JP2011514383A - 改良されたベータチモシンフラグメント - Google Patents
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Abstract
チモシンベータ４、チモシンベータ１０および／またはチモシンベータ１５のアミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントならびにこれを利用する治療方法が提供される。
Description
関連出願への相互参照
この出願は、２００８年７月２５日に出願された米国仮出願６１／０８３，７９８および２００８年３月１７日に出願された米国仮出願６１／０３７，２０７の利益を主張し、その内容全体がここに引用により援用されている。
この出願は、２００８年７月２５日に出願された米国仮出願６１／０８３，７９８および２００８年３月１７日に出願された米国仮出願６１／０３７，２０７の利益を主張し、その内容全体がここに引用により援用されている。
技術分野
本開示は、ベータチモシンフラグメントの分野に関する。
本開示は、ベータチモシンフラグメントの分野に関する。
チモシンβ４は、インビトロでの内皮細胞の移動および分化の間にアップレギュレーションされるタンパク質としてまず同定された。チモシンβ４（Ｔβ４）は、元々は胸腺から単離されたものであり、さまざまな組織において同定される４３アミノ酸で、４．９ｋＤａの遍在性ポリペプチドである。内皮細胞の分化および移動、Ｔ細胞分化、アクチン隔離（actin sequestration）および血管新生における役割を含むいくつかの役割がこのタンパク質に基づく。
Ｔβ４のアミノ酸配列はここに引用により援用される米国特許第４，２９７，２７６号に開示されている。Ｔβ４をコードする遺伝子は、進化の間に高度に保存された。実際、マウス、ラットおよびヒトのＴβ４の間に全体の相同性が存在する。イヌのｃＤＮＡライブラリの分析に基づくと、イヌとヒトとのＴβ４の間に全体の相同性が存在することが予測される。
Ｔβ４は哺乳類の数多くの組織の種類の中に存在することがわかっており、骨髄細胞のターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ活性を誘導すること、視床下部黄体形成ホルモン放出ホルモンおよび黄体形成ホルモンの分泌を刺激すること、マクロファージの移動を阻害しおよび抗原提示を高めること、ならびにインビトロでのＴ細胞株における表現型の変更を誘導することを含む多種多様の細胞のおよび生理学的な過程にも関係している。
本技術分野では、活性なベータチモシンフラグメントが必要とされている。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４、チモシンベータ１０および／またはチモシンベータ１５のアミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントは、アミノ酸配列
、当該フラグメントのメチオニン含有変異体（ここで、該メチオニンは酸化または過酸化されている）、当該フラグメントの変異体（ここで、該フラグメントは、通常はメチオニンを含有するが、その通常はメチオニンを含有するフラグメントの少なくとも１つのメチオニンがアミノ酸置換基で置換されている）、当該フラグメントの単離されたＲ鏡像体、当該フラグメントの単離されたＳ鏡像体、またはその組合せを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
本発明に従うベータチモシンフラグメントは、固相ペプチド合成などのいずれの好適な方法でも提供可能であり、その一例が米国特許第５，５１２，６５６号に開示されている。
多数のＴβ４のアイソフォームが同定されており、これらはＴβ４の公知のアミノ酸配列に対して約７０％、または約７５％、または約８０％、またはそれ以上の相同性を有する。そのようなアイソフォームは、たとえば、Ｔβ４ala、Ｔβ９、Ｔβ１０、Ｔβ１１、Ｔβ１２、Ｔβ１３、Ｔβ１４、およびＴβ１５を含む。Ｔβ４と同様に、Ｔβ１０およびＴβ１５のアイソフォームはアクチンを隔離することが示された。Ｔβ４およびそのアイソフォームのうち多くは、アクチン隔離または結合を媒介することに係るように思われる、アミノ酸配列ＬＫＫＴＥＴまたはＬＫＫＴＮＴを共有する。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４、チモシンベータ１０および／またはチモシンベータ１５のアミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列
、当該フラグメントのメチオニン含有変異体（ここで、該メチオニンは酸化または過酸化されている）、当該フラグメントの変異体（ここで、該フラグメントは、通常はメチオニンを含有するが、その通常はメチオニンを含有するフラグメントの少なくとも１つのメチオニンがアミノ酸置換基で置換されている）、当該フラグメントの単離されたＲ鏡像体、当該フラグメントの単離されたＳ鏡像体、またはその組合せを含むか、から本質的になるか、または、からなる。当該フラグメントの通常はメチオニンを含有する変異体は、メチオニン含有フラグメントに対応し得るが、フラグメントの少なくとも１つのメチオニンがアミノ酸置換基で置換されている。本明細書中でアミノ酸Ｍｅｔが同定される際は常に、当該Ｍｅｔがアミノ酸ＡＡＡで置換され得ることを理解すべきである。ここで、ＡＡＡは、ロイシン、バリン、イソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、プロリンなどを含むことができ、該メチオニンと置換される。
多数のベータチモシンペプチドおよびそのフラグメントは、それらのアミノ酸配列の中に、インビボおよびインビトロで酸化されるアミノ酸メチオニンを含む。公知のベータチモシンのうち多数において、メチオニンは６位に存在する。
アミノ酸、メチオニン（Ｃ5Ｈ11ＮＯ2Ｓ）の、メチオニンスルホキシド（Ｃ5Ｈ11ＮＯ3Ｓ）または他のものへの酸化は、Ｔβ４などのメチオニン含有ベータチモシンおよびそのフラグメントの主な分解経路を表わす。
６位にメチオニンを含有する代表的なベータチモシンは、Ｔβ４、Ｔβ４ala、Ｔβ４xen、Ｔβ９met、Ｔβ１０およびＴβ１３を含む。
好ましい実施形態では、メチオニンと置換するアミノ酸は、中性であり、非極性であり、疎水性であり、および／または酸化されていない。
