CN117794946A - 长效双重gip/glp-1肽缀合物及使用方法 - Google Patents

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扎伊德·阿姆索
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Abstract

本文提供了肽和包含双重葡萄糖依赖性胰岛素释放多肽(GIP)和GLP‑1受体激动剂的肽缀合物。该肽可用于血糖管理和治疗诸如糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的病况。

Description

长效双重GIP/GLP-1肽缀合物及使用方法
交叉引用
本申请要求2021年6月9日提交的美国临时申请序列号63/208,952的权益，该申请通过引用整体并入本文。
序列表
本申请含有已经以ASCII格式以电子方式提交的序列表，在此通过引用将其整体并入。所述ASCII副本创建于2022年6月2日，命名为36271-714_601_SL.txt，并且大小为46,765字节。
背景技术
治疗剂的开发通常受到短半衰期的阻碍。药剂的生物半衰期是药剂失去一半药理学、生理学或放射学活性所需的时间。因此，患者通常更频繁地施用更高剂量的治疗剂，这可能导致顺应性降低、成本升高和副作用风险增加。因此，需要生成具有延长的半衰期的治疗剂。
发明内容
本文公开了一种肽缀合物，其包含：
a)肽和
b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的钉合体(staple)；其中钉合体为式(I)钉合体：
其中
A为-N-；
X1和X2为键、-C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-亚烷基-NR3C(＝O)-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-；
其中X1与肽的第一氨基酸连接，X2与肽的第二氨基酸连接，且X1和X2相同；
R为氢或-(L)s-Y；
每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)-、-NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3-、-S-亚烷基-、-亚烷基-S-、-S(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-S(＝O)-、-S(＝O)2-亚烷基、-亚烷基-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-NR3C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-NR3-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)-亚烷基-；
v为2-20；
R1或R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
或R1和R2一起形成C1-C6环烷基或C1-C6杂环烷基；
每个R3独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
Y为氢、C1-C6烷基、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CO2NH2、-CO2N(烷基)2或-CO2NH(烷基)；
s为0-20；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代。
本文还提供了一种肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
本文还提供了一种肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。本文还提供了一种肽，其包含与SEQ ID NO.6(YAibEGT-FTSDY-SIYLD-KX1AAAib-EFVX2W-LIAGG-PSSGA-PPPS)具有至少95％同一性的序列。
本文还提供了一种包含SEQ ID NO:6(YAibEGT-FTSDY-SIYLD-KX1AAAib-EFVX2W-LIAGG-PSSGA-PPPS)的肽，或一种相比于SEQ ID NO:6(YAibEGT-FTSDY-SIYLD-KX1AAAib-EFVX2W-LIAGG-PSSGA-PPPS)，具有1个氨基酸取代、缺失或插入或其任何组合的肽。
在一些实施方案中，肽包含与SEQ ID NO.6具有至少98％同一性的序列。在一些实施方案中，肽包含SEQ ID NO.6。在一些实施方案中，肽包含X1和/或X2。在一些实施方案中，肽包含X1，其中X1为半胱氨酸或赖氨酸。在一些实施方案中，肽包含X2，其中X2为半胱氨酸或赖氨酸。在一些实施方案中，肽包含X1和X2，其中X1为半胱氨酸并且X2为半胱氨酸。
本文还提供了肽缀合物，其包含任何本文的肽，以及钉合体。
本文还提供了肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:6(YAibEGT-FTSDY-SIYLD-KX1AAAib-EFVX2W-LIAGG-PSSGA-PPPS)具有至少79％同一性的肽，以及钉合体。
在一些实施方案中，肽包含SEQ ID NO:6的X1和/或X2，并且钉合体与X1和/或X2连接。在一些实施方案中，肽缀合物进一步包含脂肪酸和/或半衰期延长部分。
在一些实施方案中，钉合体在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接；其中钉合体为式(I)钉合体：
其中
A为-N-；
X1和X2为键、-C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-亚烷基-NR3C(＝O)-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-；
其中X1与肽的第一氨基酸连接，X2与肽的第二氨基酸连接，且X1和X2相同；
R为氢或-(L)s-Y；
每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)-、-NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3-、-S-亚烷基-、-亚烷基-S-、-S(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-S(＝O)-、-S(＝O)2-亚烷基、-亚烷基-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-NR3C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-NR3-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)-亚烷基-；
v为2-20；
R1或R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
或R1和R2一起形成C1-C6环烷基或C1-C6杂环烷基；
每个R3独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
Y为氢、C1-C6烷基、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CO2NH2、-CO2N(烷基)2或-CO2NH(烷基)；
s为0-20；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代，并且其中肽任选地包含X1和X2，并且第一氨基酸为X1并且第二氨基酸为X2。
在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸独立地为含氢硫基氨基酸。在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸独立地选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸为半胱氨酸。在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸独立地为含胺氨基酸。在一些实施方案中，含胺氨基酸选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸为赖氨酸。在一些实施方案中，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+n，其中n为4-16。在一些实施方案中，肽调节GLP-1受体。在一些实施方案中，肽与GLP-1受体结合。在一些实施方案中，肽调节GIP受体。在一些实施方案中，肽与GIP受体结合。在一些实施方案中，肽为GLP-1受体激动剂。在一些实施方案中，肽为GIP受体激动剂。在一些实施方案中，肽为双重GLP-1受体和GIP受体激动剂。在一些实施方案中，肽抵抗由胃肠蛋白酶的蛋白酶解。在一些实施方案中，肽缀合物的半衰期为未修饰形式的肽的半衰期的至少约2倍。在一些实施方案中，肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的肽的结合亲和力的约5-20％以内。
在一些实施方案中，X1和X2为-C(＝O)-。在一些实施方案中，X1和X2为-亚烷基-C(＝O)-或-C(＝O)亚烷基-。在一些实施方案中，X1和X2为-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-CH2-。在一些实施方案中，X1和X2为-亚烷基-C(＝O)NR3-或-C(＝O)NR3-亚烷基-。在一些实施方案中，X1和X2为-CH2-C(＝O)NR3-或-C(＝O)NR3-CH2-。在一些实施方案中，X1和X2为-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-。在一些实施方案中，X1和X2为-CH2-C(＝O)NR3-CH2CH2-或-CH2-NR3C(＝O)-CH2CH2-。在一些实施方案中，X1和X2为-CH2-C(＝O)NH-CH2CH2-或-CH2-NHC(＝O)-CH2CH2-。在一些实施方案中，>A-R具有以下结构：
在一些实施方案中，s为1-15。在一些实施方案中，s为1-10。在一些实施方案中，s为5-15。在一些实施方案中，s为5-10。在一些实施方案中，Y为氢或-CO2H。在一些实施方案中，每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；并且v为2-20。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
其中n为1-4并且m为6-20。
在一些实施方案中，n为3并且m为15。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
其中n为1-4并且m为6-20。
在一些实施方案中，n为2并且m为15。
在一些实施方案中，n为2并且m为17。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
其中n为1-4并且m为6-20。
在一些实施方案中，n为2并且m为15。
在一些实施方案中，n为2并且m为17。
在一些实施方案中，n为2并且m为13。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：L5A(S)
在一些实施方案中，肽缀合物包含：L5A
在一些实施方案中，肽缀合物包含：C20L5A
在一些实施方案中，肽缀合物包含：C16L5A
在一些实施方案中，肽缀合物包含：K4
在一些实施方案中，肽缀合物包含：K5
在一些实施方案中，肽缀合物包含：C20K5
本文还提供了一种药物组合物，其包含本文所描述的肽或肽缀合物以及药学上可接受的赋形剂。
本文还提供了一种用于在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，该方法包括向对象施用组合物，该组合物包含治疗有效量的本文所描述的肽或肽缀合物。该肽或肽缀合物可以约每周施用一次，或约每两周施用一次。
在一些实施方案中，疾病或病况为糖尿病或肥胖症。在一些实施方案中，糖尿病为I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、新生儿糖尿病、青少年的成年发病型糖尿病或成人隐匿性自身免疫性糖尿病，或其任何组合。在一些实施方案中，疾病或病况为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或心血管疾病。在一些实施方案中，疾病或病况为短肠综合征(SBS)。在一些实施方案中，疾病或病况为炎性肠病(IBD)、炎性肠综合征(IBS)或银屑病。在一些实施方案中，疾病或病况为克罗恩病或溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，疾病或病况为阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病。
在一些实施方案中，方法进一步包括向对象施用一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种另外的治疗剂包含肠降血糖素激素或其衍生物。在一些实施方案中，肠降血糖素激素或其衍生物选自GLP-1、毒蜥外泌肽-4、胰高血糖素(GCG)、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)、胃泌酸调节素，及其组合。
在一些实施方案中，肽缀合物约每7天施用一次。在一些实施方案中，肽缀合物约每14天施用一次。在一些实施方案中，肽缀合物约一个月施用一次。在一些实施方案中，肽缀合物约每两个月施用一次。在一些实施方案中，肽缀合物约每三个月施用一次。
附图说明
图1A和图1B展示了肽的实例组分，如氨基酸。
图2A-2B是示出正常小鼠在注射后2h(图2A)和96h(图2B)后口服葡萄糖耐量试验(OGTT)期间血浆葡萄糖偏移的图表。在葡萄糖挑战前2h向C57B6小鼠皮下注射媒介物、L5A(mCMC759)、K5(mCLZ715)、K4(mCMD307)或司美鲁肽(每只10nmol/kg)。条形图示出了通过测量曲线下面积[AUC]获得的小鼠中的葡萄糖的水平以及对空腹血糖的影响。数据为平均值±SE，每组n＝6。统计学：AUC和空腹葡萄糖数据通过单因素方差分析和随后的Dunnett多重比较试验与PBS处理的小鼠进行比较：****P<.0001；***P<.001。
图3为示出肽mCMD307(K4)在小鼠中单次皮下施用(1mg kg-1)或静脉内施用(0.3mgkg-1)后的药代动力学谱的图表。将溶解于PBS(pH 8.2)中的肽经由静脉内或皮下途径施用到CD1小鼠中(每组n＝3)。在指示的时间点采集血液样品，并通过体外GLP-1R活性测定进行分析。测定重复三次。药代动力学分析用WinNonLin通过非隔室分析来确定。
图4A-4B示出了mCMD307(K4)在处理7天的DIO小鼠中的体内功效。对体重变化(图4A，上)、粗体重(图4A，中)、累积摄食量(图4A，下)、第7天的OGTT(图4B，上和中)和第7天的空腹血糖(图4B，下)的影响。C57BL/6小鼠(雄性，37周龄)用PBS(皮下，每日两次)、mCMD307(K4)(皮下，每日一次；10nmol kg-1)或司美鲁肽(皮下，每日一次；10nmol kg-1)处理7天。箭头指示施用日期。数据为平均值±SE，每组n＝6。统计学：AUC和空腹葡萄糖数据通过单因素方差分析和随后的Dunnett多重比较试验与PBS处理的小鼠进行比较：****P<.0001；***P<.001；**P<.01。
图5A-5E示出了mCMD307(2050-K4)在处理24天的高脂饮食诱导的肥胖症(DIO)小鼠中的体内功效。对体重和摄食量变化(图5A)、在第21天的口服葡萄糖耐量试验、OGTT前(第20天)的空腹血糖和OGTT后(第21天)的餐后葡萄糖(图5B)的影响。在第24天终止时，测量肝酶ALT、AST、ALP水平和血浆胆固醇和甘油三酯水平(图5C)和肝脏重量、肝脏甘油三酯、肝脏/体重比和脂肪重量(图5D)；并通过油红染色测量脂肪变性评分和肝脂质积累(图5E)。C57BL/6小鼠(雄性，37周龄)用PBS(皮下，每日两次)、mCMD307(K4)(皮下，每日一次；10nmolkg-1)或司美鲁肽(皮下，每日一次；10nmol kg-1)处理24天。数据为平均值±SE，每组n＝6。统计学：AUC和空腹葡萄糖数据通过单因素方差分析和随后的Dunnett多重比较试验与PBS处理的小鼠进行比较：****P<.0001；***P<.001；**P<.01。
图6A描绘了GLP1受体激活报告分子测定的结果，比较了司美鲁肽的活性与各种肽缀合物的活性。
图6B描绘了GIP受体激活报告分子测定的结果，比较了司美鲁肽的活性与各种肽缀合物的活性。
图7A描绘了GLP1受体激活报告分子测定的结果，比较了司美鲁肽的活性与各种肽缀合物的活性。
图7B描绘了GIP受体激活报告分子测定的结果，比较了司美鲁肽的活性与各种肽缀合物的活性。
图8A描绘了GLP1受体激活报告分子测定的结果，比较了司美鲁肽的活性与各种肽缀合物的活性。
图8B描绘了GIP受体激活报告分子测定的结果，比较了司美鲁肽的活性与各种肽缀合物的活性。
图9A描绘了GIP1受体激活报告分子测定的结果，比较了司美鲁肽的活性与各种肽缀合物的活性。
图9B描绘了GIP受体激活报告分子测定的结果，比较了司美鲁肽的活性与各种肽缀合物的活性。
图10描绘了GIP1受体激活报告分子测定的结果，比较了司美鲁肽的活性与各种肽缀合物的活性。
图11A-11B示出了经由静脉内和皮下施用的肽mCMV266(图11A)和mCMV268(图11B)在小鼠中的血浆浓度与时间的关系。
图12证实了在单次皮下给药mCMV266(3、10和30nmol/kg)和mCMV268(3、10和30nmol/kg)后，mCMV266和mCMV268肽缀合物对C57B6小鼠中餐后葡萄糖的延长PD影响。
图13证实了在单次皮下给药mCMV266(3、10和30nmol/kg)和mCMV268(3、10和30nmol/kg)后，mCMV266和mCMV268肽缀合物对野生型C57B6小鼠的体重和食物消耗量的影响。
图14示出了经由静脉内和皮下施用的肽mCMZ370和mCMZ371在小鼠中的血浆浓度与时间的关系。
图15证实了在单次皮下给药mCMZ371(1、3、10和30nmol/kg)和mCMV268(3nmol/kg)后，mCMZ371和mCMV268肽缀合物对C57B6小鼠中餐后葡萄糖的延长PD影响。在单次皮下给药(10nmol/kg)后，将结果与测试替西帕肽(Tirzepatide)(kCMC760)的结果进行比较。还绘制了在每个时间点在相同动物中对体重的影响。
图16示出了正常小鼠在注射后12h后口服葡萄糖耐量试验(OGTT)期间的血浆葡萄糖偏移。C57B6小鼠在葡萄糖挑战前12小时单剂量皮下注射媒介物、替西帕肽(kCMC760)(10nmol/kg)、kCLD385(10nmol/kg)或mCMZ371(1、3、10或30nmol/kg)。图16还示出了来自该实验的AUC计算的图表。
图17示出了经由静脉内和皮下施用的肽mCMZ371(CTR371)和mCMV268在食蟹猴中的血浆浓度与时间的关系。
图18示出了肽mCMZ371(CTR371)和mCMV268在犬中的血浆浓度与时间的关系。经由静脉内和皮下施用CTR371。经由静脉内和口服施用mCMV268。
具体实施方式
G蛋白偶联受体(GPCR)是具有由三个细胞内环和三个细胞外环连接的七个跨膜结构域的膜结合蛋白。它们的配体结合位点是高度特化的，使得每个受体仅对以高亲和力结合的有限种类的化学品作出反应。GPCR配体的实例为肽、蛋白质、脂质衍生的分子、小分子有机化合物和离子。GPCR作为药物靶点一直受到关注，因为它们参与多种病理生理过程，包括神经元兴奋性、代谢、生殖、激素稳态和行为的调节。据估计，所有食品和药物管理局(FDA)批准的药物中约34％靶向GPCR家族的108个成员。GPCR通常分为多个超家族。GPCR家族B或所谓的促胰液素受体家族是一种小的但结构和功能上不同的受体组。这些蛋白质对许多生理功能是至关重要的，并且作为几种人类疾病如II型糖尿病(T2DM)、偏头痛、骨质疏松症、抑郁症和焦虑症的关键药物靶标。该家族的成员包括长度为27-141个残基的多肽激素的受体。这些受体中有9种被结构上彼此有关的配体靶向，其实例包括胰高血糖素样肽(GLP-1和GLP-2)、胰高血糖素、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)、血管活性肠肽(VIP)、垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)和生长激素释放激素(GHRH)。
胰高血糖素样肽1(GLP-1)是一种天然存在的肠降血糖素激素，其由肠道L细胞响应摄入的营养物质释放到循环中。通过与其同源受体(GLP-1R)结合，GLP-1能够促进胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌(但仅限于葡萄糖水平升高时)，从而提供降低血浆葡萄糖水平同时降低了低血糖风险的潜力。此外，GLP-1降低胃排空速率，并降低食欲，从而导致体重减轻。
GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)代表了一种治疗糖尿病的独特方法，其益处超过了葡萄糖控制，包括对体重、血压、胆固醇水平和β-细胞功能的有利影响。目前美国批准了两种短效(艾塞那肽(exenatide)和利拉鲁肽(liraglutide)；每日施用一次或两次)和三种长效(阿必鲁泰(albiglutide)、度拉鲁肽(dulaglutide)和艾塞那肽LAR；每周施用)GLP-1RA。特别地，艾塞那肽，一种最初从大毒蜥唾液中分离的GLP-1类似物，在人体中静脉内施用后具有30min的半衰期，而在皮下施用后具有2-3h的半衰期。这些药物通过激活胰腺中的GLP-1受体来模拟天然存在的肠降血糖素激素GLP-1的作用，这导致以葡萄糖依赖性方式增强胰岛素释放并降低胰高血糖素释放，从而降低了低血糖的风险。这些GLP-1RA对CNS和胃肠道中GLP-1受体的作用还导致食欲降低和葡萄糖吸收延迟，伴随体重减轻。考虑到它们有限的口服生物利用度，这些GLP-1RA目前作为皮下注射给予。在一些方面，本文提供了GLP-1RA，其与脂肪酸衍生的侧链钉合体连接以增加半衰期。
基于肠降血糖素的肽是治疗2型糖尿病(T2DM)的有效治疗剂。胃泌酸调节素(OXM)是一种GLP-1R和GCGR的双重激动剂，与单一GLP-1R激动剂相比，已经示出了优异的体重减轻和葡萄糖降低效果。为了克服限制OXM治疗潜力的短半衰期和快速肾清除，已经报道了脂质和PEG修饰的OXM类似物。然而，这些方法经常导致效力降低或与PEG相关的毒性。在某些实施方案中，本文提供了GLP-1R和GCGR双重激动剂，其具有增加的血浆稳定性和在激活GLP-1R和GCGR中的更高效力。
GIP还表征为以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌的肠降血糖素。GIP和GLP-1受体双重激动剂已经示出与安慰剂相比降低空腹血清葡萄糖并降低体重。每周一次皮下施用该双重激动剂LY3298176。在某些实施方案中，本文还提供了包含钉合的特征以增加血清稳定性和半衰期的GIPR和GLP-1R双重激动剂。
本文提供了肽和肽缀合物，该肽缀合物包含与分子(如半衰期延长分子)钉合的治疗性肽。
在某些实施方案中，钉合的肽包含肠降血糖素肽或肠降血糖素肽模拟物。肠降血糖素肽通常以α-螺旋构象与它们的同源受体结合，因此本文的某些实施方案提供了稳定α-螺旋的修饰，其在一些情况下可增加与其受体的结合亲和力。此外，蛋白水解稳定性也可以以螺旋而不是延伸构象增强。在一些方面，本文提供了此类缀合肽，其具有增加的循环半衰期和对其同源受体的效力。
在一些方面，本文描述了用于生成具有与天然肽相当的效力和显著增强的药代动力学性质的钉合的长效肽类似物的肽工程策略。
肽
在一个方面，本文提供了肽和肽缀合物，其包括调节GLP-1受体和/或GIP受体的肽。在一些实施方案中，肽调节GLP-1受体和GIP受体两者。在一些实施方案中，调节GLP-1受体的肽为GLP-1受体激动剂。在一些实施方案中，调节GIP受体的肽为GIP受体激动剂。
如本文所描述的肽缀合物的结合亲和力可以在未修饰形式的肽对受体(例如，GLP-1和/或GIP受体)的结合亲和力的约5％以内。如本文所描述的肽缀合物的结合亲和力可以在未修饰形式的肽的结合亲和力的约10％以内。如本文所描述的肽缀合物的结合亲和力可以在未修饰形式的肽的结合亲和力的约15％以内。如本文所描述的肽缀合物的结合亲和力可以在未修饰形式的肽的结合亲和力的约20％以内。
肽可包含一个或多个含氢硫基氨基酸残基。一个或多个含氢硫基氨基酸残基可用于连接钉合体。一个或多个含氢硫基氨基酸残基可用于连接HEM(半衰期延长分子)。一个或多个含氢硫基氨基酸残基可以天然存在于肽中。一个或多个含氢硫基氨基酸残基可被插入到肽中。一个或多个含氢硫基氨基酸残基可替换肽中的一个或多个氨基酸残基。氨基酸取代和/或插入的方法是本领域已知的。
肽可包含一个或多个含胺的残基。含胺的残基的非限制性实例包括赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。一个或多个含胺的残基可被用于连接钉合体。一个或多个一个或多个含胺的残基可用于连接HEM。一个或多个一个或多个含胺的残基可以天然存在于肽中。一个或多个一个或多个含胺的残基可被插入到肽中。一个或多个一个或多个含胺的残基可替换肽中的一个或多个氨基酸残基。
肽可包括野生型肽的至少一部分，该野生型肽包含一个或多个氨基酸突变。一个或多个氨基酸突变可包括缺失、取代、添加或其组合。一个或多个氨基酸突变可包括将一个或多个氨基酸残基添加到野生型肽。一个或多个氨基酸突变可包括野生型肽的一个或多个氨基酸残基的缺失。一个或多个氨基酸突变可包括野生型肽的一个或多个氨基酸残基的取代。一个或多个氨基酸突变可包括用一个或多个半胱氨酸、赖氨酸或其他含氢硫基或含胺的残基取代野生型肽的一个或多个氨基酸残基。一个或多个氨基酸突变可包括用一个或多个D-氨基酸残基取代野生型肽的一个或多个氨基酸残基。野生型肽的一个或多个氨基酸残基可包括一个或多个丙氨酸、甲硫氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸。
肽可用例如，乙酰化、磷酸化和甲基化来修饰。肽修饰可包括化学修饰。肽修饰可发生在肽的N末端。肽修饰可包括在肽的N末端处乙酰化氨基基团。替代地或额外地，肽修饰可发生在肽的C末端。肽修饰可发生于肽的一个或多个内部氨基酸处。肽修饰可包括在肽的C末端处替换羧基基团。肽修饰可包括在肽的C末端处修饰羧基基团。在肽的C末端处的羧基基团可被修饰以产生酰胺基团。在肽的C末端处的羧基基团可被修饰以产生胺基团。
在一些实施方案中，肽可为用D-丝氨酸替代L-丝氨酸的修饰肽。在一些实施方案中，肽可用氨基异丁酸[Aib]替代L-丝氨酸来修饰。在一些实施方案中，肽可为用神经亮氨酸[Nle]替代亮氨酸(Leu)的修饰肽。在一些实施方案中，肽包含aMeF(α-甲基Phe)。在一些实施方案中，肽包含4Pal(4-吡啶基-Ala)。在一些实施方案中，肽包含aMeL(α-甲基Leu)。在一些实施方案中，肽包含Orn(鸟氨酸)。在一些实施方案中，肽包含aMeY(α-甲基酪氨酸)。
在一些实施方案中，肽包含以下氨基酸中的一种或多种：N-甲基-Phe、D-Phe、α-甲基-Phe、Phe(2-F)、Phe(3-F)、Phe(4-F)、4-吡啶基-Ala、Aib、N-甲基-Leu、D-Leu、α-甲基-Leu、β-3-Leu、β-3-Phe、β-3-Asn、β-3-Trp、D-Asn、D-Glu、D-Gln、D-Asp。在一些实施方案中，肽包含图1A-1B的氨基酸。
在一些实施方案中，肽包含SEQ ID NO:1-61中任一项的序列。在一些情况下，肽包含与SEQ ID NO:1-61中任一项具有至少约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％同一性的序列。在一些情况下，肽包含与SEQ ID NO:1-61中任一项具有至少约90％同一性的序列。在一些情况下，肽包含与SEQ ID NO:1-61中任一项具有至少约95％同一性的序列。在一些情况下，肽包含与SEQ ID NO:1-61中任一项具有至少约99％同一性的序列。在一些情况下，相比于SEQ ID NO:1-61中任一项，肽包含具有多达约1、2、3、4或5个氨基酸插入、缺失、修饰或取代的氨基酸序列。
肽的非限制性实例如表1所示。X是指任何天然的或非天然的氨基酸。小写字母是指D-氨基酸(例如，“s”为D-丝氨酸)。在一些情况下，X包括含氢硫基氨基酸。在一些情况下，X包括含胺氨基酸。在一些情况下，X为Lys。在一些情况下，X为Cys。在一些情况下，肽的第一X为含胺氨基酸且肽的第二X为含氢硫基氨基酸。在一些情况下，肽的第二X为含胺氨基酸并且肽的第一X为含氢硫基氨基酸。在一些实施方案中，肽抵抗GI蛋白酶。在一些情况下，GI蛋白酶抵抗肽包含SEQ ID NO:7。在一些情况下，GI蛋白酶抵抗肽包含SEQ ID NO:9。在一些情况下，GI蛋白酶抵抗肽包含SEQ ID NO:6。在一些实施方案中，肽包含SEQ ID NO:6，并且第一X为半胱氨酸且第二X为半胱氨酸。
表1.肽SEQ ID
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在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，该肽缀合物包括包含SEQ ID NO:1-61中任一项的肽。
在各种实施方案中，SEQ ID NO:1-61中任一项的每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:1的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:1的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:1具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:1。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:2的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:2的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:2具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:2。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:3的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:3的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:3具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:3。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:4的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:4的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:4具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:4。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:5的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:5的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:5具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:5。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:6的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:6的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:6具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:6。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。在一些情况下，第一X为半胱氨酸且第二X为半胱氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:7的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:7的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:7具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:7。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。在一些情况下，aa6为α-甲基Phe、N-甲基Phe、D-Phe、β3-Phe、α-甲基Phe、α-甲基Phe(2-F)、α-甲基Phe(3-F)和α-甲基(4-F)、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。在一些情况下，aa10为α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。在一些情况下，aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。在一些情况下，aa16为L-Orn、α-甲基Lys、N-甲基Lys、D-Lys或β3-Lys。在一些情况下，aa25为α-甲基Trp、N-甲基Trp、D-Trp、β3-Trp、α-甲基Tyr或Aib。在一些情况下，aa33为A或E。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:8的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:8的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:8具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:8。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:9的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:9的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:9具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:9。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。在一些情况下，aa6为α-甲基Phe、N-甲基Phe、D-Phe、β3-Phe、α-甲基Phe(2-F)、α-甲基Phe(3-F)和α-甲基(4-F)、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。在一些情况下，aa10为α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)、Phe(4-F)或4-吡啶基-Ala。在一些情况下，aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Val、Ile或Aib。在一些情况下，aa16为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Val、Ile或Aib。在一些情况下，aa24为α-甲基Asn、N-甲基Asn、β3-Asn、Aib、D-Asn、D-Asp、D-Glu或D-Gln。在一些情况下，aa25为α-甲基Trp、N-甲基Trp、D-Trp、β3-Trp、α-甲基Tyr或Aib。在一些情况下，aa33为A或E。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:10的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:10的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:10具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:10。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。在一些情况下，aa2为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。在一些情况下，aa20为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。在一些情况下，aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:11的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:11的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:11具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:11。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。在一些情况下，aa2为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。在一些情况下，aa20为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。在一些情况下，aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:12的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:12的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:12具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:12。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。在一些情况下，aa2为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。在一些情况下，aa20为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。在一些情况下，aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:13的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:13的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:13具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:13。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。在一些情况下，aa2为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。在一些情况下，aa20为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。在一些情况下，aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:14的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:14的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:14具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:14。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:15的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:15的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:15具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:15。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:16的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:16的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:16具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:16。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:17的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:17的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:17具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:17。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:18的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:18的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:18具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:18。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:19的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:19的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:19具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:19。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:20的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:20的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:20具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:20。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:21的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:21的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:21具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:21。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:22的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:22的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:22具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:22。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:23的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:23的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:23具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:23。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:24的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:24的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:24具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:24。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:25的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:25的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:25具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:25。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:26的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:26的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:26具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:26。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:27的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:27的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:27具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:27。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:28的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:28的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:28具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:28。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:29的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:29的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:29具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:29。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:30的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:30的前28个氨基酸。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:30具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些方面，提供了一种肽或肽缀合物，其包含SEQ ID NO:30。在各种实施方案中，每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。在一些情况下，X为半胱氨酸。在一些情况下，X为赖氨酸。
钉合体
本文公开了包含钉合体的肽缀合物。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为式(I)钉合体：
其中
A为任选取代的亚烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基、任选取代的-NR3-亚烷基-NR3-或-N-；
X1和X2独立地为键、-C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-亚烷基-NR3C(＝O)-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-；
其中X1与肽的第一氨基酸连接，且X2与肽的第二氨基酸连接；
R为氢或-(L)s-Y；
每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)-、-NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3-、-S-亚烷基-、-亚烷基-S-、-S(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-S(＝O)-、-S(＝O)2-亚烷基、-亚烷基-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-NR3C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-NR3-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)-亚烷基-；
v为2-20；
R1或R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa、-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
或R1和R2一起形成C1-C6环烷基或C1-C6杂环烷基；
每个R3独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
Y为氢、C1-C6烷基、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CO2NH2、-CO2N(烷基)2或-CO2NH(烷基)；并且
s为0-20；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为式(I)钉合体：
其中
A为-N-；
X1和X2为键、-C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-亚烷基-NR3C(＝O)-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-；
其中X1与肽的第一氨基酸连接，X2与肽的第二氨基酸连接，且X1和X2相同；
R为氢或-(L)s-Y；
每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)-、-NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3-、-S-亚烷基-、-亚烷基-S-、-S(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-S(＝O)-、-S(＝O)2-亚烷基、-亚烷基-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-NR3C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-NR3-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)-亚烷基-；
v为2-20；
R1或R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
或R1和R2一起形成C1-C6环烷基或C1-C6杂环烷基；
每个R3独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
Y为氢、C1-C6烷基、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CO2NH2、-CO2N(烷基)2或-CO2NH(烷基)；
s为0-20；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代。
在一些实施方案中，A为任选取代的亚烷基。在一些实施方案中，A为-(CH2)t-，其中t为1-12。在一些实施方案中，A为-(CH2)t-，其中t为1-10。在一些实施方案中，A为-(CH2)t-，其中t为1-8。在一些实施方案中，A为-(CH2)t-，其中t为1-6。在一些实施方案中，A为-(CH2)t-，其中t为1-4。
在一些实施方案中，A为任选取代的亚芳基。在一些实施方案中，A为任选地被卤素、烷基或卤代烷基取代的亚芳基。在一些实施方案中，A为未取代的亚芳基。
在一些实施方案中，A为-NR3-亚烷基-NR3-。在一些实施方案中，A为-N-。
在一些实施方案中，X1和X2相同。在一些实施方案中，X1和X2不同。
在一些实施方案中，X1和X2为-C(＝O)-。在一些实施方案中，X1和X2独立地为-亚烷基-C(＝O)-或-C(＝O)亚烷基-。在一些实施方案中，X1和X2独立地为-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-CH2-。在一些实施方案中，X1和X2独立地为-亚烷基-C(＝O)NR3-或-C(＝O)NR3-亚烷基-。在一些实施方案中，X1和X2独立地为-CH2-C(＝O)NR3-或-C(＝O)NR3-CH2-。在一些实施方案中，X1和X2独立地为-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-。在一些实施方案中，X1和X2独立地为-CH2-C(＝O)NR3-CH2CH2-或-CH2-NR3C(＝O)-CH2CH2-。在一些实施方案中，X1和X2独立地为-CH2-C(＝O)NH-CH2CH2-或-CH2-NHC(＝O)-CH2CH2-。
在一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R3为氢。
在一些实施方案中，>A-R具有以下结构：
其中r1和r2各自独立地为0-4。
在一些实施方案中，r1和r2各自独立地为0-2。在一些实施方案中，r1和r2各自为0。在一些实施方案中，r1和r2各自为1。在一些实施方案中，r1和r2各自为3。在一些实施方案中，r1和r2各自为2。
在一些实施方案中，>A-R具有以下结构：
在一些实施方案中，>A-R具有以下结构：
其中p1为1-5。
在一些实施方案中，p1为1-3。在一些实施方案中，p1为1-2。在一些实施方案中，p1为1。在一些实施方案中，p1为2。在一些实施方案中，p1为3。在一些实施方案中，p1为4。在一些实施方案中，p1为5。
在一些实施方案中，>A-R具有以下结构：
在一些实施方案中，>A-R具有以下结构：
在一些实施方案中，s为1-15。在一些实施方案中，s为1-10。在一些实施方案中，s为5-15。在一些实施方案中，s为5-10。在一些实施方案中，s为5-20。
在一些实施方案中，Y为氢或-CO2H。在一些实施方案中，Y为氢。在一些实施方案中，Y为-CO2H。
在一些实施方案中，每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；并且v为2-20。
在一些实施方案中，每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；并且v为2-16。
在一些实施方案中，v为2-16。在一些实施方案中，v为2-5。在一些实施方案中，v为5-16。在一些实施方案中，v为5或16。在一些实施方案中，v为2或16。
在一些实施方案中，每个R1或R2独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R1或R2独立地为氢、卤素、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R1或R2独立地为氢、-CO2Ra、或-C(＝O)NRcRd。在一些实施方案中，每个R1或R2独立地为氢或-CO2Ra。
在一些实施方案中，钉合体为
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L1独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s1为1-15。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L2独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s2为1-15。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L3独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s3为1-15。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L4独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s4为1-15。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L5独立地为-(CR1R2)v-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s5为1-10。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L6独立地为-(CR1R2)v-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s6为1-5。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L7独立地为-(CR1R2)v-、-C(＝O)NR3-或-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s7为1-5。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中L8为-(CR1R2)v-且v为10-20。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L9独立地为-(CR1R2)v-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s9为1-5。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中L10为-(CR1R2)v-且v为10-20。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L11独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s11为1-15。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L12独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s12为1-15。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L13独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s13为1-15。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L14独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s14为1-15。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L15独立地为-(CR1R2)v-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s15为1-10。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L16独立地为-(CR1R2)v-、-C(＝O)NR3-或-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s16为1-5。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L17独立地为-(CR1R2)v-、-C(＝O)NR3-或-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s17为1-5。/>
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中L18为-(CR1R2)v-且v为10-20。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中每个L19独立地为-(CR1R2)v-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；v为2-20；并且s19为1-5。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为其中L20为-(CR1R2)v-且v为10-20。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
/>
/>
/>
/>
为半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸或2-氨基-6-巯基己酸残基的一部分，且/>为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
其中n为1-4并且m为6-20；/>为半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸或2-氨基-6-巯基己酸残基的一部分，且/>为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。在一些实施方案中，n为1并且m为6。在一些实施方案中，n为1并且m为7。在一些实施方案中，n为1并且m为8。在一些实施方案中，n为1并且m为9。在一些实施方案中，n为1并且m为10。在一些实施方案中，n为1并且m为11。在一些实施方案中，n为1并且m为12。在一些实施方案中，n为1并且m为13。在一些实施方案中，n为1并且m为14。在一些实施方案中，n为1并且m为15。在一些实施方案中，n为1并且m为16。在一些实施方案中，n为1并且m为17。在一些实施方案中，n为1并且m为18。在一些实施方案中，n为1并且m为19。在一些实施方案中，n为1并且m为20。在一些实施方案中，n为2并且m为6。在一些实施方案中，n为2并且m为7。在一些实施方案中，n为2并且m为8。在一些实施方案中，n为2并且m为9。在一些实施方案中，n为2并且m为10。在一些实施方案中，n为2并且m为11。在一些实施方案中，n为2并且m为12。在一些实施方案中，n为2并且m为13。在一些实施方案中，n为2并且m为14。在一些实施方案中，n为2并且m为15。在一些实施方案中，n为2并且m为16。在一些实施方案中，n为2并且m为17。在一些实施方案中，n为2并且m为18。在一些实施方案中，n为2并且m为19。在一些实施方案中，n为2并且m为20。在一些实施方案中，n为3并且m为6。在一些实施方案中，n为3并且m为7。在一些实施方案中，n为3并且m为8。在一些实施方案中，n为3并且m为9。在一些实施方案中，n为3并且m为10。在一些实施方案中，n为3并且m为11。在一些实施方案中，n为3并且m为12。在一些实施方案中，n为3并且m为13。在一些实施方案中，n为3并且m为14。在一些实施方案中，n为3并且m为15。在一些实施方案中，n为3并且m为16。在一些实施方案中，n为3并且m为17。在一些实施方案中，n为3并且m为18。在一些实施方案中，n为3并且m为19。在一些实施方案中，n为3并且m为20。在一些实施方案中，n为4并且m为6。在一些实施方案中，n为4并且m为7。在一些实施方案中，n为4并且m为8。在一些实施方案中，n为4并且m为9。在一些实施方案中，n为4并且m为10。在一些实施方案中，n为4并且m为11。在一些实施方案中，n为4并且m为12。在一些实施方案中，n为4并且m为13。在一些实施方案中，n为4并且m为14。在一些实施方案中，n为4并且m为15。在一些实施方案中，n为4并且m为16。在一些实施方案中，n为4并且m为17。在一些实施方案中，n为4并且m为18。在一些实施方案中，n为4并且m为19。在一些实施方案中，n为4并且m为20。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
其中n为1-4并且m为6-20；为半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸或2-氨基-6-巯基己酸残基的一部分，且/>为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。在一些实施方案中，n为1并且m为6。在一些实施方案中，n为1并且m为7。在一些实施方案中，n为1并且m为8。在一些实施方案中，n为1并且m为9。在一些实施方案中，n为1并且m为10。在一些实施方案中，n为1并且m为11。在一些实施方案中，n为1并且m为12。在一些实施方案中，n为1并且m为13。在一些实施方案中，n为1并且m为14。在一些实施方案中，n为1并且m为15。在一些实施方案中，n为1并且m为16。在一些实施方案中，n为1并且m为17。在一些实施方案中，n为1并且m为18。在一些实施方案中，n为1并且m为19。在一些实施方案中，n为1并且m为20。在一些实施方案中，n为2并且m为6。在一些实施方案中，n为2并且m为7。在一些实施方案中，n为2并且m为8。在一些实施方案中，n为2并且m为9。在一些实施方案中，n为2并且m为10。在一些实施方案中，n为2并且m为11。在一些实施方案中，n为2并且m为12。在一些实施方案中，n为2并且m为13。在一些实施方案中，n为2并且m为14。在一些实施方案中，n为2并且m为15。在一些实施方案中，n为2并且m为16。在一些实施方案中，n为2并且m为17。在一些实施方案中，n为2并且m为18。在一些实施方案中，n为2并且m为19。在一些实施方案中，n为2并且m为20。在一些实施方案中，n为3并且m为6。在一些实施方案中，n为3并且m为7。在一些实施方案中，n为3并且m为8。在一些实施方案中，n为3并且m为9。在一些实施方案中，n为3并且m为10。在一些实施方案中，n为3并且m为11。在一些实施方案中，n为3并且m为12。在一些实施方案中，n为3并且m为13。在一些实施方案中，n为3并且m为14。在一些实施方案中，n为3并且m为15。在一些实施方案中，n为3并且m为16。在一些实施方案中，n为3并且m为17。在一些实施方案中，n为3并且m为18。在一些实施方案中，n为3并且m为19。在一些实施方案中，n为3并且m为20。在一些实施方案中，n为4并且m为6。在一些实施方案中，n为4并且m为7。在一些实施方案中，n为4并且m为8。在一些实施方案中，n为4并且m为9。在一些实施方案中，n为4并且m为10。在一些实施方案中，n为4并且m为11。在一些实施方案中，n为4并且m为12。在一些实施方案中，n为4并且m为13。在一些实施方案中，n为4并且m为14。在一些实施方案中，n为4并且m为15。在一些实施方案中，n为4并且m为16。在一些实施方案中，n为4并且m为17。在一些实施方案中，n为4并且m为18。在一些实施方案中，n为4并且m为19。在一些实施方案中，n为4并且m为20。在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：/>
其中n为1-4并且m为6-20；为半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸或2-氨基-6-巯基己酸残基的一部分，且/>为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。在一些实施方案中，n为1并且m为6。在一些实施方案中，n为1并且m为7。在一些实施方案中，n为1并且m为8。在一些实施方案中，n为1并且m为9。在一些实施方案中，n为1并且m为10。在一些实施方案中，n为1并且m为11。在一些实施方案中，n为1并且m为12。在一些实施方案中，n为1并且m为13。在一些实施方案中，n为1并且m为14。在一些实施方案中，n为1并且m为15。在一些实施方案中，n为1并且m为16。在一些实施方案中，n为1并且m为17。在一些实施方案中，n为1并且m为18。在一些实施方案中，n为1并且m为19。在一些实施方案中，n为1并且m为20。在一些实施方案中，n为2并且m为6。在一些实施方案中，n为2并且m为7。在一些实施方案中，n为2并且m为8。在一些实施方案中，n为2并且m为9。在一些实施方案中，n为2并且m为10。在一些实施方案中，n为2并且m为11。在一些实施方案中，n为2并且m为12。在一些实施方案中，n为2并且m为13。在一些实施方案中，n为2并且m为14。在一些实施方案中，n为2并且m为15。在一些实施方案中，n为2并且m为16。在一些实施方案中，n为2并且m为17。在一些实施方案中，n为2并且m为18。在一些实施方案中，n为2并且m为19。在一些实施方案中，n为2并且m为20。在一些实施方案中，n为3并且m为6。在一些实施方案中，n为3并且m为7。在一些实施方案中，n为3并且m为8。在一些实施方案中，n为3并且m为9。在一些实施方案中，n为3并且m为10。在一些实施方案中，n为3并且m为11。在一些实施方案中，n为3并且m为12。在一些实施方案中，n为3并且m为13。在一些实施方案中，n为3并且m为14。在一些实施方案中，n为3并且m为15。在一些实施方案中，n为3并且m为16。在一些实施方案中，n为3并且m为17。在一些实施方案中，n为3并且m为18。在一些实施方案中，n为3并且m为19。在一些实施方案中，n为3并且m为20。在一些实施方案中，n为4并且m为6。在一些实施方案中，n为4并且m为7。在一些实施方案中，n为4并且m为8。在一些实施方案中，n为4并且m为9。在一些实施方案中，n为4并且m为10。在一些实施方案中，n为4并且m为11。在一些实施方案中，n为4并且m为12。在一些实施方案中，n为4并且m为13。在一些实施方案中，n为4并且m为14。在一些实施方案中，n为4并且m为15。在一些实施方案中，n为4并且m为16。在一些实施方案中，n为4并且m为17。在一些实施方案中，n为4并且m为18。在一些实施方案中，n为4并且m为19。在一些实施方案中，n为4并且m为20。在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
/>
其中n为1-4并且m为6-20；为半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸或2-氨基-6-巯基己酸残基的一部分，且/>为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。在一些实施方案中，n为1并且m为6。在一些实施方案中，n为1并且m为7。在一些实施方案中，n为1并且m为8。在一些实施方案中，n为1并且m为9。在一些实施方案中，n为1并且m为10。在一些实施方案中，n为1并且m为11。在一些实施方案中，n为1并且m为12。在一些实施方案中，n为1并且m为13。在一些实施方案中，n为1并且m为14。在一些实施方案中，n为1并且m为15。在一些实施方案中，n为1并且m为16。在一些实施方案中，n为1并且m为17。在一些实施方案中，n为1并且m为18。在一些实施方案中，n为1并且m为19。在一些实施方案中，n为1并且m为20。在一些实施方案中，n为2并且m为6。在一些实施方案中，n为2并且m为7。在一些实施方案中，n为2并且m为8。在一些实施方案中，n为2并且m为9。在一些实施方案中，n为2并且m为10。在一些实施方案中，n为2并且m为11。在一些实施方案中，n为2并且m为12。在一些实施方案中，n为2并且m为13。在一些实施方案中，n为2并且m为14。在一些实施方案中，n为2并且m为15。在一些实施方案中，n为2并且m为16。在一些实施方案中，n为2并且m为17。在一些实施方案中，n为2并且m为18。在一些实施方案中，n为2并且m为19。在一些实施方案中，n为2并且m为20。在一些实施方案中，n为3并且m为6。在一些实施方案中，n为3并且m为7。在一些实施方案中，n为3并且m为8。在一些实施方案中，n为3并且m为9。在一些实施方案中，n为3并且m为10。在一些实施方案中，n为3并且m为11。在一些实施方案中，n为3并且m为12。在一些实施方案中，n为3并且m为13。在一些实施方案中，n为3并且m为14。在一些实施方案中，n为3并且m为15。在一些实施方案中，n为3并且m为16。在一些实施方案中，n为3并且m为17。在一些实施方案中，n为3并且m为18。在一些实施方案中，n为3并且m为19。在一些实施方案中，n为3并且m为20。在一些实施方案中，n为4并且m为6。在一些实施方案中，n为4并且m为7。在一些实施方案中，n为4并且m为8。在一些实施方案中，n为4并且m为9。在一些实施方案中，n为4并且m为10。在一些实施方案中，n为4并且m为11。在一些实施方案中，n为4并且m为12。在一些实施方案中，n为4并且m为13。在一些实施方案中，n为4并且m为14。在一些实施方案中，n为4并且m为15。在一些实施方案中，n为4并且m为16。在一些实施方案中，n为4并且m为17。在一些实施方案中，n为4并且m为18。在一些实施方案中，n为4并且m为19。在一些实施方案中，n为4并且m为20。在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
为半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸或2-氨基-6-巯基己酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
为半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸或2-氨基-6-巯基己酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
为半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸或2-氨基-6-巯基己酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
其中每个与肽的氨基酸连接。例如，该氨基酸为肽的半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
其中每个与肽的氨基酸连接。例如，该氨基酸为肽的半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
其中每个与肽的氨基酸连接。例如，该氨基酸为肽的半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
其中每个与肽的氨基酸连接。例如，该氨基酸为肽的半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基。/>
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
其中每个与肽的氨基酸连接。例如，该氨基酸为肽的半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
其中每个与肽的氨基酸连接。例如，该氨基酸为肽的半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
为半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸或2-氨基-6-巯基己酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
为半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸或2-氨基-6-巯基己酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
为半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸或2-氨基-6-巯基己酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体为：
为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的钉合体包括接头L1、接头L2或接头L3：
在一些实施方案中，X独立地包括C14、C14二酸、C16、C16二酸、C18、C18二酸、C20或C20二酸。在一些实施方案中，X包括丙酸(CH3CH2COOH，C3:0)。在一些实施方案中，X包括丁酸(Butyric acid)(丁酸(Butanoic acid)，CH3(CH2)2COOH，C4:0)。在一些实施方案中，X为戊酸(Valeric acid)(戊酸(Pentanoic acid)，CH3(CH2)3COOH，C5:0)。在一些实施方案中，X包括己酸(Caproic acid)(己酸(Hexanoic acid)，CH3(CH2)4COOH，C6:0)。在一些实施方案中，X包括庚酸(Enanthic acid)(庚酸(Heptanoic acid)，CH3(CH2)5COOH，C7:00。在一些实施方案中，X包括辛酸(Caprylic acid)(辛酸(Octanoic acid)，CH3(CH2)6COOH，C8:0)。在一些实施方案中，X包括壬酸(Pelargonic acid)(壬酸(Nonanoic acid)，CH3(CH2)7COOH，C9:0)。在一些实施方案中，X包括癸酸(Capric acid)(癸酸(Decanoic acid)，CH3(CH2)8COOH，C10:0)。在一些实施方案中，X包括十一酸(十一烷酸，CH3(CH2)9COOH，C11:0)。在一些实施方案中，X包括月桂酸(十二烷酸，CH3(CH2)10COOH，C12:0)。在一些实施方案中，X包括十三酸(十三烷酸，CH3(CH2)11COOH，C13:0)。在一些实施方案中，X包括肉豆蔻酸(十四烷酸，CH3(CH2)12COOH，C14:0)。在一些实施方案中，X包括十五酸(十五烷酸，CH3(CH2)13COOH，C15:0)。在一些实施方案中，X包括棕榈酸(十六烷酸，CH3(CH2)14COOH，C16:0)。在一些实施方案中，X包括十七酸(十七烷酸，CH3(CH2)15COOH，C17:0)。在一些实施方案中，X包括硬脂酸(十八烷酸，CH3(CH2)16COOH，C18:0)。在一些实施方案中，X包括十九酸(十九烷酸，CH3(CH2)17COOH，C19:0)。在一些实施方案中，X包括花生酸(二十烷酸，CH3(CH2)18COOH，C20:0)。在一些实施方案中，X包括二十一酸(二十一烷酸，CH3(CH2)19COOH，C21:0)。在一些实施方案中，X包括山嵛酸(二十二烷酸，CH3(CH2)20COOH，C22:0)。在一些实施方案中，X包括二十三酸(二十三烷酸，CH3(CH2)21COOH，C23:0)。在一些实施方案中，X包括二十四酸(二十四烷酸，CH3(CH2)22COOH，C24:0)。在一些实施方案中，X包括二十五酸(二十五烷酸，CH3(CH2)23COOH，C25:0)。
半衰期延长部分(HEM)
本文公开了包含HEM的肽缀合物。
在一些实施方案中，与肽连接的HEM为式(II)的HEM：
-X3-(L)s-Y式(II)
其中
X3为键、-C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-亚烷基-NR3C(＝O)-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-；
其中X3与肽的第一氨基酸连接；
每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)-、-NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3-、-S-亚烷基-、-亚烷基-S-、-S(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-S(＝O)-、-S(＝O)2-亚烷基、-亚烷基-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-NR3C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-NR3-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)-亚烷基-；
v为2-20；
R1或R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、
-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、
-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、
C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa、-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
或R1和R2一起形成C1-C6环烷基或C1-C6杂环烷基；
每个R3独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、
-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-
C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中
烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
Y为氢、C1-C6烷基、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CO2NH2、-CO2N(烷基)2或-CO2NH(烷基)；并且
s为0-20；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代。
在一些实施方案中，X3为键。
在一些实施方案中，X3为-亚烷基-C(＝O)-或-C(＝O)亚烷基-。在一些实施方案中，X3为-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-CH2-。在一些实施方案中，X3为-亚烷基-C(＝O)NR3-或-C(＝O)NR3-亚烷基-。在一些实施方案中，X3为-CH2-C(＝O)NR3-或-C(＝O)NR3-CH2-。在一些实施方案中，X3为-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-。在一些实施方案中，X3为-CH2-C(＝O)NR3-CH2CH2-或-CH2-NR3C(＝O)-CH2CH2-。在一些实施方案中，X3为-CH2-C(＝O)NH-CH2CH2-或-CH2-NHC(＝O)-CH2CH2-。
在一些实施方案中，每个R3独立地为氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R3为氢。
在一些实施方案中，s为1-15。在一些实施方案中，s为1-10。在一些实施方案中，s为5-15。在一些实施方案中，s为5-10。在一些实施方案中，s为5-20。
在一些实施方案中，Y为氢或-CO2H。在一些实施方案中，Y为氢。在一些实施方案中，Y为-CO2H。
在一些实施方案中，每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；并且v为2-20。
在一些实施方案中，每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；并且v为2-16。
在一些实施方案中，v为2-16。在一些实施方案中，v为2-5。在一些实施方案中，v为5-16。在一些实施方案中，v为5或16。在一些实施方案中，v为2或16。
在一些实施方案中，每个R1或R2独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R1或R2独立地为氢、卤素、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R1或R2独立地为氢、-CO2Ra、或-C(＝O)NRcRd。在一些实施方案中，每个R1或R2独立地为氢或-CO2Ra。
在一些实施方案中，与肽连接的HEM为：
为半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸或2-氨基-6-巯基己酸残基的一部分，且/>为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。
在一些实施方案中，与肽连接的HEM为：
其中每个与肽的氨基酸连接。例如，该氨基酸为肽的半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基。
在一些实施方案中，与肽连接的HEM为：
其中每个与肽的氨基酸连接。例如，该氨基酸为肽的半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基。
在一些实施方案中，与肽连接的HEM为：
其中每个与肽的氨基酸连接。例如，该氨基酸为肽的半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基。
在一些实施方案中，与肽连接的HEM为：
其中每个与肽的氨基酸连接。例如，该氨基酸为肽的半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基。/>
在一些实施方案中，与肽连接的HEM为：
其中每个与肽的氨基酸连接。例如，该氨基酸为肽的半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基。
在一些实施方案中，与肽连接的HEM为：
其中每个与肽的氨基酸连接。例如，该氨基酸为肽的半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基。
具有钉合体的肽缀合物
在一方面，本文公开了肽缀合物，其包含：肽和在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的钉合体。
在一些实施方案中，肽缀合物包含(a)调节GIP-1R受体的肽；和(b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的钉合体。
在一些实施方案中，肽缀合物包含(a)与GLP-1受体结合的肽；和(b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的钉合体。
在一些实施方案中，肽缀合物包含(a)调节GIP受体的肽；和(b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的钉合体。
在一些实施方案中，肽缀合物包含(a)与GIP受体结合的肽；和(b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的钉合体。
用于缀合的氨基酸的非限制性实例包括半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、高赖氨酸、其他含氢硫基氨基酸或其他含胺的氨基酸。在一些实施方案中，通过钉合体连接的两个氨基酸相隔约或至少约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或更多个氨基酸。例如，第一氨基酸的位置为i，且第二氨基酸的位置为i+7、i+11、i+13、i+15或i+16。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+n，其中n为4-16。在一些实施方案中，第一氨基酸在肽的14位，第二氨基酸在肽的21位。在一些实施方案中，第一氨基酸在肽的17位，第二氨基酸在肽的24位。
例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+4。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+5。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+6。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+7。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+8。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+9。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+10。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+11。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+12。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+13。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+14。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+15。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+16。
在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸独立地选自含胺氨基酸和含氢硫基氨基酸。
在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸独立地选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸为半胱氨酸。
在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸独立地选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。
在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸为赖氨酸。
在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸为鸟氨酸。
在一些实施方案中，肽缀合物进一步包含与肽中的含氢硫基氨基酸或含胺氨基酸残基连接的半衰期延长分子。
在一些实施方案中，含胺氨基酸选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。
在一些实施方案中，含胺氨基酸为赖氨酸。
在一些实施方案中，含氢硫基氨基酸选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。
在一些实施方案中，含氢硫基氨基酸为半胱氨酸。
在一些实施方案中，肽包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些实施方案中，肽包含与SEQID NO:1-61中任一项具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。作为非限制性实例，肽包含与SEQ ID NO:6具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
肽缀合物
在一方面，本文公开了肽缀合物，其包含：肽和钉合体。钉合体和/或肽可包含半衰期延长部分(HEM)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含(a)调节GIP-1R受体的肽；和(b)在第一氨基酸处与肽连接的半衰期延长部分(HEM)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含(a)与GLP-1受体结合的肽；和(b)在第一氨基酸处与肽连接的半衰期延长部分(HEM)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含(a)调节GIP受体的肽；和(b)在第一氨基酸处与肽连接的半衰期延长部分(HEM)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含(a)与GIP受体结合的肽；和(b)在第一氨基酸处与肽连接的半衰期延长部分(HEM)。
用于缀合的氨基酸的非限制性实例包括半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、高赖氨酸、其他含氢硫基氨基酸或其他含胺的氨基酸。在一些实施方案中，第一氨基酸选自含胺氨基酸和含氢硫基氨基酸。在一些实施方案中，第一氨基酸选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。在一些实施方案中，第一氨基酸为半胱氨酸。在一些实施方案中，第一氨基酸选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。在一些实施方案中，第一氨基酸为赖氨酸。在一些实施方案中，第一氨基酸为鸟氨酸。在一些实施方案中，肽缀合物进一步包含与肽中的含氢硫基氨基酸或含胺氨基酸残基连接的第二半衰期延长部分。在一些实施方案中，含胺氨基酸选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。在一些实施方案中，含胺氨基酸为赖氨酸。在一些实施方案中，含氢硫基氨基酸选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。在一些实施方案中，含氢硫基氨基酸为半胱氨酸。
肽可调节并且/或者结合到：GLP-1受体、GIP受体或GLP-1受体和GIP受体。在示例性的情况下，肽包含通过钉合体接触到两个氨基酸。用于缀合的氨基酸的非限制性实例包括半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸或其他含氢硫基氨基酸。该两个氨基酸可相隔约或至少约3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多个氨基酸。例如，第一氨基酸的位置为i，且第二氨基酸的位置为i+7、i+11、i+13、i+15或i+16。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+n，其中n为4-16。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+7。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+11。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+15。例如，第一氨基酸在肽中的位置为i，且第二氨基酸在肽中的位置为i+16。
在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸独立地选自含氢硫基氨基酸。
在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸独立地选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。在一些实施方案中，第一氨基酸和第二氨基酸为半胱氨酸。
在一些实施方案中，本文的肽与表2的结构缀合。
表2.实例结构
/>
/>
/>
/>
/>
/>
为半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸或2-氨基-6-巯基己酸残基的一部分，并且/>为赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基的一部分。L5A、C20L5A、C16L5A、K4、K5和C20K5的每个/>与肽的氨基酸连接。例如，该氨基酸为肽的半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸、2-氨基-6-巯基己酸、赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或高赖氨酸残基。
在一些实施方案中，肽包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。在一些实施方案中，肽包含与SEQID NO:1-61中任一项具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的接头L1。在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的接头L1。在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的接头L1。在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的接头L1。在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的接头L2。在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的接头L2。在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的接头L2。在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的接头L2。在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的接头L3。在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的接头L3。在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的接头L3。在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的接头L3。在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的
在一些情况下，n为1-4并且m为6-20。例如，n为2并且m为15，n为2并且m为17，或n为2并且m为13。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的
在一些情况下，n为1-4并且m为6-20。例如，n为3并且m为15。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的
在一些情况下，n为1-4并且m为6-20。例如，n为2并且m为15或n为2并且m为17。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的
在一些情况下，n为1-4并且m为6-20。例如，n为2并且m为15，n为2并且m为17，或n为2并且m为13。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的
在一些情况下，n为1-4并且m为6-20。例如，n为3并且m为15。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的
在一些情况下，n为1-4并且m为6-20。例如，n为2并且m为15，或n为2并且m为17。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的
在一些情况下，n为1-4并且m为6-20。例如，n为2并且m为15，n为2并且m为17，或n为2并且m为13。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的
在一些情况下，n为1-4并且m为6-20。例如，n为3并且m为15。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的
在一些情况下，n为1-4并且m为6-20。例如，n为2并且m为15，或n为2并且m为17。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包括包含SEQ ID NO:1-61中任一项的肽；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的
在一些情况下，n为1-4并且m为6-20。例如，n为2并且m为15，n为2并且m为17，或n为2并且m为13。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包括包含SEQ ID NO:1-61中任一项的肽；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的
在一些情况下，n为1-4并且m为6-20。例如，n为3并且m为15。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包括包含SEQ ID NO:1-61中任一项的肽；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的
在一些情况下，n为1-4并且m为6-20。例如，n为2并且m为15，或n为2并且m为17。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的L5A。在一些情况下，L5A为L5A(S)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的L5A。在一些情况下，L5A为L5A(S)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的L5A。在一些情况下，L5A为L5A(S)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的L5A。在一些情况下，L5A为L5A(S)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的C16L5A。在一些情况下，C16L5A为C16L5A(S)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的C16L5A。在一些情况下，C16L5A为C16L5A(S)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的C16L5A。在一些情况下，C16L5A为C16L5A(S)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的C16L5A。在一些情况下，C16L5A为C16L5A(S)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的C20L5A。在一些情况下，C20L5A为C20L5A(S)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的C20L5A。在一些情况下，C20L5A为C20L5A(S)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的C20L5A。在一些情况下，C20L5A为C20L5A(S)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的C20L5A。在一些情况下，C20L5A为C20L5A(S)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的K4。在一些情况下，K4为K4(NH)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的K4。在一些情况下，K4为K4(NH)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的K4。在一些情况下，K4为K4(NH)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的K4。在一些情况下，K4为K4(NH)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的K5。在一些情况下，K5为K5(NH)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的K5。在一些情况下，K5为K5(NH)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的K5。在一些情况下，K5为K5(NH)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的K5。在一些情况下，K5为K5(NH)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的C20K5。在一些情况下，C20K5为C20K5(NH)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的C20K5。在一些情况下，C20K5为C20K5(NH)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的C20K5。在一些情况下，C20K5为C20K5(NH)。
在一些实施方案中，肽缀合物包含：
a)肽，其包含SEQ ID NO:1-61中任一项；以及
b)钉合体，其包含在第一氨基酸和第二氨基酸处与肽连接的C20K5。在一些情况下，C20K5为C20K5(NH)。
在一些实施方案中，本文所描述的肽缀合物如表3所示。
表3：肽缀合物
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实例肽缀合物如下文所示，其中-NH-为肽中Lys(K)的一部分。下文的实例公开了SEQ ID NO:62。
另一实例肽缀合物如下文所示。
进一步的实例肽缀合物如下文所示。
非限制性实例肽和肽缀合物实施方案1.一种肽缀合物，其包含：
a)肽；以及
b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与所述肽连接的钉合体；
其中所述钉合体为式(I)钉合体：
其中
A为-N-；
X1和X2为键、-C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-亚烷基-NR3C(＝O)-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-；
其中X1与所述肽的所述第一氨基酸连接，X2与所述肽的所述第二氨基酸连接，且X1和X2相同；
R为氢或-(L)s-Y；
每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)-、-NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3-、-S-亚烷基-、-亚烷基-S-、-S(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-S(＝O)-、-S(＝O)2-亚烷基、-亚烷基-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-NR3C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-NR3-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)-亚烷基-；
v为2-20；
R1或R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且
所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
或R1和R2一起形成C1-C6环烷基或C1-C6杂环烷基；
每个R3独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
Y为氢、C1-C6烷基、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CO2NH2、-CO2N(烷基)2或-CO2NH(烷基)；
s为0-20；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的所述氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代。
2.如实施方案1所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地为含氢硫基氨基酸。
3.如实施方案1或实施方案2所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。
4.如实施方案1-3中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸为半胱氨酸。
5.如实施方案1所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地为含胺氨基酸。
6.如实施方案5所述的肽缀合物，其中所述含胺氨基酸选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。
7.如实施方案5或6所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸为赖氨酸。
8.如实施方案1-7中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+n，其中n为4-16。
9.如实施方案1-7中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+4。
10.如实施方案1-7中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+7。
11.如实施方案1-7中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+11。
12.如实施方案1-7中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+15。
13.如实施方案1-7中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+16。
14.如实施方案1-13中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽调节GLP-1受体。
15.如实施方案1-14中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽与GLP-1受体结合。
16.如实施方案1-15中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽调节GIP受体。
17.如实施方案1-16中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽与GIP受体结合。
18.如实施方案1-17中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽为GLP-1受体激动剂。
19.如实施方案1-18中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽为GIP受体激动剂。
20.如实施方案1-19中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽为双重GLP-1受体和GIP受体激动剂。
21.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
22.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸。
23.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1-61中任一项具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
24.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:1-61中任一项。
25.如实施方案21-24中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
26.如实施方案21-25中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
27.如实施方案21-25中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
28.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
29.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:1的前28个氨基酸。
30.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
31.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:1。
32.如实施方案28-31中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
33.如实施方案28-31中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
34.如实施方案28-31中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
35.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:2的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
36.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:2的前28个氨基酸。
37.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:2具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
38.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:2。
39.如实施方案35-38中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
40.如实施方案35-38中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
41.如实施方案35-38中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
42.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:3的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
43.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:3的前28个氨基酸。
44.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:3具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
45.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:3。
46.如实施方案42-45中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
47.如实施方案42-45中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
48.如实施方案42-45中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
49.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:4的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
50.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:4的前28个氨基酸。
51.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:4具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
52.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:4。
53.如实施方案49-52中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
54.如实施方案49-52中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
55.如实施方案49-52中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
56.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:5的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
57.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:5的前28个氨基酸。
58.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:5具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
59.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:5。
60.如实施方案56-59中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
61.如实施方案56-59中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
62.如实施方案56-59中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
63.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:6的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
64.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:6的前28个氨基酸。
65.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:6具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
66.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:6。
67.如实施方案63-66中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
68.如实施方案63-66中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
69.如实施方案63-66中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
70.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:7的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
71.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:7的前28个氨基酸。
72.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:7具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
73.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:7。
74.如实施方案70-73中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
75.如实施方案70-73中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
76.如实施方案70-73中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
77.如实施方案70-76中任一项所述的肽缀合物，其中aa6为α-甲基Phe、N-甲基Phe、D-Phe、β3-Phe、α-甲基Phe、α-甲基Phe(2-F)、α-甲基Phe(3-F)和α-甲基(4-F)、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
78.如实施方案70-77中任一项所述的肽缀合物，其中aa10为α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
79.如实施方案70-78中任一项所述的肽缀合物，其中aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
80.如实施方案70-79中任一项所述的肽缀合物，其中aa16为L-Orn、α-甲基Lys、N-甲基Lys、D-Lys或β3-Lys。
81.如实施方案70-80中任一项所述的肽缀合物，其中aa25为α-甲基Trp、N-甲基Trp、D-Trp、β3-Trp、α-甲基Tyr或Aib。
82.如实施方案70-81中任一项所述的肽缀合物，其中aa33为A或E。
83.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:8的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
84.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:8的前28个氨基酸。
85.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:8具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
86.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:8。
87.如实施方案83-86中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
88.如实施方案83-86中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
89.如实施方案83-86中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
90.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:9的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
91.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:9的前28个氨基酸。
92.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:9具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
93.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:9。
94.如实施方案90-93中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
95.如实施方案90-93中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
96.如实施方案90-93中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
97.如实施方案90-96中任一项所述的肽缀合物，其中aa6为α-甲基Phe、N-甲基Phe、D-Phe、β3-Phe、α-甲基Phe(2-F)、α-甲基Phe(3-F)和α-甲基(4-F)、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
98.如实施方案90-97中任一项所述的肽缀合物，其中aa10为α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)、Phe(4-F)或4-吡啶基-Ala。
99.如实施方案90-98中任一项所述的肽缀合物，其中aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Val、Ile或Aib。
100.如实施方案90-99中任一项所述的肽缀合物，其中aa16为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Val、Ile或Aib。
101.如实施方案90-100中任一项所述的肽缀合物，其中aa24为α-甲基Asn、N-甲基Asn、β3-Asn、Aib、D-Asn、D-Asp、D-Glu或D-Gln。102.如实施方案90-101中任一项所述的肽缀合物，其中aa25为α-甲基Trp、N-甲基Trp、D-Trp、β3-Trp、α-甲基Tyr或Aib。
103.如实施方案90-102中任一项所述的肽缀合物，其中aa33为A或E。
104.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:10的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
105.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:10的前28个氨基酸。
106.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:10具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
107.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:10。
108.如实施方案104-107中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
109.如实施方案104-107中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
110.如实施方案104-107中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
111.如实施方案104-110中任一项所述的肽缀合物，其中aa2为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
112.如实施方案104-111中任一项所述的肽缀合物，其中aa20为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
113.如实施方案104-112中任一项所述的肽缀合物，其中aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
114.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:11的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
115.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:11的前28个氨基酸。
116.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:11具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
117.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:11。
118.如实施方案114-117中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
119.如实施方案114-117中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
120.如实施方案114-117中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
121.如实施方案114-120中任一项所述的肽缀合物，其中aa2为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
122.如实施方案114-121中任一项所述的肽缀合物，其中aa20为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
123.如实施方案114-122中任一项所述的肽缀合物，其中aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
124.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:12的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
125.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:12的前28个氨基酸。
126.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:12具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
127.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:12。
128.如实施方案124-127中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
129.如实施方案124-127中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
130.如实施方案124-127中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
131.如实施方案124-130中任一项所述的肽缀合物，其中aa2为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
132.如实施方案124-131中任一项所述的肽缀合物，其中aa20为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
133.如实施方案124-132中任一项所述的肽缀合物，其中aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
134.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:13的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
135.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:13的前28个氨基酸。
136.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:13具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
137.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:13。
138.如实施方案134-137中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
139.如实施方案134-137中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
140.如实施方案134-137中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
141.如实施方案134-140中任一项所述的肽缀合物，其中aa2为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
142.如实施方案134-141中任一项所述的肽缀合物，其中aa20为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
143.如实施方案134-142中任一项所述的肽缀合物，其中aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
144.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:14的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
145.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:14的前28个氨基酸。
146.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:14具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
147.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:14。
148.如实施方案144-147中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
149.如实施方案144-147中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
150.如实施方案144-147中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
151.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:15的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
152.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:15的前28个氨基酸。
153.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:15具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
154.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:15。
155.如实施方案151-154中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
156.如实施方案151-154中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
157.如实施方案151-154中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
158.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:16的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
159.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:16的前28个氨基酸。
160.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:16具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
161.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:16。
162.如实施方案158-161中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
163.如实施方案158-161中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
164.如实施方案158-161中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
165.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:17的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
166.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:17的前28个氨基酸。
167.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:17具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
168.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:17。
169.如实施方案165-168中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
170.如实施方案165-168中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
171.如实施方案165-168中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
172.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:18的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
173.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:18的前28个氨基酸。
174.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:18具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
175.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:18。
176.如实施方案172-175中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
177.如实施方案172-175中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
178.如实施方案172-175中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
179.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:19的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
180.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:19的前28个氨基酸。
181.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:19具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
182.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:19。
183.如实施方案179-182中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
184.如实施方案179-182中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
185.如实施方案179-182中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
186.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:20的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
187.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:20的前28个氨基酸。
188.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:20具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
189.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:20。
190.如实施方案186-189中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
191.如实施方案186-189中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
192.如实施方案186-189中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
193.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:21的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
194.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:21的前28个氨基酸。
195.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:21具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
196.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:21。
197.如实施方案193-196中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
198.如实施方案193-196中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
199.如实施方案193-196中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
200.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:22的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
201.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:22的前28个氨基酸。
202.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:22具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
203.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:22。
204.如实施方案200-203中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
205.如实施方案200-203中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
206.如实施方案200-203中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
207.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:23的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
208.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:23的前28个氨基酸。
209.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:23具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
210.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:23。
211.如实施方案207-210中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
212.如实施方案207-210中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
213.如实施方案207-210中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
214.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:24的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
215.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:24的前28个氨基酸。
216.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:24具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
217.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:24。
218.如实施方案214-217中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
219.如实施方案214-217中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
220.如实施方案214-217中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
221.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:25的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
222.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:25的前28个氨基酸。
223.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:25具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
224.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:25。
225.如实施方案221-224中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
226.如实施方案221-224中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
227.如实施方案221-224中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
228.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:26的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
229.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:26的前28个氨基酸。
230.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:26具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
231.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:26。
232.如实施方案228-231中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
233.如实施方案228-231中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
234.如实施方案228-231中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
235.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:27的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
236.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:27的前28个氨基酸。
237.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:27具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
238.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:27。
239.如实施方案235-238中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
240.如实施方案235-238中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
241.如实施方案235-238中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
242.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:28的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
243.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:28的前28个氨基酸。
244.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:28具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
245.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:28。
246.如实施方案242-245中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
247.如实施方案242-245中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
248.如实施方案242-245中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
249.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:29的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
250.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:29的前28个氨基酸。
251.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:29具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
252.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:29。
253.如实施方案249-252中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
254.如实施方案249-252中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
255.如实施方案249-252中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
256.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:30的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
257.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:30的前28个氨基酸。
258.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:30具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
259.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:30。
260.如实施方案256-259中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
261.如实施方案256-259中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
262.如实施方案256-259中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
263.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:31-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
264.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:31-61中任一项的前28个氨基酸。
265.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:31-61中任一项具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
266.如实施方案1-20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:31-61中任一项。
267.如实施方案263-266中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
268.如实施方案263-266中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
269.如实施方案263-266中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
270.如实施方案1-269中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽抵抗由胃肠蛋白酶的蛋白酶解。
271.如实施方案1-270中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期为未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约2倍。
272.如实施方案1-270中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期为未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约5倍。
273.如实施方案1-270中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期为未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约10倍。
274.如实施方案1-273中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约5％以内。
275.如实施方案1-273中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约10％以内。
276.如实施方案1-273中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约15％以内。
277.如实施方案1-273中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约20％以内。
278.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-C(＝O)-。
279.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-亚烷基-C(＝O)-或-C(＝O)亚烷基-。
280.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-CH2-。
281.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-亚烷基-C(＝O)NR3-或-C(＝O)NR3-亚烷基-。
282.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-CH2-C(＝O)NR3-或-C(＝O)NR3-CH2-。
283.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-。
284.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-CH2-C(＝O)NR3-CH2CH2-或-CH2-NR3C(＝O)-CH2CH2-。
285.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-CH2-C(＝O)NH-CH2CH2-或-CH2-NHC(＝O)-CH2CH2-。
286.如实施方案1-285中任一项所述的肽缀合物，其中>A-R具有以下结构：
287.如实施方案1-286中任一项所述的肽缀合物，其中s为1-15。
288.如实施方案1-287中任一项所述的肽缀合物，其中s为1-10。
289.如实施方案1-288中任一项所述的肽缀合物，其中s为5-15。
290.如实施方案1-289中任一项所述的肽缀合物，其中s为5-10。
291.如实施方案1-290中任一项所述的肽缀合物，其中Y为氢或-CO2H。
292.如实施方案1-291中任一项所述的肽缀合物，其中每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；并且v为2-20。
293.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
其中n为1-4并且m为6-20。
294.如实施方案293所述的肽缀合物，其中n为3并且m为15。
295.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
其中n为1-4并且m为6-20。
296.如实施方案295所述的肽缀合物，其中n为2并且m为15。
297.如实施方案295所述的肽缀合物，其中n为2并且m为17。
298.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
其中n为1-4并且m为6-20。
299.如实施方案298所述的肽缀合物，其中n为2并且m为15。
300.如实施方案298所述的肽缀合物，其中n为2并且m为17。
301.如实施方案298所述的肽缀合物，其中n为2并且m为13。
302.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包
含：L5A
303.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包
含：C20L5A
304.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包
含：C16L5A
305.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包
含：K4
306.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：K5
307.如实施方案1-277中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：C20K5
308.一种肽缀合物，包括mCMD307(表3)。
309.一种肽缀合物，包括：mCMV266(表3)。
310.一种肽缀合物，包括：mCMV268(表3)。
311.一种包括表3的任何分子的肽缀合物。
312.一种肽缀合物，包含：
a)肽，以及
b)在第一氨基酸和第二氨基酸处与所述肽连接的钉合体。
313.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
314.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:1-61中任一项的前28个氨基酸。
315.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1-61中任一项具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
316.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:1-61中任一项。
317.如实施方案313-316中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
318.如实施方案313-316中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
319.如实施方案313-316中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
320.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:1的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
321.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:1的前28个氨基酸。
322.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽与SEQ ID NO:1具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
323.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:1。
324.如实施方案320-323中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
325.如实施方案320-323中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
326.如实施方案320-323中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
327.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:2的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
328.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:2的前28个氨基酸。
329.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:2具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
330.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:2。
331.如实施方案327-330中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
332.如实施方案327-330中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
333.如实施方案327-330中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
334.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:3的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
335.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:3的前28个氨基酸。
336.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:3具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
337.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:3。
338.如实施方案334-337中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
339.如实施方案334-337中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
340.如实施方案334-337中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
341.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:4的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
342.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:4的前28个氨基酸。
343.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:4具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
344.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:4。
345.如实施方案341-344中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
346.如实施方案341-344中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
347.如实施方案341-344中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
348.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:5的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
349.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:5的前28个氨基酸。
350.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:5具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
351.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:5。
352.如实施方案348-351中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
353.如实施方案348-351中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
354.如实施方案348-351中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
355.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:6的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
356.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:6的前28个氨基酸。
357.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:6具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
358.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:6。
359.如实施方案355-358中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
360.如实施方案355-358中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
361.如实施方案355-358中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
362.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:7的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
363.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:7的前28个氨基酸。
364.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:7具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
365.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:7。
366.如实施方案362-365中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
367.如实施方案362-365中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
368.如实施方案362-365中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
369.如实施方案362-368中任一项所述的肽缀合物，其中aa6为α-甲基Phe、N-甲基Phe、D-Phe、β3-Phe、α-甲基Phe、α-甲基Phe(2-F)、α-甲基Phe(3-F)和α-甲基(4-F)、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
370.如实施方案362-369中任一项所述的肽缀合物，其中aa10为α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
371.如实施方案362-370中任一项所述的肽缀合物，其中aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
372.如实施方案362-371中任一项所述的肽缀合物，其中aa16为L-Orn、α-甲基Lys、N-甲基Lys、D-Lys或β3-Lys。
373.如实施方案362-372中任一项所述的肽缀合物，其中aa25为α-甲基Trp、N-甲基Trp、D-Trp、β3-Trp、α-甲基Tyr或Aib。
374.如实施方案362-373中任一项所述的肽缀合物，其中aa33为A或E。
375.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:8的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
376.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:8的前28个氨基酸。
377.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:8具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
378.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:8。
379.如实施方案375-378中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
380.如实施方案375-378中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
381.如实施方案375-378中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
382.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:9的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
383.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:9的前28个氨基酸。
384.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:9具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
385.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:9。386.如实施方案382-385中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
387.如实施方案382-385中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
388.如实施方案382-385中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
389.如实施方案382-388中任一项所述的肽缀合物，其中aa6为α-甲基Phe、N-甲基Phe、D-Phe、β3-Phe、α-甲基Phe(2-F)、α-甲基Phe(3-F)和α-甲基(4-F)、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
390.如实施方案382-389中任一项所述的肽缀合物，其中aa10为α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)、Phe(4-F)或4-吡啶基-Ala。
391.如实施方案382-390中任一项所述的肽缀合物，其中aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Val、Ile或Aib。
392.如实施方案382-391中任一项所述的肽缀合物，其中aa16为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Val、Ile或Aib。
393.如实施方案382-392中任一项所述的肽缀合物，其中aa24为α-甲基Asn、N-甲基Asn、β3-Asn、Aib、D-Asn、D-Asp、D-Glu或D-Gln。
394.如实施方案382-393中任一项所述的肽缀合物，其中aa25为α-甲基Trp、N-甲基Trp、D-Trp、β3-Trp、α-甲基Tyr或Aib。
395.如实施方案382-394中任一项所述的肽缀合物，其中aa33为A或E。
396.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:10的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
397.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:10的前28个氨基酸。
398.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:10具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
399.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:10。
400.如实施方案396-399中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
401.如实施方案396-399中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
402.如实施方案396-399中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
403.如实施方案396-402中任一项所述的肽缀合物，其中aa2为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
404.如实施方案396-403中任一项所述的肽缀合物，其中aa20为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
405.如实施方案396-404中任一项所述的肽缀合物，其中aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
406.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:11的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
407.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:11的前28个氨基酸。
408.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:11具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
409.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:11。
410.如实施方案406-409中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
411.如实施方案406-409中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
412.如实施方案406-409中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
413.如实施方案406-412中任一项所述的肽缀合物，其中aa2为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
414.如实施方案406-413中任一项所述的肽缀合物，其中aa20为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
415.如实施方案406-414中任一项所述的肽缀合物，其中aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
416.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:12的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
417.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:12的前28个氨基酸。
418.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:12具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
419.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:12。
420.如实施方案416-419中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
421.如实施方案416-419中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
422.如实施方案416-419中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
423.如实施方案416-422中任一项所述的肽缀合物，其中aa2为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
424.如实施方案416-423中任一项所述的肽缀合物，其中aa20为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
425.如实施方案416-424中任一项所述的肽缀合物，其中aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
426.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:13的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
427.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:13的前28个氨基酸。
428.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:13具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
429.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:13。
430.如实施方案426-429中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
431.如实施方案426-429中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
432.如实施方案426-429中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
433.如实施方案426-432中任一项所述的肽缀合物，其中aa2为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
434.如实施方案426-433中任一项所述的肽缀合物，其中aa20为Gly、Val、Leu、Ile或Aib。
435.如实施方案426-434中任一项所述的肽缀合物，其中aa13为α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、Aib、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe(2-F)、Phe(3-F)或Phe(4-F)。
436.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:14的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
437.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:14的前28个氨基酸。
438.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:14具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
439.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:14。
440.如实施方案436-439中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
441.如实施方案436-439中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
442.如实施方案436-439中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
443.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:15的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
444.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:15的前28个氨基酸。
445.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:15具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
446.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:15。
447.如实施方案443-446中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
448.如实施方案443-446中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
449.如实施方案443-446中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
450.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:16的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
451.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:16的前28个氨基酸。
452.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:16具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
453.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:16。
454.如实施方案450-453中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
455.如实施方案450-453中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
456.如实施方案450-453中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
457.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:17的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
458.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:17的前28个氨基酸。
459.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:17具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
460.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:17。
461.如实施方案457-460中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
462.如实施方案457-460中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
463.如实施方案457-460中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
464.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:18的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
465.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:18的前28个氨基酸。
466.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:18具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
467.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:18。
468.如实施方案464-467中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
469.如实施方案464-467中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
470.如实施方案464-467中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
471.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:19的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
472.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:19的前28个氨基酸。
473.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:19具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
474.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:19。
475.如实施方案471-474中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
476.如实施方案471-474中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
477.如实施方案471-474中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
478.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:20的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
479.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:20的前28个氨基酸。
480.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:20具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
481.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:20。
482.如实施方案478-481中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
483.如实施方案478-481中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
484.如实施方案478-481中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
485.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:21的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
486.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:21的前28个氨基酸。
487.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:21具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
488.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:21。
489.如实施方案485-488中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
490.如实施方案485-488中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
491.如实施方案485-488中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
492.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:22的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
493.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:22的前28个氨基酸。
494.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:22具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
495.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:22。
496.如实施方案492-495中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
497.如实施方案492-495中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
498.如实施方案492-495中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
499.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:23的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
500.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:23的前28个氨基酸。
501.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:23具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
502.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:23。
503.如实施方案499-502中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
504.如实施方案499-502中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
505.如实施方案499-502中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
506.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:24的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
507.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:24的前28个氨基酸。
508.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:24具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
509.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:24。
510.如实施方案506-509中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
511.如实施方案506-509中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
512.如实施方案506-509中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
513.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:25的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
514.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:25的前28个氨基酸。
515.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:25具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
516.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:25。
517.如实施方案513-516中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
518.如实施方案513-516中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
519.如实施方案513-516中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
520.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:26的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
521.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:26的前28个氨基酸。
522.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:26具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
523.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:26。
524.如实施方案520-523中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
525.如实施方案520-523中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
526.如实施方案520-523中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
527.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:27的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
528.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:27的前28个氨基酸。
529.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:27具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
530.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:27。
531.如实施方案527-530中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
532.如实施方案527-530中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
533.如实施方案527-530中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
534.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:28的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
535.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:28的前28个氨基酸。
536.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:28具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
537.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:28。
538.如实施方案534-537中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
539.如实施方案534-537中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
540.如实施方案534-537中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
541.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:29的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
542.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:29的前28个氨基酸。
543.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:29具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
544.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:29。
545.如实施方案541-544中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
546.如实施方案541-544中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
547.如实施方案541-544中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
548.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:30的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
549.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:30的前28个氨基酸。
550.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:30具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
551.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:30。
552.如实施方案548-551中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
553.如实施方案548-551中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
554.如实施方案548-551中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
555.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:31-61中任一项的前28个氨基酸具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
556.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:31-61中任一项的前28个氨基酸。
557.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含与SEQ ID NO:31-61中任一项具有约或至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
558.如实施方案312所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:31-61中任一项。
559.如实施方案555-558中任一项所述的肽缀合物，其中每个X独立地选自含氢硫基氨基酸和含胺氨基酸。
560.如实施方案555-558中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为半胱氨酸。
561.如实施方案555-558中任一项所述的肽缀合物，其中每个X为赖氨酸。
562.如实施方案312-561中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽抵抗由胃肠蛋白酶的蛋白酶解。
563.如实施方案312-562中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地为含胺氨基酸或含氢硫基氨基酸。
564.如实施方案312-562中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸独立地选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。
565.如实施方案312-562中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸各自为半胱氨酸。
566.如实施方案312-562中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸独立地选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。
567.如实施方案312-562中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸各自为赖氨酸。
568.如实施方案312-562中任一项所述的肽缀合物，进一步包含与含氢硫基氨基酸连接的半衰期延长分子。
569.如实施方案312-562中任一项所述的肽缀合物，进一步包含与所述肽中的含胺氨基酸残基连接的半衰期延长分子。
570.如实施方案569所述的肽缀合物，其中所述含胺氨基酸选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。
571.如实施方案569所述的肽缀合物，其中所述含胺氨基酸为赖氨酸。
572.如实施方案568所述的肽缀合物，其中所述含氢硫基氨基酸选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。
573.如实施方案568所述的肽缀合物，其中所述含氢硫基氨基酸为半胱氨酸。
574.如实施方案312-573中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+n，其中n为4-16。
575.如实施方案312-573中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+7。
576.如实施方案312-573中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期为未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约2倍。
577.如实施方案312-573中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期为未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约5倍。
578.如实施方案312-573中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期为未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约10倍。
579.如实施方案312-578中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约5％以内。
580.如实施方案312-578中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约10％以内。
581.如实施方案312-578中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约15％以内。
582.如实施方案312-578中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约20％以内。
583.如实施方案312-582中任一项所述的肽缀合物，其中所述钉合体为式(I)的钉合体：
其中
A为任选取代的亚烷基、任选取代的亚芳基、任选取代的杂亚芳基、任选取代的-NR3-亚烷基-NR3-或-N-；
X1和X2独立地为键、-C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-亚烷基-NR3C(＝O)-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-；
其中X1与所述肽的第一氨基酸连接，且X2与所述肽的第二氨基酸连接；
R为氢或-(L)s-Y；
每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)-、-NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3-、-S-亚烷基-、-亚烷基-S-、-S(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-S(＝O)-、-S(＝O)2-亚烷基、-亚烷基-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-NR3C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-NR3-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)-亚烷基-；
v为2-20；
R1或R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa、-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
或R1和R2一起形成C1-C6环烷基或C1-C6杂环烷基；
每个R3独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
Y为氢、C1-C6烷基、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CO2NH2、-CO2N(烷基)2或-CO2NH(烷基)；并且
s为0-20；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代。
584.如实施方案583所述的肽缀合物，其中A为任选取代的亚烷基。
585.如实施方案583或584所述的肽缀合物，其中A为-(CH2)t-，其中t为1-12。
586.如实施方案583所述的肽缀合物，其中A为任选取代的亚芳基。
587.如实施方案583所述的肽缀合物，其中A为-NR3-亚烷基-NR3-。
588.如实施方案583所述的肽缀合物，其中A为-N-。
589.如实施方案583-588中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2相同。
590.如实施方案583-588中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2不同。
591.如实施方案583-588中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-C(＝O)-。
592.如实施方案583-588中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2独立地为-亚烷基-C(＝O)-或-C(＝O)亚烷基-。
593.如实施方案583-588中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2独立地为-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-CH2-。
594.如实施方案583-588中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2独立地为-亚烷基-C(＝O)NR3-或-C(＝O)NR3-亚烷基-。
595.如实施方案583-588中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2独立地为-CH2-C(＝O)NR3-或-C(＝O)NR3-CH2-。
596.如实施方案583-588中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2独立地为-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-。
597.如实施方案583-588中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2独立地为-CH2-C(＝O)NR3-CH2CH2-或-CH2-NR3C(＝O)-CH2CH2-。
598.如实施方案583-588中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2独立地为-CH2-C(＝O)NH-CH2CH2-或-CH2-NHC(＝O)-CH2CH2-。
599.如实施方案583-598中任一项所述的肽缀合物，其中>A-R具有以下结构：
其中r1和r2各自独立地为0-4。
600.如实施方案583-599中任一项所述的肽缀合物，其中>A-R具有以下结构：
601.如实施方案583-600中任一项所述的肽缀合物，其中>A-R具有以下结构：
其中p1为1-5。
602.如实施方案583-598或601中任一项所述的肽缀合物，其中>A-R具有以下结构：
603.如实施方案583-598中任一项所述的肽缀合物，其中>A-R具有以下结构：
604.如实施方案583-603中任一项所述的肽缀合物，其中s为1-15。
605.如实施方案583-603中任一项所述的肽缀合物，其中s为1-10。
606.如实施方案583-603中任一项所述的肽缀合物，其中s为5-15。
607.如实施方案583-603中任一项所述的肽缀合物，其中s为5-10。
608.如实施方案583-607中任一项所述的肽缀合物，其中Y为氢或-CO2H。
609.如实施方案583-608中任一项所述的肽缀合物，其中每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；并且v为2-20。
610.如实施方案312-582中任一项所述的肽缀合物，其中所述钉合体包括接头L1、接头L2或接头L3：
其中X包括脂肪酸。
611.如实施方案610所述的肽缀合物，其中所述脂肪酸包含约10至约22个碳原子的链。
612.如实施方案610所述的肽缀合物，其中所述脂肪酸包括丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、十九酸、花生酸、二十一酸、山嵛酸、二十三酸、二十四酸或二十五酸。
613.如实施方案610-612中任一项所述的肽缀合物，包含所述接头L1。
614.如实施方案610-612中任一项所述的肽缀合物，包含所述接头L2。
615.如实施方案610-612中任一项所述的肽缀合物，包含所述接头L3。
616.如实施方案312-582中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
其中n为1-4并且m为6-20。
617.如实施方案616所述的肽缀合物，其中n为3并且m为15。
618.如实施方案312-582中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
其中n为1-4并且m为6-20。
619.如实施方案618所述的肽缀合物，其中n为2并且m为15。
620.如实施方案618所述的肽缀合物，其中n为2并且m为17。
621.如实施方案312-582中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物
包含：
其中n为1-4并且m为6-20。
622.如实施方案621所述的肽缀合物，其中n为2并且m为15。
623.如实施方案621所述的肽缀合物，其中n为2并且m为17。
624.如实施方案621所述的肽缀合物，其中n为2并且m为13。
625.如实施方案312-582中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物
包含：L5A
626.如实施方案312-582中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物
包含：C20L5A
627.如实施方案312-582中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物
包含：C16L5A
628.如实施方案312-582中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：K4
629.如实施方案312-582中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：K5
630.如实施方案312-582中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：C20K5
631.一种肽，其包括如实施方案28-270中任一项所述的肽。
632.一种药物组合物，其包含如实施方案1-630中任一项所述的肽缀合物或如实施方案631的肽，以及药学上可接受的赋形剂。
633.一种用于在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，所述方法包括向所述对象施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的如实施方案1-
630中任一项所述的肽缀合物或如实施方案631所述的肽。
634.如实施方案633所述的方法，其中所述疾病或病况为糖尿病或肥胖症。
635.如实施方案633所述的方法，其中所述疾病或病况为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或心血管疾病。
636.如实施方案633所述的方法，其中所述疾病或病况为短肠综合征(SBS)。
637.如实施方案633所述的方法，其中所述疾病或病况为炎性肠病(IBD)、炎性肠综合征(IBS)或银屑病。
638.如实施方案633所述的方法，其中所述疾病或病况为克罗恩病或溃疡性结肠炎。
639.如实施方案633所述的方法，其中所述疾病或病况为阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病。
640.如实施方案633-639中任一项所述的方法，进一步包括向所述对象施用一种或多种另外的治疗剂。
641.如实施方案640所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂包含肠降血糖素激素或其衍生物。
642.如实施方案641所述的方法，其中所述肠降血糖素激素或其衍生物选自GLP-1、毒蜥外泌肽-4、胰高血糖素(GCG)、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)、胃泌酸调节素及其组合。
643.如实施方案633-642中任一项所述的方法，其中所述肽缀合物约每7天施用一次。
644.如实施方案633-642中任一项所述的方法，其中所述肽缀合物约每14天施用一次。
645.如实施方案633-642中任一项所述的方法，其中所述肽缀合物约一个月施用一次。
646.如实施方案633-642中任一项所述的方法，其中所述肽缀合物约每两个月施用一次。
647.如实施方案633-642中任一项所述的方法，其中所述肽缀合物约每三个月施用一次。
药代动力学
肽和肽缀合物积极影响药代动力学或药效学行为的机制包括但不限于(i)预防或减轻治疗剂的体内蛋白水解降解或其他活性减弱化学修饰；(ii)通过降低肾过滤、减少受体介导的清除或增加生物利用度来改善半衰期或其他药代动力学性质；(iii)降低毒性；(iv)增加溶解度；和/或(v)增加未缀合的治疗剂的生物活性和/或靶标选择性。治疗剂可包含肽，该肽调节并/或结合：GLP-1受体、GIP受体或GLP-1受体和GIP受体。治疗剂可包含肽，该肽包含与SEQ ID NO:1-61中任一项具有约或至少约79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列。
肽缀合物可在与治疗剂连接时增强该治疗剂的一种或多种药代动力学性质。在与单独的治疗剂或未修饰的治疗性肽相比时，如通过药效学测量的，本文所公开的肽缀合物可将治疗剂的一种或多种药代动力学性质增强至少约200％。在与单独的治疗剂或未修饰的治疗性肽相比时，如通过药效学测量的，本文所公开的肽缀合物可使治疗剂的一种或多种药代动力学性质增强至少约300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％、1000％。
药代动力学性质可包括半衰期。肽缀合物的半衰期可为单独的未修饰的肽的半衰期的至少约2倍。本文所公开的肽缀合物的半衰期可为单独的治疗剂或未修饰的治疗性肽的半衰期的至少约3、4、5或10倍。本文所公开的肽缀合物的半衰期可为单独的未修饰的肽的半衰期的至少约6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50倍。
在一些实施方案中，肽缀合物的半衰期是未修饰形式的肽的半衰期的至少约2倍。在一些实施方案中，肽缀合物的半衰期是未修饰形式的肽的半衰期的至少约5倍。在一些实施方案中，肽缀合物的半衰期是未修饰形式的肽的半衰期的至少约10倍。
此外，与未缀合形式的未修饰的治疗性肽相比，本文所描述的肽缀合物可在增加肽的可制造性和/或降低肽的免疫原性方面具有积极影响。
在一些实施方案中，每周或约每7天施用本文所公开的肽和肽缀合物。在一些情况下，每两周或约每14天施用本文所公开的肽和肽缀合物。在一些情况下，每周、每两周、每月一次或每三个月一次施用本文所公开的肽。在一些情况下，每周、每两周、每月一次或每三个月一次施用本文所公开的肽缀合物。
治疗用途
在一方面，本文所公开的肽和肽缀合物可用于治疗、缓解、抑制和/或预防一种或多种疾病和/或病况。该疾病和/或病况可为慢性疾病或病况。或者，该疾病和/或病况是急性疾病或病况。该疾病或病况可为复发性的、难治性的、加速的或缓解的。该疾病或病况可影响一种或多种细胞类型。该一种或多种疾病和/或病况可为自身免疫疾病、炎性疾病或代谢疾病。
本文公开了用于在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，该方法包括向对象施用本文所描述的肽缀合物。该疾病或病况可为糖尿病或肥胖症，或与糖尿病或肥胖症相关的医学病况。糖尿病可为I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、新生儿糖尿病、青少年的成年发病型糖尿病或成人隐匿性自身免疫性糖尿病或其任何组合。该疾病或病况可为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或心血管疾病。该疾病或病况可为自身免疫性病症。该疾病或病况可为克罗恩病或溃疡性结肠炎。该疾病或病况可为短肠综合征(SBS)。该疾病或病况可为炎性肠病(IBD)、炎性肠综合征(IBS)或银屑病。该疾病或病况可为阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病。肽缀合物可与一种或多种另外的治疗剂一起施用。本文公开了在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，该方法包括向对象施用本文所公开的包含一种或多种肽缀合物的组合物。
本文提供了在有需要的对象中预防或治疗代谢疾病或病况的方法，该方法包括向对象施用本文所描述的肽缀合物。代谢疾病或病况可为糖尿病。代谢疾病或病况可为肥胖症。代谢疾病或病况可为糖原贮积病、苯丙酮尿症、枫糖尿症、戊二酸血症1型、氨基甲酰基磷酸合成酶I缺乏症、尿黑酸尿症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCADD)、急性间歇性卟啉病、莱施-奈恩综合征、类脂先天性肾上腺增生症、先天性肾上腺增生症、POMPC缺乏症、LEPR缺乏症、巴尔得–别德尔综合征、阿尔斯特伦综合征、普拉德-威利综合征、卡恩斯-塞尔综合征、泽尔韦格综合征、高雪氏病或尼曼皮克症。
本文提供了一种在有需要的对象中预防或治疗NAFLD、NASH或心血管疾病的方法，该方法包括向对象施用本文所描述的肽缀合物。
本文提供了一种在有需要的对象中预防或治疗短肠综合征(SBS)的方法，该方法包括向对象施用本文所描述的肽缀合物。
本文提供了一种在有需要的对象中预防或治疗炎性肠病(IBD)、炎性肠综合征(IBS)或银屑病的方法，该方法包括向对象施用本文所描述的肽缀合物。
本文提供了一种在有需要的对象中预防或治疗克罗恩病或溃疡性结肠炎的方法，该方法包括向对象施用本文所描述的肽缀合物。
本文提供了一种预防或治疗睡眠障碍的方法。
本文提供了一种预防或治疗失神发作的方法。
本文提供了一种预防或治疗慢性肾病(例如糖尿病并发症)的方法。
本文提供了一种预防或治疗糖尿病性心脏病的方法。
本文提供了一种预防或治疗心血管事件的方法。
本文提供了一种在有需要的对象中预防或治疗阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病的方法，该方法包括向对象施用本文所描述的肽缀合物。
本文提供了一种预防或治疗胃和肠有关病症的方法，如治疗具有受损肠功能、骨质疏松症和DPP-IV(二肽基肽酶-IV)介导的病况的新生儿。作为实例，胃和肠有关病症包括溃疡、胃炎、消化功能紊乱、吸收不良综合征、短肠综合征(short-gut syndrome)、盲管综合征(cul-de-sac syndrome)、炎性肠病、乳糜泻(例如由谷蛋白诱导的肠病或乳糜泻引起)、热带口炎性腹泻、低丙球蛋白血症口炎性腹泻、肠炎、局限性肠炎(克罗恩病)、溃疡性结肠炎、与腹泻相关的肠易激综合征、小肠损伤和短肠综合征(short bowel syndrome)。
本文提供了一种预防或治疗放射性肠炎、感染性或感染后肠炎、以及由于毒性或其他化学治疗剂引起的小肠损伤的方法。这可能需要在化疗或放疗过程之前、同时或之后施用肽缀合物，以便降低化疗的副作用如腹泻、腹部绞痛和呕吐，并降低由化疗或放疗导致的肠上皮的结构和功能损伤。
本文提供了一种预防或治疗营养不良，例如，如消瘦综合征恶病质和厌食症的病况的方法。
本文提供了一种预防或治疗有需要的对象中的疾病或病况的方法，该疾病或病况受益于GLP-1受体的调节剂和/或粘合剂，该方法包括向对象施用本文所描述的肽缀合物。
本文提供了一种预防或治疗有需要的对象中的疾病或病况的方法，该疾病或病况受益于GLP-1/GIP受体的调节剂和/或粘合剂，该方法包括向对象施用本文所描述的肽缀合物。
本文提供了一种预防或治疗有需要的对象中的疾病或病况的方法，该疾病或病况受益于GIP受体的调节剂和/或粘合剂，该方法包括向对象施用本文所描述的肽缀合物。
在一些实施方案中，每周或约每7天施用本文所公开的肽。在一些情况下，每两周或约每14天施用本文所公开的肽。
在一些实施方案中，每周或约每7天施用本文所公开的肽缀合物。在一些情况下，每两周或约每14天施用本文所公开的肽缀合物。
组合
本文公开了包含本文所描述的肽或肽缀合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。
另外的治疗剂可包含一种或多种其他糖尿病药物、DPP4抑制剂、SGLT2抑制剂、降血糖药物和双胍药物、胰岛素促分泌剂和磺酰脲药物、TZD药物、胰岛素和胰岛素类似物、FGF21和类似物、瘦素或瘦素类似物、胰淀素和胰淀素类似物、抗炎药、环孢菌素A或FK506、5-ASA或他汀或其任何组合。另外的治疗剂可为阿司匹林。
另外的治疗剂可包含治疗性肠降血糖素或其衍生物。肠降血糖素或其衍生物的非限制性实例包括GLP-1、胰高血糖素、胃泌酸调节素、毒蜥外泌肽-4、GLP-2、GIP及其组合。
在一些实施方案中，组合治疗显示出比施用单一药剂更优越的葡萄糖控制、摄食量降低和体重减轻。在一些实施方案中，组合治疗模拟了肥胖患者中减肥手术的有益效果。
组合物
本文公开了包含本文所描述的肽或肽缀合物和药学上可接受的赋形剂或媒介物的药物组合物。药学上可接受的赋形剂或媒介物可包括载体、赋形剂、稀释剂、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、调味剂和稀释剂、乳化剂、悬浮剂、溶剂、填充剂、疏松剂、缓冲液、递送媒介物、张度剂、共溶剂、润湿剂、络合剂、缓冲剂、抗微生物剂和表面活性剂。
中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水为示例性的合适载体。药物组合物可包含抗氧化剂如抗坏血酸；低分子量多肽；蛋白质如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖醇如甘露醇或山梨醇；成盐抗衡离子如钠；和/或非离子表面活性剂如吐温、普朗尼克类(pluronics)或聚乙二醇(PEG)。还作为实例，适当的张度增强剂包括碱金属卤化物(优选氯化钠或氯化钾)、甘露醇、山梨醇等。适当的防腐剂包括苯扎氯铵、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定、山梨酸等。过氧化氢也可用作防腐剂。适当的共溶剂包括甘油、丙二醇和PEG。适当的络合剂包括咖啡因、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。适当的表面活性剂或润湿剂包括脱水山梨糖醇酯、聚山梨酯如聚山梨酯80、氨丁三醇、卵磷脂、胆固醇、泰洛沙泊(tyloxapal)等。缓冲液可为常规缓冲液，例如乙酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐或Tris-HCl。乙酸盐缓冲液可为约pH 4-5.5，Tris缓冲液可为约pH 7-8.5。其他药剂在麦克出版公司(Mack Publishing Company)于1990年出版的A.R.Gennaro编辑的《雷氏药学大全》第18版(Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Edition,A.R.Gennaro,ed.)中阐述。
组合物可为液体形式或冻干或冷冻干燥形式，并且可包括一种或多种冻干保护剂、赋形剂、表面活性剂、高分子量结构添加剂和/或疏松剂。在一个实施方案中，包括冻干保护剂，它是非还原糖如蔗糖、乳糖或海藻糖。通常包括的冻干保护剂的量使得在重构时，所得制剂将是等渗的，尽管高渗或略微低渗制剂也可以是适当的。此外，冻干保护剂的量应足以防止冻干时蛋白质的不可接受量的降解和/或聚集。预冻干制剂中糖(例如蔗糖、乳糖、海藻糖)的示例性冻干保护剂浓度为约10mM至约400mM。在另一个实施方案中，包括表面活性剂，例如非离子表面活性剂和离子表面活性剂如聚山梨酯(例如聚山梨酯20、聚山梨酯80)；泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)；聚(乙二醇)苯基醚(例如Triton)；十二烷基硫酸钠(SDS)；月桂硫酸钠(sodium laurel sulfate)；辛基糖苷钠(sodium octyl glycoside)；月桂基磺基甜菜碱、肉豆蔻基磺基甜菜碱、亚油基磺基甜菜碱(linoleyl-sulfobetaine)或硬脂基磺基甜菜碱；月桂基肌氨酸、肉豆蔻基肌氨酸、亚油基肌氨酸(linoleyl-sarcosine)或硬脂基肌氨酸；亚油基甜菜碱(linoleyl-betaine)、肉豆蔻基甜菜碱或鲸蜡基甜菜碱；月桂酰氨基丙基甜菜碱(lauroamidopropyl-betaine)、椰油酰氨基丙基甜菜碱(cocamidopropyl-betaine)、亚油酰氨基丙基甜菜碱(linoleamidopropyl-betaine)、肉豆蔻酰氨基丙基甜菜碱(myristamidopropyl-betaine)、棕榈酰氨基丙基甜菜碱(palmidopropyl-betaine)或异硬脂酰氨基丙基甜菜碱(isostearamidopropyl-betaine)(例如，月桂酰氨基丙基)；肉豆蔻酰氨基丙基二甲胺(myristamidopropyl-dimethylamine)、棕榈酰氨基丙基二甲胺(palmidopropyl-dimethylamine)或异硬脂酰氨基丙基二甲胺(isostearamidopropyl-dimethylamine)；甲基椰油酰基牛磺酸钠(sodiummethyl cocoyl-taurate)或甲基油酰基牛磺酸二钠(disodiummethyl ofeyl-taurate)；以及MONAQUATTM系列(Mona Industries,Inc.,Paterson,N.J.)、聚乙二醇(polyethylglycol)、聚丙二醇(polypropyl glycol)以及乙二醇和丙二醇的共聚物(例如普朗尼克类(Pluronics)，PF68等)。可存在于预冻干制剂中的表面活性剂的示例性量为约0.001-0.5％。高分子量结构添加剂(例如，填充剂、粘合剂)可包括例如阿拉伯树胶、白蛋白、海藻酸、磷酸钙(二元)、纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、葡聚糖、糊精、葡聚糖结合剂(dextrate)、蔗糖、甲基纤维素(tylose)、预胶化淀粉、硫酸钙、直链淀粉、甘氨酸、膨润土、麦芽糖、山梨醇、乙基纤维素、磷酸氢二钠、磷酸二钠、焦亚硫酸二钠、聚乙烯醇、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、液体葡萄糖、可压缩糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、聚环氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、海藻酸钠、黄蓍胶微晶纤维素、淀粉和玉米醇溶蛋白。高分子量结构添加剂的示例性浓度为按重量计0.1-10％。在其他实施方案中，可包括疏松剂(例如甘露醇、甘氨酸)。
组合物可适于肠胃外施用。示例性的组合物适于通过技术人员可用的任何途径注射或输注到动物中，例如关节内、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、脑内(脑实质内)、脑室内、肌内、眼内、动脉内或病灶内途径。肠胃外制剂通常可为无菌、无热原、等渗水溶液，任选地含有药学上可接受的防腐剂。
非水性溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液，乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒介物包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸化林格氏液或不挥发性油。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏葡萄糖的那些)等。还可存在防腐剂和其他添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体等。一般参见1980年出版的《雷氏药学大全》第16版(Remington's Pharmaceutical Science,16th Ed.,Mack Eds.)。
本文所描述的药物组合物可以以在特定局部环境中提供产品的局部浓度(例如推注、贮库效应)和/或增加的稳定性或半衰期的方式配制用于受控或持续递送。组合物可以包括本文所公开的肽缀合物、多肽、核酸或载体的制剂，其具有聚合化合物如聚乳酸、聚乙醇酸等的颗粒制品以及试剂如生物可降解的基质、可注射的微球、微囊颗粒、微胶囊、生物可蚀性颗粒珠、脂质体，以及提供活性剂的受控或持续释放的可植入的递送装置，该活性剂随后可作为贮库注射剂递送。配制这种持续或受控递送方式的技术是已知的，并且已经开发了多种聚合物并用于药物的受控释放和递送。此类聚合物通常是生物可降解的和生物相容的。聚合物水凝胶，包括通过对映体聚合物或多肽片段的络合形成的那些，以及具有温度或pH敏感性质的水凝胶，由于涉及捕获生物活性蛋白质药剂(例如，肽缀合物)的温和和水性条件，对于提供药物贮库效应可以是可期望的。
根据预期的施用途径、递送形式和所需剂量，可鉴于本公开内容和制剂技术的一般知识来确定适当的和/或优选的药物制剂。不管施用方式如何，可按照患者体重、体表面积或器官大小计算有效剂量。进一步细化用于确定涉及本文所描述的每种制剂的治疗的合适剂量的计算在本领域中是常规进行的，并且在本领域中常规进行的任务的范围内。可通过使用合适的剂量-反应数据来确定合适的剂量。
定义
如本文和所附权利要求中使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一种”、“一个”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种试剂”包括多种这样的试剂，提及“该细胞”包括提及一种或多种细胞(或提及多个细胞)及其本领域技术人员已知的等价物，等等。当范围在本文中用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)时，意图包括范围和其中的具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，术语“约”意指所提及的数字或数值范围是在实验可变性内(或在统计实验误差内)的近似值，并且因此在一些情况下，数字或数值范围将在该数字或数值范围的1％与15％之间变化。术语“包含(comprising)”(和相关术语如“包含(comprise/comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)不旨在排除在其他某些实施方案中，例如，本文所描述的任何物质组合物、组合物、方法或过程等的实施方案“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。
如在说明书和所附权利要求中所使用的，除非有相反的说明，否则以下术语具有下文指示的含义。
“烷基”是指直链或支链烃单价基团，其可为完全饱和的或不饱和的，具有1至约10个碳原子或1至6个碳原子，其中烷基残基的sp3杂化的碳通过单键连接至分子的其余部分。饱和烃单价基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基，例如庚基、辛基等。每当其在本文中出现时，数值范围如“C1-C6烷基”意指烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基为C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。当烷基是指不饱和直链或支链烃单价基团时，它被称为“烯基”或“炔基”。烯基可以是关于双键的顺式或反式构象，并且应理解为包括两种异构体。烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当其在本文中出现时，数值范围如“C2-C6烯基”意指烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烯基”的出现。在一些实施方案中，烯基为C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基或C2烯基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-等。每当其在本文中出现时，数值范围如“C2-C6炔基”意指炔基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“炔基”的出现。在一些实施方案中，炔基为C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基或C2炔基。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基任选地如下文所描述被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷基任选地被卤素取代。
“亚烷基”是指直链或支链二价烃链。每当其在本文中出现时，数值范围如“C1-C6亚烷基”意指亚烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“亚烷基”的出现。在一些实施方案中，亚烷基为C1-C10亚烷基、C1-C9亚烷基、C1-C8亚烷基、C1-C7亚烷基、C1-C6亚烷基、C1-C5亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C2亚烷基或C1亚烷基。除非说明书中另有具体说明，否则亚烷基可任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为所定义的烷基基团。除非说明书中另有具体说明，否则烷氧基可任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素取代。
“芳基”是指衍生自包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳环的烃环体系的基团。芳基基团可为单环、双环、三环或四环体系，其可包括稠环(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳环原子键合)或桥环体系。在一些实施方案中，芳基是6-10元芳基。在一些实施方案中，芳基是6元芳基。芳基基团包括但不限于衍生自亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、屈、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和苯并菲的烃环体系的芳基基团。在一些实施方案中，芳基是苯基。除非说明书中另有具体说明，否则芳基可任选地被例如卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。
“环烷基”是指稳定的、部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可包括稠环(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳族环原子键合)或桥环体系。代表性的环烷基包括但不限于具有3-15个碳原子(C3-C15环烷基)、3-10个碳原子(C3-C10环烷基)、3-8个碳原子(C3-C8环烷基)、3-6个碳原子(C3-C6环烷基)、3-5个碳原子(C3-C5环烷基)或3-4个碳原子(C3-C4环烷基)的环烷基。在一些实施方案中，环烷基是3-6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基是5-6元环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷以及7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非说明书中另有特别说明，否则环烷基任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素为氟或氯。在一些实施方案中，卤素为氟。
“卤代烷基”是指被如上所定义的一个或多个卤代基团取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。
“杂环烷基”是指包含2-23个碳原子和1-8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的稳定的3-24元部分或完全饱和的环基团。代表性的杂环烷基包括但不限于具有2-15个碳原子的杂环烷基(C2-C15杂环烷基)、2-10个碳原子的杂环烷基(C2-C10杂环烷基)、2-8个碳原子的杂环烷基(C2-C8杂环烷基)、2-6个碳原子的杂环烷基(C2-C6杂环烷基)、2-5个碳原子的杂环烷基(C2-C5杂环烷基)或2-4个碳原子的杂环烷基(C2-C4杂环烷基)。在一些实施方案中，杂环烷基是3-6元杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是5-6元杂环烷基。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环烷基基团可为单环、双环、三环或四环体系，其可包括稠环(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥环体系；并且杂环烷基基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。此类杂环烷基基团的实例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环中具有2-10个碳。应当理解，当提及杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基(即杂环烷基环的骨架原子)的原子(包括杂原子)的总数不同。部分饱和的杂环烷基包括例如二氢吡咯基或四氢吡啶。除非说明书中另有具体说明，否则杂环烷基任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。
“杂烷基”是指烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在杂烷基的碳原子处连接至分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基，其中杂烷基包含1-6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合，其中杂烷基在杂烷基的碳原子处连接至分子的其余部分。除非说明书中另有具体说明，否则杂烷基任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被卤素取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、1-13个碳原子、1-6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子以及至少一个芳环的5-14元环体系基团。杂芳基基团可为单环、双环、三环或四环体系，其可包括稠环(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳环原子键合)或桥环体系；并且杂芳基基团中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂芳基是5-10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5-6元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是6元杂芳基。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、1,4-苯并二氧己环基、苯并萘并呋喃、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧杂氮杂环庚三烯基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非说明书中另有具体说明，否则杂芳基任选地被例如卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。
术语“百分比同一性”是指两个核酸或氨基酸序列之间的比较。使用本领域已知的任何数量的比对方法测量这种比较，包括但不限于全局(例如，Needleman–Wunsch算法)或局部比对(例如，Smith–Waterman、Sellers或其他算法)。百分比同一性通常是指对于位置的连续部分，两个序列的匹配位置的百分比，其中两个序列以使匹配位置最大化和使非匹配位置的空位最小化的方式比对。在一些情况下，进行比对，其中在两个序列之间没有空位。在一些情况下，比对导致小于5％的空位、小于3％的空位或小于1％的空位。序列比较或比对的其他方法也与本公开一致。
在比对序列并引入空位(如果需要)以获得最大百分比序列同一性后，并且不考虑任何保守取代作为序列同一性的一部分，相对于参考多肽序列的百分比(％)序列同一性是候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于确定百分比氨基酸序列同一性的比对可以以各种已知的方式实现，例如使用公开可用的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。能够确定用于比对序列的适当参数，包括在被比较的序列的全长上实现最大比对所需的算法。然而，为了本文的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2生成氨基酸序列同一性值％。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech，Inc.授权，并且源代码已连同用户手册提交华盛顿(20559)的美国版权局，美国版权注册号为TXU510087。ALIGN-2程序可从加利福尼亚州南旧金山市的Genentech,Inc.公开获得或者可从源代码编译。应编译ALIGN-2程序，以便在UNIX操作系统(包括数字UNIXV4.0D)上使用。所有序列比较参数由ALIGN-2程序设定且不改变。在使用ALIGN2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列A对于给定氨基酸序列B、与给定氨基酸序列B或针对给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性％(其可另外表示为给定氨基酸序列A对于给定氨基酸序列B、与给定氨基酸序列B或针对给定氨基酸序列B具有或包含一定氨基酸序列同一性％)计算如下：100乘以分数X/Y，其中X是在序列比对程序ALIGN-2的A和B的比对中通过该程序被评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，并且其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解，当氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度时，A与B的氨基酸序列同一性％将不等于B与A的氨基酸序列同一性％。除非另有具体说明，否则本文所用的所有氨基酸序列同一性值％是如前一段中所述使用ALIGN-2计算机程序所获得的。
“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准或认可的，或在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物(包括人)的。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的化合物的盐。
“药学上可接受的赋形剂、载体或佐剂”是指可与本发明的至少一种抗体一起施用于对象的赋形剂、载体或佐剂，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时，其不破坏其药理学活性并且是无毒的。
“药学上可接受的媒介物”是指与本发明的至少一种抗体一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。
术语如“治疗”或“缓解”等可指：1)治愈、减缓、减轻所诊断的病理状况或病症的症状和/或阻断所诊断的病理状况或病症的进展的治疗措施；和/或2)预防和/或减缓目标病理状况或病症发展的预防性措施。“治疗”是指试图改变所治疗的个体或细胞的自然过程的临床干预，并且可以为了预防或在临床病理学过程期间进行。治疗的理想效果包括预防疾病的发生或复发、缓解症状和减少疾病的任何直接或间接病理后果、预防转移、降低疾病进展的速率、改善或缓和疾病状态、以及缓解或改善预后。因此，需要治疗的人可包括已经患有这种病症的人；易患这种病症的人；以及要预防这种病症的人。
“氨基酸”是指天然存在的和合成的氨基酸，以及与天然存在的氨基酸功能相似的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些，以及稍后被修饰的那些氨基酸，例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指具有与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构的化合物，例如与氢结合的α碳、羧基、氨基和R基团，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。此类类似物可具有经修饰的R基团(例如正亮氨酸)或经修饰的肽主链，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指具有与氨基酸的一般化学结构不同的结构，但功能类似于天然存在的氨基酸的化学化合物。
“病症”或“疾病”是指将受益于用本文所公开的物质/分子(例如，本文所公开的肽缀合物)或方法治疗的病况。这包括慢性和急性病症或疾病，包括使哺乳动物易患所述病症的那些病理状况。
用于治疗目的的“哺乳动物”是指分类为哺乳动物的任何动物，包括人、啮齿动物(例如小鼠和大鼠)和猴；家畜和农场动物；和动物园动物、运动动物、实验室动物或宠物，例如犬、猫、牛、马、绵羊、猪、山羊、兔等。在一些实施方案中，哺乳动物选自人、犬、啮齿动物或猴。在一些实施方案中，患有需要治疗的疾病或病况的对象为人。在一些实施方案中，患有需要治疗的疾病或病况的对象为陪伴动物。在一些实施方案中，患有需要治疗的疾病或病况的对象为犬。在一些实施方案中，患有需要治疗的疾病或病况的对象为猫。
“调节”是指肽与蛋白质受体结合的能力。在一些实施方案中，调节剂是受体的配体。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。例如，调节GLP-1受体的肽与GLP-1受体(GLP-1R)结合。例如，调节GCG受体的肽与GCG受体(GCGR)结合。例如，调节GIP受体的肽与GIP受体(GIPR)结合。例如，调节PYY受体的肽与PYY受体(PYYR)结合。作为非限制性实例，调节GLP-1受体的肽是GLP-1R激动剂。作为非限制性实例，调节GLP-1受体和GCG受体的肽是双重GLP-1R/GCGR激动剂。作为非限制性实例，调节GLP-1受体和GIP受体的肽是双重GLP-1R/GIPR激动剂。作为非限制性实例，调节PYY受体的肽是PYYR激动剂。
“未修饰的肽”是指未修饰的序列(野生型肽)或没有钉合体的修饰序列。
实施例
通过标准固相肽合成(SPPS)技术合成肽并经由HPLC纯化。
除非另有说明，否则所有试剂均购自商业供应商并且未经进一步纯化即使用。所有涉及空气或水分敏感性试剂或中间体的反应在氮气或氩气的惰性气氛下进行。所用的所有溶剂均为HPLC级。通过LC-MS或通过薄层色谱(TLC)在使用KMnO4的水溶液染色的Merck50×100mm硅胶60铝片上监测反应。
快速色谱纯化在预填充硅胶柱(40μm，来自Teledyne Isco的Rf)上在Rf(Teledyne Isco)上进行。纯化的最终化合物作为单一和对称峰洗脱(从而证实纯度为≥95％)。在Shimadzu HPLC上用Phenomenex Luna柱(C18，孔径/>粒径10μm，250×10.0mm，流速：4mL/min)或在Agilent 1200HPLC上用Phenomenex Luna柱(C18，孔径/>粒径5μm，150×21.2mm，流速：20mL/min)进行半制备性色谱。
在Bruker400系统上在d6-DMSO、CDCl3或CD3OD中记录1H和13C NMR光谱。化学位移以百万分率(ppm)给出，其中四甲基硅烷作为内标。缩写使用如下：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰，br＝宽峰。偶联常数(J值)以赫兹(Hz)给出。
在具有Phemomenex Luna Omega C18柱(C18，孔径粒径1.6μm，50×2.1mm，流速：0.4mL/min)的Waters Acquity UPLC上记录低分辨率质谱。溶剂：A-H2O+0.1％甲酸，B-MeCN+0.1％甲酸，梯度：0-1min 10-90％ B，1-1.6min 90％ B，1.6-1.7min 90-10％ B，1.7-2min 10％ B。
在具有Aeris Widepore柱(XB-C8，粒径3.6μm，150×2.1mm，流速：0.5mL/min)的Agilent 1200系列精确质量飞行时间(TOF)质谱仪上记录高分辨率质谱(HRMS)。溶剂：A-H2O+0.1％甲酸，B-MeCN+0.1％甲酸，梯度：0-2min 5％ B，2-12min 5-60％ B，12-13min60-80％ B，13-14min 80-20％ B，14-15min 20-80％ B，15-16min80-20％ B，16-17min20-95％ B，17-20min 95％ B，20-21min 95-5％B。
用于装载氯三苯甲基氯树脂的通用方案A
通过在5mL DMF中混合氨基酸、树脂和DIEA(70μL，400μmol)并搅拌30min，使Fmoc-Lys(ivDde)-OH(60mg，100μmol)与2-氯三苯甲基氯树脂(Novabiochem)(100mg，80μmol)偶联。然后将树脂用DMF(3×)、DCM(3×)洗涤并用CH3OH/DCM/DIEA(8:1:1)处理10min以对未反应的三苯甲基氯位点封端，在真空下干燥并储存在干燥器中。
Fmoc保护基脱保护的通用方案B
向树脂中加入哌啶的DMF溶液(20％)。将混合物振摇5min并沥干。加入新鲜的20％哌啶，此时将混合物振摇15min。观察到茚三酮和/或TNBS试验呈阳性。然后用DMF(3×)、DCM(3×)洗涤树脂。
ivDde保护基脱保护的通用方案C
用DMF和DCM洗涤后，用2％肼的DMF溶液(5mL，2×15min)处理树脂。观察到茚三酮和/或TNBS试验呈阳性。然后用DMF(3×)、DCM(3×)洗涤树脂。
肽偶联的通用方案D
使用偶联剂HATU(3.3当量)和DIEA(3.3当量)的DMF(5mL)溶液，将树脂用指定的羧酸衍生物(3当量)处理2h或重复直到观察到茚三酮和/或TNBS试验呈阴性。然后用DMF(3×)、DCM(3×)洗涤树脂。
用于树脂上溴乙酰化的通用方案E
然后将树脂用溴代乙酸酐(2.4当量)和DIEA(2.6当量)的200mL的DCM溶液处理30min。
用于从氯三苯甲基树脂裂解肽的通用方案F
用DCM(3×)洗涤树脂，使用5mL含有10％ H2O和10％三异丙基硅烷的10％ TFA的DCM溶液将产物从树脂上裂解1h。
实施例1：脂肪酸缀合试剂(FA2)的合成。
中间体FA2a。将肉豆蔻酸(0.46g，2mmol)溶解于5mL DMF中。加入HATU(0.8g，2.1mmol)和DIEA(0.4μL，2.2mmol)，随后添加Boc-NH-PEG2-COOH(0.5g，2mmol)。然后将反应混合物搅拌6h，并除去溶剂。用EtOAc(3×15mL)萃取产物。将有机层依次用饱和NaHCO3、冷却HCl(1M)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体(2-(2-(2-十四酰胺基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(FA2a)(0.81g，产物收率90％)。MS(ES+)m/z 459.6([M+H]+),MW计算值458.4。
FA2。将FA2a(0.23g，0.5mmol)的DCM(10mL)溶液用TFA(2mL)处理2h。将混合物浓缩，然后在0℃加入溴代乙酸酐(0.14g，0.55mmol)和DIEA(0.17mL，1mmol)的10mL DCM溶液。然后将反应混合物搅拌2h，并除去溶剂。用EtOAc(3×15mL)萃取产物。将有机层依次用饱和NaHCO3、冷却HCl(1M)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体FA2(0.2g，产物收率83％)。MS(ES+)m/z 480.4([M+H]+),MW计算值479.5。
实施例2：L1的合成
在0℃下向1,4-二氨基丁烷(80μL，0.795mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中加入DIEA(276μL，1.59mmol，2当量)，随后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(413g，1.59mmol，2当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L1(162mg，0.49mmol，61％)。MS(ES+)m/z 331.0([M+H]+).1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.94(s,4H),3.40-3.30(m,4H),1.68(p,J＝3.5Hz,4H).
实施例3：L1B的合成
在0℃下向1,2-乙二胺(30μL，0.448mmol，1当量)的DCM(5mL)溶液中加入DIEA(172μL，0.985mmol，2.2当量)，随后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(233mg，0.897mmol，2当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L1B(43.9mg，0.145mmol，32％)。MS(ES+)m/z 302.55([M+H]+),304.54([M+H]+).1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.49(s,4H),2.06(s,4H).
实施例4：L1C的合成
在0℃下向1,3-二氨基丙烷(30μL，0.359mmol，1当量)的DCM(5mL)溶液中加入DIEA(138μL，0.789mmol，2.2当量)，随后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(186mg，0.718mmol，2当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L1C(60.8mg，0.19mmol，53％)。MS(ES+)m/z316.32([M+H]+),318.6([M+H]+).1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.86(s,4H),3.27(t,J＝6.8Hz,4H),1.74(p,J＝6.8Hz,2H).
实施例5：L1D的合成
在0℃下向1,7-二氨基己烷(65mg，0.499mmol，1当量)的DCM(15mL)溶液中加入DIEA(208μL，1.197mmol，2.4当量)，随后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(259mg，0.998mmol，2当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L1D(120mg，0.322mmol，64％)。MS(ES+)m/z372.71([M+H]+),374.70([M+3H]+).1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.55(s,2H),3.91(s,4H),3.30(q,J＝7.1Hz,4H),1.56(p,J＝7.1Hz,4H),1.45-1.29(m,6H).
实施例6：L1E的合成
在0℃下向1,11-二氨基十一烷(48mg，0.257mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液中加入DIEA(108μL，0.616mmol，2.4当量)，随后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(134mg，0.515mmol，2当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L1E(62.3mg，0.145mmol，56％)。MS(ES+)m/z428.33([M+H]+).1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.53(s,2H),3.91(s,4H),3.30(q,J＝6.8Hz,4H),1.57(q,J＝7.2Hz,4H),1.42-1.20(m,14H).
实施例7：L1F的合成
在0℃下向尸胺(48mg，0.257mmol，1当量)的DCM(20mL)溶液中加入DIEA(284μL，1.63mmol，2.4当量)，随后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(353mg，1.36mmol，2当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L1F(156mg，0.453mmol，66％)。MS(ES+)m/z 344.65([M+H]+),346.64([M+H]+).1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.83(s,4H),3.23(q,J＝6.8Hz,4H),1.57(p,J＝7.2Hz,4H),1.44-1.33(m,2H).
实施例8：L1G的合成
中间体L1Ga
在0℃下向双(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(167mg，0.82mmol，1当量)的DCM(20mL)溶液中加入DIEA(342μL，11.96mmol，2.4当量)，随后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(426mg，1.64mmol，2当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L1Ga(289mg，0.65mmol，79％)。MS(ES+)m/z 445.71([M+H]+),447.7([M+H]+).1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.85(s,4H),3.39(s,9H),1.50(s,10H).
L1G
将化合物L1Ga(20mg)溶解于TFA/DCM(1∶1，v/v，2mL)中，在室温下搅动30min并蒸发(与己烷共蒸发)，得到油状化合物L1G。将产物直接用于进一步的步骤。MS(ES+)m/z345.2([M+H]+).实施例9：L3的合成
中间体L3a
将肉豆蔻酸(184mg，0.805mmol，1当量)溶解于4mL DMF中。加入HATU(321mg，0.845mmol，1.1当量)和DIEA(154μL，0.885mmol，1.1当量)，随后添加Boc-NH-PEG2-COOH(200mg，0.805mmol，1当量)。然后将反应混合物搅拌1.5h，并除去溶剂。将产物溶解于EtOAc中。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的白色固体化合物L3a(254mg，0.55mmol，69％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.66 -3.54(m,8H),3.49(q,J＝5.2Hz,2H),3.35(d,J＝6.1Hz,2H),2.20(t,J＝7.7Hz,2H),1.63-1.58(m,2H),1.47(s,8H),1.33-1.24(m,21H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H).tR＝2.21min(Agilent).MS(ES+)m/z 459.6([M+H]+)
中间体L3b
将化合物L3a(242mg，0.527mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发。向溶解于DMF(5mL)的BocNH-PEG2-CO2H(146mg，0.527mol，1当量)的溶液中加入HATU(224mg，0.59mmol，1.1当量)。将脱保护的化合物L3a和DIEA(183μL，1.05mmol，2当量)的DMF溶液加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅动2h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L3b(129mg，0.209mmol，40％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.76(s,1H),6.19(s,1H),5.29(s,1H),3.76(t,J＝5.8Hz,2H),3.69-3.62(m,8H),3.57(dt,J＝12.3,5.0Hz,6H),3.48(dt,J＝10.4,5.5Hz,4H),3.33(s,2H),2.51(t,J＝5.8Hz,2H),2.20(t,J＝7.0Hz,2H),1.90-1.75(m,4H),1.64(p,J＝7.3Hz,2H),1.46(s,9H),1.33-1.22(m,17H).
中间体L3c
将化合物L3b(129mg，0.209mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发。向溶解于DMF(5mL)的Boc-Orn(Boc)-OH(69mg，0.209mmol，1当量)的溶液中加入HATU(88mg，0.23mmol，1.1当量)。将脱保护的化合物L3b和DIEA(73μL，0.419mmol，2当量)的DMF溶液加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅动2h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L3c(137mg，0.164mmol，78％)。tR＝4.07min(Agilent)。MS(ES+)m/z 832.9([M+H]+).1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.12(s,1H),6.80(s,1H),6.30(s,1H),4.87(s,1H),3.85-3.73(m,2H),3.68-3.61(m,7H),3.58(p,J＝6.1,5.5Hz,7H),3.53-3.36(m,6H),3.29-3.00(m,2H),2.51(t,J＝5.8Hz,2H),2.20(t,J＝7.7Hz,2H),2.00-1.74(m,6H),1.71-1.51(m,5H),1.45(s,18H),1.35-1.22(m,21H).
L3
将化合物L3c(137mg，0.165mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发并溶解于10mL DCM中并在0℃下冷却。加入DIEA(115μL，0.66mmol，4当量)，随后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(85.8g，0.33mmol，2当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L3(56mg，0.064mmol，39％)。tR＝3.4min(Agilent)。MS(ES+)m/z872.4([M+H]+),874.3([M+H]+).
实施例10：L4的合成
中间体L4a
向溶解于DMF(5mL)的Boc-Orn(Boc)-OH(595mg，1.79mmol，1当量)的溶液中加入溶解于1mL DMF中的HATU(750mg，1.79mmol，1.1当量)、DIEA(343μL，1.97mmol，1.1当量)和胺-PEG3-N3(391mg，1.79mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅动16h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L4a(558mg，1.05mmol，58％)。MS(ES+)m/z 533.13([M+H]+).1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.82(s,1H),5.25(d,J＝8.3Hz,1H),4.75(s,1H),4.19(s,1H),3.76-3.60(m,10H),3.57(t,J＝5.1Hz,2H),3.43(t,J＝4.6Hz,2H),3.30-3.19(m,1H),3.18-3.03(m,1H),1.85(s,4H),1.68-1.49(m,2H),1.45(s,18H).
中间体L4b
在氩气下向化合物L4a(548mg，1.02mmol，1当量)的无水MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(10.9mg，0.102mmol，0.1当量)且用H2置换氩气。将反应混合物在室温下搅动6h，在硅藻土上过滤并蒸发，得到油状化合物L4b(516mg，1.02mmol，定量)。产物无需进一步纯化即可使用。
中间体L4c
向溶解于DMF(5mL)的十八烷二酸单叔丁酯(370mg，1.02mmol，1当量)的溶液中加入溶解于1mL DMF中的HATU(387mg，1.02mmol，1.1当量)、DIEA(186μL，1.07mmol，2当量)和化合物L4b(516mg，1.02mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅动3h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L4c(697mg，0.81mmol，79％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.94(s,1H),6.42(s,1H),4.81(s,1H),4.20(s,1H),3.65(d,J＝6.7Hz,8H),3.59(dt,J＝9.7,5.1Hz,4H),3.51-3.35(m,4H),3.31-3.18(m,1H),3.17-3.06(m,1H),2.20(q,J＝8.0Hz,4H),1.87(s,4H),1.71-1.53(m,6H),1.45(s,26H),1.26(s,24H).
L4
将L4c(422mg，0.49mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发并溶解于20mL DCM中并在0℃下冷却。加入DIEA(327μL，1.96mmol，4当量)，然后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(254mg，0.98mmol，2当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L4(53mg，0.063mmol，12％)。MS(ES+)m/z 845.08([M+H]+),847.07([M+H]+)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.68-3.60(m,8H),3.54(td,J＝5.4,3.4Hz,4H),3.43-3.35(m,4H),3.30-3.16(m,2H),2.27(t,J＝7.5Hz,2H),2.17(t,J＝7.6Hz,2H),1.86-1.73(m,1H),1.72-1.45(m,8H),1.37-1.19(m,28H).
实施例11：L4A的合成
中间体L4Aa
在0℃向双(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.45mmol，1当量)和DIEA(1.02mL，5.88mmol，2当量)的DCM(20mL)溶液中滴加溴代乙酸酐(1.31g，5.04mmol，2.05当量，1mL DCM溶液)。将反应混合物在0℃下搅动30min，在室温下搅动2h并在真空中蒸发。通过快速色谱法纯化得到油状产物(883mg，81％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.50(s,9H),3.39(s,8H),3.85(s,4H).tR＝1.04min.MS(ES+)m/z 445.71/447.70([M+H]+).
中间体L4Ab
将化合物L4Aa(1当量)的DCM/TFA(1:1，v/v)溶液在室温下搅动30min并且在真空中浓缩(与庚烷共蒸发)。化合物L4Ab无需纯化直接用于进一步的步骤。tR＝0.58min.MS(ES+)m/z345.65/347.67([M+H]+).
中间体L4Ac
向琥珀酸单叔丁酯(1.05当量)的DMF溶液中加入HATU(1.05当量)。将反应混合物在室温下搅动5min。将化合物L4Ab和DIEA(4当量)溶解于DMF(1mL)中并加入到反应混合物中。将反应物在室温下搅动过夜并用AcOEt稀释。将有机相用HCl 1N、饱和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。通过快速色谱法纯化得到油状产物。tR＝1.07min.MS(ES+)m/z501.52/503.80([M+H]+).中间体L4Ad
将化合物L4Ac(1当量)的DCM/TFA(1∶1，v/v)溶液在室温下搅动30min并且在真空中浓缩(与庚烷共蒸发)。化合物L4Ad无需纯化直接用于进一步的步骤。tR＝0.57min.MS(ES+)m/z445.71/447.73([M+H]+).
中间体L4Ae
将十八烷二酸单叔丁酯酸(200mg，0.54mmol，1当量)溶解于5mL DMF中。加入HATU(225mg，0.59mmol，1.1当量)和DIEA(103μL，0.59mmol，1.1当量)，随后添加Boc-NH-PEG3-NH2(157.8g，0.54mmol，1当量)。然后将反应混合物搅拌3h，并除去溶剂。将产物溶解于EtOAc中。将有机层依次用饱和NaHCO3、1M HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的白色固体产物L4Ae(281mg，0.43mmol，81％)。MS(ES+)m/z645.5([M+H]+).1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.76-3.61(m,8H),3.63-3.54(m,4H),3.48(q,J＝5.1Hz,2H),3.34(s,2H),2.20(dt,J＝9.8,7.6Hz,4H),1.67-1.55(m,4H),1.49-1.44(m,17H),1.30(s,6H),1.30-1.24(m,19H).
L4A
将化合物L4Ae的DCM溶液用TFA处理30min。将混合物浓缩，与庚烷共蒸发，溶解于DMF中并添加至化合物L4Ad、HATU和DIEA的DMF溶液中。将反应混合物搅动3h并通过半制备型HPLC纯化，得到所需产物L4A。
实施例12：L5的合成
通用方案A、B、D(十八烷二酸单叔丁酯)；C、D(Fmoc-PEG2-丙酸)；B、D(Fmoc-PEG2-丙酸)；B、D(Fmoc-Orn(Fmoc)-OH)；B、E、F。
通过具有质量检测的半制备型HPLC纯化粗产物，得到白色固体产物L5(73mg，0.065mmol，11％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.36(td,J＝8.9,5.1Hz,2H),3.89(q,J＝11.4Hz,2H),3.82(s,2H),3.74(t,J＝6.2Hz,2H),3.60(s,4H),3.54(t,J＝5.5Hz,2H),3.37(q,J＝5.2Hz,2H),3.29-3.11(m,5H),2.44(t,J＝6.2Hz,2H),2.26(dt,J＝12.3,7.5Hz,4H),1.89-1.77(m,2H),1.76-1.49(m,10H),1.48-1.38(m,2H),1.37-1.25(m,25H).
实施例13：L5A和C20L5A的合成
中间体L5Aa
在-40℃下在N2下将Fmoc-OSu(131g，388mmol)的DCM(200mL)溶液滴加到二亚乙基三胺(20g，194mmol)的DCM(200mL)溶液中，搅拌2h。LCMS示出了反应完成。溶液中的粗产物不经纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝7.6Hz,4H),7.68(d,J＝7.6Hz,4H),7.43-7.24(m,10H),4.30(d,J＝6.4Hz,4H),4.21(d,J＝6.4Hz,2H),3.06(d,J＝5.6Hz,4H),2.57(d,J＝7.6Hz,4H).MS(ES+)m/z 548.2([M+H]+).
中间体L5Ab
向化合物L5Aa(106g，194mmol)的DCM(400mL)溶液中加入DMAP(4.74g，38.8mmol)和四氢呋喃-2,5-二酮(67.9g，678mmol)，在25℃下搅拌14h。LCMS显示反应完成。向反应混合物中加入1N HCl直至pH＝5-6，搅拌15min，分离有机相，然后将有机相用水和饱和NaCl(500mL)洗涤，并将水相用DCM(500mL)萃取两次。合并的DCM经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用DCM/MeOH(80:0-5:1)作为洗脱剂，得到白色固体粉末状化合物L5Ab(57.6g，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,4H),7.66(d,J＝7.0Hz,4H),7.23-7.48(m,10H),4.24-4.33(m,4H),4.14-4.22(m,2H),3.27(s,4H),2.95-3.19(m,4H),2.37-2.44(m,4H).MS(ES+)m/z 648.2([M+H]+).L5A
通用方案A、B、D(十八烷二酸单叔丁酯)；C、D(Fmoc-PEG2-丙酸)；B、D(Fmoc-PEG2-丙酸)；B、D(化合物L5Ab)；B、E、F。
粗产物通过HPLC纯化，得到白色固体产物L5A(5.2g，11％收率)。MS(ES+)m/z1188.5([M+H]+).
C20L5A的合成
使用标准Fmoc化学合成肽。
1)树脂制备：向1-氯-2-[氯(二苯基)甲基]苯(8.00mmol，2.00当量，Sub
1.00mmol/g)加入Fmoc-Lys(Dde)-OH(2.13g，4.00mmol，1.00当量)和DIEA(2.76mL，6.0mmol，4.00当量)的DCM(50.0mL)溶液。将混合物在20℃下用N2搅动2h，然后加入MeOH(8.0mL)并再用N2搅动30min。用DMF(100mL)洗涤树脂5次。然后加入20％哌啶(100mL)的DMF溶液并将混合物在20℃下用N2搅动15
min。然后将混合物过滤以得到树脂。用DMF(100mL)洗涤树脂5次并过滤以得到树脂。
2)偶联：将20-(叔丁氧基)-20-氧代十八烷酸(3.19，8.00mmol，2.00当量)、HBTU(2.89g，7.60mmol，1.90当量)和DIEA(2.06g，16.0mmol，2.76mL，4.00当量)的DMF(30.00mL)溶液加入到树脂中，
并在20℃下用N2搅动20min。然后用DMF(50mL)洗涤树脂5次。3)加入3％水合肼/DMF并反应15min，重复2次。沥干并用DMF(100mL)洗涤5次。
4)对以下氨基酸重复步骤2：(3)
注释：
5)脱保护：加入20％哌啶的DMF(100mL)溶液并再用N2搅动树脂30min。用DMF(100mL*5)洗涤树脂并过滤以得到树脂。
6)重复上文步骤2和5用于偶联以下氨基酸：(4～6)
注释：
肽裂解和纯化：
1)在室温下将裂解缓冲液(90.0％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O/5％甲基硫烷基苯)加入到含有侧链保护肽的烧瓶中，并搅拌2.00小时。
2)用冷的异丙醚沉淀肽。
3)过滤并收集滤饼。
4)异丙醚再洗涤两次。
5)在真空下干燥粗肽2小时。
将粗肽通过制备型HPLC(A：在H2O中的0.075％ TFA，B：ACN)纯化以得到最终产物化合物1(1.85g，1.32mmol，32.95％产率，86.65％纯度)，呈灰白色固体。
实施例14：L6的合成
中间体L6a
将棕榈酸(235mg，0.919mmol，1.05当量)溶解于4mL DMF中。加入HATU(349mg，0.919mmol，1.05当量)和DIEA(167μL，0.963mmol，1.1当量)，随后添加Boc-NH-PEG2-NH2(200mg，0.875mmol，1当量)。然后将反应混合物搅拌2h，并除去溶剂。将产物溶解于EtOAc中。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3、HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到所需的白色固体化合物L6a(412mg，0.84mmol，97％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.17(s,1H),5.07(s,1H),3.58(s,4H),3.53(t,J＝5.0Hz,3H),3.43(q,J＝5.3Hz,2H),3.36-3.21(m,2H),2.15(t,J＝7.5Hz,2H),1.66-1.54(m,2H),1.32-1.15(m,26H),0.84(t,J＝6.6Hz,3H).
中间体L6b
将化合物L6a(412mg，0.84mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发。向溶解于DMF(5mL)的BocNH-PEG2-CO2H(258mg，0.931mmol，1.1当量)的溶液中加入HATU(353mg，0.931mmol，1.1当量)。将脱保护的化合物L6a和DIEA(294μL，1.69mmol，2当量)的DMF溶液加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅动2h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3、HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L6b(329mg，0.51mmol，60％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.79(s,1H),6.28(s,1H),5.28(s,1H),3.68(t,J＝5.8Hz,2H),3.61-3.44(m,14H),3.38(p,J＝5.6Hz,4H),3.24(q,J＝5.5Hz,2H),2.42(t,J＝5.8Hz,2H),2.11(t,J＝7.9Hz,2H),1.55(p,J＝7.2Hz,2H),1.38(s,9H),1.32-1.10(m,24H),0.81(t,J＝6.7Hz,3H).
中间体L6c
将化合物L6b(329mg，0.51mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发。向溶解于DMF(5mL)的Boc-Orn(Boc)-OH(186mg，0.56mmol，1.1当量)的溶液中加入HATU(213mg，0.56mmol，1.1当量)。将脱保护的化合物L6b和DIEA(177μL，1.02mmol，2当量)的DMF溶液加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅动2h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用饱和NaHCO3、1M HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L6c(326mg，0.37mmol，94％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.18(s,1H),6.92(s,1H),6.48(s,1H),5.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.08(t,J＝5.9Hz,1H),4.13(s,1H),3.73-3.65(m,2H),3.59-3.44(m,14H),3.42-3.29(m,8H),3.19-2.86(m,2H),2.42(t,J＝5.9Hz,2H),2.10(d,J＝7.3Hz,2H),1.78-1.63(m,1H),1.60-1.40(m,5H),1.35(s,18H),1.26-1.09(m,22H),0.80(t,J＝6.7Hz,3H).
L6
将化合物L6c(100mg，0.116mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发并溶解于10mL DCM中并在0℃下冷却。加入DIEA(80.8μL，0.46mmol，4当量)，然后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(61.9mg，0.238mmol，2.05当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L6(50.1mg，0.055mmol，40％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.39(dd,J＝8.4,5.5Hz,1H),3.91(q,J＝11.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.76(t,J＝6.2Hz,2H),3.63(d,J＝7.1Hz,8H),3.57(q,J＝5.5Hz,6H),3.43-3.36(m,6H),3.25(t,J＝13.9,6.8Hz,2H),2.49(t,J＝6.2Hz,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),1.91-1.79(m,1H),1.75-1.53(m,5H),1.42-1.25(m,24H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例15：L7的合成
中间体L7a
硬脂酸(261mg，0.919mmol，1.05当量)溶解于4mL DMF中。加入HATU(349mg，0.919mmol，1.05当量)和DIEA(167μL，0.963mmol，1.1当量)，随后添加Boc-NH-PEG2-NH2(200mg，0.875mmol，1当量)。然后将反应混合物搅拌2h，并除去溶剂。将产物溶解于EtOAc中。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3、和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到所需的白色固体化合物L7a(430mg，0.83mmol，95％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.69-3.59(m,4H),3.56(t,J＝5.1Hz,4H),3.46(q,J＝5.2Hz,2H),3.40-3.23(m,2H),2.18(t,J＝7.6Hz,2H),1.62(t,J＝7.3Hz,2H),1.45(s,9H),1.35-1.19(m,30H),0.88(t,J＝6.7Hz,4H).
中间体L7b
将化合物L7a(426mg，0.87mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发。向溶解于DMF(5mL)的BocNH-PEG2-CO2H(266mg，0.96mmol，1.1当量)的溶液中加入HATU(366mg，0.96mmol，1.1当量)。将脱保护的化合物L7a和DIEA(304μL，1.75mmol，2当量)的DMF溶液加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅动2h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L7b(360mg，0.53mmol，61％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.75(s,1H),6.18(s,1H),5.26(s,1H),3.75(t,J＝5.8Hz,2H),3.69-3.52(m,14H),3.47(p,J＝5.4Hz,4H),3.33(q,J＝5.5Hz,2H),2.50(t,J＝5.8Hz,2H),2.19(t,J＝7.5Hz,2H),2.07(s,1H),1.63(p,J＝7.3Hz,2H),1.46(s,9H),1.37-1.19(m,29H),0.89(t,J＝6.7Hz,3H).中间体L7c
将化合物L7b(360mg，0.53mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发。向溶解于DMF(5mL)的Boc-Orn(Boc)-OH(195mg，0.58mmol，1.1当量)的溶液中加入HATU(223mg，0.58mmol，1.1当量)。将脱保护的化合物L7b和DIEA(186μL，1.07mmol，2当量)的DMF溶液加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅动2h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L7c(373mg，0.42mmol，78％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.14(s,1H),6.84(s,1H),6.35(s,1H),5.53(d,J＝8.2Hz,1H),5.05-4.88(m,1H),4.20(s,1H),3.82-3.69(m,2H),3.65-3.31(m,22H),3.23-3.00(m,2H),2.48(t,J＝5.8Hz,2H),2.17(t,J＝7.8Hz,2H),1.87-1.72(m,1H),1.67-1.48(m,5H),1.42(s,18H),1.34-1.14(m,29H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H).
L7
将化合物L7c(100mg，0.112mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发并溶解于10mL DCM中并在0℃下冷却。加入DIEA(78μL，0.44mmol，4当量)，然后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(62mg，0.24mmol，2.05当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。将产物溶解于EtOAc中。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L7(95mg，0.10mmol，91％)。MS(ES+)m/z 931.31([M+H]+),933.25([M+H]+).1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.39(dd,J＝8.5,5.4Hz,1H),3.91(q,J＝11.3Hz,2H),3.84(s,2H),3.76(t,J＝6.2Hz,2H),3.63(d,J＝7.0Hz,8H),3.57(t,J＝5.5Hz,6H),3.42-3.35(m,6H),3.31-3.13(m,4H),2.49(t,J＝6.2Hz,2H),2.20(t,J＝7.4Hz,2H),1.91-1.79(m,1H),1.75-1.56(m,6H),1.39-1.26(m,26H),0.92(t,J＝6.3Hz,3H).
实施例16：L8的合成
通用方案A、B、D(十六烷二酸单叔丁酯)；C、D(Fmoc-PEG2-丙酸)；B、D(Fmoc-PEG2-丙酸)；B、D(Fmoc-Orn(Fmoc)-OH)；B、E、F。
通过具有质量检测的半制备型HPLC纯化粗产物，得到白色固体产物L8(42.6mg，0.038mmol，22％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.38(td,J＝8.6,5.1Hz,2H),3.91(q,J＝11.3Hz,2H),3.84(s,2H),3.76(q,J＝6.1Hz,4H),3.65-3.59(m,8H),3.56(td,J＝5.5,1.7Hz,4H),3.43-3.37(m,4H),3.31-3.16(m,4H),2.48(dt,J＝15.7,6.2Hz,4H),2.28(dt,J＝12.6,7.5Hz,4H),1.95-1.79(m,1H),1.77-1.51(m,10H),1.49-1.41(m,2H),1.40-1.26(m,31H).
实施例17：L9的合成
通用方案A、B、D(十七烷二酸单叔丁酯)；C、D(Fmoc-PEG2-丙酸)；B、D(Fmoc-PEG2-丙酸)；B、D(Fmoc-Orn(Fmoc)-OH)；B、E、F。
通过具有质量检测的半制备型HPLC纯化粗产物，得到白色固体产物L9(49mg，0.089mmol，9％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.45-4.33(m,2H),3.92(t,J＝10.9Hz,2H),3.85(d,J＝1.1Hz,2H),3.77(q,J＝6.0Hz,4H),3.63(s,8H),3.57(t,J＝5.6Hz,4H),3.40(t,J＝5.5Hz,4H),3.25(dq,J＝22.7,6.7Hz,4H),2.48(dt,J＝15.6,6.2Hz,4H),2.29(dt,J＝13.2,7.4Hz,4H),1.95-1.79(m,2H),1.80-1.50(m,10H),1.51-1.41(m,2H),1.40-1.27(m,20H).
实施例18：L12的合成
通用方案A、B、D(十八烷二酸)；C、D(Fmoc-PEG2-丙酸)；B、D(Fmoc-Orn(Fmoc)-OH)；B、E、F。
通过具有质量检测的半制备型HPLC纯化粗产物，得到白色固体产物L12(51.7mg，0.054mmol，3％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.39(td,J＝9.2,5.1Hz,2H),3.92(qd,J＝11.4,1.2Hz,2H),3.85(s,2H),3.76(t,J＝6.2Hz,2H),3.63(s,4H),3.57(t,J＝5.5Hz,2H),3.40(q,J＝5.1Hz,2H),3.30-3.12(m,6H),2.47(t,J＝6.1Hz,2H),2.29(dt,J＝12.1,7.4Hz,4H),1.95-1.77(m,2H),1.78-1.50(m,10H),1.48-1.40(m,2H),1.39-1.26(m,22H).
实施例19：L14的合成
中间体L14a
向溶解于DMF(5mL)的十六烷二酸单叔丁酯(102mg，0.30mmol，1当量)的溶液中加入溶解于1mL DMF中的HATU(125mg，0.33mmol，1.1当量)、DIEA(51μL，0.33mmol，1.1当量)和化合物L4b(151.9mg，0.3mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅动3h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L14a(147mg，0.176mmol，59％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.87(s,1H),6.40(s,1H),5.32(s,2H),4.79(s,1H),4.20(s,1H),3.66(d,J＝7.0Hz,8H),3.60(dt,J＝10.0,5.1Hz,4H),3.49-3.45(m,3H),3.31-3.18(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.21(td,J＝7.8,6.0Hz,4H),1.88-1.78(m,1H),1.66-1.53(m,7H),1.51-1.42(m,27H),1.36-1.19(m,20H).
L14
将化合物L14a(40mg，0.048mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发并溶解于20mL DCM中并在0℃下冷却。加入DIEA(34μL，0.1924mmol，4当量)，然后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(23.63mg，0.098mmol，2.05当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L14(18.3mg，0.022mmol，46％)。MS(ES+)m/z 817.1([M+H]+),819.09([M+H]+).1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.38(dd,J＝8.4,5.5Hz,1H),3.92(q,J＝11.2,10.6Hz,2H),3.84(s,2H),3.69-3.61(m,8H),3.56(td,J＝5.5,2.6Hz,4H),3.44-3.36(m,4H),3.30-3.14(m,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),1.91-1.78(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.67-1.54(m,6H),1.40-1.29(m,20H).
实施例20：L15的合成
中间体L15a
向溶解于DMF(5mL)的20-(叔丁氧基)-20-氧代二十烷酸(360mg，0.90mmol，1.05当量)的溶液中加入溶解于1mL DMF中的HATU(343mg，0.90mmol，1.05当量)、DIEA(300μL，1.71mmol，2当量)和化合物L4b(435mg，0.858mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅动3h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L15a(555mg，0.625mmol，72％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.87(s,1H),6.40(s,1H),4.79(s,1H),4.21(s,1H),3.76-3.53(m,15H),3.47(s,5H),3.32-3.05(m,3H),2.29-2.17(m,4H),1.90-1.76(m,4H),1.69-1.53(m,2H),1.52-1.41(m,33H),1.36-1.20(m,29H).
L15
将化合物L15a(100mg，0.112mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发并溶解于20mL DCM中并在0℃下冷却。加入DIEA(79μL，0.45mmol，4当量)，然后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(60mg，0.231mmol，2.05当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L15(17.5mg，0.02mmol，18％)。MS(ES+)m/z 873.21([M+H]+),875.20([M+H]+)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.38(dd,J＝8.4,5.5Hz,1H),3.91(q,J＝11.4Hz,2H),3.84(s,2H),3.72-3.61(m,8H),3.56(td,J＝5.5,2.7Hz,4H),3.44-3.35(m,5H),3.30-3.17(m,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),1.92-1.77(m,1H),1.75-1.53(m,7H),1.40-1.27(m,27H).
实施例21：L16的合成
中间体L16a
向溶解于DMF(10mL)的Boc-Orn(Boc)-OH(400mg，1.2mmol，1当量)的溶液中加入溶解于1mL DMF中的HATU(504mg，1.32mmol，1.1当量)、DIEA(230μL，1.32mmol，1.1当量)和胺-PEG2-N3(210mg，1.20mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅动4h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L16a(471mg，0.96mmol，80％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.01(t,J＝6.6Hz,1H),3.71-3.60(m,6H),3.55(t,J＝5.5Hz,2H),3.41-3.37(m,3H),3.04(t,J＝6.2Hz,2H),1.78-1.66(m,1H),1.62-1.48(m,3H),1.48-1.39(m,18H).
中间体L16b
在氩气下向化合物L16a(471mg，0.9mmol，1当量)的无水MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(10.2mg，0.09mmol，0.1当量)且用H2置换氩气。将反应混合物在室温下搅动6h，在硅藻土上过滤并蒸发，得到油状化合物L16b(295.5mg，0.64mmol，71％)。产物无需进一步纯化即可使用。MS(ES+)m/z 462.51([M+H]+).
中间体L16c
向溶解于DMF(5mL)的十八烷二酸单叔丁酯(281mg，0.76mmol，1当量)的溶液中加入溶解于1mL DMF中的HATU(288mg，0.76mmol，1当量)、DIEA(132μL，0.76mmol，1当量)和化合物L16b(351mg，0.76mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅动3h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L16c(351mg，0.43mmol，57％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.61(s,4H),3.54(td,J＝5.6,2.3Hz,4H),3.40-3.34(m,4H),3.04(t,J＝6.6Hz,2H),2.20(td,J＝7.6,5.9Hz,4H),1.77-1.68(m,2H),1.64-1.48(m,2H),1.48-1.42(m,28H),1.35-1.26(m,26H).
L16
将化合物L16c(31mg，0.038mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发并溶解于20mL DCM中并在0℃下冷却。加入DIEA(27μL，0.152mmol，4当量)，然后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(21mg，0.078mmol，2.05当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L16(12.6mg，0.015mmol，41％)。MS(ES+)m/z 801.13([M+H]+),803.12([M+H]+).1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.37(dd,J＝8.5,5.4Hz,1H),3.91(q,J＝11.3Hz,2H),3.84(s,2H),3.63(s,4H),3.57(td,J＝5.6,2.6Hz,4H),3.43-3.36(m,4H),3.31-3.17(m,1H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),1.90-1.79(m,1H),1.76-1.54(m,7H),1.41-1.30(m,26H).
实施例22：L17的合成
中间体L17a
向溶解于DMF(10mL)的Boc-Orn(Boc)-OH(400mg，1.2mmol，1当量)的溶液中加入溶解于1mL DMF中的HATU(504mg，1.32mmol，1.1当量)、DIEA(230μL，1.32mmol，1.1当量)和胺-PEG2-N3(316mg，1.20mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅动4h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L17a(454mg，0.78mmol，66％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.04-3.97(m,1H),3.71-3.58(m,14H),3.54(t,J＝5.4Hz,2H),3.37(t,J＝5.0Hz,4H),3.04(t,J＝6.6Hz,2H),1.75-1.67(m,1H),1.62-1.48(m,3H),1.48-1.41(m,18H).
中间体L17b
在氩气下向化合物L17a(454mg，0.9mmol，1当量)的无水MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(8.3mg，0.078mmol，0.1当量)且用H2置换氩气。将反应混合物在室温下搅动6h，在硅藻土上过滤并蒸发，得到油状化合物L17b(192mg，0.35mmol，45％)。产物无需进一步纯化即可使用。
中间体L17c
向溶解于DMF(5mL)的十八烷二酸单叔丁酯(225mg，0.61mmol，1当量)的溶液中加入溶解于1mL DMF中的HATU(231mg，0.61mmol，1当量)、DIEA(106μL，0.61mmol，1当量)和化合物L17b(335mg，0.61mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅动2h。用EtOAc稀释产物。将有机层依次用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到所需的油状化合物L17c(178mg，0.20mmol，32％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ5.32(s,2H),3.74-3.63(m,11H),3.59(dt,J＝10.9,5.0Hz,4H),3.52-3.43(m,4H),3.27-3.08(m,2H),2.22(d,J＝7.6Hz,4H),1.69-1.52(m,6H),1.51-1.42(m,27H),1.27(s,26H).
L17
将化合物L17c(45.6mg，0.05mmol，1当量)的DCM(2mL)溶液用TFA(2mL)处理30min。将混合物浓缩，与己烷共蒸发并溶解于20mL DCM中并在0℃下冷却。加入DIEA(36μL，0.202mmol，4当量)，然后加入溶解于1mL DCM中的溴代乙酸酐(27mg，0.103mmol，2.05当量)。然后将反应混合物在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌1.5h，并除去溶剂。通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到白色固体L17(14.9mg，0.017mmol，33％)。MS(ES+)m/z 889.18([M+H]+),891.17([M+H]+)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ4.38(dd,J＝8.3,5.5Hz,1H),3.92(q,J＝11.3Hz,2H),3.84(s,2H),3.67-3.60(m,7H),3.56(td,J＝5.5,3.5Hz,4H),3.45-3.35(m,5H),3.32-3.15(m,3H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.21(t,J＝7.5Hz,2H),1.90-1.76(m,1H),1.74-1.57(m,7H),1.41-1.26(m,25H).
实施例23：L18的合成
通用方案A、B、D(十八烷二酸)；C、D(Fmoc-PEG2-丙酸)；B(Fmoc-PEG2-丙酸)、B(Fmoc-PEG2-丙酸)；B、D(Fmoc-Orn(Fmoc)-OH)；B、E、F。
通过具有质量检测的半制备型HPLC纯化粗产物，得到白色固体产物L18(47mg，0.036mmol，10％)。MS(ES+)m/z 1276.39([M+H]+),1278.37([M+H]+)。
用于溴乙酰基肽钉合/缀合的通用程序
将肽以2mM浓度用1.5当量溴乙酰基钉合体溶解于1∶3(v/v)MeCN/30mM NH4HCO3缓冲液(pH 8.5)中。用氢氧化铵重新调节反应混合物的pH以校正由肽TFA抗衡离子引起的pH降低。对于特别不溶的肽，加入更多的MeCN。将反应在室温下搅拌2-4h，然后经由滴加乙酸酸化至pH 5。将所得溶液冻干并通过反相HPLC纯化。用于内酰胺钉合的通用固相方案
将在每个钉合位置带有胺侧链正交保护(Dde/Mmt)的肽-树脂在DMF中溶胀1h。经由用DMF中的2％肼溶液处理(2×15min)从第一侧链除去Dde保护基。观察到TNBS试验呈阳性。如下所描述偶联下文指定的接头构建单元，并观察到TNBS试验呈阴性。将溶剂交换为DCM，并经由用含有5％ TIPS的1％ TFA的DCM溶液处理5×2min从第二侧链除去Mmt基团。用DCM、10％ DIEA的DMF溶液、DMF洗涤树脂，观察到TNBS试验呈阳性。如下所描述，将接头环化，并将钉合体的PEG-脂肪酸部分(如果适用)延长。使用95％ TFA、2.5％ TIPS、2.5％H2O，将完整的钉合的肽从树脂上裂解3h。将肽裂解混合物蒸发成油，研磨并用乙醚洗涤并经由反相HPLC纯化。Dde/Alloc保护方案也可以用于该方法，其需要向Dde脱保护混合物中加入烯丙醇作为清除剂以防止Alloc烯丙基部分同时还原。
合成K(Fmoc)接头
中间体Ka
将Fmoc-β-Ala-OH(1.00g，3.21mmol)和亚氨基二乙酸二叔丁酯(0.461g，2.68mmol)悬浮于100mL DCM中。加入HATU(1.02g，2.68mmol)和DIEA(3.32mL，12.8mmol)，并将反应在室温下搅拌3.5h。蒸发溶剂，将残余物溶解于MeOH中，经由快速硅胶柱色谱(己烷/EtOAc)纯化，得到白色固体产物(0.802g，56％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝7.4Hz,2H),7.62(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),5.66(t,J＝5.7Hz,1H),4.35(d,J＝7.3Hz,2H),4.23(t,J＝7.3Hz,1H),4.10(s,2H),4.02(s,2H),3.56(q,J＝5.7Hz,2H),2.55(t,J＝5.7Hz,2H),1.49(s,18H).K(Fmoc)接头
将化合物Ka用20mL 1:1TFA/DCM处理2h。蒸发溶剂，研磨残余物，并用乙醚洗涤，得到白色固体K(Fmoc)接头(0.371g，58％)。MS(ES+)m/z 427.15([M+H]+).
A(Fmoc)接头的合成
将5-氨基间苯二甲酸(1.00g，5.5mmol)的10mL二噁烷溶液加入Na2CO3(1.46g，5.5mmol)在15mL水中的脱气溶液中。将溶液在冰上冷却，然后在搅拌下在15min内滴加Fmoc氯化物(1.42g，5.5mmol)的10mL二噁烷溶液。然后将反应搅拌1h，然后在室温下搅拌24h。真空除去二噁烷，且剩余的水溶液用1M HCl酸化。然后将所得固体沉淀物用乙醚(4×10mL)洗涤，再溶解于EtOAc中，过滤，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到白色固体的A(Fmoc)接头(119mg，5％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.24(s,2H),10.12(s,1H),8.33(d,J＝1.5Hz,2H),8.12(t,J＝1.5Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,2H),7.76(dd,J＝7.6,1.2Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.36(td,J＝7.6,1.2Hz,2H),4.50(d,J＝6.8Hz,2H),4.33(t,J＝6.8Hz,1H).
‘A1’和‘K1’系列简单内酰胺钉合体的通用方案G
对于接头偶联，使用HATU(4当量)和DIEA(4当量)的DMF溶液连接合适的二酸构建单元(2当量)1×2h。使用HATU(1当量)和DIEA(2当量)的DMF溶液实现环化步骤1×2h。
用于‘K’PEG-脂肪酸三官能内酰胺钉合体的通用方案H
对于接头偶联，使用DIC(2当量)和催化性DMAP在干燥DCM中于室温下预形成构建单元K(Fmoc)接头(2当量)的分子内对称酸酐10min。将肽-树脂溶剂换成DCM，然后加入酸酐并搅动过夜。沥干树脂，用DCM和DMF洗涤。经由DIC(1当量)和HOBt或HOAt(1当量)的DMF溶液处理将接头环化过夜，并观察到TNBS呈阴性。经由用10％乙酸酐的DMF溶液处理(30min)将剩余的未环化接头封端。经由用20％哌啶的DMF溶液处理(2×10min)，将接头Fmoc基团脱保护。观察到TNBS呈阳性。随后的钉合体PEG和脂肪酸构建单元经由标准偶联化学依次连接至接头游离胺：构建单元(3当量)、HATU(3当量)和DIEA(6当量)的DMF溶液，室温下1h，使用20％哌啶的DMF溶液进行脱保护循环(5+10min，RT)。
用于‘A’PEG-脂肪酸三官能内酰胺钉合体的通用方案I
对于接头偶联，使用HATU(4当量)和DIEA(4当量)的DMF溶液连接构建单元A(Fmoc)接头(2当量)1×2h。使用HATU(1当量)和DIEA(2当量)的DMF溶液实现环化步骤1×2h。经由用10％乙酸酐的DMF溶液处理(30min)将剩余的未环化接头封端。经由用20％哌啶的DMF溶液处理(2×10min)，将接头Fmoc基团脱保护。不可能观察到苯胺氮的TNBS试验呈阳性。使用HATU(3当量)和DIEA(6当量)的DMF溶液在室温下偶联Fmoc-β-Ala-OH(3当量)4×1h或使用DIC/DMAP的DCM溶液(2h，室温)偶联作为对称酸酐。随后的钉合体PEG和脂肪酸构建单元经由标准偶联化学依次连接至接头游离胺：构建单元(3当量)、HATU(3当量)和DIEA(6当量)的DMF溶液，室温，1h，使用20％哌啶的DMF溶液进行脱保护循环(5+10min，RT)。
在一些实施方案中，本文所描述的肽缀合物包含表2或表3的半衰期延长部分或钉合体。
实施例24：用于mCMZ370(C(14-21)-L5A(S))和mCMZ371(C(17-24)-L5A(S))的肽合成
mCMZ370(C(14-21)-L5A(S))包含化合物2(266：SEQ ID NO.5)和L5A。
mCMZ371(C(17-24)-L5A(S))包含化合物3(268：SEQ ID NO.6)和L5A。
用于制备化合物1的通用程序：
使用标准Fmoc化学合成肽。
1)树脂制备：向2-CTC 1-氯-2-[氯(二苯基)甲基]苯(20.0mmol，1.00当量)(Sub：1.00mmol/g)加入在DCM(150mL)中的Fmoc-Lys(Dde)-
OH(15.0mmol，1.00当量)和DIEA(10.0mL，4.00当量)。将混合物在20℃下用N2搅动2小时，然后加入MeOH(15.0mL)并用N2再搅动30min。用DMF(300mL*5)洗涤树脂。
2)脱保护：加入在DMF(300mL)中的20％哌啶并用N2再搅动树脂30min。DMF(300mL*5)洗涤树脂并过滤以得到树脂。
3)偶联：将18-(叔丁氧基)-18-氧代十八烷酸(2.00当量)和DIEA(4.00当量)的DMF(150mL)溶液加入HATU(1.90当量)到树脂，并在20℃下用N2搅动30min。然后用DMF(300mL*5)洗涤树脂。
4)脱保护：加入在DMF(300mL)中的3％水合肼并用N2再搅动树脂15min，重复两次。用DMF(300mL*5)洗涤树脂并过滤以得到树脂。
5)重复上文步骤2至3用于偶联以下氨基酸：(3～5)。
6)重复上文步骤3用于偶联以下氨基酸：2-溴乙酸。
注释：
将在DMF中的20％哌啶用于Fmoc脱保护30min。用茚三酮试验监测偶联反应，并用DMF洗涤树脂5次。
肽裂解和纯化：
1)偶联后，用DMF(200ml)洗涤树脂5次。在最后一步后，用MeOH(200mL)洗涤树脂3次，并在真空下干燥。然后将肽树脂(35.0g)用裂解混合物(350mL，95％TFA/5％H2O)处理1.5小时。过滤混合物以除去裂解混合物，在减压下浓缩以得到残基。LCMS(EW33512-2-P1A1，Rt＝1.524min)。
2)通过制备型HPLC(A：在H2O中的0.075％ TFA，B：ACN)纯化粗肽以得到以白色固体获得的化合物1(8.92g，7.07mmol，47.11％产率，94.13％纯度)，并通过LCMS(EW33512-2-P1A，Rt＝1.544min)和HPLC(EW33515-2-P1B，Rt＝13.396min，纯度：94.13％)确认。
纯化条件：
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用于制备化合物2：(266:SEQ ID NO.5)的通用程序
肽合成：
使用标准Fmoc化学合成肽。
1)树脂制备：将在DMF(300mL)中的N-[(2,4-二甲氧基苯基)-[4-[2-氧代-2-[[苯基(对甲苯基)甲基]氨基]乙氧基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(5.00mmol，1.00当量)(Sub：0.28mmol/g)在20℃下用N2搅动2小时。然后将混合物过滤以得到树脂。
2)脱保护：加入在DMF(300mL)中的20％哌啶并用N2再搅动树脂30min。用DMF(300mL*5)洗涤树脂并过滤以得到树脂。
3)偶联：向树脂加入Fmoc-Ser(tBu)-OH(15.0mmol，5.75g，3.00当量)、DIEA(30.0mmol，5.20mL，6.00当量)的DMF(100mL)溶液，然后加入HBTU(5.41g，14.2mmol，2.85当量)并在20℃下用N2搅动20min。然后用DMF(450mL*5)洗涤树脂。
4)重复上文步骤2至3用于偶联以下氨基酸：(2～34)。
注释：
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注释：将在DMF中的20％哌啶用于Fmoc脱保护15min。用茚三酮试验监测偶联反应，并用DMF洗涤树脂5次。
肽裂解和纯化：
1)偶联后，用DMF(200ml)洗涤树脂5次。在最后一步后，用MeOH(200mL)洗涤树脂3次，并在真空下干燥。然后将肽树脂(45.6g)用裂解混合物(460mL，92.5％TFA/2.5％TIS/2.5％Mpr/2.5％H2O)处理2.5小时。过滤混合物以除去裂解混合物。用冷的异丙醚沉淀肽，过滤并在减压下浓缩以得到残基。LCMS(EW33512-1-P1A1，Rt＝1.539min)。
2)通过制备型HPLC(A：在H2O中的0.075％ TFA，B：ACN)纯化残基以得到以白色固体获得的化合物2(7.70g，1.57mmol，31.33％产率，85.12％纯度，TFA)，并通过LCMS(EW33512-1-P1A，Rt＝1.515min)和HPLC(EW33515-1-P1B，Rt＝12.103min)确认。
纯化条件：
用于制备mCMZ370(C(14-21)-L5A(S))的通用程序
向化合物2(2.80g，570.44umol，85.12％纯度，1.20当量，TFA)在MeCN(200mL)和H2O(300mL)中的混合物加入NH4HCO3(1M，475.37uL，1.00当量)直到pH＝8～9，然后滴加在MeCN(60.0mL)和H2O(90.0mL)中的化合物1(600mg，475.37umol，94.13％纯度，1.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS(EW33512-3-P1A1，产物：Rt＝1.652min)示出了反应物1被完全消耗，并检测到具有所需m/z的一个主峰。用1M HCl水溶液调整反应混合物至pH＝5～6然后冻干。通过制备型HPLC(TFA条件：A：在H2O中的0.075％ TFA，B：ACN)纯化残基，然后通过制备型HPLC(HOAc条件：A：在H2O中的0.5％HOAc，B：ACN)二次纯化，以得到以白色固体获得的mCMZ370(C(14-21)-L5A(S))(1.45g，276.45umol，58.15％产率，96.85％纯度，HAC)，并通过LCMS(EW33512-3-P1A，产物：Rt＝1.661min)和HPLC(EW33512-3-P1B，产物：Rt＝13.316min，纯度：96.85％)证实。
纯化条件：
用于制备化合物3：(268:SEQ ID NO.6)的通用程序
肽合成：
按照上文方案合成化合物1。
使用标准Fmoc化学合成肽。
5)树脂制备：将在DMF(300mL)中的N-[(2,4-二甲氧基苯基)-[4-[2-氧代-2-[[苯基(对甲苯基)甲基]氨基]乙氧基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯(5.00mmol，1.00当量)(Sub：0.28mmol/g)在20℃下用N2搅动2小时。然后将混合物过滤以得到树脂。
6)脱保护：加入在DMF(300mL)中的20％哌啶并用N2再搅动树脂30min。用DMF(300mL*5)洗涤树脂并过滤以得到树脂。
7)偶联：向树脂加入Fmoc-Ser(tBu)-OH(15.0mmol，5.75g，3.00当量)、DIEA(30.0mmol，5.20mL，6.00当量)的DMF(100mL)溶液，然后加入HBTU(5.41g，14.2mmol，2.85当量)并在20℃下用N2搅动20min。然后用DMF(450mL*5)洗涤树脂。
8)重复上文步骤2至3用于偶联以下氨基酸：(2～34)。
9)注释：
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注释：将在DMF中的20％哌啶用于Fmoc脱保护15min。用茚三酮试验监测偶联反应，并用DMF洗涤树脂5次。
肽裂解和纯化：
3)偶联后，用DMF(200ml)洗涤树脂5次。在最后一步后，用MeOH(200mL)洗涤树脂3次，并在真空下干燥。然后将肽树脂(45.6g)用裂解混合物(460mL，92.5％TFA/2.5％TIS/2.5％Mpr/2.5％H2O)处理2.5小时。过滤混合物以除去裂解混合物。用冷的异丙醚沉淀肽，过滤并在减压下浓缩以得到残基。LCMS(EW33512-1-P1A1，Rt＝1.539min)。
4)通过制备型HPLC(A：在H2O中的0.075％ TFA，B：ACN)纯化残基以得到白色固体化合物3(7.70g，1.57mmol，31.33％产率，85.12％纯度，TFA)，并通过LCMS(EW33512-1-P1A，Rt＝1.515min)和HPLC(EW33515-1-P1B，Rt＝12.103min)确认。
纯化条件：
用于制备mCMZ371(C(17-24)-L5A(S))的通用程序向化合物3(2.80g，570.44umol，85.12％纯度，1.20当量，TFA)在MeCN(200mL)和H2O(300mL)中的混合物加入NH4HCO3(1M，475.37uL，1.00当量)直到pH＝8～9，然后滴加在MeCN(60.0mL)和H2O(90.0mL)中的化合物1(600mg，475.37umol，94.13％纯度，1.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS(EW33512-3-P1A1，产物：Rt＝1.652min)示出了反应物被完全消耗，并检测到具有所需m/z的一个主峰。用1M HCl水溶液调整反应混合物至pH＝5～6然后冻干。通过制备型HPLC(TFA条件：A：在H2O中的0.075％ TFA，B：ACN)纯化残基，然后通过制备型HPLC(HOAc条件：A：在H2O中的0.5％HOAc，B：ACN)二次纯化，以得到白色固体mCMZ371(C(17-24)-L5A(S))(1.45g，276.45umol，58.15％产率，96.85％纯度，HAC)，并通过LCMS(EW33512-3-P1A，产物：Rt＝1.661min)和HPLC(EW33512-3-P1B，产物：Rt＝13.316min，纯度：96.85％)证实。
纯化条件：
实施例A：与商业GLP-1R激动剂和临床前GLP-1R/GCGR候选物相比，钉合的GLP-1R/GIPR双重激动剂肽表现出改善的抑制食欲性质和代谢参数
肽缀合物作为全双重激动剂(表4)生成，对于人GIP和GLP-1受体具有分别为4-35pM和11-40pM的EC50值。通过调整接头、脂肪酸链的长度、脂肪酸链条末端的官能团和肽序列中有限数量的氨基酸变化，可以使DI化合物在小鼠中的终末半衰期在2至20小时之间变化。
表4：肽序列
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mCMD307(2050-K4)在DIO小鼠中降低体重，改善葡萄糖不耐受和血脂异常并减轻肝脂肪变性
在初步PK和PD结果的鼓舞下，在高脂饮食诱导的肥胖症(DIO)小鼠模型中评估了慢性施用mCMD307(2050-K4)的功效。DIO小鼠(C57BL/6，雄性，25周龄)基于其体重随机分组，然后通过皮下给药PBS、mCMD307(2050-K4)(40μg/kg)或司美鲁肽(40μg/kg；阳性对照)处理5周。将野生型瘦小鼠作为正常对照。
结果显示，mCMD307(2050-K4)处理的DIO小鼠表现出体重和空腹血糖水平的稳定降低，具有比司美鲁肽处理组更好的功效(图5A)。在40μg/kg的有效剂量下，mCMD307(2050-K4)显著降低了体重摄食量(图5A)，
除了空腹血糖水平降低外，在第21天的OGTT和第21天的OGTT中，mCMD307(2050-K4)处理的DIO小鼠的餐后血糖水平也显著低于PBS处理的DIO小鼠(图5B)。在第24天研究终止时，肝酶ALT、AST、ALP水平和血浆胆固醇和甘油三酯水平(图5C)和肝脏重量、肝脏甘油三酯、肝脏/体重比和脂肪重量(图5D)；通过油红染色测量脂肪变性评分和肝脂质积累(图5E)。C57BL/6小鼠(雄性，37周龄)用PBS(皮下，每日两次)、mCMD307(K4)(皮下，每日一次；10nmol kg-1)或司美鲁肽(皮下，每日一次；10nmol kg-1)处理24天。数据为平均值±SE，每组n＝6。因此，这些结果表明，mCMD307(2050-K4)可以为治疗脂肪肝疾病如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)提供潜在的临床益处。
双重肠降血糖素激动剂对野生型小鼠中的葡萄糖耐量的急性影响
在野生型小鼠的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中评估了选定的GLP-1R/GIPR双重激动剂的急性影响。在本实验中，采用单一GLP-1R激动剂司美鲁肽作为阳性对照。相比于媒介物，所有肽在施用2h后显著提高葡萄糖耐量至相似水平(图2A)。对于所有肽，观察到类似的空腹血糖结果。然而，在施用肽96h后观察到葡萄糖水平的显著差异。96h后，相比于媒介物，司美鲁肽没有表现出任何改善。另一方面，用mCMD307(K4)和mCLZ715(K5)处理的小鼠在处理葡萄糖方面示出了更显著的改善(图2B)。此外，mCMD307(K4)和mCLZ715(K5)能够显著降低空腹葡萄糖水平，而其余肽的功效没有改善。本文中所观察到的mCMD307(K4)和mCLZ715(K5)体内功效的增加可能是由于更高的双重激动活性和延长的体内半衰期二者所致。假设药代动力学和药代动力学之间存在直接关系，该实验的结果指示，肽mCMD307(K4)和mCLZ715(K5)的半衰期比司美鲁肽长，并且从而有潜力开发为每周一次或半月一次的合适制剂。
野生型小鼠中的药代动力学
为了确定强效类似物mCMD307(2050-K4)的体内半衰期，通过静脉内或皮下注射40μg/kg的肽在CD1雌性小鼠中进行了药代动力学(PK)研究。使用体外GLP-1R报告分子测定法确定指示时间点的肽的血浆水平。mCMD307(2050-K4)在皮下施用后表现出更高的Tmax和Cmax(分别为11.6h和4710nM)(图3)。值得注意的是，mCMD307(2050-K4)的终末小鼠血浆半衰期比司美鲁肽(啮齿动物半衰期为约8h)长，司美鲁肽已经被临床批准在T2DM患者中每周应用一次。同样值得注意的是，尽管我们对半衰期延长的关注点是钉合的肽的血清结合能力，但可能存在组合的影响，例如自组装和在注射位点的贮库，它们导致Cmax的延迟出现和半衰期延长。
表6：血浆中肽mCMD307(K4)的PK参数
实验程序
肽交联。将含双半胱氨酸的肽(2mM，>85％纯)(Shanghai ApeptideCo.，Shanghai，China)和交联剂(1.5当量)溶解于CH3CN/30mM NH4HCO3缓冲液(v/v；1:3)(pH 8.5)中，并在室温下搅拌反应2-4h。在冰冷却下，随后滴加乙酸以将混合物的pH降低至约5，然后通过半制备型色谱法在Agilent 1200上用Phenomenex Luna柱(C18，孔径，5μm粒径，150×21.2mm)纯化粗交联肽。以20mL min-1的流速施加含有0.05％三氟乙酸的从30％到60％的CH3CN/H2O的线性梯度60min。收集含有产物的级分并冻干，得到纯度>90％的粉末状产物。
使用配备有反相液相色谱和电喷雾电离(ESI)的Agilent 6520精确质量四极杆飞行时间(QTOF)仪器确定肽的身份和纯度。使用Aeris Widepore柱(XB-C18，3.6μm粒径，150×2.1mm)，流速为0.5mL min-1，并使用214nm的UV-Vis检测波长检测肽。
过表达GLP-1R或GIP的CRE-Luc稳定细胞系的生成。在cAMP响应元件(CRE)启动子(Qiagen，The Netherlands)的控制下，用编码萤火虫萤光素酶基因的慢病毒感染HEK293细胞，然后使用1μg mL-1嘌呤霉素(Life Technologies，Carlsbad)选择1周。扩增存活的细胞(称为CRE-HEK293)，然后用编码人GLP-1R或GIPR的G418选择性哺乳动物表达质粒转染。简言之，使用Lipofectamine 2000将GLP-1R或GIPR质粒转染到CRE-HEK293细胞中，并用400μgmL-1遗传霉素(Life Technologies，Carlsbad，CA)进行选择。然后建立过表达CRE萤光素酶和GLP-1R或GIPR的单一集落稳定细胞系(HEK293-GLP-1R-CRE或HEK293-GIPR-CRE)用于体外活性测定。
体外受体激活报告分子测定(受体介导的cAMP合成)将HEK293-GLP-1R-CRE或HEK293-GIPR-CRE细胞以每孔5000个细胞的密度接种在384孔板中，并在37℃和5％ CO2下在含有10％ FBS的DMEM中培养18h。用肽以剂量依赖性方式处理细胞24小时，并按照制造商的说明使用One-Glo(Promega，WI)萤光素酶试剂通过发光强度报告受体激活。使用GraphPad Prism 6软件(GraphPad，San Diego，CA)确定每个肽的EC50。
cAMP测定
将稳定过表达人GLP-1R或GIPR的CHOK1细胞(每孔20μL的5000个细胞)接种在覆盖有金属盖的白色固体384孔板中，并温育过夜。在第2天，用不含FBS的新鲜培养基代替该培养基(对于0％ FBS组)。在含有0.5mM IBMX的培养基中，在37℃、5％ CO2下，用5μL肽以12点剂量反应的方式处理细胞30min，重复三次。使用来自Cisbio的cAMP动态2试剂盒检测cAMP水平。简言之，每孔加入25μL的cAMP检测试剂(1:1:38的cAMP-d2、穴状化合物缀合物、裂解缓冲液)，并在室温下温育1h。对于细胞阴性对照孔，加入不含d2的cAMP检测试剂。然后在Ex320 nm、Em-1 665nm和Em-2 620nm下读取板。使用Prism软件用Ratio或ΔF绘制图表，然后获得EC50值：
比率＝A665 nm/B620 nm x 104
％ΔF＝(标准或样品比率-比率neg)/比率neg x 100。
动物动物护理和实验程序由斯克里普斯研究所的卡利伯实验动物管理和使用委员会(IACUC)批准，严格遵循美国国立卫生研究院关于动物人道待遇的指南。
肽在小鼠中的药代动力学来自Charles River实验室的雌性CD-1小鼠(每组n＝4)禁食过夜，并通过静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)途径在磷酸盐缓冲盐水中施用每种肽100μL。在采血后3h的时间点向小鼠提供食物。将血液收集到肝素管中，并以3000x g离心15min。然后将所得血浆储存在-80℃下用于肽浓度确定。通过体外基于细胞的活性测定法确定每个时间点血浆中肽的浓度。简言之，在不同的时间点用血浆样品处理HEK293-GLP-1R-CRE细胞(5点剂量反应，每个血浆样品从1:10开始至1:100稀释)，并在37℃和5％ CO2下在含10％FBS的DMEM中温育16h，然后测量萤火虫萤光素酶活性。同时，使用相同的肽来获得标准曲线和底部、顶部、EC50和Hill斜率的参数。使用衍生自标准曲线的参数，使用每个血浆样品的相对萤光素酶单位(RLU)来计算血浆中的肽浓度(nmol/L)：
(RLU＝底部+(顶部-底部)/(1+10((LogEC50-浓度)x Hill斜率))
使用WinNonLin Phoenix软件(Pharsight Corp，St.Louis，MO)获得血浆中的肽浓度，并按时间点作图，以获得每种肽的体内半衰期。
口服葡萄糖耐量试验(OGTT)雌性Charles River CD-1小鼠禁食过夜，然后通过静脉内或皮下的途径施用在PBS(pH＝8.2)中的150μL的每种肽。在6h后，小鼠每kg体重口服或腹膜内施用2克葡萄糖溶液，并在葡萄糖挑战前(0min)和挑战后测量其血糖水平2至3h(通过尾切口)。
DIO研究DIO小鼠(C57BL/6，雄性，25周龄，或19周高脂饮食)基于它们的体重随机分组，并每天皮下注射mCMD307(2050-K4)或媒介物(n＝5)进行处理。在整个研究过程中，每天监测体重和摄食量。实验结束时，处死小鼠，称重内脏脂肪量。根据制造商指南(胆固醇测定试剂盒，Abcam，Cambridge，England)使用收集的血浆用于确定胆固醇水平，并使用甘油三酯比色测定试剂盒(Cayman chemical，Ann Arbor，Michigan)测定甘油三酯水平。
油红染色以10μm切割肝脏的冷冻组织切片，并风干到载玻片上。在10％福尔马林中固定5min后，用流动自来水短暂洗涤载玻片10min，随后用60％异丙醇冲洗。随后，使用油红O工作溶液(0.3％油红O)对脂质进行染色15min。再次用60％异丙醇冲洗载玻片，然后用明矾苏木精对细胞核进行轻微染色，随后用蒸馏水冲洗，并将其固定在甘油胶中。在显微镜下拍摄照片。
生化和组织学分析通过Alfa Wassermann Vet Axcel临床分析仪确定包括ALT、AST和ALP在内的终末血清分析物。在用比色甘油三酯试剂盒(Cayman Chemical)生成的肝匀浆中测量肝甘油三酯。通过HistoTox Labs(Boulder，CO)将对甲醛固定的肝脏进行石蜡包埋、切片并用苏木精-伊红和天狼星红染色。所有组织学评估(脂肪变性、纤维化评分)均由对处理不知情的经认证的组织病理学家(HistoTox Labs)根据Kleiner等人概述的分类进行。
实施例B：体外受体激活报告分子测定(受体介导的cAMP合成)HEK293
过表达GLP-1R的CRE-Luc稳定细胞系的生成
在cAMP应答元件(CRE)启动子(Qiagen，The Netherlands)的控制下用编码萤火虫萤光素酶基因的慢病毒感染HEK293细胞，然后使用1μg/mL嘌呤霉素(Life Technologies，Carlsbad)选择1周。扩增存活细胞(称为CRE-HEK293)，然后用编码人GLP-1R的G418选择性哺乳动物表达质粒转染。简言之，使用Lipofectamine 2000将GLP-1R质粒转染到CRE-HEK293细胞中，并用400μg/mL遗传霉素(Life Technologies，Carlsbad，CA)选择。然后建立过表达CRE-萤光素酶和GLP1R的单集落稳定细胞系用于体外活性测定。
将GLP-1R-CRE或HEK293-GIPR-CRE细胞以每孔5000个细胞的密度接种在384孔板中，并在37℃和5％ CO2下在含有10％ FBS的DMEM中培养18h。以剂量依赖性方式用肽处理细胞24h，并使用One-Glo(Promega，WI)萤光素酶试剂按照制造商的说明通过发光强度报告受体激活。使用GraphPad Prism 6软件(GraphPad，San Diego，CA)确定每种肽的EC50。结果如图6A-6B、图7A-7B、图8A-8B、图9A-9B和表7-12所示。肽缀合物效力的测量作为半最大有效浓度(EC50)值表示。
测量表明本文所描述的许多肽缀合物具有不同且可分离的体外激活效力。在某些情况下，在相同的测定条件下，针对已知的GLP1R或双重GLP1R/GIPR激动剂测试新型肽缀合物。表11示出了在该体外测定中测试mCMZ371、cCMV268、替西帕肽、司美鲁肽和hGIP(作为对照)对人GLP1R和GIPR激活的结果。该测试重述了先前公布的指示与野生型人GIP(hGIP)相当的GIPR激活的替西帕肽结果。已知替西帕肽与人GIPR的结合具有与hGIP相当的亲和力，并且GLP-1受体结合是天然hGLP-1的约1/5(T.Coskun等人，Mol Metab.2018 12月；18：3-14)。令人惊讶的是，相比于替西帕肽，mCMZ371示出了截然不同的体外激活谱，激活GLP1R的效力为约4倍，但激活GIPR的效力为1/2。因此，相比于替西帕肽，mCMZ371作为GLP1R/GIPR双重激动剂具有独特的激动剂谱。相比于替西帕肽，mCMZ371对GLP1R信号传导的激活更强，对GIPR信号传导的激活更弱。相比于已知的双重激动剂，mCMZ371的这种差异调节两种代谢激素受体信号传导通路程度的谱在治疗后在对象中产生了独特的GLP1R和GIPR激活谱。与使用其他已知的GLP1R/GIPR双重激动剂或与单一GLP1R和GIPR激动剂的联合疗法相比，mCMZ371中的这种独特激活谱有利于在更大程度上治疗需要GLP1R激活和在较小程度上需要GIPR激活的对象。表11中还值得注意的是mCMZ371和mCMV268之间的激活谱的比较。这两种肽缀合物具有相同的氨基酸序列，但其脂质钉合体不同。mCMZ371示出了对GLP1R信号传导约3倍的更强效激活，和GIPR激活效力的更适度的提高。
表7.通过各种肽缀合物的受体介导cAMP合成的EC50
EC50[nM] GLP1R GIPR
司美鲁肽 0.01 0.41
mCMD307 0.01 0.02
mCLZ715 0.02 0.02
ZA-41-K4 13.77 5.31
ZA-42-K4 18.77 20.43
ZA-43-K4 1.32 11.29
ZA-41-K5 83.92 12.55
ZA-42-K5 ～13663 303.00
ZA-43-K5 3.74 15.66
表8.通过各种肽缀合物的受体介导cAMP合成的EC50
EC50[nM] GLP1R GIPR
司美鲁肽 0.03 -
mCMD307 0.03 0.01
C(14-21)-L5A 0.16 0.03
C(14-21)-C20L5A 0.20 0.05
27I，C(14-21)-L5A 0.04 0.03
27I，C(14-21)-C20L5A 0.05 0.07
7I，10V，27I，C(14-21)-L5A 83.92 12.55
7I，10V，27I，C(14-21)-C20L5A ～13663 303.00
表9.通过各种肽缀合物的受体介导cAMP合成的EC50
EC50[nM] GLP1R GIPR
司美鲁肽 0.03 -
mCMD307 0.03 0.01
C(14-21)-L5A 0.16 0.03
C(17-24)-L5A 0.11 0.05
C(17-24)-C20L5A 0.11 0.05
19Q，21A，27l，29Q，C(17-24)-C20L5A 0.12 0.02
表10.通过各种肽缀合物的受体介导cAMP合成的EC50
/>
表11.人GLP1R和GIPR激活的效力总结(通过各种肽缀合物的受体介导cAMP合成的EC50)
表12.小鼠、食蟹猴和犬GLP1R和GIPR激活的效力总结(通过各种肽缀合物的受体介导cAMP合成的EC50)
实施例C：血浆稳定性
为了研究缀合物在小鼠、食蟹猴、犬和人血浆中的稳定性，将缀合物mCMD307在血浆中温育24h(表13)。以一定的时间间隔采集血浆样品并沉淀血浆蛋白。使用LC-MS分析样品。
表13.血浆稳定性
/>
实施例D：药代动力学研究
在小鼠中以1mg/kg皮下或静脉内注射后评估缀合物(27I,C(14-21)-C20L5A)和(27I,C(17-24)-C20L5A)的药代动力学谱。使用LC-MS确定不同时间点的肽血浆浓度。
图11A-11B示出了经由IV和SV施用的肽在小鼠中的血浆浓度与时间的关系。
表14.CD-1小鼠中mCMV266和mCMV268药代动力学的总结(ng/mL)
在静脉内或皮下注射1mg/kg后在小鼠中评估缀合物mCMZ370和mCMZ371的药代动力学谱(表15和表16)。使用LC-MS确定不同时间点的肽血浆浓度。值得注意的是，mCMZ371在静脉内或皮下施用后表现出比mCMZ370更长的半衰期(t1/2)和显著更大的曲线下面积(AUC)计算值。mCMZ371的这种延长的药代动力学谱允许比可用于mCMZ370的更低的有效给药策略。考虑到减轻任何可能依赖于剂量的潜在药物不良反应的愿望，这一特征是重要的。此外，mCMZ371的延长的药代动力学谱将允许在治疗有需要的对象期间有更长的给药间隔。
表15.CD-1小鼠中mCMZ370和mCMZ371药代动力学(静脉内施用)的总结
表16.CD-1小鼠中mCMZ370和mCMZ371药代动力学(皮下施用)的总结
mCMZ371与小鼠、食蟹猴、犬和人GLP1R和GIPR表现出交叉反应性。食蟹猴测定的数据如图17和表17所示。犬测定的数据如图18和表18所示。除了交叉反应性外，mCMZ371在食蟹猴和犬中都显示出具有长t1/2的延长的药代动力学谱。
表17.食蟹猴中mCMZ371和mCMV268药代动力学总结mCMZ371(CTR371)
表18.犬中mCMZ371和mCMV268药代动力学的总结
mCMZ371(CTR371)
实施例E：体内口服葡萄糖耐量试验(OGTT)
小鼠在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)前禁食过夜，然后给予肽。12h后，每kg体重口服施用1g葡萄糖溶液，并在葡萄糖挑战前(0min)和挑战后测量小鼠尾部血糖水平90分钟(在15、30、60和90分钟测量)(图16)。使用非配对学生t检验对数据进行比较。在合适的情况下，使用重复测量或单因素方差分析对数据进行比较，然后进行学生-纽曼-科伊尔斯事后检验。还分析了AUC0-120(mg/dL*min)的计算，并绘制于图16中。测试了不同剂量(1、3、10和30nmol/kg皮下)的mCMZ371对口服葡萄糖耐量的影响，并将其与替西帕肽(kCMC760)(10nmol/kg皮下)和kCLD385(10nmol/kg皮下)的影响进行了比较。AUC0-120平均值和标准误差的图表显示了1nmol/kg皮下mCMZ371的葡萄糖耐量反应，以及在更高剂量(3nmol/kg皮下、10nmol/kg皮下和30nmol/kg皮下)下的更强劲的反应，表明了明显的剂量反应效应。小鼠对剂量均为10nmol/kg皮下的mCMZ371、替西帕肽(kCMC760)和司美鲁肽(kCLD385)的反应对葡萄糖耐量产生了难以区分的影响。值得注意的是，用单剂量3nmol/kg皮下的mCMZ371处理的小鼠产生的葡萄糖耐受反应与对10nmol/kg皮下的替西帕肽和司美鲁肽的反应无法区分。这表明了对需要治疗的对象，在适度浓度下mCMZ371的药效学效力范围允许比使用替西帕肽或司美鲁肽更低的有效剂量。这种更低有效剂量的mCMZ371降低了需要治疗的对象出现药物不良反应的可能性和严重程度两者。
实施例F：剂量有关的长效PD对小鼠餐后葡萄糖和体重的影响
小鼠被单次给予肽缀合物，并在长达七天的时间内测定餐后葡萄糖水平和体重。如图12所示，mCMV266和mCMV268在野生型小鼠中显示出对餐后葡萄糖的强劲和持久的影响。观察到两种化合物的剂量反应PD影响，高剂量mCMV266的影响更显著。mCMV266和mCMV268肽缀合物显示出比司美鲁肽更好的功效，并且在体内比替西帕肽更有效力。
如图13所示，mCMV266和mCMV268肽缀合物显示出对小鼠体重减轻的持久影响。肽缀合物显示出比司美鲁肽更好的功效，并且在体内比替西帕肽更强效。
如图15所示，mCMZ371显示出在野生型小鼠中对餐后葡萄糖的强劲和持久的影响。mCMZ371即使从1nmol/kg的单剂量起也是有效的。mCMZ371在降低餐后水平方面在3nmol/kg下比mCMV268处理更有效，并且在10nmol/kg下比替西帕肽更有效，这表明了明显的剂量反应功效。mCMZ371示出了比mCMV268更强的餐后葡萄糖降低(均为3nmol/kg皮下)，并且在高3倍的剂量(10nmol/kg皮下)下实现了与替西帕肽相似的餐后葡萄糖降低。如图15所示，mCMZ371肽缀合物示出了对小鼠体重减轻的持久影响。剂量反应是明显的，所有测试的mCMZ371剂量(包括1nmol/kg皮下)都导致体重减轻。mCMZ371和mCMV268处理(各自为3nmol/kg皮下)在减轻体重方面实现了相似的功效。mCMZ371和mCMV268(3nmol/kg皮下)的这些作用与更高剂量的替西帕肽(10nmol/kg皮下)处理产生了相似的反应。在皮下30nmol/kg下，与测试的其他剂量和分子相比，mCMZ371处理在减轻体重方面产生了优异的功效。这些对mCMZ371的强劲药效学反应为开发有效剂量范围低于替西帕肽的治疗给药方案提供了机会，从而降低了需要治疗的对象中不良药物反应出现的风险和程度。基于mCMZ371在最高测试剂量下降低体重的卓越功效，可以开发出一种比用替西帕肽治疗产生更大幅的体重减轻的治疗给药方案。
序列表
<110> 斯克利普斯研究所
<120> 长效双重GIP/GLP-1肽缀合物及使用方法
<130> 36271-714.601
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<141>
<150> 63/208,952
<151> 2021-06-09
<160> 62
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任意氨基酸
<400> 1
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1 5 10 15
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Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
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<221> MOD_RES
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<223> 任意氨基酸
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<221> MOD_RES
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<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 任意氨基酸
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1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
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<223> 任意氨基酸
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<220>
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<223> 任意氨基酸
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Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
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<210> 4
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> D-丝氨酸
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<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<223> 任意氨基酸
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1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 5
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
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<221> MOD_RES
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Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 6
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> 任意氨基酸
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Xaa Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基Phe、N-甲基Phe、D-Phe、β3-Phe、α-甲基
Phe、α-甲基Phe (2-F)、α-甲基Phe (3-F)、和
α-甲基(4-F)、Phe (2-F)、Phe (3-F)、或Phe (4-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、
Phe (2-F)、Phe (3-F)、或Phe (4-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、
氨基异丁酸、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、
β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe (2-F)、Phe (3-F)、或Phe (4-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> L-Orn、α-甲基Lys、N-甲基Lys、D-Lys、或β3-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> α-甲基Trp、N-甲基Trp、D-Trp、β3-Trp、α-甲基
Tyr、或氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> A或E
<400> 7
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Xaa Leu Ile Xaa Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 8
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基Phe、N-甲基Phe、D-Phe、β3-Phe、α-甲基
Phe、α-甲基Phe (2-F)、α-甲基Phe (3-F)、和
α-甲基(4-F)、Phe (2-F)、Phe (3-F)、或Phe (4-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、
Phe (2-F)、Phe (3-F)、或Phe (4-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、
氨基异丁酸、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、
β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe (2-F)、Phe (3-F)、或Phe (4-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> L-Orn、α-甲基Lys、N-甲基Lys、D-Lys、或β3-Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> α-甲基Trp、N-甲基Trp、D-Trp、β3-Trp、α-甲基
Tyr、或氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> A或E
<400> 8
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Xaa Leu Ile Xaa Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 9
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基Phe、N-甲基Phe、D-Phe、β3-Phe、α-甲基
Phe (2-F)、α-甲基Phe (3-F)、和α-甲基(4-F)、
Phe (2-F)、Phe (3-F)、或Phe (4-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、β3-Tyr、4-Pyr-Ala、
Phe (2-F)、Phe (3-F)、Phe (4-F)、或4-吡啶基-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Val、Ile、或
氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Val、Ile、或
氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> α-甲基Asn、N-甲基Asn、β3-Asn、氨基异丁酸、
D-Asn、D-Asp、D-Glu、或D-Gln
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> α-甲基Trp、N-甲基Trp、D-Trp、β3-Trp、α-甲基
Tyr、或氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> A或E
<400> 9
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Xaa Xaa Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Xaa Leu Ile Xaa Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 10
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Gly、Val、Leu、Ile、或氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、
氨基异丁酸、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、
β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe (2-F)、Phe (3-F)、或Phe (4-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Gly、Val、Leu、Ile、或氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 任意氨基酸
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 11
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、
氨基异丁酸、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、
β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe (2-F)、Phe (3-F)、或Phe (4-F)
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1 5 10 15
Xaa Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Ile Ala
20 25
<210> 12
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Gly、Val、Leu、Ile、或氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、
氨基异丁酸、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、
β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe (2-F)、Phe (3-F)、或Phe (4-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Gly、Val、Leu、Ile、或氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 任意氨基酸
<400> 12
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Xaa Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 13
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Gly、Val、Leu、Ile、或氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> α-甲基Leu、N-甲基Leu、D-Leu、β3-Leu、Leu、Val、Ile、
氨基异丁酸、α-甲基Tyr、N-甲基Tyr、D-Tyr、
β3-Tyr、4-Pyr-Ala、Phe (2-F)、Phe (3-F)、或Phe (4-F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Gly、Val、Leu、Ile、或氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 任意氨基酸
<400> 13
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ile Xaa Xaa Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala
20 25
<210> 14
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 4-吡啶基-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> α-甲基Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 鸟氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> α-甲基酪氨酸
<400> 14
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Leu Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Tyr Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 15
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> α-甲基Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> 4-吡啶基-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> α-甲基Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> 鸟氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> D-谷氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (25)..(25)
<223> α-甲基酪氨酸
<400> 15
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Leu Xaa Asp Xaa
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Glu Tyr Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 16
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 任意氨基酸
<400> 16
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Xaa Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 17
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 任意氨基酸
<400> 17
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Val Ser Ile Tyr Xaa Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 18
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 任意氨基酸
<400> 18
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 19
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 任意氨基酸
<400> 19
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Gln Xaa Ala Phe Val Xaa Trp Leu Ile Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 20
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 任意氨基酸
<400> 20
Tyr Xaa Glu Gly Thr Tyr Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 21
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 任意氨基酸
<400> 21
Tyr Xaa Glu Gly Thr Tyr Thr Asn Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Xaa Glu Phe Val Xaa Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 22
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 任意氨基酸
<400> 22
Tyr Xaa Glu Gly Thr Tyr Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Xaa Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 23
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 23
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 24
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 24
His Asp Glu Phe Glu Arg His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
1 5 10 15
Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu
20 25 30
Val Lys Gly Arg
35
<210> 25
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 25
His Ala Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn
1 5 10 15
Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr
20 25 30
Asp Arg
<210> 26
<211> 42
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 26
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys
20 25 30
Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln
35 40
<210> 27
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> 氨基异丁酸
<400> 27
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 28
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 28
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 29
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> 任意氨基酸
<400> 29
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Xaa Asn Trp Leu Xaa Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 30
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (14)..(14)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> 任意氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> 任意氨基酸
<400> 30
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Xaa Asp Lys
1 5 10 15
Xaa Ala Ala Xaa Xaa Phe Val Xaa Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 31
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 31
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 32
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 32
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala Xaa Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 33
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 33
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 34
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 34
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Lys Asn Trp Leu Lys Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 35
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 35
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Ala Phe Val Lys Trp Leu Ile Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 36
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 36
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe His Ser Asp Tyr Asp Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 37
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 神经亮氨酸
<400> 37
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe His Ser Asp Tyr Asp Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 38
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-丝氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> D-丝氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 神经亮氨酸
<400> 38
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 39
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 39
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 40
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 40
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 41
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 41
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 42
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 42
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Ala Xaa Glu Phe Val Lys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 43
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 43
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe His Ser Asp Tyr Asp Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 44
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 神经亮氨酸
<400> 44
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe His Ser Asp Tyr Asp Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 45
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-丝氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> D-丝氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 神经亮氨酸
<400> 45
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 46
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 46
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe His Ser Asp Tyr Asp Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 47
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 神经亮氨酸
<400> 47
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe His Ser Asp Tyr Asp Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 48
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> D-丝氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (11)..(11)
<223> D-丝氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 神经亮氨酸
<400> 48
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 49
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 49
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Cys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Cys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 50
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 50
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Cys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Cys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 51
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 51
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Cys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Cys Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 52
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 52
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Cys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Cys Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 53
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 53
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Val Ser Ile Tyr Cys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Cys Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 54
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 54
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Val Ser Ile Tyr Cys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Cys Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 55
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 55
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Cys Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 56
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 56
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Cys Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 57
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 57
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Cys Ala Gln Xaa Ala Phe Val Cys Trp Leu Ile Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 58
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 58
Tyr Xaa Glu Gly Thr Tyr Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Cys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Cys Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 59
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 59
Tyr Xaa Glu Gly Thr Tyr Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Cys Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 60
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 60
Tyr Xaa Glu Gly Thr Tyr Thr Asn Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Cys Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 61
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 61
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Lys
1 5 10 15
Cys Ala Ala Xaa Glu Phe Val Cys Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 62
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 氨基异丁酸
<400> 62
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Lys Asp Lys
1 5 10 15
Gln Ala Ala Xaa Lys Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35

Claims (74)

1.一种肽，其包含与SEQ ID NO.6(YAibEGT-FTSDY-SIYLD-KX1AAAib-EFVX2W-LIAGG-PSSGA-PPPS)具有至少95％同一性的序列。
2.一种包含SEQ ID NO:6(YAibEGT-FTSDY-SIYLD-KX1AAAib-EFVX2W-LIAGG-PSSGA-PPPS)的肽，或一种相比于SEQ ID NO:6(YAibEGT-FTSDY-SIYLD-KX1AAAib-EFVX2W-LIAGG-PSSGA-PPPS)具有1个氨基酸取代、缺失或插入或其任何组合的肽。
3.如权利要求1所述的肽，其包含与SEQ ID NO.6具有至少98％同一性的序列。
4.如权利要求1所述的肽，其包含SEQ ID NO.6。
5.如权利要求1所述的肽，其包含X1和/或X2。
6.如权利要求5所述的肽，其包含X1，其中X1为半胱氨酸或赖氨酸。
7.如权利要求5所述的肽，其包含X2，其中X2为半胱氨酸或赖氨酸。
8.如权利要求1所述的肽，其包含X1和X2，其中X1为半胱氨酸并且X2为半胱氨酸。
9.一种肽缀合物，其包含如权利要求1-8中任一项所述的肽，以及钉合体。
10.一种肽缀合物，其包含与SEQ ID NO:6(YAibEGT-FTSDY-SIYLD-KX1AAAib-EFVX2W-LIAGG-PSSGA-PPPS)具有至少79％同一性的肽，以及钉合体。
11.如权利要求9或权利要求10所述的肽缀合物，其中所述肽包含SEQ ID NO:6的X1和/或X2，并且所述钉合体与所述X1和/或X2连接。
12.如权利要求9至11中任一项所述的肽缀合物，其进一步包含脂肪酸和/或半衰期延长部分。
13.如权利要求9至12中任一项所述的肽缀合物，其中所述钉合体在第一氨基酸和第二氨基酸处与所述肽连接；
其中所述钉合体为式(I)钉合体：
其中
A为-N-；
X1和X2为键、-C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-亚烷基-NR3C(＝O)-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-；
其中X1与所述肽的所述第一氨基酸连接，X2与所述肽的所述第二氨基酸连接，且X1和X2相同；
R为氢或-(L)s-Y；
每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-C(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-C(＝O)-、-NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3-、-S-亚烷基-、-亚烷基-S-、-S(＝O)-亚烷基-、-亚烷基-S(＝O)-、-S(＝O)2-亚烷基、-亚烷基-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-NR3C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR3-亚烷基-、-NR3C(＝O)-亚烷基-NR3-、-亚烷基-C(＝O)NR3-、-C(＝O)NR3-亚烷基-、-亚烷基-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)-亚烷基-；
v为2-20；
R1或R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-NO2、-NRcRd、-S(＝O)2Rd、-NRaS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-OC(＝O)Rb、-CO2Ra、-OCO2Ra、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)NRcRd、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且
所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
或R1和R2一起形成C1-C6环烷基或C1-C6杂环烷基；
每个R3独立地为氢、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Rb、-CO2Ra、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORa或-NRcRd中的一个、两个或三个取代；
Y为氢、C1-C6烷基、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CO2NH2、-CO2N(烷基)2或-CO2NH(烷基)；
s为0-20；
Ra为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
Rb为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环烷基、芳基或杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基和杂烷基任选地被卤素、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代；
或者Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基；其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、-OMe或-NH2中的一个、两个或三个取代，并且
其中任选地，所述肽包含X1和X2，并且所述第一氨基酸为X1并且所述第二氨基酸为X2。
14.如权利要求13所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地为含氢硫基氨基酸。
15.如权利要求13或权利要求14所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地选自半胱氨酸、高半胱氨酸、2-氨基-5-巯基戊酸和2-氨基-6-巯基己酸。
16.如权利要求13至15中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和第二氨基酸为半胱氨酸。
17.如权利要求13所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸独立地为含胺氨基酸。
18.如权利要求17所述的肽缀合物，其中所述含胺氨基酸选自赖氨酸、鸟氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸和高赖氨酸。
19.如权利要求17或权利要求18所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸和所述第二氨基酸为赖氨酸。
20.如权利要求9至18中任一项所述的肽缀合物，其中所述第一氨基酸在所述肽中的位置为i，且所述第二氨基酸在所述肽中的位置为i+n，其中n为4至16。
21.如权利要求9至20中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽调节GLP-1受体。
22.如权利要求9至21中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽与GLP-1受体结合。
23.如权利要求9至22中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽调节GIP受体。
24.如权利要求9至23中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽与GIP受体结合。
25.如权利要求9至24中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽为GLP-1受体激动剂。
26.如权利要求9至25中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽为GIP受体激动剂。
27.如权利要求9至26中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽为双重GLP-1受体和GIP受体激动剂。
28.如权利要求9至27中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽抵抗由胃肠蛋白酶的蛋白酶解。
29.如权利要求9至28中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的半衰期为未修饰形式的所述肽的半衰期的至少约2倍。
30.如权利要求9至29中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物的结合亲和力在未修饰形式的所述肽的结合亲和力的约5-20％以内。
31.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-C(＝O)-。
32.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-亚烷基-C(＝O)-或-C(＝O)亚烷基-。
33.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-CH2-。
34.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-亚烷基-C(＝O)NR3-或-C(＝O)NR3-亚烷基-。
35.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-CH2-C(＝O)NR3-或-C(＝O)NR3-CH2-。
36.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-亚烷基-C(＝O)NR3-亚烷基-或-亚烷基-NR3C(＝O)-亚烷基-。
37.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-CH2-C(＝O)NR3-CH2CH2-或-CH2-NR3C(＝O)-CH2CH2-。
38.如权利要求9至30中任一项所述的肽缀合物，其中X1和X2为-CH2-C(＝O)NH-CH2CH2-或-CH2-NHC(＝O)-CH2CH2-。
39.如权利要求9至38中任一项所述的肽缀合物，其中>A-R具有以下结构：
40.如权利要求39所述的肽缀合物，其中s为1至15。
41.如权利要求39所述的肽缀合物，其中s为1至10。
42.如权利要求39所述的肽缀合物，其中s为5至15。
43.如权利要求39所述的肽缀合物，其中s为5至10。
44.如权利要求9至43中任一项所述的肽缀合物，其中Y为氢或-CO2H。
45.如权利要求9至43中任一项所述的肽缀合物，其中每个L独立地为-(CR1R2)v-、-亚烷基-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)-、-亚烷基-C(＝O)NR3-或-亚烷基-NR3C(＝O)-；并且v为2至20。
46.如权利要求9至13中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
其中n为1至4并且m为6至20。
47.如权利要求46所述的肽缀合物，其中n为3并且m为15。
48.如权利要求9至13中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
其中n为1至4并且m为6至20。
49.如权利要求48所述的肽缀合物，其中n为2并且m为15。
50.如权利要求48所述的肽缀合物，其中n为2并且m为17。
51.如权利要求9至13中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：
其中n为1至4并且m为6至20。
52.如权利要求51所述的肽缀合物，其中n为2并且m为15。
53.如权利要求51所述的肽缀合物，其中n为2并且m为17。
54.如权利要求51所述的肽缀合物，其中n为2并且m为13。
55.如权利要求9至13中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：L5A(S)
56.如权利要求9至13中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：L5A
57.如权利要求9至13中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：C20L5A
58.如权利要求9至13中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：C16L5A
59.如权利要求9至13中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：K4
60.如权利要求9至13中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：K5
61.如权利要求9至13中任一项所述的肽缀合物，其中所述肽缀合物包含：C20K5
62.一种药物组合物，其包含如权利要求1至8中任一项所述的肽或如权利要求9至61中任一项所述的肽缀合物，以及药学上可接受的赋形剂。
63.一种用于在有需要的对象中治疗疾病或病况的方法，所述方法包括向所述对象施用组合物，所述组合物包含治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的肽或如权利要求9至61中任一项所述的肽缀合物。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述疾病或病况为糖尿病或肥胖症。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述糖尿病为I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病、新生儿糖尿病、青少年的成年发病型糖尿病或成人隐匿性自身免疫性糖尿病，或其任何组合。
66.如权利要求63所述的方法，其中所述疾病或病况为非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或心血管疾病。
67.如权利要求63所述的方法，其中所述疾病或病况为短肠综合征(SBS)。
68.如权利要求63所述的方法，其中所述疾病或病况为炎性肠病(IBD)、炎性肠综合征(IBS)或银屑病。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述疾病或病况为克罗恩病或溃疡性结肠炎。
70.如权利要求63所述的方法，其中所述疾病或病况为阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病。
71.如权利要求63至70中任一项所述的方法，其进一步包括向所述对象施用一种或多种另外的治疗剂。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂包含肠降血糖素激素或其衍生物。
73.如权利要求72所述的方法，其中所述肠降血糖素激素或其衍生物选自GLP-1、毒蜥外泌肽-4、胰高血糖素(GCG)、葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)、胃泌酸调节素及其组合。
74.如权利要求63至73中任一项所述的方法，其中所述肽缀合物约每7天施用一次，约每14天施用一次，约每月施用一次，约每两个月施用一次或约每三个月施用一次。
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