KR20230005289A - 지방 간 질환 및 지방간염의 치료에서 장시간-작용성 glp-1/글루카곤 수용체 작용제로서 글루카곤 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대사성 간 질환, 특히 비-알콜성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방 간 (NAFL), 비-알콜성 지방간염 (NASH), NAFLD-연관 간 섬유증 및/또는 경화증의 예방 및/또는 치료에서 이중 GLP-1/글루카곤 수용체 작용제 활성을 갖는 특정 장시간-작용성 글루카곤 유사체의 의학적 용도에 관한 것이다.
Description
발명의 분야
본 발명은 대사성 간 질환, 특히 비-알콜성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알콜성 지방 간 (NAFL), 비-알콜성 지방간염 (NASH), NAFLD-연관 간 섬유증 및/또는 경화증의 예방 및/또는 치료에서 이중 GLP-1 /글루카곤 수용체 작용제 활성을 갖는 특이적인 장시간-작용성 글루카곤 유사체의 의학적 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
지방 간 질환은 과도한 간 트리글리세라이드 침적을 특징으로 하는 만성 상태이다. 다수 원인 때문일 수 있고, 주요한 2개의 형태는 과도한 알콜 소비 또는 과도한 알콜 섭취의 부재하에 대사 조절곤란에 관련된다. 후자는 비-알콜성 지방 간 질환 (NAFLD)으로 언급된다. 이는 대사 증후군 및 이의 개별적인 성분 (비만, 2형 진성 당뇨병, 이상지질혈증 및 고혈압)에 통상 연관된다. NAFLD의 범위는 비-알콜성 지방 간 (NAFL)으로 언급되는 단리된 간 지방증으로부터, 간 트리글리세라이드 축적, 간세포 손상 및 소엽 염증을 특징으로 하는 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 통해, 간 섬유증까지의 범위이다. 주목할만 하게는, 섬유증은 NASH를 갖는 환자에서 다양한 정도로 존재하였다. 섬유증이 있는 NASH의 존재는 경화증 및 잠재적으로 간세포 암종의 발병의 강한 위험 인자이다 (참조: Hagstrom et al., Journal of Hepatology 2017, vol. 67, pp. 1265-1273).
NAFLD는 일반적인 상태이고; 전반적인 유병률은 25% 만큼 높은 것으로 평가되었다 (참조: Younossi et al, Hepatology 2016, vol. 64, pp. 73-84). 상대적으로 양성 상태로서 NAFL로부터 NASH로의 이행 및 특히 섬유증의 진행은 전반적 사망률의 위험의 증가와 연관되었다 (참조: Dulai et al, Hepatology 2017, vol. 65, pp. 1557-1565).
NAFLD는 다양한 병인, 예를 들면, 인슐린 저항, 지방독성(lipotoxicity) 및 염증 반응에 의해 야기되는 것으로 공지되어 있다. 그 중에서도, 가장 일반적인 병인은 인슐린 저항이다.
비-알콜성 지방 간 질환을 예방/치료하기 위해 인슐린 저항을 개선시키기 위해 다수의 노력이 수행되었다. 예를 들면, 인슐린 증감제의 한 종류인 티아졸리딘디온 (TZD) 또는 메트포르민에 대한 임상 시도가 수행되었다 (참조: Hepatology (2003) 38: 1008-17, J Clin Invest (2001) 108: 1167-74).
그러나, TZD-기반 약물을 사용한 치료의 경우에, 큰 체중 증가 및 체액 저류라는 단점이 있고, 따라서, 이러한 치료의 사용은 심장 질환을 갖는 환자에게 불가능한 것으로 공지되어 있다. TZD-기반 약물에 추가하여, NAFLD에 대한 GLP-1 수용체 작용제, 예를 들면, Victoza (리라글루티드) 또는 Byetta를 사용하는 임상적 시험을 수행하였다.
리라글루티드는 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)의 시판되는 화학적으로 개질된 유사체이다. 리라글루티드의 아미노산 서열은 서열번호 1로서 나타낸다:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK((S)-4-카복시-4-헥사데카노일-아미노-부티릴-) EFlAWLVRGRG (서열번호 1)
리라글루티드는 GLP-1 수용체 (GLP1R) 작용제로서 작용한다. 이러한 GLP1R 작용제는 혈액 글루코스를 저하시키고, 체중을 감소시키는 것을 입증하였다. 또한, GLP1R 작용제 리라글루티드를 사용하여 생검으로 입증된 NASH를 갖는 과체중 또는 비만을 갖는 환자의 치료는, 위약하에 9%와 비교하여, 환자의 39%에서 NASH를 해결하였다 (참조: Armstrong et al., BMJ Open 2013, vol. 3, e003995; Armstrong et al, Lancet 2016, vol. 387, pp.679-690).
옥신토모듈린의 페길화된 합성 유사체, GLP-1의 이중 작용제 및 글루카곤 수용체는, 단일 작용제 GLP-1 및 글루카곤과 비교하여 감소된 친화도를 갖지만, NASH의 설치류 모델에서 시험하였다 (참조: Valdecantos et al., Hepatology 2017, vol. 65, pp. 950-968). G49로 칭명되고 29개의 아미노산 길이를 갖는 유사체를, 마이크로어레이 및 부분 간절제술 후 간 재생에서 분석하였다.
WO 2014/091316은 글루카곤 및 GLP-1의 공동-작용제에 관한 것이다. WO 2017/153575는 G933의 임상 시도로부터의 데이터를 포함하는 이들 공동-작용제의 추가로 데이터를 기재한다. G933의 기하학적 평균 반감기는 약 10 내지 12 시간인 것 같다.
WO 2014/056872 A1 및 WO 2018/100174 A1는 엑센딘-4 유도체를 개시하고, 이는 GLP-1 및 글루카곤 수용체를 활성화시켰다. 이들 엑센딘-4 유도체에서, 다른 치환 중에서, 위치 14에서 메티오닌을 측쇄에 NH2 그룹을 갖는 아미노산으로 대체하고, 추가로 비-극성 잔기로 치환된다 (예를 들면, 링커와 임의로 결합된 지방 산). WO 2014/056872는 일부 엑센딘-4 유도체의 마우스에서 반감기를 보고한다 (실시예 10, 표 6). 보고된 값은 모두 4h 아래이다. 예를 들면, 일부 화합물의 뮤린 식이-유도 NASH 모델로부터의 추가 정보는 WO 2019/030268에 제공된다.
WO 2015/055801 및 WO 2015/055802는 사람 글루카곤과 비교하여 GLP-1 수용체에 대해 증가된 선택도를 갖는 글루카곤 유사체 펩티드를 개시한다. 이들 펩티드를 기초로 하는 비만, 과체중 및 당뇨병의 치료 방법은 또한 개시된다.
GLP-1 및 글루카곤 수용체의 동시 활성화는 식품 섭취를 감소시키고, 에너지 소비를 증가시킨다는 것이 예상되고, 비만 또는 과체중을 갖는 환자에서 체중 감소의 결과가 예상된다. GLP-1 수용체 작용성 특성에 의해 혈당 조절이 제공되지만, 식품 섭취는 둘 다의 수용체에 의해 감소되고, 에너지 소비는 글루카곤 수용체 작용에 의해 증가된다. 식품 섭취 및 에너지 소비에 미치는 효과의 조합은 순수한 GLP-1 수용체 작용제를 사용하는 경우보다 장시간 지속되는 음성 에너지 균형을 야기하고, 강건한 체중 감소 및 NASH의 개선을 야기하는 것이 예상된다. GLP-1 및 글루카곤 수용체 활성화의 균형은, 체중 감소를 성취하고 바람직한 이득-위험 프로파일의 존재를 유지하고, 뿐만 아니라 NASH를 개선시키는 주요한 인자인 것으로 가설을 세운다.
그러나, 상기 언급된 화합물에 관하여, 생체내 반감기는 짧고, 이에 따라, 투여는 빈번하게 예를 들면, 1일 1회 반복하여야 한다. 이들 투여가 보통 피하로 수행됨에 따라 환자가 불편하기 때문에 단점이다. 이러한 빈번한 투여는 환자에게 통증 및 불쾌를 야기한다.
광범위한 NAFLD에 관련된 상태의 어떠한 약리학적 치료체도 아직까지 의료 당국이 승인하지 않았다. 따라서, NAFLD (NASH를 포함함) 진행, 또는 진행 섬유증 및/또는 경화증을 향한 진행의 시간 코스를 서행, 정지 또는 역전시킬 수 있는, 신규하고 안전하고 효과적인 화합물을 확인하는 것이 매우 필요한다.
추가로, 덜 빈번하게 (예를 들면, 매주) 투여되는 (장시간 작용성) 약물의 투여를 포함하는 NAFLD (NASH를 포함함)를 위한 치료제가 필요하다. 예를 들면, NAFLD 활성 스코어 또는 다른 관련 바이오마커 (예를 들면, 간 지방 함량 감소 또는 간 효소의 변화)로 측정되는, 동시 치료는 여전히 효과적이어야 한다.
본원에 개시된 치료에서 이러한 용도를 위한 화합물은 덜 빈번하게 투여되고 여전히 효과적일 수 있다.
발명의 요지
비-알콜성 지방 간 질환 (NAFLD)과 같은 대사성 간 질환, 특히 비-알콜성 지방 간 (NAFL), 비-알콜성 지방간염 (NASH), NAFLD-연관 간 섬유증 및/또는 경화증의 예방 및/또는 치료에서 특정한 장시간-작용성 이중 GLP-1 /글루카곤 수용체 작용제의 의학적 용도가 본원에 제공된다.
WO 2015/055 801은 (천연 글루카곤과 달리) GLP-1 및 글루카곤 수용체 둘 다를 강력하게 활성화시키는 글루카곤으로부터 유도된 펩티드 화합물을 개시한다.
본 발명에 이르러, 이중 작용제 활성을 갖는 화학식 I의 글루카곤 유사체가 효과적으로 NAFLD, 특히 NASH와 같은 특정 간 질환의 치료에서 사용할 수 있다는 것을 발견하였다. 모든 화학식 I의 화합물은 29개의 아미노산 길이, 아미드화된 C-말단을 갖고, 22개의 아미노산의 전반적 동일성을 공유함으로써 구조적으로 밀접하게 연관된다.
