RU2389503C2 - Фармацевтический препарат, содержащий кристаллический инсулин и растворенный инсулин - Google Patents

Фармацевтический препарат, содержащий кристаллический инсулин и растворенный инсулин Download PDF

Info

Publication number
RU2389503C2
RU2389503C2 RU2007111879/15A RU2007111879A RU2389503C2 RU 2389503 C2 RU2389503 C2 RU 2389503C2 RU 2007111879/15 A RU2007111879/15 A RU 2007111879/15A RU 2007111879 A RU2007111879 A RU 2007111879A RU 2389503 C2 RU2389503 C2 RU 2389503C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
insulin
present
aspb
phenolic compound
salt
Prior art date
Application number
RU2007111879/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007111879A (ru
Inventor
Петтер БЕРГЛУНД (SE)
Петтер БЕРГЛУНД
Шарлотта ХАММЕЛЕВ (DK)
Шарлотта ХАММЕЛЕВ
Лоне ЭСКИЛЬДСЕН (DK)
Лоне ЭСКИЛЬДСЕН
Йоханне МАДСЕН (DK)
Йоханне МАДСЕН
Хелле Олунд ОЛЬСЕН (DK)
Хелле Олунд ОЛЬСЕН
Лоне Лёгструп КИМЕР (DK)
Лоне Лёгструп КИМЕР
Original Assignee
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35428106&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2389503(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордиск А/С
Publication of RU2007111879A publication Critical patent/RU2007111879A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2389503C2 publication Critical patent/RU2389503C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, в частности к способу получения фармацевтической композиции, содержащей кристаллический инсулин AspB28 и растворенный инсулин AspB28. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей кристаллический инсулин AspB28 и растворенный инсулин AspB28, протамин, Zn2+, изотонический агент и фенольное соединение, путем приготовления кислого раствора, содержащего инсулин AspB28, и щелочного раствора, содержащего вещество, которое при физиологических значениях pH действует как буфер, причем, по меньшей мере, в одном из растворов, содержится фенольное соединение, смешивания кислого и щелочного растворов, оставление смеси до образования фармацевтической композиции, содержащей фазу с растворенным инсулином AspB28 и фазу с кристаллическим инсулином AspB28, добавление остального фенольного соединения. 2 з.п. ф-лы.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей растворенный инсулин, его аналог или производное и кристаллический инсулин или его аналог или производное. Указанные композиции имеют превосходные химические характеристики.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Множество различных препаратов, содержащих инсулин, предлагаются и используются при лечении сахарного диабета, например, регулярный инсулин (regular insulin, т.е. инсулин короткого действия), Семиленте инсулин (Semilente® insulin), изофан инсулин (isophane insulin), суспензия инсулин-цинка (insulin zinc suspension), протамин-цинк-инсулин (protamine zinc insulin), Ультраленте инсулин (Ultralente® insulin). Поскольку пациенты, страдающие диабетом, лечатся инсулином несколько десятилетий, то основная проблема, касающаяся безопасности и качества жизни таких пациентов, состоит в улучшении композиций, содержащих инсулин. Некоторые из коммерческих препаратов, содержащих инсулин и доступных в настоящее время, характеризуются быстрым началом воздействия, другие препараты характеризуются относительно медленным его началом, но имеют более или менее пролонгированное воздействие. Быстродействующие препараты, содержащие инсулин, обычно представляют собой растворы инсулина, в то время, как препараты с замедленным действием могут быть суспензиями, содержащими инсулин в кристаллической и/или аморфной форме, осажденной посредством добавления только солей цинка, или добавления протамина, или их комбинации.
Кроме того, некоторые пациенты используют препараты, имеющие как быстрое начало действия, так и более медленное действие. Такие препараты могут быть растворами инсулина, в которых суспендированы кристаллы протамин-инсулина. Настоящее изобретение относится к суспензиям такого рода в предварительно смешанной форме.
В журнале Ada Pharmaceutica Nordica 4(4), 1992, pp.149-158 описаны препараты, содержащие инсулин, в которых концентрация NaCl варьировалась в диапазоне от 0 до 250 мМ. Основная часть препаратов, включая все препараты, которые дополнительно содержат глицерин, имеют в своем составе довольно большое количество NaCl, т.е. 0,7%, что соответствует приблизительно концентрации NaCl 120 мМ. В указанном выше документе сообщается, что хотя NaCl оказывает стабилизирующее влияние на препараты, содержащие инсулин, глицерин и глюкоза приводят к повышению химического разрушения.
