 JP 7377195 B2 JP7377195 B2 JP 7377195B2 JP 2020517342 A JP2020517342 A JP 2020517342A JP 2020517342 A JP2020517342 A JP 2020517342A JP 7377195 B2 JP7377195 B2 JP 7377195B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fatty acid
- protein
- acid derivative
- protein conjugate
- peptidic polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 title claims description 135
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims description 134
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims description 131
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 title claims description 128
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 title claims description 124
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 title claims description 124
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 97
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 19
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 136
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 131
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 115
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 106
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 98
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 73
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 54
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 54
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- -1 chondrogenic factor Proteins 0.000 claims description 36
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 35
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 28
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 28
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 27
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 27
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 26
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 23
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 23
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 20
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 claims description 19
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 claims description 19
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims description 16
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims description 16
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 16
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 13
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 13
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 13
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 13
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 claims description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 11
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 claims description 10
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 claims description 10
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 10
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 10
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 claims description 10
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 9
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 9
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 8
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 8
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 8
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 claims description 8
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 claims description 8
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 claims description 8
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 claims description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229960000182 blood factors Drugs 0.000 claims description 8
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 8
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 claims description 8
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 claims description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 claims description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 8
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 7
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 claims description 7
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 7
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 claims description 7
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 claims description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 7
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 claims description 6
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 claims description 6
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 claims description 6
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 claims description 6
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 6
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical group [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 6
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 6
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 claims description 5
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 claims description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002512 suppressor factor Substances 0.000 claims description 5
- FHZSIZRTNHGLSX-FLMSMKGQSA-N (2s)-1-[(2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=CC=C1 FHZSIZRTNHGLSX-FLMSMKGQSA-N 0.000 claims description 4
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 claims description 4
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 claims description 4
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 claims description 4
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 claims description 4
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010052412 Apelin Proteins 0.000 claims description 4
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 claims description 4
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 claims description 4
- 101000645291 Bos taurus Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 claims description 4
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 claims description 4
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 4
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 4
- 229940122097 Collagenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 102100025890 Complement C1q tumor necrosis factor-related protein 3 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004237 Decorin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000738 Decorin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100030767 Erythroferrone Human genes 0.000 claims description 4
- 101710111526 Erythroferrone Proteins 0.000 claims description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 claims description 4
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 claims description 4
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 claims description 4
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 claims description 4
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims description 4
- 101000933673 Homo sapiens Complement C1q tumor necrosis factor-related protein 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 4
- 101800001026 Irisin Proteins 0.000 claims description 4
- 102400001216 Irisin Human genes 0.000 claims description 4
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 claims description 4
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 claims description 4
- 108010012048 Kisspeptins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000013599 Kisspeptins Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 claims description 4
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 claims description 4
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 4
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102400001165 Nesfatin-1 Human genes 0.000 claims description 4
- 101800000396 Nesfatin-1 Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 claims description 4
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 claims description 4
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 claims description 4
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 claims description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 claims description 4
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 4
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 claims description 4
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 claims description 4
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 claims description 4
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 claims description 4
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 claims description 4
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims description 4
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 claims description 4
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 claims description 4
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 claims description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 102000000479 TCF Transcription Factors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010016283 TCF Transcription Factors Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 102000012607 Thrombomodulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 claims description 4
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 claims description 4
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 claims description 4
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 claims description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 4
- 102400000752 Xenin Human genes 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 102000015395 alpha 1-Antitrypsin Human genes 0.000 claims description 4
- 108010050122 alpha 1-Antitrypsin Proteins 0.000 claims description 4
- 229940024142 alpha 1-antitrypsin Drugs 0.000 claims description 4
- BWVPHIKGXQBZPV-QKFDDRBGSA-N apelin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC1 BWVPHIKGXQBZPV-QKFDDRBGSA-N 0.000 claims description 4
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- TWNDEXHSZJGRBX-UHFFFAOYSA-N boric acid;n-methylmethanamine Chemical compound CNC.OB(O)O TWNDEXHSZJGRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 4
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 claims description 4
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 claims description 4
- DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N chembl2104402 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCCCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 DDPFHDCZUJFNAT-PZPWKVFESA-N 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 102000026898 cytokine binding proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108091008470 cytokine binding proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 claims description 4
- 229960000756 elcatonin Drugs 0.000 claims description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 4
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 claims description 4
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 claims description 4
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims description 4