その構成物は、対応するベータチモシンフラグメントと実質的に同じであるかまたはこれとは異なる活性を有しながら、メチオニン含有ベータチモシンよりも安定性が高いという利点を有する。
好ましい実施形態では、メチオニンと置換するアミノ酸は、ベータチモシンフラグメントの酸化を阻害し、最も好ましくは、置換されたベータチモシンフラグメントの生物学的活性は対応するメチオニン含有ベータチモシンフラグメントと実質的に同じである。
メチオニン含有ベータチモシンペプチドフラグメント中のメチオニンの置換は、ペプチドの安定性プロファイルの変更、および／またはペプチドフラグメントの予期しない新しいもしくは変わらない性質という結果をもたらし得る。
非制限的な例として、メチオニン含有ベータチモシンフラグメント中のメチオニンと置換するアミノ酸は、バリン、イソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、プロリン、またはロイシンである。
１つの実施形態に従うと、メチオニン含有ベータチモシンフラグメント中のメチオニンと置換するアミノ酸は、ロイシン以外である。ある実施形態では、メチオニン含有ベータチモシン中のメチオニンと置換するアミノ酸は、バリン、イソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、またはプロリンである。
１つの実施形態に従うと、メチオニンと置換する好ましいアミノ酸はバリンまたはイソロイシンである。
別の実施形態に従うと、メチオニンと置換する好ましいアミノ酸はアラニンである。
またさらなる実施形態に従うと、メチオニンと置換する好ましいアミノ酸はバリンである。
またさらなる実施形態に従うと、メチオニンと置換する好ましいアミノ酸はバリンである。
本発明に従うベータチモシンフラグメントおよびその変異体は、固相ペプチド合成などのいずれの好適な方法によっても提供可能であり、その一例が米国特許第５，５１２，６５６号に開示されている。
ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００６／０７６５２３Ａ１は、Ｍｅｔ置換ベータチモシンペプチドの活性を示すテスト結果を開示する。
この発明は本明細書中に開示されるフラグメントの組合せにも適用可能であり、これは、２つ以上の異なるフラグメントを混合することによって（物理的混合）、またはいずれかの好適な結合方法を用いて２つ以上の異なるフラグメントを化学的に結合させることによって形成され得る。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列H-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列H-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列H-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、フラグメントは、アミノ酸配列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを含む。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thrを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thrを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Proを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Serを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Serを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Glnを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thrを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thrを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Serを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Serを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Serを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Serを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thrを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thrを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Glnを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Glnを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lysを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lysを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Serを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Serを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、チモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントが提供され、当該フラグメントは、アミノ酸配列Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態に従うと、この発明は、対象の組織中の炎症を抑制すること、対象の組織中の細胞移動を刺激すること、対象の組織中の細胞毒性から組織を保護すること、対象の組織中のアポトーシスを阻害すること、対象の組織中のコラーゲンを刺激すること、対象の組織中のコラーゲンを阻害すること、対象の組織中のコラーゲンＩＶを刺激すること、対象の組織中のエラスチンを刺激すること、対象の組織中のＮＦｋＢの活性化およびその移動を阻害すること、神経軸索の生長を促進すること、ニューロン生存を促進すること、Ｌ１の生産を刺激すること、紫外線（ＵＶ）照射によって生じる組織損傷を阻害すること、紫外線（ＵＶ）照射による損傷から組織を保護すること、対象の組織中のＩＫＢａリン酸化を阻害すること、または損なわれたＴリンパ球幼若化応答を回復することのうち少なくとも１つの方法であって、当該対象にチモシンベータ４アミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントを投与することを含む方法を含む。ここで、当該フラグメントは、アミノ酸配列
