ES2630106T3 - Formulaciones farmacéuticas para la administración oral de fármacos peptídicos o proteicos - Google Patents

Formulaciones farmacéuticas para la administración oral de fármacos peptídicos o proteicos Download PDF

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Abstract

Un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa para su uso como un medicamento, en el que dicho fármaco peptídico o proteico es para administración por vía oral en combinación con: una sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable y/o una sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable; y un agente reductor farmacéuticamente aceptable

Description

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invención son farmacéuticamente aceptables.
La sal/complejo de cobre es preferentemente un sal/complejo de cobre(I) o una sal/complejo de cobre(II). Los ejemplos de sales o complejos de cobre(I) incluyen cloruro de cobre(I) (CuCl) y acetato de cobre(I) (CuCH3CO2). Los
5 ejemplos de sales o complejos de cobre(II) incluyen sulfato de cobre (CuSO4), carbonato de cobre (CuCO3), complejo de cobre(II) con lisina, citrato de cobre(II) y gluconato de cobre(II). La sal/complejo de cobre es más preferentemente una sal/complejo de cobre(II). El uso de una sal/complejo de cobre(II) es ventajoso ya que proporciona una mejor solubilidad en agua y una mejor estabilidad de estado de oxidación que una sal/complejo de cobre(I). Aún más preferentemente, la sal/complejo de cobre que se utilizará de acuerdo con la invención es una sal/complejo de cobre(II) seleccionado de sulfato de cobre (CuSO4), carbonato de cobre (CuCO3), complejo de cobre(II) con lisina (preferentemente un complejo de Cu2 + con L-lisina), citrato de cobre(II) y gluconato de cobre(II) (preferentemente D-gluconato de cobre(II)).
La sal/complejo de cinc es preferentemente una sal/complejo de cinc(II). Los ejemplos de sales/complejos de cinc(II)
15 incluyen sulfato de cinc, cloruro de cinc, acetato de cinc, óxido de cinc, ascorbato de cinc, caprilato de cinc, gluconato de cinc, estearato de cinc y carbonato de cinc. Por lo tanto, la sal/complejo de cinc se selecciona más preferentemente del sulfato de cinc, cloruro de cinc, acetato de cinc, óxido de cinc, ascorbato de cinc, caprilato de cinc, gluconato de cinc, estearato de cinc y carbonato de cinc.
Aunque tanto una sal/complejo de cobre como una sal/complejo de cinc (o una sal/complejo de cobre con una sal/complejo de cinc) pueden emplearse de acuerdo con la presente invención, se ha determinado que el uso de una sal/complejo de cobre deriva en una mayor mejoría de la biodisponibilidad oral del fármaco peptídico o proteico correspondiente que el uso de una sal/complejo de cinc, como también demostró en el Ejemplo 6. Por lo tanto, es preferible el uso de una sal/complejo de cobre en lugar del uso de una sal/complejo de cinc. Al mismo tiempo, el uso
25 de una sal/complejo de cinc resulta ventajoso, puesto que el cinc puede ser administrado con seguridad en humanos a dosis aún mayores que el cobre.
El agente de reducción farmacéuticamente aceptable que se utilizará de acuerdo con la presente invención no está particularmente limitado y puede ser cualquier agente reductor aceptable para la administración oral. Se prefiere que el agente reductor farmacéuticamente aceptable se seleccione del ácido ascórbico (preferentemente un ascorbato, por ejemplo, ascorbato de sodio), glutatión reducido (GSH), cisteína, ácido úrico, un azúcar reductor (preferentemente un monosacárido reductor, tal como, por ejemplo, glucosa, gliceraldehído o galactosa, o un disacárido reductor, tal como, por ejemplo, lactosa o maltosa), manitol, α-tocoferol, vitamina A, ácido α-lipoico, ácido dihidro-α-lipoico (DHLA), un compuesto que lleva un tiol, un tiómero (denominado también "polímero tiolizado";
35 pueden sintetizarse, por ejemplo, mediante inmovilización de ligandos con grupos sulfhidrilos en una cadena polimérica principal de polímeros reconocidos como, por ejemplo, ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa o quitosana; los ejemplos de tiómeros incluyen los tiómeros descritos en Laffleur F et al., Future Med Chem. 2012, 4(17):2205-16 (doi: 10.4155/fmc.12.165), que se incorpora en el presente documento por referencia) y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los agentes anteriormente mencionados. Se pueden utilizar también mezclas de dos o más agentes reductores, incluyendo cualquiera de los agentes reductores descritos anteriormente (tales como, por ejemplo, ascorbato y glutatión reducido).
En cada uno del primer al séptimo aspecto descritos en el presente documento, se prefiere particularmente que el fármaco peptídico o proteico, la sal/complejo de cobre y/o la sal/complejo de cinc y el agente reductor
45 farmacéuticamente aceptable se administren por vía oral en combinación con un potenciador de absorción (también referido en el presente documento como un "potenciador de la absorción gastrointestinal"). La administración del potenciador de absorción mejora o facilita la absorción del fármaco peptídico o proteico por las mucosas gastrointestinales y es particularmente ventajoso si el fármaco peptídico o proteico es una molécula grande, por ejemplo, un fármaco peptídico o proteico con un peso molecular de aproximadamente 1 kDa o más.
El potenciador de absorción se selecciona preferentemente para ser compatible con la sal/complejo de cobre y/o la sal/complejo de cinc que se use/usen, los cuales pueden analizarse fácilmente, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 1. En particular, es preferible que el potenciador de absorción sea soluble en medio acuoso a un pH de aproximadamente 7 en presencia de la sal/complejo de cobre y/o la sal/complejo de cinc usado/usados. La
55 ocurrencia de precipitación o floculación, como se ha observado en algunas combinaciones de una sal/complejo de cobre específico y un potenciador de absorción específico en un medio acuoso (véase el Ejemplo 1) es indeseable, pero no descarta el uso de una formulación correspondiente de acuerdo con la invención.
El potenciador de absorción puede ser, por ejemplo, un potenciador de absorción zwitteriónico o un potenciador de absorción no iónico. Es preferible que el potenciador de absorción se seleccione de alcanoilcarnitina C8-20 (preferentemente lauroilcarnitina, miristoilcarnitina o palmitoilcarnitina, por ejemplo, cloruro de lauroilcarnitina, cloruro de miristoilcarnitina o cloruro de palmitoilcarnitina), ácido salicílico (preferentemente un salicilato, por ejemplo, salicilato de sodio), un derivado de ácido salicílico (tal como, por ejemplo, ácido 3-metoxisalicílico, ácido 5metoxisalicílico, o ácido homovanílico, un ácido alcanoico C8-20 (preferentemente un alcanoato de C8-20, más 65 preferentemente un caprato, un caprilato, un miristato, un palmitato o un estearato, tales como por ejemplo, caprato de sodio, caprilato de sodio, miristato de sodio, palmitato de sodio o estearato de sodio), ácido cítrico
imagen6
benzoil)-amino caprílico (también denominado "5 CNAC"), dodecil-2-N,N-dimetilamino propionato (también denominado "DDAIP"), succinato de D-α-tocoferil polietilenglicol-1000 (también denominado "TPGS"), y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente. También pueden utilizarse mezclas de dos o más potenciadores de absorción, incluyendo cualquiera de los potenciadores de absorción descritos
5 anteriormente.
El (i) fármaco peptídico o proteico, (ii) la sal/complejo de cobre y/o la sal/complejo de cinc, (iii) el agente reductor farmacéuticamente aceptable y (iv) el potenciador de absorción usado opcionalmente pueden administrarse simultánea/concomitante o secuencialmente. En el caso de administración secuencial, tanto la sal/complejo de cobre y/o la sal/complejo de cinc como el agente reductor farmacéuticamente aceptable pueden administrarse primero, seguido de la administración del fármaco peptídico o proteico y el potenciador de absorción utilizado opcionalmente (por ejemplo, al menos aproximadamente 5 minutos después de la primera administración, con preferencia aproximadamente entre 5 minutos y aproximadamente 3 horas después de la primera administración, con más preferencia aproximadamente entre 10 minutos y aproximadamente 1 hora después de la primera administración), lo 15 cual es particularmente ventajoso si el fármaco peptídico o proteico es insulina (por ejemplo, insulina humana). Además, tanto la sal/complejo de cobre y/o la sal/complejo de cinc como el agente reductor farmacéuticamente aceptable y el potenciador de absorción utilizado opcionalmente pueden administrarse primero, seguido por la administración del fármaco peptídico o proteico (por ejemplo, al menos aproximadamente 5 minutos después de la primera administración, con preferencia aproximadamente entre 5 minutos y 3 horas después de la primera administración, más con preferencia aproximadamente entre 10 minutos y 1 hora después de la primera administración), lo cual también es ventajoso si el fármaco peptídico o proteico es insulina (por ejemplo, insulina humana). En caso de administración simultánea, el (i) fármaco peptídico o proteico (ii) la sal/complejo de cobre y/o la sal/complejo de cinc, (iii) agente reductor farmacéuticamente aceptable y (iv) el potenciador de absorción utilizado opcionalmente pueden administrarse en la misma composición farmacéutica, o en dos o más composiciones
25 farmacéuticas diferentes o independientes, o en dos o más compartimentos diferentes o independientes de la misma forma farmacéutica, como también se describe con mayor detalle más adelante.
