ES2612468T3 - Procedimiento para la preparación de complejos de insulina-zinc - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar una formulación farmacéutica que contenga un derivado de la insulina, donde el procedimiento comprende disolver un derivado de la insulina en agua, ajustar el pH de la solución a un pH superior a 7.2, agregar una solución de zinc durante un período mayor a siete minutos mientras se agita continuamente y ajustar el pH al pH buscado de la formulación, y donde el derivado de la insulina comprende una molécula de insulina que tiene una cadena lateral unida al grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original o un análogo de ésta, donde la cadena lateral tiene la fórmula general: -W-X-Y-Z. donde W es: * un residuo de un α-aminoácido que tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral donde el residuo forma, con uno de sus grupos ácido carboxílico, un grupo amida junto con el grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original; * una cadena compuesta por dos, tres o cuatro residuos de α-aminoácidos unidos entre sí a través de enlaces carbonilamida, donde la cadena, a través de un enlace amida, está unida a un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original, donde los residuos de aminoácidos de W se eligen del grupo de los residuos de aminoácidos que tienen una cadena lateral neutra y los residuos de aminoácidos que tienen un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral de modo que W tenga al menos un residuo de aminoácido con un grupo ácido carboxílico en la cadena lateral; o * un enlace covalente entre X y un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original; X es: - -CO-; - -CH(COOH)CO-; - -CO-N(CH2COOH)CH2CO-; - -CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO-; - -CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-; - -CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-; - -CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO- ; - -CO-N(CH2CH2COOH)CH2CO-; or - -CO-N(CH2COOH)CH2CH2CO-. que a) cuando W es un residuo de aminoácido o una cadena de residuos de aminoácidos, a través de un enlace desde el carbono subrayado forma un enlace amida con un grupo amino de W, o b) cuando W es un enlace covalente, a través de un enlace desde el carbono carbonilo subrayado forma un enlace amida con un grupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original; Y es: - -(CH2)m- donde m es un número entero en el intervalo de 6 a 32; * una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH>=CH- y una cantidad de grupos -CH2- suficientes para obtener un número total de átomos de carbono en la cadena en el intervalo de 10 a 32; y Z es: - -COOH; - -CO-Asp; - -CO-Glu; - -CO-Gly; - -CO-Sar; - -CH(COOH)2; - -N(CH2COOH)2; - -SO3H; o - -PO3H.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de complejos de insulina-zinc Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para producir una formulacion farmaceutica que contenga insulina y zinc, a la formulacion farmaceutica que se puede obtener mediante el procedimiento y al uso de la formulacion para el tratamiento de la diabetes.
Antecedentes de la invencion
La insulina es una hormona peptfdica de 51 aminoacidos producida en los islotes de Langerhans en el pancreas. Su funcion principal, actuando como monomero, es facilitar el transporte de moleculas de glucosa a traves de las membranas celulares del tejido adiposo y muscular mediante la union a un receptor transmembrana y su activacion.
Las formulaciones de insulina se preparan habitualmente disolviendo la insulina en un pequeno volumen de agua en condiciones acidas. Despues se agrega zinc a la formulacion seguido de una neutralizacion y adicion de conservantes como fenol y m-cresol.
WO 2005/012347 da a conocer derivados de la insulina que tienen una cadena lateral cargada negativamente.
WO 2007/074133 da a conocer formulaciones farmaceuticas solubles que contienen una insulina acilada y mas de 4 atomos de zinc por cada 6 moleculas de insulina acilada.
La presente invencion supera los problemas del estado anterior de la tecnica.
Resumen de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica que contenga un derivado de la insulina, donde el procedimiento comprende disolver un derivado de la insulina en agua, que opcionalmente contiene excipientes farmaceuticamente aceptables, para formar una solucion del derivado de la insulina, ajustar el pH de la solucion a un pH superior a 7.2, agregar una solucion de zinc durante un penodo mayor a siete minutos mientras se agita continuamente y ajustar el pH al pH buscado de la formulacion, y donde el derivado de la insulina comprende una molecula de insulina que tiene una cadena lateral unida al grupo £-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original, donde la cadena lateral tiene la formula general:
-W-X-Y-Z.
La invencion se refiere ademas a un producto que se puede obtener mediante el procedimiento y al uso del procedimiento para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes.
Definiciones
La expresion "formulacion farmaceutica" segun se usa en este documento, significa un producto que contiene un principio activo o una sal de este junto con excipientes farmaceuticos como un tampon, conservante y modificador de la tonicidad, donde dicha formulacion farmaceutica es util para tratar, prevenir o disminuir la gravedad de una enfermedad o un trastorno mediante la administracion de dicha formulacion farmaceutica a una persona. Por lo tanto una formulacion farmaceutica tambien se conoce como una composicion farmaceutica.
Mediante "pH buscado de la formulacion" se quiere dar a entender el pH que es el valor de pH deseado en la formulacion farmaceutica final.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" segun se usa en este documento, significa adecuado para aplicaciones farmaceuticas normales, es decir, que no produce eventos adversos en los pacientes etc.
La expresion "derivado de la insulina" segun se usa en este documento, significa una insulina original qmmicamente modificada o un analogo de esta, en donde las modificaciones son en forma de uniones de amidas, carbohidratos, grupos alquilo, grupos acilo, esteres, PEGilaciones y similares. Un ejemplo es LysB29N£-hexadecanodioil-Y-Glu desB30 insulina humana.
La expresion "insulina humana" segun se usa en este documento, significa la hormona insulina humana cuya estructura y propiedades son bien conocidas. La insulina humana tiene dos cadenas polipeptfdicas, denominadas la cadena A y la cadena B. La cadena A es un peptido de 21 aminoacidos y la cadena B es un peptido de 30 aminoacidos, las dos cadenas estan conectadas por puentes disulfuro: un primer puente entre la cistema en la posicion 7 de la cadena A y la cistema en la posicion 7 de la cadena B, y un segundo puente entre la cistema en la
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posicion 20 de la cadena A y la cistema en la posicion 19 de la cadena B. Un tercer puente esta presente entre las cistemas en las posiciones 6 y 11 de la cadena A.
En el cuerpo humano, la hormona se sintetiza como un precursor proinsulina de una sola cadena (preproinsulina) que consiste en un prepeptido de 24 aminoacidos, seguido de proinsulina que contiene 86 aminoacidos en la configuracion: prepeptido-B-Arg-Arg-C-Lys-Arg-A, en la que C es un peptido de conexion de 31 aminoacidos. Arg- Arg y Lys-Arg son sitios de escision para la escision del peptido de conexion entre las cadenas A y B.
La expresion "peptido insulmico" segun se usa en este documento, significa un peptido que es la insulina humana o un analogo o un derivado de esta con actividad de insulina.
La expresion "insulina original" segun se usa en este documento, pretende indicar una insulina antes de que se le haya aplicado cualquier modificacion a la secuencia de aminoacidos.
La expresion "analogo de la insulina" segun se usa en este documento, significa una insulina modificada en la que se sustituyeron uno o mas residuos de aminoacidos de la insulina con otros residuos de aminoacidos y/o en la que se eliminaron uno o mas residuos de aminoacidos de la insulina y/o en la que se anadieron y/o insertaron uno o mas residuos de aminoacidos a la insulina.
En una realizacion, un analogo de la insulina contiene menos de 8 modificaciones (sustituciones, eliminaciones, adiciones (incluidas inserciones) y cualquiera de sus combinaciones) en relacion con la insulina original, alternativamente menos de 7 modificaciones en relacion con la insulina original, alternativamente menos de 6 modificaciones en relacion con la insulina original, alternativamente menos de 5 modificaciones en relacion con la insulina original, alternativamente menos de 4 modificaciones en relacion con la insulina original, alternativamente menos de 3 modificaciones en relacion con la insulina original, alternativamente menos de 2 modificaciones en relacion con la insulina original. Un ejemplo de un analogo de la insulina es AspB28 insulina humana.
Las modificaciones en la molecula de insulina se indican estableciendo la cadena (A o B), la posicion, y el codigo de una o tres letras para el residuo de aminoacido que sustituye al residuo de aminoacido natural.
Por "desB30" o "B(1-29)" se quiere dar a entender la cadena B de una insulina natural o un analogo de esta que carece del aminoacido B30 y "A(1-21)" significa la cadena A de la insulina natural. Por lo tanto, por ej., A21Gly, B28Asp,desB30 insulina humana es un analogo de la insulina en el que el aminoacido en la posicion 21 de la cadena A esta sustituido por glicina, el aminoacido en la posicion 28 de la cadena B esta sustituido por acido aspartico y el aminoacido en la posicion 30 de la cadena B esta eliminado.
En este documento terminos como "A1", "A2" y "A3" etc. indican el aminoacido en la posicion 1, 2 y 3 etc., respectivamente, en la cadena A de la insulina (contando desde el extremo N-terminal). De manera similar, terminos como B1, B2 y B3 etc. indican el aminoacido en la posicion 1, 2 y 3, respectivamente, en la cadena B de la insulina (contando desde el extremo N-terminal). Empleando los codigos de una letra para los aminoacidos, terminos como A21A, A21G y A21Q indican que el aminoacido en la A21 posicion es A, G y Q, respectivamente. Empleando los codigos de tres letras para los aminoacidos, las expresiones correspondientes son A21Ala, A21Gly y A21Gln, respectivamente.
En este documento los terminos "A(0)" o "B(0)" indican las posiciones de los aminoacidos N-terminalmente a A1 o B1, respectivamente. Los terminos A(-1) o B(-1) indican las posiciones de los primeros aminoacidos N-terminalmente a A(0) o B(0), respectivamente. Por lo tanto A(-2) y B(-2) indican las posiciones de los aminoacidos N-terminalmente a A(-1) y B(-1), respectivamente, A(-3) y B(-3) indican las posiciones de los aminoacidos N-terminalmente a A(-2) y B(-2), respectivamente, y asf sucesivamente.
En este documento los terminos "A(0)" o "B(0)" indican las posiciones de los aminoacidos N-terminalmente a A1 o B1, respectivamente. Los terminos A(-1) o B(-1) indican las posiciones de los primeros aminoacidos N-terminalmente a A(0) o B(0), respectivamente. Por lo tanto A(-2) y B(-2) indican las posiciones de los aminoacidos N-terminalmente a A(-1) y B(-1), respectivamente, A(-3) y B(-3) indican las posiciones de los aminoacidos N-terminalmente a A(-2) y B(-2), respectivamente, y asf sucesivamente. Los terminos A22 o B31 indican las posiciones de los aminoacidos C- terminalmente a A21 o B30, respectivamente. Los terminos A23 o B32 indican las posiciones de los primeros aminoacidos C-terminalmente a A22 o B31, respectivamente. Por lo tanto A24 y B33 indican las posiciones de los aminoacidos C-terminalmente a A23 y B32, respectivamente, y asf sucesivamente.
La expresion "sin inhibicion" segun se usa en este documento, significa que cuando estan formuladas en una formulacion tanto la insulina de accion rapida como la insulina acilada, la formulacion tiene un perfil de accion identico o sustancialmente identico al perfil de accion cuando la insulina de rapida accion y la insulina acilada se administran en formulaciones separadas.
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En este documento, la expresion "residuo de aminoacido" es un aminoacido del cual, formalmente, se ha eliminado un grupo hidroxi de un grupo carboxi y/o del cual, formalmente, se ha eliminado un atomo de hidrogeno de un grupo amino.
hGlu es acido homoglutamico.
a-Asp es la forma L de -HNCH(CO-)CH2COOH.
P-Asp es la forma L de -HNCH(COOH)CH2CO-. a-Glu es la forma L de -HNCH(CO-)CH2CH2COOH.
Y-Glu es la forma L de -HNCH(COOH)CH2CH2CO-. a-hGlu es la forma L de -HNCH(CO-)CH2CH2CH2COOH.
6-hGlu es la forma L de -HNCH(COOH)CH2CH2CH2CO-.
P-Ala es -NH-CH2-CH2-COOH.
Sar es sarcosina (N-metilglicina).
La expresion "un residuo de aminoacido que tiene un grupo carboxflico en la cadena lateral" indica residuos de aminoacidos como Asp, Glu y hGlu. Los aminoacidos pueden tener la configuracion L o D. Si no se especifica nada se sobreentiende que el residuo de aminoacido tiene la configuracion L.
La expresion "tratamiento de una enfermedad" segun se usa en este documento, significa el manejo y la atencion de un paciente que sufre una enfermedad, una afeccion o un trastorno. El proposito del tratamiento es combatir la enfermedad, la afeccion o el trastorno. El tratamiento incluye la administracion de los principios activos para eliminar o controlar la enfermedad, la afeccion o el trastorno, asf como para aliviar los smtomas o las complicaciones asociados a la enfermedad, la afeccion o el trastorno.
La expresion "insulina en bolo", "insulina relacionada con la ingesta" o "insulina de rapida accion" segun se usa en este documento, significa un peptido insulmico que tiene un inicio inmediato de la accion y adecuado para cubrir la necesidad de insulina durante y despues de una ingesta.
El termino "diabetes" o "diabetes mellitus" incluye la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2, la diabetes gestacional (durante el embarazo) y otros estados que causen hiperglucemia. El termino se usa para un trastorno metabolico en el que el pancreas produce cantidades insuficientes de insulina, o en el que las celulas del organismo no pueden responder adecuadamente a la insulina impidiendo que las celulas absorban la glucosa. Como resultado, la glucosa se acumula en la sangre.
La diabetes tipo 1, tambien denominada diabetes mellitus dependiente de la insulina (DMDI) y diabetes de inicio juvenil, es causada por la destruccion de las celulas B, que generalmente provoca una deficiencia absoluta de insulina.
La diabetes tipo 2, tambien conocida como diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI) y diabetes de aparicion en adultos, se asocia a la resistencia predominante a la insulina y por lo tanto la deficiencia relativa de insulina y/o un defecto predominantemente secretorio de la insulina con resistencia a la insulina.
El termino "tampon" segun se usa en este documento, se refiere a un compuesto qmmico en una composicion farmaceutica que reduce la tendencia del pH de la composicion a cambiar con el tiempo, como ocurrina de lo contrario debido a reacciones qmmicas. Los tampones consisten en productos qmmicos tales como fosfato de sodio, TRIS, glicilglicina, acetato de sodio y citrato de sodio.
El termino "conservante" segun se usa en este documento, se refiere a un compuesto qmmico que se agrega a una formulacion farmaceutica para prevenir o retrasar la actividad microbiana (crecimiento y metabolismo). Los ejemplos de conservantes farmaceuticamente aceptables son fenol, metacresol (m-cresol) y una mezcla de fenol y m-cresol.
La expresion "agente de isotonicidad" segun se usa en este documento, se refiere a un compuesto qmmico en una formulacion farmaceutica que sirve para modificar la presion osmotica de la formulacion farmaceutica, de modo que la presion osmotica se vuelva proxima a la del plasma humano. Los agentes de isotonicidad incluyen cloruro de sodio, glicerol, manitol, propilenglicol, etc.
El termino "estabilizante" segun se usa en este documento, se refiere a productos qmmicos agregados a formulaciones farmaceuticas que contienen peptidos para estabilizar al peptido, es decir para aumentar la vida util
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y/o el tiempo de uso de dichas formulaciones. Los ejemplos de estabilizantes utilizados en formulaciones farmaceuticas son L-glicina, L-histidina, arginina, polietilenglicol y carboximetilcelulosa. Ademas, los fenoles, los iones zinc y el cloruro de sodio pueden actuar como estabilizantes.
El termino "surfactante" segun se usa en este documento, se refiere a un compuesto qmmico en una formulacion farmaceutica que sirve para modificar la interfase entre el aire y las superficies hidrofobas de manera que desplaza o desplaza parcialmente la insulina, los analogos de la insulina y los derivados de la insulina de las interfases. Se pueden emplear diversos surfactantes convencionales, como esteres de polioxietileno de acidos grasos y alcoholes, y esteres de polioxietilensorbitol de acidos grasos. Un ejemplo es polisorbato 20.
Descripcion de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica que contenga un derivado de la insulina, donde el procedimiento comprende disolver un derivado de la insulina en agua, que opcionalmente contiene excipientes farmaceuticamente aceptables, para formar una solucion del derivado de la insulina, ajustar el pH de la solucion a un pH superior a 7.2, agregar una solucion de zinc durante un penodo mayor a siete minutos mientras se agita continuamente y ajustar el pH al pH buscado de la formulacion, y donde el derivado de la insulina comprende una molecula de insulina que tiene una cadena lateral unida al grupo £-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original, donde la cadena lateral tiene la formula general:
-W-X-Y-Z.
donde W es:
un residuo de un a-aminoacido que tiene un grupo acido carboxflico en la cadena lateral donde el residuo forma, con uno de sus grupos acido carboxflico, un grupo amida junto con el grupo £-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original;
Una cadena compuesta por dos, tres o cuatro residuos de a-aminoacidos unidos entre sf a traves de enlaces carbonilamida, donde la cadena, a traves de un enlace amida, esta unida a un grupo £-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original, donde los residuos de aminoacidos de W se eligen del grupo de los residuos de aminoacidos que tienen una cadena lateral neutra y los residuos de aminoacidos que tienen un grupo acido carboxflico en la cadena lateral de modo que W tenga al menos un residuo de aminoacido con un grupo acido carboxflico en la cadena lateral; o
un enlace covalente entre X y un grupo £-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original;
X es:
-CO-;
-CH(COOH)CO-;
-co-N(CH2COOH)CH2CO-;
-CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO-;
-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;
-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-; -CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-;
-CO-N(CH2CH2COOH)CH2CO-; o -CO-N(CH2COOH)CH2CH2CO-. que
cuando W es un residuo de aminoacido o una cadena de residuos de aminoacidos, a traves de un
enlace desde el carbono subrayado forma un enlace amida con un grupo amino de W, o
cuando W es un enlace covalente, a traves de un enlace desde el carbono carbonilo subrayado forma
un enlace amida con un grupo £-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina
original;
Y es:
-(CH2)m- donde m es un numero entero en el intervalo de 6 a 32;
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una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH = CH- y una cantidad de grupos -CH2- suficientes para obtener un numero total de atomos de carbono en la cadena en el intervalo de 10 a 32; y
Z es:
-COOH;
-CO-Asp;
-CO-Glu;
-CO-Gly;
-CO-Sar;
-CH(COOH)2;
-N(CH2COOH)2;
-SO3H; o
-PO3H
y todos sus complejos de Zn2+, siempre que cuando W es un enlace covalente y X es -CO-, entonces Z es diferente de -COOH.
0047] Los inventores se encontraron sorprendentemente que al elevar el pH de la solucion que contema un derivado de la insulina a un valor de pH superior a 7.2, practicamente no habfa precipitacion del derivado de la insulina cuando se agregaba la solucion de zinc lo que significa que no se forma precipitado o si se forma precipitado entonces se vuelve a solubilizar enseguida.
La precipitacion del derivado de la insulina en la solucion se puede observar mediante inspeccion visual de la solucion. Si el derivado de la insulina precipita en la solucion, la solucion se torna turbia. Cuando la solucion es clara y transparente no hay precipitacion o practicamente no hay precipitacion del derivado de la insulina presente.
En un aspecto de la invencion, el agua en la que se disuelve el derivado de la insulina contiene uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables cuando el derivado de la insulina se disuelve en dicha agua. Se pueden agregar al agua diversos excipientes farmaceuticamente aceptables como fenol, m-cresol, glicerol, cloruro de sodio y opcionalmente tampones TRIS o de fosfato, para obtener una solucion acuosa de excipientes, y el derivado de la insulina se disuelve en la solucion acuosa.
En un aspecto de la invencion, se agregan uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables a la solucion acuosa del derivado de la insulina antes de ajustar el pH de la solucion al pH buscado. En un aspecto de la invencion, los excipientes farmaceuticamente aceptables se agregan a la formulacion despues de que se ajusta el pH buscado.
En un aspecto los excipientes farmaceuticamente aceptables se eligen del grupo que consiste en fenol, m-cresol, glicerol y cloruro de sodio.
En un aspecto de la invencion el pH buscado es inferior al pH de la solucion acuosa, a la que se agrega la solucion de zinc.
En un aspecto de la invencion, el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.4 cuando se agrega la solucion de zinc.
En un aspecto de la invencion el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.6 cuando se agrega la solucion de zinc. En un aspecto de la invencion el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.8 cuando se agrega la solucion de zinc. En un aspecto de la invencion el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 8.0 cuando se agrega la solucion de zinc.
En un aspecto de la invencion, el pH buscado esta en el intervalo de 7.0 a 7.8. En un aspecto el pH buscado esta en el intervalo de 7.2 a 7.8. En un aspecto el pH buscado esta en el intervalo de 7.4 a 7.6.
En un aspecto de la invencion, el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.4, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta al pH buscado en el intervalo 7.0-7.8.
En un aspecto, el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.6, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta a un pH buscado en el intervalo 7.0-7.8.
En un aspecto, el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.8, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta a un pH buscado en el intervalo 7.0-7.8.
En un aspecto, el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 8.0, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta a un pH buscado en el intervalo 7.0-7.8.
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En un aspecto, el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.2, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta a un pH buscado en el intervalo 7.2-7.8.
En un aspecto, el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.4, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta a un pH buscado en el intervalo 7.2-7.8.
En un aspecto, el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.6, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta a un pH buscado en el intervalo 7.2-7.8.
En un aspecto, el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.8, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta a un pH buscado en el intervalo 7.2-7.8.
En un aspecto, el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 8.0, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta a un pH buscado en el intervalo 7.2-7.8.
En un aspecto el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.2, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta a un pH buscado en el intervalo de 7.4 a 7.6.
En un aspecto el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.4, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta a un pH buscado en el intervalo de 7.4 a 7.6.
En un aspecto el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.6, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta a un pH buscado en el intervalo de 7.4 a 7.6.
En un aspecto, el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 7.8, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta a un pH buscado en el intervalo 7.4-7.6.
En un aspecto el pH de la solucion acuosa se ajusta para que sea superior a 8.0, se agrega la solucion de insulina y despues el pH se ajusta a un pH buscado en el intervalo de 7.4 a 7.6.
Se pueden utilizar diversos acidos y bases para el ajuste del pH en la solucion acuosa o para alcanzar el pH buscado. Los ejemplos de acidos adecuados son acido clorlddrico, acido acetico, acido sulfurico y acido fosforico. Los ejemplos de bases adecuadas son hidroxido de sodio, TRIS, carbonatos y fosfatos. En una realizacion, TRIS, los carbonatos y fosfatos tambien actuan como tampon.
En un aspecto de la invencion, la solucion de zinc se agrega a la solucion acuosa durante un penodo mayor de siete minutos.
En un aspecto de la invencion, la solucion de zinc contiene acetato de zinc. En un aspecto la solucion de zinc se elige del grupo que consiste en acetato de zinc, cloruro de zinc, sulfato de zinc y gluconato de zinc. En un aspecto de la invencion, la solucion de zinc es acetato de zinc.
En un aspecto de la invencion, la proporcion de la solucion de zinc respecto al derivado de la insulina soluble es entre 4.3 atomos de zinc cada 6 moleculas del derivado de la insulina y 12 atomo de zinc cada 6 moleculas del
derivado de la insulina. En un aspecto de la invencion, la proporcion es entre 4.5 y 12 atomos de zinc cada 6
moleculas del derivado de la insulina.
En un aspecto de la invencion, la proporcion es entre 4.7 y 12 atomos de zinc cada 6 moleculas del derivado de la insulina. En un aspecto de la invencion, la proporcion es entre 4.9 y 12 atomos de zinc cada 6 moleculas del
derivado de la insulina. En un aspecto de la invencion, la proporcion es entre 5.1 y 12 atomos de zinc cada 6
moleculas del derivado de la insulina. En un aspecto de la invencion, la proporcion es entre 5,3 y 12 atomos de zinc cada 6 moleculas del derivado de la insulina. En un aspecto de la invencion, la proporcion es entre 5.5 y 12 atomos de zinc cada 6 moleculas del derivado de la insulina. En un aspecto de la invencion, la proporcion es entre 5.7 y 12 atomos de zinc cada 6 moleculas del derivado de la insulina. En un aspecto de la invencion, la proporcion es entre 5.9 y 11.5 atomos de zinc cada 6 moleculas del derivado de la insulina. En un aspecto de la invencion, la proporcion es entre 6.1 y 11.0 atomos de zinc cada 6 moleculas del derivado de la insulina. En un aspecto de la invencion, la proporcion es entre 6.3 y 10.5 atomos de zinc cada 6 moleculas del derivado de la insulina. En un aspecto de la invencion, la proporcion es entre 6.5 y 10.0 atomos de zinc cada 6 moleculas del derivado de la insulina.
En un aspecto de la invencion, el derivado de la insulina es LysB29N£-hexadecanodioil-Y-Glu desB30 insulina humana.
En un aspecto de la invencion se agrega una insulina de rapida accion a la formulacion. La insulina de rapida accion se puede elegir del grupo que consiste en AspB28 insulina humana, LysB3 GluB29 insulina humana y/o LysB28 ProB29 insulina humana. En un aspecto de la invencion la insulina de rapida accion es AspB28 insulina humana (insulina Aspart).
La invencion se refiere ademas a un producto que se puede obtener mediante el procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica que contenga un derivado de la insulina. El producto que se puede obtener mediante el procedimiento de la invencion puede contener una insulina de rapida accion, como la insulina aspart y no se produce inhibicion.
En un aspecto de la invencion, se estipula el uso de un producto que se puede obtener mediante el procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica que comprenda un derivado de la insulina para el tratamiento de la diabetes.
En otro aspecto de la invencion la formulacion contiene ademas un conservante farmaceuticamente aceptable que se puede elegir del grupo que consiste en fenol, o-cresol, m-cresol, p-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo, p- hidroxibenzoato de propilo, 2-fenoxietanol, p-hidroxibenzoato de butilo, 2-feniletanol, alcohol bendlico, clorobutanol y timerosal, bronopol, acido benzoico, imidurea, clorhexidina, deshidroacetato de sodio, clorocresol, p-hidroxibenzoato
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de etilo, cloruro de bencetonio, clorfenesina (3p-clorofenoxipropano-1,2-diol) o sus mezclas. En otro aspecto de la invencion el conservante esta presente en una concentracion entre 0.1 mg/ml y 20 mg/ml. En otro aspecto de la
invencion el conservante esta presente en una concentracion entre 0.1 mg/ml y 5 mg/ml. En otro aspecto de la
invencion el conservante esta presente en una concentracion entre 5 mg/ml y 10 mg/ml. En otro aspecto de la
invencion el conservante esta presente en una concentracion entre 10 mg/ml y 20 mg/ml. Cada uno de estos
conservantes espedficos constituye un aspecto alternativo de la invencion. El uso de un conservante en composiciones farmaceuticas es bien conocido por los expertos. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edicion, 1995.
En otro aspecto de la invencion, la formulacion contiene ademas un agente isotonico que se puede elegir del grupo que consiste en una sal (por ej. cloruro de sodio), un azucar o un alcohol de azucar, un aminoacido (por ej. glicina, L- histidina, arginina, lisina, isoleucina, acido aspartico, triptofano, treonina), un alditol (por ej. glicerol (glicerina), 1,2- propanodiol (propilenglicol), 1,3-propanodiol, 1,3-butanodiol) polietilenglicol (por ej. PEG 400), o sus mezclas. Se puede emplear cualquier azucar como mono, di o polisacaridos, o glucanos solubles en agua, incluidos por ejemplo fructosa, glucosa, manosa, sorbosa, xilosa, maltosa, lactosa, sacarosa, trehalosa, dextrano, pululano, dextrina, ciclodextrina, almidon soluble, hidroxietil almidon y carboximetilcelulosa de sodio. En un aspecto, el aditivo azucar es sacarosa. El alcohol de azucar se define como un hidrocarburo C4-C8 que tiene al menos un grupo -OH e incluye, por ejemplo, manitol, sorbitol, inositol, galactitol, dulcitol, xilitol y arabitol. En un aspecto, el aditivo alcohol de azucar es manitol. Los azucares o alcoholes de azucares mencionados antes se pueden utilizar individualmente o en combinacion. No existe lfmite fijo para la cantidad empleada, en tanto el azucar o el alcohol de azucar sean solubles en la preparacion lfquida y no afecten adversamente los efectos estabilizantes logrados utilizando los metodos de la invencion. En un aspecto, la concentracion de azucar o alcohol de azucar es entre aproximadamente 1 mg/ml y aproximadamente 150 mg/ml. En otro aspecto de la invencion el agente isotonico esta presente en una concentracion entre 1 mg/ml y 50 mg/ml. En otro aspecto de la invencion, el agente isotonico esta presente en una
concentracion entre 1 mg/ml y 7 mg/ml. En otro aspecto de la invencion, el agente isotonico esta presente en una
concentracion entre 8 mg/ml y 24 mg/ml. En otro aspecto de la invencion el agente isotonico esta presente en una
concentracion entre 25 mg/ml y 50 mg/ml. Cada uno de estos agentes isotonicos espedficos constituye un aspecto
alternativo de la invencion. El uso de un agente isotonico en composiciones farmaceuticas es bien conocido por los expertos. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edicion, 1995.
Los agentes isotonicos tfpicos son cloruro de sodio, manitol, dimetilsulfona y glicerol, y los conservantes tfpicos son fenol, m-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo y alcohol bendlico.
Los ejemplos de tampones adecuados son acetato de sodio, glicilglicina, HEPES acido (4-(2-hidroxietil)-1- piperazinaetanosulfonico) y fosfato de sodio.
Las formulaciones de esta invencion se pueden usar en el tratamiento de afecciones que son sensibles a la insulina. Por lo tanto, se pueden emplear en el tratamiento de la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2 y la hiperglucemia, por ejemplo como se ha visto a veces en personas seriamente lesionadas y en personas que han sido sometidas a una cirugfa mayor. El nivel de dosificacion optimo para cualquier paciente dependera de diversos factores que incluyen la eficacia del derivado de la insulina espedfico empleado, la edad, el peso corporal, la actividad ffsica y la dieta del paciente, de una posible combinacion con otros farmacos y de la gravedad de la afeccion a tratar. Se recomienda que la dosis diaria de la formulacion de esta invencion sea determinada por los expertos para cada paciente en particular de manera similar que para las composiciones de insulina conocidas.
Cuando sea oportuno, los derivados de la insulina de esta invencion se pueden usar mezclados con otros tipos de insulina, por ej. analogos de la insulina con un inicio de accion mas rapido. Los ejemplos de dichos analogos de la insulina se describen por ej. en las solicitudes de patente europea que tienen las publicaciones N° 214826 (Novo Nordisk AS), 375437 (Novo Nordisk AS) y 383472 (Eli Lilly & Co.).
En otro aspecto, la presente invencion proporcionan un producto que se puede obtener mediante el procedimiento definido en este documento. Aun en otro aspecto, la presente invencion proporciona el uso del procedimiento tal como se define en este documento para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes.
La presente invencion se ilustra aun mas mediante lo siguiente.
Ejemplos
Ejemplo 1
Procedimiento para preparar una formulacion que contenga LvsB29N£-hexadecanodioil-v-Glu desB30 insulina humana, 600 nmol/ml (100 U/ml):
Se disolvio 0.6 mmol de LysB29N£-hexadecanodioil-y-Glu desB30 insulina humana en 300 ml de agua y se mezclo con 500 ml de una solucion acuosa que contema 16 mmol de fenol, 16 mmol de m-cresol y 213 mmol de glicerol. El
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pH se ajusto a 7.40 y se agregaron 50 ml de acetato de zinc 0.01 M de manera continua mediante el uso de una bomba peristaltica mientras se agitaba a velocidad moderada. La adicion se hizo en aproximadamente 30 minutes. Despues de la adicion del acetato de zinc, se agrego agua para inyeccion hasta completar 950 ml, se ajusto el pH a 7.60 y finalmente se agrego agua hasta un volumen final de 1 litro.
Ejemplo 2
Procedimiento para preparar una formulacion que contenga LvsB29N£-hexadecanodioil-v-Glu desB30 insulina humana, 1200 nmol/ml (200 U/ml):
Se disolvieron 1.2 mmol de LysB29N£-hexadecanodioil-y-Glu desB30 insulina humana en 300 ml de agua y se mezclaron con 500 ml de una solucion acuosa que contema 16 mmol de fenol, 16 mmol de m-cresol y 213 mmol de glicerol. El pH se ajusto a 7.50 y se agregaron 110 ml de acetato de zinc 0.01 M de manera continua mediante el uso de una bomba peristaltica mientras se agitaba a velocidad moderada. La adicion se hizo en aproximadamente 40 minutos. Despues de la adicion del acetato de zinc, se agrego agua para inyeccion hasta completar 950 ml, se ajusto el pH a 7.60 y finalmente se agrego agua hasta un volumen final de 1 litro.
Ejemplo 3
Procedimiento para preparar una formulacion que contenga LysB29N£-hexadecanodioil-v-Glu desB30 insulina humana e insulina aspart 600 nmol/ml (100 U/ml):
Solucion de LysB29N£-hexadecanodioil-y-Glu desB30 insulina humana: se disolvio 0.42 mmol de LysB29N£- hexadecanodioil-y-Glu desB30 insulina humana en 210 ml de agua y se mezclo con 350 ml de una solucion acuosa que contema 11.2 mmol de fenol, 11.2 mmol de m-cresol, 7 mmol de NaCl y 144 mmol de glicerol. El pH se ajusto a
7.40 y se agregaron 32.9 ml de acetato de zinc 0.01 M de manera continua mediante el uso de una bomba peristaltica mientras se agitaba a velocidad moderada. La adicion se hizo en aproximadamente 30 minutos. Despues de la adicion de acetato de zinc, se agrego agua para inyeccion hasta completar 630 ml y el pH se ajusto a 7.40.
Solucion de insulina aspart: se suspendio 0.18 mmol de insulina aspart en 15 ml de agua y se mezclo con una solucion que contema 9 ml de acetato de zinc 0.01 M y 4.8 ml de acido clorlmdrico 0.2 N para obtener una solucion clara. El volumen se ajusto a 35 ml agregando agua. Despues se agregaron 180 ml de una solucion que contema
4.8 mmol de fenol, 4.8 mmol de m-cresol, 3 mmol de NaCl y 62 mmol de glicerol. Finalmente se ajusto el pH a 7.40 y el volumen se ajusto a 270 ml agregando agua.
Mezcla de la solucion de LysB29N£-hexadecanodioil-y-Glu desB30 insulina humana y de la solucion de insulina aspart: se mezclaron 630 ml de solucion de LysB29N£-hexadecanodioil-y-Glu desB30 insulina humana y 270 ml de solucion de insulina aspart. El pH se ajusto a 7.40 y finalmente el volumen se ajusto a 1 litro agregando agua.
Ejemplo 4
Procedimiento para preparar una formulacion contenga LysB29N£-hexadecanodioil-v-Glu desB30 insulina humana e insulina aspart, 1200 nmol/ml (200 U/ml):
Solucion de LysB29N£-hexadecanodioil-y-Glu desB30 insulina humana: se disolvio 0.84 mmol de LysB29N£- hexadecanodioil-y-Glu desB30 insulina humana en 210 ml de agua y se mezclo con 350 ml de una solucion acuosa que contema 11.2 mmol de fenol, 11.2 mmol de m-cresol, 7 mmol de NaCl y 144 mmol de glicerol. El pH se ajusto a
7.40 y se agregaron 60.1 ml de acetato de zinc 0.01 M de manera continua mediante el uso de una bomba peristaltica mientras se agitaba a velocidad moderada. La adicion se hizo en aproximadamente 30 minutos. Despues de la adicion de acetato de zinc, se agrego agua para inyeccion hasta completar 630 ml y el pH se ajusto a 7.40.
Solucion de insulina aspart: se suspendio 0.36 mmol de insulina aspart en 15 ml de agua y se mezclo con una solucion que contema 18 ml de acetato de zinc 0.01 M y 4.8 ml de acido clortedrico 0.2 N para obtener una solucion clara. El volumen se ajusto a 35 ml agregando agua. Despues se agregaron 180 ml de una solucion que contema
4.8 mmol de fenol, 4.8 mmol de m-cresol, 3 mmol de NaCl y 62 mmol de glicerol. Finalmente se ajusto el pH a 7.40 y el volumen se ajusto a 270 ml agregando agua.
Mezcla de solucion de LysB29N£-hexadecandioil-y-Glu desB30 insulina humana y solucion de insulina aspart: se mezclaron 630 ml de solucion de LysB29N£-hexadecandioil-y-Glu desB30 insulina humana y 270 ml de solucion de insulina aspart. El pH se ajusto a 7.40 y finalmente el volumen se ajusto a 1 litro agregando agua.
Claims (13)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Un procedimiento para preparar una formulacion farmaceutica que contenga un derivado de la insulina, donde el procedimiento comprende disolver un derivado de la insulina en agua, ajustar el pH de la solucion a un pH superior a 7.2, agregar una solucion de zinc durante un penodo mayor a siete minutos mientras se agita continuamente y ajustar el pH al pH buscado de la formulacion, y donde el derivado de la insulina comprende una molecula de insulina que tiene una cadena lateral unida al grupo £-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original o un analogo de esta, donde la cadena lateral tiene la formula general:-W-X-Y-Z. donde W es:• un residuo de un a-aminoacido que tiene un grupo acido carboxflico en la cadena lateral donde el residuo forma, con uno de sus grupos acido carboxflico, un grupo amida junto con el grupo £-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original;• una cadena compuesta por dos, tres o cuatro residuos de a-aminoacidos unidos entre sf a traves de enlaces carbonilamida, donde la cadena, a traves de un enlace amida, esta unida a un grupo £-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original, donde los residuos de aminoacidos de W se eligen del grupo de los residuos de aminoacidos que tienen una cadena lateral neutra y los residuos de aminoacidos que tienen un grupo acido carboxflico en la cadena lateral de modo que W tenga al menos un residuo de aminoacido con un grupo acido carboxflico en la cadena lateral; o• un enlace covalente entre X y un grupo £-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original;X es:• -CO-;• -CH(COOH)CO-;• -CO-N(CH2COOH)CH2CO-;• -CO-N(CH2COOH)CH2CON(CH2COOH)CH2CO-;• -CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;• -CO-N(CH2CH2COOH)CH2CH2CON(CH2CH2COOH)CH2CH2CO-;• -CO-NHCH(COOH)(CH2)4NHCO-;• -CO-N(CH2CH2COOH)CH2CO-; or• -CO-N(CH2COOH)CH2CH2CO-.quea) cuando W es un residuo de aminoacido o una cadena de residuos de aminoacidos, a traves de un enlace desde el carbono subrayado forma un enlace amida con un grupo amino de W, ob) cuando W es un enlace covalente, a traves de un enlace desde el carbono carbonilo subrayado forma un enlace amida con un grupo £-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina original;Y es:• -(CH2)m- donde m es un numero entero en el intervalo de 6 a 32;• una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH=CH- y una cantidad de grupos -CH2- suficientes para obtener un numero total de atomos de carbono en la cadena en el intervalo de 10 a 32; yZ es:• -COOH;• -CO-Asp;• -CO-Glu;• -CO-Gly;• -CO-Sar;• -CH(COOH)2;• -N(CH2COOH)2;• -SO3H; o• -PO3H.
- 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 farmaceuticamente aceptables.donde el agua contiene uno o mas excipientes51015202530
- 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, donde se agregan uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables a la formulacion despues de ajustar el pH buscado.
- 4. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, donde los excipientes farmaceuticamente aceptables se eligen del grupo que consiste en fenol, m-cresol, glicerol y cloruro de sodio.
- 5. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, donde el pH buscado es inferior al pH del agua.
- 6. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, donde la proporcion de la solucion de zinc respecto al derivado de la insulina soluble es entre 4.3 atomos de zinc cada 6 moleculas del derivado de la insulina y 12 atomos de zinc cada 6 moleculas del derivado de la insulina.
- 7. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, donde el pH buscado esta en el intervalo de 7.0 a 7.8.
- 8. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, donde la solucion de zinc contiene acetato de zinc.
- 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, donde el derivado de la insulina es LysB29Ne- hexadecanodioil-Y-Glu desB30 insulina humana.
- 10. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, donde se agrega a la solucion una insulina de rapida accion.
- 11. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10, donde la insulina de rapida accion se elige del grupo que consiste en AspB28 insulina humana, LysB3 GluB29 insulina humana y/o LysB28 ProB29 insulina humana.
- 12. Un producto que se puede obtener mediante el procedimiento de las reivindicaciones 1 a 11.
- 13. El uso del producto de la reivindicacion 12 para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes.
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