KR20000022030A - 탄수화물을 함유하는 인슐린 제제 - Google Patents

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Abstract

용해된 그리고/또는 침전된 사람 인슐린 또는 그 유사체 및/또는 유도체와,주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 수용성 환원 또는 비환원 탄수화물, 또는 주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 탄수화물 또는 환원 탄수화물의 수용성 비환원 에스테르 및/또는 에테르 유도체, 또는 그들의 혼합물을 포함하는, 우수한 물리적 안정성을 갖는 인슐린 제제를 개시한다.

Description

탄수화물을 함유하는 인슐린 제제
최초의 안정한 중성 인슐린 현탁액은, Hagedorn 외: J.Am.Med.Assn. 106(1936), 177-180에 설명된, 잉여의 프로타민과 아연 염(IU(International Unit) 인슐린 당 2㎍ 아연)의 존재가 프로타민 인슐린 제제를 안정화시킬 수 있다는 것을 발견한 Scott와 Fischer(J. Pharmacol. Exp. Ther. 58(1936), 78)에 의해 개발되었다.
미국 또는 유럽 약전에 따라 만들어지는 프로타민 아연 인슐린은 결정성 프로타민 아연 인슐린과 함께 비결정성 프로타민 아연 인슐린을 함유한다. 갓 제조된 프로타민 아연 인슐린은, 저장시에 결정성 입자로 부분적으로 변형되어질 비결정성 침전을 주로 함유하여, 보다 연장된 효과를 일으킨다.
NPH 인슐린 또는 이소판 인슐린을 가리키는 완전한 결정성 프로타민 아연 인슐린 개조는 Krayenbuhl 및 Rosenberg에 의해 개발되었다(Rep. Steno Mem. Hosp. Nord. Insulinlab. 1(1946), 60; 및 덴마크 특허 No. 64,708 참조). 그들은 중성 pH 값에서, 소량의 아연, 및 페놀 또는 페놀 유도체 또는 바람직하게는 m-크레졸의 존재하에서, 이소판 부분 내에 같이 모인 인슐린과 프로타민이, 세워두면 서서히 하지만 완전히 피라미드 면에 의해 단부가 한정된 직사각형 정방정계 결정으로 전환되는 비결정성 침전을 형성할 것이라는 것을 발견하였다. 인슐린과 새먼 프로타민(salmon protamine)은, 인슐린 1mg 당 황산 프로타민 약 0.09mg에 해당하는 중량비로 공-결정화한다. IU 당 적어도 0.15㎍의 양의 아연과 0.1%보다 높은 농도의 페놀계 화합물이 정방정계 결정의 제제에 필요하다.
초기에는, 천연의 소스로부터 돼지 및 소 인슐린을 사용하여 이러한 종류의 결정을 제조하였으나, 80년대부터는 유전 공학 또는 반합성에 의해 만들어지는 사람 인슐린도 사용하였다.
사람 인슐린은 두 개의 폴리펩티드 사슬, 즉, 21 및 30 아미노산을 각각 함유하는 소위 A 및 B 사슬로 구성되어져 있다. A 및 B 사슬은 두 개의 시스틴 이황화 다리에 의해 서로 연결되어 있다. 대부분의 다른 종으로부터의 인슐린도 유사한 구성을 가지지만 사람 인슐린에서와 같은 사슬 내의 해당 위치에 같은 아미노산을 함유하지 않을 수 있다.
유전공학으로 알려진 방법의 발달은, 사람 인슐린과 유사한 매우 여러 가지의 인슐린 화합물을 쉽게 제조할 수 있게 하였다. 이 인슐린 유사체에서, 하나 이상의 아미노산이 뉴클레오티드 서열에 의해 코드화될 수 있는 다른 아미노산으로 치환되어 왔다. 사람 인슐린은 위에서 설명했듯이 51 아미노산 잔기를 함유하므로, 많은 수의 인슐린 유사체가 가능하다는 것이 자명하며, 실제로, 목적 성질을 갖는 매우 다양한 유사체들이 제조되어 왔다. 주사 제제를 위한 목적 농도를 갖는 사람 인슐린 용액에서, 인슐린 분자는 헥사머와 같은 관련 형태로 존재한다(Brange 외 Diabetes Care 13, (1990), 923-954). 피하 주사 후, 혈류에 의한 흡수 속도는 분자의 크기에 의존한다고 생각되며, 그리고 이 헥사머 형성을 억제하거나 방해하는 아미노산 치환을 갖는 인슐린 유사체는 비범하게 빠른 작용 개시를 갖는다는 것이 밝혀졌다(Brange 외:같은 곳에). 이는 당뇨병 환자에게 대단한 치료학적 가치를 갖는다. 연장된 작용의 프로타민 인슐린 제제의 결정에서, 그 인슐린도 또한 헥사머로 밝혀졌다(Balschmidt 외: Acta Chryst. B47, (1991), 975-986).
사람 인슐린의 유사체에 기초한 약제학적 제제는 예를 들어 다음 문서들로부터 공지되어 있다. WO 95/00550는, 생체 내 투여에서 연장된 활성과 빠른 개시를 나타내는 프로타민과 AspB28인슐린을 포함하는 인슐린 결정에 기초한 약제학적 제제에 관한 것이다. 그 결정은 더욱이 아연 이온 및 페놀 및/또는 m-크레졸을 함유할 수 있다. 글리세롤이 등장제(isotonicity agent)로서 이 제제에 첨가된다.
US 5 461 031에서는, 다양한 비경구성 약제학적 조제물로서 빠른 작용의 단량체 인슐린 유사체, 아연, 프로타민, 그리고 페놀 유도체를 함유하는 것이 개시되어 있다. 상기 조제물은 게다가 등장제로서 작용하는 글리세롤을 함유하고 있다.
US 5 474 978은 빠른 작용의 비경구성 조제물로서, 6 개의 단량체 인슐린 유사체로 구성된 사람 인슐린 유사체 헥사머 복합체, 아연 이온, 그리고 적어도 3 분자의 페놀 유도체를 포함하는 것을 개시하고 있다. 바람직한 등장제는 글리세롤이다.
불행하게도, 인슐린은, 비-공유성 중합반응에 의해 불용성이면서 생물학적으로 불활성인 섬유를 형성하는 경향이 있다(비교예로서, Jens Brange, Galenics of Insulin, Springer-Verlag, 1987 및 그 안에 참고문헌). 섬유 형성은 높은 온도, 예를 들어 30℃ 이상의 온도화, 그리고 수반되는 움직임에 의해 촉진된다. 이 섬유화 과정은 매우 피하기 어려운 것으로서 인슐린 제제가 저장될 수 있는 기간에 대해, 그리고 그에 따른 PenfillsR의 카트리지 부피에 대해 상한선을 제시한다.