、当該フラグメントのメチオニン含有変異体（ここで、該メチオニンは酸化（スルホキシド）または過酸化（スルホン）されている）、当該フラグメントの変異体（ここで、該フラグメントは、通常はメチオニンを含有するが、その通常はメチオニンを含有するフラグメントの少なくとも１つのメチオニンがアミノ酸置換基で置換されている）、当該フラグメントの単離されたＲ鏡像体、当該フラグメントの単離されたＳ鏡像体、またはその組合せを含むか、から本質的になるか、または、からなる。
１つの実施形態では、この開示は、本明細書中に記載のようなペプチドまたは本明細書中に記載のペプチドの組合せを含有する有効な量の組成物を投与することによって、対象または対象の組織の疾患、損傷、傷害および／または傷を治療し、予防し、阻害し、または低減するための治療方法を提供する。投与は直接にまたは全身になされ得る。直接投与の例は、たとえば、組織に接触させること、直接の塗布によるもの、髄腔内注入または吸入を含み、キャリアーは、本明細書中に記載のようなペプチドを含んで、溶液、ローション剤、軟膏、ゲル、クリーム、ペースト、スプレー、懸濁液、コロイド、コロイド懸濁、ナノ粒子の混合物、エアロゾル小滴、分散液、乳剤、ヒドロゲル、軟膏剤、または油を含む。全身投与は、たとえば、注射用の水または保護のためのキトサンナノ粒子塊などの薬学的に許容される担体中に、本明細書中に記載のようなペプチドを含有する組成物の経口投与、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内注射を含む。対象は好ましくは哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
本明細書中に記載されるような組成物は、いずれの好適な有効な量で投与されてもよい。たとえば、本明細書中に記載のような組成物は、約０．０００１−５，０００，０００マイクログラムの範囲内の用量で、より好ましくは約０．０１−５０，０００マイクログラムの範囲内の量で、最も好ましくは約１−５００マイクログラムの範囲内で投与され得る。
本明細書中で記載のような組成物は、投与日当り１回の適用で、または投与日当り２回、３回、４回、もしくはそれ以上の適用など、投与日当り複数回の適用で、毎日、１日おき、１週間おき、１ヶ月おきなどに投与可能である。
この開示は、医薬用または化粧用に許容される担体の中に、本明細書中に記載されるような治療上有効な量の組成物を含有する医薬組成物または化粧組成物も含む。そのような担体は、本明細書中に列挙されるものを含むいずれの好適な担体も含む。
本明細書中に記載の方策は、対象に対する（たとえば直接投与、局所注射、吸入、または全身投与であるがこれらに限定されない）いずれの従来の投与技術も含む、本明細書中に記載のような組成物の投与または送達のさまざまな経路に係る。本明細書中に記載のような組成物を用いるまたは含有する方法および組成物は、医薬的に許容されるもしくは化粧的に非毒性の賦形剤、添加剤もしくは担体との混合によって、または本明細書中に記載の組成物の哺乳類もしくは好ましくはヒトの体内の好ましい部位への目標付けられた送達を可能にする担体もしくはシャペロン分子への組成物の組入れもしくは結合によって、医薬組成物または化粧組成物に処方され得る。
本明細書中の実施例では、テストされたフラグメントは以下の通りである。
フラグメント１ａ H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH
フラグメント１ｂ Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH
フラグメント２ａ H-Ser-Asp-Lys-Pro-OH
フラグメント２ｂ Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-OH
フラグメント３ａ H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH
フラグメント３ｂ Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH
フラグメント４ａ H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH
フラグメント４ｂ Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH
フラグメント５ａ H-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH
フラグメント５ｂ Ac-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH
フラグメント６ａ H-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH
フラグメント６ｂ Ac-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH
フラグメント７ａ H-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH
フラグメント７ｂ Ac-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH
断片Ａａ H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH
断片Ａｂ Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH
断片Ｂａ H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH
断片Ｂｂ Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH
断片Ｃａ H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH
断片Ｃｂ Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH
断片Ｄａ H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH
断片Ｄｂ Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH
ＬＤＨ細胞毒性定量分析
・初代継代ヒト皮膚線維芽細胞（Ｆｂ、カスケードバイオロジックス（Cascade Biologics）、オレゴン州）が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・基本培地±１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチド中の２ｍｌのジグルコン酸クロルヘキシジン（ＣＨＸ、０．００２％）が、１時間、２時間、３時間、または４時間、Ｆｂに加えられた
・１００μｌのＬＤＨ試薬に１００μｌの培地（ｎ＝４）が加えられ、２０分間室温で培養された
・ＯＤ５００ｎｍが読取られ、平均±ＳＥＭが算出された
・ｐ≦０．０５の確率でデータが分析された
Ｔｂ４ならびにペプチド３Ａおよび３Ｂは、２時間の暴露の後、０．００２％のＣＨＸの細胞毒性の影響からＦｂを保護する
Ｔｂ４およびペプチド３Ａは、１時間、２時間または３時間の暴露の後、０．００２％のＣＨＸの細胞毒性の影響からＦｂを保護する
ペプチド３Ａは、２時間の暴露の後、０．００２％および０．００５％のＣＨＸの細胞毒性の影響からＦｂを保護する
ペプチド３Ａの用量反応分析
・ヒト皮膚線維芽細胞（Ｆｂ、カスケードバイオロジックス、オレゴン州）が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・基本培地±１μｇ／ｍｌのＴｂ４または１．０、０．１、０．０１、もしくは０．００１μｇ／ｍｌのペプチド３Ａ中の２ｍｌのＣＨＸ（０．００２％）が１時間、２時間、３時間、または４時間、Ｆｂに加えられた
・１００μｌのＬＤＨ試薬に１００μｌの培地（ｎ＝４）が加えられ、２０分間室温で培養された
・ＯＤ５００ｎｍが読取られ、平均±ＳＥＭが算出された
・ｐ≦０．０５の確率でデータが分析された
１．０μｇ／ｍｌのペプチド３Ａは、２時間後、０．００２％のＣＨＸの細胞毒性の影響からＦｂを保護する
他の細胞毒性剤から保護するペプチド３Ａの能力
・ヒト皮膚線維芽細胞（Ｆｂ、カスケードバイオロジックス、オレゴン州）が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・基本培地±１μｇ／ｍｌのＴｂ４または１．０、０．１、０．０１もしくは０．００１μｇ／ｍｌのペプチド３Ａ中の２ｍｌの１０％エタノール、１％過酸化水素、もしくは０．０１％塩化ベンザルコニウムが１時間、２時間、３時間、または４時間、Ｆｂに加えられた
・１００μｌのＬＤＨ試薬に１００μｌの培地（ｎ＝４）が加えられ、２０分間室温で培養された
・ＯＤ５００ｎｍが読取られ、平均±ＳＥＭが算出された
・ｐ≦０．０５の確率でデータが分析された
ペプチド３Ａは、１０％エタノールの細胞毒性の影響からＦｂを保護しない
ペプチド３Ａは、１％過酸化水素の細胞毒性の影響からＦｂを保護する
ペプチド３Ａは、０．０１％塩化ベンザルコニウムの細胞毒性の影響からＦｂを保護する
細胞毒性の細胞メカニズム
クロルヘキシジン： ミトコンドリアの膜透過性遷移に関連し得るフェリチン、すなわち鉄蓄積タンパク質から、ＣＨＸは、用量依存的態様で鉄を放出し得る
エタノール： ある報告は、鉄が、エタノールが誘導する細胞毒性に係ることを示す
過酸化水素： Ｈ２Ｏ２の毒性の主要なメカニズムは、Ｆｅ２＋イオンとの相互作用によるヒドロキシラジカルの生成に係ると考えられる
塩化ベンザルコニウム： Ｈ２Ｏ２およびＢＡＫの細胞毒性のメカニズムは異なると思われた
ＣＨＸ誘導アポトーシスに対するＴｂ４およびペプチド３Ａの効果
・ヒト皮膚Ｆｂが８０％コンフルエントの状態まで培養された
・Ｆｂは、０．００２％のＣＨＸ＋１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチド３Ａ、４Ａもしくは６Ａで１．５時間処理された
・ＡＰＯＰercentage（登録商標）「色素」は、さらに３０分間、１：５０の希釈でＦｂ培養物に加えられた
・過剰な色素が細胞から洗浄され、デジタル画像が捕捉された。赤で染色された細胞は細胞死していた
・アドビーフォトショップ（登録商標）を用いて、各処理毎に６個のデジタル化画像における赤い画素の数を算出した
・ｔ−テストを用いて統計的分析を行なった
Ｔｂ４およびペプチド３Ａは、２時間に亘る０．００２％のＣＨＸに対する暴露によって誘導されたアポトーシスからＦｂを保護する
ペプチド３Ａは、０．００２％のＣＨＸによって誘導される細胞毒性から歯肉Ｆｂを保護する
Ｔｂ４およびペプチド３Ａは、２時間に亘る０．００２％のＣＨＸへの暴露によって誘導されるアポトーシスから歯肉Ｆｂを保護する
細胞毒性およびアポトーシスの研究の要約
・ペプチド３Ａは、４時間までの暴露の間、培養されたヒト皮膚線維芽細胞において、ジグルコン酸クロルヘキシジン、過酸化水素および塩化ベンザルコニウムが誘導する細胞毒性を阻害することができる
・ペプチド３Ａは、培養されたヒト皮膚線維芽細胞において、ジグルコン酸クロルヘキシジンによって誘導されたアポトーシスを阻害することができる
・ペプチド３Ａは、培養されたヒト歯肉線維芽細胞において、ジグルコン酸クロルヘキシジンおよびペリデックス（登録商標）（０．００２％のＣＨＸに希釈された）によって誘導された細胞毒性を阻害することができる
・ペプチド３Ａは、培養されたヒト歯肉線維芽細胞において、ジグルコン酸クロルヘキシジンによって誘導されたアポトーシスを阻害することができる
ＩＶ型コラーゲン分泌に対するＴｂ４およびペプチドの効果
・形質転換ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥＴ）が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・細胞は１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチドで２４時間処理された
・培養上澄み試料（実験当りｎ＝３、全部で４回の実験）がＩＶ型コラーゲンＥＬＩＳＡを用いて分析された
・データはｔ−テストを用いて分析された
ペプチド２Ａおよび４Ａは、角膜上皮細胞においてＩＶ型コラーゲンの分泌を刺激する