В патенте США 5866538 описаны композиции, содержащие инсулин и глицерин и/или маннит и NaCl в малой концентрации.
В патенте США 6127334 описаны суспензии инсулина AspB28, включающие соляную кислоту, раствор ZnCl2, раствор протамина сульфата, м-крезол, фенол, глицерин, динатриймоногидрофосфат и воду. Другие примеры включают ингредиенты, указанные выше, и маннит, и/или NaCl, и/или LysB28-ProB29-инсулин. Таким образом, указанные примеры отличаются равным образом как ингредиентами, так и способами получения композиции. Эти композиции решают задачу обеспечения суспензий, которые являются устойчивыми к физической нагрузке.
В патенте США 5547930 описаны растворы инсулина AspB28, включающие соляную кислоту, раствор ZnCl2, раствор протамина сульфата, м-крезол, фенол, глицерин, динатриймоногидрофосфат и воду. Таким образом, указанные примеры отличаются как ингредиентами, так и способами получения.
Поэтому настоящее изобретение предусматривает новую композицию, содержащую суспензии инсулина, и новый способ получения композиции.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термин «аналог инсулина», как он использован в настоящем описании, означает полипептид, имеющий молекулярную структуру, которая формально может быть получена из структуры инсулина природного происхождения, например человеческого инсулина, посредством удаления (делеции) и/или замещения, по меньшей мере, одного аминокислотного остатка, имеющегося в инсулине природного происхождения и/или добавления, по меньшей мере, одного аминокислотного остатка. Добавленные и/или замещенные аминокислотные остатки могут быть или кодируемыми аминокислотными остатками, или другими аминокислотными остатками природного происхождения, или полностью синтетическими аминокислотными остатками. В одном аспекте настоящего изобретения были изменены максимум 6 аминокислот. В другом аспекте настоящего изобретения были изменены максимум 5 аминокислот. В еще одном аспекте настоящего изобретения были изменены максимум 4 аминокислоты. В другом аспекте настоящего изобретения были изменены максимум 3 аминокислоты. В еще одном аспекте настоящего изобретения были изменены максимум 2 аминокислоты. В другом аспекте настоящего изобретения была изменена 1 аминокислота.
Аналоги инсулина могут быть такими, в которых позиция 28 цепи В может быть модифицирована изменением природного остатка Pro на Asp, Lys или Ile. Также Asn в позиции А21 может быть модифицирован на Ala, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr or Val, в частности, на Gly, Ala, Ser или Thr и предпочтительно на Gly. Кроме того, Asn в позиции В3 может быть модифицирован на Lys или Asp. Дополнительные примеры аналогов инсулина представляют собой человеческий инсулин des(B30), аналоги инсулина, где один или оба из остатков В1 и В2 делегированы, аналоги инсулина, где А-цепь и/или В-цепь имеют N-концевое удлинение и аналоги инсулина, где А-цепь и/или В-цепь имеют С-концевое удлинение. Далее аналоги инсулина представляют собой следующие. Один или более из остатков В26-В30 делегирован. Если один или более из аминокислотных остатков в позиции В26-В30 делегирован, то С-концевым аминокислотным остатком В-цепи будет Lys. В одном аспекте настоящего изобретения аналог инсулина представляет собой AspB28.
Термин «производное инсулина», как он использован в настоящем описании, означает инсулин природного происхождения или аналог инсулина, который был химически модифицирован, например, посредством включения боковой цепи в одну или более позиций основной цепи инсулина, или посредством окисления или восстановления групп аминокислотных остатков инсулина, или посредством преобразования свободных карбоксильных групп в сложноэфирные группы или амидные группы. Другие производные получают посредством ацилирования свободных аминогрупп или гидроксильных групп.
В контексте настоящего изобретения термин «приблизительно» означает «в пределах разумного диапазона около указанного значения». Этот термин может представлять собой диапазон, который определяется точностью измерения. В других вариантах осуществления изобретения термин «приблизительно» означает в пределах ±10% от указанной величины.
В контексте настоящего изобретения единица «U» соответствует примерно 6 нмоль/мл.
Согласно настоящему изобретению количество соли обозначает количество соли, добавленной к композиции, содержащей инсулин, например, в виде NaCl. В композиции могут присутствовать и другие источники соли. Однако согласно настоящему изобретению количество присутствующей соли обозначает дополнительное добавление соли.
В контексте настоящего изобретения соль предполагает физиологически приемлемую соль. В одном аспекте настоящего изобретения соль получают из лития, натрия, калия, магния или кальция и Cl, Br, SO4 2-, PO4 2-. В другом аспекте настоящего изобретения соль представляет собой NaCl.
Согласно настоящему изобретению термин «фенольное соединение» относится непосредственно к фенолу, его производным и смесям фенола и/или его производных. Производными фенола являются, например, крезол в виде различных изомеров о-, м- и п-крезол. В одном аспекте изобретения крезол, используемый согласно настоящему изобретению, представляет собой м-крезол. В другом аспекте настоящего изобретения фенольное соединение обозначает смесь фенола и м-крезола.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллический инсулин, его аналог или производное и растворенный инсулин, его аналог или производное, которая дополнительно содержит:
протамин, Zr2+, буфер, изотонический агент, фенольное соединение и соль в количестве более 3 мМ.
В одном аспекте настоящего изобретения количество добавленной соли ниже 50 мМ. В другом аспекте настоящего изобретения соль добавлена в количестве от 7 до 40 мМ. В еще одном аспекте настоящего изобретения соль в конечном препарате добавлена в количестве от 10 до 30 мМ. В следующем аспекте настоящего изобретения соль в конечном препарате добавлена в количестве от 13 до 26 мМ. В другом аспекте настоящего изобретения соль в конечном препарате добавлена в количестве от 17 до 23 мМ. В еще одном аспекте настоящего изобретения соль добавлена в количестве 10 мМ от конечной композиции. В следующем аспекте настоящего изобретения соль добавлена в количестве 15 мМ от конечной композиции. В другом аспекте настоящего изобретения соль в количестве 20 мМ добавляют в конечную композицию.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит и растворенный инсулин, его аналог или производное, и осажденный предпочтительно - кристаллический инсулин или его аналоги или производные в различных массовых соотношениях. В одном аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит инсулин, его аналог или производное при массовом соотношении растворенного инсулина, его аналога или производного к кристаллическому инсулину, его аналогам или производным от 1:99 до 99:1. В другом аспекте настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит растворенный инсулин, его аналог или производное и кристаллический инсулин, или его аналоги, или производные в следующих массовых соотношениях 5:95, 10:90, 15:85, 20:80, 25:75, 30:70, 35:65, 40:60, 45:55, 50:50, 55:45, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:20, 85:15, 90:10 и 95:5 и включает интервалы между конкретно указанными соотношениями. В одном аспекте настоящего изобретения композиция относится к инсулину AspB28 в суспензии, включающей массовое соотношение растворенного к кристаллическому инсулину AspB28 30:70. В другом аспекте настоящего изобретения композиция относится к инсулину AspB28 в суспензии, включающей массовое соотношение растворенного к кристаллическому инсулину AspB28 70:30. В еще одном аспекте настоящего изобретения композиция относится к инсулину AspB28 в суспензии, включающей массовое соотношение растворенного к кристаллическому инсулину AspB28 80:20. В следующем аспекте настоящего изобретения композиция относится к инсулину AspB28 в суспензии, включающей массовое соотношение растворенного к кристаллическому инсулину AspB28 20:80. В другом аспекте настоящего изобретения композиция относится к инсулину AspB28 в суспензии, включающей массовое соотношение растворенного к кристаллическому инсулину AspB28 50:50.
В одном аспекте настоящего изобретения композиция содержит инсулин, его аналог или производное в диапазоне концентраций между 600 и 6000 нмоль/мл. В другом аспекте настоящего изобретения композиция содержит 100 U/мл инсулина, его аналога или производного. В другом аспекте настоящего изобретения композиция содержит 200 U/мл инсулина, его аналога или производного.
Количество протамина определяет количество кристаллического инсулина, его аналога или производного, содержащегося в композиции. Количество протамина определяет массовое соотношение растворенного инсулина, его аналога или производного к кристаллическому инсулину, его аналогу или производному и выбирается соответственно. В одном из вариантов осуществления изобретения протамин используется в концентрации от 0,01 до 5,0 мг/мл.
В одном аспекте настоящего изобретения добавляется цинк. Цинк может частично или полностью происходить из соли цинка, такой как хлорид цинка, сульфат цинка или ацетат цинка. В одном аспекте настоящего изобретения цинк добавляется в виде хлорида цинка. Количество добавляемых ионов Zn2+ составляет от 2 Zn2+:6 инсулина до 5 Zn2+:6 инсулина.
В одном аспекте настоящего изобретения композиция включает изотонический агент. В одном аспекте настоящего изобретения может быть использован изотонический агент, выбранный из группы, включающей сахар или сахарный спирт, аминокислоту (например, L-глицин, L-гистидин, аргинин, лизин, изолейцин, аспарагиновую кислоту, триптофан, треонин), альдит (например, глицерин, 1,2-пропандиол, (пропиленгликоль), 1,3-пропандиол, 1,3-бутандиол), полиэтиленгликоль (например, ПЭГ 400) или их смеси. Любой сахар, такой как моно-, ди- или полисахариды, или водорастворимые глюканы, включая, например, фруктозу, глюкозу, маннозу, сорбозу, ксилозу, мальтозу, лактозу, сахарозу, трегалозу, декстран, пуллулан, декстрин, циклодекстрин, растворимый крахмал, гидроксиэтилированный крахмал и натрийкарбоксиметилцелюлозу. В одном из вариантов осуществления изобретения сахарная добавка представляет собой сахарозу. Сахарный спирт определяется как С4-С8 углеводород, имеющий, по меньшей мере, одну ОН-группу, и включает, например, маннит, сорбит, инозит, галактитол, дульцит, ксилит и арабит. В одном из вариантов осуществления изобретения добавка сахарного спирта представляет собой маннит. Сахара и сахарные спирты, указанные выше, могут применяться как индивидуально, так и в комбинации. Они используются без фиксированного ограничения количества, т.к. сахара или сахарные спирты растворяются в жидкой композиции и не имеют негативного влияния на стабильность, обеспечиваемую использованием способов согласно настоящему изобретению. В одном аспекте настоящего изобретения изотонический агент, входящий в состав композиций, представляет собой глицерин.
Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из описанных выше вариантов осуществления изобретения может содержать изотонический агент в количестве от 130 до 225 мМ. В одном аспекте настоящего изобретения изотонический агент содержится в конечном препарате в количестве 150-200 мМ. В другом аспекте настоящего изобретения изотонический агент в конечном препарате содержится в количестве 160-190 мМ. В еще одном аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит изотонический агент в количестве 170-180 мМ. В следующем аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит изотонический агент в количестве, равном приблизительно 174 мМ. В еще одном из аспектов настоящего изобретения изотонический агент может представлять собой глицерин.
В одном аспекте настоящего изобретения в состав композиции входят буферы. Подходящими буферами, по существу, являются любые фармацевтические приемлемые буферы, пригодные для введения человеку. В дополнительном варианте осуществления изобретения буфер выбран из группы, состоящей из ацетата натрия, карбоната натрия, цитрата, глицил-глицина, гистидина, глицина, лизина, аргинина, дигидрофосфата натрия, гидрофосфата натрия, фосфата натрия и три(дигидрометил)аминометана, бицина, трицина, яблочной кислоты, сукцината, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, аспарагиновой кислоты или их смесей. Каждый из указанных выше конкретных буферов составляет альтернативный вариант осуществления изобретения. В одном аспекте настоящего изобретения буфер представляет собой натриево-фосфатный буфер. В другом аспекте настоящего изобретения буфер представляет собой динатрия фосфат дигидрат.
В одном аспекте настоящего изобретения буфер присутствует в количестве от 2 до 20 мМ. В другом аспекте настоящего изобретения буфер присутствует в количестве от 6 до 10 мМ. В следующем аспекте настоящего изобретения количество буфера составляет 7 мМ. В еще одном аспекте настоящего изобретения буфер представляет собой натриево-фосфатный буфер. В другом аспекте настоящего изобретения буфер представляет собой динатрия фосфат дигидрат.
Изобретение предусматривает способ получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, включающий следующие стадии:
а) приготовление кислого раствора, содержащего инсулин, его аналог или производное, источник цинка, соответствующее количество протамина и, необязательно, дополнительно содержащего фенольное соединение и/или изотонический агент и/или соль,
б) приготовление щелочного раствора, содержащего вещество, которое при физиологических значениях pH действует как буфер, и, необязательно, дополнительно содержащего соль и/или фенольное соединение и/или изотонический агент,
в) смешивание кислого и щелочного растворов и
г) оставление смеси до образования фармацевтической композиции, содержащей растворимую фазу, включающую растворенный инсулин, его аналог или производное и фазу с кристаллическим инсулином, его аналогом или производным;
необязательное регулирование значения pH и необязательное добавление остальной соли, и/или изотонического агента, и/или фенольного соединения.
В указанных выше аспектах изотонический агент может представлять собой глицерин. В указанных выше аспектах аналог инсулина может представлять собой AspB28.
В одном аспекте композицию получают посредством смешения основного раствора (Раствор I), который содержит буфер и может дополнительно содержать фенольное соединение и/или соль, и/или глицерин; и кислого раствора (Раствор II), содержащего инсулин, источник цинка, соответствующее количество протамина, и может дополнительно содержать соль и/или глицерин, и/или фенольное соединение. Затем объединенный раствор может быть доведен до необходимого объема и значения pH и оставлен для кристаллизации. После этого, при необходимости, может быть добавлено оставшееся количество фенольного соединения, и/или глицерина, и/или соли. Значение pH конечной композиции предпочтительно находится в диапазоне от 7,0 до 7,8.
В одном аспекте настоящего изобретения объединенный раствор, оставленный для кристаллизации, содержит от 10 до 1000 U/мл инсулина, его аналога или производного. В другом аспекте настоящего изобретения объединенный раствор, оставленный для кристаллизации, содержит 100 U/мл инсулина, его аналога или производного. В еще одном аспекте настоящего изобретения объединенный раствор, оставленный для кристаллизации, содержит 200 U/мл инсулина, его аналога или производного. В следующем аспекте настоящего изобретения объединенный раствор, оставленный для кристаллизации, содержит 400 U/мл инсулина, его аналога или производного. В другом аспекте, касающемся способа получения, аналог инсулина может представлять собой AspB28.
В одном аспекте настоящего изобретения соль, изотонический агент и фенольное соединение присутствуют только в Растворе I. В другом аспекте настоящего изобретения соль, изотонический агент и фенольное соединение присутствуют только в Растворе II. В следующем аспекте настоящего изобретения соль, изотонический агент и фенольное соединение имеются как в Растворе I, так и в Растворе II.
В одном аспекте настоящего изобретения объединенный раствор, оставленный для кристаллизации, содержит только фракцию, включающую общее количество изотонического агента, фенольного соединения и соли. После кристаллизации добавляют остаточное количество фенольного соединения и/или соли, и/или изотонического агента. В другом аспекте настоящего изобретения объединенный раствор, оставленный для кристаллизации, содержит общее количество соли, только фракцию изотонического агента и только фракцию, включающую общее количество фенольного соединения. После кристаллизации добавляют остаточное количество фенольного соединения и изотонического агента. В другом аспекте настоящего изобретения объединенный раствор, оставленный для кристаллизации, содержит общее количество фенольного соединения, соли и изотонического агента.
В одном аспекте настоящего изобретения общее количество фенольного соединения распределяется между Растворами I и II. В другом аспекте настоящего изобретения общее количество фенольного соединения распределяется в равных количествах между Растворами I и II.
В одном аспекте настоящего изобретения от 0 до 100% от общего количества фенольного соединения добавляют в смесь, оставленную для кристаллизации. В другом аспекте настоящего изобретения от 10 до 90% от общего количества фенольного соединения добавляют в смесь, оставленную для кристаллизации. В следующем аспекте настоящего изобретения от 20 от 85% от общего количества фенольного соединения добавляют в смесь, оставленную для кристаллизации. В еще одном аспекте настоящего изобретения от 30 до 80% от общего количества фенольного соединения добавляют в смесь, оставленную для кристаллизации. В другом аспекте настоящего изобретения от 40 до 75% от общего количества фенольного соединения добавляют в смесь, оставленную для кристаллизации. В следующем аспекте настоящего изобретения от 50 до 70% от общего количества фенольного соединения добавляют в смесь, оставленную для кристаллизации. В еще одном аспекте настоящего изобретения от 55 до 65% от общего количества фенольного соединения добавляют в смесь, оставленную для кристаллизации. В другом аспекте настоящего изобретения 60% от общего количества фенольного соединения добавляют в смесь, оставленную для кристаллизации. В следующем аспекте настоящего изобретения 80% от общего количества фенольного соединения добавляют в смесь, оставленную для кристаллизации. В другом аспекте настоящего изобретения 100% от общего количества фенольного соединения добавляют в смесь, оставленную для кристаллизации. В еще одном аспекте настоящего изобретения оставшееся количество фенольного соединения добавляют отдельно.
В одном аспекте настоящего изобретения фенольное соединение представляет собой фенол или м-крезол или фенол и м-крезол.
В одном аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит фенольное соединение в количестве от 20 до 40 мМ. В другом аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит фенольное соединение в количестве 32 мМ. В еще одном аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит фенол в количестве от 10 до 40 мМ. В другом аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит фенол в количестве 32 мМ. В еще одном аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит фенольное соединение, включающее фенол в количестве от 10 до 20 мМ. В другом аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит фенольное соединение, включающее фенол в количестве от 14 до 18 мМ. В следующем аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит фенольное соединение, включающее фенол в количестве 16 мМ.
В одном аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит м-крезол в количестве от 10 до 40 мМ. В другом аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит м-крезол в количестве 32 мМ. В еще одном аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит фенольное соединение, включающее м-крезол в количестве от 10 до 20 мМ. В другом аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит фенольное соединение, включающее м-крезол в количестве от 14 до 18 мМ. В следующем аспекте настоящего изобретения конечная композиция содержит фенольное соединение, включающее м-крезол в количестве 16 мМ.
В одном аспекте настоящего изобретения как фенол, так и м-крезол содержатся в конечной фармацевтической композиции в соответствии с изложенными выше аспектами.
Описанные выше композиции, содержащие инсулин, обладают хорошей способностью к ресуспендированию (перерастворению). В поскольку продукт представляет собой суспензию, то пациент должен ресуспендировать продукт для того, чтобы получить равномерное распределение продукта, пригодное для инъекции. Если продукт не имеет способности к ресуспендированию, то от использования такого продукта необходимо отказаться.
Указанную способность можно контролировать посредством следующей процедуры. Продукт встряхивают и на свету визуально оценивают человеческим глазом. Продукт должен быть прозрачным и гомогенным.
В одном аспекте настоящего изобретения ресуспендирование продукта включает вращение продукта с последующим переворачиванием продукта.
Настоящее изобретение является особенно полезным в отношении суспензий, содержащих аналоги человеческого инсулина.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано посредством следующих примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
Композицию, содержащую растворенный человеческий инсулин и кристаллический человеческий инсулин AspB28, получают следующим способом:
Раствор I получают посредством растворения в воде для инъекций 2,50 г динатрия фосфат дигидрата и 1,17 г хлорида натрия. Добавляют при перемешивании 1,55 г фенола, 1,77 г м-крезола, 16 г глицерина и 4,32 г 2Н гидроксида натрия. Измеряют значение pH полученного раствора, которое составляет приблизительно 9, и добавляют воду до общего объема 900 мл. Раствор II получают посредством растворения в воде 1,17 г хлорида натрия, 1,77 г м-крезола, 1,55 г фенола и 16 г глицерина. Затем при перемешивании в раствор добавляют 0,45 г протамина сульфата в виде раствора и 7,5 г человеческого инсулина AspB28, растворенного в воде, который получают добавлением к раствору 3,4 г 2Н соляной кислоты и 1,04 г раствора хлорида цинка с концентрацией 4 мг/мл. Затем добавляют 800 мл воды. Полученные растворы перемешивают и значение pH суспензии, если это необходимо, вновь доводят до значения, равного приблизительно 7,2, посредством добавления гидроксида натрия или соляной кислоты. Затем добавляют 2000 мл воды.
Далее полученной суспензии дают возможность закристаллизоваться. Форму кристаллов и количество аморфных частиц оценивают под микроскопом.
В конечном препарате массовое соотношение осажденного инсулина к растворенному инсулину составляет 50:50.
Пример 2
Композицию, содержащую растворенный человеческий инсулин и кристаллический человеческий инсулин AspB28, получают следующим способом:
Раствор I получают посредством растворения в воде для инъекций 2,50 г динатрия фосфат дигидрата и 0,88 г хлорида натрия. Смешивают 1,24 г фенола, 8 г глицерина и 4,6 г 2Н гидроксида натрия. Измеряют значение рН полученного раствора, которое составляет приблизительно 10, и добавляют воду до общего объема 450 мл. Раствор II получают посредством растворения в воде 0,88 г хлорида натрия, 1,24 г фенола и 4 г глицерина. Затем при перемешивании в раствор добавляют 0,64 г протамина сульфата в виде раствора и 7,5 г человеческого инсулина AspB28, растворенного в воде путем добавления к раствору 3,4 г 2Н соляной кислоты и 1,04 г раствора хлорида цинка с концентрацией 4 мг/мл. Затем добавляют 500 мл воды. Полученные растворы перемешивают, и значение pH суспензии, если это необходимо, вновь доводят до значения, равного приблизительно 7,2, посредством добавления гидроксида натрия или соляной кислоты. Затем добавляют 1000 мл воды.
Далее полученной суспензии дают возможность закристаллизоваться. Форму кристаллов и количество аморфных частиц оценивают под микроскопом.
Раствор III получают посредством растворения 0,62 г фенола, 3,54 г м-крезола и 16 г глицерина. Затем добавляют 900 мл воды. Далее Раствор III и кристаллизующуюся смесь смешивают и значение pH полученной суспензии, если это необходимо, вновь доводят до значения, равного 7,2, посредством добавления гидроксида натрия или соляной кислоты. Затем добавляют 2000 мл воды.
В конечном препарате массовое соотношение осажденного инсулина к растворенному инсулину составляет 70:30.

Claims (3)

1. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей кристаллический инсулин AspB28 и растворенный инсулин AspB28, протамин, Zn2+, изотонический агент, предпочтительно представляющий собой глицерин, фенольное соединение, представляющее собой м-крезол или фенол, или их смесь, и соль в количестве от 7 до 40 мМ, включающий следующие стадии:
а) приготовление кислого раствора, содержащего инсулин AspB28, источник цинка, соответствующее количество протамина, который может дополнительно содержать фенольное соединение и/или изотонический агент и/или соль,
б) приготовление щелочного раствора, содержащего вещество, которое при физиологических значениях pH действует как буфер, который может дополнительно содержать соль и/или фенольное соединение и/или изотонический агент,
причем каждое из веществ, представляющих собой фенольное соединение, изотонический агент и соль, содержатся или в кислом растворе, или в щелочном растворе, или в обоих из них;
в) смешивание кислого и щелочного растворов, и
г) оставление смеси до образования фармацевтической композиции, содержащей растворимую фазу, включающую растворенный инсулин AspB28 и фазу с кристаллическим инсулином AspB28, причем эта кристаллизационная смесь содержит от 20 до 85% от общего количества фенольного соединения, содержащегося в конечной композиции;
д) добавление остального фенольного соединения, и необязательное регулирование значения pH и при необходимости - добавление остальной соли, и/или изотонического агента.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что фенольное соединение представляет собой смесь м-крезола и фенола, причем все количество м-крезола добавляют на стадии (д).
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что дополнительно включает стадию регулирования значения pH фармацевтической композиции до значения pH приблизительно 7,0-7,8.
RU2007111879/15A 2004-10-05 2005-10-05 Фармацевтический препарат, содержащий кристаллический инсулин и растворенный инсулин RU2389503C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200401519 2004-10-05
DKPA200401519 2004-10-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007111879A RU2007111879A (ru) 2008-11-20
RU2389503C2 true RU2389503C2 (ru) 2010-05-20

Family

ID=35428106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007111879/15A RU2389503C2 (ru) 2004-10-05 2005-10-05 Фармацевтический препарат, содержащий кристаллический инсулин и растворенный инсулин

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7884181B2 (ru)
EP (4) EP1802329B1 (ru)
JP (1) JP5080259B2 (ru)
KR (1) KR101238184B1 (ru)
CN (2) CN102772788B (ru)
AU (1) AU2005291233B2 (ru)
BR (1) BRPI0516464B8 (ru)
CA (1) CA2581798A1 (ru)
CY (1) CY1124650T1 (ru)
DK (1) DK2918286T3 (ru)
ES (3) ES2779957T3 (ru)
HU (1) HUE048806T2 (ru)
LT (1) LT2918286T (ru)
MX (1) MX2007003897A (ru)
PL (2) PL1802329T3 (ru)
PT (1) PT2918286T (ru)
RU (1) RU2389503C2 (ru)
SI (1) SI2918286T1 (ru)
WO (1) WO2006037789A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015178806A1 (ru) * 2014-05-22 2015-11-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биосабтек" Инсулинсодержащий препарат пролонгированного действия
US10610595B2 (en) 2014-01-09 2020-04-07 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008065138A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Novo Nordisk A/S Novel insulin crystal and method for preparing the crystal
CN102219851B (zh) * 2011-05-09 2012-05-30 甘李药业有限公司 甘精胰岛素结晶的制备方法
CA2889162A1 (en) * 2012-12-26 2014-07-03 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition
CN105535942B (zh) * 2016-01-28 2017-07-28 通化东宝药业股份有限公司 一种赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂的制备方法及其制备的赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂
WO2017163159A1 (en) * 2016-03-21 2017-09-28 Wockhardt Limited Biphasic pharmaceutical composition of insulin human
CN113384529B (zh) * 2021-07-08 2021-11-26 北京惠之衡生物科技有限公司 一种门冬胰岛素注射液及其制备方法
CN113248591B (zh) * 2021-07-08 2021-09-28 北京惠之衡生物科技有限公司 一种门冬胰岛素结晶工艺

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB889769A (en) * 1957-07-18 1962-02-21 Nordisk Insulinlab Slowly acting insulin preparation in crystalline form
GB2290294A (en) * 1994-06-16 1995-12-20 Lilly Co Eli Complex of human insulin analogue, protamine, zinc ion and a phenol
WO1997048413A1 (en) * 1996-06-20 1997-12-24 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing carbohydrates
US5834422A (en) * 1993-06-21 1998-11-10 Novo Nordisk A/S AspB28 insulin compositions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5866538A (en) * 1996-06-20 1999-02-02 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
ES2167751T5 (es) 1996-06-20 2012-03-30 Novo Nordisk A/S Preparaciones de insulina conteniendo un halogenuro
US5948751A (en) * 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
HUP0700126A2 (en) * 2001-12-20 2007-06-28 Lilly Co Eli Insulin molecule having protracted time action
EP1605967A1 (en) * 2003-03-13 2005-12-21 Novo Nordisk A/S Novel nph insulin preparations

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB889769A (en) * 1957-07-18 1962-02-21 Nordisk Insulinlab Slowly acting insulin preparation in crystalline form
US5834422A (en) * 1993-06-21 1998-11-10 Novo Nordisk A/S AspB28 insulin compositions
GB2290294A (en) * 1994-06-16 1995-12-20 Lilly Co Eli Complex of human insulin analogue, protamine, zinc ion and a phenol
WO1997048413A1 (en) * 1996-06-20 1997-12-24 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing carbohydrates

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10610595B2 (en) 2014-01-09 2020-04-07 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
WO2015178806A1 (ru) * 2014-05-22 2015-11-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биосабтек" Инсулинсодержащий препарат пролонгированного действия
RU2676101C2 (ru) * 2014-05-22 2018-12-26 Владимир Андреевич Сабецкий Инсулинсодержащий препарат пролонгированного действия

Also Published As

Publication number Publication date
LT2918286T (lt) 2020-04-10
EP2926828B1 (en) 2019-12-11
ES2774354T3 (es) 2020-07-20
PT2918286T (pt) 2020-03-27
EP1802329A1 (en) 2007-07-04
PL1802329T3 (pl) 2015-10-30
CY1124650T1 (el) 2022-03-24
ES2544329T3 (es) 2015-08-28
EP2926828A1 (en) 2015-10-07
PL2918286T3 (pl) 2020-06-29
EP3689366A1 (en) 2020-08-05
CN102772788A (zh) 2012-11-14
BRPI0516464B1 (pt) 2016-11-08
EP2918286A1 (en) 2015-09-16
EP2918286B1 (en) 2020-03-18
MX2007003897A (es) 2007-05-21
EP1802329B1 (en) 2015-05-06
AU2005291233A1 (en) 2006-04-13
WO2006037789A1 (en) 2006-04-13
KR20070100874A (ko) 2007-10-12
AU2005291233B2 (en) 2011-02-03
BRPI0516464B8 (pt) 2021-05-25
JP5080259B2 (ja) 2012-11-21
DK2918286T3 (da) 2020-03-30
ES2779957T3 (es) 2020-08-20
CN101035557B (zh) 2012-09-05
SI2918286T1 (sl) 2020-06-30
RU2007111879A (ru) 2008-11-20
CA2581798A1 (en) 2006-04-13
KR101238184B1 (ko) 2013-03-04
JP2008515853A (ja) 2008-05-15
CN102772788B (zh) 2017-06-06
CN101035557A (zh) 2007-09-12
HUE048806T2 (hu) 2020-08-28
BRPI0516464A (pt) 2008-09-09
US7884181B2 (en) 2011-02-08
US20080171694A1 (en) 2008-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2837956B2 (ja) Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶
US5834422A (en) AspB28 insulin compositions
ES2292189T3 (es) Preparaciones a base de insulina conteniendo manitol.
EA000970B1 (ru) Парентеральный фармацевтический препарат длительного действия, содержащий мономерный аналог инсулина, кристаллический аналог инсулина и способ получения кристаллического аналога
BRPI0820535B1 (pt) Composições farmacêuticas contendo insulina e um peptídeo insulinotrópico
HUP0004096A2 (hu) A humán inzulinszármazékok aggregátumai és ezeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmény
KR20000022031A (ko) Nacl을 함유하는 인슐린 제제
RU2389503C2 (ru) Фармацевтический препарат, содержащий кристаллический инсулин и растворенный инсулин
IT8223016A1 (it) Formulazioni farmaceutiche comprendenti insulina umana e proinsulina umana