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000859 incretin Substances 0.000 claims description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 4
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 claims description 4
- LNQCUTNLHUQZLR-OZJWLQQPSA-N iridin Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C(OC)=C(O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)C=C3OC=2)=O)=C1 LNQCUTNLHUQZLR-OZJWLQQPSA-N 0.000 claims description 4
- KAHDONZOCXSKII-NJVVDGNHSA-N kisspeptin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 KAHDONZOCXSKII-NJVVDGNHSA-N 0.000 claims description 4
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 claims description 4
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 claims description 4
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 claims description 4
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 claims description 4
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 claims description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 claims description 4
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 4
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 4
- QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N picoline - borane complex Substances [B].CC1=CC=CC=N1 QHXLIQMGIGEHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 claims description 4
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 claims description 4
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 4
- 108010093640 thrombin receptor peptide SFLLRNP Proteins 0.000 claims description 4
- 108091008023 transcriptional regulators Proteins 0.000 claims description 4
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 claims description 4
- IDHVLSACPFUBDY-QCDLPZBNSA-N xenin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CN=CN1 IDHVLSACPFUBDY-QCDLPZBNSA-N 0.000 claims description 4
- 108010006643 xenin 25 Proteins 0.000 claims description 4
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 claims description 4
- 102000014777 Adipokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108010078606 Adipokines Proteins 0.000 claims description 3
- 102100031793 Adipolin Human genes 0.000 claims description 3
- 101710099074 Adipolin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 102000004862 Gastrin releasing peptide Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001053 Gastrin releasing peptide Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102100040556 Osteocrin Human genes 0.000 claims description 3
- 101710089325 Osteocrin Proteins 0.000 claims description 3
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 claims description 3
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 claims description 3
- 239000000478 adipokine Substances 0.000 claims description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 230000002648 chondrogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 claims description 3
- PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N gastrin-releasingpeptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CNC=N1 PUBCCFNQJQKCNC-XKNFJVFFSA-N 0.000 claims description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 claims description 3
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 claims description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 3
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 102100029459 Apelin Human genes 0.000 claims 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 Chemical compound C1#CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZUHQCDZJPTXVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZJJAWGLRWHRNGC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxy-1-azacyclooct-7-yne Chemical compound COC1CCCCC#CN1OC ZJJAWGLRWHRNGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GKSFVIWCGXWBRG-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6-didehydro-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[8]annulen-1-yl)acetic acid Chemical compound C1#CCCCCC2=C1C=CC=C2CC(=O)O GKSFVIWCGXWBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XMMFNCYXVKBUEF-UHFFFAOYSA-N 3,3,4,4-tetramethyl-1$l^{4}-thiacycloheptyne Chemical compound CC1(C)CCCS#CC1(C)C XMMFNCYXVKBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IELMMGIVWJNLEX-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclooctyne Chemical compound FC1(F)CCCCCC#C1 IELMMGIVWJNLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YGWKNEANLXWJDM-UHFFFAOYSA-N 4,5-didehydro-6,7,8,9-tetrahydro-1H-cycloocta[b]pyrrole Chemical compound N1C=CC2=C1CCCCC#C2 YGWKNEANLXWJDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N cyclooctyne Chemical compound C1CCCC#CCC1 ZPWOOKQUDFIEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- BNJOQKFENDDGSC-UHFFFAOYSA-N octadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BNJOQKFENDDGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 5
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCNWZROVPSVEJA-UHFFFAOYSA-N Heptadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QCNWZROVPSVEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTZVDPWKGXMQFW-UHFFFAOYSA-N Pentadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCC(O)=O BTZVDPWKGXMQFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGXRZJSPDXZJFG-UHFFFAOYSA-N docosanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DGXRZJSPDXZJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N hexadecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QQHJDPROMQRDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 4
- JJOJFIHJIRWASH-UHFFFAOYSA-N icosanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JJOJFIHJIRWASH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 4
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 4
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N tetradecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCC(O)=O HQHCYKULIHKCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QRZUPJILJVGUFF-UHFFFAOYSA-N 2,8-dibenzylcyclooctan-1-one Chemical compound C1CCCCC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 QRZUPJILJVGUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018746 Apelin Human genes 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWLXTFFHCFWCGG-UHFFFAOYSA-N Heneicosanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O PWLXTFFHCFWCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 3
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine atom Chemical compound [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- NFPGZLVPTVWFSY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]carbamate Chemical compound OCCOCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NFPGZLVPTVWFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M bis(2-methylpropyl)alumanylium;chloride Chemical compound CC(C)C[Al](Cl)CC(C)C HQMRIBYCTLBDAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 description 3
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLIRNKIWLHIVDY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]-N-[2-[2-(2,2-dimethoxyethoxy)ethoxy]ethyl]acetamide Chemical compound NCCOCCOCC(=O)NCCOCCOCC(OC)OC CLIRNKIWLHIVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 2
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- IFAWYXIHOVRGHQ-UHFFFAOYSA-N Nonadecandioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IFAWYXIHOVRGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229940053200 antiepileptics fatty acid derivative Drugs 0.000 description 2
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- TVIDDXQYHWJXFK-UHFFFAOYSA-N dodecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)=O TVIDDXQYHWJXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- FNAZRRHPUDJQCJ-UHFFFAOYSA-N henicosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC FNAZRRHPUDJQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 2
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007065 protein hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWBHHRRTOZQPDM-UHFFFAOYSA-N undecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCC(O)=O LWBHHRRTOZQPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIOAKXPMBIZAHL-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O OIOAKXPMBIZAHL-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVVPERDGHHTWJI-UHFFFAOYSA-N 18-oxo-18-phenylmethoxyoctadecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XVVPERDGHHTWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXODVVGQBKYGFL-HKBQPEDESA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CCC(=O)ON1C(CCC1=O)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(=O)OC(C)(C)C)CCC(=O)ON1C(CCC1=O)=O)=O GXODVVGQBKYGFL-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102100030859 Tissue factor Human genes 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZBWXYYUQHPZTTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetate Chemical compound O=C(OCC1=CC=CC=C1)NCCOCCOCC(=O)OCC ZBWXYYUQHPZTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 description 1
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L glutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCC([O-])=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940102988 levemir Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 108700002854 polyethylene glycol(B1)- insulin Proteins 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YIENFGGXLDBMBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COCCOCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIENFGGXLDBMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- DXNCZXXFRKPEPY-UHFFFAOYSA-N tridecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCCC(O)=O DXNCZXXFRKPEPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940007428 victoza Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/321—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds
- C08G65/325—Polymers modified by chemical after-treatment with inorganic compounds containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Description
テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran; THF,5L)に溶解した2-(2-アミノエトキシ)エタノール(150mL,1.459mol)にトリエチルアミン(229mL,1.645mol)、クロロギ酸ベンジル(211mL,1.495mol)を加え、その後12時間攪拌した。固体を濾過して酢酸エチルで洗浄し、その後濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(202g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29(m, 5H), 5.25(br, 1H), 5.10(s, 2H), 4.13-4.11(m, 2H), 3.57-3.54(m, 4H), 3.43-3.38(m, 2H), 2.24(br, 1H).
前記工程1で得たベンジル2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルカルバメート(129g,0.539mol)をTHF(2L)に溶解し、その後カリウムt-ブトキシド(60.5g,0.593mol)を0℃で滴下した。30分後にt-ブチルブロモアセテートを加えて0℃で3時間攪拌し、常温で15時間さらに攪拌した。この反応溶液に水を入れて反応を終結させ、その後濃縮して酢酸エチルを入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過して濾液を濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(87.5g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30(m, 5H), 5.38(br, 1H), 5.10(s, 2H), 4.00(s, 2H), 3.70-3.64(m, 4H), 3.60-3.56(m, 2H), 3.43-3.40(m, 2H), 1.46(s, 9H).
前記工程2で得たt-ブチル3-オキソ-1-フェニル-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-オエート(9.5g,26.880mmol)をジクロロメタン(32mL)に溶解し、その後トリフルオロ酢酸(32mL)を加えて常温で5時間攪拌した。この反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して表題化合物(7.1g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.31(m, 5H), 5.24(s, 1H), 5.11(s, 2H), 4.15(s, 2H), 3.75-3.59(m, 6H), 3.43-3.41(m, 2H).
