ES2292189T3 - Preparaciones a base de insulina conteniendo manitol. - Google Patents

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Lone Loegstrup Kimer
Per Balschmidt
Steen Jensen
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Abstract

SE PRESENTAN PREPARACIONES DE INSULINA DE ESTABILIDAD FISICA SUPERIOR, QUE CO,PRENDEN INSULINA HUMANA DISUELTA Y/O PRECIPITADA O UN ANALOGO O UN DERIVADO DE LA MISMA, Y UN CARBOHIDRATO REDUCIDO O NO REDUCIDO, SOLUBLE EN AGUA QUE CONTIENE AL MENOS 4 ATOMOS DE CARBONO EN LA ESTRUCTURA PRINCIPAL DEL CARBOHIDRATO, O UN ESTER NO REDUCTOR SOLUBLE EN AGUA Y/O UN DERIVADO DEL ETER DE UN CARBOHIDRATO O DE UN CARBOHIDRATO REDUCIDO QUE CONTIENE AL MENOS 4 ATOMOS DE CARBONO EN LA ESTRUCTURA PRINCIPAL DEL CARBOHIDRATO. TAMBIEN SE PRESENTAN MEZCLAS DE LAS MISMAS.

Description

Preparaciones a base de insulina conteniendo manitol.
La presente invención se refiere a preparaciones de insulina acuosas comprendiendo insulina humana o un análogo o derivado, dichas preparaciones tienen una estabilidad física superior. La invención además se refiere a formulaciones parenterales que comprenden preparaciones de insulina de este tipo y a un método para mejorar la estabilidad física de las preparaciones de insulina.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Diabetes es un término general para referirse a los trastornos del hombre que tiene una excreción de orina excesiva como en la diabetes mellitus y la diabetes insipidus. La diabetes mellitus es un trastorno metabólico donde la capacidad para utilizar la glucosa está más o menos completamente perdida. Aproximadamente el 2% de toda la gente padece de diabetes.
Desde que se introdujo la insulina en los años 20, se han realizado progresos continuos para mejorar el tratamiento de la diabetes mellitus. Para ayudar a evitar niveles de glicemia extremos, los pacientes diabéticos frecuentemente practican una terapia de inyección múltiple, mediante la cual se administra la insulina con cada comida.
En el tratamiento de la diabetes mellitus, se han propuesto y utilizado muchas variedades de preparaciones de insulina, tales como la insulina regular, la insulina Semilente®, la insulina isofánica, las suspensiones de insulina de zinc, la insulina de zinc protamínica, y la insulina Ultralente®. Como los pacientes diabéticos son tratados con insulina durante diferentes décadas, hay una necesidad mayor de preparaciones de insulina seguras y que mejoren la calidad de vida. Algunas preparaciones de insulina comerciales disponibles se caracterizan por el hecho de que una aparición rápida de acción y otras preparaciones tienen una aparición relativamente lenta pero muestran una acción más o menos prolongada. Las preparaciones de insulina de actuación rápida son normalmente soluciones de insulina, mientras que las preparaciones de insulina de actuación retardada pueden ser suspensiones que contienen insulina en forma cristalina y/o amorfa precipitadas por la adición de sales de zinc solas o por adición de protamina o por una combinación de ambas. Además, algunos pacientes están usando preparaciones que tienen tanto una aparición de acción rápida como una acción más prolongada. Tal preparación puede ser una solución de insulina en la que están suspendidos los cristales de insulina protamínica. Algunos pacientes se preparan ellos mismos la preparación final mezclando una solución de insulina con una preparación de la suspensión en la proporción deseada por el paciente en cuestión.
Normalmente, las preparaciones de insulina son administradas por inyección subcutánea. Lo que es importante para el paciente, es el perfil de acción de la preparación de insulina que es la acción de insulina en el metabolismo de la glucosa como función del tiempo de la inyección. En este perfil, entre otras cosas, el tiempo para la aparición, el valor máximo y la duración total de la acción son importantes. Una variedad de preparaciones de insulina con perfiles de acción diferentes son deseados y solicitados por los pacientes. Un paciente puede, en el mismo día, utilizar preparaciones de insulina con unos perfiles de acción muy diferentes. El perfil de acción solicitado depende, por ejemplo, de la hora del día y de la cantidad y composición de cualquier comida ingerida por el paciente.
Igualmente importante, no obstante, es la estabilidad física de las preparaciones de insulina debido al uso abundante de dispositivos de inyección en forma de pluma tales como los dispositivos que contienen cartuchos Penfill®, donde una preparación de insulina es almacenada hasta que el cartucho entero está vacío. Esto puede durar al menos 1 a 2 semanas para dispositivos que contienen cartuchos de 1,5-3,0 ml.