コラーゲン分泌に対するＴｂ４およびペプチドの効果
・ヒト皮膚線維芽細胞（Ｆｂ）が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチドで２４時間、４８時間、または７２時間、細胞が処理された。細胞は１日に１回処理された。
フラグメント１ａ H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH
フラグメント１ｂ Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH
フラグメント２ａ H-Ser-Asp-Lys-Pro-OH
フラグメント２ｂ Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-OH
フラグメント３ａ H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH
フラグメント３ｂ Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH
フラグメント４ａ H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH
フラグメント４ｂ Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH
フラグメント５ａ H-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH
フラグメント５ｂ Ac-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH
フラグメント６ａ H-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH
フラグメント６ｂ Ac-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH
フラグメント７ａ H-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH
フラグメント７ｂ Ac-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH
断片Ａａ H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH
断片Ａｂ Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH
断片Ｂａ H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH
断片Ｂｂ Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH
断片Ｃａ H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH
断片Ｃｂ Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH
断片Ｄａ H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH
断片Ｄｂ Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH
ＬＤＨ細胞毒性定量分析
・初代継代ヒト皮膚線維芽細胞（Ｆｂ、カスケードバイオロジックス（Cascade Biologics）、オレゴン州）が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・基本培地±１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチド中の２ｍｌのジグルコン酸クロルヘキシジン（ＣＨＸ、０．００２％）が、１時間、２時間、３時間、または４時間、Ｆｂに加えられた
・１００μｌのＬＤＨ試薬に１００μｌの培地（ｎ＝４）が加えられ、２０分間室温で培養された
・ＯＤ５００ｎｍが読取られ、平均±ＳＥＭが算出された
・ｐ≦０．０５の確率でデータが分析された
Ｔｂ４ならびにペプチド３Ａおよび３Ｂは、２時間の暴露の後、０．００２％のＣＨＸの細胞毒性の影響からＦｂを保護する
Ｔｂ４およびペプチド３Ａは、１時間、２時間または３時間の暴露の後、０．００２％のＣＨＸの細胞毒性の影響からＦｂを保護する
ペプチド３Ａは、２時間の暴露の後、０．００２％および０．００５％のＣＨＸの細胞毒性の影響からＦｂを保護する
ペプチド３Ａの用量反応分析
・ヒト皮膚線維芽細胞（Ｆｂ、カスケードバイオロジックス、オレゴン州）が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・基本培地±１μｇ／ｍｌのＴｂ４または１．０、０．１、０．０１、もしくは０．００１μｇ／ｍｌのペプチド３Ａ中の２ｍｌのＣＨＸ（０．００２％）が１時間、２時間、３時間、または４時間、Ｆｂに加えられた
・１００μｌのＬＤＨ試薬に１００μｌの培地（ｎ＝４）が加えられ、２０分間室温で培養された
・ＯＤ５００ｎｍが読取られ、平均±ＳＥＭが算出された
・ｐ≦０．０５の確率でデータが分析された
１．０μｇ／ｍｌのペプチド３Ａは、２時間後、０．００２％のＣＨＸの細胞毒性の影響からＦｂを保護する
他の細胞毒性剤から保護するペプチド３Ａの能力
・ヒト皮膚線維芽細胞（Ｆｂ、カスケードバイオロジックス、オレゴン州）が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・基本培地±１μｇ／ｍｌのＴｂ４または１．０、０．１、０．０１もしくは０．００１μｇ／ｍｌのペプチド３Ａ中の２ｍｌの１０％エタノール、１％過酸化水素、もしくは０．０１％塩化ベンザルコニウムが１時間、２時間、３時間、または４時間、Ｆｂに加えられた
・１００μｌのＬＤＨ試薬に１００μｌの培地（ｎ＝４）が加えられ、２０分間室温で培養された
・ＯＤ５００ｎｍが読取られ、平均±ＳＥＭが算出された
・ｐ≦０．０５の確率でデータが分析された
ペプチド３Ａは、１０％エタノールの細胞毒性の影響からＦｂを保護しない
ペプチド３Ａは、１％過酸化水素の細胞毒性の影響からＦｂを保護する
ペプチド３Ａは、０．０１％塩化ベンザルコニウムの細胞毒性の影響からＦｂを保護する
細胞毒性の細胞メカニズム
クロルヘキシジン： ミトコンドリアの膜透過性遷移に関連し得るフェリチン、すなわち鉄蓄積タンパク質から、ＣＨＸは、用量依存的態様で鉄を放出し得る