前記工程1で得たベンジル2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチルカルバメート(20.0g,83.588mmol)をTHF(320mL)に溶解し、その後カリウムt-ブトキシド(9.4g,83.588mmol)を0℃で滴下した。30分後にエチルブロモアセテート(11.5mL,100.305mmol)を加えて0℃で3時間攪拌し、常温で15時間さらに攪拌した。この反応溶液に水を入れて反応を終結させ、その後濃縮して酢酸エチルを入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過して濾液を濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(9.5g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30(m, 5H), 5.32(br, 1H), 5.10(s, 2H), 4.19(q, 2H), 4.12(s, 2H), 3.72-3.65(m, 4H), 3.59-3.56(m, 2H), 3.41-3.38(m, 2H), 1.26(t, 3H).
前記工程4で得たエチル3-オキソ-1-フェニル-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-オエート(9.5g,29.198mmol)を無水THF(60mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、-78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(diisobutylaluminium hydride; DIBAL-H,43.8mL,23.051mmol)を徐々に滴下し、その後0℃で1時間攪拌した。この反応溶液に10%塩酸を加えて0℃で30分間攪拌し、その後酢酸エチルを入れて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濾過して濾液を濃縮した。生成物をアルゴン雰囲気下でメタノール(36mL)に溶解し、オルトギ酸トリメチル(25.6mL,233.587mmol)、p-トルエンスルホン酸(278mg,1.460mmol)を入れて常温で2時間攪拌した。酢酸エチルを入れて抽出し、次いで有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その後濾過して濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を再びメタノール(40mL)に溶解し、10%Pd/C(780mg,0.4wt%)を入れて水素雰囲気下、常温で3時間攪拌した。反応溶液を濾過して濾液を濃縮し、その後減圧乾燥して表題化合物(1.2g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.66(br, 2H), 4.54(t, 1H), 3.74-3.64(m, 6H), 3.65(d, 2H), 3.41(s, 6H), 3.01(t, 2H).
前記工程3で得た3-オキソ-1-フェニル-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-オイック酸(1.2g,5.951mmol)をアセトニトリル(70mL)に溶解し、BOP((benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate,2.8g,6.235mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(N,N-diisopropylethylamine; DIPEA,3.0mL,17.003mmol)を入れ、その後常温で30分間攪拌した。この反応溶液に工程5で得た2-(2-(2,2-ジメトキシエトキシ)エトキシ)エタン-1-アミン(1.7g,5.668mmol)を入れて常温で3時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを添加して重曹(炭酸水素ナトリウム)で洗浄した。その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を再びメタノール(30mL)に溶解し、10%Pd/C(640mg,0.4wt%)を入れて水素雰囲気下、常温で3時間攪拌した。反応溶液を濾過して濾液を濃縮し、その後減圧乾燥して表題化合物(中間体1,1.0g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.51(t, 1H), 4.02(s, 2H), 3.71-3.49(m, 16H), 3.41(s, 6H), 2.94(t, 2H).
トルエン(3.7L)にオクタデカン二酸(octadecandioic acid,100g,318mmol)、p-トルエンスルホン酸(756mg,3.975mmol)、ベンジルアルコール(26.4mL,254.4mol)を加えて蒸留した。この反応溶液にセルライトを入れ、40℃に冷却して1時間攪拌し、その後シリカゲルで濾過した。濾液を減圧濃縮し、50℃でヘプタンを加えた。固体を濾過してヘプタンで洗浄し、その後乾燥して表題化合物(67.9g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.34(m, 5H), 5.11(s, 2H), 2.35(t, 4H), 1.64(t, 4H), 1.25(s, 24H).
前記工程1で得た18-(ベンジルオキシ)-18-オキソオクタデカン酸(20.0g,49.433mmol)をN-ヒドロキシスクシンイミド(6.8g,59.319mmol)、DIC(N,N’-diisopropylcarbodiimide,12.24g,59.312mmol)をNMP(N-methyl-2-pyrrolidone,200mL)に溶解し、その後60℃で2.5時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を常温に冷却して固体を濾過した。濾液に水を加え、生成された固体を濾過して水で洗浄した。固体をイソプロピルアルコールで再結晶して表題化合物(21.6g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.31(m, 5H), 5.11(s, 2H), 2.83(s, 2H), 2.60(t, 2H), 2.35(t, 2H), 1.77-1.53(m, 6H), 1.25(s, 24H).
前記工程2で得た1-ベンジル18-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オクタデカンジオエート(9.0g,17.940mmol)、L-グルタミン酸5-t-ブチルエステル(3.8g,18.837mmol)をNMP(80mL)に入れ、50℃で4時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を常温に冷却し、水(230mL)、0.5M硫酸水素カリウム(34mL)、酢酸エチルを添加して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮した。生成物をNMP(68mL)に溶解し、次いでN-ヒドロキシスクシンイミド(3.3g,28.705mmol)、DCC(N,N’-dicyclohexylcarbodiimide,4.8g,23.323mmol)を加え、その後常温で16時間攪拌した。固体を濾過して濾液を水で洗浄し、その後有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(4.9g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.32(m, 5H), 6.24(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.62-4.60(m, 1H), 3.39(t, 2H), 2.85(s, 4H), 2.80-2.73(m, 2H), 2.33(t, 2H), 2.25-2.00(m, 2H), 1.67-1.63(m, 4H), 1.48(s, 9H), 1.25(s, 24H).
前記工程3で得た(S)-1-t-ブチル5-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)2-(18-(ベンジルオキシ)-18-オキソオクタデカンアミド)ペンタンジオエート(1.9g,2.814mmol)、作製例1で準備した中間体1(1.0g,2.955mmol)、トリエチルアミン(1.2mL,8.443mmol)をアセトニトリル(40mL)に入れて常温で16時間攪拌した。反応終了後、反応溶液を濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物をメタノール(80mL)に溶解し、10%Pd/C(600mg,0.4wt%)を入れて水素雰囲気下、常温で3時間攪拌した。反応溶液を濾過し、その後濾液を濃縮し、減圧乾燥して表題化合物(1.1g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21(br, 1H), 6.87(br, 1H), 6.66(d, 1H), 4.52(t, 1H), 4.41-4.37(m, 1H), 4.03(s, 2H), 3.70-3.47(m, 18H), 3.40(s, 6H), 2.36-2.20(m, 7H), 1.93-1.86(m, 1H), 1.63-1.61(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.25(s, 24H).