Descripción del estado de la técnica
La primera suspensión de insulina estable neutra fue desarrollada por Scott y Fischer (J. Pharmacol. Exp. Ther. 58 (1936); 78) quienes descubrieron que la presencia de un exceso de protamina y una sal de zinc (2 \mug de zinc por UI (unidad internacional) de insulina) podría estabilizar la preparación de insulina protamínica, descrita por Hagedorn et al.: J. Am. Med. Assn. 106 (1936); 177 - 180.
La insulina de zinc protamínica hecha según las farmacopeas europeas o estadounidenses contiene insulina de zinc protamínica amorfa al igual que insulina de zinc protamínica cristalina. La insulina de zinc protamínica recién preparada contiene principalmente un precipitado amorfo que será transformado parcialmente en partículas cristalinas en el almacenamiento, conduciendo a un efecto más prolongado.
Una modificación de la insulina de zinc protamínica completamente cristalina designada insulina NPH o insulina isofánica fue desarrollada por Krayenbühl y Rosenberg (ver Rep. Steno Mem. Hosp. Nord. Insulinlab. 1 (1946); 60; y patente danesa nº. 64,708). Ellos encontraron que la insulina y la protamina unidas en proporciones isofánicas a un valor de pH neutro en presencia de una pequeña cantidad de zinc y fenol, o derivados de fenol o, preferiblemente m-cresol, formarán un precipitado amorfo el cual tras el reposo es gradualmente pero completamente transformado en cristales tetragonales oblongos limitados en las extremidades por caras piramidales. La insulina y la protamina de salmón cocristaliza en una proporción en peso correspondiente a aproximadamente 0,09 mg de sulfato de protamina por mg de insulina. El zinc en una cantidad de al menos 0,15 \mug por UI y un compuesto fenólico en una concentración superior al 0,1% es necesaria para la preparación de los cristales tetragonales.
En los primeros días, este tipo de cristales fueron preparados usando insulina porcina y bovina de fuentes naturales, pero a partir del octavo día también se utilizó insulina humana, obtenida por ingeniería genética o por semisíntesis.
La insulina humana consiste en dos cadenas polipeptídicas, las cadenas denominadas A y B que contienen 21 y 30 aminoácidos, respectivamente. Las cadenas A y B están interconectadas por dos puentes disulfuro de cistina. La insulina de otras especies tiene una construcción similar, pero no puede contener los mismos aminoácidos en las posiciones correspondientes en las cadenas como en la insulina humana.
El desarrollo del proceso conocido como ingeniería genética ha hecho posible fácilmente la preparación de una gran variedad de compuestos de insulina que son análogos a la insulina humana. En estos análogos de insulina, uno o varios aminoácidos han sido sustituidos con otros aminoácidos que pueden ser codificados por las secuencias de nucleótidos. Como la insulina humana, como se ha explicado arriba, contiene 51 residuos aminoácidos, es obvio que un gran número de análogos de insulina es posible y, de hecho, se ha preparado una gran variedad de análogos con propiedades interesantes. En las soluciones de insulina humana con una concentración de interés para las preparaciones de inyección, la molécula de insulina está presente en forma asociada como un hexámero (Brange et al. Diabetes Care 13; (1990); 923 - 954). Después de la inyección subcutánea, se cree que el nivel de absorción por el flujo sanguíneo es dependiente del tamaño de la molécula, y se ha descubierto que los análogos de insulina con sustituciones de aminoácidos que contrarrestan o inhiben esta formación hexamérica tienen una aparición de acción rápida inusual (Brange et al.: Ibid). Esto tiene un gran valor terapéutico para el paciente diabético. En los cristales de las preparaciones de insulina protamínica de actuación prolongada, se ha encontrado también que la insulina es hexamérica (Balschmidt et al.: Acta Chryst. B47; (1991); 975 - 986).
Las preparaciones farmacéuticas que están basadas en análogos de insulina humana son conocidas p. ej. a partir de los documentos siguientes:
WO 95/00550 se refiere a preparaciones farmacéuticas basadas en cristales de insulina que comprenden insulina Asp^{B28} y protamina, que presentan aparición rápida y actividad prolongada cuando son administradas in vivo. Los cristales pueden además contener iones zinc y fenol y/o m-cresol. Se añade glicerol a las preparaciones como agente de isotonicidad.
En US 5 461 031 se describen varias formulaciones parenterales farmacéuticas, que comprenden un análogo de insulina monomérico de acción rápida, zinc, protamina y un derivado fenólico. Las formulaciones además contienen glicerol que actúa como un agente isotónico.
US 5 474 978 expone una formulación parenteral de actuación rápida que comprende un complejo hexamérico análogo de insulina humana que consiste en seis análogos de insulina monoméricos, iones de zinc y al menos tres moléculas de un derivado fenólico. El agente isotónico preferido es el glicerol.
Desafortunadamente, la insulina tiende a formar fibrillas insolubles y biológicamente inactivas por polimerización no covalente (ver p. ej. Jens Brange, Galenics of Insulin, Springer-Verlag; 1987 y referencias incluidas en la misma). La formación de fibrillas está causada por temperaturas elevadas, p. ej. superiores a 30ºC, y movimientos concomitantes. Este proceso de fibrilación, que es muy difícil de evitar, posee un límite máximo en el periodo durante el cual la preparación de insulina puede ser almacenada y, por lo tanto, en el volumen del cartucho de Penfills®.
El efecto de los azúcares y polioles en la termoestabilidad de la insulina bovina también ha sido investigado (V. Gupta, R. Bhat Centre for Biotechnology, Vol 70, págs. 209-212).
Puesto que la formación de fibrillas generalmente requiere una monomerización de la insulina, los análogos de insulina que forman dihexámeros y hexámeros de forma más reacia, resultan en preparaciones con menos estabilidad física debido a la fibrilación.
Por tanto, es un objeto de la presente invención el hecho de proporcionar una preparación de insulina que comprenda un análogo de insulina humana con estabilidad física mejorada.
Según la invención este objeto ha sido realizado por una preparación de insulina acuosa comprendiendo:
a) análogo de insulina disuelto y cristales comprendiendo análogos de insulina y protamina,
b) 100 a 400 mM de manitol,
c) 5 a 40 mM de un cloruro,
d) un tampón tolerado fisiológicamente, preferiblemente un tampón fosfato, donde la concentración de análogo de insulina es de 60 a 3000 nmol/ml; la proporción en peso entre análogo de insulina disuelta y cristalina es de 30:70 a 70:30; los cristales comprenden zinc y un compuesto fenólico; y el análogo de insulina humana es un análogo en el que la posición B28 es Asp, Lys, Leu, Val o Ala y la posición B29 es Lys o Pro, o insulina humana des(B28-B30), des(B27) o des(B30).
Breve descripción de los dibujos
La Fig 1 es una microfotografía (ampliación x1000) de una formulación de la invención comprendiendo cristales de protamina-insulina humana Asp^{B28} y manitol.
La Fig 2 es una microfotografía (x1000 ampliación) de una formulación de la invención comprendiendo cristales de protamina-insulina humana y manitol.
La Fig 3 es una representación gráfica del perfil de acción de una preparación de la invención conteniendo insulina humana Asp^{B28} tanto disuelta como cristalina y una preparación que contiene insulina humana tanto disuelta como cristalina. Ambas preparaciones además contienen manitol. El gráfico es la respuesta de glucosa en sangre después de la inyección en cerdos. La figura demuestra que la aparición rápida de acción está conservada para la preparación de insulina humana Asp^{B28} altamente estable.
Descripción de la invención Definiciones
Por "análogo de insulina humana" según se utiliza en este caso se entiende la insulina humana donde uno o más aminoácidos han sido eliminados y/o sustituidos por otros aminoácidos, incluyendo aminoácidos no codificables, o la insulina humana comprendiendo aminoácidos adicionales, es decir más de 51 aminoácidos.
En este contexto el término "hidrosoluble" corresponde a una solubilidad en agua de al menos aproximadamente 10 mmol/L, preferiblemente al menos 50 mmol/L, a una temperatura de 20ºC.
Los términos carbohidrato, carbohidrato reducido, monosacárido, disacárido, y derivados de ésteres y éteres de estos compuestos se utilizan conforme a las instrucciones de K. A. Jensen en "Grundrids af den organiske kemi", Almen Kemi III, 1. Ed., Jul. Gjellerups forlag, 1969, págs. 299-316.
En este contexto la expresión "carbohidrato no reductor" se refiere a un carbohidrato que es esencialmente incapaz de reaccionar con los grupos amino de la insulina en las preparaciones de la invención para formar insulina glicada. Esta definición incluye los carbohidratos en los que el(los) grupo(s) carbonilo ha/han sido inactivado(s) o bloquea-
do(s), p. ej. por formación de anhídridos o derivatización.