エタノール： ある報告は、鉄が、エタノールが誘導する細胞毒性に係ることを示す
過酸化水素： Ｈ２Ｏ２の毒性の主要なメカニズムは、Ｆｅ２＋イオンとの相互作用によるヒドロキシラジカルの生成に係ると考えられる
塩化ベンザルコニウム： Ｈ２Ｏ２およびＢＡＫの細胞毒性のメカニズムは異なると思われた
ＣＨＸ誘導アポトーシスに対するＴｂ４およびペプチド３Ａの効果
・ヒト皮膚Ｆｂが８０％コンフルエントの状態まで培養された
・Ｆｂは、０．００２％のＣＨＸ＋１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチド３Ａ、４Ａもしくは６Ａで１．５時間処理された
・ＡＰＯＰercentage（登録商標）「色素」は、さらに３０分間、１：５０の希釈でＦｂ培養物に加えられた
・過剰な色素が細胞から洗浄され、デジタル画像が捕捉された。赤で染色された細胞は細胞死していた
・アドビーフォトショップ（登録商標）を用いて、各処理毎に６個のデジタル化画像における赤い画素の数を算出した
・ｔ−テストを用いて統計的分析を行なった
Ｔｂ４およびペプチド３Ａは、２時間に亘る０．００２％のＣＨＸに対する暴露によって誘導されたアポトーシスからＦｂを保護する
ペプチド３Ａは、０．００２％のＣＨＸによって誘導される細胞毒性から歯肉Ｆｂを保護する
Ｔｂ４およびペプチド３Ａは、２時間に亘る０．００２％のＣＨＸへの暴露によって誘導されるアポトーシスから歯肉Ｆｂを保護する
細胞毒性およびアポトーシスの研究の要約
・ペプチド３Ａは、４時間までの暴露の間、培養されたヒト皮膚線維芽細胞において、ジグルコン酸クロルヘキシジン、過酸化水素および塩化ベンザルコニウムが誘導する細胞毒性を阻害することができる
・ペプチド３Ａは、培養されたヒト皮膚線維芽細胞において、ジグルコン酸クロルヘキシジンによって誘導されたアポトーシスを阻害することができる
・ペプチド３Ａは、培養されたヒト歯肉線維芽細胞において、ジグルコン酸クロルヘキシジンおよびペリデックス（登録商標）（０．００２％のＣＨＸに希釈された）によって誘導された細胞毒性を阻害することができる
・ペプチド３Ａは、培養されたヒト歯肉線維芽細胞において、ジグルコン酸クロルヘキシジンによって誘導されたアポトーシスを阻害することができる
ＩＶ型コラーゲン分泌に対するＴｂ４およびペプチドの効果
・形質転換ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥＴ）が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・細胞は１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチドで２４時間処理された
・培養上澄み試料（実験当りｎ＝３、全部で４回の実験）がＩＶ型コラーゲンＥＬＩＳＡを用いて分析された
・データはｔ−テストを用いて分析された
ペプチド２Ａおよび４Ａは、角膜上皮細胞においてＩＶ型コラーゲンの分泌を刺激する
コラーゲン分泌に対するＴｂ４およびペプチドの効果
・ヒト皮膚線維芽細胞（Ｆｂ）が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチドで２４時間、４８時間、または７２時間、細胞が処理された。細胞は１日に１回処理された。
・培養上澄み（ｎ＝３、実験は５回繰返された）は、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型およびＶ型、ならびに恐らくはＶＩＩ型コラーゲンを検出する比色定量分析を用いてコラーゲン分泌について定量分析された
ペプチド５Ｂは、３日間の処理の後、ヒト皮膚線維芽細胞によるコラーゲンの分泌を刺激する
ペプチドは、ヒト皮膚線維芽細胞によるコラーゲンの分泌を阻害する
エラスチン分泌に対するＴｂ４およびペプチドの効果
・ヒト皮膚線維芽細胞（Ｆｂ）が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチドで２４時間、４８時間、または７２時間、細胞が処理された。細胞は１日に１回処理された。
ペプチド５Ｂは、３日間の処理の後、ヒト皮膚線維芽細胞によるコラーゲンの分泌を刺激する
ペプチドは、ヒト皮膚線維芽細胞によるコラーゲンの分泌を阻害する
エラスチン分泌に対するＴｂ４およびペプチドの効果
・ヒト皮膚線維芽細胞（Ｆｂ）が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチドで２４時間、４８時間、または７２時間、細胞が処理された。細胞は１日に１回処理された。
・培養上澄み（ｎ＝３、実験は６回繰返された）は、比色定量分析を用いてエラスチン分泌について定量分析された
・データはｔ−テストを用いて分析された
Ｔｂ４ならびにペプチド４Ａ、４Ｂおよび７Ｂは、皮膚Ｆｂによるエラスチンの分泌を刺激する
コラーゲンおよびエラスチンの研究の要約
・ペプチド２Ａおよび４Ａは、角膜上皮細胞によるコラーゲンＩＶの分泌を刺激する
・皮膚線維芽細胞によるＩ型コラーゲンの分泌を刺激するペプチドはない
・ペプチド５Ｂは、皮膚線維芽細胞による「コラーゲン」の分泌を刺激するが、コラーゲンの型はわからない
・ペプチド４Ａは、皮膚線維芽細胞によるエラスチンの分泌を刺激する
ＩＬ−８分泌の分析
・ヒト角膜上皮細胞または皮膚Ｆｂが８０％コンフルエントの状態まで培養された
・細胞は１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチドで１時間、前処理された
・細胞は、Ｔｂ４またはペプチドの存在下または非存在の状態で１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−ａで刺激された
・培地は、分泌されたＩＬ−８についてＥＬＩＳＡで分析した（ｎ＝３、実験は２回繰返された）
・データはｔ−テストを用いて分析された
Ｔｂ４およびペプチド１Ａは、角膜上皮細胞中の、ＴＮＦ−ａで刺激されたＩＬ８の分泌を抑制する
Ｔｂ４およびペプチド２Ｂおよび３Ａは、皮膚線維芽細胞中の、ＴＮＦ−ａで刺激されたＩＬ８の分泌を抑制する
ＮＦｋＢ核内移動の分析
・ヒト角膜上皮細胞が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・細胞は、１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチド４Ａもしくは６Ａで１時間、前処理された