섬유의 형성은 일반적으로 인슐린의 단량화를 요구하므로, 이량체 및 헥사머를 더 더디게 형성하는 인슐린 유도체는 섬유화로 인하여 더 낮은 물리적 안정성을 갖는 제제를 초래한다.
따라서, 개선된 물리적 안정성을 갖는, 사람 인슐린 또는 그 유사체 또는 유도체를 포함하는 인슐린 제제를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따르면, 이 목적은, 용해된 그리고/또는 침전된 사람 인슐린 또는 그 유사체 또는 유도체와, 적어도 4 탄소 원자를 주된 탄수화물 구조 내에 함유하는 수용성 환원 또는 비환원 탄수화물 또는 주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 수용성의 환원 탄수화물 또는 탄수화물의 비환원 에스테르 및/또는 에테르 유도체, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 수성 인슐린 제제에 의해 달성될 수 있다.
본 발명은 사람 인슐린 또는 그 유사체 또는 유도체를 포함하는 수성 인슐린 제제로서 우수한 물리적 안정성을 갖는 제제에 관한 것이다. 본 발명은 더 나아가서는 그러한 인슐린 제제를 포함하는 비경구적 조제물과, 인슐린 제제의 물리적 안정성을 개선하기 위한 방법에 관한 것이다.
당뇨병은 진성당뇨병 및 요붕증에서처럼 과도한 소변을 배설하는 사람의 질병에 사용되는 일반적인 용어이다. 진성당뇨병은 글루코스를 이용하는 능력을 다소 완전히 상실하게 되는 대사성 질병이다. 전체인구의 약 2%가 당뇨병을 앓는다.
1920년대에 인슐린이 소개된 이후로, 진성당뇨병 치료를 개선하려는 부단한 노력이 행해져 왔다. 심한 혈당 수준을 피하기 위해, 당뇨병 환자들은 흔히 다중 주사요법(multiple injection therapy)을 실행하고, 그로써 인슐린은 매 식사마다 투여된다.
진성당뇨병을 치료하는데 있어, 정규 인슐린, 세미렌테(SemilenteR) 인슐린, 이소판(isophane) 인슐린, 인슐린 아연 현탁액, 프로타민 아연 인슐린, 그리고 울트라렌테(UltralenteR) 인슐린 같은 매우 다양한 인슐린 제제들이 제안되었고 사용되어왔다. 당뇨병 환자들은 몇십년동안 인슐린으로 치료되기 때문에, 안정하며 생활의 질을 개선하는 인슐린 제제가 중요하게 필요하다. 상업적으로 입수가능한 인슐린 제제 중 일부는 신속하게 작용을 개시하는 특성이 있고, 또 다른 제제들은 비교적 작용개시는 느리나 다소 연장된 작용을 나타낸다. 신속하게 작용하는 인슐린 제제는 보통 인슐린 용액인 반면에, 더디게 작용하는 인슐린 제제는 단지 아연염만을 첨가함으로써 또는 프로타민을 첨가함으로써 또는 둘다의 조합에 의해 침전되는 결정성 및/또는 비결정성 형태의 인슐린을 함유하는 현탁액일 수 있다. 이외에도, 일부 환자들은 신속한 작용개시와 보다 연장된 작용 둘다를 갖는 제제를 사용한다. 이러한 제제는 프로타민 인슐린 결정이 현탁된 인슐린 용액일 수 있다. 일부 환자들은 직접 환자 본인에 의해 원하여지는 비율로 인슐린 용액과 현탁제제를 혼합해서 최종 제제를 제조한다.
보통, 인슐린 제제는 피하 주사로 투여된다. 환자에게 중요한 것은, 주사 이후부터 시간의 함수로서 글루코스 대사에 미치는 인슐린의 작용인 인슐린 제제의 작용 프로파일(profile)이다. 이 프로파일에서, 그 중에서도 특히, 개시 시간, 최대 값, 그리고 작용의 총 지속이 중요하다. 상이한 작용 프로파일을 갖는 다양한 인슐린 제제가 환자들에게 원하여지고 요구된다. 어떤 환자는 같은 날에 매우 다른 작용 프로파일을 갖는 인슐린 제제들을 사용할 지도 모른다. 요구되는 작용 프로파일은, 예를 들어 그 날의 시간과 환자에 의해 섭취되는 식사의 조성과 양에 의존한다.
그러나, 전체 카트리지가 비워질 때까지 인슐린 제제가 그 안에 저장되게 되는 PenfillR카트리지를 함유하는 장치와 같은 펜형 주사 장치의 많은 사용으로 인하여 인슐린 제제의 물리적 안정성 역시 똑같이 중요하다. 이는 1.5-3.0ml 카트리지를 함유하는 장치에 있어서 적어도 1 내지 2 주 동안 지속될 수 있다.
도 1은 AspB28사람 인슐린-프로타민 결정 및 만니톨을 함유하는 본 발명의 조제물의 현미경 사진(x1000 확대)이다
도 2는 사람 인슐린-프로타민 결정 및 만니톨을 함유하는 본 발명의 조제물의 현미경 사진(x1000 확대)이다.
도 3은 용해된 그리고 결정성의 AspB28사람 인슐린을 함유하는 본 발명의 제제와 용해된 그리고 결정성의 사람 인슐린을 함유하는 제제의 작용의 프로파일을 그래프로 나타낸 것이다. 양 제제는 더 나아가 만니톨을 함유한다. 그래프는 돼지에게 주사한 후의 혈당 반응이다. 이 도면은 작용의 빠른 개시는 고도로 안정한 AspB28인간 인슐린 제제에 대해 유지된다는 사실을 증명한다.
여기에서 쓰이는 "사람 인슐린의 유도체"란, 하나 이상의 아미노산이 삭제되고 그리고/또는 다른 아미노산에 의해 대체된, 코드화할 수 없는 아미노산을 포함하는 사람 인슐린이나, 또는 추가의 아미노산, 즉, 51 아미노산 이상을 포함하는 사람 인슐린을 의미한다.
여기에서 쓰이는 "사람 인슐린의 유도체"란, 적어도 하나의 유기 치환체가 하나 이상의 아미노산에 결합되어 있는 사람 인슐린 또는 그 유도체를 의미한다.
본문에서 "수용성"이라는 말은 20℃의 온도에서 적어도 약 10mmol/l, 바람직하게는 적어도 약 50mmol/l의 물 용해도에 해당한다.
