KR20060063898A - 방사선 노출에 기인한 손상의 치료 또는 예방 - Google Patents

Abstract

전리 방사선 노출에 기인한 손상의 치료 또는 예방 방법은, 대상에서 방사선 손상을 억제하기 위해서, 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 1)아미노산 서열 LKKTET(티모신 β4와 같은), LKKTET의 보존성 변이, 액틴-격리제, 항염증제를 함유하는 방사선 손상-억제 폴리펩티드를 포함하는 화합물; 2)상기 대상에서 상기 화합물의 생산을 자극하는 물질; 3)상기 대상에서 상기 화합물을 조절하는 물질; 또는 4)상기 화합물의 길항제를 함유하는 조성물의 유효량을 투여하는 것과 관련된 것이다.

Description

방사선 노출에 기인한 손상의 치료 또는 예방{TREATMENT OR PREVENTION OF DAMAGE DUE TO RADIATION EXPOSURE}

본 출원은 2003년 7월 18일자로 출원된 미합중국 가출원 일련 번호 제60/488,097호의 혜택을 주장한다.

본 발명은 방사선에 기인한 손상의 치료 또는 예방의 분야에 관한 것이다.

수십년간, 전리(ionizing) 방사선은 많은 유형의 암이나 조직 이상의 치료에 대한 방식으로써 빈번하게 이용되어 오고 있다. 비록 그러한 방사선의 전달 제어가 개선되었다고는 하지만, 신체의 많은 영역에서, 건강한 조직의 파괴, 방사선 화상 및 병, 및 조직과 세포 구조의 붕괴, 세포 골격 조직에서의 구조적 변화, 액틴의 구조 조직의 붕괴와 같은 기타 유사한 손상, 그리고 혈액, 혈관, 미세혈관, 방사선 치료에 인접한 건강한 조직 및 장기에 다양한 퇴행성의, 면역학적인, 기타 손상을 포함하는, 어떤 원치않는 바람직하지 않은 생물학적인 부작용들을 주면서, 정확하게 제어되지 않는 것이 사실이다. 특히, 암환자 및 방사선 치료를 받는 기타 환자 에 있어서의 치료의 효능은, 환자에게 전리 방사선의 유효량을 제한하는 증가된 염증성 반응들 및 염증성 사이토카인, 케모카인(chemokine), 에이코사노이드(eicosanoid) 및 대사물을 포함하는 독성 중간체의 방출을 포함하는, 주변의 건강한 조직들에 대한 심각한 손상에 의해 일반적으로 제한된다.

일광, 감마선, X-선, 핵 장비, 핵 시설, 핵 폭탄, "더티(dirty)" 폭탄, 고압 전류 등을 포함하는, 다른 원인들로부터의 방사선은, 노출된 대상(subject)의 조직에, 종종 심각한 손상을 유발한다.

방사선 노출에 의해 유발되는 손상을 치료하거나 예방하는 개선된 방법 및 조성물에 대한 필요성이 기술 분야에 남아 있다.

상기 대상에서 방사선 손상을 억제하기 위하여, 본 발명에 따르면, 방사선 노출에 기인한 손상의 치료 또는 예방 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게, 1)아미노산 서열 LKKTET, LKKTET의 보존성 변이, 액틴-격리제, 항염증제를 포함하는 방사선 손상-저해 폴리펩티드를 함유하는 화합물; 2)상기 대상에서 상기 화합물의 생산을 자극하는 물질; 3)상기 대상에서 상기 화합물을 조절하는 물질; 또는 4)상기 화합물의 길항제를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

한 실시예에 따르면, 본 발명은 일반적으로 펩티드, 티모신 베타 4(Thymosin β4 또는 Tβ4), 또는 LKKTET나 그들의 보존성 변이들과 같은 Tβ4의 단편(fragment)을 이용함으로써, 전리 방사선에 노출됨에 기인한 육체적, 인지적(cognitive) 및 생물학적인 손상의 치료, 예방 또는 반전(reversal)에 관한 것이다. 종종 이러한 것들은 LKKTET 펩티드 또는 폴리펩티드라 부른다. KLKKTET 및 LKKTETQ와 같은 N-말단 또는 C-말단 변이들이 포함된다.