따라서, 본 발명은 대사성 간 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한, 특히 NAFLD, NASH 및/또는 경화증을 치료하기 위한 방법에 사용하기 위한 화학식 I을 갖는 화합물 (염을 포함함)을 나타낸다.
화학식 I
R-H-X2-QGTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-AKDFI-X24-WLE-X28-A-NH 2
상기 화학식 I에서,
R은 H, C1-4 알킬 및 아세틸로부터 선택되고;
X2는 Aib 및 Ac4c로부터 선택되고;
X15는 Asp 및 Glu로부터 선택되고;
X16은 Glu 및 Ψ로부터 선택되고;
X17은 Arg 및 Ψ로부터 선택되고;
X18은 Ala 및 Arg로부터 선택되고;
X24는 Glu 및 Ψ로부터 선택되고;
X28은 Ser 및 Ψ로부터 선택되고;
여기서, 상기 화합물은 하나의 및 단지 하나의 Ψ를 포함하고
상기 Ψ는 Lys의 잔기이고, 여기서, 측쇄의 아미노 그룹은
HOOC-(CH2)16-(CO)-isoGlu-Peg3-Peg3-, 및
HOOC-(CH2)16-(CO)-isoGlu-GSGSGG-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 접합된다.
보다 특정한 실시형태에서, 본 발명은 NAFLD, NASH 및/또는 경화증을 예방 및/또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 하기로부터 선택된 화합물을 지시한다:
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH 2 (화합물 1, 서열번호 3)
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH 2 (화합물 2, 서열번호 4)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH 2 (화합물 3, 서열번호 5)
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH 2 (화합물 4, 서열번호 6)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH 2 (화합물 5, 서열번호 7)
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH 2 (화합물 6, 서열번호 8).
본 발명의 추가 양상 및 실시형태는 하기 개시내용으로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 대사성 간 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한, 특히 NAFLD, NASH 및/또는 경화증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I을 갖는 화합물을 나타낸다:
화학식 I
R-H-X2-QGTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-AKDFI-X24-WLE-X28-A-NH 2
상기 화학식 I에서,
R은 H, C1-4 알킬 및 아세틸로부터 선택되고;
X2는 Aib 및 Ac4c로부터 선택되고;
X15는 Asp 및 Glu로부터 선택되고;
X16은 Glu 및 Ψ로부터 선택되고;
X17은 Arg 및 Ψ로부터 선택되고;
X18은 Ala 및 Arg로부터 선택되고;
X24는 Glu 및 Ψ로부터 선택되고;
X28은 Ser 및 Ψ로부터 선택되고;
여기서, 상기 화합물은 하나의 및 단지 하나의 Ψ를 포함하고
상기 Ψ는 Lys의 잔기이고, 여기서, 측쇄의 아미노 그룹은
HOOC-(CH2)16-(CO)-isoGlu-Peg3-Peg3-, 및
HOOC-(CH2)16-(CO)-isoGlu-GSGSGG-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체로 접합된다.
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 과학적 및 기술적 용어는 당해 기술 분야의 숙련가가 공통으로 이해하는 의미를 가져야 한다.
본원 명세서 전반에 걸쳐서, 용어 "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 기재된 정수 또는 성분, 또는 정수 또는 성분의 기재된 그룹을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 성분 또는 정수 또는 성분의 그룹을 제외하지 않는 것을 암시하는 것으로 이해하여야 한다.
단수 표현 하나("a", "an") 및 상기("the")는, 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수를 포함한다.
용어 "포함하는(including)"은 "이에 제한되는 것은 아니지만 포함하는(including but not limited to)"을 의미하고, "포함하는(Including)" 및 "이에 제한되는 것은 아니지만 포함하는(including but not limited to)"은 상호교환하여 사용한다.
용어 "환자", "대상자", 및 "개체"는 상호교환적으로 사용할 수 있고, 사람 동물을 언급한다.
화학식 I의 상기한 정의는 중성 또는 하전된 상태로 존재하는 상응하는 화합물을 포함한다. 하전된 상태의 화합물은, 예를 들면, 염, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염의 형태, 또는 용액, 특히 수성 용액으로 존재한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 당해 염을 투여받는 환자 또는 대상자에게 유해하지 않는 염을 지시하는 것을 의도한다. 예를 들면, 산 부가 염 및 염기성 염 중에서 적합하게 선택된 염일 수 있다. 산 부가 염의 예는 클로라이드 염, 시트레이트 염 및 아세테이트 염을 포함한다. 염기성 염의 예는, 양이온이 알칼리 금속 양이온, 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨 이온, 알칼리 토금속 양이온, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 이온, 뿐만 아니라 치환된 암모늄 이온, 예를 들면, 유형 N(R1)(R2)(R3)(R4)+의 이온 (여기서, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 전형적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6-알킬 또는 임의로 치환된 C2-6-알케닐을 지정할 것이다) 중에서 선택되는 염을 포함한다. 관련 C1-6-알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필 그룹을 포함한다. 가능한 관련된 C2-6-알케닐 그룹의 예는 에테닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염의 다른 예는 문헌에 기재되어 있다[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th edition, Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985 (and more recent editions thereof), in the "Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology", 3rd edition, James Swarbrick (Ed.), Informa Healthcare USA (Inc.), NY, USA, 2007, and in J. Pharm. Sci. 66: 2 (1977)].
본 발명의 정황에서 사용되는 용어 "작용제"는 전형적으로 이에 결합하는 (즉, 리간드로서) 당해 수용체 타입을 활성화시키는 물질을 언급한다.
본원 명세서에 걸쳐서, 천연 발생 아미노산에 대한 종래 1 문자 및 3 문자 코드를 사용하고, 뿐만 아니라 다른 아미노산에 대한 일반적으로 허용되는 축약을 사용하고, 예를 들면, Aib (α-아미노이소부티르산), 및 Ac4c (1-아미노-사이클로부탄카복실산)이다. 용어 "isoGlu"는 γ-글루탐산 단위를 언급한다.
달리 나타내지 않는 한, 당해 아미노산의 L-이성체 형태를 언급한다.
추가 축약은 하기를 포함한다:
NAFL: 비-알콜성 지방 간
NAFLD: 비-알콜성 지방 간 질환
NAS: NAFLD 활성 스코어
NASH: 비-알콜성 지방간염
MRI-PDFF: 자기공명영상 양성자 밀도 지방 분율
본 발명에 따른 본원에 기재된 치료 방법 또는 다른 치료학적 개입의 정황에서 본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은, 예를 들면, 확립된 임상적 종점 또는 간 생검을 포함하는 다른 바이오마커 (확립된 또는 실험적)로 측정된 당해 치료 또는 다른 치료학적 개입의 목적인, 특정 질환, 장애 또는 상태의 임상적 발현을 치유, 개선, 완화 또는 부분적 정지하기 위해 충분한 양을 언급한다. 치료학적으로 관련된 양을 치료 또는 예방되는 징후 및 치료학적으로 관련된 양이 투여되는 대상자에 기초하여 당해 기술 분야의 숙련가가 실험적으로 측정할 수 있다. 예를 들면, 숙련자는 본원에 기재된 하나 이상의 임상적으로 관련된 바이오활성의 지시자를 측정할 수 있다. 예를 들면, MRI-PDFF를 통한 간 지방 함량, 체중 또는 NAS (NAFLD 활성 스코어). 숙련가들은 실험관내 또는 생체내 측정을 통해 임상적으로 관련된 양을 측정할 수 있다. 다른 예시적인 측정은 섬유증 마커 (혈청 또는 혈장), 체중 감소, NASH 또는 섬유증의 조직학 스코어의 변화, 간 지방 함량 감소, 및 간 효소의 변화를 포함한다.
이들 효과의 일부 또는 전부를 성취하기 위해 적합한 양은 치료학적 유효량으로서 정의된다. 투여되는 양 및 투여 방법은 최적 효능을 성취하기 위해 맞춰질 수 있다. 제공된 목적을 위해 효과적인 양은 특히 특정 치료 또는 다른 치료학적 개입의 목적인 질환, 장애 또는 상태의 중증도, 당해 대상자의 체중 및 전반적 상태, 식이, 가능한 동시 의약, 및 의학적 기술 분야의 숙련가들에게 잘 공지되어 있는 다른 요인에 의존할 것이다. 사람에게 본 발명에 따른 펩티드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여에 가장 적합한 적합한 투여량 크기 및 투약 용법의 측정은 발명에 의해 입수된 결과에 의해 설명할 수 있고, 적합하게 설계된 임상 시도에서 확인될 수 있다. 효과적인 투여량 및 치료 프로토콜은 종래 수단에 의해, 실험실 동물에서 저 용량으로 출발하고 이어서 투여량을 증가시키면서 효과를 모니터링하고, 전신으로 또한 투여량 용법을 체계적으로 변화시켜 측정할 수 있다. 제공된 대상자를 위해 최적 투여량을 결정하는 경우 임상의가 다수의 인자를 고려할 수 있다. 이러한 고려사항은 숙련가들에게 잘 공지되어 있다.
본원 정황에서 이용되는 용어 "치료(treatment)" 및 이의 문법적 변형 (예를 들면, "치료된(treated)", "치료하는(treating)", "치료하다(treat)")는 유익하거나 목적하는 임상적 결과를 수득하는 접근법을 언급한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 목적하는 임상적 결과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 상태의 안정화 (즉, 악화가 아닌), 질환 진행의 지연 또는 서행, 질환 상태의 개선 또는 경감, 및 완화 (부분적이든 전체적이든)를, 검출할 수 있거나 검출할 수 없는지에 상관없이, 포함한다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상되는 생존 시간에 비해 연장된 생존을 의미할 수 있다. 따라서, 치료를 필요로 하는 대상자 (예를 들면, 사람)은 당해 질환 또는 장애에 이미 걸린 대상자일 수 있다. 용어 "치료"는 치료의 부재와 비교하여 병리학적 상태 또는 증상의 중증도의 증가의 억제 또는 감소 (예를 들면, 경화증으로 진행, 섬유증의 진행 또는 NASH의 악화, 예를 들면, NAS의 증가)를 포함하고, 반드시 관련 질환, 장애 또는 상태의 완전한 중지를 암시하는 것을 의미하지 않는다.
