CN112972650B - 一种生长抑素或其类似物的口服药物组合物 - Google Patents
一种生长抑素或其类似物的口服药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112972650B CN112972650B CN201911287261.5A CN201911287261A CN112972650B CN 112972650 B CN112972650 B CN 112972650B CN 201911287261 A CN201911287261 A CN 201911287261A CN 112972650 B CN112972650 B CN 112972650B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- somatostatin
- pharmaceutical composition
- small intestine
- absorption
- test
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical group C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 title claims abstract description 34
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 title claims abstract description 34
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 57
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims abstract description 12
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 12
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 9
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 9
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 46
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 38
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 38
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 24
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 24
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 16
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 9
- 102400000821 Somatostatin-28 Human genes 0.000 description 8
- 101800004701 Somatostatin-28 Proteins 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N somatostatin-28 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N 0.000 description 8
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 5
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 5
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 4
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229930192334 Auxin Natural products 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000002363 auxin Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical group 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 1
- 102000008434 neuropeptide hormone activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002669 neuropeptide hormone activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
Abstract
本发明属于生物医药领域,具体涉及一种生长抑素或其类似物的口服药物组合物,该药物组合物含有:生长抑素和/或生长抑素类似物、促小肠吸收药物组合物制备而成,其中促小肠吸收药物组合物由十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠组成;本发明所述的促进小肠吸收药物组合物具有制备成一种复合辅料,该辅料与生长抑素和/或生长抑素类似物组合物后,可以提高该有效成分在小肠内的吸收等作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种生长抑素或其类似物的口服药物组合物。
背景技术
生长抑素(生长素释放抑制素,growth hormone release-inlease-inhibitinghormone,GHRIH,或somatostatin)是由116个氨基酸的大分子肽裂解而来的十四肽,其分了结构呈环状,在第3位和第14位半胱氨酸之间有一个二硫键;生长抑素是作用比较广泛的一种神经激素,它的主要作用是抑制垂体生长激素(GH)的基础分泌,也抑制腺垂体对多种刺激所引起的GH分泌反应,包括运动、进餐、应激、低血糖等。另外,生长抑素还可抑制LH、FSH、TSH、PRL及ACTH的分泌。生长抑素与腺垂体生长素细胞的膜受体结合后,通过减少细胞内cAMP和Ca2而发挥作用。除下丘脑外,其他部位如大脑皮层、纹状体、杏仁核、海马,以及脊髓、交感神经、胃肠、胰岛、肾、甲状腺与甲状旁腺等组织广泛存在生长抑素。在脑与胃肠又纯化出28个氨基酸组成的GHRIH28,它是GHRIH14N端向外延伸而成。生长抑素的垂体外作用比较复杂,它在神经系统可能起递质或调质的作用;生长抑素对胃肠运动与消化道激素的分泌均有一定的抑制作用;它还抑制胰岛素、胰高血糖素、肾素、甲状旁腺激素以及降钙素的分泌。