前記工程4で得た(S)-24-(t-ブトキシカルボニル)-3-メトキシ-12,21,26-トリオキソ-2,5,8,14,17-ペンタオキサ-11,20,25-トリアザトリテトラコンタン-43-オイック酸(1.1g,1.293mmol)をジクロロメタン(35mL)に溶解し、N-ヒドロキシスクシンイミド(164mg,1.422mmol)、EDC(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide,297mg,1.551mmol)を入れ、その後常温で16時間攪拌した。反応終了後、重曹で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過して濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(中間体2,778mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20(br, 1H), 6.75(br, 1H), 6.54(d, 1H), 4.51(t, 1H), 4.43-4.40(m, 1H), 4.01(s, 2H), 3.70-3.47(m, 18H), 3.39(s, 6H), 2.84(s, 4H), 2.60(t, 2H), 2.29-2.19(m, 5H), 1.99-1.98 (m, 1H), 1.75(t, 2H), 1.63-1.59(m,2H), 1.25(s, 24H);
MS(ESI+): [M+H]+ m/z 917.6.
アセタール-PEG-アミン(3.4kDa,n=平均77,370mg,0.11mmol)をジクロロメタン(22mL)に溶解し、トリエチルアミン(23μL,0.164mmol)、作製例2で準備した中間体2(50mg,0.055mmol)を入れ、その後常温で16時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、MPLCで精製して表題化合物(60mg)を得た。
MS: MW 4100-4400.
前記工程1で得たアセタール-PEG-FA(30mg,0.007mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(53μL,0.714mmol)を入れ、その後常温で24時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、ジエチルエーテルで再結晶して表題化合物(18mg)を得た。
MS: MW 3900-4300.
実施例1で作製した、反応基として両末端にアルデヒド基を含む非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物をリンカーとして用いて、生理活性ポリペプチドの一種であるインスリンのベータチェーンのN末端に結合させるために、インスリン粉末(Biocon, India)を10mM HClに溶解して準備し、インスリンと前記リンカーを1:2のモル比で混合し、インスリン濃度が5mg/mLとなるようにして常温で2時間反応させた。ここで、反応は、50mMクエン酸ナトリウム緩衝液(sodium citrate,pH5.0)とイソプロパノール(isopropanol)の混合溶媒において、シアノ水素化ホウ素酸ナトリウム(sodium cyanoborohydride; SCB; NaCNBH3)還元剤を添加して行った。反応液は、クエン酸ナトリウム(pH3.0)、エタノールを含む緩衝液と塩化カリウムの濃度勾配を用いたSP-HP(GE,米国)カラムで精製した。
次に、実施例2で作製した、非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物とインスリンが結合された連結体を生体適合性物質の一種である免疫グロブリンFcフラグメントのN末端に結合させるために、実施例2の連結体と免疫グロブリンFcフラグメントを1:10のモル比となるように混合し、総タンパク質濃度を20mg/mLに調節して25℃で12~18時間反応させた。ここで、反応液は、塩化ナトリウムを含有する100mM HEPES緩衝液(pH8.2)を用い、還元剤として20mMシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応終了後、この反応液をトリス(pH7.5)緩衝液と塩化カルシウムの濃度勾配を用いたQ-HPカラム(GE,米国)で精製し、その後サイズ排除クロマトグラフィー(size exclusion chromatography)カラム(Superdex 200, GE, 米国)で未反応のタンパク質を分離した。さらに、塩化ナトリウムとトリス(pH6.0)の濃度勾配を用いたSourse 15 Qカラム(GE,米国)に適用し、インスリンと免疫グロブリンFcフラグメントが非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物リンカーを介して共有結合により連結された結合体のみ精製した。作製されたタンパク質結合体をSDS-PAGEで確認した(図1)。
実施例3で作製したタンパク質結合体のインビボ(in vivo)薬物動態を確認し、従来のインスリンに比べて生体内持続性が向上したかを分析した。具体的には、正常動物モデルとして広く用いられるSDラットを薬物動態の確認に用いた。非絶食の8週齢正常ラットを、ヒトインスリン投与群(172nmol/kg)、免疫グロブリンFc-PEG-インスリン結合体投与群(3.88nmol/kg)、及び実施例3のタンパク質結合体、すなわち免疫グロブリンFc-非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体-インスリン複合体(便宜上、以下の実施例及び図面においては単に「免疫グロブリンFc-脂肪酸誘導体-インスリン」という)投与群(3.88nmol/kg)に分けた。正常ラットに前記試験物質を1群当たり3匹ずつ単回皮下注射投与し、ヒトインスリン投与群は0.25、0.75、1、1.5、2、3及び5時間後に、免疫グロブリンFc-PEG-インスリン結合体投与群及び実施例3のタンパク質結合体である免疫グロブリンFc-脂肪酸誘導体-インスリン結合体投与群は1、4、8、24、48、72、96、120及び144時間後に尾静脈採血により全血を収集した。全血を1.5mL容量のマイクロチューブに入れ、5,000rpmにて常温で10分間遠心分離して血清を分離し、その後-20℃で保管した。保管した各群の血清は、ELISA分析法により血清中のインスリン結合体の濃度を定量化した。ELISA分析は、インスリンモノクローナル抗体がコーティングされたプレート(ALPCO, #80-INSHU-E10.1)に各時間に収集した血清と抗ヒトIgG4-HPR(Alpha Diagonosis, #10124)を同時に入れ、常温で1時間反応させ、その後TMB試薬で発色反応させ、450nmの波長で吸光度を測定する方式で行った。薬物動態のパラメータは、各時間の血清濃度に基づいてPhoenixTM WinNonin 7.0により算出した。それを図3に示す。
次に、本発明のまた別の好ましい態様を示す。
1. 下記化学式(1)で表される非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
(前記化学式(1)において、
L 1 ~L 3 はそれぞれ独立して直鎖又は分枝鎖C 1-6 アルキレンであり、
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立して2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソピロリル、アルデヒド、マレイミド、C 6-20 アリールジスルフィド、C 5-20 ヘテロアリールジスルフィド、ビニルスルホン、チオール、ハロアセトアミド、スクシンイミド、p-ニトロフェニルカーボネート、C 7-10 アルキニル、オルトピリジルジスルフィド(orthopyridyl disulfide; OPSS)、ハロゲン及びそれらの誘導体からなる群から選択され、
m1~m3はそれぞれ独立して1~2400の自然数であり、
nは1~40の自然数である。)
