MX2012012943A - Proceso para preparacion de complejos de insulina-cinc. - Google Patents
Proceso para preparacion de complejos de insulina-cinc.Info
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Abstract
La invención se relaciona con un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende un derivado de insulina, en donde el proceso comprende disolver un derivado de insulina en agua, ajustar el pH de la solución a un pH por arriba de 7.2, agregando una solución de zinc mientras se agita continuamente y ajustando el pH del pH objetivo de la formulación.
Description
PROCESO PARA PREPARACION DE COMPLEJOS DE INSULINA-CINC
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona con un proceso para producir una formulación farmacéutica que comprende insulina y cinc, la formulación farmacéutica obtenible por el proceso y el uso de la formulación para el tratamiento de diabetes.
Antecedentes de la Invención
La insulina es una hormona peptídica con 51 aminoácidos se produce en isletas de Langerhans en el páncreas . Su función principal, actúa como un monómero, es el facilitar el transporte de moléculas de glucosa a través de las membranas celulares del tejido adiposo y muscular al enlazarlas y activar un receptor de tra smembrana
Formulaciones de insulina generalmente se preparan al disolver insulina en un pequeño volumen de agua bajo condiciones acidas. Después se agrega cinc a la formulación seguido por una neutralización y adición de conservadores similares al fenol y m-cresol.
El documento WO 2005/012347 describe derivados de insulina que tienen una cadena secundaria cargada negativamente .
El documento WO 2007/074133 describe formulaciones farmacéuticas solubles que comprenden insulina acilada y más de 4 átomos de cinc por 6 moléculas de insulina acilada.
Ref.:236088 La presente invención supera los problemas de la técnica previa .
Breve Descripción de la Invención
La presente invención se relaciona con un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende un derivado de insulina, en donde el proceso comprende disolver un derivado de insulina en agua, que comprende opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, para formar una solución del derivado de insulina, ajustando el pH de la solución a un pH por arriba de 7.2, agregando una solución de cinc mientras se agita continuamente y se ajusta el pH al pH objetivo de la formulación, y en donde el derivado de insulina comprende y la molécula de insulina que tiene una cadena secundaria unida al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina de origen, la cadena secundaria es de fórmula general:
-W-X-Y-Z.
La invención además se relaciona con un producto que se puede obtener por medio del proceso y con el uso de un producto que se puede obtener por el proceso.
Definíciones
El término "formulación farmacéutica" como se usa en la presente por medio de un producto que comprende un compuesto activo o una sal de este junto con los excipientes farmacéuticos tal como un amortiguador, conservador y modificador de tonicidad, y la formulación farmacéutica que es útil para tratar, prevenir, o reducir la severidad de una enfermedad o trastorno por la administración de la formulación farmacéutica a una persona. De esta forma la formulación farmacéutica también se conoce en la técnica como una composición farmacéutica.
Por "pH objetivo de la formulación" significa el pH, que es el valor de pH deseado en la formulación farmacéutica final .
El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente es el medio adecuado para las aplicaciones farmacéuticas normales, es decir, no proporciona casos adversos en pacientes, etc.
El término "derivado de insulina" como se usa en la presente significa una insulina de origen químicamente modificada o un análogo de este, en donde la modificación (es) está en forma de uniones de amidas, carbohidratos, grupos alquilo, grupos de acilo, ésteres, Pegilaciones, los similares. Un ejemplo es insulina de humano LysB29Ne-hexadecandiol-y-Glu desB30.
El término "insulina de humano" como se usa en la presente invención significa la hormona de insulina de humano cuya estructura y propiedades que se conocen bien. La insulina de humano tiene dos cadenas peptídicas, nombradas la cadena A y la cadena B. La cadena A es un péptido de 21 aminoácidos y la cadena B es un péptido de 30 aminoácidos, las dos cadenas están conectadas por puentes de bisulfuro; un primer puente entre la cisteína en la posición 7 de la cadena A y la cisteína en la posición 7 de la cadena B, y un segundo puente entre la cisteína en la posición 20 de la cadena A y la cisteína en la posición 19 de la cadena B. Un tercer puente está presente entre las cisteínas en la posición 6 y 11 de la cadena A.
En el cuerpo humano, la hormona se sintetiza como una proinsulina precursora de cadena simple (pre-proinsulina) que consiste de un pre-péptido de 24 aminoácidos seguido por proinsulina que contiene 86 aminoácidos en la configuración: pre-péptido-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A, en donde C es un péptido de conexión de 31 aminoácido; Arg-Arg y Lys-Arg son sitios de división para la división del péptido de conexión de las cadenas A y B .
El término "péptido de insulina" como se usa en la presente significa un péptido que es insulina de humano o un análogo o un derivado de esta con la actividad de la insulina.
El término "insulina de origen" como se usa en la presente intenta significar una insulina por lo tanto cualquier modificación de la secuencia de aminoácido que se ha aplicado a esta.
El término "análogo de insulina" como se usa en la presente significa que una insulina modificada en donde uno o más de residuos de aminoácidos de insulina se ha sustituido por otros residuos de aminoácidos y/o en donde uno o más residuos de aminoácido se han eliminado de la insulina y/o en donde uno o más residuos de aminoácidos se han agregado y/o se insertaron en la insulina.
En una modalidad un análogo de insulina que comprende menos de 8 modificadores (sustituciones, eliminaciones, adiciones (incluye inserciones) y cualquier combinación de estas) con relación a la insulina de origen, alternativamente menor de 7 modificaciones con relación a la insulina de origen, alternativamente menor de 6 modificaciones con relación a la insulina de origen, alternativamente menos de 5 modificaciones con relación a la insulina de origen, alternativamente menor de 4 modificaciones con relación a la insulina de origen, alternativamente menor de 3 modificaciones con relación a la insulina de origen, alternativamente menor de 2 modificaciones con relación a la insulina de origen. Un ejemplo de un análogo de insulina es insulina de humano AspB28.
Modificaciones en la molécula de insulina se denotan iniciando con la cadena (A ó B) , la posición, y el código de una a tres letras para el residuo de aminoácidos que sustituyen el residuo de aminoácidos nativos.
Por "desB30" o "B(l-29)" significa una cadena B de insulina natural o un análogo de esta que carece del aminoácido B30 y "A(l-21)" significa la cadena A de insulina natural. De esta forma, p.ej., insulina de humano A21Gly, B28Asp, desB30 es un análogo de la insulina de humano donde el aminoácido en la posición 21 en la cadena A está sustituido con glicina, el aminoácido en la posición 28 en la cadena B está sustituida con ácido aspártico, y se eliminó el aminoácido en la posición 30 en la cadena B.
En la presente los términos similares "Al", "A2" y "A3" etc., indica el aminoácido en la posición 1, 2 y 3 etc., respetivamente, en la cadena A de insulina (contado desde el extremo N-terminal) . Similarmente, los términos como Bl, B2 y B3 etc., indica el aminoácido en la posición 1, 2 y 3 etc., respectivamente, en la cadena B de insulina (contado desde el extremo N-terminal) . Utilizando los códigos de una letra para aminoácidos, los términos similares A21A, A21G y A21Q designan que el aminoácido en la posición A21 es A, G y Q, respetivamente. Utilizando los códigos de tres letreas para los aminoácidos, las correspondientes expresiones son A21Ala, A21Gly y A21Gln, respectivamente.
En la presente los términos "A(0)" ó "B(0)" indican las posiciones de los aminoácidos N-terminales en Al ó Bl, respetivamente. Los términos A(-l) ó B(-l) indican las posiciones del primer aminoácido N-terminal con A(0) o B(0), respetivamente. De esta forma A (-2) y B(-2) indican las posiciones de los aminoácidos N-terminales con A(-l) y B(-l), respectivamente, A (-3) y B(-3) indican las posiciones de aminoácidos N-terminales con A(-2) y B(-2), respectivamente, y así sea el caso.
En la presente los términos A(0) o B(0) indican las posiciones de los aminoácidos N-terminales con Al ó Bl, respetivamente. El término A(-l) o B(-l) indican las posiciones del primer aminoácido N-terminal a A(0) ó B(0), respetivamente. De esta forma A (-2) y B(-2) indican las posiciones de los aminoácidos N-terminales con A(-l) y B(-l), respetivamente, A(-3) y B(-3) indican las posiciones de los aminoácidos N-terminales con A(-2) y B(-2), respetivamente, y así respectivamente. Los términos A22 o B31 indican las posiciones de los aminoácidos C-terminales con A21 ó B30, respetivamente. Los términos A23 ó B32 indican las posiciones del primer aminoácido C-terminal con A22 ó B31, respetivamente. De esta forma A24 y B33 indican las posiciones de los aminoácidos C-terminales con A23 y B32, respetivamente, y así respectivamente.
El término "no contundente" como se usa en la presente significa que cuando se genera en una formulación tanto la insulina de rápida acción como la insulina acilada tienen un perfil de acción que es idéntico o sustancialmente idéntico al perfil de acción cuando se administra la insulina de rápida acción y la insulina acilada en formulaciones separadas .
En la presente, el término "residuos de aminoácido" es un aminoácido que, formalmente, se ha eliminado un grupo hidroxilo de un grupo carboxilo y/o de este, formalmente, se ha eliminado un átomo de hidrógeno de un grupo amino.
hGlu es el ácido homoglutámico .
a-Asp es la forma L de -HNCH (CO- ) CH2COOH .
ß-Asp es la forma L de -HNCH (COOH) CH2CO- .
a-Glu es la forma L de -HNCH(CO-) CH2CH2COOH.
Y-Glu es la forma L de -HNCH (COOH) CH2CH2CO- .
oí-hGlu es la forma L de -HNCH (CO- ) CH2CH2COOH .
d-hGlu es la forma L de -HNCH (COOH) CH2CH2CH2CO- .
ß-Ala es -NH-CH2-CH2-COOH .
Sar es sarcosina (N-metilglicina) .
La expresión "un residuo de aminoácidos que tienen un grupo de ácido carboxílico en la cadena secundaria" designa los residuos de aminoácidos como Asp, Glu y hGlu. Los aminoácidos pueden ser en cualquier configuración L- ó D- . Si no se especifica se entiende que el residuo de aminoácidos está en la configuración L.
El término "tratamiento de enfermedades" como se usa en la presente el manejo y el cuidado de un paciente que ha desarrollado la enfermedad, padecimiento o trastorno. El propósito del tratamiento es el combate de la enfermedad, padecimiento o trastorno. El tratamiento incluye la administración de los compuestos activos para eliminar o controlar de la enfermedad, padecimiento o trastorno asi como también para aliviar los síntomas o complicaciones asociadas con la enfermedad, padecimiento o trastorno.
El término "insulina del bolo" "insulina relacionado con la comida" ó "insulina de acción rápida" como se usa en la presente significa un péptido de insulina que tiene un arranque de acción inmediato y es adecuado para cubrir la necesidad de insulina durante y después de la comida.
El término "diabetes" o "diabetes mellitus" incluye diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional (durante el embarazo) y otros estados que causan hiperglucemia . El término se usa un trastorno metabólico en donde el páncreas produce cantidades insuficientes de insulina, o en donde las células del cuerpo fallan en la respuesta apropiada de la insulina previniendo la absorción de glucosa por las células. Como resultado, la glucosa se acumula en la sangre.
La diabetes tipo 1, también llamada diabetes mellitus dependiente de insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) y diabetes de comienzo juvenil, se originó por la destrucción de células-B, usualmente originan la deficiencia absoluta de insulina .
La diabetes tipo 2, también conocida como diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) y la diabetes con inicio en edad adulto, se asocia con resistencia de insulina predominante y de esta forma deficiencia con relación a la insulina y/o un defecto secretorio predominantemente de insulina con resistencia a la insulina.
El término "amortiguador" como se usa en la presente se refiere a un compuesto químico en una composición farmacéutica que reduce la tendencia del pH de la composición para cambiar con el tiempo que de otra forma se presenta debido a las reacciones químicas. Los amortiguadores incluyen compuestos químicos tal como fosfato de sodio, TRIS, glicil glicina, acetato de sodio y citrato de sodio.
El término "conservador" como se usa en la presente se refiere a un compuesto químico que se agrega a una formulación farmacéutica para prevenir o retrasar la actividad microbiana (crecimiento y metabolismo) . Ejemplos de conservadores farmacéuticamente aceptables son fenol, metacresol (m-cresol) y una mezcla de fenol y m-cresol.
El término "agente de isotonicidad" como se usa se refiere a un compuesto químico en una formulación farmacéutica que sirve para modificar la presión osmótica de la formulación farmacéutica a fin de que la presión osmótica se vuelve cercana al plasma de humano. Los agentes de isotonicidad incluyen cloruro de sodio, glicerol, manitol, propilenglicol, etc.