본원 정황에서 이용되는 용어 "예방(prevention)" 및 이의 문법적 변형 (예를 들면, "예방된(prevented)", "예방하는(preventing)", "예방하다(prevent)"는 상태, 질환 또는 장애의 병리의 발병을 방해 또는 예방하거나 변경하는 접근법을 언급한다. 따라서, "예방"은 예방적(prophylactic) 또는 예방적(preventive) 조치를 언급할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 목적하는 임상적 결과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 증상의 예방 또는 서행, 질환의 진행 또는 발병을, 검출할 수 있거나 검출할 수 없는지에 상관없이, 포함한다. 따라서, "예방"이 필요한 대상자 (예를 들면, 사람)는 당해 질환 또는 장애에 아직 걸리지 않은 대상자일 수 있다. 따라서, 용어 "예방"은 치료의 부재와 관련된 질환의 개시를 억제 또는 서행시킴을 포함하고, 관련 질환, 장애 또는 상태의 영구적인 예방을 암시함을 반드시 의미하지는 않는다. 보다 특정한 양상에서 예방은 간 질환의 진행 (예를 들면, 경화증으로 진행, 섬유증의 진행 또는 NASH의 악화, 예를 들면, NAS의 증가)의 예방을 언급한다.
본 발명의 화합물의 정황에서 그룹 R로서 존재할 수 있는 C1-4 알킬 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, C1-3 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 1-프로필 또는 2-프로필을 포함한다.
Peg3는 에틸렌 글리콜의 단위를 포함하는 하기 구조 단위를 언급한다:
-NH(CH2)2O(CH2)2OCH2C(O)NH(CH2)2O(CH2)2OCH2C(O)-.
본 출원에 언급된 모든 공보, 특허 및 공개된 특허 출원은 본원에 참조로서 포함되고, 특히 WO2015/055 801의 내용이 참조로서 포함된다. 상충되는 경우, 이의 특정한 정의를 포함하는 본원 명세서가 제어할 것이다.
본 발명의 각각의 실시형태는 단독으로 하나 이상의 본 발명의 다른 실시형태와 합하여 수행될 수 있다.
모든 화학식 I에 따른 화합물은 29 위치 중에서 적어도 22의 서열 동일성을 공유한다. 화합물이 단지 하나의 Ψ를 포함하는 제한하에, 가능한 변화가 추가로 제한되어, 효과적으로, 적어도 86%의 서열 동일성을 야기하는 단지 4개의 가변 위치가 있다. 추가로, 이들은 동일한 아미드화된 C-말단을 공유하고, Lys 잔기 (Ψ 위치 16, 17, 24 또는 28에서)에서 치환체는 2개의 별개의 대안, 즉, HOOC-(CH2)16-(CO)-isoGlu-Peg3-Peg3- 및 HOOC-(CH2)16-(CO)-isoGlu-GSGSGG-로부터 선택된다. 이들의 구조를 본원에 나타낸다 (각각의 경우, ---는 Ψ (Lys)의 아미노산 성분의 측쇄에 대한 부착점을 나타낸다:
HOOC-(CH2)16-(CO)-isoGlu-Peg3-Peg3- 또는
[17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-Peg3-Peg3 :
HOOC-(CH2)16-(CO)-isoGlu-GSGSGG 또는
[17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-GSGSGG: 
화합물 1 내지 6은 적합한 검정에서 이들의 세포내 cAMP 형성을 자극하는 능력에 의해 측정되는 GLP-1 및 글루카곤 수용체 작용제이다 (예를 들면, WO2015/055801, 실시예 2, 페이지 36, 표 1, 및 실시예 3 및 4, 페이지 37-40, 표 2 및 3에 개시되어 있는 바와 같이).
치료학적 사용
첫번째 양상에서 본 발명의 화합물은 특히 하기 논의된 섬유증/경화증 및 및 비만 및 2형 당뇨병을 포함하는 대사 질환의 존재 및 부재하에 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 위한 치료 및/또는 예방 선택을 제공할 수 있다.
대사 증후군은 한 사람에서 대사 위험 인자 그룹에 의해 특성화된다. 이들은 복부 비만 (복부 내부 기관 주위에 과도한 지방 조직), 죽종형성 이상지질혈증 (고 트리글리세라이드, 저 HDL 콜레스테롤 및/또는 고 LDL 콜레스테롤을 포함하는 혈액 지방 장애, 이는 동맥벽에 플라크 증가를 조성함), 상승된 혈압 (고혈압), 인슐린 저항 및 당불내성, 부혈전 상태 (예를 들면, 혈액 중 고 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성제 억제제-1), 및 전염증 상태 (예를 들면, 혈액 중 상승된 C-반응성 단백질), 및 비-알콜성 지방 간 질환 (섬유증/경화증의 존재 또는 부재하에 NASH를 포함하는 NAFLD)을 포함한다.
임의의 특정 이론에 결부시키는 것을 원하지 않고, 본 발명의 화합물은 이중 GLP-1 /글루카곤 작용제로서 본원에 축약된 사람 글루카곤-수용체 및 사람 GLP1-수용체 둘 다에 대해 이중 작용제로서 작용하는 것으로 고려된다. 이중 작용제는 예를 들면, 지방 대사에 미치는 글루카곤의 효과를, 예를 들면, 혈액 글루코스 수준 및 식품 섭취에 미치는 GLP-1의 효과와 조합할 수 있다. 따라서, 이들은 간에서 지방 산 산화를 포함하는 과도한 지방 조직의 제거를 가속화하고, 지속가능한 체중 감소를 유도하고, 간에서 지방증 및 염증을 개선시키는 작용을 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 간 지방을 감소시킴에 의해, 예를 들면, 지질 산화를 증가시킴에 의해 NAFLD를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 이중 GLP-1 /글루카곤 작용제는 또한 작용하여 심혈관 위험 인자, 고 콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤 또는 저 HDL/LDL 콜레스테롤 비를 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 대상자에서 NASH 및 후속적인 섬유증/경화증을 치료하고, 체중 감소를 촉진하고, 비만, 뿐만 아니라 이에 제한되는 것은 아니지만 대사 증후군 연관 염증, 및 NASH-관련 간세포 암종를 포함하는 관련 질환 및 건강 상태를 치료하기 위해 약제학적 제제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 인슐린 저항, 당불내성, 당뇨병전기, 증가된 공복 글루코스, 2형 당뇨병, 고혈압, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 관동맥심질환, 말초 동맥 질환 및 뇌졸중을 포함하는 내당능 조절에 의해 야기되거나 이와 연관된 상태의 치료를 위해 사용할 수 있고, 이를 필요로 하는 대상자에서. 이들 상태의 일부는 대사 증후군 및 NASH/NAFLD와 연관될 수 있다. 그러나, 이들 상태에 미치는 본 발명의 화합물의 효과는 체중에 미치는 효과를 통해 전체적으로 부분적으로 매개될 수 있거나, 독립적일 수 있다.
따라서, 본 발명은 이를 필요로 하는 개체에서 상기한 상태의 치료에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 예를 들면, 기재된 화합물은 NASH 및/또는 섬유증을 증가시키고, 경화증으로의 진행을 예방하고, 경화증을 역전시키고, 체중 감소를 촉진시키기 위해 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 개체에서 질환 클러스터 비-알콜성 지방 간 질환, 대사 및 알콜성 지방 간 질환, 및/또는 대사 증후군의 상태를 치료하는 방법, 예를 들면, 비-알콜성 지방 간 (NAFL), 섬유증 부재 NASH, 섬유증 존재 NASH, NASH 관련 경화증, NASH 연관 염증, 과체중 및 비만, 당뇨병전기, 당뇨병, 특히, 2형 당뇨병, 고혈압, 죽종형성 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 관동맥심질환, 말초 동맥 질환, 뇌졸중 또는 미세혈관 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에서 화합물의 용도를 포함한다.
또다른 양상에서, 본 발명은 대사성 간 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 (상기한 바와 같은) 화학식 I을 갖는 화합물에 관한 것이다.
관련 양상에서, 본 발명은 대사성 간 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 (상기한 바와 같은) 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 (상기한 바와 같은) 화학식 I을 갖는 화합물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 대사성 간 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
관련 양상에서, 본 발명은 (상기한 바와 같은) 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여함을 포함하는 이를 필요로 하는 환자에서 대사성 간 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "대사성 간 질환"은 알콜-유도 간 질환 (또한 알콜성 간 질환, ALD로서 언급됨), 비-알콜성 간 질환 뿐만 아니라 이의 조합을 언급한다. 대사성 간 질환은, 비-알콜성 지방 간 질환 (NAFLD), 보다 특히: 비-알콜성 지방 간 (NAFL), 비-알콜성 지방간염 (NASH), NAFLD-연관 간 섬유증, 및 NAFLD-연관 경화증을 포함하는, 간 지방 침적, 예를 들면, 과도한 간 지방 침적을 특징으로 하는 상태의 범위를 포함한다.
ALD의 범위는 알콜성 지방 간 (지방증)으로부터 알콜성 지방간염 (ASH)을 통해 간 섬유증 및 경화증까지의 범위이다. 지방증은 가장 이른 단계의 알콜성 간 질환 및 가장 일반적인 알콜-유도 간 장애이다. 과도한 알콜 섭취를 늦지 않게 멈추면, 가역적이다. ASH는 지방 간의 존재, 다형핵 백혈구로 주로 이루어진 염증성 침윤물, 및 간세포 손상에 의해 정의된다.
비-알콜성 간 질환은 과도한 알콜 섭취 부재하에 대사 조절곤란에 관한 것이다. 본 발명의 정황에서 특히 관심 대상인 비-알콜성 간 질환은 비-알콜성 지방 간 질환 (NAFLD)이다. NAFLD는 이차 간 지방 축적 (예를 들면, 과도한 알콜 소비)에 대한 다른 이유의 부재하에 간 지방증의 존재이다. NAFLD를 갖는 환자는 염증, 간세포 손상 또는 섬유증/경화증의 존재 또는 부재하에 간 지방증을 갖는다.