2. R 1 及びR 2 はそれぞれ独立してマレイミド、N-ヒドロスクシンイミド、スクシンイミド、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチルアルデヒド、オルトピリジルジスルフィド(Orthopyridyl disulfide; OPSS)、ヨードアセトアミド、前記ヨードに代えて臭素、フッ素、塩素、アスタチン又はテネシンを含むハロアセトアミド、ジフルオロシクロオクチン(difluorocyclooctyne; DIFO)、ジベンゾシクロオクチン(dibenzocyclooctyne; DIBO)、ジベンゾ-アザ-シクロオクチン(Dsibenzo-aza-cyclooctyne; DIBAC又はDBCO)、ビアリールアザシクロオクチノン(biarylazacyclooctynones; BARAC)、テトラメチルチアシクロヘプチン(tetramethylthiacycloheptyne; TMTH)、ビシクロノニン(bicyclononyne; BCN)ソンドハイマージイン(Sondheimer diyne)、シクロオクチン(cyclooctyne; OCT)、モノフッ素化シクロオクチン(monofluorinated cyclooctyne; MOFO)、ジメトキシアザシクロオクチン(dimethoxyazacyclooctyne; DIMAC)、2,3,6,7-テトラメトキシ-ジベンゾシクロオクチン(2, 3, 6, 7-tetramethoxy-DIBO, TMDIBO)、スルホン化ジベンゾシクロオクチン(sulfonylated DIBO; S-DIBO)、カルボキシメチルモノベンゾシクロオクチン(carboxymethylmonobenzocyclooctyne; COMBO)、ピロロシクロオクチン(pyrrolocyclooctyne; PYRROC)又はC 7-10 アルキニルである、上記1に記載の非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
3. 生理活性ポリペプチド及び生体適合性物質が、リンカーである、下記化学式(2)で表される非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物に共有結合により連結されたタンパク質結合体。
(前記化学式(2)において、
L 1 ~L 3 はそれぞれ独立して直鎖又は分枝鎖C 1-6 アルキレンであり、
Non-Pepは非ペプチド性重合体であり、
m1及びm2はそれぞれ独立して1~2400の自然数であり、
nは1~40の自然数である。)
4. 前記非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物は、脂肪酸骨格に直接又はリンカーを介して連結された少なくとも2つの反応基を有し、前記反応基を介して生理活性ポリペプチド及び生体適合性物質にそれぞれ連結されたものである、上記3に記載のタンパク質結合体。
5. 前記リンカーは、C 1-3 アルキルアミノ、(C 1-3 アルコキシ) n (C 1-3 アルキルアミノ)鎖(ここで、nは1~3の整数)を含む、上記4に記載のタンパク質結合体。
6. 前記非ペプチド性重合体は、ポリエチレングリコール単独重合体、ポリプロピレングリコール単独重合体、エチレングリコール-プロピレングリコール共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、生分解性高分子、脂質重合体、脂肪酸、キチン、ヒアルロン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも1種である、上記3~5のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
7. 前記非ペプチド性重合体は、重合単位1~2400個のポリエチレングリコールである、上記3~6のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
8. 前記生体適合性物質を基準に生理活性ポリペプチドと非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物の連結体が少なくとも1つ連結されている、上記3~7のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
9. 前記生理活性ポリペプチドは、ホルモン、サイトカイン、インターロイキン、インターロイキン結合タンパク質、酵素、抗体、成長因子、転写調節因子、血液因子、ワクチン、構造タンパク質、リガンドタンパク質もしくは受容体、細胞表面抗原又は受容体拮抗物質である、上記3~8のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
10. 前記生理活性ポリペプチドは、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、グルカゴン様ペプチド-2(GLP-2)、グルカゴン、GIP(Gastric inhibitory polypeptide)、オキシントモジュリン、キセニン(Xenin)、インスリン、CCK(Cholecystokinin)、アミリン(amylin)、ガストリン(gastrin)、グレリン(ghrelin)、PYY(peptide YY)などのように胃や腸で血糖と体重を調節するインクレチン類(incretins)、レプチン(Leptin)、アディポネクチン(adiponectin)、アディポリン(adipolin)、アペリン(apelin)、カルトネクチン(cartonectin)のように脂肪質(adipose)から分泌されるアディポカイン類(adipokines)、キスペプチン(Kisspeptin)、ネスファチン-1(Nesfatin-1)のように脳から分泌されるニューロペプチド類(neuropeptides)、イリシン(Irisin)、マイオネクチン(myonectin)、デコリン(decorin)、フォリスタチン(follistatin)、マスクリン(musclin)のように筋肉(muscle)から分泌されるペプチド又はタンパク質類、血管作動性腸管ペプチド(Vasoactive intestinal peptide)、ナトリウム利尿ペプチド類(natriuretic peptides)、好中球増加因子(G-CSF)、ヒト成長ホルモン(hGH)、エリスロポエチン(EPO)、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチド、インターフェロン、インターフェロン受容体、Gタンパク質共役受容体(G protein-coupled receptor)、インターロイキン類、インターロイキン受容体、酵素類、インターロイキン結合タンパク質、サイトカイン結合タンパク質、マクロファージ活性化因子、マクロファージペプチド、B細胞因子、T細胞因子、タンパク質A、アレルギー抑制因子、細胞壊死糖タンパク質、免疫毒素、リンホトキシン、腫瘍壊死因子、腫瘍抑制因子、転移成長因子、α1-アンチトリプシン、アルブミン、α-ラクトアルブミン、アポリポタンパク質E、高グリコシル化エリスロポエチン、アンジオポエチン類、ヘモグロビン、トロンビン、トロンビン受容体活性化ペプチド、トロンボモジュリン、血液因子VII、VIIa、VIII、IX及びXIII、プラスミノーゲン活性化因子、フィブリン結合ペプチド、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン、タンパク質C、C反応性タンパク質、レニンインヒビター、コラゲナーゼインヒビター、スーパーオキシドディスムターゼ、血小板由来成長因子、上皮細胞成長因子、表皮細胞成長因子、アンジオスタチン、アンジオテンシン、骨形成成長因子、骨形成促進タンパク質、カルシトニン、アトリオペプチン、軟骨誘導因子、エルカトニン、結合組織活性化因子、組織因子経路インヒビター、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、神経成長因子、副甲状腺ホルモン、リラキシン、セクレチン、ソマトメジン、インスリン様成長因子、副腎皮質ホルモン、コレシストキニン、膵臓ポリペプチド、ガストリン放出ペプチド、コルチコトロピン放出因子、甲状腺刺激ホルモン、オートタキシン、ラクトフェリン、ミオスタチン、細胞表面抗原、ウイルス由来ワクチン抗原、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体並びに抗体フラグメントからなる群から選択される、上記3~9のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
11. 前記生理活性ポリペプチドは、少なくとも2つの受容体を同時に活性化することを特徴とする、上記3~10のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
12. 前記生体適合性物質は、ポリエチレングリコール(polyethylene glycol, PEG)、コレステロール、アルブミン及びそのフラグメント、アルブミン結合物質、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体フラグメント、FcRn結合物質、生体内結合組織又はその誘導体、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン(Transferrin)、サッカライド(saccharide)、高分子重合体並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、上記3~11のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
13. 前記FcRn結合物質は、免疫グロブリンFc領域を含むポリペプチドである、上記12に記載のタンパク質結合体。
14. 前記免疫グロブリンFc領域は、非グリコシル化されている、上記13に記載のタンパク質結合体。