El fármaco peptídico o proteico, la sal/complejo de cobre y/o la sal/complejo de cinc, el agente reductor farmacéuticamente aceptable y el potenciador de absorción opcionalmente utilizado pueden administrarse, por ejemplo, en forma de una composición farmacéutica como se describe en el quinto aspecto de la invención.
Se sabe que algunos agentes reductores, como el ascorbato y la glutationa reducida, degradan químicamente fármacos peptídicos o proteicos (Stadtman ER, Am J Clin Nutr. 1991, 54(6 Suppl):1125S-1128S; Schmitz T et al., Amino Acids. 2006; 30(1):35-42) Además, también se sabe que el ascorbato se somete a autooxidación en
35 presencia del cobre (Buettner GR, Free Radic Res Commun. 1986, 1(6):349-53) y que, por lo tanto, podría perder su actividad durante un almacenamiento prolongado.
Por lo tanto, se prefiere que la composición farmacéutica de acuerdo con el quinto aspecto de la invención sea una composición sólida o una composición líquida esencialmente libre de agua. Tales composiciones son especialmente ventajosas, ya que proporcionan una estabilidad de duración mejorada y, por consiguiente, permiten periodos de almacenamiento prolongados. La composición líquida sustancialmente libre de agua es preferentemente una composición líquida que contenga menos de aproximadamente el 5 % (v/v) de agua, más preferentemente menos de aproximadamente el 3 % (v/v) de agua, aún más preferentemente menos de aproximadamente el 1 % (v/v) de agua, aún más preferentemente menos de aproximadamente el 0,5 % (v/v) de agua, aún más preferentemente
45 menos de aproximadamente 0,1 % (v/v) de agua y aún más preferentemente libre de agua. Más preferentemente, la composición farmacéutica del quinto aspecto es una composición sólida (por ejemplo, una tableta o polvo). Es también preferido que la composición sólida sea esencialmente libre de agua, por ejemplo, que contenga menos de aproximadamente 5 % (v/v) de agua, preferentemente menos de aproximadamente 3 % (v/v) de agua, más preferentemente menos de aproximadamente 1 % (v/v) de agua, aún más preferentemente menos de aproximadamente 0,5 % (v/v) de agua, aún más preferentemente menos de aproximadamente 0,1 % (v/v) de agua y aún más preferentemente libre de agua.
También es posible, aunque no preferible, que la composición farmacéutica de acuerdo con el quinto aspecto de la invención sea una composición líquida acuosa (por ejemplo, una solución acuosa). En este caso, la composición
55 debería prepararse preferentemente poco antes de la administración al sujeto/paciente, y deben evitarse periodos de almacenamiento prolongados.
Además, es particularmente preferible que la composición farmacéutica de acuerdo con el quinto aspecto sea una forma farmacéutica en la cual el fármaco peptídico o proteico se separe físicamente de la sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable (si está presente) y la sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable (si está presente), como se describe en el sexto aspecto de la invención.
La forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con el sexto aspecto de la invención comprende preferentemente al menos dos compartimentos separados que están físicamente separados uno del otro (por ejemplo, a través de 65 una capa de separación física). Por consiguiente, es preferible que la forma farmacéutica comprenda una capa de separación física entre (i) el fármaco peptídico o proteico y (ii) la sal/complejo de cobre (si está presente) y la
sal/complejo de cinc (si está presente). El fármaco peptídico o proteico está presente solo en un primer compartimento, y la sal/complejo de cobre y/o la sal/complejo de cinc está/están presentes en un segundo compartimento de la forma farmacéutica. El agente reductor farmacéuticamente aceptable puede estar presente en el primer compartimento, o en el segundo compartimento, o tanto en el primer como en el segundo compartimentos, 5 o en un tercer compartimento de la forma de dosificación farmacéutica. En una realización preferida de acuerdo con el sexto aspecto, la invención proporciona de esta manera una forma de dosificación farmacéutica (por ejemplo, una cápsula doble) que comprende: un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa, que está presente en un primer compartimento de la forma de dosificación farmacéutica; una sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable y/o una sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable, que está/están presentes en un segundo compartimento de la forma de dosificación farmacéutica; y un agente reductor farmacéuticamente aceptable, que está presente en el primer compartimento y/o en el segundo compartimento de la forma farmacéutica. En una realización preferida adicional del sexto aspecto, la invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica (por ejemplo, una forma de dosificación multiparticulada) que comprende: un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 15 kDa, que está presente en un primer compartimento de la forma farmacéutica; un agente reductor farmacéuticamente aceptable, que está presente en un segundo compartimento de la forma de dosificación farmacéutica; y sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable y/o una sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable, que está/están presentes en un tercer compartimento de la forma de dosificación farmacéutica. Se prefiere particularmente que la forma de dosificación farmacéutica del sexto aspecto sea una cápsula dentro de una cápsula (también denominada cápsula doble) o una forma de dosificación multiparticulada. En el caso de una cápsula doble, es preferible que la cápsula exterior más grande (cuyo contenido se liberará primero) contenga la sal/complejo de cobre y/o la sal/complejo de cinc, así como el agente reductor farmacéuticamente aceptable, y que la más cápsula interna más pequeña (cuyo contenido se liberará después) contenga el fármaco peptídico o proteico. La forma de dosificación farmacéutica también puede ser una forma de dosificación de liberación modificada, tal
25 como una forma de dosificación (por ejemplo, una cápsula, un multiparticulado o comprimido) con un recubrimiento entérico o una forma de dosificación (por ejemplo, una cápsula, multiparticulado o comprimido) recubierto con Eudragit L30D55 o con Eudragit FS30D o una cápsula resistente al ácido, como cápsulas HPMCP (comercialmente conocidas como AR Caps®).
La composición farmacéutica de acuerdo con el quinto aspecto y también la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con el sexto aspecto de la invención comprenden preferentemente la sal/complejo de cobre en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg por unidad de dosificación y/o la sal/complejo de cinc en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg por unidad de dosificación. También comprenden el agente reductor farmacéuticamente aceptable en una cantidad con preferencia de aproximadamente 1 mg a
35 aproximadamente 1000 mg por unidad de dosificación, más preferentemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg por unidad de dosificación. Además, si comprenden un potenciador de absorción, el potenciador de absorción debe estar incluido preferentemente en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg por unidad de dosificación, más preferentemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg por unidad de dosificación.
Además, es preferible que la constitución de la composición farmacéutica sea tal que, si se añadiera la composición a diez mililitros de solución de HCL al 5 %, esta neutralizaría el ácido y generaría un pH superior a aproximadamente
6. Además, es preferible que la constitución de la composición farmacéutica sea tal que, si se agregara la
composición a diez mililitros de solución acuosa, esta generaría un pH mayor a aproximadamente 6 y menor a 45 aproximadamente pH 9.