生长抑素及其类似物均不能口服,这造成患者依从性较差,因此,改变生长抑素及其类似物给药途径具有重要意义。
发明内容
基于上述原因,申请人经过多次创造性研究,得到一种新的促进小肠吸收药物组合物,该组合物是由十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠组成,研究表明,本发明所述的促进小肠吸收药物组合物具有制备成一种复合辅料,该辅料与生长抑素和/或生长抑素类似物组合物后,可以提高该有效成分在小肠内的吸收等作用。
本发明是通过下述技术方案实现的。
一种药物组合物,该药物组合物含有:生长抑素和/或生长抑素类似物、促小肠吸收药物组合物制备而成,其中促小肠吸收药物组合物由十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠组成。
所述的药物组合物制备成口服制剂。
生长抑素类似物包括:奥曲肽。
本发明所述促小肠吸收药物组合物用于保障生长抑素和/或生长抑素类似物在小肠吸收。
本发明所述促小肠吸收药物组合物用于促进生长抑素和/或生长抑素类似物在小肠内吸收。
其中十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠的重量比为15-25:5-8:50-80。
其中生长抑素和/或生长抑素类似物与促小肠吸收药物组合物的重量比为:1:5-860。
一种口服制剂,该口服制剂是由生长抑素和/或生长抑素类似物、十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠制备而成。
其中十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠的重量比为15-25:5-8:50-80。
其中生长抑素和/或生长抑素类似物与促小肠吸收药物组合物的重量比为:1:5-860。
本发明的促小肠吸收药物组合物,获得一种新型辅料,该辅料可以用于:不能口服只能注射的药物(有效成分或活性成分)可以通过口服给药,从而改变药物(有效成分或活性成分)的给药方式。
本发明的促小肠吸收药物组合物能够促进在胃肠道内易于分解的药物(有效成分或活性成分)在肠内的吸收。
本发明的促小肠吸收药物组合物能够促进在胃肠道不易于吸收的药物(有效成分或活性成分)在肠内的吸收。
由于本发明促小肠吸收药物组合物是促进药物(有效成分或活性成分)在小肠吸收,要求在小肠内释放才能发挥其功效,因此在进行药效试验和药代试验时,啮齿类动物采用小肠导管给药,哺乳动物采用肠溶胶囊口服给药。
本发明将促小肠吸收药物组合物和药物(有效成分或活性成分)逐一搭配在啮齿类动物上进行生物利用度检测,同时会选择部分多肽在不同动物上进行药效和药代动力学的检测。
具体试验例
以下以具体试验例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此。
本说明书试验例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举,本发明的保护范围不应当被视为仅限于试验例所陈述的具体形式,本发明的保护范围也及于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。尽管以下本发明的实施方案进行了描述,但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域,下述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的,而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下,还可以做出很多种的形式,这些均属于本发明保护之列。
本发明下述试验,是在多次创造性试验的基础上,以本发明所要保护的技术方案为基础,总结的研发人员的结论性试验。以下试验例中的定量试验,均设置三次重复实验,数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。
试验1显著提高小肠给入Exenatide(Exendin4,EXE4)的药效
药物组合物为:表面活性剂为十二烷基硫酸钠,甲壳素及其衍生物为壳聚糖,金属离子螯合剂为枸橼酸钠,重量比为20:6.5:65。
将Exenatide与上述药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:SD雄性大鼠,腹腔注射45mg/kg STZ构建高血糖模型;
小肠药效试验:皮下注射(sc)或经小肠导管(ei)给药,于0h和9h采集血样检测血糖情况。
结果显示,小肠给入的Exenatide在没有添加上述药物组合物的情况下,其降糖效果很微弱,剂量达到1mg/kg时,其9h后的降糖效率也只有70%左右,远低于其皮下1μg/kg的剂量所能达到的50%左右。而添加本发明药物组合物后,给药剂量50μg/kg即可达到皮下1μg/kg的降糖效果。(如下表1)。
表1
试验2显著提高小肠给入Exenatide的生物利用度
将Exenatide与试验1药物组合物组按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使Exenatide剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明试验1药物组合物的Exenatide 200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖,在给药前,先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法:用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,Exenatide经iv注射1μg/kg后的PK曲线的AUC为0.93ng/ml.h,经小肠注射200μg/kg,血内浓度已低于ELISA检测下限。而添加试验1药物组合物后,PK曲线的AUC可以达到1.33ng/ml.h,小肠给入的生物利用度约为0.71%。试验结果见表2。
表2
试验3显著提高口服Exenatide的生物利用度
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物200mg充分混匀,并冻干,装入3号肠溶胶囊,备用;
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物400mg充分混匀,并冻干,装入0号肠溶胶囊,备用;
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物600mg充分混匀,并冻干,装入00号肠溶胶囊,备用;