15. 前記免疫グロブリンFc領域は、ヒンジ(hinge)領域をさらに含む、上記13又は14に記載のタンパク質結合体。
16. 前記免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、それらの組み合わせ(combination)及びそれらのハイブリッド(hybrid)からなる群から選択される、上記13~15のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
17. 前記免疫グロブリンFc領域は、IgG4 Fcフラグメントである、上記13~16のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
18. (a)少なくとも2つの反応基を有する、下記化学式(3)で表される非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物を介して生理活性ペプチドと生体適合性物質を連結するステップと、
(b)前記(a)ステップの反応生成物であるタンパク質結合体を分離するステップとを含む、タンパク質結合体を製造する方法。
(前記化学式(3)において、
L 1 ~L 3 はそれぞれ独立して直鎖又は分枝鎖C 1-6 アルキレンであり、
R 1 及びR 2 はそれぞれ独立して2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソピロリル、アルデヒド、マレイミド、C 6-20 アリールジスルフィド、C 5-20 ヘテロアリールジスルフィド、ビニルスルホン、チオール、ハロアセトアミド、スクシンイミド、p-ニトロフェニルカーボネート、C 7-10 アルキニル、オルトピリジルジスルフィド(orthopyridyl disulfide; OPSS)、ハロゲン及びそれらの誘導体からなる群から選択され、
Non-Pepは非ペプチド性重合体であり、
m1~m3はそれぞれ独立して1~2400の自然数であり、
nは1~40の自然数である。)
19. 前記(a)ステップは、
(a1)非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物の1つの反応基に生体適合性物質と生理活性ポリペプチドのいずれか一方を連結するステップと、
(a2)前記(a1)ステップの反応混合物から非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物に生体適合性物質と生理活性ポリペプチドのいずれか一方が連結された連結体を分離するステップと、
(a3)前記(a2)ステップで分離した連結体の非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物の他の反応基に生体適合性物質と生理活性ポリペプチドの他方を連結し、非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物の少なくとも2つの反応基がそれぞれ生理活性ポリペプチド及び生体適合性物質に連結されたタンパク質結合体を生成するステップとを含む、上記18に記載のタンパク質結合体を製造する方法。
20. 前記(a1)ステップ及び前記(a3)ステップは、還元剤の存在下で行われるものである、上記19に記載のタンパク質結合体を製造する方法。
21. 前記還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH 3 )、水素化ホウ素ナトリウム、ジメチルアミンホウ酸塩、ピコリンボランコンプレックス又はピリジンホウ酸塩(borane pyridine)である、上記20に記載のタンパク質結合体を製造する方法。
22. 前記(a1)ステップにおいて、生理活性ポリペプチドと非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物の反応モル比は1:1~1:20であり、生体適合性物質と脂肪酸の反応モル比は1:1~1:20である、上記19~21のいずれか一項に記載のタンパク質結合体を製造する方法。
23. 前記(a3)ステップにおいて、(a2)ステップで分離した連結体と生体適合性物質又は生理活性ポリペプチドの反応モル比は1:0.5~1:20である、上記19~22のいずれか一項に記載のタンパク質結合体を製造する方法。
Claims (19)
- 生理活性ポリペプチド及び生体適合性物質が、リンカーである、下記化学式(2)で表される非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物に共有結合により連結され、
前記生体適合性物質が、ポリエチレングリコール(polyethylene glycol, PEG)、コレステロール、アルブミン及びそのフラグメント、アルブミン結合物質、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体フラグメント、FcRn結合物質、生体内結合組織又はその誘導体、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン(Transferrin)、サッカライド(saccharide)、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、タンパク質結合体。
L1~L3はそれぞれ独立して直鎖又は分枝鎖C1-6アルキレンであり、
Non-Pepは非ペプチド性重合体であり、前記非ペプチド性重合体は、重合単位1~2400個のポリエチレングリコールであり、
m1及びm2はそれぞれ独立して1~2400の自然数であり、
nは1~40の自然数である。) - 前記非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物は、脂肪酸骨格に直接又はリンカーを介して連結された少なくとも2つの反応基を有し、前記反応基を介して生理活性ポリペプチド及び生体適合性物質にそれぞれ連結されたものである、請求項2に記載のタンパク質結合体。
- 前記リンカーは、C1-3アルキルアミノ鎖又は(C1-3アルコキシ)n(C1-3アルキルアミノ)鎖(ここで、nは1~3の整数)を含む、請求項3に記載のタンパク質結合体。
- 前記生体適合性物質を基準に生理活性ポリペプチドと非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物の連結体が少なくとも1つ連結されている、請求項2~4のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
- 前記生理活性ポリペプチドは、ホルモン、サイトカイン、インターロイキン、インターロイキン結合タンパク質、酵素、抗体、成長因子、転写調節因子、血液因子、ワクチン、構造タンパク質、リガンドタンパク質、受容体、細胞表面抗原又は受容体拮抗物質である、請求項2~5のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
- 前記生理活性ポリペプチドは、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、グルカゴン様ペプチド-2(GLP-2)、グルカゴン、GIP(Gastric inhibitory polypeptide)、オキシントモジュリン、キセニン(Xenin)、インスリン、CCK(Cholecystokinin)、アミリン(amylin)、ガストリン(gastrin)、グレリン(ghrelin)、PYY(peptide YY)などのように胃や腸で血糖と体重を調節するインクレチン類(incretins)、レプチン(Leptin)、アディポネクチン(adiponectin)、アディポリン(adipolin)、アペリン(apelin)、カルトネクチン(cartonectin)のように脂肪質(adipose)から分泌されるアディポカイン類(adipokines)、キスペプチン(Kisspeptin)、ネスファチン-1(Nesfatin-1)のように脳から分泌されるニューロペプチド類(neuropeptides)、イリシン(Irisin)、マイオネクチン(myonectin)、デコリン(decorin)、フォリスタチン(follistatin)、マスクリン(musclin)のように筋肉(muscle)から分泌されるペプチド又はタンパク質類、血管作動性腸管ペプチド(Vasoactive intestinal peptide)、ナトリウム利尿ペプチド類(natriuretic peptides)、好中球増加因子(G-CSF)、ヒト成長ホルモン(hGH)、エリスロポエチン(EPO)、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチド、インターフェロン、インターフェロン受容体、Gタンパク質共役受容体(G protein-coupled