Las sales farmacéuticamente aceptables a las que se hace referencia en el presente documento pueden formarse, por ejemplo, por protonación de un átomo con un par solitario de electrón que es susceptible a la protonación, como un grupo amino, un ácido orgánico o inorgánico, o como una sal de un grupo de ácido carboxílico con un catión fisiológicamente aceptable ya que son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de sales de adición de base comprenden, por ejemplo: sales de metales alcalinos tales como sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos como sales de calcio o magnesio; sales de cinc; sales de amonio; sales de aminas alifáticas como la trimetilamina, trietilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina; sales de procaína; sales de meglumina; sales de etilendiamina o sales de colina; sales de aralquil amina como sales de N,N55 dibenciletilenediamina, sales de benzatina, sales de benetamina; sales de aminas aromáticas heterocíclicas como sales de piridina, sales de picolina, sales de quinoleína o sales de isoquinoleína; sales cuaternarias de amonio como sales de tetrametilamonio, sales de tetraetilamonio, sales de benciltrimetilamonio, sales de bencil trietil amonio, sales de bencil tributil amonio, sales de metil trioctil amonio o sales de tetrabutilamonio; y sales de aminoácidos básicos como sales de arginina, sales de lisina o sales de histidina. Los ejemplos de sales de adición de ácido comprenden, por ejemplo: sales de ácidos minerales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sales de sulfato, sales de nitrato, sales de fosfato (como, por ejemplo, fosfato, hidrogeno fosfato o sales de dihidrógenofosfato), sales de carbonato, sales de hidrogenocarbonato o sales de perclorato; sales de ácidos orgánicos como acetato, propionato, butirato, pentanoato, hexanoato, heptanoato, octanoato, ciclopentanepropionato, decanoato, undecanoato, oleato, estearato, lactato, maleato, oxalato, fumarato, tartrato, malato, citrato, succinato, glicolato, nicotinato, benzoato, salicilato, 65 ascorbato o sales de pamoato (embonato); sales de sulfonato como metanosulfonato (mesilato), etanosulfonato (esilato), 2-hidroxietanosulfonato (isetionato) bencenosulfonato (besilato), p-toluenosulfonato (tosilato), 2
naftalenosulfonato (napsilato), 3-fenil sulfonato, o sales de sulfonato de alcanfor; y sales de ácidos aminoácidos tales como sales de aspartato o glutamato. Se entenderá que la frase “sal farmacéuticamente aceptable” también comprende las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto correspondiente en cualquier forma solvatada.
5 El fármaco peptídico o proteico, la sal/complejo de cobre y/o la sal/complejo de cinc, el agente reductor farmacéuticamente aceptable y el potenciador de absorción usado opcionalmente (que son designados colectivamente como los "compuestos que serán administrados" en lo sucesivo) pueden administrarse cada uno como compuestos per se o pueden formularse como medicamentos, por ejemplo, en forma de una composición farmacéutica de acuerdo con el quinto aspecto y/o una forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con el sexto aspecto de la invención. Los medicamentos o composiciones farmacéuticas, incluyendo también la composición farmacéutica de acuerdo con el quinto aspecto y la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con el sexto aspecto, pueden comprender opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, como vehículos, diluyentes, rellenos, disgregantes, agentes lubricantes, aglutinantes, colorantes, pigmentos, estabilizadores, conservantes, antioxidantes y/o potenciadores de la solubilidad. En particular, pueden comprenden uno o más
15 aditivos seleccionados de vitamina E, histidina, celulosa microcristalina (MCC), manitol, almidón, sorbitol o lactosa. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas por técnicas conocidas para el experto en la materia, como las técnicas publicadas en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20a Edición.
Como se señaló anteriormente, las composiciones farmacéuticas pueden comprender uno o más potenciadores de solubilidad, como, por ejemplo, poli(etilenglicol), incluyendo polietilenglicol con un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 5.000 Da, etilenglicol, propilenglicol, agentes tensioactivos no iónicos, tiloxapol, polisorbato 80, macrogol-15-hidroxiestearato, fosfolípidos, lecitina, dimiristoil fosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, distearoil fosfatidilcolina, ciclodextrinas, α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γ-ciclodextrina, hidroxietil-β-ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, hidroxietil-γ-ciclodextrina, hidroxipropil-γ-ciclodextrina,
25 dihidroxipropil-β-ciclodextrina, sulfobutileter-β-ciclodextrina, sulfobutileter-γ-ciclodextrina, glucosil-α-ciclodextrina, glucosil-β-ciclodextrina, diglucosil-β-ciclodextrina, maltosil-α-ciclodextrina, maltosil-β-ciclodextrina, maltosil-γciclodextrina, maltotriosil-β-ciclodextrina, maltotriosil-γ-ciclodextrina, dimaltosil-β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, tioéteres carboxílicos, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilo, pirrolidona de vinilo, lauril sulfato de sodio, dioctil sulfosuccinato de sodio o cualquier combinación de éstos.
Las composiciones farmacéuticas son formuladas preferentemente como formas de dosificación para administración oral, en particular administración peroral. Por consiguiente, es más preferible que los compuestos que serán administrados o las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, incluidas también la composición farmacéutica de acuerdo con el quinto aspecto y la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con el sexto
35 aspecto, sean administrados a un sujeto/paciente oralmente, en particular peroralmente. Por consiguiente, es preferible que el fármaco peptídico o proteico, la sal/complejo de cobre y/o la sal/complejo de cinc, el agente reductor farmacéuticamente aceptable y el potenciador de absorción utilizado opcionalmente se administren todos oralmente.
Las formas farmacéuticas para administración oral incluyen, por ejemplo, comprimidos (por ejemplo, comprimidos recubiertos o no recubiertos), cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, cápsulas HPMC o cápsulas HPMCP), una cápsula dentro de una cápsula, pastillas para chupar, troziscos, óvulos, soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes, elixires, polvos y gránulos para reconstitución, polvos dispersables y gránulos, goma de mascar medicinal, comprimidos masticables, comprimidos efervescentes y formas farmacéuticas
45 multiparticuladas.
Los comprimidos pueden contener excipientes como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico y glicina, disgregantes como almidón (preferentemente almidón de maíz, papa o tapioca), almidón glicolato de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos y aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y acacia. Además, pueden incluirse agentes lubricantes como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco. Las composiciones sólidas similares también pueden emplearse como relleno en cápsulas de gelatina. Con respecto a esto, los excipientes preferidos comprenden lactosa, almidón, una celulosa o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas o elixires, el agente puede combinarse con
55 varios agentes edulcorantes o saborizantes, materia colorante o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y diluyentes como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de los mismos.
Típicamente, un médico determinará la dosis real que será más adecuada para un sujeto individual. El nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto individual particular pueden variar y dependerán de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del fármaco peptídico o proteico específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la enfermedad particular, así como el sujeto individual sometido a tratamiento. La dosis exacta será, en definitiva, a criterio del médico o veterinario tratante.
65 El sujeto o el paciente que se va a tratar, como el sujeto que necesita tratamiento o prevención, puede ser un animal
(por ejemplo, un animal no humano), un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (por ejemplo, un conejillo de Indias, un hámster, una rata, un ratón), un murino (por ejemplo, un ratón), un canino (por ejemplo, un perro), un felino (por ejemplo, un gato), un porcino (por ejemplo, un cerdo), un equino (por ejemplo, un caballo), un primate, un simio (por ejemplo, un mono o simio), un mono (por ejemplo, un tití, un babuino), un simio (por ejemplo, un gorila,
5 chimpancé, orangután, gibón) o un humano. En el contexto de esta invención, también está previsto que los animales que se van a tratar sean económica o agronómicamente importantes. Los ejemplos no limitantes de animales agronómicamente importantes son ovejas, ganado y cerdos, mientras que, por ejemplo, gatos y perros pueden considerarse como animales económicamente importantes. Preferentemente, el sujeto/paciente es un mamífero; más preferentemente, el sujeto/paciente es un humano o un mamífero no humano (como, por ejemplo, un conejillo de Indias, un hámster, una rata, un ratón, un conejo, un perro, un gato, un caballo, un mono, un simio, un tití, un babuino, un gorila, un chimpancé, un orangután, un gibón, una oveja, ganado o un cerdo); más preferentemente, el sujeto/paciente es un ser humano.
El término "tratamiento" de un trastorno o enfermedad como se usa en el presente documento se conoce bien en la
15 técnica. “Tratamiento” de un trastorno o enfermedad implica que se sospecha o se ha diagnosticado un trastorno o enfermedad en un paciente/sujeto. Un paciente/sujeto sospechoso de padecer un trastorno o enfermedad típicamente muestra síntomas clínicos y/o patológicos específicos que una persona calificada puede atribuir fácilmente a un estado patológico específico (es decir, diagnosticar un trastorno o enfermedad).
