CN105504043B - 改进的β胸腺素片段 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及改进的β胸腺素片段，具体而言，本发明提供了一种具有对应于胸腺素β4、胸腺素β10和/或胸腺素15氨基酸序列的一部分的氨基酸序列的肽片段，以及使用所述肽片段的治疗方法。

Description

改进的β胸腺素片段
本申请是申请号为200980117938.9，申请日为2009年3月13日，发明名称为“改进的β胸腺素片段”的中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年7月25日提交的美国临时申请No.61/083,798和2008年3月17日提交的美国临时申请No.61/037,207的优先权，所述申请的全文内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及β胸腺素片段的领域。
背景技术
胸腺素β4最初被鉴定为在体外内皮细胞的迁移和分化中上调的蛋白质。胸腺素β4(Tβ4)最初由胸腺分离，是被鉴定为在各种组织中普遍存在的43个氨基酸的4.9kDa多肽。现已描述了此蛋白的多种功能，包括在内皮细胞分化和迁移、T细胞分化、肌动蛋白扣押(sequestration)和血管形成中的功能。
美国专利第4,297,276号公开了Tβ4的氨基酸序列，该专利通过引用并入本文。编码Tβ4的基因在进化中高度保守。实际上，小鼠、大鼠和人Tβ4之间存在着总体同源性(totalhomology)。基于对犬cDNA文库的分析，预期犬和人Tβ4之间存在总体同源性。
现已发现Tβ4存在于哺乳动物的多种组织类型中，并且还参与大量的细胞和生理学进程，包括诱导骨髓细胞的末端核苷脱酰转移酶活性，刺激下丘脑促黄体生成素释放激素和促黄体生成素的分泌，抑制迁移并增强巨噬细胞的抗原提呈，和在体外诱导T细胞系的表型变化。
本领域中需要活性β-胸腺素片段。
发明内容
根据一个实施方式，具有对应于胸腺素β4、胸腺素β10和/或胸腺素β15氨基酸序列的一部分的氨基酸序列的肽片段包含以下序列、基本由以下序列组成或由以下序列组成：氨基酸序列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr、H-Ser-Asp-Lys-Pro、Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser、H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln、Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr、Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser、Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser、Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr、Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln、Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys、Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser、所述片段的其中所述蛋氨酸是氧化或超氧化的含蛋氨酸变体、所述片段的正常(normally)为含蛋氨酸但具有取代所述正常含蛋氨酸片段的至少一个蛋氨酸的氨基酸取代基的变体、所述片段的分离的R-对映体、所述片段的分离的S-对映体或其组合。
具体实施方式
可通过任何适合的方法，例如通过固相肽合成的方法，提供本发明的β-胸腺素片段，美国专利No.5,512,656中公开了固相肽合成的一个实例。
现已鉴定出很多Tβ4异构体，并且与Tβ4的已知氨基酸序列具有约70％，或约75％，或约80％或更高的同源性。此类异构体包括，例如Tβ4ala、Tβ9、Tβ10、Tβ11、Tβ12、Tβ13、Tβ14和Tβ15。与Tβ4类似，发现Tβ10和Tβ15的异构体使肌动蛋白扣押。Tβ4及其很多异构体都具有氨基酸序列LKKTET或LKKTNT，其看起来参与介导肌动蛋白扣押或结合。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4、胸腺素β10和/或胸腺素β15氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述肽片段包含以下序列、基本由以下序列组成或由以下序列组成：氨基酸序列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr、H-Ser-Asp-Lys-Pro、Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser、H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln、Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr、Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser、Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser、Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr、Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln、Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys、Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser、所述片段的其中所述蛋氨酸是氧化或超氧化的含蛋氨酸变体、所述片段的正常为含蛋氨酸但具有取代所述正常含蛋氨酸片段的至少一个蛋氨酸的氨基酸取代基的变体、所述片段的分离的R-对映体、所述片段的分离的S-对映体或其组合。