receptor)、インターロイキン類、インターロイキン受容体、酵素類、インターロイキン結合タンパク質、サイトカイン結合タンパク質、マクロファージ活性化因子、マクロファージペプチド、B細胞因子、T細胞因子、タンパク質A、アレルギー抑制因子、細胞壊死糖タンパク質、免疫毒素、リンホトキシン、腫瘍壊死因子、腫瘍抑制因子、転移成長因子、α1-アンチトリプシン、アルブミン、α-ラクトアルブミン、アポリポタンパク質E、高グリコシル化エリスロポエチン、アンジオポエチン類、ヘモグロビン、トロンビン、トロンビン受容体活性化ペプチド、トロンボモジュリン、血液因子VII、VIIa、VIII、IX及びXIII、プラスミノーゲン活性化因子、フィブリン結合ペプチド、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヒルジン、タンパク質C、C反応性タンパク質、レニンインヒビター、コラゲナーゼインヒビター、スーパーオキシドディスムターゼ、血小板由来成長因子、上皮細胞成長因子、表皮細胞成長因子、アンジオスタチン、アンジオテンシン、骨形成成長因子、骨形成促進タンパク質、カルシトニン、アトリオペプチン、軟骨誘導因子、エルカトニン、結合組織活性化因子、組織因子経路インヒビター、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、神経成長因子、副甲状腺ホルモン、リラキシン、セクレチン、ソマトメジン、インスリン様成長因子、副腎皮質ホルモン、コレシストキニン、膵臓ポリペプチド、ガストリン放出ペプチド、コルチコトロピン放出因子、甲状腺刺激ホルモン、オートタキシン、ラクトフェリン、ミオスタチン、細胞表面抗原、ウイルス由来ワクチン抗原、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体並びに抗体フラグメントからなる群から選択される、請求項2~6のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
- 前記生理活性ポリペプチドは、少なくとも2つの受容体を同時に活性化することを特徴とする、請求項2~7のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
- 前記FcRn結合物質は、免疫グロブリンFc領域を含むポリペプチドである、請求項2~8のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、非グリコシル化されている、請求項9に記載のタンパク質結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、ヒンジ(hinge)領域をさらに含む、請求項9又は10に記載のタンパク質結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、それらの組み合わせ(combination)及びそれらのハイブリッド(hybrid)からなる群から選択される、請求項9~11のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、IgG4 Fcフラグメントである、請求項9~12のいずれか一項に記載のタンパク質結合体。
- (a)少なくとも2つの反応基を有する、下記化学式(3)で表される非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物を介して生理活性ペプチドと生体適合性物質を連結するステップと、
(b)前記(a)ステップの反応生成物であるタンパク質結合体を分離するステップとを含み、
前記生体適合性物質が、ポリエチレングリコール(polyethylene glycol, PEG)、コレステロール、アルブミン及びそのフラグメント、アルブミン結合物質、特定アミノ酸配列の繰り返し単位の重合体、抗体、抗体フラグメント、FcRn結合物質、生体内結合組織又はその誘導体、ヌクレオチド、フィブロネクチン、トランスフェリン(Transferrin)、サッカライド(saccharide)、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、タンパク質結合体を製造する方法。
(前記化学式(3)において、
L1~L3はそれぞれ独立して直鎖又は分枝鎖C1-6アルキレンであり、
R1及びR2はそれぞれアルデヒドであり、
Non-Pepは非ペプチド性重合体であり、前記非ペプチド性重合体は、重合単位1~2400個のポリエチレングリコールであり、
m1及びm2はそれぞれ独立して1~2400の自然数であり、
nは1~40の自然数である。) - 前記(a)ステップは、
(a1)非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物の1つの反応基に生体適合性物質と生理活性ポリペプチドのいずれか一方を連結するステップと、
(a2)前記(a1)ステップの反応混合物から非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物に生体適合性物質と生理活性ポリペプチドのいずれか一方が連結された連結体を分離するステップと、
(a3)前記(a2)ステップで分離した連結体の非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物の他の反応基に生体適合性物質と生理活性ポリペプチドの他方を連結し、非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物の少なくとも2つの反応基がそれぞれ生理活性ポリペプチド及び生体適合性物質に連結されたタンパク質結合体を生成するステップとを含む、請求項14に記載のタンパク質結合体を製造する方法。 - 前記(a1)ステップ及び前記(a3)ステップは、還元剤の存在下で行われるものである、請求項15に記載のタンパク質結合体を製造する方法。
- 前記還元剤は、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)、水素化ホウ素ナトリウム、ジメチルアミンホウ酸塩、ピコリンボランコンプレックス又はピリジンホウ酸塩(borane pyridine)である、請求項16に記載のタンパク質結合体を製造する方法。
- 前記(a1)ステップにおいて、生理活性ポリペプチドと非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物の反応モル比は1:1~1:20であり、生体適合性物質と非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物の反応モル比は1:1~1:20である、請求項15~17のいずれか一項に記載のタンパク質結合体を製造する方法。
- 前記(a3)ステップにおいて、(a2)ステップで分離した連結体と生体適合性物質又は生理活性ポリペプチドの反応モル比は1:0.5~1:20である、請求項15~18のいずれか一項に記載のタンパク質結合体を製造する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20170127790 | 2017-09-29 | ||
KR10-2017-0127790 | 2017-09-29 | ||
PCT/KR2018/011626 WO2019066609A1 (ko) | 2017-09-29 | 2018-10-01 | 링커로서 비펩타이드성 중합체 결합 지방산 유도체 화합물을 포함하는 단백질 결합체 및 이의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020535264A JP2020535264A (ja) | 2020-12-03 |
JP7377195B2 true JP7377195B2 (ja) | 2023-11-09 |
Family
ID=65901899
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020517342A Active JP7377195B2 (ja) | 2017-09-29 | 2018-10-01 | リンカーとして非ペプチド性重合体結合脂肪酸誘導体化合物を含むタンパク質結合体及びその製造方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11357861B2 (ja) |
EP (1) | EP3689942A4 (ja) |
JP (1) | JP7377195B2 (ja) |
KR (1) | KR102612576B1 (ja) |
CN (1) | CN111164128A (ja) |
WO (1) | WO2019066609A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7394207B2 (ja) | 2019-07-18 | 2023-12-07 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 新規な中間体製造による持続型薬物結合体の製造方法 |