탄수화물, 환원 탄수화물, 단당류, 이당류, 그리고 그러한 화합물들의 에스테르 및 에테르 유도체 등의 용어는 Grundrids af den organiske kemi, Almen Kemi Ⅲ, 1.Ed.,Jul.Gjellerups forlag, 1969, pp.299-316) 내의 K.A.Jensen에 지시에 따라서 사용된다.
본문에서, "비-환원 탄수화물"이라는 표현은 본 발명의 제제 내의 인슐린의 아미노기와 반응하여 글리케이트(glycate)된 인슐린을 본질적으로 형성할 수 없는 탄수화물을 말한다. 이 정의에는 탄수화물 내의 카르보닐기가 예를 들어 무수화물 형성 및 유도에 의해 불활성화되고 차단되는 탄수화물이 포함된다.
한 태양에서, 본 발명은,
용해된 그리고/또는 침전된 사람 인슐린 또는 그 유사체 및/또는 유도체와,
주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 수용성 환원 또는 비환원 탄수화물, 또는 주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 탄수화물 또는 환원 탄수화물의 수용성 비환원 에스테르 및/또는 에테르 유도체, 또는 그들의 혼합물, 100 내지 400mM, 바람직하게는 150 내지 250mM, 더 바람직하게는 180 내지 230mM
을 포함하는 수성 인슐린 제제에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은,
용해된 그리고 침전된 사람 인슐린 또는 그 유사체 및/또는 유도체와,
주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 수용성 환원 또는 비환원 탄수화물, 또는 주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 탄수화물 또는 환원 탄수화물의 수용성 비환원 에스테르 및/또는 에테르 유도체, 또는 그들의 혼합물
을 포함하는 수성 인슐린 제제에 관한 것이다.
또다른 태양에서는, 본 발명은,
용해된 그리고/또는 침전된 사람 인슐린의 유사체와,
주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 수용성 환원 또는 비환원 탄수화물, 또는 주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 탄수화물 또는 환원 탄수화물의 수용성 비환원 에스테르 및/또는 에테르 유도체, 또는 그들의 혼합물
을 포함하는 수성 인슐린 제제에 관한 것이다.
본 발명의 인슐린 제제에 사용되는 탄수화물 또는 탄수화물 유도체는 유리하게는 주된 탄수화물 구조 내에 5 내지 18 탄소 원자를 함유하고, 바람직하게는 다음 화합물에서부터 선택된다:
i)비환원 알도스 또는 케토스, 바람직하게는 비환원 알도테트로스, 케토테트로스, 알도펜토스, 케토펜토스, 알도헥소스 및 케토헥소스, 더욱 바람직하게는 비환원 알도펜토스, 케토펜토스, 알도헥소스 및 케토헥소스의 군에서 선택되는 단당류;
ii)바람직하게는 알도스, 케토테트로스, 알도펜토스, 케토펜토스, 알도헥소스 및 케토헥소스의 환원된 형태들, 더욱 바람직하게는 알도펜토스, 케토펜토스, 알도헥소스 및 케토헥소스의 환원된 형태들(즉 펜티톨 및 헥시톨)로 구성된 군에서 선택되는 환원 단당류, 즉, 알디톨과 같은 다가 알콜;
iii)바람직하게는 비환원 디헥소스류로부터 선택되는 비환원 이당류.
적절한 환원 또는 비환원 탄수화물의 특정 실시예는: 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이노시톨, 수크로스 및 트레할로스이다.
바람직한 화합물 i) 내지 iii)은 만니톨 및 소르비톨이며, 가장 바람직한 것은 만니톨이다.
바람직한 에스테르 및 에테르 유도체는, 각각 C1-C4지방산 에스테르 유도체 및 C1-C4알킬 에테르 유도체이다.
본 발명의 특정 구체예에서, 인슐린 제제는 할로겐화물, 바람직하게는 염화물, 더 바람직하게는 염화 나트륨을 더 포함한다. 할로겐화물의 존재는 제제가 훨씬 더 높은 물리적 안정성을 갖도록 하는 원인이 된다는 것이 나타나 있다.
사람 인슐린의 빠른-작용 유사체를 포함하는 인슐린 제제가 일반적으로 다소 낮은 물리적 안정성을 보이기 때문에, 본 발명은 그러한 유사체를 포함하는 제제와 관련하여 특히 유리하다. 따라서, 본 발명에 따른 인슐린 제제는 바람직하게는사람 인슐린의 빠른-작용 유사체, 특히 B28 위치가 Asp, Lys, Leu, Val, 또는 Ala이고, B29 위치는 Lys 또는 Pro인 유사체; 또는 des(B28-B30), des(B27) 또는 des(B30) 사람 인슐린을 하나 이상 포함한다. 인슐린 유사체는 바람직하게는, B28 위치가 Asp 또는 Lys이고 B29 위치는 Lys 또는 Pro인 사람 인슐린의 유사체류로부터 선택된다. 가장 바람직한 유사체는 AspB28사람 인슐린 또는 LysB28ProB29사람 인슐린이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명에 따른 인슐린 제제는, 하나 이상의 친유성 치환체를 갖는 인슐린과 같이 연장된 작용 프로파일을 갖는 인슐린 유도체를 포함한다. 바람직한 친유성 인슐린은, WO 95/07931(Novo Nordisk A/S)에 설명된 것을 포함하는 아크릴화된 인슐린류, 예를 들어, LysB29의 ε-아미노기가 적어도 6 탄소 원자를 포함하는 아실 치환체를 함유하는, 적어도 6 탄소 원자를 포함하는 사람 인슐린 유도체류이다.
바람직한 인슐린 유도체는 다음과 같다:
B29-Nε-미리스토일-des(B30)-사람 인슐린, B29-Nε-미리스토일 사람 인슐린, B29-Nε-팔미토일 사람 인슐린, B28-Nε-미리스토일 LysB28ProB29사람 인슐린, B28-Nε-팔미토일-LysB28ProB29사람 인슐린, B30-Nε-미리스토일-ThrB29LysB30사람 인슐린, B30-Nε-팔미토일-ThrB29LysB30사람 인슐린, B29-Nε-(N-팔미토일-γ-글루타밀) -des(B30)-사람 인슐린, B29-Nε-(N-리토콜일-γ-글루타밀)-des(B30)-사람 인슐린, 그리고 B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30)-사람 인슐린; 가장 바람직한 것은 B29-Nε-미리스토일-des(B30)-사람 인슐린이다.
바람직한 구체예에서, 인슐린 제제는 용해되고 동시에 침전된 바람직하게는 결정성인 인슐린 또는 인슐린 유사체나 유도체를, 1:99 내지 99:1, 바람직하게는 20:80 내지 80:20, 더 바람직하게는 30:70 내지 70:30의 중량비로 포함한다.
본 발명의 이 구체예에서는, 인슐린 제제는, 인슐린 또는 인슐린 유사체 및 프로타민, 그리고 선택적으로 아연 및/또는 페놀, m-크레졸, 또는 그 혼합물과 같은 페놀계 화합물을 포함하는 결정을 유리하게 포함한다. 결정 내의 프로타민 양은 바람직하게는 0.20 내지 0.40mg 프로타민 베이스/100IU 인슐린 또는 인슐린 유사체와 일치한다. 결정 내에서 인슐린에 대한 프로타민의 비는 더 바람직하게는 이소판 비와 일치한다. 아연은 바람직하게는 10 내지 40㎍ Zn/100IU 인슐린, 더 바람직하게는 15 내지 35㎍ Zn/100IU 인슐린의 양으로 존재한다. 페놀과 m-크레졸은 각각 바람직하게는 0 내지 4mg/ml에 해당하는 양으로 존재한다. 그러나, 1.4 내지 2.0mg/ml m-크레졸과 0.6 내지 2.0mg/ml 페놀의 혼합물이 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 인슐린 제제는,
a) 사람 인슐린 또는 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체, 60 내지 3000nmol/ml, 바람직하게는 240 내지 1200nmol/ml;
b) 환원 또는 비환원 탄수화물, 바람직하게는 만니톨, 100 내지 400mM, 바람직하게는 150 내지 250mM, 더욱 바람직하게는 180 내지 230mM의 농도;
c) 염화물, 바람직하게는 염화나트륨, 100mM, 바람직하게는 5 내지 40mM, 더욱 바람직하게는 5 내지 20mM의 농도; 그리고
d) 생리학적으로 허용된 버퍼, 바람직하게는 디소디움포스페이트디하이드레이트와 같은 인산 버퍼, 1 내지 4mg/ml
를 포함한다.
본 발명의 제제는 더 나아가 글리세롤과 같이 등장제로서 보통 사용되는 화합물을 하나 이상 함유할 수 있다.
인슐린 제제의 pH 값은 바람직하게는 7.0 내지 7.8이다.
본 발명은 더 나아가 용해되고 또한 침전된 인슐린 유사체를 함유하는 인슐린 제제를 제조하는 방법에 관련하는데, 그 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다다:
a)인간 인슐린의 유사체, 아연, 그리고 서브-이소판 양의 프로타민을 포함하는 산성 용액을 제공하는 단계;
b)생리학적 pH에서 버퍼로서 작용하는 물질을 포함하는 알칼리성 용액을 제공하는 단계;
여기에서 상기 용액 중 적어도 하나는 페놀계 화합물을 더 포함한다;
c)산성 및 알칼리성 용액을 혼합하고, 선택적으로는 pH를 6.5 내지 8.0, 바람직하게는 7.0 내지 7.8의 범위 내의 값으로 조정하는 단계; 그리고
d)침전을 위하여 생성된 현탁액을 방치하는 단계.
이 방법에 의해, 용해되고 동시에 침전된 인슐린 유사체를 함유하는 인슐린 제제를 매우 간단한 방법으로 얻을 수 있다. 더욱이, 생성된 현탁액의 침전물은 보통 막대기-형상 결정으로 구성되어 있고, 이는 소위 PreMix 인슐린 제제에서 유리하다.
단계 a)의 용액에서 프로타민에 대한 인슐린 유사체의 중량비는, 침전된 인슐린 유사체에 대한 용해된 인슐린 유사체의 중량비가 최종 생성물 내에서 1:99 내지 99:1, 바람직하게는 20:80 내지 80:20, 더 바람직하게는 30:70 내지 70:30의 범위로 얻어지도록 선택되는 것이 바람직하다.
단계 a)의 용액은 더 나아가 아연을, 바람직하게는 10-40㎍ 아연/100IU 인슐린, 더 바람직하게는 15-35㎍ 아연/100IU 인슐린에 해당하는 양으로 포함한다.
바람직한 구체예에서, 용액 a) 및/또는 용액 b)는, 염화물, 바람직하게는 염화 나트륨을 0 내지 100mM, 바람직하게는 5 내지 40mM, 더욱 바람직하게는 5 내지 20mM에 해당하는 양으로 최종 생성물 내에 포함한다.
단계 a)의 산성 용액의 pH는 바람직하게는 5 미만이고, 더 바람직하게는 2 내지 3.5의 범위이다.
인슐린 유사체는 바람직하게는 B28 위치가 Asp, Lys, Leu, Val, 또는 Ala이고 B29 위치가 Lys 또는 Pro인 사람 인슐린, 또는 des(B28-B30), des(B27) 또는 des(B30) 사람 인슐린, 더욱 바람직하게는 AspB28사람 인슐린 또는 LysB28ProB29사람 인슐린, 더더욱 바람직하게는 AspB28사람 인슐린이다.
단계 a) 및/또는 단계 b)의 용액에서 사용되는 페놀계 화합물은 바람직하게는 페놀, m-크레졸 또는 그들의 혼합물이다.
유리하게는, 단계 a) 및/또는 단계 b)의 용액은 더 나아가 주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 수용성 환원 또는 비환원 탄수화물, 또는 주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 탄수화물 또는 환원 탄수화물의 수용성 비환원 에스테르 및/또는 에테르 유도체, 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
상기 탄수화물 또는 탄수화물 유도체는 바람직하게는 주된 탄수화물 구조 내에 5 내지 18 탄소 원자를 함유한다.
더 구체적인 바람직한 구체예에서, 단계 a) 및/또는 단계 b)의 용액은, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이노시톨, 트레할로스, 수크로스 또는 그들의 어떤 혼합물, 바람직하게는 만니톨 및/또는 소르비톨, 더욱 바람직하게는 만니톨을 포함한다.
단계 b)의 알칼리성 용액 내에 사용되는 버퍼 물질은 바람직하게는 생리학적으로 허용되는 버퍼, 바람직하게는 포스페이트 버퍼, 더욱 바람직하게는 디소디움포스페이트디하이드레이트이다.
침전된 인슐린 유사체는 바람직하게는 인슐린 유사체 및 프로타민을 포함하는 결정 형태이다.
단계 d)에서 얻어지는 현탁액은 바람직하게는 5℃ 내지 40℃, 더 바람직하게는 20℃ 내지 36℃, 더더욱 바람직하게는 30℃ 내지 34℃의 범위의 온도에서 침전을 위하여 방치한다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 더 예시하지만, 이것에 한정되는 것으로 생각해서는 안된다.
실시예 1
제제 1
용해되고 결정성인 AspB28사람 인슐린을 포함하는 인슐린 제제를 다음 방법으로 제조하였다:
용액 A:
76.5mg의 AspB28사람 인슐린을 물 내에 용해시키고, 거기에 326㎕ 0.2N 염산과 163㎕ 염화아연 용액(0.4mg/ml)을 첨가함으로써, 200IU/ml 농도의 AspB28사람 인슐린 용액을 제조하였다. 그리고나서 6.35mg 황산 프로타민을 함유하는 용액을 인슐린 용액에 가하면서 혼합하고, 17.2mg m-크레졸, 15mg 페놀 및 455mg 만니톨로 구성된 혼합물을 이 용액에 가하면서 혼합하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 pH=2.6-2.9로 조정하고, 전체가 10ml가 되도록 물을 가하였다. 그 용액은 28-32℃에서 평형을 유지시켰다.
용액 B:
25mg 디소디움포스페이트디하이드레이트를 주사용 물에 용해하였다. 17.2mg m-크레졸, 15mg 페놀, 및 455mg 만니톨을 혼합하는 동안 첨가하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 9로 조정하였고, 전체가 10ml가 되도록 물을 가하였다. 용액은 28-32℃에서 평형을 유지시켰다.
용액 A와 B의 혼합:
용액 B를 용액 A에 가하였고, pH를 7.30으로 재조정하였다. 생성된 현탁액을 30℃에서 6일간 결정화를 위하여 방치하였다.
생성된 제제에서, 용해된 인슐린에 대한 침전된 인슐린의 중량비는 70:30이었다.
그 제제를 1.5ml PenfillR카트리지 내로 주입하였다.
실시예 2
제제 2
용해되고 결정성인 AspB28사람 인슐린을 함유하는 인슐린 제제를 다음의 방법으로 제조하였다:
i)결정성 단편
용액 A:
190.3mg의 AspB28사람 인슐린을 물 내에 용해시키고, 거기에 813㎕ 0.2N 염산과 410㎕ 염화아연 용액(0.4mg/ml)을 첨가함으로써, 200IU/ml 농도의 AspB28사람 인슐린 용액을 제조하였다. 그리고나서 16.1mg 황산 프로타민을 함유하는 용액을 인슐린 용액에 가하면서 혼합하고, 43.0mg m-크레졸, 37.5mg 페놀 및 909mg 만니톨로 구성된 혼합물과 14.6mg의 염화나트륨을 이 용액에 가하면서 혼합하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 pH=2.6-2.9로 조정하고, 물 22ml를 가하였다. 그 용액은 32℃에서 평형을 유지시켰다.
용액 B:
62.4mg 디소디움포스페이트디하이드레이트를 물에 용해하였다. 43.0mg m-크레졸, 37.5mg 페놀, 909mg 만니톨, 14.6mg의 염화나트륨을 혼합하는 동안 첨가하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 9로 조정하였고, 물 22ml를 가하였다. 용액은 32℃에서 평형을 유지시켰다.
용액 A와 B의 혼합:
용액 B를 용액 A에 가하였고, pH를 7.30으로 재조정하고, 물 50ml를 가하였다. 생성된 현탁액을 32℃에서 4일간 결정화를 위하여 방치하였다.
생성된 제제에서, 용해된 인슐린에 대한 침전된 인슐린의 중량비는 70:30이었다.
그 제제를 1.5ml PenfillR카트리지 내로 주입하였다.
실시예 3-6
제제 3 내지 6
용해되고 결정성인 AspB28사람 인슐린을 함유하는 인슐린 제제는, 용액 A와 B에 사용되는 만니톨의 양이 각각 818mg, 1005mg, 1047mg 및 1137mg이라는 점을 제외하고는 실시예 2에서 설명된 바와 같이 제조하였다.
그 제제를 1.5ml PenfillR카트리지 내로 주입하였다.
실시예 7
제제 7
용해되고 결정성인 LysB28ProB29사람 인슐린을 함유하는 인슐린 제제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
i)결정성 단편
용액 A:
69.7mg의 LysB28ProB29사람 인슐린을 물 내에 현탁시킴으로써, 200IU/ml 농도의 LysB28ProB29사람 인슐린 용액을 제조하였다. 16.0mg m-크레졸, 6.5mg 페놀, 364mg 만니톨, 및 25.1mg 디소디움포스페이트디하이드레이트로 구성된 혼합물을 이 용액에 가하면서 혼합하였다. 그리고나서 50㎕ 염화아연 용액(10mg/ml)을 가하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 7.40으로 재조정하고, 전체가 10ml가 되도록 물을 가하였다. 그 용액은 15℃에서 평형을 유지시켰다.
용액 B:
7.61mg 황산 프로타민과 25.1mg 디소디움포스페이트디하이드레이트를 물에 용해함으로써 황산 프로타민 용액을 제조하였다. 16.0mg m-크레졸, 6.5mg 페놀 및 364mg 만니톨을 혼합하는 동안 첨가하였다. 이 용액을 혼합하면서 황산 프로타민 용액에 첨가하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 7.40으로 재조정하고, 전체가 10ml가 되도록 물을 가하였다. 용액은 15℃에서 평형을 유지시켰다.
용액 A와 B의 혼합:
용액 B를 용액 A에 가하였고, pH를 7.30으로 재조정하였다. 생성된 현탁액을 15℃에서 3일간 결정화를 위하여 방치하였다.
ii)용해된 단편
34.9mg LysB28ProB29사람 인슐린을 물 내에 용해시키고, 거기에 33㎕ 1N 염산과 25㎕ 염화아연 용액(10mg/ml)을 첨가함으로써 LysB28ProB29사람 인슐린 용액을 제조하였다. 그리고나서 26.1mg 소디움포스페이트디하이드레이트, 16.0mg m-크레졸, 6.5mg 페놀 및 364mg 만니톨로 구성된 혼합물을 이 인슐린 용액에 가하면서 혼합하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 pH=7.3로 조정하고, 전체가 10ml가 되도록 물을 가하였다.
용해된 단편 6ml를 14ml의 결정성 단편에 첨가하였고, pH를 7.30으로 조정하였다.
생성된 제제에서, 용해된 인슐린에 대한 침전된 인슐린의 중량비는 70:30이었다.
그 제제는 1.5ml PenfillR카트리지 내로 주입하였다.
실시예 8
제제 8
용해되고 결정성인 사람 인슐린을 함유하는 인슐린 제제를 다음 방법으로 제조하였다:
i)결정성 단편
용액 A:
69.7mg의 사람 인슐린을 물 내에 용해시키고, 거기에 65㎕ 1N 염산과 26㎕ 염화아연 용액(10mg/ml)을 첨가함으로써, 사람 인슐린 용액을 제조하였다. 그리고나서 6.0mg 황산 프로타민을 함유하는 용액을 인슐린 용액에 가하면서 혼합하고, 17.2mg m-크레졸과 15.0mg 페놀로 구성된 혼합물을 이 용액에 가하면서 혼합하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 pH=2.7-3.2로 조정하고, 전체가 10ml가 되도록 물을 가하였다.
용액 B:
24.9mg 소디움포스페이트디하이드레이트를 물에 용해하였다. 17.2mg m-크레졸, 15mg 페놀, 728mg 만니톨, 및 11.7mg 염화나트륨을 혼합하면서 첨가하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 9로 조정하였고, 전체가 10ml가 되도록 물을 가하였다.
용액 B를 용액 A에 가하고, pH를 7.30으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 다음날까지 22-24℃에서 방치하였다
ii)용해된 단편
34.9mg의 사람 인슐린을 물 내에 용해시키고, 거기에 33㎕ 1N 염산과 13㎕ 염화아연 용액(10mg/ml)을 첨가함으로써, 사람 인슐린 용액을 제조하였다. 그리고나서 12.5mg 소디움포스페이트디하이드레이트, 17.2mg m-크레졸, 15mg 페놀, 364mg 만니톨, 및 5.8mg 염화 나트륨으로 구성된 혼합물을 이 인슐린 용액에 가하면서 혼합하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 pH=7.3로 조정하고, 전체가 10ml가 되도록 물을 가하였다.
용해된 단편 6ml를 14ml의 결정성 단편에 가하고, pH를 7.30으로 조정하였다.
생성된 제제에서, 용해된 인슐린에 대한 침전된 인슐린의 중량비는 70:30이었다.
이 제제를 1.5ml PenfillR카트리지로 주입하였다.
실시예 9
제제 9
용해되고 결정성인 AspB28사람 인슐린을 함유하는 인슐린 제제를 다음 방법으로 제조하였다:
용액 A:
189.9mg의 AspB28사람 인슐린을 물 내에 용해시키고, 거기에 163㎕ 1N 염산과 163.5㎕ 염화아연 용액(10mg/ml)을 첨가함으로써, 200IU/ml 농도의 AspB28사람 인슐린 용액을 제조하였다. 그리고나서 11.5mg 황산 프로타민을 함유하는 용액을 인슐린 용액에 가하면서 혼합하고, 44.3mg m-크레졸, 38.6mg 페놀 및 1048mg 만니톨로 구성된 혼합물과 7.3mg의 염화나트륨을 이 용액에 가하면서 혼합하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 pH=2.6-2.9로 조정하고, 물 25ml를 가하였다. 그 용액은 22-24℃에서 평형을 유지시켰다.
용액 B:
62.3mg 디소디움포스페이트디하이드레이트를 물에 용해하였다. 44.3mg m-크레졸, 38.6mg 페놀, 1048mg 만니톨, 및 7.3mg 염화나트륨을 혼합하는 동안 첨가하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 9로 조정하였고, 25ml가 되도록 물을 가하였다. 이 용액을 22-24℃에서 평형이 되게 하였다.
용액 A 및 B의 혼합
용액 B를 용액 A로 첨가하고, pH를 7.30으로 재조정하였다. 생성된 현탁액을 결정화를 위하여 32℃에서 2일 동안 방치하였다.
생성된 제제에서, 용해된 인슐린에 대한 침전된 인슐린의 중량비는 50:50이다.
이 제제를 1.5ml PenfillR카트리지 내로 주입하였다.
실시예 10(비교예)
제제 10
용해되고 결정성인 AspB28사람 인슐린을 함유하는 인슐린 제제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다:
용액 A:
76.5mg의 AspB28사람 인슐린을 물 내에 용해시키고, 거기에 326㎕ 0.2N 염산과 163㎕ 염화아연 용액(0.4mg/ml)을 첨가함으로써, 200IU/ml 농도의 AspB28사람 인슐린 용액을 제조하였다. 그리고나서 6.35mg 황산 프로타민을 함유하는 용액을 인슐린 용액에 가하면서 혼합하고, 17.2mg m-크레졸, 15.0mg 페놀 및 160mg 글리세롤로 구성된 혼합물을 이 용액에 가하면서 혼합하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 pH=2.6-2.9로 조정하고, 전체가 10ml가 되도록 물을 가하였다. 그 용액은 28-32℃에서 평형을 유지시켰다.
용액 B:
25mg 디소디움포스페이트디하이드레이트를 주사용 물에 용해하였다. 17.2mg m-크레졸, 15.0mg 페놀, 160mg 글리세롤을 혼합하는 동안 첨가하였다. 생성된 맑은 용액의 pH를 9로 조정하였고, 전체가 10ml가 되도록 물을 가하였다. 이 용액을 28-32℃에서 평형이 되게 하였다.
용액 B를 용액 A로 첨가하고, pH를 7.30으로 재조정하였다. 생성된 현탁액을 결정화를 위하여 28-32℃에서 2일 동안 방치하였다.
생성된 제제에서, 용해된 인슐린에 대한 침전된 인슐린의 중량비는 70:30이다.
이 제제를 1.5ml PenfillR카트리지 내로 주입하였다.
실시예 11
물리적 응력 시험
각 인슐린 제제 5개의 샘플을 PenfillR카트리지 내로 주입하고, 다음의 물리적 응력 시험을 거치게 하였다:
PenfillR카트리지를 인큐베이터 내에 놓여진 회전기에 고정시키고 37℃±2℃의 일정한 온도에서 일분당 30회전의 주파수로 하루에 4시간 동안 360℃ 회전시켰다. PenfillR카트리지는 회전되지 않을 때는 37℃±2℃의 온도에서 저장하였다.
PenfillR카트리지를 일 주일에 5회 현미경으로 관찰하였고, 제조물의 외관의 변화를 다음 원칙:21에 따라서 기록하였다.
i) 교반시에 재현탁가능한 흰색 현탁액을 함유하고, 덩어리나 입자가 없는 카트리지를 "섬유가 없는 것"으로 분류하였다.
ii)교반하여 다시 현탁될 수 없는 덩어리 및/또는 입자를 갖거나 카트리지 벽상에 퇴적된 현탁액을 함유하는 카트리지를 "섬유가 있는 것"으로 하였다. 이는 6㎕ 6N HCl을 카트리지에 첨가함으로써 확인하였다:섬유가 있는 카트리지는 산 첨가 후 육안으로 보아 맑지 않다.
모든 샘플이 섬유화될 때까지 카트리지의 회전을 계속하였다.
결과는 다음 표 1에 요약하였다.
제제 No 조성 섬유화까지의평균 날수 섬유화의 최초일
1 AspB28인슐린 30/707mM 포스페이트250mM 만니톨 20 20
2 AspB28인슐린 30/707mM 포스페이트200mM 만니톨10mM 염화나트륨 23 23
3 AspB28인슐린 30/707mM 포스페이트180mM 만니톨10mM 염화나트륨 21 17
4 AspB28인슐린 30/707mM 포스페이트220mM 만니톨10mM 염화나트륨 19 17
5 AspB28인슐린 30/707mM 포스페이트230mM 만니톨10mM 염화나트륨 21 18
6 AspB28인슐린 30/707mM 포스페이트250mM 만니톨10mM 염화나트륨 22 22
9 AspB28인슐린 50/507mM 포스페이트230mM 만니톨10mM 염화나트륨 >30 >30
10(비교예) AspB28인슐린 30/707mM 포스페이트174mM 글리세롤 11 9

Claims (60)

  1. 용해된 그리고/또는 침전된 사람 인슐린 또는 그 유사체 및/또는 유도체와,
    주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 수용성 환원 또는 비환원 탄수화물, 또는 주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 탄수화물 또는 환원 탄수화물의 수용성 비환원 에스테르 및/또는 에테르 유도체, 또는 그들의 혼합물, 100 내지 400mM, 바람직하게는 150 내지 250mM, 더 바람직하게는 180 내지 230mM
    을 포함하는 수성 인슐린 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 탄수화물 또는 탄수화물 유도체는 그 주된 탄수화물 구조 내에 5 내지 18 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 인슐린 제제가 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이노시톨, 수크로스, 트레할로스 또는 이들의 어떤 혼합물을, 바람직하게는 만니톨 및/또는 소르비톨을, 가장 바람직하게는 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제가 할로겐화물, 바람직하게는 염화물, 더 바람직하게는 염화 나트륨을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제는 B28 위치가 Asp, Lys, Leu, Val, 또는 Ala이고, B29 위치는 Lys 또는 Pro인 사람 인슐린 유사체; 또는 des(B28-B30), des(B27) 또는 des(B30) 사람 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  6. 제 5 항에 있어서, 인슐린 제제는 B28 위치가 Asp 또는 Lys이고 B29 위치는 Lys 또는 Pro인 사람 인슐린 유사체, 바람직하게는 AspB28사람 인슐린 또는 LysB28ProB29사람 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제는 하나 이상의 친유성 치환체, 바람직하게는 아크릴화된 인슐린을 갖는 사람 인슐린 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    B29-Nε-미리스토일-des(B30)-사람 인슐린, B29-Nε-미리스토일 사람 인슐린, B29-Nε-팔미토일 사람 인슐린, B28-Nε-미리스토일 LysB28ProB29사람 인슐린, B28-Nε-팔미토일-LysB28ProB29사람 인슐린, B30-Nε-미리스토일-ThrB29ProB30사람 인슐린, B30-Nε-팔미토일-ThrB29ProB30사람 인슐린, B29-Nε-(N-팔미토일-γ-글루타밀) -des(B30)-사람 인슐린, B29-Nε-(N-리토콜일-γ-글루타밀)-des(B30)-사람 인슐린, 및 B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30)-사람 인슐린;으로 이루어진 군에서 선택되는 사람 인슐린 유도체, 바람직하게는 B29-Nε-미리스토일-des(B30)-사람 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제는, 사람 인슐린 또는 그 유사체나 유도체 및 프로타민을 포함하는 결정을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 결정은 아연 그리고 선택적으로 페놀계 화합물, 바람직하게는 페놀, m-크레졸, 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제는, 용해되고 동시에 침전된, 바람직하게는 결정성인 인슐린 또는 인슐린 유사체를 1:99 내지 99:1, 바람직하게는 20:80 내지 80:20, 더 바람직하게는 30:70 내지 70:30의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 60 내지 3000nmol/ml, 바람직하게는 240 내지 1200nmol/ml의 사람 인슐린 또는 인슐린 유사체나 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 0 내지 100mM, 바람직하게는 5 내지 40mM, 더욱 바람직하게는 5 내지 20mM의 염화물, 바람직하게는 염화나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적으로 허용된 버퍼, 바람직하게는 인산 버퍼를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  15. 용해된 그리고/또는 침전된 사람 인슐린 또는 그 유사체 및/또는 유도체와,
    주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 수용성 환원 또는 비환원 탄수화물, 또는 주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 탄수화물 또는 환원 탄수화물의 수용성 비환원 에스테르 및/또는 에테르 유도체, 또는 그들의 혼합물
    을 포함하는 수성 인슐린 제제.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 탄수화물 또는 탄수화물 유도체는 그 주된 탄수화물 구조 내에 5 내지 18 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  17. 제 16 항에 있어서, 인슐린 제제가 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이노시톨, 수크로스, 트레할로스 또는 이들의 어떤 혼합물을, 바람직하게는 만니톨 및/또는 소르비톨을, 가장 바람직하게는 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  18. 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제가 할로겐화물, 바람직하게는 염화물, 더 바람직하게는 염화 나트륨을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제는 B28 위치가 Asp, Lys, Leu, Val, 또는 Ala이고, B29 위치는 Lys 또는 Pro인 사람 인슐린 유사체; 또는 des(B28-B30), des(B27) 또는 des(B30) 사람 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  20. 제 19 항에 있어서, 인슐린 제제는 B28 위치가 Asp 또는 Lys이고 B29 위치는 Lys 또는 Pro인 사람 인슐린 유사체, 바람직하게는 AspB28사람 인슐린 또는 LysB28ProB29사람 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  21. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제는 하나 이상의 친유성 치환체, 바람직하게는 아크릴화된 인슐린을 갖는 사람 인슐린 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  22. 제 21 항에 있어서,