El término "estabilizador" como se usa en la presente se refiere a compuestos químicos agregados al péptido que contiene formulaciones farmacéuticas a fin de estabilizar el péptido, es decir para incrementar la vida de anaquel y/o en tiempo de uso de esta formulación. Ejemplos de estabilizadores utilizados en formulaciones farmacéuticas son L-glicina, L-histidina, arginina, polietilenglicol y carboximetilcelulosa. Otros fenoles, iones de cinc y cloruro de sodio pueden actuar como estabilizadores.
El término "tensioactivo" como se usa en la presente se refiere a un compuesto químico en una formulación farmacéutica que sirve para modificar la interface con el aire y las superficies hidrofóbica en una forma que desplaza o desplaza parcialmente la insulina, análogos de insulina, y derivados de insulina de las interfaces . Pueden emplearse diferentes tensioactivos convencionales, como esteres y alcoholes del ácido graso de polioxietileno, y ésteres de ácido graso sorbitol de polioxietileno. Un ejemplo es polisorbato 20.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención concierne a un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende un derivado de insulina, en donde el proceso comprende disolver un derivado de insulina en agua, que comprende opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables, para formar una solución del derivado de insulina, ajustando el pH de la solución a un pH por arriba de 7.2, agregando una solución de cinc mientras se agita continuamente y se ajusta el pH al pH objetivo de la formulación, y en donde el derivado de insulina comprende y la molécula de insulina que tiene una cadena secundaria unida al grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina de origen, la cadena secundaria es de fórmula general :
-W-X-Y-Z.
en donde es :
un residuo de a-aminoácidos que tiene un grupo de ácido carboxílico en la cadena secundaria este residuo forma, con uno de sus grupos de ácidos carboxílicos , y un grupo amida junto con el grupo e-amino de un residuo Lys presente en la cadena B de la insulina de origen;
una cadena compuesta de dos, tres o cuatro residuos de -aminoácidos unidos juntos por medio de enlaces de amida de carbonilo, esta cadena - por medio de un enlace de amida - se une con un grupo e-amino de un actual residuo Lys en la cadena B de la insulina de origen, los residuos de aminoácidos de W que se selecciona del grupo de residuos de aminoácidos que tiene una cadena secundaria neutra y residuos de aminoácidos que tienen un grupo de ácido carboxílico en la cadena secundaria a fin de que W tiene al menos un residuo de aminoácido que tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena secundaria; o
un enlace covalente de X con un grupo e-amino de un residuo Lys presente en la cadena B de la insulina de origen;
X es:
-CO- ;
-CH(COOH)CO-;
-CO-N(CH2COOH) CH2CO- ;
-CO-N (CH2COOH) CH2CON (CH2COOH) CH2CO- ;
-CO-N(CH2CH2COOH) CH2CH2CO- ;
-CO-N (CH2CH2COOH) CH2CH2CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- ;
-CO- HCH(COOH) (CH2)4NHCO-;
-CO-N (CH2CH2COOH) CH2CO- ; o
-CO-N (CH2COOH) CH2CH2CO- .
que
cuando W es un residuo de aminoácido o una cadena de residuos de aminoácidos, por medio de un enlace del carbono subrayado forma un enlace de amida con un grupo amino en , o
cuando W es un enlace covalente, por medio de un enlace del carbono del carbonilo subrayado forma un enlace de amida con un grupo e-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina de origen;
Y es:
-(CH2)m- donde m es un entero en el intervalo de 6 a 32;
Una cadena de hidrocarburos divalentes que comprende 1, 2 ó 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -CH2- suficiente para proporcionar un número total de átomos de carbono en la cadena en el intervalo de 10 a 32; y
Z es :
-COOH;
-CO-Asp;
-CO-Glu;
-CO-Gly;
-CO-Sar;
-CH(COOH) 2;
-N(CH2COOH)2;
-SO3H; ó
-PO3H
y cualquier complejo de Zn2+ de estos, con tal de que cuando W es un enlace covalente y X es -CO- , entonces Z es diferentes de -COOH.
Los inventores han encontrado sorprendentemente que al aumentar el pH de la solución que comprende derivado de insulina a un valor de pH arriba de 7.2, sustancialmente presentará precipitación del derivado de insulina cuando se agrega la solución de cinc significa que no se forma precipitado o si se forma el precipitado entonces se solubiliza de nuevo una vez más.
La precipitación del derivado de insulina en la solución puede verse por medio de la revisión visual de la solución. Si precipita el derivado de insulina en la solución, el precipitado se vuelve turbia la solución. Cuando la solución es clara y transparente no se presenta precipitación o sustancialmente sin precipitación del derivado de insulina.
En un aspecto de la invención el agua, en donde se disuelve el derivado de insulina, comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables cuando se disuelve el derivado de insulina en el agua. Pueden agregarse al agua diferentes excipientes farmacéuticamente aceptables tal como fenol, m-cresol, glicerol, cloruro de sodio y opcionalmente TRIS o amortiguadores de fosfato para obtener una solución acuosa de excipiente y el derivado de insulina se disuelve en la solución acuosa.
En un aspecto de la invención, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se agregan a la solución acuosa del derivado de insulina antes que se ajuste el pH de la solución al pH objetivo. En un aspecto, de la invención, el excipiente farmacéuticamente aceptable se agrega a la formulación después que se ajusta el pH objetivo.
En un aspecto los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste de fenol, m-cresol, glicerol y cloruro de sodio.
En un aspecto de la invención el pH objetivo está por debajo del pH de la solución acuosa, a donde se agrega la solución de cinc. En un aspecto de la invención el pH de la solución acuosa se ajusta por arriba de 7.4 cuando se agrega la solución de cinc. En un aspecto de la invención se ajusta el pH de la solución acuosa para estar arriba de 7.6 cuando se agrega la solución de cinc. En un aspecto de la invención el pH de la solución acuosa se ajusta para estar arriba de 7.8 cuando se agrega cinc. En un aspecto de la invención el pH de la solución acuosa se ajusta para estar por arriba de 8.0 cuando se agrega la solución cinc.
En un aspecto de la invención el pH objetivo está en el intervalo de 7.0 a 7.8. En un aspecto el pH objetivo está en el intervalo de 7.2 a 7.8. En un aspecto el pH objetivo está en el intervalo de 7.4 a 7.6.
En un aspecto de la invención el pH de la solución acuosa se ajusta para estar por arriba de 7.4, la solución de insulina se agrega y el pH después se ajusta a un pH objetivo en el intervalo de 7.0-7.8. En un aspecto el pH de la solución acuosa se ajusta para estar arriba de 7.6, se agrega la solución de insulina y el pH después se ajusta al pH objetivo en el intervalo de 7.0-7.8.
En un aspecto el pH de la solución acuosa se ajusta por ' arriba de 7.8, la solución de insulina se agrega y el pH después se ajusta a un pH objetivo en el intervalo de 7.0-7.8.
En un aspecto el pH de la solución acuosa se ajusta por arriba de 8.0, la solución de insulina se agrega y el pH después se ajusta a un pH objetivo en el intervalo de 7.0-7.8.
En un aspecto el pH de la solución acuosa se ajusta por arriba de 7.2, la solución de insulina se agrega y el pH después se ajusta a un pH objetivo en el intervalo de 7.2-7.8.
En un aspecto el pH de la solución acuosa se ajusta por arriba de 7.4, la solución de insulina se agrega y el pH después se ajusta a un pH objetivo en el intervalo de 7.2-7.8.
En un aspecto el pH de la solución acuosa se ajusta por arriba de 7.6, la solución de insulina se agrega y el pH después se ajusta a un pH objetivo en el intervalo de 7.2-7.8.
En un aspecto el pH de la solución acuosa se ajusta por arriba de 7.8, la solución de insulina se agrega y el pH después se ajusta a un pH objetivo en el intervalo de 7.0-7.8.
En un aspecto el pH de la solución acuosa se ajusta por arriba de 8.0, la solución de insulina se agrega y el pH después se ajusta a un pH objetivo en el intervalo de 7.2-7.8.
En un aspecto el pH de la solución acuosa se ajusta por arriba de 7.2, la solución de insulina se agrega y el pH después se ajusta a un pH objetivo en el intervalo de 7.4-7.6.
En un aspecto el pH de la solución acuosa se ajusta por arriba de 7.4, la solución de insulina se agrega y el pH después se ajusta a un pH objetivo en el intervalo de 7.4-7.6.
En un aspecto el pH de la solución acuosa se ajusta por arriba de 7.6, la solución de insulina se agrega y el pH después se ajusta a un pH objetivo en el intervalo de 7.4-7.6.
En un aspecto el pH de la solución acuosa se ajusta por arriba de 7.8, la solución de insulina se agrega y el pH después se ajusta a un pH objetivo en el intervalo de 7.4-7.6.
En un aspecto el pH de la solución acuosa se ajusta por arriba de 8.0, la solución de insulina se agrega y el pH después se ajusta a un pH objetivo en el intervalo de 7.4-7.6.
Pueden utilizarse diferentes ácidos y bases para el ajuste del pH en la solución acuosa o para alcanza el pH objetivo. Ejemplos de ácidos adecuados son el ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico. Ejemplos de bases adecuadas son hidróxido de sodio, TRIS, carbonatos y fosfatos. En una modalidad TRIS, los carbonatos y fosfatos también pueden actuar como un amortiguador .
En un aspecto de la invención la solución de cinc se agrega a la solución acuosa durante un periodo mayor de un minuto. En un aspecto de la invención el periodo es mayor de dos minutos . En un aspecto de la invención el periodo es mayor de tres minutos. En un aspecto de la invención el periodo es mayor de cuatro minutos . En un aspecto de la invención el periodo es mayor de cinco minutos. En un aspecto de la invención el periodo es mayor de seis minutos . En un aspecto de la invención el periodo es mayor de siete minutos.
En un aspecto de la invención la solución de cinc comprende acetato de cinc. En un aspecto la solución de cinc se selecciona del grupo que consiste de acetato de cinc, cloruro de cinc, sulfato de cinc, y gluconato de cinc. En un aspecto de la invención la solución de cinc es acetato de cinc. En un aspecto de la invención la proporción de la solución de cinc y el derivado de insulina soluble es desde 4.3 átomos de cinc por 6 moléculas del derivado de insulina a 12 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina. En un aspecto de la invención la proporción está entre 4.5 y 12 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina.
En un aspecto de la invención la proporción está entre
4.7 y 12 átomos de cinc por 6 moléculas del derivado de insulina. En un aspecto de la invención la proporción está entre 4.9 y 12 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina. En un aspecto de la invención la proporción está entre 5.1 y 12 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina. En un aspecto de la invención la proporción está entre 5.3 y 12 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina. En un aspecto de la invención la proporción está entre 5.5 y 12 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina. En un aspecto de la invención la proporción está entre 5.7 y 12 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina. En un aspecto de la invención la proporción está entre 5.9 y 11.5 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina. En un aspecto de la invención la proporción está entre 6.1 y 11.0 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina. En un aspecto de la invención la proporción está entre 6.3 y 10.5 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina. En un aspecto de la invención la proporción está entre 6.5 y 10.0 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina.
En un aspecto de la invención el derivado de insulina es insulina de humano LysB29Ne-hexadecandiol-Y-Glu desB30.
En un aspecto de la invención se agrega una insulina de rápida acción a la formulación. La insulina de rápida acción puede seleccionarse del grupo que consiste de insulina de humano AspB28, insulina de humano LysB3 GluB29 y/o insulina de humano LysB28 ProB29. En un aspecto de la invención la insulina de rápida acción es insulina de humano AspB28 (Insulina asparta) .
La invención además se relaciona con un producto que se puede obtener por medio del proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende un derivado de insulina. El producto que se puede obtener por medio del proceso de la invención puede comprender una insulina de rápida acción, tal como la insulina asparta y no se presenta contundencia .
En un aspecto de la invención el uso de un producto que se puede obtener por medio' del proceso para preparar una formulación farmacéutica, que comprende un derivado de insulina para el tratamiento de la diabetes.