El "tratamiento" de un trastorno o una enfermedad puede, por ejemplo, llevar a un alto en la progresión del trastorno
o la enfermedad (por ejemplo, no hay deterioro de los síntomas) o un retraso en la progresión del trastorno o la enfermedad (en el caso de que el alto en la progresión sea solo de carácter transitorio). El "tratamiento" de un trastorno o enfermedad también puede conducir a una respuesta parcial (por ejemplo, mejoría de los síntomas) o a una respuesta completa (por ejemplo, la desaparición de los síntomas) del sujeto/paciente que padece el trastorno o
25 la enfermedad. Por consiguiente, el "tratamiento" de un trastorno o enfermedad también puede referirse a una mejoría del trastorno o de la enfermedad, que puede, por ejemplo, conducir a un alto en la progresión del trastorno o la enfermedad o un retraso en la progresión del trastorno o la enfermedad. Dicha respuesta parcial o completa puede estar seguida de una recaída. Se entenderá que un sujeto/paciente puede experimentar un amplio rango de respuestas a un tratamiento (como los ejemplos de respuestas que se describen anteriormente en el presente documento). El tratamiento de un trastorno o enfermedad puede comprender, entre otros, tratamiento curativo (preferentemente que conduce a una respuesta completa y, con el tiempo, a la curación del trastorno o la enfermedad) y tratamiento paliativo (incluido el alivio de los síntomas).
El término "prevención" de un trastorno o enfermedad como se usa en el presente documento es ampliamente
35 conocido en la técnica. Por ejemplo, un paciente/sujeto sospechoso de ser propenso a sufrir un trastorno o enfermedad puede beneficiarse particularmente de una prevención del trastorno o de la enfermedad. El sujeto/paciente puede tener una susceptibilidad o predisposición a un trastorno o enfermedad, incluida, pero sin limitarse a ella, la predisposición hereditaria. Tal predisposición se puede determinar mediante métodos estándar o ensayos, utilizando, por ejemplo, marcadores genéticos o indicadores fenotípicos. Se entenderá que un trastorno o enfermedad que se va a prevenir de acuerdo con la presente invención no se ha diagnosticado o no se puede diagnosticar en el paciente/sujeto (por ejemplo, el paciente/sujeto no muestra ningún síntoma clínico o patológico). Por consiguiente, el término "prevención" comprende el uso de un fármaco peptídico o proteico de acuerdo con la invención antes de que el médico tratante diagnostique o determine cualquier síntoma clínico y/o patológico.
45 Los términos "peptídico" y "proteico“, como en la expresión "fármaco peptídico o proteico", se utilizan indistintamente en el presente documento y se refieren a un polímero de dos o más aminoácidos enlazados por enlaces amida formados entre un grupo amino de un aminoácido y un grupo carboxilo de otro aminoácido. Los aminoácidos en el péptido o proteína, que son también denominados restos de aminoácidos, puede seleccionarse de los 20 αaminoácidos proteinogénicos convencionales (es decir, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr y Val) pero también de α-aminoácidos no proteinogénicos y/o no convencionales (como, por ejemplo, ornitina, citrulina, homolisina, pirrolisina o 4-hidroxiprolina), así como β-aminoácidos (por ejemplo, βalanina), γ-ácidos y δ-aminoácidos. Preferentemente, los restos de aminoácido en el péptido o la proteína se seleccionan de α-aminoácidos, más preferentemente de los 20 α-aminoácidos proteinogénicos estándar (que pueden estar presentes como el isómero L o el isómero D, y preferentemente están todos presentes como el
55 isómero L). El péptido o la proteína puede ser sin modificar o puede modificarse, por ejemplo, en su N-terminal, en su C-terminal y/o en un grupo funcional en la cadena lateral de cualquiera de sus restos de aminoácidos (particularmente en la cadena lateral del grupo funcional de uno o más restos de Lys, His, Ser, Thr, Tyr, Cys, Asp, Glu y/o Arg). Tales modificaciones pueden incluir, por ejemplo, la fijación de alguno de los grupos de protección descritos para los grupos funcionales correspondientes en: Wuts PG & Greene TW, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2006. Tales modificaciones pueden incluir también el enlace covalente de una o más cadenas de polietilenglicol (PEG) (que forman una proteína o péptido PEGilado), la glicosilación y/o la acilación con uno o más ácidos grasos (por ejemplo, uno o más ácidos alcanoicos o alquenoicos C8-30; que forman una proteína o péptido de ácidos grasos acilados). Los restos de aminoácido en el péptido o la proteína pueden, por ejemplo, estar presentes como una cadena molecular lineal (que forman una proteína o péptido lineal) o pueden formar uno o más
65 anillos (correspondiente a un péptido o proteína cíclico(a)). El péptido o la proteína también puede formar oligómeros que constan de dos o más moléculas idénticas o diferentes.
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de cinc es para administración por vía oral en combinación con: un agente reductor farmacéuticamente aceptable; y un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa.
4.
Un agente reductor farmacéuticamente aceptable para su uso en terapia, en el que dicho agente reductor es para administración por vía oral en combinación con: una sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable y/o una sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable; y un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa.
5.
Una composición farmacéutica que comprende: un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa; una sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable y/o una sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable; y un agente reductor farmacéuticamente aceptable.
6.
La composición farmacéutica del artículo 5, en la que dicha composición farmacéutica es para administración oral.
7.
Una forma de dosificación farmacéutica que comprende: un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa; una sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable y/o una sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable; y un agente reductor farmacéuticamente aceptable; en la que el fármaco peptídico o proteico está separado físicamente de la sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable y a sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable dentro de la forma de dosificación farmacéutica.
8.
La forma de dosificación farmacéutica del artículo 7, que es una forma de dosificación farmacéutica que comprende: un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa, que está presente en un primer compartimento de la forma de dosificación farmacéutica; una sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable y/o una sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable, que está presente en un segundo compartimento de la forma de dosificación farmacéutica; y un agente reductor farmacéuticamente aceptable, que está presente en el primer compartimento y/o en el segundo compartimento de la forma de dosificación farmacéutica.
9.
La forma de dosificación farmacéutica del artículo 7 u 8, que está en forma de una cápsula doble.
10.
La forma de dosificación farmacéutica del artículo 7, que es una forma de dosificación farmacéutica que comprende: un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa, que está presente en un primer compartimento de la forma de dosificación farmacéutica; un agente reductor farmacéuticamente aceptable, que está presente en un segundo compartimento de la forma de dosificación farmacéutica. una sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable y/o una sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable, que está presente en un tercer compartimento de la forma de dosificación farmacéutica.
11.
La forma de dosificación farmacéutica del artículo 7 o 10, que está en forma de una forma de dosificación multiparticulada.
12.
La forma de dosificación farmacéutica de uno cualquiera de los artículos 7 a 11, en la que dicha forma de dosificación farmacéutica es para administración oral.
13.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con el artículo 1 o la sal/complejo de cobre para su uso de acuerdo con el artículo 2 o la sal/complejo de cinc de acuerdo con el artículo 3 o el agente reductor para su uso de acuerdo con el artículo 4 o la composición farmacéutica del artículo 5 o 6 o la forma de dosificación farmacéutica de uno cualquiera de los artículos 7 a 12, en el que el fármaco peptídico o proteico tiene un peso molecular de aproximadamente 500 Da a aproximadamente 30 kDa.
14.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con el artículo 1 o 13, o la sal/complejo de cobre para su uso de acuerdo con el artículo 2 o 13, o la sal/complejo de cinc de acuerdo con el artículo 3 o 13, o el agente reductor para su uso de acuerdo con el artículo 4 o 13, o la composición farmacéutica del artículo 5, 6 o 13, o la forma de dosificación farmacéutica de uno cualquiera de los artículos 7 hasta 13, en el que el fármaco peptídico
o proteico tiene un peso molecular de aproximadamente 1 kDa a aproximadamente 10 kDa.