NAFLD는, 본 발명의 정황에서, 비-알콜성 지방 간 (NAFL), 비-알콜성 지방간염 (NASH), NAFLD-연관 간 섬유증, 및 NAFLD-연관 경화증으로 세분화된다. 따라서, 본 발명에 따른 NAFLD를 갖는 환자는 NAFL 또는 NASH 및/또는 NAFLD-연관 간 섬유증/경화증으로 진단되어야 한다. 주목할 만하게는, 섬유증은 전형적으로 NASH를 갖는 개체에서 다양한 정도로 경증 (조직학 섬유증 단계 F1, 클라이너(Kleiner) 등)에서 경화증 (조직학 섬유증 단계 F4)까지 존재할 수 있다. NAFL에서, 간 지방증은 간세포 팽창 및 진행성 염증의 증거 없이 존재하지만, NASH에서, 간 지방증은 알콜성 지방간염과 조직학적으로 구분할 수 없는 간 염증에 연관된다. 문헌[참조: 라치우(Ratziu) 등 (Gastroenterology 2016, vol. 150, pp. 1 147-1 159) 및 클라이너 및 베도사 (Bedossa) (Gastroenterology 2015, vol. 149, pp. 1305-1308)에 따라서, NASH를 지방증 이외에 어느 정도의 염증을 갖는 간세포 팽창의 존재에 의해 NAFL과 구별한다. NASH를 기술하기 위해 사용된 다른 용어는 가알콜성 간염, 알콜-유사 간염, 지방 간 간염, 지방괴사, 및 당뇨병 간염을 포함한다.
간 섬유증은 대부분 유형의 만성 간 질환의 특징인 세포외 매트릭스 단백질의 축적과 함께 간에 대한 만성 손상으로부터 야기된다. 산업화된 국가에서 간 섬유증의 주요 원인은 만성 HCV (hepatitis-C-virus) 감염, 알콜 남용, 및 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 포함한다. 세포외 매트릭스 단백질의 축적은 섬유성 흉터를 형성하여 간 구조를 왜곡하고, 재생하는 간세포 결절의 후속적인 발병은 경화증을 정의한다 (참조: Bataller and Brenner, J Clin Invest. 2005, vol. 1 15, pp. 209-218).
비-알콜성 지방간염은 알콜성 간염에서 보여진 것와 동일한 간 생검 조사결과를 특징으로 하는 임상적 실체이고; 그러나, NASH를 갖는 환자는, 간 손상을 야기하는 것으로 알려진 양의 알콜을 소비하지 않는다. NASH를 갖는 환자는 무증상 간비대를 갖는 전형적으로 중년 이상이고, 당뇨병이거나, 고지혈증이고, 과체중 또는 비만이 존재하고, 관련되지 않은 의학적 문제가 존재한다. 간 생검 표본의 분석은 진단의 초석이다; 간 형태학적 조사결과는 경증 지방 변성 및 염증에서 세포 변성, 섬유증, 및 말로리(Mallory) 유리질소체의 존재가 있거나 없는 경화증까지이다.
NASH를 갖는 환자는 장시간 동안 특이적 증상을 갖지 않지만, 간 경화증 또는 간세포 암종 (HCC)으로 진행될 수 있다. 따라서, NAFLD-관련 경화증 및 NAFLD-관련 간세포 암종은 또한 NASH의 후유증으로서 언급된다. NASH로부터 경화증까지 진행할 위험은 진행 섬유증을 갖는 환자에서 특히 높다. NAFLD-관련 경화증은 NAFLD- 관련 HCC로의 질환의 추가 발병에서 중요한 위험 인자이다. 그러나, NAFLD-관련 HCC는 또한 경화증이 부재하는 NASH 환자에서 발병할 수 있다.
비-알콜성 지방 간 질환 (NAFLD)은 세계적으로 나타내고, 서구 산업화된 국가에서 가장 흔한 대사 간 장애이고, NAFLD, 중심 비만, 2형 진성 당뇨병, 이상지질혈증, 및 대사 증후군에 대한 주요 위험 인자가 일반적이다. 미국에서, 연구는 10 내지 46%의 NAFLD의 유병률을 보고하고, 대부분 생검-기반 연구는 3 내지 5 %의 NASH의 유병률을 보고하였다. 세계적으로, NAFLD는 6 내지 35% (중앙값 20%)의 보고된 유병률을 갖는다 (참조: Williams CD et al., Gastroenterology. 201 1 :140(1):124-31; Vernon G et al., Alimwent Pharmacol Ther. 201 1 :34(3):274-85; Lazo M et al., Am J Epidemiol. 2013;178(1):38-45).
대부분 NAFLD를 갖는 환자는 무증상이고, 일부 NASH를 갖는 환자가 비-간 특이적 증상, 예를 들면, 피로, 권태감, 및 모호한 우측 상복부 불쾌을 호소할 수 있지만, 환자는 실험실 테스트가 상승된 간 아미노트랜스퍼라제를 나타내거나, 간 지방증이 우연히 복부 영상에서 검출되기 때문에 주목받을 가능성이 높다. 지방간염이 발병되면, 경화증의 위험이 단순 지방증에 비해 증가한다. 간행물 [참조: Bertot and Adams (Int J Mol Sci. 2016;17(5):774-85)]에 따르면, NAFLD로부터 섬유증 존재 NASH까지, NASH로부터 NAFLD-관련 경화증까지 및 섬유증 존재 NASH로부터 간세포 암종까지의 NAFLD를 갖는 환자의 NASH로의 진행율을 분석한다. NASH를 갖는 환자에서 경화증으로 진행할 위험성이 명백하게 높고, 약 25%의 NAFLD를 갖는 환자가 3년 시간 기간 내에 NASH로 진행될 수 있다. NASH가 발명되면, 추가 위험 인자에 좌우되어, 38% 이하의 환자에서 NAFLD 관련 경화증이 경시적으로 발병한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 하나의 양상은 비-알콜성 지방 간 질환 (NAFLD)의 치료 방법에서 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 보다 정확하게는, 치료될 질환 상태는 비-알콜성 지방 간 (NAFL), 비-알콜성 지방간염 (NASH), NAFLD-연관 간 섬유증 또는 NAFLD-연관 경화증이다.
보다 특정한 양상에서, 화학식 I의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 비-알콜성 지방간염 (NASH)을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 것이다. NASH는 경화증을 포함하는 다양한 단계의 간 섬유증에 연관될 수 있거나, 연관되지 않을 수 있다.
2005년에, NASH 임상적 연구 네트워크의 병리학 협회 (Pathology Committee of the NASH Clinical Research Network; CRN)는 임상 시도에서 사용하기 위해 소위 "NAFLD 활성 스코어 (NAS)"를 개발하였다 (참조: Kleiner et al., Hepatology 2005, vol. 41, pp. 1313-1321). 다른 점수 시스템은 또한 NAFLD 및 이의 성분의 중증도를 진단하기 위해 사용될 수 있다.
NAS는 구체적으로 단기간에 잠재적으로 가역적인 활성 부상의 특징을 포함한다. NAS는 (i) 지방증, (ii) 소엽 염증 및 (iii) 간세포 팽창에 대한 서브스코어의 비가중 합계로서 정의된다. 각각의 서브스코어는 하기 표 1에 기재된 바와 같이 반-정량적으로 등급화된다.
보통, NAFLD는 > 5%의 간세포에서 지방증의 존재에 의해, 추가로, 어느 정도의 간세포 팽창 및 임의의 양의 소엽 염증성 침윤물의 존재에 의한 NASH로 정의된다 (참조: Bedossa et al., Hepatology 2015, vol. 56, pp. 1751-1759).
본 발명에 따른에 따른 NAFLD 및 NASH의 진단은 하기 표 2에 기재된다:
따라서, 본 발명의 정황에서, 적어도 지방증에 대한 서브스코어 (때때로 또한 "지방증 서브스코어" 또는 간단히 "지방증 스코어"로 본원에서 언급됨)가 > 1인 경우, 환자는 NAFLD을 앓고 있는 것으로 진단된다. NASH는 어느 정도의 염증 (때때로 또한 "염증 서브스코어" 또는 간단히 "염증 스코어"로 본원에서 언급됨)의 존재 또는 부재하에 간세포 팽창 (때때로 또한 "팽창 서브스코어" 또는 간단히 "팽창 스코어"로 본원에서 언급됨)의 존재에 의해 NAFL 또는 단순한 지방증과 차별될 수 있다. 이러한 정황에서, NASH 분해능은, 소엽 염증의 소실 또는 경증 소엽 염증 단독 지속 (서브스코어 = 0 또는 1)과 함께, 팽창의 소실 (서브스코어 = 0)로서 정의된다. (참조: Kleiner and Bedossa, Gastroenterology 2015, vol 149, pp. 1305-1308). 이러한 정의가 표 2에 기재된 진단 알고리즘에 대해 사용되었다.
본 발명의 화합물의 효능을 평가하기 위해, NAS 뿐만 아니라, 섬유증 스코어도 측정한다. 섬유증 스코어를, 예를 들면, 하기 표 3에 요약된, 클라이너 등에 따라 측정할 수 있다 (참조: Hepatology 2005, vol. 41, pp. 1313- 1321; 또한 "클라이너 섬유증 스코어"로서 본원에 언급된다).
NAS가 NAFL 및 NASH의 정도 (더 높은 스코어는 더 높은 질환 활성을 의미함)를 측정하는 반면, 클라이너 섬유증 스코어는 섬유증 진행의 정도를 측정한다. NAS의 감소는 오직 섬유증이 추가로 진행되지 않는 경우 연관된다. 따라서, 치료에 대한 양성 반응은, NAS의 악화 없음 (즉, 증가) 또는 개선 (더 낮은 스코어), 특히 간세포 팽창의 소실 (팽창 스코어 = 0)이, 클라이너 섬유증 스코어의 악화의 부재 (즉, 증가)이 존재하는 경우, 존재한다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 대사성 간 질환을 예방 또는 치료하는 방법, 특히 NAFLD 및/또는 NASH를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들면, 약제학적 조성물로 확장된다. 본 발명의 모든 양상과 같이, 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화합물에 대한 언급을 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
화학식 I의 화합물은, 투여에 적합하고, 치료학적 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물을, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비히클과 함께 전형적으로 포함하는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 표준 약제학적 담체 중 어느 것을 포함한다. 치료학적 사용을 위한 약제학적으로 허용되는 담체는 약제학적 기술에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌에 기재되어 있다 [참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17th edition, Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985]. 예를 들면, 약간 산성 또는 생리적 pH에서 멸균 염수 및 포스페이트-완충된 염수를 사용할 수 있다. 적합한 pH-완충제는, 예를 들면, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (TRIS), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-3-아미노프로판설폰산 (TAPS), 암모늄 비카보네이트, 디에탄올아민, 히스티딘, 아르기닌, 리신 또는 아세테이트 (예를 들면, 나트륨 아세테이트로서), 또는 이의 혼합물일 수 있다. 상기 용어는 추가로 사람에서 사용하기 위한 US 약전에 기재된 임의의 담체 제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단위 투여량 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적합한 양의 활성 성분 또는 성분들을 포함하는 단위 용량로 나누어진다. 단위 투여량 형태는 패키징된 제제로서 존재할 수 있고, 패키지는 분리된 양의 제제, 예를 들면, 패키징된 정제, 캡슐 또는 바이알 중 분말 및 앰풀을 포함한다. 단위 투여량 형태는 또한, 예를 들면, 캡슐, 샤쉐 또는 정제 자체일 수 있거나, 적합한 수의 이들의 패키징된 형태 중 어느 것일 수 있다. 단위 투여량 형태는 또한 어플리케이션을 위한 장치 중 주사가능한 형태로, 예를 들면, 액체-상 (전형적으로 수성) 조성물을 포함하는 펜 장치 또는 자동-주사기의 형태로 제공될 수 있다.
피하 투여는 일반적으로 치료학적 펩티드의 대부분의 일반적인 적용 경로이고, 또한 화학식 I의 화합물에 대해 적합한 것 같다. 이러한 경우, 단일-사용 (단일 투여량 단위의 화합물의 양을 제공함) 또는 다중 사용 (하나 초과의 투여량 단위의 화합물의 양을 제공함) 장치를 사용할 수 있다. 적합한 장치는 액체 (예를 들면, 수성) 제형의 화합물을 갖는 카트리지를 포함하는 자동-주사기 (예를 들면, 단일-사용을 위한) 또는 펜 (예를 들면, 다중 사용을 위한)을 포함한다.
투여량
화학식 I에 따른 화합물의 전형적인 투여량은 1주당 약 0.0005 내지 약 5 mg/kg 체중, 예를 들면, 1주당 약 0.001 내지 약 0.5 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 이용되는 정확한 투여량은 특히 하기에 좌우될 수 있다: 치료될 질환 또는 장애의 성질 및 중증도, 성별, 연령, 체중 및 치료될 대상자의 전반적 상태, 가능한 기타, 치료를 받고 있거나 치료 받을 수반되는, 질환 또는 장애, 뿐만 아니라 당해 기술 분야의 숙련된 의사에게 알려져 있는 다른 인자.
병용 요법
화학식 I에 따른 화합물은, 간 질환, 예를 들면, NAFLD, 특히 NAFL, NASH 또는 NAFLD-연관 간 섬유증의 치료를 위한 또다른 활성 제제와 함께 병용 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 이러한 경우, 2개의 활성 제제를 함께 또는 개별적으로, 예를 들면, 동일한 약제학적 조성물 또는 제형에서 구성성분으로서 또는 개별적인 제형으로서 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 펩티드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, AOC3 억제제, sGC 활성제, FGF21 작용제, GDF15 작용제, HSD17B13 억제제, KHK 억제제, RORc 억제제, cGAS 억제제, STING 억제제, ACC 억제제, FXR 작용제, THR 베타 작용제, FGF19 작용제, NLRP3 억제제, KLB/FGFR1c 억제제, PNPLA3 억제제, 알파 V 베타 인테그린 억제제, 류코트리엔 억제제, 및 SGLT2 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 포함하는 또다른 약제학적 활성 화합물과 병용하여 사용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화합물을 대상자에 전달하기 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 상기 정의된 병용물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 장치에 관한 것이다.
특정 실시형태
본 발명의 추가 실시형태를 하기에 기재한다:
1. 대사성 간 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I을 갖는 화합물로서:
화학식 I
R-H-X2-QGTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-AKDFI-X24-WLE-X28-A-NH 2
상기 화학식 I에서,
R은 H, C1-4 알킬 및 아세틸로부터 선택되고;
X2는 Aib 및 Ac4c로부터 선택되고;
X15는 Asp 및 Glu로부터 선택되고;
X16은 Glu 및 Ψ로부터 선택되고;
X17은 Arg 및 Ψ로부터 선택되고;
X18은 Ala 및 Arg로부터 선택되고;
X24는 Glu 및 Ψ로부터 선택되고;
X28은 Ser 및 Ψ로부터 선택되고;
여기서, 상기 화합물은 하나의 및 단지 하나의 Ψ를 포함하고,
상기 Ψ는 Lys의 잔기이고, 여기서, 측쇄의 아미노 그룹은
HOOC-(CH2)16-(CO)-isoGlu-Peg3-Peg3-, 및
HOOC-(CH2)16-(CO)-isoGlu-GSGSGG-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 접합되고,
2. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1에 따른 화합물에서, X2는 Aib이다.
3. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1에 따른 화합물에서, X2는 Ac4c이다.
4. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 화합물에서, X15는 Asp이다.
5. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물에서, X16은 Glu이다.
6. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 화합물에서, X16은 Ψ이다.
7. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 화합물에서, X17은 Arg이다.
8. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 화합물에서, X17은 Ψ이다.
9. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물에서, X18은 Ala이다.
10. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물에서, X18은 Arg이다.
11. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물에서, X24는 Glu이다.
12. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 화합물에서, X24는 Ψ이다.
13. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화합물에서, X28은 Ser이다.
14. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 화합물에서, X28은 Ψ이다.
15. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 화합물에서, Ψ는 Lys(-Peg3-Peg3-isoGlu-(CO)-(CH2)16-COOH)이다.
16. 실시형태 1에 따른 용도를 위한 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 화합물에서, Ψ는 Lys(-GSGSGG-isoGlu-(CO)-(CH2)16-COOH)이다.
17. 실시형태 1에서, 상기 화합물은
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH 2 (화합물 1)이다.
18. 실시형태 1에서, 상기 화합물은
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH 2 (화합물 2)이다.
19. 실시형태 1에서, 상기 화합물은
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH 2 (화합물 3)이다.
20. 실시형태 1에서, 상기 화합물은
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH 2 (화합물 4)이다.
21. 실시형태 1에서, 상기 화합물은
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH 2 (화합물 5)이다.
22. 실시형태 1에서, 상기 화합물은
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH 2 (화합물 6)이다.
23. 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나에 따른 화합물에서, 상기 화합물은 염의 형태, 보다 특히 약제학적으로 허용되는 염의 형태이다.
24. 비-알콜성 지방 간 질환 (NAFLD) (비-알콜성 지방간염 (NASH), 비-알콜성 지방 간 (NAFL) 또는 NAFLD-연관 간 섬유증 및/또는 경화증을 포함함)을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물.
25. 실시형태 24로서, 상기 대사성 간 질환은 NAFL이다.
26. 실시형태 24로서, 상기 대사성 간 질환은 NASH, 임의로 간 섬유증과 연관된 NASH (예를 들면, 진행 간 섬유증)이다.
27. 실시형태 24로서, 상기 대사성 간 질환은 NAFLD-연관 간 섬유증, 예를 들면, 진행 간 섬유증 (섬유증 단계 중등도 (F2) 및 중증 (F3))이다.
28. 적어도 2의 NAS 스코어를 갖는 환자에서 사용하기 위한 실시형태 24.
29. 적어도 2의 NAS 스코어를 갖는 환자에서 사용하기 위한 실시형태 25.
30. 적어도 2의 NAS 스코어를 갖는 환자에서 사용하기 위한 실시형태 26.
31. 적어도 3의 NAS 스코어를 갖는 환자에서 사용하기 위한 실시형태 24.
32. 적어도 3의 NAS 스코어를 갖는 환자에서 사용하기 위한 실시형태 25.
33. 적어도 3의 NAS 스코어를 갖는 환자에서 사용하기 위한 실시형태 26.
34. 적어도 4의 NAS 스코어를 갖는 환자에서 사용하기 위한 실시형태 24.
35. 적어도 4의 NAS 스코어를 갖는 환자에서 사용하기 위한 실시형태 25.
36. 적어도 4의 NAS 스코어를 갖는 환자에서 사용하기 위한 실시형태 26.
37. 28 내지 36 중 어느 하나에 따른 실시형태에서, NAS 스코어의 적어도 1 포인트는 팽창 서브스코어에서 발생한다.
38. 28, 30, 31, 33, 34 및 36 중 어느 하나에 따른 실시형태에서, NAS 스코어의 적어도 1 포인트는 팽창 및 염증 서브스코어에서 각각 발생한다.
39. 28 내지 38 중 어느 하나에 따른 실시형태에서, NAS 스코어는 생검 입증된다.
40. NAFL, NASH 또는 NAFLD-연관 간 섬유증의 진행을 예방하는 방법에 사용하기 위한 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물.
41. 실시형태 24 내지 40 중 어느 하나에서, 상기 방법은 NAS 서브스코어 (지방증, 염증 또는 팽창) 중 하나의 악화를 예방함을 포함한다.
42. 실시형태 24 내지 41 중 어느 하나에서, 상기 방법은 NAS 스코어의 악화를 예방함을 포함한다.
43. 실시형태 24 내지 42 중 어느 하나에서, 상기 방법은 지방증 서브스코어를 개선시킴을 포함한다.
44. 실시형태 24 내지 43 중 어느 하나에서, 상기 방법은 팽창 서브스코어를 개선시킴을 포함한다.
45. 과체중 또는 비만인 환자에서 사용하기 위한 실시형태 24 내지 44 중 어느 하나.
46. 비만인 환자에서 사용하기 위한 실시형태 24 내지 44 중 어느 하나.
47. BMI ≥27 kg/㎡를 갖는 환자에서 사용하기 위한 실시형태 24 내지 44 중 어느 하나.
48. 실시형태 47에서, 상기 환자는 추가 비만 관련 동반-이환을 갖는다.