모든 암 환자의 50% 이상은 종양 크기를 감소시키기 위해 방사선 치료를 받는다. 방사선 치료의 효능은 방사선의 해로운 부작용 및 X-선이나 감마선의 직접적인 효과에 또한 기인한 정상 조직 구조의 붕괴 및 주변 조직에 대한 염증성, 퇴행성, 면역학적인 효과, 또는 종양으로부터의 조직 및 세포 조직 파편의 유해량의 방출에 기인한 부작용 때문에 용량 제한이다. 종양에서 전체 단백질 중 10%에 달하는 것은 액틴이고, 이러한 단백질의 50%는 종양 조직의 붕괴에 이어 G-액틴이 혈액 중으로 방출될 때 단량체 형태(monomeric form)로 격리되므로, 혈액의 물리화학적인 특성은 G-액틴을, 이러한 분자의 원섬유(fibril) 형태인 F-액틴으로의 중합을 유발한다. 이러한 F-액틴의 흐름은 혈액의 액틴-격리 특성을 압도하고, 심각한 병리 현상을 초래할 수 있다. F-액틴 단독으로, 실험 동물에 투여되었을 때, 심각한 독성을 가지며, 여러 장기 손상, 성인호흡곤란증후군(ARDS), 및 패혈 쇼크와 연관된 기타 증후군에 역할을 하고 있는 것으로 생각되어진다. 골수의 줄기세포, 비장 및 림프절과 같은 림프 조직, 및 소화관의 내피 세포와 같은 많은 조직들은, 전리 방사선의 유해한 효과에 매우 민감한 것으로 오랫동안 알려져 왔다. 이러한 조직들에 대한 유해한 효과는 부신피질 스테로이드의 방출 또는 다양한 기타 추가적인 호르몬 및 성장 인자들에 기인한 직접적이거나, 또는 간접적인 효과의 탓으로 돌려져 왔다. 또한, 방사선의 직접적이거나 간접적인 효과에 기인한 액틴의 구조적 해체는 관찰된 독성에 크게 기여하는 것으로 생각되어진다. 염증성 사이토카인 및 케모카인, 및 에이코사노이드와 같은 기타 물질을 함유하는 성장 인자의 일부는 방사선 치료의 부작용이나 현재의 제한에 크게 기여할 수 있다. Tβ4, 유사체 및 이소폼, 그리고 기타 유도체들은, 전신, 국소, 또는 국부적으로 투여되었을 때, 그들의 독특한 특성 때문에 방사선 치료의 해로운 부작용을 감소시키는 데 효과적이다. 게다가, Tβ4의 독특한 특성은 방사선-보호 효과를 포함하며, 그러므로 방사선 치료의 효과적인 투여량의 증가를 허용한다. 본 발명은 또한 일광, X-선, 감마선, 핵 장비, 핵 시설, 핵 폭탄, "더티(dirty)" 폭탄, 고압 전류 및 기타 방사선의 원인을 포함하는 다른 원인으로부터의 방사선에 기인한 손상의 치료 또는 예방에 적용할 수 있다.

다른 특별한 이론에 제한되지 않고, 본 발명은 항-염증성 펩티드, 및 Tβ4 와 같은 액틴-격리 펩티드 및 액틴 바인딩 모티프(actin binding motif)와 아미노산 서열 LKKTET를 함유하는 다수의 기타 액틴-격리 펩티드가 전리 방사선에 노출됨으로써 발생하는 어떠한 생물학적인 프로세스의 치료 또는 예방에 유용하고, 전리 방사선 노출에 기인한 손상의 치료 또는 예방을 촉진한다는 발견에 기초한 것으로 생각된다. 이러한 펩티드들은 말단 데옥시뉴클레오타이딜(deoxynucleotidyl) 전이효소(비-주형 지정된 DNA 중합효소)를 유도하고, 하나 이상의 염증성 사이토카인 및 케모카인 수준을 감소시키며, 내피 세포에 대한 주화성 및 혈관형성 인자로서 작용하는 능력을 가짐으로서 회복과 치료를 촉진하는 능력을 가지고, 그에 따라 어떠한 X-선, 감마선 또는 다른 형태의 전리 방사선에의 노출, 및 (ⅰ)암환자, (ⅱ)피부 질환에 대한 방사선 또는 광-치료를 받는 환자, 또는 (ⅲ)전리 방사선의 급성 또는 치사 용량에 노출된 개인의 방사선 치료를 포함하는 많은 요인들에 따라 발생한 효과를 예방 및/또는 치료하고, 되돌린다. Tβ4는 액틴의 영구적인 중합반응을 예방하고, 방사선에 노출된 세포에서 액틴의 기능을 보존하며, 정상 세포가 분할하는 능력을 보호하여, "구조 분자(rescue molecule)"로서 작용할 수 있다. Tβ4는 세포 자멸사(apoptosis)를 유발하는 효소의 도입을 억제할 수 있고, 그로 인해 방사선에 의해 유발될 수 있는 정상 세포의 세포 자멸사의 유발을 억제할 수 있다. Tβ4는 또한 조직의 향상된 생존과 연계하여 전사 인자의 조절에 의해 조직에 대한 손상을 방지한다. Tβ4는 LIM 도메인 단백질 PINCH 및 인테그린 링크드 키나아제(Integrin Linked Kinase; ILK)와 함께 기능성 삼성분 복합체를 형성하며, 그것들은 세포 생존에 필수적이다. Tβ4 접촉은 ILK의 유도, 변경된 위치 및 활성을 가져온다. 세포에서의 Tβ4-PINCH-ILK 복합체의 형성은 액틴 중합 반응에 의존하지 않고 Tβ4의 보호 및/또는 복구 효과를 매개할 수 있다. 또한, Tβ4는 세포 내에서, 조직을 보호하거나, 복구를 촉진할 수 있는 라미닌(laminin)-5의 생산을 자극한다.

Tβ4는 처음에는 시험관 내에서 내피 세포 이동 및 분화를 촉진하는 단백질로 확인되었다. Tβ4는 최초에 가슴샘으로부터 분리되었고, 43개의 아미노산이며, 다양한 조직들에서 확인된 4.9 kDa의 도처에 존재하는 폴리펩티드이다. 내피 세포 분화 및 이동, T 세포 분화, 액틴 격리 및 혈관 신생에서의 역할을 포함하여 여러 역할들을 이 단백질이 수행하는 것으로 생각되어 왔다.

일 실시예에 따르면, 본 발명은 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게, LKKTET, 또는 방사선 손상-저해 활성을 갖는 그들의 보존성 변이를 포함하며, 바람직하게는 Tβ4, Tβ4의 이소폼, 산화된 Tβ4, Tβ4 술폭사이드, 또는 Tβ4의 길항제인, 방사선 손상-저해 폴리펩티드를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 전리 방사선 노출에 기인한 손상의 치료 또는 예방하는 방법이다. 조직을 보호하고, 손상을 방지하며, 및/또는 조직을 구조하고 회복하기 위해서는, 대상이 방사선에 노출되기 전, 노출되는 중, 또는 노출된 후에 투여될 수 있다.

본 발명에 따라 사용할 수 있는 바람직한 조성물은, 방사선 손상-저해 활성을 가지는, 아미노산 서열 LKKTET, 아미노산 서열 KLKKTET 또는 LKKTETQ, Tß4, Tß4의 N-말단 변이, Tß4의 C-말단 변이, Tß4의 이소폼, Tß4의 삽입-변이, 산화된 Tß4, Tß4 술폭사이드, 림프계 Tß4, 페질레이티드(pegylated) Tß4, 또는 액틴 바인딩 도메인을 갖는 다른 액틴 격리 또는 근속단백질(bundling protein), 또는 아미노산 서열 LKKTET 또는 그들의 보존성 변이를 포함하여 이루어지거나 그것을 필수적으로 하여 구성되는 펩티드 단편을 포함하여 이루어진다. 여기에 참조로서 도입된 국제 출원 일련 번호 PCT/US99/17282는 본 발명에 따라 사용 가능한 아미노산 서열 LKKTET 및 그들의 보존성 변이들뿐만 아니라, 본 발명에 따라 사용 가능한 Tß4의 이소폼들을 기술하고 있다. 여기에 참조로서 도입된 국제 출원 일련 번호 PCT/GB99/00833 (WO 99/49883)은 본 발명에 따라 사용 가능한 산화된 Tß4를 기술하고 있다. 비록 본 발명이 하기에 주로 Tß4 및 Tß4 이소폼들에 관하여 기술하고 있지만, 다음 기술은 LKKTET, LKKTETQ의 아미노산 서열 및 LKKTET 또는 LKKTETQ, 그들의 보존성 변이들, 그리고 산화된 티모신 ß4를 포함하여 이루어지거나 그것을 필수적으로 포함하여 구성되는 펩티드들 및 단편들에도 똑같이 적용된다는 것이 이해되어야 한다.

일 실시예에서, 본 발명은 Tß4 또는 Tß4 이소폼을 함유하는 방사선 손상-저해 조성물의 유효량을 치료되어야 할 영역에 접촉시켜서 대상에게서 방사선 손상을 치료하는 방법을 제공한다. 접촉은 국소적으로, 전신으로, 장관으로, 폐 전달 등에 의할 수 있다. 국소적 투여의 예들로서는, 예를 들면, Tß4 단독, 또는 치료될 부위로의 Tß4의 침투를 증대시키거나, 또는 Tß4 펩티드의 방출을 지연시키거나 천천히 방출시키는 적어도 하나의 제제와 함께 조합한 Tß4를 포함하는 로션, 고약(salve), 겔, 크림, 페이스트(paste), 스프레이, 현탁액, 분산액, 하이드로겔, 연고(ointment) 또는 오일을 피부에 접촉하는 것을 포함한다. 전신 투여는, 예를 들면, Tß4 또는 Tß4 이소폼 등을 포함하는 조성물의 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하 주사, 또는 흡입, 경피 투과 또는 경구 투여를 포함한다. 장관 투여는, 경구 또는 직장 투여를 포함할 수 있다. 대상은 포유류이며, 바람직하게는 인간이다.

Tß4, 또는 이의 유사체들, 이소폼들 또는 유도체들은 어떠한 유효량으로도 투여될 수 있다. 예를 들면, Tß4는 Tß4의 약 0.1-50 마이크로 그램의 범위 내의 투여량으로 투여될 수 있고, 더 바람직하게는 약 1-25 마이크로그램의 양이다.

본 발명에 따른 조성물은 매일, 격일 등으로, 투여일 당 한번 투여 또는 여 러 번 투여될 수 있는데, 예를 들면, 투여일 당 2, 3, 4, 또는 그 이상의 회수로 적용할 수 있다.

Tß4 이소폼들이 확인되었고, 알려진 Tß4의 아미노산 서열에 대해 약 70%, 또는 약 75%, 또는 약 80% 또는 그 이상의 상동성을 갖고 있다. 그러한 이소폼들은, 예를 들면, Tß4 ^ala, Tß9, Tß10, Tß11, Tß12, Tß13, Tß14 및 Tß15 등을 포함한다. Tß4와 유사하게, Tß10 및 Tß15 이소폼들은 액틴을 격리하는 것을 보여왔다. Tß4, Tß10 및 Tß15 뿐만 아니라, 이들 다른 이소폼들은 액틴 격리 또는 결합을 매개하는 것에 관여하는 것으로 보이는 아미노산 서열, LKKTET를 공유한다. 어느 특정 이론에 제한되고자 하는 것은 아니지만, Tß4의 이소폼들의 활성은, 부분적으로는, 액틴의 중합을 규제하는 능력에 기인한 것일 수 있다. 예를 들면, Tß4는 피부에서 액틴 중합을 조절할 수 있다.(예를 들어, ß-티모신들은 유리 G-액틴을 격리시킴으로써, F-액틴의 중합을 해체하는 것으로 보인다.) Tß4의 액틴 중합을 조절하는 능력은, 그러므로, 모두 또는 부분적으로, 그것의 LKKTET 염기서열을 통한 액틴에의 결합 또는 격리 능력에 기인한 것일 수 있다. 그래서, Tß4에서처럼, 액틴에 결합하거나, 액틴을 격리시키거나, 또는 아미노산 서열 LKKTET을 갖는 Tß4 이소폼들을 포함하여 액틴 중합을 조절하는 다른 단백질들은, 여기에 기술한 바와 같이, 홀로 또는 Tß4와의 조합으로 방사선 손상을 방지하거나 감소시킬 것 같다.

그래서, Tß4 ^ala, Tß9, Tß10, Tß11, Tß12, Tß13, Tß14 및 Tß15와 같 은, 알려진 Tß4 이소폼들 뿐만 아니라, 아직 확인되지 않은 Tß4 이소폼들이 본 발명의 방법에 유용할 것으로 특히 생각되어 진다. 대상에서 실시된 방법을 포함하여, 그러한 Tß4 이소폼들이 본 발명의 방법에 유용하다. 그러므로 본 발명은 또한Tß4 뿐 아니라, Tß4 이소폼들인 Tß4 ^ala, Tß9, Tß10, Tß11, Tß12, Tß13, Tß14 및 Tß15, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 액틴 격리 또는 결합 능력을 갖는 다른 단백질들, 또는 액틴을 움직이게 하고 또는 액틴 중합을 조절하는 것들은, 적당한 격리, 결합, 이동화 또는 중합 분석에서 증명되거나, 또는 예를 들면 LKKTET과 같은 액틴 결합을 매개하는 아미노산 서열의 존재하에서 밝혀진 것들은 마찬가지로 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 그러한 단백질들은 예를 들면, 겔솔린(gelsolin), 비타민 D 결합 단백질 (DBP), 프로필린(profilin), 코필린(cofilin), 아드세베르틴(adsevertin), 프로포미오신(propomyosin), 핀실린(fincilin), 데팩틴(depactin), 드나세아이(DnaseI), 빌린(vilin), 프라그민(fragmin), 세베린(severin), 켑핑 단백질, ß-액티닌 및 아큐멘틴 등을 포함한다. 그러한 방법은 대상에서 시행된 방법을 포함하므로, 본 발명은 또한 약리적 조성물을 제공하는데, 이는 상기 기술된 겔솔린(gelsolin), 비타민 D 결합 단백질 (DBP), 프로필린(profilin), 코필린(cofilin), 데팩틴(depactin), 드나세아이(DnaseI), 빌린(vilin), 프라그민(fragmin), 세베린(severin), 켑핑 단백질, ß-액티닌 및 아큐멘틴을 포함한다. 그래서, 본 발명은 아미노산 서열 LKKTET (이것은 그 주요 아미노산 서열 내에 있을 수 있다) 및 그들의 보존성 변이들을 포함하는 방사선 손상-억제 폴리펩티드의 용도를 포함한다.

여기에 사용된 것처럼, "보존성 변이" 또는 그것의 문법적 변형은 아미노산 잔기가 다른 생물학적으로 비슷한 잔기에 의해 치환된 것을 뜻한다. 보전적 변이의 예로는 이소류신, 발린, 류신 또는 메티오닌과 같은 소수성 잔기로의 치환, 아르기닌은 라이신 대신, 글루타민산을 아스파르탐산 대신, 또는 글루타민을 아스파라긴 대신 치환하는 등의 극성 잔기로의 치환을 포함한다.

Tß4 는 많은 조직 및 세포 유형에 위치해 왔고, 그래서 Tß4의 생산을 자극하는 물질이 첨가될 수 있고 또는 조직 및/또는 세포로부터 Tß4를 생산하는데 영향을 줄 수 있는 조성물을 포함하여 이루어질 수 있다. 그러한 물질은 성장 인자들, 예를 들면 인슐린-유사 성장 인자 (IGF-1), 혈소판 유래의 성장 인자 (PDGF), 표피 성장 인자 (EGF), 형질변환 성장 인자 베타 (TGF-ß), 기본적인 섬유아세표 성장 인자 (bFGF), 티모신 α1 (Tα1) 및 혈관의 내피 성장 인자 (VEGF) 등의 성장 인자 패밀리의 멤버들을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 그 물질이 형질변환 성장 인자 베타(TGF-ß) 또는 TGF-ß 상과(superfamily)의 다른 멤버들이다. 본 발명의 Tß4 조성물들은 세포외기질 침착, 세포 이동 및 혈관 신생을 통해 결합조직의 성장을 달성함으로써 방사선의 일정한 효과를 감소시킬 수 있다.

또한, 다른 물질들이 Tß4 또는 Tß4 이소폼과 함께 조성물에 첨가될 수 있다. 그러한 약리 물질들은 혈관형성제제(angiogenic agents), 성장 인자, 세포의 분화를 지시하는 물질, 세포의 이동을 촉진하는 물질, 및 조직에서 세포외기질 물 질의 공급을 자극하는 물질을 포함한다. 예를 들자면, 여기에 제한되지는 않지만, Tß4 또는 Tß4 이소폼 단독 또는 조합으로, 다음 물질의 하나 또는 그 이상과 함께 조합하여 첨가될 수 있다: 유효량의 VEGF, KGF, FGF, PDGF, TGFß IGF-1, IGF-2, IL-1, 프로티모신 α 및 티모신 α1.

방사선 손상과 연관된 손상을 치료하는 실제 투여량 또는 시약(reagent), 제형(formulation) 또는 조성물은 대상의 크기 및 건강을 포함한, 많은 요소에 의해 좌우될 수 있다. 그러나, 당업자는 사용할 적당한 투여량을 결정하기 위해서, PCT/US99/17282, (상기 참조) 및 거기에 인용된 인용서류에 기술된 투여량을 결정하기 위한 방법 및 기술을 이용할 수 있다.

적당한 제형은 본 발명의 조성물을 약 0.001 - 10 중량% 의 범위, 더욱 바람직하게는 약 0.005 - 0.1 중량%의 범위, 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 0.05중량% 범위의 농도로 포함하는 것이다.

여기에 기재된 치료적 접근들은, 대상에게, 어떠한 공지의 투여 기술들을 포함하여(예를 들자면, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 국소 투여, 국소 주사, 흡입, 전신 또는 장관 투여), 본 발명의 Tß4 또는 다른 화합물을 포함하는 시약이나 조성물들의 투여 또는 전달의 다양한 경로에 연관되어 있다. 본 발명의 Tß4 또는 다른 화합물들을 사용하거나 포함하는 방법 및 조성물은 약학적으로 허용되는 비독성 부형제 또는 담체와 함께 혼합되어 약학적 조성물로 제형화될 수 있다.

본 발명은 Tß4 펩티드 또는 그들의 기능성 단편들과 상호작용을 하는 항체의 이용을 포함한다. 별개의 단일 클론 항체뿐 아니라 다른 항원 결정기 특이성을 가진 혼주된(pooled) 단일클론들의 항체를 포함하는 항체의 제조가 제공된다. 단일 클론 항체들은 PCT/US99/17282(상기 참조)에 기술된 바와 같이, 당업자에 잘 알려진 방법에 의해 단백질의 단편들을 함유하는 항원으로부터 만들어진다. 본 발명에서 사용된 항체라는 용어는 단일 클론 또는 다클론 항체들을 포함한다.

일 실시예에서, 본 발명은 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게, 아미노산 서열 LKKTET, 또는 방사선 손상-억제 활성을 가지는 그들의 보존성 변이를 포함하는 방사선 손상-억제 폴리펩티드를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 전리 방사선 노출에 기인한 손상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

일 실시예에서, 본 발명은 Tß4 또는 Tß4 이소폼을 함유하는 조성물의 방사선 손상-억제량으로, 대상에서 조직에 접촉시켜서 전리 방사선 손상에 기인한 손상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 접촉은 국소적이거나, 장관내 또는 전신적으로 행할 수 있다. 국소적 투여의 예들로서는, 예를 들면, Tß4 단독, 또는 치료될 부위로의 Tß4의 침투를 증대시키거나, 또는 Tß4 펩티드의 방출을 지연시키거나 천천히 방출시키는 적어도 하나의 물질과 함께 조합한 Tß4를 포함하는 로션, 고약(salve), 겔, 크림, 페이스트(paste), 스프레이, 현탁액, 분산액, 하이드로겔, 연고(ointment) 또는 오일을 피부 또는 다른 조직에 접촉하는 것을 포함한다. 전신 투여는, 예를 들면, Tß4 또는 Tß4 이소폼 등을 포함하는 조성물의 정맥내, 복강내, 근육내 또는 피하 주사, 또는 흡입(경구 또는 비강), 경피 투과, 좌약제, 관장제, 또는 경구 투여를 포함한다. 대상은 포유류이며, 바람직하게는 인간이다.

본 발명은 치료학적으로 유효량의, 아미노산 서열 LKKTET 및 그들의 보존성 변이들을 가진 Tß4, Tß4 유사체, 이소폼들, 또는 펩티드 단편(fragment)을 포함하는 조성물을 적용함으로써, X-선, 감마선 또는 다른 형태의 전리 방사선, 및 (ⅰ) 암환자들, (ⅱ) 피부 또는 기타 질병에 대한 방사선 또는 광-치료를 받는 환자들, 또는 (ⅲ)전리 방사선의 급성 또는 치사량에 노출된 개인의 방사선 치료에 기인한, 신체, 신체 조직들, 및 기관 및/또는 그것들과 관련된 증후군의 예방 및/또는 치료 및 회복 방법을 제공한다.

본 발명의 방법은 전리 방사선에 대한 노출의 효과를 감소시키기 위해, 치료 과정동안 연속적 또는 주기적 원리에서 치료부위 또는 전신으로 치료학적으로 유효량의 조성물을 적용하는 것과 관련된 것이다. 투여의 지속은 일회 투여 내지 대상의 일생에 걸친 투여까지의 범위로 할 수 있다. 바람직한 투여 과정은 약 1-6달의 범위이다. 투여는 주기적 또는 연속적일 수 있다. 투여 과정 동안, 본 발명에 따른 조성물은 하루에 1회, 2회, 또는 3회 또는 그 이상 투여될 수 있으며, 매일, 격일, 3일에 한 번 등으로 투여될 수 있다.

일 실시예에 따르면, 방사선은 대상의 표적 영역에 가해지고, 본 발명에 따른 조성물이 표적 영역에 방사선이 가해지기 전, 가해지는 동안 및/또는 가해진 후에, 상기 표적 영역 바깥쪽의 상기 대상의 영역에서 방사선 손상을 억제하기 위해서 투여된다.

본 발명의 방법은 LKKTET 또는 Tβ4 또는 그들의 변이 또는 일부 기타 액틴-격리 또는 항-염증성 화합물의 생산을 자극하는 물질을 함유하는 조성물의 이용과 관련된 것이다.

상기 방법의 한 양상에서, 치료 폴리펩티드는 Tß4 또는 이소폼 또는 Tß4의 산화된 형태, 또는 겔, 크림, 페이스트, 로션, 스프레이, 현탁액, 분산제 고약, 하이드로겔 또는 연고 제형에서 Tß4의 삽입-변이(splice-variant) 형태이다.

상기 방법의 다른 양상에서 조성물은 주사, 경구, 비강, 경피 투과 또는 다른 기타 수단에 의해 전신으로 전달될 수 있다.

조성물은 천연으로부터 유도되거나 또는 재조합 방법들, 또는 기타 합성 수단들, 예를 들자면, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 고체-상 및 용액-상 합성을 이용하여 생산될 수 있다.

한 방법은 액틴-격리 펩티드, LKKTET, 또는 Tß4 활성을 조절하는 물질을 함유하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 전리 방사선 또는 기타 유형의 방사선 노출을 치료하는 것을 포함한다. 상기 물질은 항체가 될 수 있다. 항체는 다클론 또는 단일 클론이 될 수 있다.

한 방법은 Tß4 활성을 조절하는 물질로 그러한 방사선에 노출된 대상을 치료하는 것을 포함하는 방사선 치료의 독성의 개선을 포함한다.

어떤 실시예들에서, Tß4 조절 물질은 안티센스(antisense) 형태이거나 또는 Tß4 펩티드의 다른 유형의 길항제, 또는 다른 적당한 조성물이다.

본 발명은, 염증, 및/또는 액틴 독성을 감소시키고, 및/또는 혈관형성을 자극하고 또한 혈액, 골수, 위장관 및/또는 신체의 다른 부분에 있는 방사선-민감성 줄기 세포들을 보호하는 아미노산 서열 LKKTET 및 기타 보존성 변이들을 함유하는, Tß4, 또는 Tß4 유사체, 이소폼들, 또는 여기에서 기재한 다른 분자들의 유효량을 투여함으로써, 암환자가 받을 수 있는 방사선 치료 양을 크게 증대시키는 것을 허용할 수 있다.

Claims (18)

1. 대상(subject)에서 방사선 손상을 억제하기 위해서, 치료를 필요로 하는 대상에게 1)아미노산 서열 LKKTET, LKKTET의 보존성 변이, 액틴-격리제, 항염증제를 포함하는 방사선 손상-억제 폴리펩티드를 포함하는 화합물; 2)상기 대상에서 상기 화합물의 생산을 자극하는 물질(agent); 3)상기 대상에서 상기 화합물을 조절하는 물질; 또는 4)상기 화합물의 길항제를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방사선 노출에 기인한 손상의 치료 또는 예방 방법.
2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 아미노산 서열 LKKTET, 또는 그들의 보존성 변이를 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 방법.
3. 제 1항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 아미노산 서열 KLKKTET 또는 LKKTETQ, 티모신 ß4(Tß4), Tß4의 N-말단 변이, Tß4의 C-말단 변이, Tß4의 이소폼, Tß4의 삽입-변이(splice-variant), 산화된 Tß4, Tß4 술폭사이드, 림프계 Tß4 또는 페질레이티드(pegylated) Tß4를 포함하는 방법.
4. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 티모신 베타 4(Tß4)인 방법.
5. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 겔, 크림, 페이스트(paste), 로션, 스프레 이, 고약(salve), 현탁액, 분산액, 하이드로겔 또는 연고(ointment)에 존재하는 방법.
6. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 주사, 주입, 폐 전달, 또는 경구로, 직장으로, 비강으로, 경피 투과로, 또는 그들의 결합으로 상기 대상에서 전신으로 전달되는 방법.
7. 제 1항에 있어서, 상기 물질은 항체인 방법.
8. 제 1항에 있어서, 상기 길항제는 상기 화합물의 안티-센스(anti-sense) 형태인 방법.
9. 제 1항에 있어서, 상기 대상에서 방사선 민감성 줄기 세포들을 보호하기 위해 상기 대상에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
10. 제 1항에 있어서, 상기 줄기 세포들은 상기 대상의 혈액, 골수 또는 위장관 조직에 존재하는 방법.
11. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 전신으로 투여되는 방법.
12. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 국소적으로 투여되는 방법.
13. 제 1항에 있어서, 상기 조성물이 장관으로 투여되는 방법.
14. 제 1항에 있어서, 상기 방사선이 전리(ionizing) 방사선인 방법.
15. 제 1항에 있어서, 표적 영역에 있는 암 또는 조직 이상을 치료하기 위해 상기 대상의 표적 영역에 방사선을 가하는 단계를 추가로 포함하며, 여기에서 상기 표적 영역 바깥쪽의 상기 대상에서 방사선 손상을 억제하기 위해서, 상기 조성물이 상기 표적 영역에 상기 방사선이 가해지기 전, 가해지는 동안 또는 가해진 후에, 또는 그들을 결합하여 상기 대상에게 투여되는 방법.
16. 제 15항에 있어서, 상기 조성물은 상기 표적 영역 바깥쪽의 상기 대상의 유발된 세포 자멸사를 예방하는 방법.
17. 제 3항에 있어서, 상기 대상에 투여를 위해 상기 조성물이 약 0.001 - 10 중량%의 범위의 농도로 제형에 함유되는 방법.
18. 대상에서 방사선 손상을 억제하기 위해서, 1)방사선 손상-억제 아미노산 서열 LKKTET, LKKTET의 보존성 변이, 액틴-격리제, 항염증제를 포함하는 화합물; 2) 상기 대상에서 상기 화합물의 생산을 자극하는 물질; 3)상기 대상에서 상기 화합물을 조절하는 물질; 또는 4)상기 화합물의 길항제를 포함하는, 전리 방사선 노출에 기인한 손상의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하는데 이용하는 물질.