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15.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con el artículo 1 o la sal/complejo de cobre para su uso de acuerdo con el artículo 2 o la sal/complejo de cinc de acuerdo con el artículo 3 o el agente reductor para su uso de acuerdo con el artículo 4 o la composición farmacéutica del artículo 5 o 6 o la forma de dosificación farmacéutica de uno cualquiera de los artículos 7 a 12, en el que el fármaco peptídico o proteico se selecciona de insulina, un análogo de insulina, insulina lispro, insulina PEGlispro, insulina aspart, insulina glulisina, insulina glargina, insulina detemir, insulina NPH, insulina degludec, insulina humana B29K(N(ε)hexadecanodioil-γ-L-Glu) A14E B25H desB30, insulina humana B29K(N(ε)octadecanodioil-γ-L-Glu-OEG-OEG) desB30, insulina humana B29K(N(ε)octadecanodioil-γ-L-Glu) A14E B25H desB30, insulina humana B29K(N(ε)eicosanodioil-γ-L-Glu) A14E B25H desB30, insulina humana B29K(N(ε)octadecanodioil-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30, insulina humana B29K(N(ε)eicosanodioil-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B25H desB30, insulina humana B29K(N(ε)eicosanodioil-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30, insulina humana B29K(N(ε)hexadecanodioil-γ-L-Glu) A14E B16H B25H desB30, insulina humana B29K(N(ε)eicosanodioil-γ-L-Glu-OEG-OEG) A14E B16H B25H desB30, insulina humana B29K(N(ε)octadecanodioil) A14E B25H desB30, GLP-1, un análogo de GLP-1, un análogo acilado de GLP-1, un análogo diacilado de GLP-1, semaglutida, liraglutida, exenatida, lixisenatida, un agonista doble del receptor de GLP-1 y el receptor de glucagón, amilina, un análogo de amilina, pramlintida, un análogo de somatostatina, octreotida, lanreotida, pasireotida, goserelina, buserelina, leptina, un análogo de leptina, metreleptina, péptido YY, un análogo del péptido YY, glatirámero, leuprolida, teriparatida, desmopresina, hormona del crecimiento humana, un análogo de la hormona del crecimiento humana, un antibiótico glucopeptídico, un antibiótico peptídico glucosilado cíclico o policíclico no ribsómico, vancomicina, teicoplanina, telavancina, bleomicina, ramoplanina, decaplanina, bortezomib, cosintropina, gonadotropina coriónica, menotropina, sermorelina, hormona liberadora de la hormona luteinizante, somatropina, calcitonina, calcitonina de salmón, pentagastrina, oxitocina, neseritida, anakinra, enfuvirtida, pegvisomant, dornasa alfa, lepirudina, anidulafungina, eptifibatida, interferón alfacon-1, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, interferón beta 1a, interferón beta 1b, interferón gamma 1b, peginterferón alfa 2a, peginterferón alfa 2b, peginterferón beta 1a, fibrinolisina, vasopresina, aldesleucina, epoetina alfa, darbepoetina alfa, epoetina beta, epoetina delta, epoetina omega, epoetina zeta, filgrastim, interleucina-11, ciclosporina, glucagón, uroquinasa, viomicina, hormona liberadora de tirotropina, leucina-encefalina, metionina-encefalina, sustancia P, hormona adrenocorticotropa, hormona paratiroidea y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 1 o 13 a 15, en el que dicho fármaco peptídico o proteico es para administración en combinación con una sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable.
17.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 1 o 13 a 16 o la sal/complejo de cobre para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 2 o 13 a 15 o el agente reductor para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 4 o 13 a 15 o la composición farmacéutica de uno cualquiera de los artículos 5, 6 o 13 a 15 o la forma de dosificación farmacéutica de uno cualquiera de los artículos 7 a 15, en el que dicha sal/complejo de cobre es una sal/complejo de cobre (I) o una sal/complejo de cobre (II).
18.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con el artículo 17 o la sal/complejo de cobre para su uso de acuerdo con el artículo 17 o el agente reductor para su uso de acuerdo con el artículo 17 o la composición farmacéutica del artículo 17 o la forma de dosificación farmacéutica del artículo 17, en el que dicha sal/complejo de cobre es una sal/complejo de cobre (II) que se selecciona de sulfato de cobre, carbonato de cobre, complejo de lisina y cobre (II), citrato de cobre (II) y gluconato de cobre (II).
19.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con el artículo 17 o la sal/complejo de cobre para su uso de acuerdo con el artículo 17 o el agente reductor para su uso de acuerdo con el artículo 17 o la composición farmacéutica del artículo 17, o la forma de dosificación farmacéutica del artículo 17, en el que dicha sal/complejo de cobre es una sal/complejo de cobre (I) que se selecciona de cloruro de cobre (I) y acetato de cobre (I).
20.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 1 o 13 a 15, en el que dicho fármaco peptídico o proteico es para administración en combinación con una sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable.
21.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 1, 13 a 15 o 20 o la sal/complejo de cinc para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 3 o 13 a 15 o el agente reductor para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 4 o 13 a 15 o la composición farmacéutica de uno cualquiera de los artículos 5, 6 o 13 a 15 o la forma de dosificación farmacéutica de uno cualquiera de los artículos 7 a 15, en el que dicha sal/complejo de cinc es una sal/complejo de cinc (II).
22.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con el artículo 21 o la sal/complejo de cinc para su uso de acuerdo con el artículo 21 o el agente reductor para su uso de acuerdo con el artículo 21 o la composición farmacéutica del artículo 21, o la forma de dosificación farmacéutica del artículo 21, en el que dicha sal/complejo de cinc es una sal/complejo de cinc (II) que se selecciona de sulfato de cinc, cloruro de cinc, acetato de cinc, óxido de cinc, ascorbato de cinc, caprilato de cinc, gluconato de cinc, estearato de cinc y carbonato de cinc.
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23.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 1 o 13 a 22 o la sal/complejo de cobre para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 2, 13 a 15 o 17 a 19 o la sal/complejo de cinc para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 3, 13 a 15, 21 o 22 o el agente reductor para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 4, 13 a 15, 17 a 19, 21 o 22 o la composición farmacéutica de cualquiera de los artículos 5, 6, 13 a 15, 17 a 19, 21 o 22 o la forma de dosificación farmacéutica de uno cualquiera de los artículos 7 a 15, 17 a 19, 21 o 22, en el que dicho agente reductor se selecciona de ácido ascórbico, glutationa reducida, cisteína, ácido úrico, un azúcar reductor, glucosa, gliceraldehído, galactosa, lactosa, maltosa, manitol, α-tocoferol, vitamina A, ácido α-lipoico, ácido dihidroα-lipoico, un compuesto que tiene tiol, un tiómero y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
24.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 1 o 13 a 23 o la sal/complejo de cobre para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 2, 13 a 15, 17 a 19, o 23, o la sal/complejo de cinc para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 3, 13 a 15 o 21 a 23 o la sal/complejo de cinc para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los artículos 4, 13 a 15, 17 a 19 o 21 a 23, en el que dicho fármaco peptídico o proteico o dicha sal/complejo de cobre o dicha sal/complejo de cinc o dicho agente reductor es para administración por vía oral en combinación con un potenciador de absorción.
25.
La composición farmacéutica de cualquiera de los artículos 5, 6, 13 a 15, 17 a 19 o 21 a 23 o la forma de dosificación farmacéutica de uno cualquiera de los artículos 7 a 15, 17 a 19 o 21 a 23, en la que dicha composición farmacéutica o dicha forma de dosificación farmacéutica comprende además un potenciador de absorción.
26.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con el artículo 24 o la sal/complejo de cobre para su uso de acuerdo con el artículo 24 o la sal/complejo de cinc para su uso de acuerdo con el artículo 24 o el agente reductor para su uso de acuerdo con el artículo 24 o la composición farmacéutica del artículo 25 o la forma de dosificación farmacéutica del artículo 25, en el que dicho potenciador de absorción se selecciona de alcanoil C8-20 carnitina, ácido salicílico, un derivado de ácido salicílico, ácido 3-metoxisalicílico, ácido 5-metoxisalicílico, ácido homovanílico, un ácido alcanoico C8-20, ácido cítrico, un aminoácido acilado con ácido graso, un alcanoil C8-20 sarcosinato, un alquilsacárido, un alquilpolisacárido C8-10, n-octil-beta-D-glucopiranósido, n-dodecil-beta-Dmaltósido, una ciclodextrina, α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γ-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina, hidroxipropil βciclodextrina, sulfobutiléter β-ciclodextrina, N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato sódico, un tiómero, un compuesto quelante de calcio, ácido etilendiaminotetraacético, ácido etilenglicol tetraacético, ácido poliacrílico, cremóforo EL, quitosana, N,N,N-trimetil quitosana, cloruro de benzalconio, bestatina, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetiltrimetilamonio, un alcanol C2-20, un alquenol C8-20, un ácido alquenoico C8-20, dextrano-sulfato, éter monoetílico de dietilenglicol, 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona, caprilato de etilo, monolaurato de glicerilo, lisofosfatidilcolina, mentol, una C8-20 alquilamina, una alquenilamina C8-20, fosfatidilcolina, un poloxámero, monolaurato de polietilenglicol, polioxietileno, monolaurato de polipropilenglicol, un polisorbato, un desoxicolato, glucocolato de sodio, glucodesoxiolato de sodio, lauril sulfato de sodio, un taurocolato, un taurodesoxicolato, laurato de sacarosa, un sulfóxido, decil metil sulfóxido, dimetil sulfóxido, ciclopentadecalactona, ácido 8-(N-2hidroxi-5-cloro-benzoil)-amino-caprílico, propionato de dodecil-2-N,N-dimetilamino, succinato de D-α-tocoferil polietilenglicol-1000 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
27.
El fármaco peptídico o proteico para su uso de acuerdo con el artículo 26 o la sal/complejo de cobre para su uso de acuerdo con el artículo 26 o la sal/complejo de cinc para su uso de acuerdo con el artículo 26 o el agente reductor para su uso de acuerdo con el artículo 26 o la composición farmacéutica del artículo 26 o la forma de dosificación farmacéutica del artículo 26, en el que dicho potenciador de absorción es un aminoácido acilado con ácido graso seleccionado de lauroil alaninato de sodio, N-dodecanoil-L-alanina, lauroil asparaginato de sodio, Ndodecanoil-L-asparagina, ácido lauroilaspártico de sodio, ácido N-dodecanoil-L-aspártico, lauroil cisteinato de sodio, N-dodecanoil-L-cisteína, ácido lauroilglutámico de sodio, ácido N-dodecanoil-L-glutámico, lauroil glutaminato de sodio, N-dodecanoil-L-glutamina, lauroil glicinato de sodio, N-dodecanoil-L-glicina, lauroil histidinato de sodio, N-dodecanoil-L-histidina, lauroil isoleucinato de sodio, N-dodecanoil-L-isoleucina, lauroil leucinato de sodio, N-dodecanoil-L-leucina, lauroil metioninato de sodio, N-dodecanoil-L-metionina, lauroil fenilalaninato de sodio, N-dodecanoil-L-fenilalanina, lauroil prolinato de sodio, N-dodecanoil-L-prolina, lauroil serinato de sodio, N-dodecanoil-L-serina, lauroil treoninato de sodio, N-dodecanoil-L-treonina, lauroil triptofanato de sodio, N-dodecanoil-L-triptófano, lauroil tirosinato de sodio, N-dodecanoil-L-tirosina, lauroil valinato de sodio, N-dodecanoil-L-valina, lauroil sarcosinato de sodio, N-dodecanoil-L-sarcosina, alaninato cáprico de sodio, Ndecanoil-L-alanina, asparaginato cáprico de sodio, N-decanoil-L-asparagina, ácido cáprico aspártico de sodio, ácido N-decanoil-L-aspártico, cisteinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-cisteína, ácido cáprico glutámico de sodio, ácido N-decanoil-L-glutámico, glutaminato cáprico de sodio, N-decanoil-L-glutamina, glicinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-glicina, histidinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-histidina, isoleucinato cáprico de sodio, Ndecanoil-L-isoleucina, leucinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-leucina, metioninato cáprico de sodio, N-decanoilL-metionina, fenilalaninato cáprico de sodio, N-decanoil-L-fenilalanina, prolinato cáprico de sodio, N-decanoil-Lprolina, serinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-serina, treoninato cáprico de sodio, N-decanoil-L-treonina, triptofanato cáprico de sodio, N-decanoil-L-triptófano, tirosinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-tirosina, valinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-valina, sarcosinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-sarcosina, oleoil sarcosinato de sodio, N-decil leucina de sodio, estearoil glutamato de sodio, miristoil glutamato de sodio, lauroil glutamato de
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sodio, cocoil glutamato de sodio, cocoil glicinato de sodio, N-decil leucina de sodio, cocoil glicina de sodio, cocoil glutamato de sodio, lauroil alaninato de sodio, N-dodecanoil-L-alanina, lauroil asparaginato de sodio, Ndodecanoil-L-asparagina, ácido lauroil aspártico de sodio, ácido N-dodecanoil-L-aspártico, lauroil cisteinato de sodio, N-dodecanoil-L-cisteína, ácido lauroil glutámico de sodio, ácido N-dodecanoil-L-glutámico, lauroil glutaminato de sodio, N-dodecanoil-L-glutamina, lauroil glicinato de sodio, N-dodecanoil-L-glicina, lauroil histidinato de sodio, N-dodecanoil-L-histidina, lauroil isoleucinato de sodio, N-dodecanoil-L-isoleucina, lauroil leucinato de sodio, N-dodecanoil-L-leucina, lauroil metinoninato de sodio, N-dodecanoil-L-metionina, lauroil fenilalaninato de sodio, N-dodecanoil-L-fenilalanina, lauroil prolinato de sodio, N-dodecanoil-L-prolina, lauroil serinato de sodio, N-dodecanoil-L-serina, lauroil treoninato de sodio, N-dodecanoil-L-treonina, lauroil triptofanato de sodio, N-dodecanoil-L-triptófano, lauroil tirosinato de sodio, N-dodecanoil-L-tirosina, lauroil valinato de sodio, N-dodecanoil-L-valina, N-dodecanoil-L-sarcosina, alaninato cáprico de sodio, N-decanoil-L-alanina, asparaginato cáprico de sodio, N-decanoil-L-asparagina, ácido cáprico aspártico de sodio, ácido N-decanoil-L-aspártico, cisteinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-cisteína, ácido cáprico glutámico de sodio, ácido N-decanoil-Lglutámico, glutaminato cáprico de sodio, N-decanoil-L-glutamina, glicinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-glicina, histidinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-histidina, isoleucinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-isoleucina, leucinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-leucina, metioninato cáprico de sodio, N-decanoil-L-metionina, fenilalaninato cáprico de sodio, N-decanoil-L-fenilalanina, prolinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-prolina, serinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-serina, treoninato cáprico de sodio, N-decanoil-L-treonina, triptofanato cáprico de sodio, N-decanoil-L-triptófano, tirosinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-tirosina, valinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-valina, sarcosinato cáprico de sodio, oleoil sarcosinato de sodio y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
28.
La composición farmacéutica de uno cualquiera de los artículos 5, 6, 13 a 15, 17 a 19, 21 a 23 o 25 a 27, en la que dicha composición farmacéutica es una composición sólida o una composición líquida que contiene menos de aproximadamente un 5 % (v/v) de agua.
29.
La composición farmacéutica de uno cualquiera de los artículos 5, 6, 13 a 15, 17 a 19, 21 a 23 o 25 a 28 o la forma de dosificación farmacéutica de uno cualquiera de los artículos 7 a 15, 17 a 19, 21 a 23 o 25 a 27, en la que dicha composición farmacéutica o dicha forma de dosificación farmacéutica comprende: la sal/complejo de cobre en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg por unidad de dosificación y/o la sal/complejo de cinc en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg por unidad de dosificación; el agente reductor en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg por unidad de dosificación; y el potenciador de absorción en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg por unidad de dosis.
30.
Uso de un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa en la preparación de un medicamento que es para administración por vía oral en combinación con: una sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable y/o una sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable; y un agente reductor farmacéuticamente aceptable.
31.
Uso de una sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento que es para administración por vía oral en combinación con: un agente reductor farmacéuticamente aceptable; y un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa.
32.
Uso de una sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento que es para administración por vía oral en combinación con: un agente reductor farmacéuticamente aceptable; y un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa.
33.
Uso de un agente reductor farmacéuticamente aceptable en la preparación de un medicamento que es para administración por vía oral en combinación con: una sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable y/o una sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable; y un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa.
34.
Un método para tratar o prevenir una enfermedad/trastorno, comprendiendo el método administrar por vía oral, a un sujeto que lo necesita, un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa, una sal/complejo de cobre farmacéuticamente aceptable y/o una sal/complejo de cinc farmacéuticamente aceptable, y un agente reductor farmacéuticamente aceptable.
35.
Un método para la administración por vía oral de un fármaco peptídico o proteico que tiene un peso molecular menor o igual que aproximadamente 50 kDa, comprendiendo el método administrar por vía oral dicho
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los mismos.
47.
El uso de cualquiera de los artículos 30 a 33 o 36 a 46 o el método de cualquiera de los artículos 34 a 46, en el que además se va a administrar un potenciador de absorción por vía oral.
48.
El uso del artículo 47 o el método del artículo 47, en el que dicho potenciador de absorción se selecciona de alcanoil C8-20 carnitina, ácido salicílico, un derivado de ácido salicílico, ácido 3-metoxisalicílico, ácido 5metoxisalicílico, ácido homovanílico, un ácido alcanoico C8-20, ácido cítrico, un aminoácido acilado con ácido graso, un alcanoil C8-20 sarcosinato, un alquilsacárido, un alquilpolisacárido C8-10, n-octil-beta-D-glucopiranósido, n-dodecil-beta-D-maltósido, una ciclodextrina, α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, γ-ciclodextrina, metil-βciclodextrina, hidroxipropil β-ciclodextrina, sulfobutiléter β-ciclodextrina, N-[8-(2-hidroxibenzoil)amino]caprilato de sodio, un tiómero, un compuesto quelante de calcio, ácido etilendiaminotetraacético, ácido etilenglicol tetraacético, ácido poliacrílico, cremóforo EL, quitosana, N,N,N-trimetil quitosana, cloruro de benzalconio, bestatina, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetiltrimetilamonio, un alcanol C2-20, un alquenol C8-20, un ácido alquenoico C8-20, dextrano-sulfato, éter monoetílico de dietilenglicol, 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona, caprilato de etilo, monolaurato de glicerilo, lisofosfatidilcolina, mentol, una C8-20 alquilamina, una C8-20 alquenilamina, fosfatidilcolina, un poloxámero, monolaurato de polietilenglicol, polioxietileno, monolaurato de polipropilenglicol, un polisorbato, un desoxicolato, glucocolato de sodio, glucodesoxiolato de sodio, lauril sulfato de sodio, un taurocolato, un taurodesoxicolato, laurato de sacarosa, un sulfóxido, decil metil sulfóxido, dimetil sulfóxido, ciclopentadecalactona, ácido 8-(N-2-hidroxi-5-cloro-benzoil)-amino-caprílico, propionato de dodecil-2-N,Ndimetilamino, succinato de D-α-tocoferil polietilenglicol-1000 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
49.
El uso del artículo 48 o el método del artículo 48, en el que dicho potenciador de absorción es un aminoácido acilado con ácido graso seleccionado de lauroil alaninato de sodio, N-dodecanoil-L-alanina, lauroil asparaginato de sodio, N-dodecanoil-L-asparagina, ácido lauroilaspártico de sodio, ácido N-dodecanoil-L-aspártico, lauroil cisteinato de sodio, N-dodecanoil-L-cisteína, ácido lauroilglutámico de sodio, ácido N-dodecanoil-L-glutámico, lauroil glutaminato de sodio, N-dodecanoil-L-glutamina, lauroil glicinato de sodio, N-dodecanoil-L-glicina, lauroil histidinato de sodio, N-dodecanoil-L-histidina, lauroil isoleucinato de sodio, N-dodecanoil-L-isoleucina, lauroil leucinato de sodio, N-dodecanoil-L-leucina, lauroil metioninato de sodio, N-dodecanoil-L-metionina, lauroil fenilalaninato de sodio, N-dodecanoil-L-fenilalanina, lauroil prolinato de sodio, N-dodecanoil-L-prolina, lauroil serinato de sodio, N-dodecanoil-L-serina, lauroil treoninato de sodio, N-dodecanoil-L-treonina, lauroil triptofanato de sodio, N-dodecanoil-L-triptófano, lauroil tirosinato de sodio, N-dodecanoil-L-tirosina, lauroil valinato de sodio, N-dodecanoil-L-valina, lauroil sarcosinato de sodio, N-dodecanoil-L-sarcosina, alaninato cáprico de sodio, Ndecanoil-L-alanina, asparaginato cáprico de sodio, N-decanoil-L-asparagina, ácido cáprico aspártico de sodio, ácido N-decanoil-L-aspártico, cisteinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-cisteína, ácido cáprico glutámico de sodio, ácido N-decanoil-L-glutámico, glutaminato cáprico de sodio, N-decanoil-L-glutamina, glicinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-glicina, histidinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-histidina, isoleucinato cáprico de sodio, Ndecanoil-L-isoleucina, leucinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-leucina, metioninato cáprico de sodio, N-decanoilL-metionina, fenilalaninato cáprico de sodio, N-decanoil-L-fenilalanina, prolinato cáprico de sodio, N-decanoil-Lprolina, serinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-serina, treoninato cáprico de sodio, N-decanoil-L-treonina, triptofanato cáprico de sodio, N-decanoil-L-triptófano, tirosinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-tirosina, valinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-valina, sarcosinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-sarcosina, oleoil sarcosinato de sodio, N-decil leucina de sodio, estearoil glutamato de sodio, miristoil glutamato de sodio, lauroil glutamato de sodio, cocoil glutamato de sodio, cocoil glicinato de sodio, N-decil leucina de sodio, cocoil glicina de sodio, cocoil glutamato de sodio, lauroil alaninato de sodio, N-dodecanoil-L-alanina, lauroil asparaginato de sodio, Ndodecanoil-L-asparagina, ácido lauroil aspártico de sodio, ácido N-dodecanoil-L-aspártico, lauroil cisteinato de sodio, N-dodecanoil-L-cisteína, ácido lauroil glutámico de sodio, ácido N-dodecanoil-L-glutámico, lauroil glutaminato de sodio, N-dodecanoil-L-glutamina, lauroil glicinato de sodio, N-dodecanoil-L-glicina, lauroil histidinato de sodio, N-dodecanoil-L-histidina, lauroil isoleucinato de sodio, N-dodecanoil-L-isoleucina, lauroil leucinato de sodio, N-dodecanoil-L-leucina, lauroil metinoninato de sodio, N-dodecanoil-L-metionina, lauroil fenilalaninato de sodio, N-dodecanoil-L-fenilalanina, lauroil prolinato de sodio, N-dodecanoil-L-prolina, lauroil serinato de sodio, N-dodecanoil-L-serina, lauroil treoninato de sodio, N-dodecanoil-L-treonina, lauroil triptofanato de sodio, N-dodecanoil-L-triptófano, lauroil tirosinato de sodio, N-dodecanoil-L-tirosina, lauroil valinato de sodio, N-dodecanoil-L-valina, N-dodecanoil-L-sarcosina, alaninato cáprico de sodio, N-decanoil-L-alanina, asparaginato cáprico de sodio, N-decanoil-L-asparagina, ácido cáprico aspártico de sodio, ácido N-decanoil-L-aspártico, cisteinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-cisteína, ácido cáprico glutámico de sodio, ácido N-decanoil-Lglutámico, glutaminato cáprico de sodio, N-decanoil-L-glutamina, glicinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-glicina, histidinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-histidina, isoleucinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-isoleucina, leucinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-leucina, metioninato cáprico de sodio, N-decanoil-L-metionina, fenilalaninato cáprico de sodio, N-decanoil-L-fenilalanina, prolinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-prolina, serinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-serina, treoninato cáprico de sodio, N-decanoil-L-treonina, triptofanato cáprico de sodio, N-decanoil-L-triptófano, tirosinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-tirosina, valinato cáprico de sodio, N-decanoil-L-valina, sarcosinato cáprico de sodio, oleoil sarcosinato de sodio y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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presentó compatibilidad con el caprato y el caprilato de sodio. Una desventaja de las sales de cobre monovalentes es su baja solubilidad acuosa y la inestabilidad del estado de oxidación del Cu+ en las soluciones acuosas. La sal de cobre monovalente (Cu(I)Cl, por otra parte, tiene solubilidad acuosa y estabilidad en el estado de oxidación.