En otro aspecto de la invención la formulación además comprende un conservador farmacéuticamente aceptable el cual puede seleccionarse del grupo que consiste de fenol, o-cresol, m-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, 2-fenoxietanol, p-hidroxibenzoato de butilo, 2-feniletanol, alcohol bencílico, clorobutanol , y tiomerosal, bronopol, ácido benzoico, imidurea, clorhexidina, deshidroacetato de sodio, clorocresol, p-hidroxibenzoato de etilo, cloruro de benzetonio, (3p-clorfenoxipropan-1 , 2-diol) clorfenesina o mezclas de estos. En otro aspecto de la invención el conservador está presente en una concentración desde 0.1 mg/ml a 20 mg/ml. En otro aspecto de la invención el ' conservador está presente con una concentración de 0.1 mg/ml a 5 mg/ml. En otro aspecto de la invención el conservador está presente con una concentración de 0.1 mg/ml a 5 mg/ml. En otro aspecto de la invención el conservador está presente con una concentración de 5 mg/ml a 10 mg/ml. En otro aspecto de la invención el conservador está presente con una concentración de 10 mg/ml a 20 mg/ml. Cada uno de estos conservadores constituye un aspecto alterno de la invención. El uso de un conservador en composición farmacéutica se conoce bien por la persona con experiencia. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th, edition, 1995.
En otro aspecto de la invención la formulación además comprende un agente isotónico que puede seleccionarse del grupo que consiste de una sal (p.ej., cloruro de sodio), un azúcar o alcohol de azúcar, un aminoácido (p.ej., glicina, L-histidina, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptófano, treonina) , un alditol (p.ej., glicerol (glicerina) , 1 , 2 -propanodiol , (propilenglicol) , 1,3-propanodiol, 1 , 3 -butanodiol) polietilenglicol (p.ej., PEG400) , o mezclas de estas. Puede utilizarse cualquier azúcar tal como mono-, di- o polisacáridos, o glucanos solubles en agua, que incluyen por ejemplo fructosa, glucosa, mañosa, sorbosa, xilosa, maltosa, lactosa, sacarosa, trehalosa, dextrano, pululano, dextrina, ciclodextrina, almidón soluble, almidón de hidroxietilo y carboximetilcelulosa-Na. En un aspecto el azúcar aditivo es sacarosa. El alcohol de azúcar se define como un hidrocarburo C4-C8 que tiene al menos un grupo OH e incluye, por ejemplo, manitol, sorbitol, inositol, galactitol, dulcitol, xilitol, y arabitol. En un aspecto el aditivo del alcohol de azúcar es manitol. Los azúcares o alcoholes de azúcar mencionados anteriormente pueden usarse individualmente o en combinación. No se fijaron límites para la cantidad utilizada, mientras que el azúcar o el alcohol de azúcar sean solubles en la preparación líquida y no afecte adversamente los efectos de estabilización logrados utilizando los métodos de la invención. En un aspecto, la concentración del azúcar o del alcohol de azúcar está entre aproximadamente 1 mg/ml y alrededor de 150 mg/ml. En otro aspecto de la invención el agente isotónico está presente con una concentración desde 1 mg/ml a 50 mg/ml. En otro aspecto de la invención el agente isotónico está presente con una concentración desde 1 mg/ml a 7 mg/ml. En otro aspecto de la invención el agente isotónico está presente con una concentración desde 8 mg/ml a 24 mg/ml. En otro aspecto de la invención el agente isotónico está presente con una concentración desde 25 mg/ml a 50 mg/ml. Cada uno de estos agentes isotónicos específicos constituye un aspecto alterno de la invención. El uso de un agente isotónico en composición farmacéutica se conoce bien por las personas con experiencia. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th, edition, 1995.
Los típicos agente isotónicos son cloruro de sodio, manitol, dimetil sulfona y glicerol y los típicos conservadores son fenol, m-cresol, p-hidroxibenzoato de metilo y alcohol bencílico.
Ejemplos de amortiguadores adecuados son acetato de sodio, glicilglicina, HEPES ácido (4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetansulfónico) y fosfato de sodio.
Las formulaciones de esta invención pueden utilizarse en el tratamiento de los estados que son sensibles a la insulina. De esta forma, pueden utilizarse en el tratamiento de la diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 e hiperglicemia por ejemplo como se ve algunas veces en personas seriamente lesionadas y personas que han experimentado cirugía mayor. El nivel de dosis óptimo para cualquier paciente dependerá de una variedad de factores que incluyen la eficacia del derivado de insulina empleado, la edad, el peso corporal, la actividad física, y la dieta del paciente, en una combinación posible con otros fármacos, y en la severidad del estado a tratar. Se recomienda que la dosificación diaria de la formulación de esta invención se determine para cada paciente por separado por las personas con experiencia en la técnica de una forma similar para las formulaciones de insulina conocidas. Donde sea conveniente, los derivados de insulina de esta invención pueden utilizarse en mezclas con otros tipos de insulina, p.ej., análogos de insulina con un inicio de acción más rápido. Ejemplos de cada uno de los análogos de insulina se describen p.ej., en solicitudes de patente Europea que tienen las Publicaciones Nos. EP 214826 (Novo Nordisk A/S) , EP 375437 (Novo Nordisk A/S) , y EP 383472 (Eli Lilly & Co) .
La presente invención se ilustra más por los siguientes ejemplos que, sin embargo, no se construyen como limitantes del alcance de la protección.
La invención se resume en los siguientes párrafos :
1. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende un derivado de insulina, en donde el proceso comprende disolver un derivado de insulina en agua, ajustando el pH de la solución a un pH por arriba de 7.2, agregar una solución de cinc mientras se agita continuamente y ajustando el pH al pH objetivo de la formulación.
2. Un proceso de acuerdo con el párrafo 1, en donde el agua comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
3. Un proceso de acuerdo con el párrafo 1, en donde se agrega uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable a la formulación después se ajusta al pH objetivo.
4. Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-3, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste de fenol, m-cresol, glicerol y cloruro de sodio.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-4, en donde el pH objetivo está por debajo del pH del agua.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-5, en donde el pH de la solución acuosa se ajusta a estar por arriba de 7.4 cuando se agrega la solución de cinc.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-6, en donde el pH de la solución acuosa se ajusta a estar por arriba de 7.6 cuando se agrega la solución de cinc.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-7, en donde el pH de la solución acuosa se ajusta a estar por arriba de 7.8 cuando se agrega la solución de cinc.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-8, en donde el pH de la solución acuosa se ajusta a estar por arriba de 8.0 cuando se agrega la solución de cinc.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-9, en donde se agrega la solución de cinc durante un periodo más largo que un minuto .
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-10, en donde el periodo es más largo de dos minutos, más largo de tres minutos, más largo de cuatro minutos, más largo de cinco minutos, más largo de seis minutos, más largo de siete minutos .