・細胞は、Ｔｂ４またはペプチドの存在下または非存在の状態で１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−ａで１５分間刺激された
・細胞は固定され、ＮＦｋＢのｐ６５サブユニットに対する抗体で標識付けされた
繊維状アクチン分布の分析
・ヒト角膜上皮細胞は８０％コンフルエントの状態まで培養された
・細胞は、Ｔｂ４（１、５または１０μｇ／ｍｌ）またはペプチド４Ａもしくは６Ａ（１μｇ／ｍｌ）で１時間、前処理された
・細胞は、Ｔｂ４またはペプチドの存在下または非存在の状態で１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−ａで１時間刺激された
・細胞は固定され、ＦＩＴＣ−ファロイジンで標識付けされた
ＮＦｋＢ信号経路に対するＴｂ４およびペプチドの効果
・無細胞アッセイ
・キットを供給されたキナーゼ緩衝液中で、１．０、０．１および０．０１ｎｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチドの溶液を調製した
・ＩｋＢａでコーティングされた９６個のウェルを有するプレートのウェルに１０μｌの溶液を加えた
・ウェルにＩＫＫｂ（２０ｍＵ）を加えた
・ウェルに９０μｌの（ＡＴＰを含有する）キナーゼ反応緩衝液を加えた
・リン酸化ＩｋＢａを検出するためのＥＬＩＳＡ
ペプチド６Ｂは、ＩｋＢａリン酸化を阻害することによってＮＦｋＢ信号経路に対する効果を有し得る。
・データはｔ−テストを用いて分析された
Ｔｂ４ならびにペプチド４Ａ、４Ｂおよび７Ｂは、皮膚Ｆｂによるエラスチンの分泌を刺激する
コラーゲンおよびエラスチンの研究の要約
・ペプチド２Ａおよび４Ａは、角膜上皮細胞によるコラーゲンＩＶの分泌を刺激する
・皮膚線維芽細胞によるＩ型コラーゲンの分泌を刺激するペプチドはない
・ペプチド５Ｂは、皮膚線維芽細胞による「コラーゲン」の分泌を刺激するが、コラーゲンの型はわからない
・ペプチド４Ａは、皮膚線維芽細胞によるエラスチンの分泌を刺激する
ＩＬ−８分泌の分析
・ヒト角膜上皮細胞または皮膚Ｆｂが８０％コンフルエントの状態まで培養された
・細胞は１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチドで１時間、前処理された
・細胞は、Ｔｂ４またはペプチドの存在下または非存在の状態で１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−ａで刺激された
・培地は、分泌されたＩＬ−８についてＥＬＩＳＡで分析した（ｎ＝３、実験は２回繰返された）
・データはｔ−テストを用いて分析された
Ｔｂ４およびペプチド１Ａは、角膜上皮細胞中の、ＴＮＦ−ａで刺激されたＩＬ８の分泌を抑制する
Ｔｂ４およびペプチド２Ｂおよび３Ａは、皮膚線維芽細胞中の、ＴＮＦ−ａで刺激されたＩＬ８の分泌を抑制する
ＮＦｋＢ核内移動の分析
・ヒト角膜上皮細胞が８０％コンフルエントの状態まで培養された
・細胞は、１μｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチド４Ａもしくは６Ａで１時間、前処理された
・細胞は、Ｔｂ４またはペプチドの存在下または非存在の状態で１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−ａで１５分間刺激された
・細胞は固定され、ＮＦｋＢのｐ６５サブユニットに対する抗体で標識付けされた
繊維状アクチン分布の分析
・ヒト角膜上皮細胞は８０％コンフルエントの状態まで培養された
・細胞は、Ｔｂ４（１、５または１０μｇ／ｍｌ）またはペプチド４Ａもしくは６Ａ（１μｇ／ｍｌ）で１時間、前処理された
・細胞は、Ｔｂ４またはペプチドの存在下または非存在の状態で１０ｎｇ／ｍｌのＴＮＦ−ａで１時間刺激された
・細胞は固定され、ＦＩＴＣ−ファロイジンで標識付けされた
ＮＦｋＢ信号経路に対するＴｂ４およびペプチドの効果
・無細胞アッセイ
・キットを供給されたキナーゼ緩衝液中で、１．０、０．１および０．０１ｎｇ／ｍｌのＴｂ４またはペプチドの溶液を調製した
・ＩｋＢａでコーティングされた９６個のウェルを有するプレートのウェルに１０μｌの溶液を加えた
・ウェルにＩＫＫｂ（２０ｍＵ）を加えた
・ウェルに９０μｌの（ＡＴＰを含有する）キナーゼ反応緩衝液を加えた
・リン酸化ＩｋＢａを検出するためのＥＬＩＳＡ
ペプチド６Ｂは、ＩｋＢａリン酸化を阻害することによってＮＦｋＢ信号経路に対する効果を有し得る。
さらなる実施形態では、フラグメント１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａおよび７ｂを利用して、紫外線（ＵＶ）照射によって生じる組織の損傷を阻害し、および／または紫外線（ＵＶ）照射による損傷から組織を保護し、神経軸索の生長を促進し、ニューロン生存を促進し、ならびにＬ１の生産を刺激する。
１つの実施形態では、フラグメントＡａは、対象の組織中の細胞移動を刺激し、対象の組織中の細胞毒性から組織を保護し、対象の組織中のアポトーシスを阻害し、対象の組織中のコラーゲンを阻害し、対象の組織中のコラーゲンＩＶを刺激し、対象の組織中のエラスチンを刺激し、対象の組織中のＮＦｋＢ移動を阻害し、紫外線（ＵＶ）照射によって生じる組織の損傷を阻害し、および／または紫外線（ＵＶ）照射による損傷から組織を保護し、神経軸索の生長を促進し、ニューロン生存を促進し、ならびにＬ１の生産を刺激する。
１つの実施形態では、フラグメントＡｂは、対象の組織中の細胞移動を刺激し、対象の組織中の細胞毒性から組織を保護し、対象の組織中のアポトーシスを阻害し、対象の組織中のコラーゲンを刺激し、対象の組織中のコラーゲンを阻害し、対象の組織中のＮＦｋＢ移動を阻害し、紫外線（ＵＶ）照射によって生じる組織の損傷を阻害し、および／または紫外線（ＵＶ）照射による損傷から組織を保護し、神経軸索の生長を促進し、ニューロン生存を促進し、ならびにＬ１の生産を刺激する。
１つの実施形態では、フラグメントＢａは、対象の組織中の細胞移動を刺激し、対象の組織中の細胞毒性から組織を保護し、対象の組織中のアポトーシスを阻害し、対象の組織中のコラーゲンを阻害し、対象の組織中のコラーゲンＩＶを刺激し、対象の組織中のエラスチンを刺激し、対象の組織中のＮＦｋＢ移動を阻害し、紫外線（ＵＶ）照射によって生じる組織の損傷を阻害し、および／または紫外線（ＵＶ）照射による損傷から組織を保護し、神経軸索の生長を促進し、ニューロン生存を促進し、ならびにＬ１の生産を刺激する。
