JP2016538831A - アシル化グルカゴン類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;
P1は、配列:
H-X2-X3-GTFTSDYSKYLDSΨAAHDFVEWLLSAを有するペプチドであり;
X2は、Aib、Ala、D-Ala、Ser、N-Me-Ser、Ac3c、Ac4c、およびAc5cから選択され;
X3は、GlnおよびHisから選択され;
P2は、存在しないか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnからなる群から独立に選択される1〜20個のアミノ酸単位の配列;
またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物であり;
Ψは、側鎖が式-Z2-Z1を有する置換基に結合しているLys、Arg、Orn、またはCysの残基であり;
-Z1は、鎖の端部に極性基を有し、かつ該極性基から遠位にある鎖の端部にZ2との結合-X-を有する脂肪鎖であり;
(式中、前記極性基は、カルボン酸またはカルボン酸の生物同配体(bioisostere)、ホスホン酸、またはスルホン酸基を含み;
-X-は、結合(bond)、-CO-、SO-、または-SO2-である);
-Z2-は、以下の式のスペーサであり;
各Yは、独立に、-NH、-NR、-S、または-Oであり(式中、Rは、アルキルもしくは保護基であるかまたはスペーサZ2の別の部分へのリンケージを形成する);
各Xは、独立に、結合(bond)、CO-、SO-、またはSO2-であり;
但し、Yが-Sのとき、Xは結合であることを条件とする;
各Vは、独立に、YとXとをつなぐ二価の有機部分であり;
そして、nは1〜10である)]
あるいはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSΨAAHDFVEWLLSA
例えば、
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA
を有してもよい。
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSΨAAHDFVEWLLSA-NH2
例えば、
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2
であってもよい。
[式中、
R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;
P1は、配列:
His-X2-X3-GTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-A-X20-DFI-X24-WLE-X28-Aを有するペプチドであり;
X2は、Aib、Ac3c、Ac4c、およびAc5cから選択され;
X3は、GlnおよびHisから選択され;
X15は、AspおよびGluから選択され;
X16は、GluおよびΨから選択され;
X17は、ArgおよびΨから選択され;
X18は、AlaおよびArgから選択され;
X20は、LysおよびHisから選択され;
X24は、GluおよびΨから選択され;
X28は、SerおよびΨから選択され;
P2は、存在しないか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnからなる群から独立に選択される1〜20個のアミノ酸単位の配列であり;
またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物であり;
Ψは、側鎖が式-Z2-Z1を有する置換基に結合しているLys、Arg、Orn、またはCysの残基であり;
-Z1は、鎖の端部に極性基を有し、かつ該極性基から遠位にある鎖の端部にZ2との結合-X-を有する脂肪鎖であり;
(式中、前記極性基は、カルボン酸またはカルボン酸の生物同配体、ホスホン酸、またはスルホン酸基を含み;
-X-は、結合、-CO-、SO-、または-SO2-である);
-Z2-は、以下の式のスペーサである;
各Yは、独立に、-NH、-NR、-S、または-Oであり(式中、Rは、アルキルもしくは保護基であるかまたはスペーサZ2の別の部分へのリンケージを形成する);
各Xは、独立に、結合、CO-、SO-、またはSO2-であり;
但し、Yが-Sのとき、Xは結合であることを条件とする;
各Vは、独立に、YとXとをつなぐ二価の有機部分であり;
そして、nは1〜10である)]
あるいはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
X2は、AibおよびAc4cから選択され;
X3は、Glnであり;
X15は、AspおよびGluから選択され;
X16は、Ψであり;
X17は、Argであり;
X18は、Alaであり;
X20は、LysおよびHisから選択され;
X24は、Gluであり;
X28は、Serである。
X2がAc4cであり、かつX20がLysである;または
X2がAibであり、かつX20がHisである。
X15がEの場合X2がAibである;または、
X2がAc4cの場合X15がDである。
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESAおよび
H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEWLESA
例えば、
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESAおよび
H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA
から選択される配列を有してもよい。
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH2および
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEWLESA-NH2
例えば、
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2および
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA-NH2
から選択されてもよい。
X2は、AibおよびAc4cから選択され;
X3は、GlnおよびHisから選択され;
X15は、Aspであり;
X16は、Gluであり;
X17は、ArgおよびΨから選択され;
X18は、AlaおよびArgから選択され;
X20は、Lysであり;
X24は、GluおよびΨから選択され;
X28は、SerおよびΨから選択される。
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA
H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIΨWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEΨAおよび
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEΨA
例えば、
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA
H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-Aおよび
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2
から選択される配列を有してもよい。
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIΨWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEΨA-NH2および
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEΨA-NH2
例えば、
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2および
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2
から選択されてもよい。
-Z1は、式A-B-Alk-(CO)-のアシル基または、式A-B-Alk-(SO2)-のスルホニル基であり;
Aは、-COOHまたはカルボン酸の生物同配体であり;
Bは、結合、C6アリーレン、またはC6アリーレン-O-であり;
Alkは、長さが6〜18個の炭素原子の飽和または不飽和の脂肪鎖であり、場合によりフルオロ、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、オキソ、およびカルボキシルから選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
-Z2-は、-SA-、-SA-SB-、または-SB-SA-であり;
-SA-は、γ-Glu、α-Glu、α-Asp、β-Asp、Ala、β-Ala(3-アミノプロパン酸)、およびGaba(4-アミノブタン酸)から選択される単一のアミノ酸残基であり;
-SB-は、以下の一般式のリンカーである。
各PUは独立にPU iおよびPU iiiから選択され;
各PU iは独立に天然または非天然のアミノ酸残基であり;かつ、
各PU iiiは、独立に、以下の一般式の残基である。
Z1は、本明細書では、-X-と記載されるZ2との結合を有し、Z2に対する結合から遠位にある鎖の端部に極性基を有する脂肪鎖である。-X-は、例えば、結合、アシル(-CO-)、スルフィニル(-SO-)、またはスルホニル(-SO2-)であり、極性基に対してω位、つまり、極性基から遠位の鎖の端部にある。
4-カルボキシフェノキシノナノイル HOOC-C6H4-O-(CH2)8-(CO)-である。
13-カルボキシトリデカノイル HOOC-(CH2)12-(CO)-
15-カルボキシペンタデカノイル HOOC-(CH2)14-(CO)-; または、
17-カルボキシヘプタデカノイル HOOC-(CH2)16-(CO)-
であり得るが、これらに限定されない。
Z2は、Z1をΨのアミノ酸成分の側鎖に結合するスペーサである。最も一般的には、Z2は、窒素、酸素、または硫黄原子であってもよいYにより一方の末端で結合し、かつ、結合(bond)、またはアシル(-CO-)、スルフィニル(-SO-)、またはスルホニル(-SO2-)であってもよいXにより他方の末端で結合するスペーサである。従って、Z2は、以下の式のスペーサであり得る(---は、結合点を示す)。
Yは、-NH、-NR、-S、または-O(式中、Rは、アルキルもしくは保護基であってもよく、あるいはスペーサの別の部分へのリンケージを形成し得る)であってもよく、残りの原子価によりZ1に対する結合を形成し;
Xは、結合、CO-、SO-、またはSO2-であってもよく、残りの原子価によりΨのアミノ酸成分の側鎖に対する結合を形成し;
Vは、YとXとをつなぐ二価の有機部分であり;
そして、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10でありうる。nが2以上のとき、各Y、V、およびXは、Y、V、およびXのいずれとも独立している。
SAは、単一のアミノ酸残基またはアミノ酸誘導体の残基、特に、C末端でカルボキシ部分の代わりにスルフィニルまたはスルホニルを有するアミノ酸誘導体残基であり得る。追加的または代替的に、単一のアミノ酸残基は、N末端で窒素原子の代わりに酸素または硫黄原子を有してもよい。好ましくは、SAは、単一のアミノ酸残基である。
SBは、以下の一般式のリンカーであり得る。
Xは、結合、CO-、SO-、またはSO2-であってもよく、残りの原子価によりLysに対する結合を形成し;
Vは、YとXとをつなぐ二価の有機部分である。
(i)単一のアミノ酸残基:PU i
(ii)ジペプチド 残基:PU ii
(iii)アミノ-(PEG)m-カルボン酸残基:PU iii
これらは、いかなる組み合わせまたは順番で存在してもよい。例えば、SBは、1つまたは複数のPU i、PU ii、およびPU iiiのそれぞれを任意の順番で含んでもよく、あるいは1つまたは複数のPU i、PU ii、およびPU iiiの単位のみを含んでもよく、あるいはPU iおよびPU ii、PU i、およびPU iii、またはPU iiおよびPU iiiから選択される1つまたは複数の単位を含んでもよい。
各PU iは、独立に、天然または非天然のアミノ酸残基、例えば、Gly、Pro、Ala、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、α-Glu、γ-Glu、Asp、Ser、Thr、Gaba、Aib、β-Ala、5-アミノペンタノイル、6-アミノヘキサノイル、7-アミノヘプタノイル、8-アミノオクタノイル、9-アミノノナノイル、および10-アミノデカノイルから選択され得る。好ましくは、PU iアミノ酸残基は、Gly、Ser、Ala、Thr、およびCys、より好ましくは、GlyおよびSerから選択される。
各PU iiは、独立に、アミド結合により結合した2個の天然または非天然のアミノ酸残基を含む任意のジペプチド残基から選択され得る。好ましいPU iiジペプチド残基として、Gly-Gly、Gly-Ser、Ser-Gly、Gly-Ala、Ala-Gly、およびAla-Ala、より好ましくは、Gly-SerおよびGly-Glyが挙げられる。
各PU iiiは、独立に、以下の一般式の残基であり得る。
上述の好ましい場合をそれぞれ組み合わせて、好ましい-Z2-Z1の組み合わせとしてもよいことが理解されるであろう。
本発明の化合物は、標準的な合成法、組換え発現系、または他の任意の最新技術により製造することができる。すなわち、グルカゴン類似体は、例えば、以下の工程を含む方法により製造できる。
(a)固相法または液相法を使用して、段階的にまたは断片の組み立てによりペプチドを合成し、そして、最終的なペプチド生成物を単離し精製すること、または
(b)前駆体ペプチドをコードする核酸構築体から前駆体ペプチド配列を発現させ、発現生成物を回収し、この前駆体ペプチドを修飾し、本発明の化合物を得ること。
GLP-1またはグルカゴン(Glu)受容体への対応化合物の結合は、アゴニスト活性の指標として使用し得るが、一般的には、化合物が対応する受容体へ結合すると引き起こされる細胞内シグナル伝達を測定する生物学的アッセイを使用することが好ましい。例えば、グルカゴンアゴニストによりグルカゴン受容体を活性化すると、細胞性サイクリックAMP(cAMP)の生成が刺激されるであろう。同様に、GLP-1アゴニストによりGLP-1受容体を活性化すると、細胞のcAMPの生成が刺激されるであろう。すなわち、これらの2つの受容体の1つを発現する適切な細胞におけるcAMPの生成を利用して、対応する受容体の活性をモニターできる。従って、それぞれ1つの受容体を発現し他の受容体は発現しない種類の細胞を適切に対で使用して、両方の種類の受容体に対するアゴニスト活性を測定できる。
相対的GLP-1R選択性[化合物]=(EC50[GLP-1-R])/(EC50[Glucagon-R])
本発明の化合物は、後述されるように、特に肥満および糖尿病を含む代謝疾患に対する魅力的な治療および/または予防の選択肢を提供することができる。
本発明の化合物は、保存または投与用に調製される医薬組成物として製剤化することができる。このような組成物は、典型的には、本発明の化合物の治療有効量を、適切な形態で、医薬的に許容し得る担体中に含む。
本発明の化合物または組成物は、肥満、高血圧、脂質異常症、または糖尿病の治療のための薬剤との併用療法の一部として投与してもよい。
グルカゴン類似体の一般的な合成
標準Fmoc法を用いて、ポリスチレン樹脂(TentaGel S Ram)上でNMP中において、マイクロ波支援合成機にて固相ペプチド合成(SPPS)を行った。塩基としてのDIPEAとともに、HATUを結合試薬として使用した。脱保護用に、ピペリジン(NMP中20%)を使用した。シュードプロリン:Fmoc-Phe-Thr(psiMe, Mepro)-OH、およびFmoc-Asp-Ser(psiMe, Mepro)-OH(NovaBiochemから購入)は、適切な場合使用した。
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
ivDde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)3-メチル-ブチル
Dde:1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロヘキシリデン)-エチル
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
EDT:1,2-エタンジチオール
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
HATU:N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾール[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートN-オキシド
MeCN:アセトニトリル
NMP:N-メチルピロリドン
TFA:トリフルオロ酢酸
TIS:トリイソプロピルシラン
95/2.5/2.5%(v/v)TFA/TIS/水を用いて室温(r.t.)で2時間処理することにより、粗ペプチドを樹脂から切断した。TFAの大部分を減圧下で除去し、粗ペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで洗浄し、周囲温度で一定重量になるまで乾燥させた。
2 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg 3)-RAAKDFIEWLESA-NH2
3 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu- GSGSGG)-WLESA-NH2
4 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-P eg3)-RAKDFIEWLESA-NH2
5 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG) -RAAKDFIEWLESA-NH2
6 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG) -RAAKDFIEWLESA-NH2
7 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG )-RAAKDFIEWLESA-NH2
8 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg 3)-RAAHDFIEWLESA-NH2
9 H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-P eg3)-RAKDFIEWLESA-NH2
10 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-AAKDF IEWLESA-NH2
11 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-AAKD FIEWLESA-NH2
12 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-RAKD FIEWLESA-NH2
13 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu -GSGSGG)-WLESA-NH2
14 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu -GSGSGG)-WLESA-NH2
15 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-is oGlu-GSGSGG)-A-NH2
16 H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-is oGlu-GSGSGG)-A-NH2
グルカゴン受容体およびGLP-1受容体の効力アッセイ
ヒトグルカゴン受容体(グルカゴン-R)(一次受託番号P47871)またはヒトグルカゴン様ペプチド-1受容体(GLP-1R)(一次受託番号P43220)をコードするcDNAを合成し、Zeocin耐性マーカーを含む哺乳動物発現ベクター中にクローニングした。
内因性GLP-1受容体に対するアゴニスト活性
内因性GLP-1受容体に対する試験化合物のアゴニスト活性を、マウスインスリノーマ細胞株を使用して決定した。受容体の活性化の指標として、細胞内cAMPを使用した。
内因性グルカゴン受容体に対するアゴニスト活性
内因性グルカゴン受容体に対する試験化合物のアゴニスト活性を、初代培養肝細胞中のグリコーゲン合成速度に対するこれらの作用を測定することにより決定した。グリコーゲン受容体の活性化の際に、グリコーゲン合成速度の阻害が予測される。一定時間で細胞性グリコーゲン貯蔵中へ取り込まれる放射能標識グルコースの量を計測することにより、グリコーゲン合成速度を測定した。
%CTL=[CPM/ウェル(ベース)-CPM/ウェル(試料)]*100/[CPM/ウェル(ベース)-CPM/ウェル(対照)]
薬物動態パラメータの推定
試験化合物の薬物動態パラメータを、Han/Wistarラットへの静脈内投与後に測定した。アシル化 GLP-1 類似体であるセマグルチドも、比較のために検査した。
Claims (41)
- 式R1-P1-P2-R2を有する化合物
[式中、
R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;
P1は、配列:
H-X2-X3-GTFTSDYSKYLDSΨAAHDFVEWLLSAを有するペプチドであり;
X2は、Aib、Ala、D-Ala、Ser、N-Me-Ser、Ac3c、Ac4c、およびAc5cから選択され;
X3は、GlnおよびHisから選択され;
P2は、存在しないか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnからなる群から独立に選択される1〜20個のアミノ酸単位の配列;
またはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物であり;
Ψは、側鎖が式-Z2-Z1を有する置換基に結合しているLys、Arg、Orn、またはCysの残基であり;
-Z1は、鎖の端部に極性基を有し、かつ該極性基から遠位にある鎖の端部にZ2との結合-X-を有する脂肪鎖であり;
(式中、前記極性基は、カルボン酸またはカルボン酸の生物同配体(bioisostere)、ホスホン酸、またはスルホン酸基を含み;
-X-は、結合(bond)、-CO-、SO-、または-SO2-である);
-Z2-は、以下の式のスペーサであり;
各Yは、独立に、-NH、-NR、-S、または-Oであり(式中、Rは、アルキルもしくは保護基であるかまたはスペーサZ2の別の部分へのリンケージを形成する);
各Xは、独立に、結合(bond)、CO-、SO-、またはSO2-であり;
但し、Yが-Sのとき、Xは結合であることを条件とする;
各Vは、独立に、YとXとをつなぐ二価の有機部分であり;
そして、nは1〜10である)]
あるいはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物。 - P1は、配列:
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSΨAAHDFVEWLLSA
を有する、請求項1に記載の化合物。 - H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDSΨAAHDFVEWLLSA-NH2
である、請求項2に記載の化合物。 - 式R1-P1-P2-R2を有する化合物
[式中、
R1は、H、C1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、またはトリフルオロアセチルであり;
R2は、OHまたはNH2であり;
P1は、配列:
His-X2-X3-GTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-A-X20-DFI-X24-WLE-X28-Aを有するペプチドであり;
X2は、Aib、Ac3c、Ac4c、およびAc5cから選択され;
X3は、GlnおよびHisから選択され;
X15は、AspおよびGluから選択され;
X16は、GluおよびΨから選択され;
X17は、ArgおよびΨから選択され;
X18は、AlaおよびArgから選択され;
X20は、LysおよびHisから選択され;
X24は、GluおよびΨから選択され;
X28は、SerおよびΨから選択され;
P2は、存在しないか、またはAla、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr、およびOrnからなる群から独立に選択される1〜20個のアミノ酸単位の配列であり;
ここで、前記化合物は、1つまたは唯一のΨを含み、
Ψは、側鎖が式 -Z2Z1を有する置換基に結合しているLys、Arg、Orn、またはCysの残基であり;
-Z1は、鎖の端部に極性基を有し、かつ該極性基から遠位にある鎖の端部にZ2との結合-X-を有する脂肪鎖であり;
(式中、前記極性基は、カルボン酸またはカルボン酸の生物同配体、ホスホン酸、またはスルホン酸基を含み;
-X-は、結合、-CO-、SO-、または-SO2-である);
-Z2-は、以下の式のスペーサであり;
各Yは、独立に、-NH、-NR、-S、または-Oであり(式中、Rは、アルキルもしくは保護基であるかまたはスペーサZ2の別の部分へのリンケージを形成する);
各Xは、独立に、結合、CO-、SO-、またはSO2-であり;
但し、Yが-Sのとき、Xは結合であることを条件とする;
各Vは、独立に、YとXとをつなぐ二価の有機部分であり;
そして、nは1〜10である)]
あるいはその医薬的に許容し得る塩または溶媒和物。 - X2は、AibおよびAc4cから選択され;
X3は、Glnであり;
X15は、AspおよびGluから選択され;
X16は、Ψであり;
X17は、Argであり;
X18は、Alaであり;
X20は、LysおよびHisから選択され;
X24は、Gluであり;
X28は、Serである、
請求項4に記載の化合物。 - X2がAc4cであり、かつX20がLysである;または
X2がAibであり、かつX20がHisである、
請求項4または5に記載の化合物。 - X15がEの場合、X2がAibである;または
X2がAc4cの場合、X15がDである、
請求項4〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - P1は、
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESAおよび
H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEWLESA
から選択される配列を有する、請求項4〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDΨRAAKDFIEWLESA-NH2および
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLEΨRAAHDFIEWLESA-NH2
から選択される、請求項8に記載の化合物。 - X2は、AibおよびAc4cから選択され;
X3は、GlnおよびHisから選択され;
X15は、Aspであり;
X16は、Gluであり;
X17は、ArgおよびΨから選択され;
X18は、AlaおよびArgから選択され;
X20は、Lysであり;
X24は、GluおよびΨから選択され;
X28は、SerおよびΨから選択される、
請求項4に記載の化合物。 - X28がΨのとき、X2がAc4cである、請求項10に記載の化合物。
- X3がHisのとき、X2がAc4cであり、かつX17がΨである、請求項10に記載の化合物。
- P1は、
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA
H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIΨWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEΨAおよび
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEΨA
から選択される配列を有する、請求項10に記載の化合物。 - H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDEΨRAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIΨWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIΨWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLEΨA-NH2および
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLEΨA-NH2
から選択される、請求項13に記載の化合物。 - -Z1は、式A-B-Alk-(CO)-のアシル基または式A-B-Alk-(SO2)-のスルホニル基であり;
Aは、-COOHまたはカルボン酸の生物同配体であり;
Bは、結合、C6アリーレン、またはC6アリーレン-O-であり;
Alkは、長さが6〜18個の炭素原子の飽和または不飽和の脂肪鎖であり、場合によりフルオロ、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、ヒドロキシル、C1-4アルコキシ、オキソ、およびカルボキシルから選択される1つまたは複数の置換基により置換されており;
-Z2-は、-SA-、-SA-SB-、または-SB-SA-であり;
-SA-は、γ-Glu、α-Glu、α-Asp、β-Asp、Ala、β-Ala (3-アミノプロパン酸)、およびGaba(4-アミノブタン酸)から選択される単一のアミノ酸残基であり;
-SB-は、以下の一般式のリンカーであり;
各PU iは独立に天然または非天然のアミノ酸残基であり; かつ、
各PU iiiは、独立に、以下の一般式の残基である
請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - Z1-Z2は、
(i) [17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3;
(ii) [17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu
(iii) [13-カルボキシ-トリデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3;
(iv) [カルボキシフェノキシノナノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3;
(v) [13-カルボキシ-トリデカノイル]-isoGlu-Peg4-Peg4;
(vi) [17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-Peg3-Peg3-isoGlu;
(vii) [17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG;および
(viii) [17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-AA-Peg3-Peg3
から選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。 - P1は、配列:
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA
を有する、請求項1に記載の化合物。 - H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDS-K([15-カルボキシ-ペンタデカノイル]-isoGlu)-AAHDFVEWLLSA-NH2
である、請求項17に記載の化合物。 - Z2-Z1は、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3または
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG
である、請求項4〜7のいずれか1項に記載の化合物。 - X17がΨのとき、Z2Z1は、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3または
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu
である、請求項10または12に記載の化合物。 - X24またはX28がΨのとき、Z2Z1は、
[17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG
である、請求項10または11に記載の化合物。 - P1は、
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA
H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESAおよび
H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA
から選択される配列を有する、請求項8に記載の化合物。 - H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLD-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH2および
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAHDFIEWLESA-NH2
から選択される、請求項22に記載の化合物。 - P1は、
H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA
H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA
H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-Aおよび
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2
から選択される配列を有する、請求項13に記載の化合物。 - H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-HGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-AAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu)-RAKDFIEWLESA-NH2
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH2
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2および
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLE-K([17-カルボキシ-ヘプタデカノイル]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2
から選択される、請求項24に記載の化合物。 - 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物を担体との混合物中に含む組成物。
- 前記組成物が医薬組成物であり、前記担体が医薬的に許容し得る担体である、請求項26に記載の組成物。
- 医学的な治療法で使用するための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 体重増加を予防または体重減少を促進することが必要な個体において、体重増加を予防または体重減少を促進する方法で使用するための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 循環LDLレベルを低下および/またはHDL/LDL比を上昇させることが必要な個体において、循環LDLレベルを低下および/またはHDL/LDL比を上昇させる方法で使用するための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 体重過多により引き起こされるかまたはこれを特徴とする症状の治療法で使用するための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 肥満、病的肥満、手術前の病的肥満、肥満に関連する炎症、肥満に関連する胆嚢疾患、肥満誘発性睡眠時無呼吸、糖尿病、メタボリック症候群、高血圧、アテローム性脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中または微小血管疾患の予防または治療方法で使用するための、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項29〜32のいずれか1項に記載の使用のための化合物であって、糖尿病、肥満、脂質異常症、または高血圧症の治療のための薬剤との併用療法の一部として投与される、前記化合物。
- 糖尿病の治療のための前記薬剤が、ビグアニド(例えば、メトホルミン)、スルホニル尿素、メグリチニドまたはグリニド(例えばナテグリニド)、DPP-IV阻害剤、SGLT2阻害剤、グリタゾン、異なるGLP-1アゴニスト、インスリンまたはインスリン類似体である、請求項33に記載の使用のための化合物。
- 肥満の治療のための前記薬剤が、グルカゴン様ペプチド受容体1アゴニスト、ペプチドYY受容体アゴニストまたはその類似体、カンナビノイド受容体1アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体4アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体1アンタゴニスト、フェンテルミン、ノルエピネフリン/ドーパミン再取り込み阻害剤とオピオイド受容体アンタゴニストとの組み合わせ(例えば、フェンテルミンとトピラメートとの組み合わせ)、ブプロピオンとナルトレキソンとの組み合わせ、またはセロトニン作動薬である、請求項33に記載の使用のための化合物。
- 高血圧の治療のための前記薬剤が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬、利尿薬、ベータ遮断薬、またはカルシウムチャネル遮断薬である、請求項33に記載の使用のための化合物。
- 脂質異常症の治療のための前記薬剤が、スタチン、フィブラート、ナイアシン、および/またはコレステロール吸収阻害剤である、請求項33に記載の使用のための化合物。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物、または請求項26または27に記載の組成物を含む、治療用キット。
- 請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の合成方法。
- 前駆体ペプチドをコードする核酸構築体から前駆体ペプチド配列を発現させ、発現生成物を回収し、該前駆体ペプチドを修飾し、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物を得ることを含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
- 前駆体ペプチドを修飾し残基Ψに置換基を導入することを含む、請求項40に記載の化合物の方法。
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