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-11, en donde el pH objetivo está en el intervalo de 7.0 a 7.8.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-12, en donde el pH objetivo está en el intervalo de 7.2 a 7.8.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-13, en donde el pH objetivo está en el intervalo de 7.4 a 7.6.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-14, en donde la solución de cinc comprende acetato de cinc.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-15, en donde la proporción de la solución de cinc y el derivado de insulina soluble es desde 4.3 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina con 12 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina, desde 4.5 a 12 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina, desde 4.7 y 12 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina, desde 4.9 y 12 átomos de cinc por 6 moléculas del derivado de insulina, desde 5.1 y 12 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de cinc, desde 5.3 y 12 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina, desde 5.5 y 12 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina, desde 5.7 y 12 átomos de cinc por 6 moléculas del derivado de insulina, de 5.9 y 11.5 átomos de cinc por 6 moléculas de derivados de insulina, de 6.1 y 11.0 átomos de cinc por 6 moléculas de derivados de insulina, de 6.3 y 10.5 átomos de cinc por 6 moléculas de derivados de insulina, o de 6.5 y 10.0 átomos de cinc por 6 moléculas de derivados de insulina.
17. Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-16, en donde el derivado de insulina comprende una molécula de insulina que tiene una cadena secundaria unida al grupo e-amino de un residuo Lys presente en la cadena B de insulina de humano o un análogo de este, la cadena secundaria que es de la fórmula general :
-W-X-Y-Z
en donde W es :
• un residuo de a-aminoácido que tiene un grupo de ácido carboxílico en la cadena secundaria que forma residuo, con uno de sus grupos de ácido carboxílico, un grupo amida junto con el grupo e-amino de un residuo Lys presente en la cadena B de la insulina de origen;
• una cadena compuesta de dos, tres o cuatro residuos de OÍ- aminoácidos unidos juntos por medio de enlace de amida carbonilo, esta cadena - por medio de un enlace de amida - se une con un grupo e-amino de un residuo Lys presente en la cadena B de la insulina de origen, el residuo de aminoácido de W se selecciona del grupo de residuos de aminoácidos que tiene una cadena secundaria neutra y residuos de aminoácidos que tiene un grupo de ácido carboxílico en la cadena secundaria a fin de que W tiene al menos un residuo de aminoácido que tiene un grupo de ácido carboxílico en la cadena secundaria; o
· un enlace covalente de X con un grupo e-amino de un residuo Lys presente en la cadena B de la insulina de origen;
X es:
• -CO- ;
• -CH(COOH) C0-;
• -CO-N (CH2COOH) CH2CO- ;
• -CO-N (CH2COOH) CH2CON (CH2COOH) CH2CO- ;
• -CO-N (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- ;
• -CO-N (CH2CH2COOH) CH2CH2CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- ;
• -CO-NHCH (COOH) (CH2)4NHCO-;
• -CO-N (CH2CH2COOH) CH2CO-; ó
• -CO-N (CH2COOH) CH2CH2CO-,
que
a) donde W es un residuo de aminoácido o una cadena de residuo de aminoácido, por medio de un enlace del carbono subrayado forma un enlace de amida con un grupo amino en , o
b) cuando W es un enlace covalente, por medio de un enlace del carbono del carbonilo subrayado forma un enlace de amida con un grupo e-amino de un residuo Lys presente en la cadena B de la insulina de origen;
Y es:
• -(CH2)m- donde m es un entero en el intervalo de 6 a 32;
• Una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -CH2- suficiente para dar un número total de átomos de carbono en la cadena en el intervalo de 10 a 32; y
Z es :
· -COOH;
• -CO-Asp;
• -CO-Glu;
• -CO-Gly;
• -CO-Sar;
• -CH(COOH)2;
• -N(CH2COOH)2;
• -S03H; O
• -PO3H
y cualquier complejo de Zn2+ de este, con tal de que cuando W es un enlace covalente y X es -CO-, después Z es diferente de -COOH .
18. Un proceso de acuerdo con el párrafo 17, en donde se selecciona del grupo que consiste de o¡-Asp, ß-Asp, OÍ-G1U, ?-hGlu y d-hGlu.
19. Un proceso de acuerdo con el párrafo 17, en donde W se selecciona del grupo que consiste de a-Asp-Gly; Gly-a- Asp; ß-Asp-Gly; Gly-p-Asp; a-Glu-Gly; Gly-a-Glu; ?-Glu- Gly; Gly-y-Glu; ?-hGlu-Gly; Gly-y-hGlu; d-hGlu-Gly; y Gly-5-hGlu; -Asp- -Asp; a-Asp-a-Glu; -Asp-a-Glu; a-Asp- 0í-hGlu; a-?ß?-ß-?e?; Oí-Asp-Y-Glu; -Asp-5-hGlu; ß-Asp-a- Asp; ß-Asp- -Glu; ß-Asp-a-hGlu; ß-?ß?-ß-???; ß-Asp-y-Glu; ß-?ß?-d-?????; -Glu-a-Asp; a-Glu-a-Glu; a-Glu-a-hGlu; - Glu- -Asp; a-Glu-y-Glu; a-Glu-5-hGlu; ?-Glu- -Asp; ?-Glu- -Glu; ?-Glu- -hGlu; y-Glu-p-Asp; ?-Glu-Y-Glu; y-Glu-d- hGlu; a-hGlu-a-Asp; -hGlu-a-Glu; -hGlu- -hGlu; -hGlu- ß-Asp; a-hGlu-y-Glu; a-hGlu-5-hGlu; d-hGlu- -Asp; d-hGlu- -Glu; d-hGlu-a-hGlu; 6-hGlu-.3-Asp; d-hGlu-Y-Glu; y d- hGlu-6-hGlu.
20. Un proceso de acuerdo con los párrafos 17-19, en donde X es -CO- ó CH(COOH)CO-.
21. Un proceso de acuerdo con los párrafos 17-20, en donde Y es -(CH2)m- donde m es un entero en el intervalo desde 6 a
32, de 8 a 20, de 12 a 20 o de 12-16.
22. Un proceso de acuerdo con los párrafos 17-21, en donde Z es -COOH.
23. Un proceso de acuerdo con los párrafos 17, 18, 20, 21 y 22, en donde el derivado de insulina es insulina de humano LysB29Ne -hexadecandiol-y-Glu desB30.
24. Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-23, en donde se agrega la insulina de rápida acción para la formulación. 25. Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-24, en donde la insulina de rápida acción se selecciona del grupo que consiste de insulina de humano AspB28, insulina de humano LysB3 GluB29 e/o insulina de humano LysB28 ProB29.
26. Un proceso de acuerdo con el párrafo 25, en donde la insulina de rápida acción es insulina de humano AspB28.
27. Un producto obtenible por el proceso de los párrafos 1- 27.
28. Uso de un producto que se puede obtener por el proceso de los párrafos 1-27 para el tratamiento de la diabetes.
En un aspecto de la invención se resume en los siguientes párrafos.
1. Un proceso para preparar una formulación farmacéutica que comprende un derivado de insulina, en donde el proceso comprende disolver un derivado de insulina en agua, ajustando el pH de la solución a un pH por arriba de 7.2, agregar una solución de cinc mientras se agita continuamente y ajustando el pH al pH objetivo de la formulación.
2. Un proceso de acuerdo con el párrafo 1, en donde el agua comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
3. Un proceso de acuerdo con el párrafo 1, en donde se agrega uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable a la formulación después se ajusta al pH objetivo.
4. Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-3, en donde los excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste de fenol, m-cresol, glicerol y cloruro de sodio.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-4, en donde el pH objetivo está por debajo del pH del agua.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-5, en donde el pH de la solución acuosa se ajusta a estar por arriba de 7.4 cuando se agrega la solución de cinc.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-6, en donde el pH de la solución acuosa se ajusta a estar por arriba de 7.6 cuando se agrega la solución de cinc.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-7, en donde el pH de la solución acuosa se ajusta a estar por arriba de 7.8 cuando se agrega la solución de cinc.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-8, en donde el pH de la solución acuosa se ajusta a estar por arriba de 8.0 cuando se agrega la solución de cinc.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-9, en donde se agrega la solución de cinc durante un periodo más largo que un minuto .
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-10, en donde el periodo es más largo de dos minutos, más largo de tres minutos, más largo de cuatro minutos, más largo de cinco minutos, más largo de seis minutos, más largo de siete minutos .
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-11, en donde el pH objetivo está en el intervalo de 7.0 a 7.8.
Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-12, en donde el pH objetivo está en el intervalo de 7.2 a 7.8.
14. Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-13, en donde el pH objetivo está en el intervalo de 7.4 a 7.6.
15. Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-14, en donde la solución de cinc comprende acetato de cinc.
16. Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-15, en donde la proporción entre de la solución de cinc y el derivado de insulina soluble es desde 4.3 átomos de cinc por 6 moléculas de derivado de insulina con 12 átomos de cinc p r 6 moléculas de derivado de insulina.
17. Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-16, en donde el derivado de insulina comprende una molécula de insulina que tiene una cadena secundaria unida al grupo e-amino de un residuo Lys presente en la cadena B de insulina de humano o un análogo de este, la cadena secundaria que es de la fórmula general :
-W-X-Y-Z
en donde W es:
• un residuo de a-aminoácido que tiene un grupo ácido carboxílico en la cadena secundaria este residuo forma, con uno de sus grupos ácidos carboxílicos, un grupo amida junto con el grupo e-amino de un residuo Lys presente en la cadena B de la insulina de origen;
• una cadena compuesta de dos, tres o cuatro residuos de OÍ- aminoácidos unidos juntos por medio de enlaces de amida carbonilo, esta cadena - por medio de un enlace de amida - se une con un grupo e-amino de un residuo Lys presente en la cadena B de la insulina de origen, el residuo de aminoácido de se selecciona del grupo de residuos de aminoácidos que tiene una cadena secundaria neutra y residuos de aminoácidos que tiene un grupo de ácido carboxílico en la cadena secundaria a fin de que W tiene al menos un residuo de aminoácido que tiene un grupo de ácido carboxílico en la cadena secundaria; o
• un enlace covalente de X con un grupo e-amino de un residuo Lys presente en la cadena B de la insulina de origen;
X es:
• -CO- ;
• -CH(COOH)CO-;
• -CO-N (CH2COOH) CH2CO-;
• -CO-N (CH2COOH) CH2CON (CH2COOH) CH2CO- ;
• -CO-N (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- ;
• -CO-N (CH2CH2COOH) CH2CH2CON (CH2CH2COOH) CH2CH2CO- ;
• -CO-NHCH (COOH) (CH2) 4NHCO- ;
• -CO-N (CH2CH2COOH) CH2CO- ; ó
• -CO-N (CH2COOH) CH2CH2CO- ,
que
a) donde W es un residuo de aminoácido o una cadena de residuo de aminoácido, por medio de un enlace del carbono subrayado forma un enlace de amida con un grupo amino en W, o
b) cuando W es un enlace covalente, por medio de un enlace del carbono del carbonilo subrayado forma un enlace de amida con un grupo e -amino de un residuo Lys presente en la cadena B de la insulina de origen;
Y es:
• -(CH2)m- donde m es un entero en el intervalo de 6 a 32; · una cadena de hidrocarburo divalente que comprende 1, 2 o 3 grupos -CH=CH- y un número de grupos -CH2- suficiente para dar un número total de átomos de carbono en la cadena en el intervalo de 10 a 32; y
Z es :
• -C00H;
• -CO-Asp;
• -CO-Glu;
• -CO-Gly;
• -CO-Sar;
• -CH(C00H)2;
• -N(CH2C00H) 2;
• -S03H; o
• -P03H
y cualquier complejo de Zn2+ de este, con tal de que cuando W es un enlace covalente y X es -C0- , después Z es diferente de -COOH .
18. Un proceso de acuerdo con los párrafos 17, en donde el derivado de insulina es insulina de humano LysB29Ne- hexadecandiol-y-Glu desB30.
19. Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-18, en donde se agrega la insulina de rápida acción para la formulación.
20. Un proceso de acuerdo con los párrafos 1-19, en donde la insulina de rápida acción se selecciona del grupo que consiste de insulina de humano AspB28, insulina de humano
LysB3 GluB29 e/o insulina de humano LysB28 ProB29.
21. Un producto obtenible por el proceso de los párrafos 1-20.
22. Uso de un producto que se puede obtener por el proceso de los párrafos 1-20 para el tratamiento de la diabetes.
Todas las referencias, incluyendo publicaciones, solicitudes de patente, y patentes, citadas en la presente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad y al mismo grado como si cada referencia que se incorpora se indicara individual y específicamente como referencia y como si se expusiera en su totalidad en la presente (hasta el máximo grado permitido por la ley) .
Todos los títulos y subtítulos se usan en la presente solo por conveniencia y no deben construirse como limitantes de la invención de ninguna forma.
El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o idiomas de ejemplificación (p.ej., "tal como") proporcionados en la presente, intentan simplemente aclarar mejor la invención y no poseen una limitación del alcance de la invención a menos que se reclame de otra forma. Ningún idioma en la descripción debe construirse que indique algún elemento no reclamado como esencial para la práctica de la invención.
Las citas y la incorporación de documentos de patente en la presente se hacen solo para conveniencia y no reflejan alguna vista de la validez, patentabilidad, y/o aplicación de estos documentos de patente.
Esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes del tema citado en las reivindicaciones anexas en la presente como lo permite la ley aplicable .
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Proceso para la preparación de una formulación que comprende insulina de humano LysB29Ne-hexadecandioil-Y-Glu desB30, 600 nmol/ml (100U/ml)
Se disolvieron 0.6 mmoles de insulina de humano LysB29Ne-hexadecandioil-y-Glu en 300 mi de agua y se mezclaron con 500 mi de una solución acuosa que contiene 16 mmoles de fenol, 16 mmoles de m-cresol y 213 mmoles de glicerol. Se ajustó el pH a 7.40 y se agregaron continuamente 50 mi 0.01 M de acetato de cinc con el uso de una bomba peristáltica mientras se agitó a una velocidad moderada. La adición se hace durante aproximadamente 30 minutos. Después de la adición del acetato de cinc, se agregó agua para inyección a 950 mi, se ajustó el pH a 7.60 y finalmente se agregó agua a un volumen final de 1 litro. Ejemplo 2
Proceso para la preparación de una formulación que comprende insulina de humano LysB29Ne-hexadecandioil-Y-Glu desB30, 1200 nmol/ml (200U/ml)
Se disolvieron 1.2 mmoles de insulina de humano LysB29Ne -hexadecandioil-y-Glu en 300 mi de agua y se mezclaron con 500 mi de una solución acuosa que contiene 16 mmoles de fenol, 16 mmoles de m-cresol y 213 mmoles de glicerol. Se ajustó el pH a 7.50 y se agregaron continuamente 110 mi 0.01 M de acetato de cinc con el uso de una bomba peristáltica mientras se agitó a una velocidad moderada. La adición se hizo durante aproximadamente 40 minutos. Después de la adición del acetato de cinc, se agregó agua para inyección a 950 mi, se ajustó el pH a 7.60 y finalmente se agregó agua a un volumen final de 1 litro.
Ejemplo 3
Proceso para la preparación de una formulación que comprende insulina de humano LysB29Ne-hexadecandioil-Y-Glu desB30 e insulina asparta 600 nmol/ml (lOOü/ml)
Solución de insulina de humano LysB29Ne-hexadecandioil-Y~Glu desB30: Se disolvieron 0.42 mmoles de insulina de humano LysB29Ne-hexadecandioil-Y-Glu desB30 en 210 mi de agua y se mezclaron con 350 mi de una solución acuosa que contiene 11.2 mmoles de fenol, 11.2 mmoles de m-cresol y 7 mmoles NaCl y 144 mmoles de glicerol. Se ajustó el pH a 7.40 y se agregaron continuamente 32.9 mi 0.01 M de acetato de cinc con el uso de una bomba peristáltica mientras se agitó a una velocidad moderada. La adición se hizo durante aproximadamente 30 minutos. Después de la adición del acetato de cinc, se agregó agua para inyección a 630 mi, se ajustó el pH a 7.40.
Solución de insulina asparta: Se suspendieron 0.18 mmoles de asparta en 15 mi de agua y se mezclaron con una solución que contiene 9 mi de acetato de cinc 0.01 M y 4.8 mi de ácido clorhídrico 0.2 N para obtener una solución transparente. Se ajustó el volumen a 35 mi al agregar agua. Después se agregaron 180 mi de una solución que contiene 4.8 mmoles de fenol, 4.8 mmoles de m-cresol, 3 mmoles de NaCl y 62 mmoles de glicerol. Finalmente se ajustó el pH a 7.40 y se ajustó el volumen a 270 mi al agregar agu .
Mezclado de insulina de humano LysB29Ne-hexadecandioil-y-Glu desB30 y la solución de insulina asparta: Se mezclaron 630 mi de insulina de humano LysB29^-hexadecandioil-Y-Glu desB30 y 270 mi de solución de insulina asparta. Se ajustó el pH a 7.40 y finalmente se ajustó el volumen a 1 litro al agregar agua .
Ejemplo 4
Proceso para la preparación de una formulación que comprende insulina de humano LysB29Ne-hexadecandioil-Y-Glu desB30 e insulina asparta 1200 nmol/ml (200ü/ml )
Solución de insulina de humano LysB29Ne-hexadecandioil-Y-Glu desB30: Se disolvieron 0.84 minóles de insulina de humano LysB29^-hexadecandioil-Y-Glu desB30 en 210 mi de agua y se mezclaron con 350 mi de una solución acuosa que contiene 11.2 mmoles de fenol, 11.2 mmoles de m-cresol y 7 mmoles NaCl y 144 mmoles de glicerol. Se ajustó el pH a 7.40 y se agregaron continuamente 60.1 mi 0.01 M de acetato de cinc con el uso de una bomba peristáltica mientras se agitó a una velocidad moderada. La adición se hizo durante aproximadamente 30 minutos. Después de la adición del acetato de cinc, se agregó agua para inyección a 630 mi, se ajustó el pH a 7.40.
Solución de insulina asparta: Se suspendieron 0.36 mmoles de asparta en 15 mi de agua y se mezclaron con una solución que contiene 18 mi de acetato de cinc 0.01 M y 4.8 mi de ácido clorhídrico 0.2 N para obtener una solución transparente. Se ajustó el volumen a 35 mi al agregar agua. Después se agregaron 180 mi de una solución que contiene 4.8 mmoles de fenol, 4.8 mmoles de m-cresol, 3 mmoles de NaCl y 62 mmoles de glicerol. Finalmente se ajustó el pH a 7.40 y se ajustó el volumen a 270 mi al agregar agua.
Mezclado de insulina de humano LysB29Ne-hexadecandioil-Y-Glu desB30 y la solución de insulina asparta: Se mezclaron 630 mi de insulina de humano LysB29Ne-hexadecandioil-Y-Glu desB30 y 270 mi de solución de insulina asparta. Se ajustó el pH a 7.40 y finalmente se ajustó el volumen a 1 litro al agregar agua.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
1 . Uso de un producto que se puede obtener por el proceso de conformidad con las reivindicaciones 1-12, para el tratamiento de la diabetes.
Applications Claiming Priority (3)
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