KR101238184B1 - 결정성 인슐린 및 용해된 인슐린을 포함하는 약학적 조제물 - Google Patents

결정성 인슐린 및 용해된 인슐린을 포함하는 약학적 조제물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약학적 조제물 및 조제물의 제조 방법을 제공한다.
진성 당뇨병, 인슐린, 속효성, 지효성, 결정성, 프로타민, 페놀, 등장제.

Description

결정성 인슐린 및 용해된 인슐린을 포함하는 약학적 조제물{A PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING CRYSTALLINE INSULIN AND DISSOLVED INSULIN}
본 발명은 용해된 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체와, 결정성 인슐린, 또는 그의 유사체 또는 유도체의 약학적 조제물에 관한 것이다. 제제는 우수한 화학적 특성을 갖는다.
진성 당뇨병의 치료에 있어서, 정규 인슐린, Semilente? 인슐린, 이소판 인슐린, 인슐린 아연 현탁액, 프로타민 아연 인슐린, 및 Ultralente? 인슐린과 같은 많은 다양한 인슐린 제제가 제안되고 사용되어 왔다. 당뇨병 환자는 수십년간 인슐린으로 치료하고 있는바, 안전하고 삶의 질을 개선하는 인슐린 제제에 대한 많은 필요가 있다. 일부 시판 인슐린 제제는 신속한 작용 개시를 특징으로 하며 다른 제제들은 비교적 느리게 개시하나 다소 지연된 작용을 나타낸다. 속효성 인슐린 제제는 보통 인슐린 용액인 반면에, 지효성 인슐린 제제는 아연 염 만의 첨가에 의해서 또는 프로타민의 첨가에 의해서 또는 이들의 조합에 의해서 침전된 결정질 및/또는 비정질 형태의 인슐린 함유 현탁액이 될 수 있다.
게다가, 일부 환자들은 속효성 작용 및 지효성 작용을 둘다 갖는 제제를 사 용하고 있다. 이러한 제제는 프로타민 인슐린 결정이 현탁되어 있는 인슐린 용액일 수도 있다. 본 발명은 예비 혼합된 형태의 이러한 현탁액에 관한 것이다.
Acta Pharmaceutica Nordica 4(4), 1992, pp. 149-158 는 NaCl 농도가 0 내지 250 mM의 범위로 다양한 인슐린 제제를 개시한다. 글리세롤을 추가로 포함하는 모든 제제를 포함하는 제제의 대부분은 오히려 높은 양의 NaCl, 즉 대략 120 mM의 농도에 해당하는 0.7%를 함유한다. 이 문헌에서는 NaCl이 인슐린 제제에 대해 안정화 효과를 갖는 한편, 글리세롤과 글루코스는 증가된 화학적 열화를 가져온다고 언급되어 있다.
US 5866538은 글리세롤 및/또는 만니톨과 낮은 NaCl 농도를 갖는 인슐린 제제를 개시한다. 이 문헌은 프로타민의 존재 또는 그 현탁액을 기재하고 있지 않다.
US 6127334는 염산, ZnCl2 용액, 황산 프로타민 용액, m-크레졸, 페놀, 글리세롤, 인산일수소이나트륨 및 물을 함유하는 인슐린 AspB28의 현탁액을 개시한다. 다른 예들은 만니톨 및/또는 NaCl 및/또는 LysB28-ProB29-인슐린을 포함하는 상기 성분들을 포함한다. 예들은 따라서 성분들이 다르고 조제물의 제조방법들도 다르다. 제제는 물리적인 스트레스에 저항성인 현탁액을 제공하는 문제를 해결한다.
US 5547930는 염산, ZnCl2 용액, 황산 프로타민 용액, m-크레졸, 페놀, 글리세롤, 인산일수소이나트륨 및 물을 함유하는 AspB28 인슐린의 용액을 개시한다. 예 들은 따라서 성분들이 다르고 제조방법들도 다르다.
본 발명은 따라서 인슐린 현탁액의 신규한 조제물과, 조제물의 신규한 제조방법을 제공한다.
여기서 사용하는 "인슐린 유사체"는 천연 발생 인슐린의 구조, 예를 들면 사람 인슐린의 구조로부터 천연 인슐린에서 발생하는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 삭제 및/또는 치환함으로써 및/또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 첨가함으로써 명시적으로 유도될 수 있는 분자 구조를 갖는 폴리펩티드를 의미한다. 첨가 및/또는 치환 아미노산 잔기는 코드가능한 아미노산 잔기 또는 다른 천연 발생 아미노산 잔기 또는 순수하게 합성한 아미노산 잔기일 수 있다. 본 발명의 관점에서, 최대 6개의 아미노산이 변형된다. 본 발명의 관점에서, 최대 5개의 아미노산이 변형된다. 본 발명의 관점에서, 최대 4개의 아미노산이 변형된다. 본 발명의 관점에서, 최대 3개의 아미노산이 변형된다. 본 발명의 관점에서, 최대 2개의 아미노산이 변형된다. 본 발명의 관점에서, 최대 1개의 아미노산이 변형된다.
인슐린 유사체는 B 사슬의 위치 28이 천연 Pro 잔기로부터 Asp, Lys, 또는 Ile로 변형될 수도 있는 것들이 될 수 있다. 또한, A21 위치에서 Asn은 Ala, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr 또는 Val로 변형될 수도 있고, 특히 Gly, Ala, Ser, 또는 Thr로 그리고 바람직하게는 Gly로 변형될 수 있다. 더 나아가서, 위치 B3에서 Asn은 Lys 또는 Asp로 변형될 수도 있다. 인슐린 유사체의 더 이상의 예들은 des(B30) 사람 인슐린, B1 및 B2의 하나 또는 둘다가 결실된 인슐린 유사체; A-사슬 및/또는 B-사슬이 N-말단 연장부를 갖는 인슐린 유사체 그리고 A-사슬 및/또는 B-사슬이 C-말단 연장부를 갖는 인슐린 유사체이다. 더 이상의 인슐린 유사체들은 B26-B30의 하나 이상이 결실된 것들이다. 위치 B26-B30에서 아미노산 잔기의 하나 이상이 결실되었다면 B-사슬의 C-말단 아미노산 잔기는 Lys일 것이다. 본 발명의 관점에서, 인슐린 유사체는 AspB28이다.
여기서 사용하는 "인슐린 유도체"는 예를 들어서 인슐린 골격의 하나 이상의 위치에서 측쇄를 도입함으로써 또는 인슐린에서 아미노산 잔기의 산화 또는 환원 기에 의해서 또는 유리 카르복실산을 에스테르 기로 또는 아미드 기로 변환시킴으로써 화학적으로 변형된 천연 발생 인슐린 또는 인슐린 유사체를 의미한다. 다른 유도체는 유리 아미노 기 또는 히드록시 기를 아실화함으로써 얻어진다.
본 발명의 본문에서 용어 "약"은 언급된 값 주변의 합리적인 범위내를 의미한다. 용어는 측정의 정확성에 의해 결정되는 범위를 나타낼 수도 있다. 다른 구체예들에서 용어 "약"은 값의 +/- 10%이내이다.
본 발명의 본문에서, 단수로 표현되었더라도 하나 또는 그 이상을 포함한다.
본문에서, 단위 "U"는 대략 6 nmol/mL에 해당한다.
본 발명에서, 염의 양은 예를 들면 NaCl의 형태로 인슐린 제제에 첨가된 염의 양을 말한다. 조제물에서 염의 다른 공급원도 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명에서 존재하는 염의 양은 외부적인 염의 첨가를 말한다.
본문에서 염은 생리학적으로 허용되는 염을 의미한다. 본 발명의 관점에서, 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 및 Cl, Br, SO4 2 -, PO4 3 -로부터 유도된다. 본 발명의 관점에서 염은 NaCl이다.
본 발명에서 "페놀계 화합물"은 페놀 자체, 그의 유도체 및 페놀 및/또는 그의 유도체의 혼합물을 말한다. 페놀의 유도체는 예를 들면, 다른 이성질체들, o-, m- 및 p-크레졸로서의 크레졸이다. 본 발명의 관점에서, 본 발명에서 사용된 크레졸은 m-크레졸이다. 본 발명의 관점에서, 페놀계 화합물은 페놀과 m-크레졸의 혼합물을 의미한다.
본 발명은 프로타민, Zn2 +, 완충액, 등장제, 페놀계 화합물, 및 3 mM 이상의 양으로 염을 더 포함하는 결정성 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체 및 용해된 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체를 포함하는 약학적 조제물에 관한 것이다. 본 발명의 관점에서, 첨가된 염의 양은 50 mM 미만이다. 본 발명의 관점에서 염은 7 내지 40 mM의 양으로 첨가된다. 본 발명의 관점에서 염은 최종 제제에 10-30 mM의 양으로 첨가된다. 본 발명의 관점에서 염은 최종 제제의 13-26 mM의 양으로 첨가된다. 본 발명의 관점에서 염은 최종 제제에 17-23 mM의 양으로 첨가된다. 본 발명의 관점에서 염은 최종 제제의 10 mM의 양으로 첨가된다. 본 발명의 관점에서 염은 최종 제제의 15 mM의 양으로 첨가된다. 본 발명의 관점에서 염은 최종 제제의 20 mM의 양으로 첨가된다.
바람직한 구체예에서, 약학적 조제물은 용해된 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체와 침전된, 바람직하게는 결정성의 인슐린 또는 그의 유사체 또는 유도체를 다른 중량비로 둘다 포함한다. 본 발명의 관점에서, 약학적 조제물은 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체를, 1:99 내지 99:1의 용해된 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체 대 결정성 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체의 중량비로 포함한다. 본 발명의 관점에서, 제제는 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10, 및 95:5의 용해된 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체 대 결정성 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체의 중량비를 포함하고 구체적으로 언급한 관계들 간의 간격들을 포함한다. 본 발명의 관점에서, 제제는 30:70의 용해 대 결정성 인슐린 AspB28의 중량비를 포함하는 현탁액 중의 인슐린 AspB28에 관련된다. 본 발명의 관점에서, 제제는 70:30의 용해 대 결정성 인슐린 AspB28의 중량비를 포함하는 현탁액 중의 인슐린 AspB28에 관련된다. 본 발명의 관점에서, 제제는 80:20의 용해 대 결정성 인슐린 AspB28의 중량비를 포함하는 현탁액 중의 인슐린 AspB28에 관련된다. 본 발명의 관점에서, 제제는 20:80의 용해 대 결정성 인슐린 AspB28의 중량비를 포함하는 현탁액 중의 인슐린 AspB28에 관련된다. 본 발명의 관점에서, 제제는 50:50의 용해 대 결정성 인슐린 AspB28의 중량비를 포함하는 현탁액 중의 인슐린 AspB28에 관련된다.
본 발명의 관점에서 제제는 600 내지 6000 nmol/mL의 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체를 함유한다. 본 발명의 관점에서 제제는 100 U/mL의 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체를 함유한다. 본 발명의 관점에서 제제는 200 U/mL의 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체를 함유한다.
프로타민의 양은 조제물 중의 결정성 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체의 양을 결정한다. 프로타민의 양은 용해된 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체 대 결정성 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체의 중량비로 결정하고 그에 따라 조절된다. 본 발명의 구체예에서 사용된 프로타민은 0.01 내지 5.0 mg/ml이다.
본 발명의 관점에서 아연을 첨가한다. 아연은 염화 아연, 황산 아연 또는 아세트산 아연과 같은 아연 염으로부터 전부 또는 부분적으로 기원한다. 본 발명의 관점에서, 첨가된 아연은 염화 아연의 형태이다. 첨가된 Zn2+의 양은 2 Zn2+ : 6 인슐린 내지 5 Zn2+ : 6 인슐린이다.
본 발명의 관점에서 조제물은 등장제를 포함한다. 본 발명의 관점에서 등장제는 당 또는 당 알콜, 아미노산(예를 들면 L-글리신, L-히스티딘, 알기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌), 알디톨(예를 들면 글리세롤(글리세린), 1,2-프로판디올 (프로필렌글리콜), 1,3-프로판디올, 1,3-부탄디올) 폴리에틸렌글리콜 (예를 들면 PEG400), 또는 그의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 예를 들어서 프룩토스, 글루코스, 만노스, 소르보스, 크실로스, 말토스, 락토스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란, 풀룰란, 덱스트린, 시클로덱스트린, 수용성 전분, 히드록시에틸 전분 및 카르복시메틸셀룰로스-Na를 포함하는, 단당류, 이당류 또는 다당류와 같은 어떤 당, 또는 수용성 글루칸이 사용될 수도 있다. 한 구체예에서 당 첨가제는 수크로스이다. 당 알콜은 적어도 하나의 -OH 기를 갖는 C4-C8 탄화수소로서 정의되며, 예를 들면, 만니톨, 솔비톨, 이노시톨, 갈락티톨, 둘시톨, 크실리톨, 및 아라비톨을 포함한다. 한 구체예에서, 당 알콜 첨가제는 만니톨이다. 상기 언급한 당 또는 당 알콜은 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수도 있다. 당 또는 당 알콜이 액체 제제에 용해성이고 본 발명 방법을 사용하여 달성되는 안정화 효과에 불리하게 영향을 미치지 않는 한 사용량에는 정해진 한계가 없다. 본 발명의 관점에서 제제에 포함되는 등장제는 글리세롤이다.
상기 구체예들의 어떤 것에 따르는 약학적 조제물에서 등장제는 최종 제제의 130-225 mM의 양으로 존재한다. 본 발명의 관점에서, 등장제는 최종 제제의 150-200 mM의 양으로 존재한다. 본 발명의 관점에서, 등장제는 최종 제제의 160-190 mM의 양으로 존재한다. 본 발명의 관점에서, 등장제는 최종 제제의 170-180 mM의 양으로 존재한다. 본 발명의 관점에서, 등장제는 최종 제제의 약 174 mM의 양으로 존재한다. 상기의 관점에서, 등장제는 글리세롤이다.
본 발명의 관점에서 완충제가 제제에 포함된다. 적합한 완충제는 원칙적으로 사람에게 투여를 위해 약학적으로 허용되는 어떤 완충제도 된다. 본 발명의 더 이상의 구체예에서 완충제는 아세트산 나트륨, 탄산 나트륨, 시트르산염, 글리실글리신, 히스티딘, 글리신, 리신, 알기닌, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산나트륨, 및 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 바이신, 트리신, 말산, 숙신산염, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 아스파르트산 또는 그의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 이들 특정 완충액의 각 하나는 본 발명의 대안적 구체예를 구성한다. 본 발명의 관점에서, 완충액은 인산나트륨 완충액이다. 본 발명의 관점에서, 완충액은 인산이나트륨 2수화물이다.
본 발명의 관점에서 완충액은 2-20 mM의 양이다. 본 발명의 관점에서 완충액은 6-10 mM의 양이다. 본 발명의 관점에서 완충액의 양은 7 mM이다. 본 발명의 관점에서, 완충액은 인산나트륨 완충액이다. 본 발명의 관점에서, 완충액은 인산이나트륨 2수화물이다.
삭제
본 발명은 다음 단계들을 포함하는 본 발명에 따르는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공한다:
a) 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체, 아연 공급원, 적당한 양의 프로타민을 포함하고, 선택적으로 페놀계 화합물, 및/또는 등장제, 및/또는 염을 더 포함하는 산 용액을 제공하는 단계, 그리고
b) 생리학적 pH에서 완충액으로서 작용하는 물질을 포함하고, 선택적으로 염, 및/또는 페놀계 화합물 및/또는 등장제를 더 포함하는 알칼리 용액을 제공하는 단계, 그리고
c) 산 용액과 알칼리 용액을 혼합하는 단계, 그리고
d) 혼합물을 방치하여, 용해된 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체를 포함하는 가용성 상과, 결정성 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체를 갖는 상을 포함하는 약학적 조성물을 형성하고 선택적으로 pH를 조절하고 선택적으로 나머지 염, 및/또는 등장제 및/또는 페놀계 화합물을 첨가하는 단계.
상기 관점에서 등장제는 글리세롤이다. 상기 관점에서 인슐린 유사체는 AspB28이다.
본 발명의 관점에서 제조는 완충액을 포함하고 선택적으로 페놀계 화합물 및/또는 염, 및/또는 글리세롤을 포함하는 염기 용액(용액 I)을 인슐린, 아연 공급원, 적당한 양의 프로타민을 포함하고 선택적으로 염 및/또는 글리세롤, 및/또는 페놀계 화합물을 더 포함하는 산 용액(용액 II)과 혼합함으로써 수행된다. 합한 용액을 그 다음 선택적으로 부피 및 pH 값에 관하여 조절하고 결정화되도록 한다. 그 다음 선택적으로 나머지 페놀계 화합물 및/또는 글리세롤 및/또는 염을 첨가한다. 최종 제제의 pH값은 바람직하게는 7.0 내지 7.8의 범위이다.
본 발명의 관점에서 결정화를 위해 둔 합한 용액은 10 내지 1000 U/mL 의 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체를 함유한다. 본 발명의 관점에서 결정화를 위해 둔 합한 용액은 100 U/mL 의 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체를 함유한다. 본 발명의 관점에서 결정화를 위해 둔 합한 용액은 200 U/mL 의 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체를 함유한다. 본 발명의 관점에서 결정화를 위해 둔 합한 용액은 400 U/mL 의 인슐린, 그의 유사체 또는 유도체를 함유한다. 본 방법의 관점에서 인슐린 유사체는 AspB28이다.
본 발명의 관점에서, 염, 등장제 및 페놀계 화합물은 용액 I에만 있다. 본 발명의 관점에서, 염, 등장제 및 페놀계 화합물은 용액 II에만 있다. 본 발명의 관점에서, 염, 등장제 및 페놀계 화합물은 용액 I과 II 둘다에 나뉘어져 있다.
본 발명의 관점에서, 결정화를 위해 둔 합한 용액은 등장제와 페놀계 화합물, 및 염의 전체 양의 부분만을 함유한다. 결정화 후 나머지 양의 페놀계 화합물, 및/또는 염 및/또는 등장제를 첨가한다. 본 발명의 관점에서, 결정화를 위해 둔 합한 용액은 염 전체 양, 등장제의 단지 부분과 페놀계 화합물 전체 양의 단지 부분만을 함유한다. 결정화 후 나머지 양의 페놀계 화합물 및 등장제를 첨가한다. 본 발명의 관점에서 결정화를 위해 둔 합한 용액은 페놀계 화합물, 염 및 등장제의 전체 양을 함유한다.
본 발명의 관점에서, 페놀계 화합물의 전체 양은 용액 I과 II 사이에 나뉘어져 있다. 본 발명의 관점에서, 페놀계 화합물의 양은 용액 I과 II 사이에 등량으로 나뉘어져 있다.
본 발명의 관점에서, 페놀계 화합물의 전체 양의 0-100%를 결정화를 위해 둔 혼합물에 첨가한다. 본 발명의 관점에서, 페놀계 화합물의 전체 양의 10-90%를 결정화를 위해 둔 혼합물에 첨가한다. 본 발명의 관점에서, 페놀계 화합물의 전체 양의 20-85%를 결정화를 위해 둔 혼합물에 첨가한다. 본 발명의 관점에서, 페놀계 화합물의 전체 양의 30-80%를 결정화를 위해 둔 혼합물에 첨가한다. 본 발명의 관점에서, 페놀계 화합물의 전체 양의 40-75%를 결정화를 위해 둔 혼합물에 첨가한다. 본 발명의 관점에서, 페놀계 화합물의 전체 양의 50-70%를 결정화를 위해 둔 혼합물에 첨가한다. 본 발명의 관점에서, 페놀계 화합물의 전체 양의 55-65%를 결정화를 위해 둔 혼합물에 첨가한다. 본 발명의 관점에서 페놀계 화합물의 전체 양의 60%를 결정화를 위해 둔 혼합물에 첨가한다. 본 발명의 관점에서 페놀계 화합물의 전체 양의 80%를 결정화를 위해 둔 혼합물에 첨가한다. 본 발명의 관점에서 페놀계 화합물의 전체 양의 100%를 결정화를 위해 둔 혼합물에 첨가한다. 본 발명의 관점에서, 나머지 페놀계 화합물을 따로따로 첨가한다.
본 발명의 관점에서 페놀계 화합물은 페놀계 화합물이다. 본 발명의 관점에서 페놀계 화합물은 페놀 또는 m-크레졸, 또는 페놀과 m-크레졸이다.
본 발명의 관점에서 페놀계 화합물은 최종 제제의 20-40 mM로 존재한다. 본 발명의 관점에서 페놀계 화합물은 최종 제제의 32 mM로 존재한다. 본 발명의 관점에서 페놀은 최종 제제의 10-40 mM로 존재한다. 본 발명의 관점에서 페놀은 최종 제제의 32 mM로 존재한다. 본 발명의 관점에서 이 페놀계 화합물은 최종 제제의 10-20 mM의 양의 페놀을 포함한다. 본 발명의 관점에서 페놀계 화합물은 14-18 mM의 양의 페놀을 포함한다. 본 발명의 관점에서 페놀계 화합물은 최종 제제의 16 mM의 양의 페놀을 포함한다.
본 발명의 관점에서 m-크레졸은 최종 제제의 10-40 mM로 존재한다. 본 발명의 관점에서 m-크레졸은 최종 제제의 32 mM로 존재한다. 본 발명의 관점에서 페놀계 화합물은 최종 제제의 10-20 mM의 양으로 m-크레졸을 포함한다. 본 발명의 관점에서 페놀계 화합물은 최종 제제의 14-18 mM의 양으로 m-크레졸을 포함한다. 본 발명의 관점에서 페놀계 화합물은 최종 제제의 16 mM의 양으로 m-크레졸을 포함한다.
본 발명의 관점에서 상기 관점에 따르는 페놀과 m-크레졸은 둘다 최종 약학적 조제물에 존재한다.
상기 인슐린 제제는 양호한 재현탁력을 갖는다. 제품이 현탁액이기 때문에, 최종 사용자는 제품을 주사용 제품의 균일한 분포를 갖도록 재현탁하여야 한다. 만일 제품이 재현탁가능하지 않다면 제품을 폐기해야 한다.
이것은 다음의 과정에 의해 제어될 수 있다: 제품을 진탕하고 광원에서 육안으로 시각적으로 검사한다. 제품은 백색이거나 균질해야 한다.
본 발명의 관점에서 제품의 재현탁은 제품을 굴리고 이어서 제품을 거꾸로 돌리는 것을 포함한다.
본 발명은 사람 인슐린의 유사체를 포함하는 현탁액과 관련하여 특히 유리하다.
본 발명을 다음의 실시예들에 의해 더 예시하나 이것들이 제한을 의도하지는 않는다.
실시예 I
용해 및 결정성 사람 인슐린 AspB28을 둘다 함유하는 인슐린 제제를 다음의 방법으로 제조하였다.
주사용 물에 2.50 g 인산이나트륨 2수화물과 1.17 g 염화나트륨을 용해시킴으로써 용액 I을 제조하였다. 1.55 g 페놀, 1.77 g 메타크레졸, 16 g 글리세롤 및 4.32 g 수산화나트륨 2N을 혼합하면서 첨가하였다. 용액의 pH는 대략 9인 것으로 측정되었고 물을 첨가하여 900 ml로 만들었다. 1.17 g 염화나트륨, 1.77 g 메타크레졸, 1.55 g 페놀 및 16g 글리세롤을 물에 용해시킴으로써 용액 II를 제조하였 다. 다음에, 용액 중의 0.45 g 황산 프로타민을 혼합하면서 용액에 첨가하고 3.4 g 2 N 염산과 1.04 g 염화 아연 용액 (4 mg/ml)을 첨가함으로써 물에 용해시킨 7.5 g의 AspB28 사람 인슐린을 혼합하면서 용액에 첨가하였다. 800 ml까지 물을 첨가하였다. 용액을 혼합하고 현탁액의 pH를 필요하다면 수산화나트륨 또는 염산을 첨가함으로써 대략 7.2로 재조절하였다. 2000 ml까지 물을 첨가하였다.
결과된 현탁액을 이제 결정화하도록 두었다. 결정의 형태 및 비정질 입자의 양을 현미경검사에 의해 점검하였다.
결과된 제제에서, 침전 대 용해 인슐린의 중량비는 50:50이었다.
실시예 II
용해 및 결정성 사람 인슐린 AspB28을 둘다 함유하는 인슐린 제제를 다음의 방법으로 제조하였다.
주사용 물에 2.50 g 인산이나트륨 2수화물과 0.88 g 염화나트륨을 용해시킴으로써 용액 I을 제조하였다. 1.24 g 페놀, 8 g 글리세롤 및 4.6 g 수산화나트륨 2N을 혼합하면서 첨가하였다. 용액의 pH는 대략 10인 것으로 측정되었고 물을 첨가하여 450 ml로 만들었다. 0.88 g 염화나트륨, 1.24 g 페놀 및 4g 글리세롤을 물에 용해시킴으로써 용액 II를 제조하였다. 다음에, 용액 중의 0.64 g 황산 프로타민을 혼합하면서 용액에 첨가하고 3.4 g 2 N 염산과 1.04 g 염화 아연 용액 (4 mg/ml)을 첨가함으로써 물에 용해시킨 7.5 g의 AspB28 사람 인슐린을 혼합하면서 용액에 첨가하였다. 500 ml까지 물을 첨가하였다. 용액을 혼합하고 현탁액의 pH를 필요하다면 수산화나트륨 또는 염산을 첨가함으로써 대략 7.2로 재조절하였다. 1000 ml까지 물을 첨가하였다.
결과된 현탁액을 이제 결정화하도록 두었다. 결정의 형태 및 비정질 입자의 양을 현미경검사에 의해 점검하였다.
0.62 g 페놀, 3.54 g 메타크레졸 및 16 g 글리세롤을 용해시킴으로써 용액 III을 제조하였다. 900 ml까지 물을 첨가하였다. 용액 III과 결정화 혼합물을 혼합하고 현탁액의 pH를 필요하다면 수산화나트륨 또는 염산을 첨가함으로써 7.2로 재조절하였다. 2000 ml까지 물을 첨가하였다.
결과된 제제에서, 침전 대 용해 인슐린의 중량비는 70:30이었다.

Claims (42)

  1. AspB28인간 인슐린, 프로타민, Zn++, 등장제, 페놀계 화합물 및 7 내지 40 mM의 양의 염을 포함하고, 용해된 AspB28인간 인슐린 대 결정성 AspB28인간 인슐린의 중량비가 30:70인 약학적 조제물의 제조 방법으로서,
    a) AspB28인간 인슐린, 아연 공급원, 적당한 양의 프로타민을 포함하고, 페놀계 화합물, 등장제 및 염을 더 포함하는 산 용액을 제공하는 단계;
    b) 단계 a) 또는 단계 b)의 용액 중 적어도 하나에 페놀계 화합물이 있다는 조건 하에, 생리학적 pH에서 완충액으로서 작용하는 물질을 포함하고, 염, 페놀계 화합물, 등장제를 더 포함하는 알칼리 용액을 제공하는 단계;
    c) 산 용액과 알칼리 용액을 혼합하는 단계; 및
    d) 혼합물을 방치하여, 용해된 AspB28인간 인슐린을 포함하는 가용성 상과, 결정성 AspB28인간 인슐린을 갖는 상을 포함하는 약학적 조성물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 약학적 조제물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 나머지 염, 등장제 및 페놀계 화합물을 첨가하여 pH를 조절하는 단계 e) 를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 페놀계 화합물이 m-크레졸 또는 페놀 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 등장제가 글리세롤인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 약학적 조제물의 pH값을 7.0-7.8의 pH로 조절하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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