Ejemplo 2: Los perfiles de farmacocinética y farmacodinámica de las formulaciones de insulina humana después de la administración en la parte media del yeyuno de ratas Sprague Dawley
Método -Administración en el yeyuno de ratas: La aplicación directa de los fármacos peptídicos o proteicos y sus formulaciones en la parte media del yeyuno (la parte media del intestino delgado -yeyuno), permite estudiar su capacidad para pasar a través de la barrera intestinal y para resistir la descomposición causada por las enzimas digestivas. Se usaron ratas Sprague-Dawley machos, con peso de 250 -300 g. Los estudios se realizaron bajo anestesia. Los resultados obtenidos se indican en la tabla 2 siguiente:
Insulina humana
Potenciador de absorción (10 mg/ml) Oligoelemento (1 mg/ml) agente reductor AUC(0-t) (pmol/l x min) Cmáx (pmol/l)
22 IU/kg
Caprato de sodio - - 2093±1759 28±24
22 IU/kg
Caprato de sodio CuSO4 Ascorbato 2505±2921 37±54
15 Tabla 2: Perfiles de farmacocinética de las formulaciones de insulina humana.
Conclusión: Una mezcla física simple de insulina humana y el potenciador de absorción clásico caprato de sodio en presencia del elemento traza cobre con ascorbato como un agente reductor mejoró moderadamente la biodisponibilidad oral de la insulina humana. No se observó una mejora más pronunciada de la biodisponibilidad oral en este experimento debido a la baja solubilidad acuosa del caprato de sodio y la insulina en presencia de 1 mg/ml de Cu2+.
Ejemplo 3: Los perfiles de farmacocinética y farmacodinámica de las formulaciones de insulina después de la administración en la parte media del yeyuno de ratas Sprague Dawley
25 Con el fin de mejorar la solubilidad de la insulina, el Cu2+ y la insulina se administraron por separado. Diseño experimental -10 minutos antes de la administración del elemento traza cobre con ascorbato de sodio seguido de la dosificación de solución de insulina que comprende uno o varios potenciadores de absorción. En este escenario, se encontró que la insulina conserva una buena solubilidad acuosa.
Solución de predosificación: 1 mg/ml de CuSO4 y 10 mg/ml de ascorbato de sodio
Las respectivas soluciones de insulina: 22 IU/kg de insulina humana y potenciador de absorción
35 a) 22 IU/kg de insulina humana y 50 mg/ml de caprato de sodio b) 22 IU/kg de insulina humana y 100 mg/ml de Cremofor EL y 10 mg/ml de Na2HPO4 c) 22 IU/kg de insulina humana y 50 mg/ml de cloruro de lauroil-DL-carnitina y 40 mg/ml de Na2HPO4
Solución de predosificación
Insulina humana Potenciador de absorción Agente tamponante AUC(0-t) (pmol/l x min) Cmáx (pmol/l)
CuSO4 y ascorbato
22 IU/kg Caprato de sodio - 5351 ± 2289 72 ± 26
CuSO4 y ascorbato
22 IU/kg Cremofor EL Na2HPO4 2340 ± 899 48 ± 23
CuSO4 y ascorbato
22 IU/kg Cloruro de lauroil carnitina Na2HPO4 145896 ± 89530 1850 ± 1117
Tabla 3: Perfiles de farmacocinética de las formulaciones de insulina humana que comprenden diferentes potenciadores de absorción después de la predosificación de sulfato de cobre y ascorbato de sodio.
Conclusión: Los resultados muestran que las composiciones que comprenden el potenciador de absorción zwitteriónico lauroil carnitina originaron una absorción de insulina de 27 a 62 veces mejorada (AUC(o-t)) en
45 comparación con las composiciones que comprenden potenciadores de absorción tales como caprato de sodio o Cremofor EL, respectivamente. Además, se encontró que la predosificación de CuSO4 y ascorbato de sodio antes de la administración de insulina y caprato de sodio proporciona una absorción de insulina más favorable que la administración simultánea de estos agentes, como se analizó en el ejemplo 2.
Ejemplo 4: Farmacodinámica en primates no humanos después de la administración oral de composiciones sólidas de insulina humana para administración por vía oral
Composición A: Se describen formulaciones en cápsula doble que proporcionan una barrera física entre la insulina y el Cu2+ y el
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Vancomicina
Lauroil carnitina Elemento traza CuSO4 Agente reductor Ascorbato de sodio AUC(0-t) (μg/ml x min) Cmáx (μg/ml) F (%)
5 mg/kg i.v.
- - - 662 ± 60 8,8 ± 0,3 100 ± 7
20 mg/kg íleon50 mg/ml
1 mg/ml 250 mg/ml 180 ± 45 2,4 ± 0,2 8 ± 0,4
Tabla 6: Perfil de farmacocinética de la formulación de vancomicina.
Conclusión: Una formulación oral de vancomicina de acuerdo con la invención aumentó considerablemente su 5 biodisponibilidad en comparación con los valores F después de la administración oral (Prasad YV et al., Int J Pharm. 2003, 250(1):181-90; Van Bambeke F, Curr Opin Investig Drugs. 2006, 7(8):740-9).
Ejemplo 6: Los perfiles de farmacocinética de liraglutida después de la administración en la parte media del yeyuno de ratas Sprague Dawley
10 Se administraron 2,4 mg/kg del polipéptido liraglutida en la parte media del yeyuno de ratas Sprague Dawley anestesiadas en presencia del potenciador de absorción zwitteriónico cloruro de lauroil carnitina (“LCC”) (20 mg/ml) con y sin la adición de (i) el elemento traza CuSO4 (1 mg/ml) y el agente reductor ascorbato de sodio (40 mg/ml) o (ii) el elemento traza ZnSO4 (1 mg/ml) y el agente reductor glutationa (40 mg/ml). Todas las formulaciones contenían
15 además Na2HPO4 para dar un pH neutro de entre 7 y 8. Los resultados de estos experimentos se presentan en la figura 1.
Conclusión: La combinación del potenciador de absorción zwitteriónico lauroil carnitina (LCC) en presencia del elemento traza cobre y el agente reductor ascorbato de sodio aumentó sustancialmente la absorción intestinal del 20 fármaco polipeptídico liraglutida. El agente reductor glutationa (GSH) en presencia de Zn2+ también mostró una absorción mejorada de liraglutida, aunque fue menos pronunciada que la composición que comprende Cu2+.
Ejemplo 7: Los perfiles de farmacocinética de liraglutida después de la administración en la parte media delyeyuno de ratas Sprague Dawley
25 Se administraron 2,4 mg/kg del polipéptido liraglutida en la parte media del yeyuno de ratas Sprague Dawley anestesiadas en presencia del potenciador de absorción aniónico dodecil sulfato de sodios (SDS) (20 mg/ml) y el elemento traza CuSO4 (1 mg/ml) con y sin el agente reductor glutationa reducida (40 mg/ml).
Liraglutida
Potenciador: Dodecil sulfato de sodio Elemento traza: CuSO4 Agente reductor: Glutationa reducida (GSH) AUC(0-t) (μg/ml x min) Cmáx (ng/ml)
2,4 mg/kg en yeyuno
el 20 mg/ml 1 mg/ml - 5504 ± 5729 32
2,4 mg/kg en yeyuno
el 20 mg/ml 1 mg/ml 40 mg/ml 49090 ± 23073 416
30 Tabla 7: Perfiles de farmacocinética de las formulaciones de liraglutida.
Conclusión: La combinación de un potenciador de absorción en presencia del elemento traza cobre y el agente reductor glutationa aumentó sustancialmente la absorción intestinal del fármaco polipeptídico liraglutida.
35 Ejemplo 8: Perfiles de farmacodinámica después de la administración de insulina y liraglutida en la parte media del yeyuno de ratas Sprague Dawley
Se administró una combinación de insulina humana (22 IU/kg) y liraglutida (2,4 mg/kg) juntas en la parte media del
40 yeyuno de ratas Sprague Dawley en presencia del potenciador de absorción lauroil carnitina cloruro (“LCC”) (50 mg/ml) y Na2HPO4 (40 mg/ml). Se administró una solución del elemento traza cobre como CuSO4 (1 mg/ml) y se administró ascorbato de sodio (10 mg/ml) 10 minutos antes de la insulina y la liraglutida en la parte media del yeyuno de ratas. Los resultados de este experimento se presentan en la figura 2.
45 Conclusión: Una combinación de insulina y el agonista del receptor de GLP-1 liraglutida en presencia de lauroil carnitina después de la administración previa de Cu2+ y ascorbato de sodio dio una reducción sustancial de los niveles de glucosa en sangre.
Ejemplo 9: Perfil de farmacocinética del análogo de somatostatina octreótido después de la administración 50 en el íleon de ratas Sprague Dawley
El octreótido es un octapéptido con biodisponibilidad oral muy baja, de menos del 1 %.
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