En un aspecto, la presente invención se refiere a una preparación de insulina acuosa comprendiendo:
a) análogo de insulina disuelto y cristales comprendiendo análogos de insulina y protamina,
b) 100 a 400 mM de manitol,
c) 5 a 40 mM de un cloruro,
d) un tampón tolerado fisiológicamente preferiblemente un tampón fosfato, donde la concentración de análogo de insulina es de 60 a 3000 nmol/ml; la proporción en peso entre análogo de insulina disuelta y cristalina es de 30:70 a 70:30; los cristales comprenden zinc y un compuesto fenólico; y el análogo de insulina humana es un análogo en el que la posición B28 es Asp, Lys, Leu, Val o Ala y la posición B29 es Lys o Pro, o insulina humana des(B28-B30), des(B27) o des(B30).
Formas de realización preferidas
Puesto que las preparaciones de insulina que comprenden análogos de insulina humana de acción rápida generalmente muestran una estabilidad física más bien baja, la presente invención es particularmente ventajosa con respecto a las preparaciones que comprenden estos análogos. Así, la preparación de insulina según la invención preferiblemente comprende uno o más análogos de insulina humana de acción rápida, en particular análogos donde la posición B28 es Asp, Lys, Leu, Val o Ala y la posición B29 es Lys o Pro; o insulina humana des(B28-B30), des(B27) o des(B30). El análogo de insulina está preferiblemente seleccionado de análogos de insulina humana donde la posición B28 es Asp o Lys, y la posición B29 es Lys o Pro. Los análogos más preferidos son la insulina humana Asp^{B28} o la insulina humana Lys^{B28}Pro^{B29}.
En una forma de realización preferida, la preparación de insulina comprende un análogo de insulina tanto disuelto como precipitado, preferiblemente cristalino, en una proporción en peso de 30:70 a 70:30.
En esta forma de realización de la invención, la preparación de insulina comprende ventajosamente cristales que comprenden: análogo de insulina y protamina, y zinc y un compuesto fenólico, tal como fenol, m-cresol o una mezcla de los mismos. La cantidad de protamina en los cristales preferiblemente corresponde a 0,20 a 0,40 mg de base de protamina/100 UI de insulina o análogo de insulina. La proporción de protamina para insulina en los cristales más preferiblemente corresponde a la proporción isofánica. El zinc está preferiblemente presente en una cantidad de 10 a 40 \mug Zn/100 UI de insulina, más preferiblemente 15 a 35 \mug de Zn/100 UI de insulina. El fenol y m-cresol, respectivamente, está preferiblemente presente en una cantidad correspondiente a 0 a 4 mg/ml. No obstante, una mezcla de 1,4 a 2,0 mg/ml de m-cresol y 0,6 a 2,0 mg/ml de fenol es más preferida.
Una preparación de insulina preferida de la invención comprende:
a) 60 a 3000 nmol/ml, preferiblemente 240 a 1200 nmol/ml de insulina humana o análogo de insulina y/o derivado de inslulina;
b) manitol, en una concentración de 100 a 400 mM, preferiblemente 150 a 250 mM, más preferiblemente 180 a 230 mM;
c) cloruro sódico, en una concentración de 0 a 100 mM, preferiblemente 5 a 40 mM, más preferiblemente 5 a 20 mM; y
d) un tampón tolerado fisiológicamente, preferiblemente un tampón fosfato tal como fosfato de disodio dihidrato en una cantidad de 1 a 4 mg/ml.
La preparación de la invención puede además contener uno o más compuestos comúnmente usados como agentes isotónicos, tales como el glicerol.
El valor de pH de la preparación de insulina está preferiblemente en la gama de 7.0 a 7.8. Un método para preparar una preparación de insulina que contenga un análogo de insulina tanto disuelto como precipitado está provisto pero no reivindicado, este método comprende las fases siguientes:
a) suministrar una solución acídica comprendiendo un análogo de insulina humana, zinc, y una cantidad sub-isofánica de protamina;
b) suministrar una solución alcalina que comprende una sustancia que actúa como un tampón a pH fisiológico;
donde al menos una de las soluciones anteriores además comprende un compuesto fenólico;
c) mezclar las soluciones acídicas y alcalinas y, opcionalmente, ajustar el pH a un valor en la gama de 6.5 a 8.0, preferiblemente 7.0 a 7.8; y
d) dejar la suspensión resultante para la precipitación.
Mediante este método se puede obtener de una manera muy simple una preparación de insulina que contenga un análogo de insulina tanto disuelto como precipitado. Además, el precipitado de la suspensión resultante normalmente consiste en cristales en forma de barra, lo que es ventajoso en las preparaciones de insulina denominadas PreMix.
La proporción en peso del análogo de insulina a protamina en la solución de la fase a) está preferiblemente seleccionada para obtener en el producto final una proporción en peso del análogo de insulina de disuelto a precipitado en la gama de 1:99 a 99:1, preferiblemente de 20:80 a 80:20, más preferiblemente de 30:70 a 70:30. Más específicamente, la solución de la fase a) preferiblemente comprende 120 a 6000 nmol/ml del análogo de insulina y 0,01 a 5,0 mg/ml de protamina.
La solución de la fase a) además comprende zinc, preferiblemente en una cantidad correspondiente a 10 - 40 ug zinc/100 UI de insulina, más preferiblemente 15 - 35 ug de zinc/100 UI de insulina.
En una forma de realización preferida, la solución a) y/o solución b) comprende cloruro, preferiblemente cloruro sódico, en una cantidad correspondiente a 0 a 100 mM, preferiblemente 5 a 40 mM, más preferiblemente 5 a 20 mM, en el producto final.
El pH de la solución acídica de la fase a) es preferiblemente inferior a 5, más preferiblemente en la gama de 2 a 3.5.
El análogo de insulina es preferiblemente insulina humana donde la posición B28 es Asp, Lys, Leu, Val o Ala y la posición B29 es Lys o Pro; o insulina humana des(B28-B30), des(B27) o des(B30), más preferiblemente insulina humana Asp^{B28} o insulina humana Lys^{B28}Pro^{B29}, aún más preferiblemente insulina humana Asp^{B28}.
El compuesto fenólico usado en la solución de la fase a) y/o fase b) es preferiblemente fenol, m-cresol o una mezcla de los mismos.
\newpage
Ventajosamente, la solución de la fase a) y/o fase b) además comprende un carbohidrato hidrosoluble reducido o sin reducción que contiene al menos 4 átomos de carbono en la estructura principal del carbohidrato, o un derivado de ésteres y/o éteres hidrosolubles sin reducción de un carbohidrato o carbohidrato reducido que contiene al menos 4 átomos de carbono en la estructura principal del carbohidrato, o mezclas derivadas.
Dicho carbohidrato o derivado de carbohidrato preferiblemente contiene de 5 a 18 átomos de carbono en la estructura principal del carbohidrato.
En una forma de realización preferida particular, la solución de la fase a) y/o fase b) comprende manitol, sorbitol, xilitol, inositol, trehalosa, sacarosa o cualquier mezcla de los mismos, preferiblemente manitol y/o sorbitol, más preferiblemente manitol.
La sustancia tampón empleada en la solución alcalina de la fase b) es preferiblemente un tampón tolerado fisiológicamente preferiblemente un tampón fosfato, más preferiblemente fosfato de disodio dihidrato.
El análogo de insulina precipitado está preferiblemente en forma de cristales comprendiendo análogos de insulina y protamina.
La suspensión obtenida en la fase d) es preferiblemente dejada a una temperatura en la gama de 5ºC a 40ºC, más preferiblemente 20ºC a 36ºC, aún más preferiblemente 30ºC a 34ºC, para su precipitación.
Esta invención está posteriormente ilustrada por los ejemplos siguientes
Ejemplo I
Preparación 1
Una preparación de insulina conteniendo insulina humana Asp^{B28} tanto disuelta como cristalina fue preparada de la siguiente manera:
Solución A
Una solución de insulina humana Asp^{B28} a 200 UI/ml de concentración fue preparada disolviendo 76,5 mg de insulina humana Asp^{B28} en agua añadiéndole 326 \mul de ácido clorhídrico 0,2 N y 163 \mul de solución de cloruro de zinc (0,4 mg/ml). Luego 6,35 mg de sulfato de protamina en solución fueron añadidos a la solución de insulina mientras que se mezclaba, y una mezcla que consiste en 17,2 mg de m-cresol; 15 mg de fenol y 455 mg de manitol fue añadida a esta solución mientras que se mezclaba. El pH de la solución clara resultante fue medido a pH = 2.6-2.9, y se añadió agua hasta 10 ml. La solución fue equilibrada a 28-32ºC.
Solución B
25 mg de fosfato de disodio dihidrato fueron disueltos en agua para la inyección. 17,2 mg de m-cresol; 15 mg de fenol y 455 mg de manitol fueron añadidos durante la mezcla. El pH de la solución clara resultante fue medido a 9, y se añadió agua hasta 10 ml. La solución fue equilibrada a 28-32ºC.
Mezcla de la solución A y B
La solución B fue añadida a la solución A, y el pH fue reajustado a 7.30. La suspensión resultante fue dejada a 30ºC durante 6 días para su cristalización.
En la preparación resultante, la proporción en peso de insulina precipitada a disuelta fue 70:30.
La preparación fue introducida en cartuchos Penfill® de 1,5 ml.
Ejemplo II
Preparación 2
Una preparación de insulina conteniendo insulina humana Asp^{B28} tanto disuelta como cristalina fue preparada de la siguiente manera:
i) Fracción cristalina
Solución A
Una solución de insulina humana Asp^{B28} a 200 UI/ml de concentración fue preparada disolviendo 190,3 mg de insulina humana Asp^{B28} en agua añadiéndole 813 \mul de ácido clorhídrico 0,2 N y 410 \mul de solución de cloruro de zinc (0,4 mg/ml). Luego 16,1 mg de sulfato de protamina en solución fueron añadidos a la solución de insulina mientras que se mezclaba, y una mezcla consistiendo en 43,0 mg de m-cresol; 37,5 mg de fenol y 909 mg de manitol, y 14,6 mg de cloruro sódico fue añadida a esta solución mientras que se mezclaba. El pH de la solución clara resultante fue medido a pH = 2.6-2.9, y se añadió agua hasta 22 ml. La solución fue equilibrada a 32ºC.
Solución B
62,4 mg de fosfato de disodio dihidrato fueron disueltos en agua. 43,0 mg de m-cresol; 37,5 mg de fenol; 909 mg de manitol, y 14,6 mg de cloruro sódico fueron añadidos durante la mezcla. El pH de la solución clara resultante fue medido a 9, y se añadió agua hasta 22 ml. La solución fue equilibrada a 32ºC.
Mezcla de la solución A y B
La solución B fue añadida a la solución A y el pH fue reajustado a 7.30, y se añadió agua hasta 50 ml. La suspensión resultante fue dejada a 32ºC durante 4 días para su cristalización.
En la preparación resultante, la proporción en peso de la insulina precipitada a disuelta fue de 70:30.
La preparación fue introducida en cartuchos Penfill® de 1,5 ml.
Ejemplos III-VI
Preparaciones 3 a 6
Las preparaciones de insulina conteniendo insulina humana Asp^{B28} tanto disuelta como cristalina fueron preparadas como se describe en el Ejemplo II, a excepción de que la cantidad de manitol usada en la solución A y B fue 818 mg; 1005 mg; 1047 mg y 1137 mg, respectivamente.
Las preparaciones fueron introducidas en cartuchos Penfill® de 1,5 ml.
Ejemplo VII
Preparación 7
Una preparación de insulina conteniendo insulina humana Lys^{B28}Pro^{B29} tanto disuelta como cristalina fue preparada de la siguiente manera:
i) Fracción cristalina
Solución A
Una solución de insulina humana Lys^{B28}Pro^{B29} a una concentración de 200 UI/ml fue preparada suspendiendo 69,7 mg de insulina humana Lys^{B28}Pro^{B29} en agua. Una mezcla consistiendo en 16,0 mg de m-cresol; 6,5 mg de fenol; 364 mg de manitol y 25,1 mg de difosfato de disodio dihidrato fue añadida a esta solución mientras que se mezclaba. Luego se añadieron 50 \mul de solución de cloruro zinc (10 mg/ml). El pH de la solución clara resultante fue reajustado a 7.40, y se añadió agua hasta 10 ml. La solución fue equilibrada a 15ºC.
Solución B
Una solución de sulfato de protamina fue preparada disolviendo 7,61 mg de sulfato de protamina y 25,1 mg de fosfato de disodio dihidrato en agua. 16,0 mg de m-cresol; 6,5 mg de fenol y 364 mg de manitol fueron añadidos durante la mezcla. Esta solución fue añadida a la solución de sulfato de protamina mientras que se mezclaba. El pH de la solución clara resultante fue reajustado a 7.40, y se añadió agua hasta 10 ml. La solución fue equilibrada a 15ºC.
Mezcla de la solución A y B
La solución B fue añadida a la solución A y el pH fue reajustado a 7.30. La suspensión resultante fue dejada a 15ºC durante 3 días para su cristalización.
ii) Fracción disuelta
Una solución de insulina humana Lys^{B28}Pro^{B29} fue preparada disolviendo 34,9 mg de insulina humana Lys^{B28}Pro^{B29} en agua añadiéndole 33 \mul ácido clorhídrico 1 N y 25 \mul de solución de cloruro de zinc (10 mg/ml). Luego una mezcla que consistía en 26,1 mg de fosfato de sodio dihidrato; 6,5 mg de fenol; 16,0 mg de m-cresol y 364 mg de manitol fue añadida a la solución de insulina mientras que se mezclaba. El pH de la solución clara resultante fue medido a pH = 7.3, y se añadió agua hasta 10 ml.
6 ml de la fracción disuelta fue añadida a 14 ml de la fracción cristalina, y el pH fue ajustado a 7.30.
En la preparación resultante, la proporción en peso de insulina precipitada a disuelta fue de 70:30.
La preparación fue introducida en cartuchos Penfill® de 1,5 ml.
Ejemplo VIII
Preparación 8
Una preparación de insulina conteniendo insulina humana tanto disuelta como cristalina fue preparada de la siguiente manera:
i) Fracción cristalina
Solución A
Una solución de insulina humana fue preparada disolviendo 69,7 mg de insulina humana en agua añadiéndole 65 \mul de ácido clorhídrico 1 N y 26 \mul de solución de cloruro de zinc (10 mg/ml). Luego 6,0 mg de sulfato de protamina en solución fueron añadidos a la solución de insulina mientras que se mezclaba, y una mezcla que consistía en 15,0 mg de fenol y 17,2 mg de m- cresol fue añadida a la solución mientras que se mezclaba. El pH de la solución clara resultante fue medido a pH = 2.7 - 3.2, y se añadió agua hasta 10 ml.
Solución B
24,9 mg de fosfato de sodio dihidrato fueron disueltos en agua. 15 mg de fenol; 17,2 mg de m-cresol; 728 mg de manitol y 11,7 mg de cloruro sódico fueron añadidos mientras que se mezclaba. El pH de la solución clara resultante fue ajustado a pH = 9, y se añadió agua hasta 10 ml.
La solución B fue añadida a la solución A y el pH fue ajustado a 7.30. La suspensión resultante fue dejada a 22-24ºC hasta el día siguiente.
ii) Fracción disuelta
Una solución de insulina humana fue preparada disolviendo 34,9 mg de insulina humana en agua añadiéndole 33 \mul de ácido clorhídrico 1 N y 13 \mul de solución de cloruro de zinc (10 mg/ml). Luego una mezcla que consistía en 12,5 mg de fosfato de sodio dihidrato; 15 mg de fenol; 17,2 mg de m-cresol; 364 mg de manitol y 5,8 mg de cloruro sódico fue añadida a la solución de insulina mientras que se mezclaba. El pH de la solución clara resultante fue medido a pH = 7.3, y se añadió agua hasta 10 ml.
6 ml de la fracción disuelta fueron añadidos a 14 ml de la fracción cristalina y el pH fue ajustado a 7.30.
En la preparación resultante, la proporción en peso de insulina precipitada a disuelta fue de 70:30.
La preparación fue introducida en cartuchos Penfill® de 1,5 ml.
Ejemplo IX
Preparación 9
Una preparación de insulina conteniendo insulina humana Asp^{B28} tanto disuelta como cristalina fue preparada de la siguiente manera:
Solución A
Una solución de insulina humana Asp^{B28} a 200 UI/ml de concentración fue preparada disolviendo 189,9 mg de insulina humana Asp^{B28} en agua añadiéndole 163 \mul de ácido clorhídrico 1 N y 163,5 \mul de solución de cloruro de zinc 10 mg/ml). Luego 11,5 mg de sulfato de protamina en solución fueron añadidos a la solución de insulina mientras que se mezclaba, y una mezcla que consistía en 44,3 mg de m-cresol; 38,6 mg de fenol y 1048 mg de manitol', y 7,3 mg de cloruro sódico fue añadida a esta solución mientras que se mezclaba. El pH de la solución clara resultante fue medido a pH = 2.6-2.9, y se añadió agua hasta 25 ml. La solución fue equilibrada a 22-24ºC.
Solución B
62,3 mg de fosfato de disodio dihidrato fueron disueltos en agua. 44,3 mg de m-cresol; 38,6 mg de fenol; 1048 mg de manitol, y 7,3 mg de cloruro sódico fueron añadidos mientras que se mezclaba. El pH de la solución clara resultante fue medido a 9, y se añadió agua hasta 25 ml. La solución fue equilibrada a 22-24ºC.
\newpage
Mezcla de solución A y B
La solución B fue añadida a la solución A y el pH fue reajustado a 7.30. La suspensión resultante fue dejada a 32ºC durante 2 días para su cristalización.
En la preparación resultante, la proporción en peso de insulina precipitada a disuelta fue de 50:50.
La preparación fue introducida en cartuchos Penfill® de 1,5 ml.
Ejemplo X
(Comparativo)
Preparación 10
Una preparación de insulina conteniendo insulina humana Asp^{B28} tanto disuelta como cristalina fue preparada de la siguiente manera:
Solución A
Una solución de insulina humana Asp^{B28} a 200 UI/ml de concentración fue preparada disolviendo 76,5 mg de insulina humana Asp^{B28} en agua añadiéndole 326 \mul ácido clorhídrico 0,2 N y 163 \mul de solución de cloruro de zinc (0,4 mg/ml). Luego 6,35 mg de sulfato de protamina en solución fueron añadidos a la solución de insulina mientras que se mezclaba, y una mezcla que consistió en 17,2 mg de m-cresol; 15,0 mg de fenol y 160 mg de glicerol fue añadida a esta solución mientras que se mezclaba. El pH de la solución clara resultante fue medido a pH = 2.6-2.9, y se añadió agua hasta 10 ml. La solución fue equilibrada a 28-32ºC.
Solución B
25 mg fosfato de disodio dihidrato fueron disueltos en agua para la inyección. 17,2 mg de m-cresol; 15,0 mg de fenol y 160 mg de glicerol fueron añadidos mientras que se mezclaba. El pH de la solución clara resultante fue medido a 9, y se añadió agua hasta 10 ml. La solución fue equilibrada a 28- 32ºC.
Solución B fue añadida a la solución A y el pH fue reajustado a 7.30. La suspensión resultante fue dejada a 28-32ºC durante 2 días para su cristalización.
En la preparación resultante, la proporción en peso de insulina precipitada a disuelta fue de 70:30.
La preparación fue introducida en cartuchos Penfill® de 1,5 ml.
Ejemplo XI
Pruebas de tensión física
5 muestras de cada preparación de insulina fueron introducidas en cartuchos Penfill® y sometidas a la siguiente prueba de tensión física:
Los cartuchos Penfill® fueron fijados a un rotador, se colocaron en una incubadora, y fueron rotados 360º durante cuatro horas al día con una frecuencia de 30 revoluciones por minuto y a una temperatura constante de 37ºC \pm 2ºC. Los cartuchos Penfill® fueron almacenados a una temperatura de 37ºC \pm 2ºC, cuando no fueron rotados.
Los cartuchos Penfill® fueron inspeccionados de forma macroscópica 5 veces en una semana y se observaron cambios en la apariencia de la formulación según los siguientes principios:21
i) los cartuchos que contenían una suspensión blanca resuspendible en agitación y sin grumos ni gránulos fueron clasificados como "no fibrilados".
ii) los cartuchos que contenían una suspensión con grumos y/o gránulos no resuspendibles en agitación y/o que se depositaban en la pared del cartucho fueron denominados "fibrilados". Esto fue confirmado por la adición de 6 \mul de HCI 6N al cartucho: los cartuchos fibrilados no son visualmente claros después de la adición del ácido.
La rotación de los cartuchos fue continuada hasta que todas las muestras fueron fibriladas.
\newpage
Los resultados están resumidos en la Tabla 1 siguiente
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TABLA 1
1
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citada por el solicitante es sólo para la conveniencia lector. No forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha tenido bastante cuidado al redactar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la EPO renuncia a toda responsabilidad en este aspecto.
Documentos de patente citados en la descripción
DK 64708 [0009]
WO 9500550 A [0014]
US 5461031 A [0015]
US 5474978 A [0016].
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Claims (2)

1. Preparación de insulina acuosa comprendiendo:
a) un análogo de insulina humana disuelta y cristales comprendiendo análogos de insulina y protamina,
b) 100 a 400 mM de manitol,
c) 5 a 40 mM de un cloruro,
d) un tampón tolerado fisiológicamente preferiblemente un tampón fosfato,
donde la concentración de análogo de insulina es de 60 a 3000 nmol/ml; la proporción en peso entre el análogo de insulina disuelta y cristalina es de 30:70 a 70:30; los cristales comprenden zinc y un compuesto fenólico; y el análogo de insulina humana es un análogo en el que la posición B28 es Asp, Lys, Leu, Val o Ala y la posición B29 es Lys o Pro, o insulina humana des(B28-B30), des(B27) o des(B30).
2. Preparación de insulina según la reivindicación 1 o 2, donde el análogo de insulina humana es insulina humana Asp^{B28} o insulina humana Lys^{B28}Pro^{B29}.
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