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物200mg充分混匀,并冻干,装入3号普通胶囊,备用;
将Exenatide 0.7mg与甘露醇200mg充分混匀,并冻干,装入3号肠溶胶囊,备用;
试验动物:成年雄性比格犬
口服PK试验:动物空腹状态,口服肠溶胶囊后,于0.5,1,1.5,2,2.5,3h采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射0.3μg/kg Exenatide,于5,15,30,60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖,在给药前,先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法:用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
比格犬的PK数据显示,静脉注射0.3μg/kg的Exenatide的AUC约为0.82ng/ml.hour,口服Exenatide/试验1药物组合物0.7mg的AUC约为1.37ng/ml.hour。口服Exenatide/试验1药物组合物的生物利用度约为0.76%。试验结果见表3。
表3
Exenatide在没有本发明药物组合物的协助下,无法成功进入血液内,而加入本发明药物组合物后,入血效率得到显著改善。虽然Exenatide的入血效率随着试验1药物组合物重量的增加而略有增加,但增加的幅度有限(如下表4)。综合口服的便利性和药物有效性两方面的考虑,3号胶囊量比较合适。
表4
试验4Exenatide/试验1药物组合物可以明显抑制Alloxan比格犬餐后血糖的升高将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物200mg充分混匀,并冻干,装入3号肠溶胶囊,备用;
试验动物:成年雄性比格犬;
动物体检与适应:采集动物空腹血样检测血生化指标,确定一切正常后,将动物放在较安静的房间适应1周,要求每天喂食时间和喂食量保持一致;
造模前数据采集:每天采集2个时间点血样(喂食前、喂食后6h),连续采集5天;
造模试验:空腹状态,静脉推注60mg/kg Alloxan溶液,一周后,每天采集2个时间点血样(喂食前、喂食后6h),连续采集5天;根据采集的数据,判断模型是否合格。若合格开始药效试验;
药效试验:喂食前吞服测试胶囊,采集2个时间点血样(喂食前、喂食后6h)。
结果显示,Exenatide/试验1药物组合物在Alloxan造模的比格犬上可以明显抑制餐后血糖的上升。试验结果见表5。
表5
试验例5本发明药物组合物可以显著提高小肠给入奥曲肽(Octreotide)的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:21:6:69。
将奥曲肽与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使奥曲肽剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的奥曲肽200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg奥曲肽,于5,15,30,60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,奥曲肽经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到1.54%。
试验6本发明促小肠吸收药物组合物可以显著提高小肠给入生长抑素-14的生物利用度
促小肠吸收药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5:68。
将生长抑素-14与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使生长抑素-14剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)200μg/kg的生长抑素-14或添加本发明促小肠吸收的药物组合物的生长抑素-14(生长抑素-14为200μg/kg),给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg生长抑素-14,于5,15,30,60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,生长抑素-14经小肠注射200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明促小肠吸收药物组合物后,生长抑素-14小肠给入的生物利用度可以达到0.62%。
试验7本发明促小肠吸收药物组合物可以显著提高生长抑素-28的生物利用度
本发明促小肠吸收药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:3:1:10。
将生长抑素-28与本发明促小肠吸收药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使生长抑素-28剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)200μg/kg的生长抑素-28或添加本发明促小肠吸收药物组合物的生长抑素-28,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg生长抑素-28,于5,15,30,60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,生长抑素-28经小肠注射200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明促小肠吸收药物组合物后,生长抑素-28小肠给入的生物利用度可以达到0.37%。
Claims (3)
1.一种药物组合物,其特征在于该药物组合物由生长抑素和/或生长抑素类似物、促小肠吸收药物组合物制备而成,其中促小肠吸收药物组合物由十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠组成;该药物组合物制备成口服制剂;其中十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠的重量比为15-25:5-8:50-80;其中生长抑素和/或生长抑素类似物与促小肠吸收药物组合物的重量比为:1:5-860;其中生长抑素类似物为:奥曲肽。
2.根据权利要求1所述的一种药物组合物,该促小肠吸收药物组合物用于保障生长抑素和/或生长抑素类似物在小肠吸收。