１つの実施形態では、フラグメントＢｂは、対象の組織中の細胞移動を刺激し、対象の組織中の細胞毒性から組織を保護し、対象の組織中のアポトーシスを阻害し、対象の組織中のコラーゲンを刺激し、対象の組織中のコラーゲンを阻害し、対象の組織中のＮＦｋＢ移動を阻害し、神経軸索の生長を促進し、紫外線（ＵＶ）照射によって生じる組織の損傷を阻害し、および／または紫外線（ＵＶ）照射による損傷から組織を保護し、ニューロン生存を促進し、ならびにＬ１の生産を刺激する。
１つの実施形態では、フラグメントＣａは、対象の組織中の細胞移動を刺激し、対象の組織中の細胞毒性から組織を保護し、対象の組織中のアポトーシスを阻害し、対象の組織中のコラーゲンを阻害し、対象の組織中のコラーゲンＩＶを刺激し、対象の組織中のエラスチンを刺激し、対象の組織中のＮＦｋＢ移動を阻害し、神経軸索の生長を促進し、紫外線（ＵＶ）照射によって生じる組織の損傷を阻害し、および／または紫外線（ＵＶ）照射による損傷から組織を保護し、ニューロン生存を促進し、ならびにＬ１の生産を刺激する。
１つの実施形態では、フラグメントＣｂは、対象の組織中の細胞移動を刺激し、対象の組織中の細胞毒性から組織を保護し、対象の組織中のアポトーシスを阻害し、対象の組織中のコラーゲンを刺激し、対象の組織中のコラーゲンを阻害し、対象の組織中のＮＦｋＢ移動を阻害し、紫外線（ＵＶ）照射によって生じる組織の損傷を阻害し、および／または紫外線（ＵＶ）照射による損傷から組織を保護し、神経軸索の生長を促進し、ニューロン生存を促進し、ならびにＬ１の生産を刺激する。
１つの実施形態では、フラグメントＤａは、対象の組織中のコラーゲンを阻害し、対象の組織中のエラスチンを刺激し、紫外線（ＵＶ）照射によって生じる組織の損傷を阻害し、および／または紫外線（ＵＶ）照射による損傷から組織を保護し、神経軸索の生長を促進し、ニューロンの生存を促進し、Ｌ１の生産を刺激し、ＩＫＢａリン酸化を阻害し、ならびに損なわれたＴリンパ球幼若化応答を回復する。
１つの実施形態では、フラグメントＤｂは、対象の組織中のコラーゲンを阻害し、対象の組織中のエラスチンを刺激し、紫外線（ＵＶ）照射によって生じる組織の損傷を阻害し、および／または紫外線（ＵＶ）照射による損傷から組織を保護し、神経軸索の生長を促進し、ニューロンの生存を促進し、Ｌ１の生産を刺激し、ならびにＩＫＢａリン酸化を阻害し、かつ損なわれたＴリンパ球幼若化応答を回復する。
Claims (38)
- チモシンベータ４、チモシンベータ１０、またはチモシンベータ１５のアミノ酸配列のうち少なくとも１つの一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントであって、
前記フラグメントは、アミノ酸配列
- アミノ酸配列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列H-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列Ac-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列H-IIe-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列Ac-IIe-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列H-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列Ac-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- アミノ酸配列Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OHを有する、請求項１に記載のフラグメント。
- 前記フラグメントが、メチオニン含有フラグメントに対応するが、該メチオニンの少なくとも１つのメチオニンがアミノ酸置換基で置換されており、前記置換基は、ロイシン、バリン、イソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、またはプロリンを含み、前記メチオニンと置換される、請求項１に記載のフラグメント。
- 対象の組織中の炎症を抑制すること、対象の組織中の細胞移動を刺激すること、対象の組織中の細胞毒性から組織を保護すること、対象の組織中のアポトーシスを阻害すること、対象の組織中のコラーゲンを刺激すること、対象の組織中のコラーゲンを阻害すること、対象の組織中のコラーゲンＩＶを刺激すること、対象の組織中のエラスチンを刺激すること、対象の組織中のＮＦｋＢ移動を阻害すること、紫外線（ＵＶ）照射によって生じる組織の損傷を阻害すること、紫外線（ＵＶ）照射による損傷から組織を保護すること、神経軸索の生長を促進すること、ニューロン生存を促進すること、Ｌ１の生産を刺激すること、ＩＫＢａリン酸化を阻害すること、または損なわれたＴリンパ球幼若化応答を回復することのうち少なくとも１つの方法であって、
チモシンベータ４、チモシンベータ１０またはチモシンベータ１５のアミノ酸配列の一部に対応するアミノ酸配列を有するペプチドフラグメントを前記対象に投与することを含み、
前記フラグメントは、アミノ酸配列
- 紫外線（ＵＶ）照射によって生じる組織の損傷を阻害すること、または紫外線（ＵＶ）照射による損傷から組織を保護することのうちの前記少なくとも１つは、
- 前記対象の組織中の炎症を抑制することは、
- 前記対象の組織中の細胞移動を刺激することは、
- 前記対象の組織中の細胞毒性から組織を保護することは、
- 前記対象の組織中のアポトーシスを阻害することは、
- 前記対象の組織中のコラーゲンを刺激することは、
- 前記対象の組織中のコラーゲンを阻害することは、
- 前記対象の組織中のコラーゲンＩＶを刺激することは、
- 前記対象の組織中のエラスチンを刺激することは、
- 前記対象の組織中のＮＦｋＢ移動を阻害することは、
- 前記神経軸索の生長を促進することは、
- 前記ニューロン生存を促進することは、アミノ酸配列
- 前記Ｌ１の生産を刺激することは、
- 前記ＩｋＢａリン酸化を阻害することは、
- 前記損なわれたＴリンパ球幼若化応答を回復することは、
- 前記フラグメントが、メチオニン含有フラグメントに対応するが、該フラグメントの少なくとも１つのメチオニンがアミノ酸置換基で置換されており、前記置換基は、ロイシン、バリン、イソロイシン、アラニン、フェニルアラニン、またはプロリンを含み、前記メチオニンと置換される、請求項１に記載のフラグメント。
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