所述片段正常含蛋氨酸的变体可对应于含蛋氨酸片段，但具有取代所述片段是至少一个蛋氨酸的氨基酸取代基。在本文中无论何时表示为氨基酸Met时，应理解所述Met可被氨基酸AAA取代，其中AAA可包括用于取代所述蛋氨酸的亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸或脯氨酸等。
很多β胸腺素肽及其片段在其氨基酸序列中包含在体内和体外遭受氧化的氨基酸蛋氨酸。在很多已知的β-胸腺素中，蛋氨酸出现在第6位。
由氨基酸蛋氨酸(C5H11NO2S)氧化为蛋氨酸亚砜(C5H11NO3S)或其他代表了含蛋氨酸的β-胸腺素，例如Tβ4及其片段的主要降解途径。
在第6位包含蛋氨酸的β-胸腺素的实例包括Tβ4、Tβ4ala、Tβ4xen、Tβ9met、Tβ10和Tβ13。
在优选的实施方式中，用于取代蛋氨酸的氨基酸是中性、非极性、疏水性和/或非氧化性的。
这些组合物的优点在于稳定性高于含蛋氨酸β-胸腺素，同时具有与对应的β-胸腺素片段基本相同或不同的活性。
在优选的实施方式中，用于取代蛋氨酸的氨基酸抑制β-胸腺素片段的氧化，且最优选取代后β-胸腺素片段的生物活性与对应的含蛋氨酸β-胸腺素片段的生物活性基本相同。
取代含蛋氨酸β-胸腺素肽片段中的蛋氨酸可导致所述肽稳定性特征(profile)的变化和/或所述肽片段的意料不到的新性质或没有变化的性质。
作为非限定性的实施例，用于取代含蛋氨酸β-胸腺素片段中的蛋氨酸的氨基酸为缬氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸或亮氨酸。
根据一个实施方式，用于取代含蛋氨酸β-胸腺素片段中的蛋氨酸的氨基酸不是亮氨酸。在某些实施方式中，用于取代含蛋氨酸β-胸腺素片段中的蛋氨酸的氨基酸为缬氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸或脯氨酸。
根据一个实施方式，用于取代蛋氨酸的优选氨基酸是缬氨酸或异亮氨酸。
根据另一个实施方式，用于取代蛋氨酸的优选氨基酸是丙氨酸。
根据另一个实施方式，用于取代蛋氨酸的优选氨基酸是缬氨酸。
可通过任何适合的方法例如通过固相肽合成方法提供本发明的β-胸腺素片段及其变体，美国专利No.5,512,656中公开了固相肽合成的一个实例。
PCT公开号WO 2006/076523 A1公开了显示Met被取代的β-胸腺素肽的活性的测试结果。
本发明还可应用于本文公开的片段的组合，所述组合可通过将两种或多种不同片段混合(物理混合)而形成，或者通过使用任何适合的连接方法将两种或多种不同片段化学连接而形成。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列H-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列Ac-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列H-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列H-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH。根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列Ac-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH。
根据一个实施方式，所述片段包含氨基酸序列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，提供了肽片段，其具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列，所述片段包含氨基酸序列Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH，基本由该氨基酸序列组成，或由该氨基酸序列组成。
根据一个实施方式，本发明包含用于抑制受试者组织中的炎症、刺激受试者组织中的细胞迁移、保护受试者组织中的组织免受细胞毒性，抑制受试者组织中的凋亡，刺激受试者组织中的胶原，抑制受试者组织中的胶原，刺激受试者组织中的胶原IV，刺激受试者组织中的弹性蛋白，抑制受试者组织中的NFkB的活化及其转位(translocation)，促进神经突生长，促进神经元存活，刺激L1的产生，抑制由紫外(UV)辐射导致的组织损伤，保护组织免受紫外(UV)辐射损伤，抑制受试者组织中IKBa磷酸化，或恢复受损的T-淋巴细胞母细胞化反应(T-lymphocyte blastogenic response)中至少之一的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有对应于胸腺素β4氨基酸序列的一部分的氨基酸序列的肽片段，所述片段包含以下序列、基本由以下序列组成或由以下序列组成：氨基酸序列H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH、Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH、H-Ser-Asp-Lys-Pro-OH、H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH、Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH、H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH、Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH、H-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH、Ac-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH、H-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH、Ac-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH、H-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH、Ac-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH、H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr、Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr、H-Ser-Asp-Lys-Pro、H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser、Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser、H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln、Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln、H-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr、Ac-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr、H-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser、Ac-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser、H-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser、Ac-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser、Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH、Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH、Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH、Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH、Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH、Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH、H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH、Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH、H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH、Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH、H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH、Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH、H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH、Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH、H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr、Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr、H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln、Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln、H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys、Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys、H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser、Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser、Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH、Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH、Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH、Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH、所述片段的其中所述蛋氨酸是氧化(亚砜)或超氧化的(砜)的含蛋氨酸变体、所述片段的正常为含蛋氨酸但具有取代所述正常含蛋氨酸片段的至少一个蛋氨酸的氨基酸取代基的变体、所述片段的分离的R-对映体、所述片段的分离的S-对映体或其组合。
在一个实施方式中，本文提供了通过施用有效量的包含本文所述肽或本文所述肽的组合的组合物来治疗、预防、抑制或减少受试者或受试者组织的疾病、伤害、损伤和/或创伤的治疗方法。所述施用可以为直接或全身性施用。直接施用的实例包括，例如通过直接涂覆(application)、鞘内注射或吸入使包含本文所述肽的载体接触组织，所述载体包括溶液、洗剂、药膏、凝胶、乳膏、糊剂、喷雾剂、混悬剂、胶体、胶体混悬剂、纳米颗粒的混合物、气溶胶小滴、分散体、乳液、水凝胶、软膏或油。全身性给药包括，例如口服、静脉内、腹膜内、皮下、肌内注射于药学上可接受的载体中的包含本文所述肽的组合物，所述药学上可接受的载体如注射水或保护性壳聚糖纳米颗粒束。所述受试者优选为哺乳动物，最优选人。
可施用任何适合的有效量的本文所述的组合物。例如，可施用剂量在约0.0001-5,000,000微克范围内的本文所述的组合物，更优选在约0.01-50,000微克范围内的量，最优选在约1-500微克的范围。
本文所述的组合物可每天施用，每隔一天施用，每隔一周施用，每隔一月施用等，每天涂覆施用一次或涂覆施用多次，例如每天涂覆施用2、3、4或更多次。
本发明还包括药物或化妆品组合物，其包含在药学或化妆品可接受的载体中的治疗有效量的本文所述的组合物。此类载体包括任何适合的载体，包括本文列出的那些载体。
本文所述的方法包括向受试者施用或递送本文所述组合物的多种途径，包括任何常规给药技术(例如，但不限于直接施用、局部注射、吸入或全身性给药)。可通过与药学可接受或化妆品可接受的无毒赋形剂、添加剂或载体混合，或通过将组合物与载体或伴侣分子结合或连接，从而将使用或包含本文所述组合物的方法和组合物配制成药物或化妆品组合物，以将本文所述的组合物靶向递送到哺乳动物或优选人体内的优选部位。
实施例
在本文的实施例中，所测试的片段如以下所示：
片段1：H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH
片段1b：Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH
片段2a：H-Ser-Asp-Lys-Pro-OH
片段2b：Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-OH
片段3a：H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-lle-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH
片段3b：Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH
片段4a：H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH
片段4b：Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH
片段5a：H-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH
片段5b：Ac-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-OH
片段6a：H-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH
片段6b：Ac-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH
片段7a：H-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH
片段7b：Ac-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-OH
片段Aa：H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH
片段Ab：Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-OH
片段Ba：H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH
片段Bb：Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH
片段Ca：H-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH
片段Cb：Ac-Ser-Asp-Lys-Pro-Asp-Met-Ala-Glu-Ile-Glu-Lys-Phe-Asp-Lys-Ser-Lys-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-OH
片段Da：H-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH
片段Db：Ac-Leu-Lys-Lys-Thr-Glu-Thr-Gln-Glu-Lys-Asn-Pro-Leu-Pro-Ser-Lys-Glu-Thr-Ile-Glu-Gln-Glu-Lys-Gln-Ala-Gly-Glu-Ser-OH
LDH细胞毒性测定
·将原代人真皮成纤维细胞(Fb,Cascade Biologies,OR)培养至80％汇合。
·向Fb添加含2ml氯己定二葡糖酸盐(CHX,0.002％)的基础培养基±1μg/ml Tb4或肽，培养1、2、3或4小时。
·向100μl LDH试剂中添加100μl培养基(n＝4)，并在室温下温育20分钟。
·读取OD500nm，并计算平均值±SEM。
·分析数据，概率p≤0.05。
在接触2小时后，Tb4和肽3A和3B保护Fb免受0.002％CHX的细胞毒性作用。
在接触1、2或3小时后，Tb4和肽3A保护Fb免受0.002％CHX的细胞毒性作用。
在接触2小时后，肽3A保护Fb免受0.002％CHX和0.005％CHX的细胞毒性作用。
肽3A的剂量反应分析
·将人真皮成纤维细胞(Fb,Cascade Biologies,OR)培养至80％汇合。
·向Fb添加含2ml CHX(0.002％)的基础培养基±1μg/ml Tb4或1.0、0.1、0.01或0.001μg/ml肽3A，培养1、2、3或4小时。
·向100μl LDH试剂中添加100μl培养基(n＝4)，并在室温下温育20分钟。
·读取OD500nm，并计算平均值±SEM。
·分析数据，概率p≤0.05。
在2小时后，1.0μg/ml的肽3A保护Fb免受0.002％CHX的细胞毒性作用。
肽3A保护免受其他细胞毒性试剂的能力
·将人真皮成纤维细胞(Fb,Cascade Biologies,OR)培养至80％汇合。
·向Fb添加含2ml 10％乙醇、1％过氧化氢或0.01％苯扎氯铵的基础培养基±1μg/ml Tb4或1.0、0.1、0.01或0.001μg/ml肽3A，培养1、2、3或4小时。
·向100μl LDH试剂中添加100μl培养基(n＝4)，并在室温下温育20分钟。
·读取OD500nm，并计算平均值±SEM。
·分析数据，概率p≤0.05。
肽3A没有保护Fb免受10％乙醇的细胞毒性作用。
肽3A保护Fb免受1％过氧化氢的细胞毒性作用。
肽3A保护Fb免受0.01％苯扎氯铵的细胞毒性作用。
细胞毒性作用的细胞机理
氯己定：CHX能够以剂量依赖的方式从铁蛋白(ferritin，一种储铁蛋白)释放铁，这可能与线粒体渗透性转换相关。
乙醇：一些报道指出铁参与乙醇诱导的细胞毒性。
过氧化氢：认为H2O2毒性的主要机理是通过其与Fe2+离子的相互作用产生羟基自由基。
苯扎氯铵：H2O2和BAK的细胞毒性机理似乎不同。
Tb4和肽3A对CHX诱导的凋亡的影响
·人真皮Fb培养至80％汇合。
·使用0.002％CHX+1μg/ml Tb4或肽3A、4A或6A处理Fb 1.5小时。
·以1:50的稀释比向Fb培养物中添加APOPercentage"染料"，再培养30分钟。
·从细胞洗去过量的染料，并获取数字图像。被染成红色的细胞为凋亡的细胞。
·使用Adobe Photoshop计算每种处理的6幅数字图像中红色象素的数量。
·使用t检验完成统计分析。
Tb4和肽3A保护Fb免于接触0.002％CHX而诱导的凋亡2小时。
肽3A保护牙龈Fb免受0.002％CHX诱导的细胞毒性。
Tb4和肽3A保护牙龈Fb免于接触0.002％CHX而诱导的凋亡2小时。
细胞毒性和凋亡研究的总结
·肽3A能够在长达4小时的接触时间抑制氯己定二葡糖酸盐、过氧化氢和苯扎氯铵在培养的人真皮成纤维细胞中诱导的细胞毒性。
·肽3A能够抑制氯己定二葡糖酸盐在培养的人真皮成纤维细胞中诱导的凋亡。
·肽3A能够抑制氯己定二葡糖酸盐和Peridex(稀释至0.002％CHX)在培养的人牙龈成纤维细胞中诱导的细胞毒性。
·肽3A能够抑制氯己定二葡糖酸盐在培养的人牙龈成纤维细胞中诱导的凋亡。
Tb4和肽对IV型胶原分泌的影响
·将转化的人角膜上皮细胞(HCET)培养至80％汇合。
·使用1μg/ml Tb4或肽处理细胞24小时。
·使用IV型胶原ELISA分析培养物上清液样品(每个试验n＝3，共计4个试验)。
·使用t检验分析数据。
肽2A和4A刺激角膜上皮细胞中的IV型胶原分泌。
Tb4和肽对胶原分泌的影响
·将人真皮成纤维细胞(Fb)培养至80％汇合。
·用1μg/ml Tb4或肽处理细胞24、48或72小时。细胞每天处理一次。
·使用检测I、II、III、IV和V型胶原，并可检测VII型胶原的比色测定法分析培养物上清液(n＝3，试验重复5次)的胶原分泌。
在处理3天后，肽5B刺激人真皮成纤维细胞的胶原分泌。
肽抑制人真皮成纤维细胞的胶原分泌。
Tb4和肽对弹性蛋白分泌的影响
·将人真皮成纤维细胞(Fb)培养至80％汇合。
·用1μg/ml Tb4或肽处理细胞24、48或72小时。细胞每天处理一次。
·使用比色测定法分析培养物上清液(n＝3，试验重复6次)的弹性蛋白分泌。
·使用t检验分析数据。
Tb4和肽4A、4B和7B刺激真皮Fb的弹性蛋白分泌。
胶原和弹性蛋白研究的总结
·肽2A和肽4A刺激角膜上皮细胞的胶原IV分泌。
·没有肽刺激真皮成纤维细胞的I型胶原分泌。
·肽5B刺激真皮成纤维细胞的“胶原”分泌，但胶原的类型尚不清楚。
·肽4A刺激真皮成纤维细胞的弹性蛋白分泌。
IL-8分泌的分析
·将人角膜上皮细胞或真皮Fb培养至80％汇合。
·用1μg/ml Tb4或肽预处理细胞1小时。
·在Tb4或肽存在或不存在下用10ng/ml TNF-a刺激细胞。
·通过ELISA(n＝3，试验重复2次)分析培养基中分泌的IL-8。
·使用t检验分析数据。
Tb4和肽1A抑制角膜上皮细胞中TNF-a刺激的IL8分泌。
Tb4和肽2B和肽3A抑制真皮成纤维细胞中TNF-a刺激的IL8分泌。
NFkB核转位的分析
·将人角膜上皮细胞培养至80％汇合。
·用1μg/ml Tb4或肽4A或肽6A预处理细胞1小时。
·在Tb4或肽存在或不存在下用10ng/ml TNF-a刺激细胞15分钟。
·使用抗NFkB的p65亚基的抗体固定并标记细胞。
丝状肌动蛋白分布的分析
·将人角膜上皮细胞培养至80％汇合。
·用Tb4(1、5或10μg/ml)或肽4A或肽6A(1μg/ml)预处理细胞1小时。
·在Tb4或肽存在或不存在下用10ng/ml TNF-a刺激细胞1小时。
·用FITC-鬼笔环肽(FITC-phalloidin)固定并标记细胞。
Tb4和肽对NFkB信号转导途径的影响
·无细胞测定。
·在试剂盒提供的激酶缓冲液中制备1.0、0.1和0.01ng/ml Tb4或肽溶液。
·在由IkBa包被的96-孔板的孔中添加10μl溶液。
·向孔中添加IKKb(20mU)
·向孔中添加90μl激酶反应缓冲液(包含ATP)
·ELISA用于检测磷酸化IkBa
肽6B可通过抑制IkBa磷酸化而影响NFkB信号转导途径。
在另一个实施方式中，利用片段1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b、6a、6b、7a和7b抑制紫外(UV)辐射导致的组织损伤和/或保护组织免受紫外(UV)辐射损伤，促进神经突生长，促进神经元存活并刺激L1的产生。
在一个实施方式中，片段Aa刺激受试者组织中的细胞迁移，保护受试者组织中的组织免受细胞毒性，抑制受试者组织中的凋亡，抑制受试者组织中的胶原，刺激受试者组织中的胶原IV，刺激受试者组织中的弹性蛋白，抑制受试者组织中NFkB转位，抑制由紫外(UV)辐射导致的组织损伤和/或保护组织免受紫外(UV)辐射损伤，促进神经突生长，促进神经元存活并刺激L1的产生。
在一个实施方式中，片段Ab刺激受试者组织中的细胞迁移，保护受试者组织中的组织免受细胞毒性，抑制受试者组织中的凋亡，刺激受试者组织中的胶原，抑制受试者组织中的胶原，抑制受试者组织中NFkB转位，抑制由紫外(UV)辐射导致的组织损伤和/或保护组织免受紫外(UV)辐射损伤，促进神经突生长，促进神经元存活并刺激L1的产生。
在一个实施方式中，片段Ba刺激受试者组织中的细胞迁移，保护受试者组织中的组织免受细胞毒性，抑制受试者组织中的凋亡，抑制受试者组织中的胶原，刺激受试者组织中的胶原IV，刺激受试者组织中的弹性蛋白，抑制受试者组织中NFkB转位，抑制由紫外(UV)辐射导致的组织损伤和/或保护组织免受紫外(UV)辐射损伤，促进神经突生长，促进神经元存活并刺激L1的产生。
在一个实施方式中，片段Bb刺激受试者组织中的细胞迁移，保护受试者组织中的组织免受细胞毒性，抑制受试者组织中的凋亡，刺激受试者组织中的胶原，抑制受试者组织中的胶原，抑制受试者组织中NFkB转位，促进神经突生长，抑制由紫外(UV)辐射导致的组织损伤和/或保护组织免受紫外(UV)辐射损伤，促进神经元存活并刺激L1的产生。
在一个实施方式中，片段Ca刺激受试者组织中的细胞迁移，保护受试者组织中的组织免受细胞毒性，抑制受试者组织中的凋亡，抑制受试者组织中的胶原，刺激受试者组织中的胶原IV，刺激受试者组织中的弹性蛋白，抑制受试者组织中NFkB转位，抑制由紫外(UV)辐射导致的组织损伤和/或保护组织免受紫外(UV)辐射损伤，促进神经元存活并刺激L1的产生。
在一个实施方式中，片段Cb刺激受试者组织中的细胞迁移，保护受试者组织中的组织免受细胞毒性，抑制受试者组织中的凋亡，刺激受试者组织中的胶原，抑制受试者组织中的胶原，抑制受试者组织中NFkB转位，抑制由紫外(UV)辐射导致的组织损伤和/或保护组织免受紫外(UV)辐射损伤，促进神经突生长，促进神经元存活并刺激L1的产生。
在一个实施方式中，片段Da抑制受试者组织中的胶原，刺激受试者组织中的弹性蛋白，抑制紫外(UV)辐射导致的组织损伤和/或保护组织免受紫外(UV)辐射损伤，促进神经突生长，促进神经元存活，刺激L1的产生，抑制IKBa磷酸化并恢复受损的T-淋巴细胞母细胞化反应。
在一个实施方式中，片段Db抑制受试者组织中的胶原，刺激受试者组织中的弹性蛋白，抑制紫外(UV)辐射导致的组织损伤和/或保护组织免受紫外(UV)辐射损伤，促进神经突生长，促进神经元存活，刺激L1的产生，抑制IKBa磷酸化并恢复受损的T-淋巴细胞母细胞化反应。
多肽应用的总结
Figure BDA0000914603400000211
P＝有活性 U＝有效

Claims (1)

1.由氨基酸序列Ac-Leu-Lys-lys-Thr-Glu-Thr-Gln-OH(SEQ ID NO :4)组成的肽在制备用于刺激有需要的受试者的Ll的产生的药物中的用途。
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