WO2023132609A1 (ko) * | 2022-01-05 | 2023-07-13 | 주식회사 휴온스랩 | 지속형 지방산-펩타이드 유도체 및 이의 용도 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019501144A (ja) | 2015-12-02 | 2019-01-17 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 脂肪酸誘導体を用いたタンパク質結合体及びその製造方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
WO1997034631A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
KR100508369B1 (ko) * | 2001-10-31 | 2005-08-17 | 주식회사 바이오폴리메드 | 펩타이드 스페이서를 갖는 생체적합성 고분자 |
BR0312863B1 (pt) * | 2002-07-24 | 2013-02-05 | derivados de aldeÍdo de polietileno glicol e processo de produÇço dos mesmos. | |
TWI372629B (en) | 2005-03-18 | 2012-09-21 | Novo Nordisk As | Acylated glp-1 compounds |
CN101977631A (zh) | 2008-03-18 | 2011-02-16 | 日本化药株式会社 | 生理活性物质的高分子量偶联物 |
KR20130115086A (ko) * | 2010-05-17 | 2013-10-21 | 세빅스 인코포레이티드 | 페길화된 c-펩티드 |
TWI596110B (zh) | 2011-09-23 | 2017-08-21 | 諾佛 儂迪克股份有限公司 | 新穎升糖素類似物 |
EP2869830B1 (en) | 2012-07-09 | 2016-10-12 | Novo Nordisk A/S | Novel use of insulin derivatives |
PT2963056T (pt) | 2013-02-26 | 2020-02-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Análogo de insulina e utilização do mesmo |
AU2014333979B2 (en) | 2013-10-07 | 2018-02-15 | Novo Nordisk A/S | Novel derivative of an insulin analogue |
UA122767C2 (uk) | 2013-10-17 | 2021-01-06 | Зіленд Фарма А/С | Ацильований аналог глюкагону |
CA2929459C (en) | 2013-11-06 | 2022-05-03 | Zealand Pharma A/S | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
KR102372857B1 (ko) * | 2016-03-07 | 2022-03-11 | 한미약품 주식회사 | 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 이의 용도 |
-
2018
- 2018-10-01 JP JP2020517342A patent/JP7377195B2/ja active Active
- 2018-10-01 KR KR1020180117071A patent/KR102612576B1/ko active IP Right Grant
- 2018-10-01 US US16/647,115 patent/US11357861B2/en active Active
- 2018-10-01 CN CN201880063020.XA patent/CN111164128A/zh active Pending
- 2018-10-01 EP EP18860767.5A patent/EP3689942A4/en active Pending
- 2018-10-01 WO PCT/KR2018/011626 patent/WO2019066609A1/ko unknown
-
2022
- 2022-05-06 US US17/738,166 patent/US20220257779A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019501144A (ja) | 2015-12-02 | 2019-01-17 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | 脂肪酸誘導体を用いたタンパク質結合体及びその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11357861B2 (en) | 2022-06-14 |
KR20190038460A (ko) | 2019-04-08 |
WO2019066609A1 (ko) | 2019-04-04 |
KR102612576B1 (ko) | 2023-12-12 |
JP2020535264A (ja) | 2020-12-03 |
CN111164128A (zh) | 2020-05-15 |
EP3689942A1 (en) | 2020-08-05 |
US20200276317A1 (en) | 2020-09-03 |
EP3689942A4 (en) | 2021-06-09 |
US20220257779A1 (en) | 2022-08-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6989503B2 (ja) | 脂肪酸誘導体を用いたタンパク質結合体及びその製造方法 | |
RU2483081C2 (ru) | Полипептидный комплекс, содержащий непептидильный полимер, обладающий тремя функциональными концами | |
KR102182701B1 (ko) | 수용체-매개 제거가 감소된, 생리활성 폴리펩타이드 단량체-면역글로불린 Fc 단편 결합체 및 이의 제조방법 | |
KR102231217B1 (ko) | 면역글로불린 단편의 특정 위치를 연결 부위로 이용한 단백질 결합체 | |
EP3406627B1 (en) | Igg4 fc fragment comprising modified hinge region | |
RU2639256C2 (ru) | Улучшенный способ получения конъюгата физиологически активного полипептида | |
EP3578204A1 (en) | Conjugate of bioactive material having enhanced sustainability and use thereof | |
US20220257779A1 (en) | Protein complex comprising non-peptidyl polymer-coupled fatty acid derivative compound as linker and preparation method therefor | |
KR20190038456A (ko) | 효력이 향상된 지속성 단백질 결합체 | |
KR20170100936A (ko) | G 단백질 연결 수용체 폴리펩타이드 리간드의 지속형 결합체 및 이의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210930 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220930 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221024 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230119 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230424 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230713 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230928 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231027 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7377195 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |