KR102541402B1 - 아토피 피부염 예방 또는 치료 활성을 가지는 펩타이드 - Google Patents
아토피 피부염 예방 또는 치료 활성을 가지는 펩타이드 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항염증 기능을 나타내는 펩타이드와 이를 포함하는 융합 화합물 및 이를 포함하는 약제, 화장료, 식품, 의료기기 등에 관한 것이다. 본 발명자들은 서열번호 1의 RMSP1 펩타이드 및 이의 변이체가 낮은 세포 독성을 나타내고, 지다당에 의해 유도되는 세포 염증반응을 현저히 감소시켰으며, 이뿐만 아니라, 상처 치료 효능도 나타냄을 밝혀내었다.
Description
본 발명은 아토피 피부염 예방 및/또는 치료 활성을 나타내는 펩타이드와 이를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 의약, 의약외품, 의료기기 및 화장품 등에 적용될 수 있다.
아토피 피부염은 피부 건조증, 각화 및 가려움증을 수반하는 만성 피부질환으로 전체 인구의 0.5~1%에게, 특히 어린이의 경우 5~10%에게 고통을 주며 근래에 들어서는 환자 수가 더욱 증가하는 추세이다. 아토피 피부염이 발생한 환부에는 대식세포, 비만세포, Th 림프구 등 면역관련 세포의 침윤이 크게 증가한다. 아토피 피부염 환자에서는 혈중 IgE 농도가 크게 상승하는데 그 이유는 Th2 세포의 수가 증가하며 이 세포가 분비한 IL-4가 B 림프구를 자극해 IgE 분비를 촉진하기 때문이다. 그러므로 아토피 피부염은 면역체계의 이상과 관련이 있는 Th2-형의 피부질환으로 분류된다. 아토피 피부염은 환자에게 육체적, 정신적 고통과 함께 많은 경제적 피해를 끼치지만 아직까지 이 질환을 치료하기 위한 특효약이 발견되어 있지 않았다. 현재는 아토피 피부염 치료제로서 스테로이드제, 항히스타민제 등이 사용되나 이러한 약물을 장기간 사용하는 경우 심각한 부작용이 유발되므로 이들을 대체할 약물이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 생체에 안전하고, 안정적이며, 화장료, 의약품 등으로 적용 가능한 새로운 아토피 피부염 예방 및/또는 치료용 펩타이드를 제공하려는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 아토피 피부염 예방 및/또는 치료용 펩타이드를 포함하는 화장료, 의약 조성물, 의료기기, 식품 등을 제공하려는 것이다.
위와 같은 본 발명의 과제를 해결하기 위하여 수많은 인간 유래 후보 펩타이드를 선정하여 시험한 결과, 본 발명자들은 인간 SP100 단백질 유래 519번 내지 549번 아미노산의 31개 아미노산 5'-DVENNSTLEKHSGKRRKKRRHRSKVNGLQRG-3' (서열번호 40)에서 선택된 5개 이상 31개 이하의 연속하는 펩타이드들은 낮은 세포 독성을 나타내고, 지다당에 의해 유도되는 세포 염증반응을 현저히 감소시켰으며, 이뿐만 아니라, 상처 치료 효능, 아토피 피부염 개선 효능도 나타냄을 밝혀내었다. 상기 변이에 의해 분자의 활성은 전체적으로 변경되지 않는다.
본 발명자들은 이 펩타이드들 중 LEKHSGKRRKKRRHR (서열번호 1; 인간 SP100 단백질의 526번 내지 540번 아미노산으로 이루어진 펩타이드)의 15개 아미노산으로 구성된 펩타이드를 이하 본 발명에서 "RMSP1" 또는 "RMSP1 펩타이드"로 칭하였고, 다른 연속하는 아미노산으로 이루어진 펩타이드들 중 대표적인 12가지 서열을 각각 RMSP1-1 내지 RMSP1-12로 나타내어 다양한 길이와 서열의 펩타이드들이 세포 염증반응을 경감 또는 치료하는 효과가 있으며, 상처 치료 효능 및 아토피 피부염 개선 효능을 나타냄을 시험하였다.
또한, 본 발명에 따른 펩타이드는 인산화, 황화, 아크릴화, 당화, 메틸화, 파네실화 등으로 수식될 수 있다.
본 발명의 상기 펩타이드 또는 이의 단편은 생체 적합성 고분자 또는 지방산과 접합된 접합체를 형성할 수 있다. 상기 생체 적합성 고분자는 전분, 덱스트란, 키토산, 글라이콜 키토산, 풀루란, 콘드로이틴 황산, 히알루론산, 펙틴, 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜라이드 (PGA), 폴리카프로락톤 (PCL), 폴리(카프로락톤-락타이드) 랜덤 공중합체 (PCLA) 등으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 지방산은 헥사노익산, 카프릴산, 카프릭산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산 및 콜레스테롤로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 모든 용어는 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명은
가) 서열번호 40으로 이루어진 펩타이드;
나) 상기 서열번호 40으로 이루어진 펩타이드 중 N 말단으로부터 연속하는 1 내지 13개의 아미노산이 결실되고/되거나 C 말단으로부터 연속하는 1개 내지 20개의 아미노산이 결실되며, 아미노산 5개 내지 30개로 이루어진 서열번호 40 결실 펩타이드;
다) 상기 가)의 서열번호 40으로 이루어진 펩타이드 또는 상기 나)의 서열번호 40 결실 펩타이드 중 하나 이상의 아미노산이 보존적 아미노산으로 치환된 서열번호 40 치환 펩타이드; 및
라) 상기 가), 나) 및 다) 중 선택된 펩타이드와 80% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 나타내며, 아토피 피부염 예방 또는 치료 활성이 상기 선택된 펩타이드 해당 활성의 70% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 더욱 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상의 활성을 나타내는 상동성 펩타이드; 중 선택된 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 다)의 보존적 아미노산 치환이 아르기닌 잔기 위치가 독립적으로 라이신 잔기로 치환되거나/되고 라이신 잔기 위치가 아르기닌 잔기로 치환된 것인, 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 나)의 서열번호 40 결실 펩타이드가 아래 서열로 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 서열번호 1 내지 서열번호 13 중 선택된 어느 하나인, 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드가 상처 치료 효능을 보유하는 것을 특징으로 하는, 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 어느 하나의 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드가 인산화, 황화, 아크릴화, 당화, 메틸화 또는 파네실화로 수식된 것인, 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드의 N-말단 및 C-말단 중 어느 한 곳 이상에 기능성 분자가 결합된 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드를 포함하는 융합 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 기능성 분자가 호르몬, 성장 인자, 신경 전달 물질, 이온 채널 리간드를 비롯한 치료용 펩타이드이거나 또는 수퍼옥사이드 디스뮤테이즈를 비롯한 다양한 효소, 알부민, 항체 등의 치료용 단백질인 것을 특징으로 하는, 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드를 포함하는 융합 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 기능성 분자가 예컨대 퍼옥시레독신과 같이 항산화 기능을 나타내거나, 인터류킨 등과 같이 항염증 기능을 나타내거나 또는 상처 치유 기능을 나타내는 분자인 것을 특징으로 하는, 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드를 포함하는 융합 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 기능성 분자가 치료용 펩타이드 또는 치료용 단백질인, 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드를 포함하는 융합 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 기능성 분자가 항산화, 항염증 또는 상처 치유 기능을 나타내는 분자인, 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드를 포함하는 융합 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드 또는 상기 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드를 포함하는 융합 화합물을 포함하는 피부 염증 예방 또는 치료용 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 피부 염증은 아토피염인, 질병 예방 또는 치료용 약제 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드 또는 상기 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드를 포함하는 융합 화합물을 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드 또는 상기 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드를 포함하는 융합 화합물을 포함하는 식품 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드 또는 상기 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드를 포함하는 융합 화합물을 포함하는 창상피복재, 필러 또는 복합 필러 중 선택된 의료기기에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드 또는 상기 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드의 N-말단 및 C-말단 중 어느 한 곳 이상에 기능성 분자가 결합된 융합 화합물을 포함하는 질병 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 질병은 예컨대, 아토피염과 같은 피부염증을 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 특히 본 발명의 약학 조성물은 피부염, 특히 아토피 피부염, 피부의 자상, 창상, 찰과상 등의 외상으로 인한 상처와 염증의 예방 및 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은 상기 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드 또는 상기 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드의 N-말단 및 C-말단 중 어느 한 곳 이상에 기능성 분자가 결합된 융합 화합물을 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다. 일 구현예에 따르면, 상기 화장료 조성물은 피부에 상처가 생긴 경우 염증을 완화하고 상처를 개선할 수 있으며, 아토피 피부염을 예방하고 개선하는 효과가 있다. 본 발명의 화장료는 화장수, 크림, 에센스, 수중유형 또는 유중수형 에멀젼, 연고 등의 기초 화장료 외에도 파운데이션, 립스틱, 아이섀도우 등의 색조 화장료도 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 하나 이상의 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드 또는 상기 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드의 N-말단 및 C-말단 중 어느 한 곳 이상에 기능성 분자가 결합된 융합 화합물을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 개선 기능 및/또는 상처 치유 기능을 나타내는 식품 조성물에 관한 것이다.
이뿐만 아니라, 본 발명은 상기 하나 이상의 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드 또는 상기 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드의 N-말단 및 C-말단 중 어느 한 곳 이상에 기능성 분자가 결합된 융합 화합물을 포함하며, 창상피복재, 필러 또는 복합 필러 중 선택된 의료기기에 관한 것이다.
본 명세서에서 "보존적 치환"이란 1개 이상의 아미노산을 해당 화물분자 수송 도메인의 생물학적 또는 생화학적 기능의 손실을 야기하지 않는 유사한 생화학적 특성을 갖는 아미노산으로 치환하는 것을 포함하는 화물분자 수송 도메인의 변형을 의미한다.
본 명세서에서 "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체하는 치환이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 부류는 해당 기술분야에 규정되어 있으며, 잘 알려져 있다. 이들 부류는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 대전되지 않은 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아스파라진, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지된 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.
본 발명에 따른 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드는 RMSP1 펩타이드에서 하나 이상의 아미노산이 치환, 결실 및/또는 부가로 인하여 변이된 변이체를 포함하는 의미로 해석된다.
또한, 본 발명에 따른 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드 변이체는 본 발명에 따른 화물분자 수송 도메인과 실질적으로 동일한 기능 및/또는 효과를 가지며, 80% 또는 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상의 아미노산 서열 상동성을 가지는 화물분자 수송 도메인 변이체들 또는 이의 절편들도 포함하는 의미로 해석된다.
또한, 본 발명의 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드는 보존적 아미노산 치환, 아미노산 결실, 아미노산 부가를 갖더라도 여전히 아토피 피부염 예방 또는 개선 활성을 보유할 수 있음이 예상된다.
또한, 본 발명은 상기 기능성 분자가 단백질, 펩타이드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드 등의 핵산, 탄수화물, 지질 및 이들 중 1종 이상의 혼합물 중 선택된 것임을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 기능성 분자와 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드의 화학결합이 공유결합 또는 비공유결합이며, 바람직하게는 공유결합임을 특징으로 한다. 상기 화학결합은 공유결합 또는 비공유결합일 수 있다. 비공유결합으로는 이온결합 또는 정전기적 인력에 의한 결합 또는 소수성 상호작용에 의한 결합 등을 포함할 수 있다. 또한, 상기 이온결합 또는 정전기적 인력으로 항염증 펩타이드와 결합할 수 있는 물질은 DNA 또는 RNA와 같이 전하를 띠는 물질일 수 있다.
본 발명의 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드는 서열번호 1 내지 13에 한정되는 것이 아니나, 실험의 편의를 위하여 대표적인 펩타이드들을 표 1에 예시한 것임을 분명히 밝힌다.
또한, 본 발명의 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드, 또는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드와 기능성 분자의 융합 화합물을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물은 약제학적 분야에서 통상적으로 허용되는 담체와 함께 배합하여 통상적인 방법에 의해 피부 외용제, 경구, 스프레이, 패치 또는 주사 등 다양한 형태로 제형화할 수 있다. 예를 들면 경구용 조성물로는 정제 및 젤라틴 캡슐이 있으며, 이들은 활성 성분 이외에도 희석제(예: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탤크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고, 정제는 또한 결합제(예: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈)를 함유하며, 경우에 따라서 붕해제(예: 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염) 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물은 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하고, 언급한 조성물은 멸균되고/되거나 보조제(예: 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위함 염/또는 완충제)를 함유한다. 또한, 이들은 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
이와 같이 제조된 약제학적 제제는 목적하는 바에 따라 경구로 투여하거나, 비경구 방식 즉, 정맥 내, 피하, 복강 내 투여 또는 국소적용할 수 있다. 용량은 일일 투여량 0.0001~100㎎/㎏을 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 투여시간, 투여방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "식품"이란 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 기능성식품, 건강기능식품, 건강보조식품 및 음료 등을 모두 포함할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은, 비제한적으로 각종 음료, 껌, 차, 과자, 비타민 복합체, 건강 보조식품 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물의 바람직한 섭취량은 섭취하는 사람의 상태, 체중, 증상의 정도, 식품 형태, 섭취 기간에 따라 다르며, 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 유효 성분이 1일 0.2㎎/㎏ 내지 200㎎/㎏으로 섭취되도록 하는 것이 최적의 효과를 위해 바람직하다.
또한, 상기 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드 또는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드와 기능성 분자가 결합된 융합 조성물을 유효성분으로 함유하는 질병 예방 또는 치료용 약제 조성물은 피부 염증 치료용 피부외용제임을 특징으로 한다. 본 발명의 아토피 피부염 예방 또는 개선용 펩타이드 또는 기능성 분자가 부가된 융합 조성물을 유효성분으로 하는 도포제는 통상적인 제조방법에 따라 어떤 형태로든 용이하게 제조할 수 있다. 일례로서 크림형 도포제를 제조함에 있어서는 일반적인 수중유형(O/W) 또는 유중수형(W/O)의 크림 베이스에 본 발명의 항염증 조성물을 함유시키고 여기에 향료, 킬레이트제, 색소, 산화방지제, 방부제 등을 필요에 따라 사용하는 한편, 물성개선을 목적으로 단백질, 미네랄, 비타민 등 합성 또는 천연소재를 병용할 수 있다.
기타 본 명세서, 청구범위 및 도면에 기재된 용어는 특별히 명시되지 않은 경우 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 사용하는 의미로 사용되었음을 밝힌다.
| Name | amino acid sequence | site of Human SP100 |
length | Seq.ID |
| RMSP1 | LEKHSGKRRKKRRHR | 526-540 | 15mer | 1 |
| RMSP1-1 | GKRRKKRRHR | 531-540 | 10mer | 2 |
| RMSP1-2 | HSGKRRKKRRHR | 529-540 | 12mer | 3 |
| RMSP1-3 | GKRRKKRRHRSK | 531-542 | 12mer | 4 |
| RMSP1-4 | LEKHSGKRRKKR | 526-537 | 12mer | 5 |
| RMSP1-5 | LEKHSGKRRKKRRHRSKVN | 526-544 | 19mer | 6 |
| RMSP1-6 | NSTLEKHSGKRRKKRRHR | 523-540 | 18mer | 7 |
| RMSP1-7 | DVENNSTLEKHSGKRRKKRRHR | 519-540 | 22mer | 8 |
| RMSP1-8 | GKRRKKRRHRSKVNGLQRG | 531-549 | 18mer | 9 |
| RMSP1-9 | DVENNSTLEKHS | 519-530 | 12mer | 10 |
| RMSP1-10 | DVENNSTLEKHSGKRRKKR | 519-537 | 19mer | 11 |
| RMSP1-11 | LEKHS | 526-530 | 5mer | 12 |
| RMSP1-12 | LEKHSGKRR | 526-534 | 9mer | 13 |
본 발명의 항염증 펩타이드는 낮은 세포 독성을 나타내고, 지다당에 의해 유도되는 세포 염증반응을 현저히 감소시켰으며, 이뿐만 아니라, 상처 치료 효능, 아토피 치료 효능을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 아토피 피부염 예방 및/또는 치료용 펩타이드와 이를 포함하는 화합물은 피부 염증을 비롯한 염증에 적용하는 약제, 화장료, 염증 예방 또는 완화용 식품 조성물 및 창상 치유제, 필러, 복합필러 등으로 이용할 수 있다.
도 1은 RMSP1 펩타이드의 2차구조 예상도를 나타낸다. (a)는 Pep-fold3 프로그램을 이용하여 예측한 펩타이드의 2차 구조이고, (b)는 펩타이드의 Pepfold를 나타내는 그래프이다.
도 2는 RMSP1 펩타이드의 순도를 나타낸다.
도 3은 SP100 펩타이드의 상처 치료 효능을 나타낸다. (a)는 스크래치 분석법을 수행하여 유도한 상처가 시간에 따라 회복되는 것을 보여주며, (b)는 상처가 닫히는 정도를 그래프화한 것이다.
도 4는 RMSP1의 항염 효능을 나타낸다.
도 5는 RMSP1 펩타이드의 아토피 치료 효능을 평가한 결과이다. (a)는 무처리 대조군 (Con), 옥사졸론 처리 아토피 유발군 (Oxa), 옥사졸론 처리로 아토피 유발 후 RMSP1 처리한 처리군 (RMSP1) 사진이다. (b)는 각 군에서 채취한 동일 면적의 귀 생검 중량을 나타낸다. (c)는 귀 조직의 세로 단면을 염색한 사진과 Image J를 이용하여 측정한 진피의 두께 그래프이다.
도 6은 아토피 동물모델의 귀 조직 유전자 분석 결과이다.
도 7은 RMSP1 펩타이드의 아미노산 변이, 치환 그리고 제거를 통해 효능이 유지 또는 개선되는 것을 확인하기 위하여 RMSP1의 변이체들을 RAW264.7 대식세포에 처리하여 항염 효능 평가를 진행한 결과이다. 그 결과 염증 억제 효능이 유지되며 몇 개의 변이체에서는 염증 억제 효능이 증가되는 것을 확인하였다.
도 8은 RMSP1 N 말단 부분에 세포 투과 펩타이드 AD 또는 MR 부착 그리고 아세틸화 (acetylation) 또는 팔미토일화 (palmitoylation)를 진행하여 효능을 비교하였다. 그 결과 팔미토일화된 pal-RMSP1의 염증 억제 효능이 가장 높았으며 AD 세포 투과 펩타이드가 부착된 AD-RMSP1이 MR-RMSP1보다 높은 억제 효능을 나타내었다.
도 9는 피부 세포를 이용하여 RMSP1의 N 말단 위치를 팔미토일화 (palmitolyation)한 펩타이드의 염증 억제 효능을 확인한 것이다. TNF-α와 IFN-γ를 처리하여 HaCaT 세포에 염증 유전자 발현을 유도한 다음, pal-RMSP1의 염증 억제 효능을 시험한 결과 TNF-α, IL-8, CCL-5, CCL-17 그리고 CCL-22에서 농도별로 염증 유전자가 억제됨을 확인하였다.
도 2는 RMSP1 펩타이드의 순도를 나타낸다.
도 3은 SP100 펩타이드의 상처 치료 효능을 나타낸다. (a)는 스크래치 분석법을 수행하여 유도한 상처가 시간에 따라 회복되는 것을 보여주며, (b)는 상처가 닫히는 정도를 그래프화한 것이다.
도 4는 RMSP1의 항염 효능을 나타낸다.
도 5는 RMSP1 펩타이드의 아토피 치료 효능을 평가한 결과이다. (a)는 무처리 대조군 (Con), 옥사졸론 처리 아토피 유발군 (Oxa), 옥사졸론 처리로 아토피 유발 후 RMSP1 처리한 처리군 (RMSP1) 사진이다. (b)는 각 군에서 채취한 동일 면적의 귀 생검 중량을 나타낸다. (c)는 귀 조직의 세로 단면을 염색한 사진과 Image J를 이용하여 측정한 진피의 두께 그래프이다.
도 6은 아토피 동물모델의 귀 조직 유전자 분석 결과이다.
도 7은 RMSP1 펩타이드의 아미노산 변이, 치환 그리고 제거를 통해 효능이 유지 또는 개선되는 것을 확인하기 위하여 RMSP1의 변이체들을 RAW264.7 대식세포에 처리하여 항염 효능 평가를 진행한 결과이다. 그 결과 염증 억제 효능이 유지되며 몇 개의 변이체에서는 염증 억제 효능이 증가되는 것을 확인하였다.
도 8은 RMSP1 N 말단 부분에 세포 투과 펩타이드 AD 또는 MR 부착 그리고 아세틸화 (acetylation) 또는 팔미토일화 (palmitoylation)를 진행하여 효능을 비교하였다. 그 결과 팔미토일화된 pal-RMSP1의 염증 억제 효능이 가장 높았으며 AD 세포 투과 펩타이드가 부착된 AD-RMSP1이 MR-RMSP1보다 높은 억제 효능을 나타내었다.
도 9는 피부 세포를 이용하여 RMSP1의 N 말단 위치를 팔미토일화 (palmitolyation)한 펩타이드의 염증 억제 효능을 확인한 것이다. TNF-α와 IFN-γ를 처리하여 HaCaT 세포에 염증 유전자 발현을 유도한 다음, pal-RMSP1의 염증 억제 효능을 시험한 결과 TNF-α, IL-8, CCL-5, CCL-17 그리고 CCL-22에서 농도별로 염증 유전자가 억제됨을 확인하였다.
아래에서는 구체적인 실시예를 들어 본 발명의 구성을 좀 더 자세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 실시예의 기재에만 한정되는 것이 아님은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명하다.
1. 세포 배양
HaCaT 그리고 RAW264.7 세포는 DMEM 배지에 10% 우태혈청 (fetal bovine serum; FBS)과 항생물질용액 (100 units/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신)이 첨가된 세포 배양액을 가하여 배양되었다. 37℃, 95% 습도, 5% CO2가 유지되는 조건에서 배양하였고, 세포가 배양접시에 70-80% 유착되었을 때 트립신-EDTA를 처리하여 계대 배양하였다. HaCaT 세포는 카톨릭대학교 의과대학 김태윤 교수 실험실로부터 분양받아 배양하였으며, RAW264.7 세포는 삼육대학교 약학대학 김상범 교수 실험실로부터 분양받아 배양하였다.
2. 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드 RMSP1 등 합성
RMSP1 등 본 발명의 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드들은 2-클로로트리틸클로라이드 수지와 아미노산을 사용하여 표준 Fmoc-SPPS (고상 펩티드 합성) 프로토콜을 이용해 합성하였다. 그 다음, 펩타이드를 수지로부터 절단하고 TFA 산, 물 및 트리이소프로필실란을 사용하여 아미노산으로부터 측쇄 보호기를 제거하였다. 침전을 위해 에테르를 첨가하고 C18 컬럼을 사용하는 역상 HPLC를 이용해 펩타이드를 정제하였다. 용출은 0.1 %(v/v) TFA를 함유하는 물-아세토니트릴 선형 구배 (아세토니트릴의 0~75 %(v/v))로 수행하였다. TFA를 제거하기 위해 펩타이드를 물에 녹이고 100 mM HCl을 첨가하여 농도 8 mM의 HCl을 제조하였다. 용액을 실온에서 5분 동안 배양하고, 액체 질소에서 동결하고, 밤새 동결 건조하여 모든 액체를 제거하고, 동결 건조된 분말을 HCl 용액에 재용해하고, 다시 동결한 다음 밤새 동결 건조하였다. 3회 재용해하기 위해 동결건조를 반복하였다. 최종 동결건조 단계 후, 펩타이드를 물에 재용해하고 LC/MS를 이용하여 정제된 펩타이드의 분자량을 확인하였다.
결과를 도 2에 나타내었다.
3. RMSP1 펩타이드 2차 구조 예측
RMSP1의 펩타이드 구조 예측을 하기 위하여 PEP-FOLD3 De novo peptide structure prediction 프로그램을 이용하였다. RMSP1의 아미노산 서열을 기입하여 프로그램으로 예측된 모델을 PyMOL 2.4 프로그램으로 2차원 예측 구조를 이미지화하였다 [도 1의 (a)]. 2차 구조 예측 분석을 위해 사용된 예측 프로파일에서 빨강은 나선형, 녹색은 확장 그리고 파란색은 코일을 나타내며 이를 통해 2차 예측 모델이 도출되었다 [도 1의 (b)].
4. 염증 억제 평가
RAW264.7 대식세포에서 본 발명의 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드들의 항염증 효능을 평가하기 위해 12시간 전 24웰 플레이트에 5 x 104 양의 RAW264.7 세포를 부착하였다. 그 후, 세포를 무혈청 배지에서 1시간 배양한 후 10 uM의 펩타이드를 2시간 처리하였다. 그 다음, 각 웰에 LPS (lipopolysaccharide)를 100 ng/ml씩 처리하고 4시간 후에 배지를 회수하여 1,000 g에서 10분간 원심 분리한 후 IL-6 그리고 TNF-α를 검출하였다.
IL-6 분석 결과는 도 4와 도 7에 나타내었고, TNF-α 분석 결과는 도 8에 나타내었다.
5.
세포 상처 치료 실험
HaCaT 피부세포에서 본 발명의 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드들의 상처치료 효능을 확인하기 위해서 스크래치 분석법을 진행하였다. 24웰 플레이트를 이용하여 HaCaT 세포 2 x 105 씩 각 웰에 부착시킨 후에 200 ul 파이펫 팁을 이용하여 마우스에 상처를 유도하였다. 그 후 무혈청 배지를 이용하여 세포를 두 번씩 세척한 후 무혈청 배지 내에 농도별로 펩타이드를 처리하였다. 각각 0, 24 시간 후 현미경을 이용하여 세포 이미지를 획득하였으며 ImageJ 프로그램을 이용하여 상처의 넓이를 측정하여 분석하였다.
피부세포를 이용한 상처 치유 효능을 확인한 결과를 도 3에 나타내었다. (a)는 본 발명의 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드 RMSP1의 시간별 상처 치료 효능을 나타내는 이미지이다. (b)는 상처가 닫힌 정도를 그래프화한 결과이다.
6. 아토피 마우스 동물모델
아토피 마우스 동물모델에서 본 발명의 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드 RMSP1 등을 이용하여 아토피 치료 효능을 평가하였다. 2 %의 옥사졸론 (Oxazolone)을 아세톤 : 올리브 오일 = 4 : 1 비율의 용매에 녹인 후 안쪽 및 바깥쪽 귀에 10 ul로 감작시켰다. 7일 후 10 ul의 0.5 % 옥사졸론을 안쪽 및 바깥쪽 귀에 발라주었다. 본 발명의 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드의 경우 감작 후 1일 후부터 10 ug씩 표기된 날만큼 매일 바깥 귀 표면에 발라주었다.
10일째에 희생된 쥐와 5mm 생검 펀치를 이용해 귀 조직의 무게를 측정하였으며, 이후 4% PFA (paraformaldehyde) 용액으로 고정한 뒤 5um 크기로 파라핀 절편을 제조하였다. 그리고 H&E 염색을 통해 대표적 사진을 얻었으며 이후 Caseviewer를 이용해 진피층의 두께를 측정하였다.
마우스 귀에 옥사졸론을 위와 같은 방법으로 도포하여 아토피를 유발한 다음 본 발명의 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드를 처리한 사진 (도 5의 (a))이며, 도 5의 (b)는 동일 면적의 쥐의 귀 무게를 측정한 결과이다. 도 5의 (c)는 귀 조직의 세로 단면을 염색한 사진과 imageJ를 이용하여 진피의 두께를 그래프로 나타낸 것이다.
7. 아토피 동물모델 유전자 분석
qPCR의 경우 5mm 생검 펀치를 이용해 얻은 아토피 동물모델 귀 조직을 사용하였으며 Rneasy kit를 사용해 RNA를 얻은 후 cDNA 합성을 진행하였으며 이후 아래 표 2에 기재된 프라이머들과 SYBR green 시약을 이용하여 각 유전자의 발현량을 측정하였다. 항존 유전자인 β-액틴을 이용하여 상대적 발현량을 확인하였다. 결과는 도 6에 나타내었다.
| Mouse Gene |
Forward primer
|
Reverse primer | |
| IFN-γ | 5'-AAGTGGCATAGATGTGGAAG-3' (Seq.ID No. 14) |
5'-GAATGCATCCTTTTTCGCCT-3' (Seq.ID No. 15) |
|
| CXCL9 | 5'-CTTGAGCCTAGTCGTGATAAC-3' (Seq.ID No. 16) |
5'-CCAGCTTGGTGAGGTCTATC-3' (Seq.ID No. 17) |
|
| CXCL12 | 5'-CAGAGCCAACGTCAAGCA-3' (Seq.ID No. 18) |
5'-AGGTACTCTTGGATCCAC-3' (Seq.ID No. 19) |
|
| IL-1β | 5'-TTGAAGAAGAGCCCATCCTCTG-3' (Seq.ID No. 20) |
5'-GATCCACACTCTCCAGCTGC-3' (Seq.ID No. 21) |
|
| IL-6 | 5'-ACCACGGCCTTCCCTACTTC-3' (Seq.ID No. 22) |
5'-CTCATTTCCACGATTTCCCAG-3' (Seq.ID No. 23) |
|
| CCL-5 | 5'-TGCCCACGTCAAGGAGTATTTC-3' (Seq.ID No. 24) |
5'-AACCCACTTCTTCTCTGGGTTG-3' (Seq.ID No. 25) |
|
| IL-31 | 5'-ATACAGCTGCCGTGTTTCAG-3' (Seq.ID No. 26) |
5'-AGCCATCTTATCACCCAAGAA-3' (Seq.ID No. 27) |
|
| β-actin | 5'-ACCAACTGGGACGACATGGAGAA-3' (Seq.ID No. 28) |
5'-GTGGTGGTGAAGCTGTAGCC-3' (Seq.ID No. 29) |
|
8. Pal-RMSP1의 염증 억제 효능 확인
HaCaT 인간 피부 각질세포에서 염증성 사이토카인 유전자 발현을 분석하였다. 6웰 플레이트 각 웰에 HaCaT 세포를 3 x 105 씩 부착시킨 후 24시간 배양하였다. 그 후 무혈청 배지를 이용하여 세포를 세척한 다음 무혈청 배지에서 16시간 배양하고 각각 1, 10 μM의 펩타이드를 2시간 처리하였다. 각 웰에 TNF- α, IFN-γ를 각 10 mg/ml씩 처리하여 6시간 배양하였다. PBS를 이용하여 세포를 세척한 다음 EZ Total RNA Miniprep Kit(Enzynomics)를 이용하여 RNA를 얻은 후, TOPscript cDNA Synthesis Kit(Enzynomics)를 이용하여 cDNA 합성을 진행하였다. 표 3에 기재된 프라이머들과 PowerUp SYBR Green Master Mix(AppliedBiosystems) 시약을 이용하여 각 유전자의 발현량을 측정하였다. 항존 유전자인 GADPH를 이용하여 상대적 발현량을 평가하였다. 그 결과, 피부 세포를 이용하여 RMSP1의 N 말단 위치를 팔미토일화 (palmitolyation)한 펩타이드의 염증 억제 효능을 확인하였다. TNF-α, IL-8, CCL-5, CCL-17 그리고 CCL-22에서 농도별로 염증 유전자가 억제됨을 확인하였다. 결과는 도 9에 나타내었다.
| Gene | Forward primer | Reverse primer |
| TNF-α | 5'-CTG AAA GCA TGA TCC GGG AC-3' (Seq.ID No. 30) |
5'-TTAGAG AGA GGT CCC TGG GG-3' (Seq.ID No. 31) |
| IL-8 | 5'-CTC TGT GTG AAG GTG CAG TT-3' (Seq.ID No. 32) |
5'-GGG GTG GAA AGG TTT GGA GTA-3' (Seq.ID No. 33) |
| CCL-5 | 5'-CAG TCG TCT TTG TCA CCC GA-3' (Seq.ID No. 34) |
5'-CGG GTG GGG TAG GAT AGT GA-3' (Seq.ID No. 35) |
| CCL-17 | 5'-ATG GCC CCA CTG AAG ATG C-3' (Seq.ID No. 36) |
5'-AAA ACG ATG GCA TCC CTG GA-3' (Seq.ID No. 37) |
| CCL-22 | 5'-ATC GCC TAC AGA CTG CAC TC-3' (Seq.ID No. 38) |
5'-TCG GCA CAG ATC TCC TTA TCC-3' (Seq.ID No. 39) |
Claims (15)
- 서열번호 1 내지 서열번호 13 중 선택된 어느 하나의 서열로 이루어진 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드.
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1의 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드는 아크릴화로 수식된 것인, 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드.
- 청구항 1의 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드의 N-말단 및 C-말단 중 어느 한 곳 이상에 세포투과성 펩타이드 또는 팔미토일기가 결합된, 아토피 피부염 예방 또는 치료용 펩타이드를 포함하는 융합 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1 또는 청구항 4의 펩타이드 또는 청구항 5의 융합 화합물을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 삭제
- 서열번호 1 내지 서열번호 13 중 선택된 어느 하나의 서열로 이루어진 펩타이드를 포함하는 아토피 피부염 개선용 화장료 조성물.
- 서열번호 1 내지 서열번호 13 중 선택된 어느 하나의 서열로 이루어진 펩타이드를 포함하는 아토피 피부염 개선용 식품 조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 4의 펩타이드 또는 청구항 5의 융합 화합물을 포함하는, 창상피복재, 필러 또는 복합 필러 중 선택된 아토피 피부염 개선용 의료기기.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| PCT/KR2022/016269 WO2023158051A1 (ko) | 2022-02-18 | 2022-10-24 | 아토피 피부염 예방 또는 치료 활성을 가지는 펩타이드 |
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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| KR1020220021469 | 2022-02-18 |
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Family Applications (1)
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| KR1020220127889A KR102541402B1 (ko) | 2022-02-18 | 2022-10-06 | 아토피 피부염 예방 또는 치료 활성을 가지는 펩타이드 |
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| KR20210086538A (ko) * | 2019-12-30 | 2021-07-08 | 주식회사 아이젤 | 양친매성 펩타이드 및 이를 포함하는 항균용 또는 항염증용 조성물 |
| KR20210154536A (ko) * | 2020-06-12 | 2021-12-21 | (주)케어젠 | 펜타펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항알러지 또는 아토피피부염 개선용 조성물 |
| KR102362341B1 (ko) * | 2012-09-19 | 2022-02-14 | 주식회사 젬백스앤카엘 | 세포 투과성 펩티드, 그를 포함한 컨쥬게이트 및 그를 포함한 조성물 |
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2022
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- 2022-10-24 WO PCT/KR2022/016269 patent/WO2023158051A1/ko unknown
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Also Published As
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