49. 실시형태 48에서, 상기 동반-이환은 2형 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡 및 심혈관 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
50. BMI ≥30 kg/㎡를 갖는 환자에서 사용하기 위한 실시형태 24 내지 44 중 어느 하나.
51. 대사성 간 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
52. NAFLD (NASH, NAFL 및 NAFLD-연관 간 섬유증 및/또는 경화증을 포함함)를 치료하는 방법에 사용하기 위한 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
53. NAFL, NASH 또는 NAFLD-연관 간 섬유증을 치료하는 방법에 사용하기 위한 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
54. NASH를 치료하는 방법에 사용하기 위한 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
55. 실시형태 28 내지 39 중 어느 하나의 용도를 위한 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
56. 적어도 4의 NAS 스코어를 갖는 환자에서 NASH, 임의로 간 섬유증과 연관된 NASH (예를 들면, 진행 간 섬유증)를 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한, 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
57. 이를 필요로 하는 환자에서 대사성 간 질환을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
58. 이를 필요로 하는 환자에서 NASH, 특히 간 섬유증과 연관된 NASH를 치료하는 방법으로서, 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함한다.
도 1: a) DIO 마우스/간 트리글리세라이드에서 간 지방증의 감소 (실시예 1)
b) DIO 마우스/ALT에서의 혈장에서 ALT의 저하
통계학적 분석을 일원 ANOVA, 이어서, 던넷 다중 비교 시험으로 수행하였다. 유의한 차이를 별표로 나타낸다 (**, p<0.01; ***, p<0.001).
도 2: 동일한 식이 중의 비히클-처리된 대조군 동물와 비교하여 AMLN-식이-유도 NASH를 갖는 마우스에서 8 주 동안 80 μg/kg, 120 μg/kg 및 160 μg/kg (qd)의 용량으로 화합물 5, 및 400 μg/kg qd의 용량에서 리라글루티드를 사용한 치료의 효과 (실시예 2)
a) 기준선에서 및 치료 55 일 후 체중
b) 56일째에 치료 종료 후 전반적 NAFLD 활성 스코어
c) NAFLD 활성 스코어의 변화 (치료 시작 전 생검-전 대 치료 후 생검)
d) NAFLD 활성 스코어의 변화 (비히클 보정)
e) 연구의 말기에 NAFLD 활성 스코어의 성분 (간 지방증, 소엽 염증, 간세포 팽창)
f) 섬유증 스코어의 변화
b) DIO 마우스/ALT에서의 혈장에서 ALT의 저하
통계학적 분석을 일원 ANOVA, 이어서, 던넷 다중 비교 시험으로 수행하였다. 유의한 차이를 별표로 나타낸다 (**, p<0.01; ***, p<0.001).
도 2: 동일한 식이 중의 비히클-처리된 대조군 동물와 비교하여 AMLN-식이-유도 NASH를 갖는 마우스에서 8 주 동안 80 μg/kg, 120 μg/kg 및 160 μg/kg (qd)의 용량으로 화합물 5, 및 400 μg/kg qd의 용량에서 리라글루티드를 사용한 치료의 효과 (실시예 2)
a) 기준선에서 및 치료 55 일 후 체중
b) 56일째에 치료 종료 후 전반적 NAFLD 활성 스코어
c) NAFLD 활성 스코어의 변화 (치료 시작 전 생검-전 대 치료 후 생검)
d) NAFLD 활성 스코어의 변화 (비히클 보정)
e) 연구의 말기에 NAFLD 활성 스코어의 성분 (간 지방증, 소엽 염증, 간세포 팽창)
f) 섬유증 스코어의 변화
실시예
실시예 1: DIO 마우스에서 지방 간에 미치는 효과
방법
수컷 C57BL/6J 마우스를 Charles River (Sulzfeld, Germany)로부터 6-7 주령으로 입수하였다. 동물 시설에 도착시, 마우스에게 Provimi Kliba (Kaiseraugst, Switzerland)로부터의 펠릿화 식이 번호 3808로 임의로 공급하고, 수돗물에 자유롭게 접근하였다. 1 주 후, 동물을 지방으로부터 대사가능 에너지의 45%를 갖는 고 지방 식이를 적용하였다 (ssniff EF R/M acc. D12451 (I) mod.; ssniff Spezialdiaten GmbH, Soest, Germany). 고 지방 식이 25 주 후, 동물을 유사한 평균 체중을 갖는 그룹으로 무작위배정하였다 (0일째). 추가 대조군 그룹 (린 대조군)을 표준 저 지방 식이 (식이 번호 3808 제조원: Provimi Kliba)를 유지한 동물로 이루어진 연구에서 사용하였다. 마우스 화합물 처리 시작시 32-33 주령이었다.
모든 동물은 1일 2회 피하 주사를 투여받는데, 첫번째는 아침 7 AM이고, 두번째 8 시간 후 오후 3 PM이다. 화합물 5를 1일 1회 7 AM에 피하 주사로, 이어서, 추가 비히클 주사로 8 시간 후 투약하였다. 리라글루티드를 1일 2회 7 AM 및 3 PM에 피하 주사로 투약하였다. 대조군 동물 (고 지방 식이 진행 또는 린(Lean) 대조군 중 어느 하나)을 비히클 (25 mM PBS)의 1일 2회 주사를 투여받았다. 체중을 아침에 투여 전에 매일 측정하였다. 첫번째 투약은 1일째에 발생하고, 마지막 투약은 28일째 발생하였다. 동물을 29일째에 최종 혈액 샘플링 직후 경부 탈구로 희생시켰다. 왼쪽 외측 간 엽으로부터 약 100 mg의 분취량을 간 트리글리세라이드의 측정을 위해 사용하였다.
혈장에서 ALT (알라닌-아미노트랜스퍼라제)를 자동화 임상 분석기 (Cobas Integra 400 plus; Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)를 사용하여 측정하였다. 간 트리글리세라이드의 측정을 위해, 100 mg 왼쪽 외측 엽으로부터의 조직을 Fastprep 관 (Mp Biomedicals)을 사용하여 1 ml 이소프로판올로 추출하였다. 상청액에서 트리글리세라이드를 자동화 임상 분석기 (Cobas Integra 400 plus; Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)를 사용하여 측정하였다.
결과
간 지방을 연구 말기에 29일째에 12 시간 절식 후 측정하였다 (도 1a). 고 지방 식이 중인 비히클-처리된 동물의 평균 간 트리글리세라이드 함량은, 린 대조군 (53 mg/g 간)과 비교하여, 간 지방증 (203 mg/g 간)을 나타낸다. 간 트리글리세라이드는 10 및 30 nmol/kg qd의 화합물 5 (각각 40 μg/kg 및 120 μg/kg)로 처리 후 63 mg/g 및 -146 mg/g까지 상당히 감소되었다. 리라글루티드 (10 nmol/kg bid, 40 μg/kg bid)는 간 트리글리세라이드를 -27 mg/g까지 감소시키고, 이는 10 nmol/kg qd 용량의 화합물 5에서보다 상당히 더 낮았다. 전반적, 화합물 5는 리라글루티드와 비교하여 간 트리글리세라이드 저하에 미치는 더 큰 효과를 나타낸다.
주로 간에서 발현되는 트랜스아미나제 ALT는, 린 대조군 (38 U/l)과 비교하였을 때, 고 지방 식이 중인 비히클-처리된 동물의 혈장에서 강하게 상승된 평균 수준을 나타내고 (404 U/l; 도 1b), 이는 이러한 DIO 마우스 모델에서 지방증-유도 간 세포 손상을 나타낸다. ALT는 10 및 30 nmol/kg qd의 화합물 5로 처리 후 250 U/l 및 -347 U/l까지 상당히 감소시켰다. 리라글루티드는 ALT를 -188 U/L까지 감소시키고, 이는 10 nmol/kg qd 용량의 화합물 5에서보다 상당히 더 낮았다. 화합물 5에 의한 혈장 중 ALT의 더 큰 극심한 감소는 리라글루티드보다 간 트리글리세라이드의 이의 더 큰 감소를 수반한다.
실시예 2: 뮤린 식이-유도 NASH 모델에서 효능
방법
화합물 5 및 리라글루티드를 NASH의 마우스 모델 (뮤린 식이-유도 NASH 모델)에서 문헌[참조: Kristiansen et al (World Journal of Hepatology 2016, vol. 8, pp. 673-684)]에 기재된 바와 같이 조사하였다. C57BL/6J 마우스에게 고 지방 (40 %의, 이들 18 % 트랜스-지방), 탄수화물 (40 %의, 이들 20 % 프럭토스) 및 콜레스테롤 (2 %)의 식이 (D09100301, Research Diet, United States)에 임의의 접근을 제공하고, 이는 AMLN 식이 (참조: Clapper et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2013, vol. 305, pp. G483-G495)로서 이전에 기재되었다. 대조군 그룹을 규칙적 설치류 음식 (Altromin 1324, Brogaarden, Denmark)으로 유지하였다. 상기 식이 26 주 후, 간 생검을 기준선에서 NASH 및 섬유증의 조직학 평가를 위해 수행하였다. 이러한 목적을 위해, 마우스를 이소플루란 (2-3%)을 사용하여 흡입 마취로 마취하였다. 작은 복부 절개를 정중선에서 수행하고, 간의 왼쪽 외측 엽을 노출시켰다. 간 조직의 원뿔형 쐐기(wedge) (대략적으로 50 mg)를 엽의 원위 부분으로부터 절단하고, 조직학을 위해 10% 중성 완충 포르말린 (4% 포름알데히드)에 고정하였다. 간의 절단 표면을 즉시 양극성 응고물 (ERBE VIO 100 전기수술기)를 사용하여 전기응집하였다. 간을 복강으로 되돌리고, 복부 벽을 봉합하고, 피부를 스테이플러로 밀폐하였다. 수술-후 회복 마우스는 OP 일에 및 OP-후 1 및 2일째에 피하로 투여된 카프로펜 (5mg/kg)을 받았다.
조직학 평가를 위해, 파라핀 매립된 섹션을 갖는 슬라이드를 자일렌에서 탈-파라틴화하고, 일련의 등급 에탄올에 재수화하였다. 헤마톡실린 & 에오신 (H&E) 염색을 위해, 슬라이드를 마이어의 헤마톡실린 (Dako)에 인큐베이팅하고, 수돗물에 세척하고, 에오신 Y 용액 (Sigma-Aldrich)에서 염색하고, 수화하고, Pertex로 장착하고, 이어서, 스캔 전에 건조되게 하였다. 시리우스 적색 염색을 위해, 슬라이드를 바이게르트의 철 헤마톡실린 (Sigma-Aldrich)에서 인큐베이팅하고, 수돗물로 세척하고, 피크로-시리우스 적색 (Sigma-Aldrich)에서 염색하고, 산성화 물로 세척하였다. 과량의 물을 슬라이드를 진탕하여 제거하고, 이어서, 슬라이드를 100% 에탄올의 3회 변경으로 수화하고, 자일렌에서 제거하고, Pertex로 장착하고, 스캔 전에 건조되게 하였다.
조직학 점수는 연구에 대해 맹검인 병리학자에 의해 수행되었다. NAFLD 활성 스코어 및 섬유증 스코어를 클라이너 등에 의해 요약된 임상적 기준에 따라 측정하였다 (참조: Hepatology 2005, vol. 14, pp. 1313- 1321).
동물을 체중 및 섬유증의 정도에 따라서 다양한 치료 그룹으로 무작위배정하였다. 치료 기간은 8 주이고, 그 동안 동물은 AMLN 식이를 유지하였다. 화합물을 1일-1회 피하 주사로 제공하였다. AMLN 식이 중인 비히클-처리된 동물 및 규칙적 설치류 음식 중인 비-처리된 동물을 대조군으로 포함하였다. 그룹 크기는 10 내지 14마리의 동물이다.
처리 후, 말기 간 샘플을 수집하고, 사전-생검에서 분석하였다.
결과
화합물 5 (매일 용량 80 μg/kg, 120 μg/kg 및 160 μg/kg) 및 리라글루티드 (매일 용량 400 μg/kg)를 식이-유도 NASH 모델에서 조사하였다. 기준선에서, AMLN 식이 중 26 주 후, 동물의 체중은 38 내지 40 g이고, 린 대조군에서보다 상당히 더 높았지만, 치료 그룹간에 상당히 상이하지 않았다. 치료 8 주 후, 비히클에 비해 유사한 정도의 유의한 체중 감량을 모든 용량의 화합물 5 및 리라글루티드에서 성취하였다. 체중은 120 μg/kg qd (32.0 g) 또는 160 μg/kg qd (31.2 g)에서의 화합물 5 및 리라글루티드 (33.8 g) 간에 상당히 상이하였다 (도 2a).
치료 8 주 후, NAFLD 활성 스코어 (NAS)는 비히클 그룹 (6.2)에서 보다 모든 용량의 화합물 5 및 리라글루티드에서 상당히 저하되었다. 120 μg/kg qd (3.3) 또는 160 μg/kg qd (3.2)에서 화합물 5의 평균 순위는 리라글루티드 그룹 (4.1)의 평균 순위보다 상당히 더 낮았다 (도 2b). 모든 용량의 화합물 5 또는 리라글루티드를 사용한 치료는 또한 비히클-처리된 동물과 비교하여 기준선에 비해 NAS의 상당한 개선을 야기하였다 (도 2c). NAS가 0.9 포인트까지 비히클 그룹에서 증가되는 반면, 80, 120 및 160 μg/kg qd의 화합물 5 각각에서 2.0 포인트, 2.5 포인트 및 2.4 포인트 감소하였다. 리라글루티드의 1.8 포인트 감소는 화합물 5로 성취된 NAS에서 기준선 감소와 통계학적으로 상이하지 않았다. 비히클-보정된 NAS 기준선 변화를 도 2d에 나타낸다
NAS의 개별적인 성분 (지방증, 염증 및 간세포 팽창 스코어를 도 2e에 나타낸다. 치료 8 주 후, 지방증 스코어는 비히클-처리된 동물에서 3이지만, 80, 120 및 160 μg/kg qd의 화합물 5의 용량에서 1.5, 1.3 및 1.2까지 상당히 감소되었다. 리라글루티드는 지방증 스코어를 2.1까지 상당히 감소시켰다. 주목할만 하게는, 화합물 5로 성취된 모든 감소는 리라글루티드의 치료 효과에 비해 통계학적으로 유의하였다. 염증 스코어는 비히클-처리된 동물에서 2.3이고, 중등도이고, 모든 용량의 화합물 5에 의해 2까지 통계학적으로 유의하게 감소하지 않았다. 리라글루티드는 1.9까지 염증 스코어를 상당히 감소시켰다. 그러나, 화합물 5 및 리라글루티드의 염증 스코어에 미치는 효과는 서로 통계학적으로 상이하지 않았다. 팽창 스코어의 평균 순위는 비히클-처리된 동물에서 0.9이다. 어떠한 팽창 세포도 임의의 용량의 화합물 5로 처리된 동물 (팽창 스코어 0)에서 및 리라글루티드 (팽창 스코어 0.1)로 처리된 소수 동물에서만 검출되지 않고, 화합물 5 및 리라글루티드 간의 통계학적 상이함이 없다.
섬유증 스코어는 비히클-처리된 동물에서 0.2까지 중등도로 증가시킨 반면, 80 μg/kg qd의 화합물 5에서 변화되지 않고 유지되고, 120 및 160 μg/kg qd의 화합물 5에서 0.1 및 0.2까지 상당히 감소시킨다. 리라글루티드의 섬유증 스코어의 기준선 변화는 0.1이고, 화합물 5에 나타난 감소와 상당히 상이하지 않았다 (도 2f).
결과는 본 발명의 이중 GLP-1/글루카곤 수용체 작용제의 대표적인 예가 DIO-NASH 마우스에서 체중 및 NAS를 극심하게 감소시킴을 나타낸다. NAFLD 활성 스코어의 개선은 주로 간 지방증의 개선에 의해 유도된다. 체중 및 간 지방증의 감소는 리라글루티드에서보다 확연하다.
실시예 3: 약동학적 파라미터의 추정
시험 화합물의 약동학적 파라미터를 Han/Wistar 래트에게 정맥내 투여 후 측정하였다. 아실화된 GLP-1 유사체 세마글루티드를 또한 비교 목적을 위해 시험하였다.
시험 시설에서 출발 시점에 대략적으로 180 내지 210 g로 칭량되는 수컷 Wistar 래트를 Charles River (Germany)로부터 입수하였다. 래트를 12-시간 암흑 및 12-시간 광의 광 주기로 유럽 표준 래트 케이지 유형 IV에 넣었다. 연구 동안 래트를 표준 래트 케이지 유형 III에 수용하였다. 식이 Altromin 1324 (Altromin, Germany) 및 물 둘 다를 전체 실험 기간 동안 임의로 투여하였다. 동물을 시험 시설에 적어도 4 일 동안 수용하여 적합한 순응을 보장하였다.
화합물를 먼저 0.1% 수성 암모니아 중에 2 mg/ml의 명목 농도로 용해시키고, 이어서, 목적하는 투약 농도 (10 μM)로 25 mM 포스페이트 완충제, pH 7.4를 포함하는 멸균 PBS에 희석하였다. 20 nmol/kg에 상응하는 정맥내 주사를 외측 꼬리 정맥을 통해 제공하였다.
혈액 샘플 (200 μl)을 K3EDTA 관 내로 투약 후 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24, 32 및 48 시간의 시점에서 안와 신경총로부터 수집하고, 5 분 동안 4℃에서 샘플링 20 분 내에 원심분리하였다. 혈장 샘플 (>100 μl)을 96-웰 PCR 플레이트에 이동시키고, 즉시 냉동하고, LC-MS/MS를 사용하여 각각의 GLP-1-글루카곤 화합물에 대한 혈장 농도를 분석할 때까지 -20℃에서 유지하였다. 개별적인 혈장 농도-시간 프로파일을 ToxKinTM 버젼 3.2 (Unilog IT Services)을 사용하여 비-구획 접근법으로 분석하고, 수득한 약동학적 파라미터를 측정하였다. 표 4를 참조한다.
실시예 4: NASH 및 섬유증을 갖는 환자에서 화합물 5의 다중 피하 (s.c.) 용량의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 임상 시도 프로토콜 개요
시도 종점
일차 종점은 NASH를 갖는 환자에서 치료 48 주 후 간 생검을 기초로 하여 간 조직학 조사결과에서 기준선으로부터 개선 (있음/없음)이다 (NAS ≥ 4, 섬유증 F1-F3).
조직학 조사결과의 개선은 하기의 합성으로서 정의된다:
NASH의 개선:
소엽 염증 또는 팽창에 대해 NAS 서브-스코어에서 적어도 하나의 포인트 감소를 갖는 NAS의 적어도 2 포인트 감소 및
섬유증 단계의 임의의 증가 부재로 정의된 섬유증 악화가 없음.
이차 효능 종점은 다음을 포함한다:
- 자기공명영상 양성자 밀도 지방 분율 측정 (MRI-PDFF)에 의해 평가되는 기준선과 비교하여 치료 48 주 후 간 지방 함량의 적어도 30% 상대 감소로 정의되는 간 지방 함량의 개선 (있음/없음)
- MRI-PDFF로 치료 48 주 후 평가되는 기준선으로부터 간 지방 함량의 절대 및 상대적 변화
- 간 생검에 의해 평가되는 치료 48 주 후 섬유증 단계의 적어도 하나의 단계 감소로 정의되는 섬유증의 개선 (있음/없음)
- 간 생검에 의해 평가되는 치료 평가 48 주 후 NAS의 기준선으로부터 절대 변화
시도 설계
다-중심, 무작위배정, 용량-범위, 이중 맹검, 위약-제어,
병렬-그룹 시도
환자의 총수 무작위배정
240명의 환자
각각의 치료 중인 환자의 수
화합물 5: 2.4 mg 중 60명의 환자 (그룹 1)
화합물 5: 4.8 mg 중 60명의 환자 (그룹 2)
화합물 5: 6.0 mg 중 60명의 환자 (그룹 3)
위약 중 60명의 환자 (그룹 4)
진단
비-알콜성 지방간염 (NASH) 및 섬유증
주요 포함 및 및 제외 기준
포함 기준:
- 동의 시점에 남성 또는 여성 환자 ≥ 18 세 (또는 18 세 초과인 해당 국가에서 법적 연령) 및 ≤ 80 세.
- NASH의 진단 (NAS ≥ 4, 염증 및 팽창 각각에서 적어도 1 포인트) 및 선별 기간 동안 수행된 생검에 의해 또는 무작위배정 전 마지막 6 개월 내에 수행되는 연혁적 생검에 의해 입증된 섬유증 단계 F1-F3 및 연혁적 생검, 및 연혁적 생검이 사용되는 경우, 무작위배정 사이 5% 자가-기록된 체중의 변화보다 적게 정의되는 안정한 체중.
- MRI-PDFF에 의해 측정된 간 지방 분율 ≥ 8% 및 선별 방문에서 FibroScan®에 의해 측정된 간 경직 > 6.0 kPa (생검이 선별 기간 MRI-PDFF 동안 예정되고, FibroScan® 평가는 생검 전에 수행되어야 하는 경우).
- 환자가 조사자에 의해 판단되는 프로토콜당 간 생검을 반대하지 않고 겪을 수 있다.
- 방문 1에서 BMI ≥ 25 kg/㎡ 및 체중 ≥ 70 kg.
제외 기준:
- 상당한 알콜 소비의 현재 또는 이력 (3 개월 초과의 연속적인 기간 동안 평균적으로 남성에서 > 210 g/ 주 및 여성에서 > 140 g/ 주 섭취로 정의됨) 또는 마지막 5 년 이내에 조사자 판단에 기초하여 알콜 소비의 신뢰할 만한 정량화의 불가능.
- 방문 1 전에 12 주 이내에 간 손상, 간 지방증 또는 지방간염과 연혁적으로 연관된 약물의 섭취. 시도의 안전한 수행을 간섭할 것으로 고려되는 제한 약물 또는 임의의 약물 섭취.
- 다른 형태의 만성 간 질환의 병력 (예를 들면, 바이러스 간염, 자가면역 간 질환, 원발성 담광 경화, 원발성 경화담관염, 윌슨병, 혈색소증, A1At 결핍, 간 이식 병력).
- 적합하게 치료된 피부의 기저 세포 암종 또는 자궁경부의 제자리 암종을 제외한, 선별 전 간세포 암종 (HCC), 또는 임의의 문서화된 활성 또는 의심되는 악성 종양 또는 5 년 이내 악성 종양의 병력의 의심, 진단 또는 병력.
- 조사자의 임상적 판단에서, 이러한 시도에서 안전성 및 효능의 분석에 간섭할 가능성이 있는, 간 (NASH 이외의), 신장, 위장, 호흡기, 심혈관 (허혈 심장 질환 포함), 내분비, 신경, 정신, 면역, 또는 혈액 질환 및 또는 상태를 포함하는 심각한 또는 불안정한 질환의 진단. 각막 이식을 제외한 장기 이식 병력을 갖는 환자 및 2년 미만 거대 수명을 갖는 환자를 또한 제외한다.
시험 제품(들)
주사용 용액 화합물 5: 0.6 mg/mL, 1.8 mg/mL, 3.6 mg/mL, 4.8 mg/mL 및 6.0 mg/mL
사전-충전된 주사기, 0.5 mL 충전 용적
용량
그룹 1: 0.3 mg의 출발 용량, 이어서, 2.4 mg의 유지 용량까지 용량 확대, 2개의 사전-충전된 주사기 주당 1회
그룹 2: 0.3 mg의 출발 용량, 이어서, 4.8 mg의 유지 용량까지 용량 확대, 2개의 사전-충전된 주사기 주당 1회
그룹 3: 0.3 mg의 출발 용량, 이어서, 6.0 mg의 유지 용량까지 용량 확대, 2개의 사전-충전된 주사기 주당 1회
투여 방식: 피하, s.c.
비교 제품: 그룹 4: 위약
용량: 일치
투여 방식: 피하, s.c.
치료 기간
48 주의 치료는 24 주까지 용량 확대 기간 및 적어도 24 주 유지 기간으로 이루어진다.
SEQUENCE LISTING
SEQUENCE LISTING
<110> BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
<120> GLUCAGON ANALOGUES AS LONG-ACTING GLP-1/GLUCAGON RECEPTOR AGONISTS IN THE TREATMENT OF FATTY LIVER DISEASE AND STEATOHEPATITIS
<130> 01-3420-PCT-1
<160> 8
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Liraglutide
<220>
<221> SITE
<222> 20
<223> The epsilon amino group has the following substituent:
(S)-4-Carboxy-4-hexadecanoyl-amino-butyryl-
<400> 1
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Leu Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
20 25 30
<210> 2
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> generic formula I
<220>
<221> VARIANT
<222> 2
<223> Xaa is selected from the group consisting of Aib and Ac4c
<220>
<221> VARIANT
<222> 15
<223> Xaa is selected from the group consisting of Asp and Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> 16
<223> Xaa is selected from the group consisting of Glu and Psi
<220>
<221> VARIANT
<222> 17
<223> Xaa is selected from the group consisting of Arg and Psi
<220>
<221> VARIANT
<222> 18
<223> Xaa is selected from the group consisting of Ala and Arg
<220>
<221> VARIANT
<222> 24
<223> Xaa is selected from the group consisting of Glu and Psi
<220>
<221> VARIANT
<222> 28
<223> Xaa is selected from the group consisting of Ser and Psi
<400> 2
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Xaa Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Ala Lys Asp Phe Ile Xaa Trp Leu Glu Xaa Ala
20 25
<210> 3
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> glucagon analogue
<220>
<221> SITE
<222> 2
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> 16
<223> The epsilon amino group of Lys is substituted with
([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-
<400> 3
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 4
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> glucagon analogue
<220>
<221> SITE
<222> 2
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> 24
<223> The epsilon amino group of Lys is substituted with
([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-
<400> 4
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Ile Lys Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 5
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> glucagon analogue
<220>
<221> SITE
<222> 2
<223> Ac4c
<220>
<221> SITE
<222> 17
<223> The epsilon amino group of Lys is substituted with
([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-Peg3-Peg3)-
<400> 5
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys Arg Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 6
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> glucagon analogue
<220>
<221> SITE
<222> 2
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> 16
<223> The epsilon amino group of Lys is substituted with
([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-
<400> 6
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 7
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> glucagon analogue
<220>
<221> SITE
<222> 2
<223> Ac4c
<220>
<221> SITE
<222> 24
<223> The epsilon amino group of Lys is substituted with
([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-
<400> 7
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Ile Lys Trp Leu Glu Ser Ala
20 25
<210> 8
<211> 29
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> glucagon analogue
<220>
<221> SITE
<222> 2
<223> Ac4c
<220>
<221> SITE
<222> 28
<223> The epsilon amino group of Lys is substituted with
([17-carboxy-heptadecanoyl]-isoGlu-GSGSGG)-
<400> 8
His Xaa Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Glu Lys Ala
20 25
Claims (15)
- 대사성 간 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I을 갖는 화합물로서,
화학식 I
R-H-X2-QGTFTSDYSKYL-X15-X16-X17-X18-AKDFI-X24-WLE-X28-A-NH 2
상기 화학식 I에서,
R은 H, C1-4 알킬 및 아세틸로부터 선택되고;
X2는 Aib 및 Ac4c로부터 선택되고;
X15는 Asp 및 Glu로부터 선택되고;
X16은 Glu 및 Ψ로부터 선택되고;
X17은 Arg 및 Ψ로부터 선택되고;
X18은 Ala 및 Arg로부터 선택되고;
X24는 Glu 및 Ψ로부터 선택되고;
X28은 Ser 및 Ψ로부터 선택되고;
여기서, 상기 화합물은 하나의 및 단지 하나의 Ψ를 포함하고,
상기 Ψ는 Lys의 잔기이고, 여기서, 상기 측쇄의 아미노 그룹은
HOOC-(CH2)16-(CO)-isoGlu-Peg3-Peg3-, 및
HOOC-(CH2)16-(CO)-isoGlu-GSGSGG-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체에 접합되는, 화합물. - 제1항에 있어서, X24가 Ψ인, 제1항에 따른 용도를 위한 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Ψ가 Lys(-GGSGSG-isoGlu-(CO)-(CH2)16-COOH)인, 제1항에 따른 용도를 위한 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물이
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAAKDFIEWLESA-NH 2 (화합물 1),
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH 2 (화합물 2),
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDE-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-Peg3-Peg3)-RAKDFIEWLESA-NH 2 (화합물 3)
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLE-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-GSGSGG)-RAAKDFIEWLESA-NH 2 (화합물 4),
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFI-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-GSGSGG)-WLESA-NH 2 (화합물 5),
H-H-Ac4c-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-카복시-헵타데카노일]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH 2 (화합물 6)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제1항에 따른 용도를 위한 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 NAFLD (비-알콜성 지방 간 질환)인, 제1항에 따른 용도를 위한 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 NAFL (비-알콜성 지방 간), NASH (비-알콜성 지방간염), NAFLD-연관 간 섬유증 또는 NAFLD-연관 간 경화증인, 제1항에 따른 용도를 위한 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, NASH, 특히 간 섬유증과 연관된 NASH를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 적어도 4의 NAS (NAFLD 활성 스코어)를 갖고, 임의로, 간 섬유증을 갖는 것으로 진단받은, 제7항에 따른 용도를 위한 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 NAS의 적어도 1 포인트가 상기 팽창(ballooning) 및 상기 염증 서브스코어 각각에서 발생되는, 제8항에 따른 용도를 위한 화합물.
- 대사성 간 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 질환이 NAFLD인, 제10항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, NASH, 특히 간 섬유증과 연관된 NASH를 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 환자가 적어도 4의 NAS를 갖고, 임의로, 간 섬유증을 갖는 것으로 진단받은, 제12항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물.
- 대사성 간 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에서 대사성 간 질환을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 화학식 I을 갖는 화합물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
- NASH, 특히 간 섬유증과 연관된 NASH의 치료를 필요로 하는 환자에서 NASH, 특히 간 섬유증과 연관된 NASH를 치료하는 방법으로서, 화학식 I을 갖는 화합물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
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| EP20171285 | 2020-04-24 | ||
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