RU2012148821A - Способ получения цинковых комплексов инсулина - Google Patents

Abstract

1. Способ получения фармацевтической готовой лекарственной формы, содержащей производное инсулина, при этом способ включает растворение производного инсулина в воде, подведение рН раствора до значения выше рН 7,2, добавление содержащего цинк раствора при постоянном перемешивании и подведение рН до целевого значения рН готовой лекарственной формы, и при этом производное инсулина содержит молекулу инсулина, в которой имеется боковая цепь, присоединенная к ε-аминогруппе остатка Lys, присутствующего в В-цепи инсулина человека или его аналога, при этом боковая цепь имеет общую формулу:-W-X-Y-Z,где W является:α-аминокислотным остатком, содержащим карбоксильную группу в боковой цепочке, при этом данный остаток образует, с участием одной из его карбоксильных групп, амидогруппу с ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в В-цепи исходного инсулина;цепью, состоящей из двух, трех или четырех α-аминокислотных остатков, соединенных вместе через карбамидные связи, при этом эта цепь - через амидную связь - соединена с ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в В-цепи исходного инсулина, при этом аминокислотные остатки в составе W выбраны из группы аминокислотных остатков, имеющих нейтральную боковую цепочку, и аминокислотных остатков, имеющих карбоксильную группу в боковой цепочке, таким образом, что W содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток, который имеет карбоксильную группу в боковой цепочке; иликовалентной связью от Х к ε-аминогруппе остатка Lys, присутствующего в В-цепи исходного инсулина;Х является:-О-;-СН(СООН)О-;-СО-N(СНСООН)СНО-;-CO-N(CHCOOH)CHCON(CHCOOH)CHO-;-СО-N(СНСНСООН)СНСНО-;-СО-N(СНСНСООН)CHCHCON(СНСНСООН)СНСНО-;-CO-NHCH(COOH)(CH)N

Claims (14)

1. Способ получения фармацевтической готовой лекарственной формы, содержащей производное инсулина, при этом способ включает растворение производного инсулина в воде, подведение рН раствора до значения выше рН 7,2, добавление содержащего цинк раствора при постоянном перемешивании и подведение рН до целевого значения рН готовой лекарственной формы, и при этом производное инсулина содержит молекулу инсулина, в которой имеется боковая цепь, присоединенная к ε-аминогруппе остатка Lys, присутствующего в В-цепи инсулина человека или его аналога, при этом боковая цепь имеет общую формулу:

-W-X-Y-Z,

где W является:

α-аминокислотным остатком, содержащим карбоксильную группу в боковой цепочке, при этом данный остаток образует, с участием одной из его карбоксильных групп, амидогруппу с ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в В-цепи исходного инсулина;

цепью, состоящей из двух, трех или четырех α-аминокислотных остатков, соединенных вместе через карбамидные связи, при этом эта цепь - через амидную связь - соединена с ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в В-цепи исходного инсулина, при этом аминокислотные остатки в составе W выбраны из группы аминокислотных остатков, имеющих нейтральную боковую цепочку, и аминокислотных остатков, имеющих карбоксильную группу в боковой цепочке, таким образом, что W содержит по меньшей мере один аминокислотный остаток, который имеет карбоксильную группу в боковой цепочке; или

ковалентной связью от Х к ε-аминогруппе остатка Lys, присутствующего в В-цепи исходного инсулина;

Х является:

-СО-;

-СН(СООН)СО-;

-СО-N(СН₂СООН)СН₂ СО-;

-CO-N(CH₂COOH)CH₂CON(CH₂COOH)CH₂ CO-;

-СО-N(СН₂СН₂СООН)СН₂СН₂ СО-;

-СО-N(СН₂СН₂СООН)CH₂CH₂CON(СН₂СН₂СООН)СН₂СН₂ СО-;

-CO-NHCH(COOH)(CH₂)₄NHCO-;

-CO-N(CH₂CH₂COOH)CH₂ CO-; или

-CO-N(CH₂COOH)CH₂CH₂ CO-.

при этом,

a) когда W является аминокислотным остатком или цепью аминокислотных остатков, посредством связи с подчеркнутым атомом углерода образуется амидная связь с аминогруппой в составе W, или,

b) когда W является ковалентной связью, посредством связи с подчеркнутым атомом углерода образуется амидная связь с ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в В-цепи исходного инсулина;

Y является:

-(СН₂)_m-, где m - это целое число в диапазоне от 6 до 32;

двухвалентной углеводородной цепью, содержащей 1, 2 или 3 группы -СН=СН- и количество групп -CH₂-, достаточное для того, чтобы в суммарное количество атомов углерода в цепи составляло значение в диапазоне от 10 до 32; и

Z является:

-СООН;

-CO-Asp;

-CO-Glu;

-CO-Gly;

-CO-Sar;

-CH(COOH)₂;

-N(CH₂COOH)₂;

-SO₃H; или

-РО₃Н.

2. Способ по п.1, при этом вода содержит одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

3. Способ по п.1, при этом одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ добавлены в готовую лекарственную форму после подведения рН до целевого значения.

4. Способ по п.1, при этом фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из фенола, m-крезола, глицерола и хлорида натрия.

5. Способ по п.1, при этом целевое значение рН ниже значения рН воды.

6. Способ по п.1, при этом содержащий цинк раствор добавляют в течение периода более одной минуты.

7. Способ по п.1, при этом период составляет более чем две минуты, более чем три минуты, более чем четыре минуты, более чем пять минут, более чем шесть минут или более чем семь минут.

8. Способ по п.1, при этом целевое значение рН находится в диапазоне от 7,0 до 7,8.

9. Способ по п.1, при этом содержащий цинк раствор содержит ацетат цинка.

10. Способ по п.9, при этом производное инсулина является LysB29Nε-гексадекандиоил-γ-Gly-дез-В30-инсулином человека.

11. Способ по п.10, при этом в готовую лекарственную форму добавлен инсулин быстрого действия.

12. Способ по любому из пп.1-11, при этом инсулин быстрого действия выбран из группы, состоящей из AspB28-инсулина человека, LysB3 GluB29-инсулина человека и/или LysB28 ProB29-инсулина человека.

13. Продукт, который можно получить способом по любому из пп.1-12.

14. Применение продукта, который можно получить способом по любому из пп.1-12, для лечения диабета.