3.根据权利要求1所述的一种药物组合物,该促小肠吸收药物组合物用于促进生长抑素和/或生长抑素类似物在小肠内吸收。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911287261.5A CN112972650B (zh) | 2019-12-14 | 2019-12-14 | 一种生长抑素或其类似物的口服药物组合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911287261.5A CN112972650B (zh) | 2019-12-14 | 2019-12-14 | 一种生长抑素或其类似物的口服药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112972650A CN112972650A (zh) | 2021-06-18 |
CN112972650B true CN112972650B (zh) | 2024-04-09 |
Family
ID=76342707
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201911287261.5A Active CN112972650B (zh) | 2019-12-14 | 2019-12-14 | 一种生长抑素或其类似物的口服药物组合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112972650B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106794252A (zh) * | 2014-10-07 | 2017-05-31 | 塞浦路迈德有限责任公司 | 用于口服递送肽或蛋白质药物的药物制剂 |
CN112057629A (zh) * | 2019-06-10 | 2020-12-11 | 苏州兰鼎生物制药有限公司 | 一种药物组合物 |
-
2019
- 2019-12-14 CN CN201911287261.5A patent/CN112972650B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106794252A (zh) * | 2014-10-07 | 2017-05-31 | 塞浦路迈德有限责任公司 | 用于口服递送肽或蛋白质药物的药物制剂 |
CN112057629A (zh) * | 2019-06-10 | 2020-12-11 | 苏州兰鼎生物制药有限公司 | 一种药物组合物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
口服吸收促进剂研究进展概述;金朝辉等;《华西医学》;20081231;第23卷(第4期);第940页中栏第3段、第941页中栏第3段 * |
胰岛素口服给药途径的研究进展;刘利等;《现代食品与食品杂志》;20171231;第17卷(第6期);第62页右栏倒数第2段 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN112972650A (zh) | 2021-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6581606B2 (ja) | 選択的グルカゴン受容体アゴニストとしてのエキセンジン−4誘導体 | |
EP1475114B1 (en) | Injection system suitable for the administration of semisolid, sustained-release pharmaceutical compositions of gelable peptide salts | |
WO2020248742A1 (zh) | 一种组合物 | |
CN101366692A (zh) | 一种稳定的艾塞那肽制剂 | |
US20150190474A1 (en) | Use of long-acting glp-1 peptides | |
WO2016196976A1 (en) | Glucagon delivery apparatuses and related methods | |
CN101623293A (zh) | 一种注射用药物组合物 | |
Katz et al. | Treatment of severe Cryptosporidium-related diarrhea with octreotide in a patient with AIDS | |
CN112972650B (zh) | 一种生长抑素或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112057619A (zh) | 一种具有降血糖作用的药物组合物 | |
CN112138141B (zh) | 一种生长抑素或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112138148B (zh) | 一种生长激素或其类似物的口服药物组合物 | |
CN104667258A (zh) | 醋酸奥曲肽片剂及其制备方法 | |
CN112138168B (zh) | 一种胰岛素或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112972691B (zh) | 一种胰岛素或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112972656B (zh) | 一种胰高血糖素样肽-2或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112138147B (zh) | 一种胸腺法新或胸腺五肽的口服药物组合物 | |
CN112057607A (zh) | 一种胰高血糖素样肽-2或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112138167A (zh) | 一种特立帕肽或阿巴洛肽的口服药物组合物 | |
CN113509544B (zh) | 一种具有降血糖作用的药物组合物 | |
CN112972658B (zh) | 一种生长激素或其类似物的口服药物组合物 | |
CN112972692A (zh) | 一种促进肠吸收的药物组合物 | |
CN113058039A (zh) | 一种胸腺法新或胸腺五肽的口服药物组合物 | |
CN112972659A (zh) | 一种特立帕肽或阿巴洛肽的口服药物组合物 | |
Papas et al. | Bovine′ Neurophysin II’Stimulates Growth Hormone Release in the Estradiol-Primed Male Rat |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |