JP5080259B2 - 結晶性インスリンおよび溶解インスリンを含む薬学的調合物 - Google Patents
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Description
a)インスリン、その類似体または誘導体、亜鉛源、適量のプロタミンを含み、必要に応じて更に、フェノール化合物、および/または等張剤、および/または塩を含む、酸性溶液を提供する工程;
b)生理的pHにおいてバッファーとして作用する物質を含み、必要に応じて更に、塩、および/またはフェノール化合物および/または等張剤を含む、アルカリ性溶液を提供する工程;
c)酸性溶液とアルカリ性溶液とを混合する工程;および
d)この混合物を放置して、溶解インスリン、その類似体または誘導体を含む可溶性相、および結晶性インスリン、その類似体または誘導体を含む相を具備する薬学的組成物を形成する工程、および
必要に応じてpHを調整し、必要に応じて残りの塩、および/または等張剤および/またはフェノール化合物を添加する工程。
溶解AspB28ヒトインスリンおよび結晶性AspB28ヒトインスリンの両方を含有するインスリン製剤を、以下の手法で調製した:
溶液Iを、2.50 gのリン酸二ナトリウム二水和物および1.17 gの塩化ナトリウムを、注射用蒸留水に溶解することにより調製した。1.55 gのフェノール、1.77 gのメタクレゾール、16 gのグリセロール、および4.32 gの水酸化ナトリウム2Nを、混合しながら添加した。溶液のpHが約9であることを測定し、水を900 mlまで添加した。溶液IIを、1.17 gの塩化ナトリウム、1.77 gのメタクレゾール、1.55 gのフェノール、および16 gのグリセロールを、水に溶解することにより調製した。その後、この溶液に、0.45 gの硫酸プロタミンの溶液を混合しながら添加し、この溶液に、3.4 gの2N塩酸および1.04 gの塩化亜鉛溶液(4 mg/ml)を添加することにより水に溶解した7.5 gのAspB28ヒトインスリンを、混合しながら添加した。水を適宜800 mlまで添加した。これら溶液を混合し、懸濁液のpHを、必要な場合、水酸化ナトリウムまたは塩酸を添加することにより約7.2に再調整した。水を適宜2000 mlまで添加した。
溶解AspB28ヒトインスリンおよび結晶性AspB28ヒトインスリンの両方を含有するインスリン製剤を、以下の手法で調製した:
溶液Iを、2.50 gのリン酸二ナトリウム二水和物および0.88 gの塩化ナトリウムを、注射用蒸留水に溶解することにより調製した。1.24 gのフェノール、8 gのグリセロール、および4.6 gの水酸化ナトリウム2Nを、混合しながら添加した。溶液のpHが約10であることを測定し、水を450 mlまで添加した。溶液IIを、0.88 gの塩化ナトリウム、1.24 gのフェノール、および4 gのグリセロールを、水に溶解することにより調製した。その後、この溶液に、0.64 gの硫酸プロタミンの溶液を混合しながら添加し、この溶液に、3.4 gの2N塩酸および1.04 gの塩化亜鉛溶液(4 mg/ml)を添加することにより水に溶解した7.5 gのAspB28ヒトインスリンを、混合しながら添加した。水を適宜500 mlまで添加した。これら溶液を混合し、懸濁液のpHを、必要な場合、水酸化ナトリウムまたは塩酸を添加することにより約7.2に再調整した。水を適宜1000 mlまで添加した。
Claims (3)
- AspB28ヒトインスリン、プロタミン、Zn++、等張剤、フェノール化合物、および7〜40 mMの量の塩を含み、溶解AspB28ヒトインスリンの、結晶性AspB28ヒトインスリンに対する量が、30:70の重量比である、薬学的製品を調製するための方法であって、
a) AspB28ヒトインスリン、亜鉛源、適量のプロタミンを含み、必要に応じて更に、フェノール化合物、および/または等張剤、および/または塩を含む、酸性溶液を提供する工程;
b)生理的pHにおいてバッファーとして作用する物質を含み、必要に応じて更に、塩、および/またはフェノール化合物および/または等張剤を含むが、ただしフェノール化合物は、工程a)または工程b)の少なくとも一つの溶液に存在する、アルカリ性溶液を提供する工程;および
c)前記酸性溶液とアルカリ性溶液とを混合する工程;
d)前記混合物を放置して、溶解AspB28ヒトインスリンを含む可溶性相、結晶性AspB28ヒトインスリンおよび最終製品中のフェノール化合物の総量の20〜85%を含む相を具備する結晶性混合物を形成する工程、および
e)必要に応じてpHを調整し、必要に応じて残りの塩、および/または等張剤および/または残るフェノール化合物を添加する工程であって、ここで、前記フェノール化合物が、m−クレゾールまたはフェノールまたはこれらの混合物であり、m−クレゾールは、工程e)でのみ添加される工程、を含む方法。 - 前記等張剤がグリセロールである、請求項1に記載の方法。
- 前記薬学的調合物のpH値を、7.0〜7.8のpHに調整する工程を更に含む、請求項1または2に記載の方法。
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