    B29-Nε-미리스토일-des(B30)-사람 인슐린, B29-Nε-미리스토일 사람 인슐린, B29-Nε-팔미토일 사람 인슐린, B28-Nε-미리스토일 LysB28ProB29사람 인슐린, B28-Nε-팔미토일-LysB28ProB29사람 인슐린, B30-Nε-미리스토일-ThrB29ProB30사람 인슐린, B30-Nε-팔미토일-ThrB29ProB30사람 인슐린, B29-Nε-(N-팔미토일-γ-글루타밀) -des(B30)-사람 인슐린, B29-Nε-(N-리토콜일-γ-글루타밀)-des(B30)-사람 인슐린, 및 B29-Nε-(ω-카르복시헵타데카노일)-des(B30)-사람 인슐린;으로 이루어진 군에서 선택되는 사람 인슐린 유도체, 바람직하게는 B29-Nε-미리스토일-des(B30)-사람 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  23. 제 15 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제는, 인슐린, 인슐린 유사체 또는 인슐린 유도체, 및 프로타민을 포함하는 결정을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 결정은 아연 그리고 선택적으로 페놀계 화합물, 바람직하게는 페놀, m-크레졸, 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  25. 제 15 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제는, 용해된 그리고 침전된, 바람직하게는 결정성인 인슐린 또는 인슐린 유사체를 1:99 내지 99:1, 바람직하게는 20:80 내지 80:20, 더 바람직하게는 30:70 내지 70:30의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  26. 제 15 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환원 또는 비환원 탄수화물, 바람직하게는 만니톨이, 100 내지 400mM, 바람직하게는 150 내지 250mM, 더욱 바람직하게는 180 내지 230mM에 해당하는 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  27. 제 13 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 60 내지 3000nmol/ml, 바람직하게는 240 내지 1200nmol/ml의 사람 인슐린 또는 인슐린 유사체나 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  28. 제 15 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 0 내지 100mM, 바람직하게는 5 내지 40mM, 더욱 바람직하게는 5 내지 20mM의 염화물, 바람직하게는 염화나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  29. 제 15 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적으로 허용된 버퍼, 바람직하게는 인산 버퍼를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  30. 용해된 그리고/또는 침전된 사람 인슐린의 유사체와,
    주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 수용성 환원 또는 비환원 탄수화물, 또는 주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 탄수화물 또는 환원 탄수화물의 수용성 비환원 에스테르 및/또는 에테르 유도체, 또는 그들의 혼합물
    을 포함하는 수성 인슐린 제제.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 탄수화물 또는 탄수화물 유도체는 그 주된 탄수화물 구조 내에 5 내지 18 탄소 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  32. 제 31 항에 있어서, 인슐린 제제가 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이노시톨, 수크로스, 트레할로스 또는 이들의 어떤 혼합물을, 바람직하게는 만니톨 및/또는 소르비톨을, 가장 바람직하게는 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  33. 제 30 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제가 할로겐화물, 바람직하게는 염화물, 더 바람직하게는 염화 나트륨을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  34. 제 30 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제는 B28 위치가 Asp, Lys, Leu, Val, 또는 Ala이고, B29 위치는 Lys 또는 Pro인 사람 인슐린 유사체; 또는 des(B28-B30), des(B27) 또는 des(B30) 사람 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  35. 제 34 항에 있어서, 인슐린 제제는 B28 위치가 Asp 또는 Lys이고 B29 위치는 Lys 또는 Pro인 사람 인슐린 유사체, 바람직하게는 AspB28사람 인슐린 또는 LysB28ProB29사람 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  36. 제 35 항에 있어서, 사람 인슐린의 유사체는 AspB28사람 인슐린인 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  37. 제 30 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제는, 인슐린 유사체 또는 프로타민을 포함하는 결정을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 결정은 아연 그리고 선택적으로 페놀계 화합물, 바람직하게는 페놀, m-크레졸, 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  39. 제 30 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 제제는, 용해된 그리고 침전된, 바람직하게는 결정성인 인슐린 또는 인슐린 유사체를 1:99 내지 99:1, 바람직하게는 20:80 내지 80:20, 더 바람직하게는 30:70 내지 70:30의 중량비로 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  40. 제 30 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 60 내지 3000nmol/ml, 바람직하게는 240 내지 1200nmol/ml의 사람 인슐린 유사체를 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  41. 제 30 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 0 내지 100mM, 바람직하게는 5 내지 40mM, 더욱 바람직하게는 5 내지 20mM의 염화물, 바람직하게는 염화나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  42. 제 30 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적으로 허용된 버퍼, 바람직하게는 인산 버퍼를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 제제.
  43. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 따른 인슐린 제제를 포함하는 비경구적 약제학적 조제물.
  44. 사람 인슐린 또는 그 유사체 및/또는 유도체를 포함하는 인슐린 제제의 물리적 안정성을 개선하기 위한,
    주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 수용성 환원 또는 비환원 탄수화물, 또는 주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 탄수화물 또는 환원 탄수화물의 수용성 비환원 에스테르 및/또는 에테르 유도체, 또는 그들의 혼합물을 포함하는 수성 인슐린 제제의 용도.
  45. 사람 인슐린 또는 그 유사체 및/또는 유도체를 포함하는 인슐린 제제의 물리적 안정성을 개선하기 위한,
    만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이노시톨, 수크로스, 트레할로스 또는 이들의 어떤 혼합물, 바람직하게는 만니톨 및/또는 소르비톨, 더욱 바람직하게는 만니톨의 용도.
  46. a)인간 인슐린의 유사체, 아연, 그리고 서브-이소판 양의 프로타민을 포함하는 산성 용액을 제공하는 단계;
    b)생리학적 pH에서 버퍼로서 작용하는 물질을 포함하는 알칼리성 용액을 제공하는 단계;
    여기에서 상기 용액 중 적어도 하나는 페놀계 화합물을 더 포함한다;
    c)산성 및 알칼리성 용액을 혼합하고, 선택적으로는 pH를 6.5 내지 8.0, 바람직하게는 7.0 내지 7.8의 범위 내의 값으로 조정하는 단계; 그리고
    d)침전을 위하여 생성된 현탁액을 방치하는 단계.
    를 포함하는, 용해되고 또한 침전된 인슐린 유사체를 함유하는 인슐린 제제를 제조하는 방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 단계 a)의 용액 내의 프로타민에 대한 인슐린 유사체의 중량비는, 침전된 인슐린 유사체에 대한 용해된 것의 중량비가 최종 생성물 내에서 1:99 내지 99:1, 바람직하게는 20:80 내지 80:20, 더 바람직하게는 30:70 내지 70:30의 범위로 얻을 수 있도록 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 단계 a)의 용액은 120 내지 6000nmol/ml의 인슐린 유사체와 0.01 내지 5.0mg/ml의 프로타민을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 단계 a)의 용액은, 아연을, 바람직하게는 염화아연을, 10-40㎍ 아연/100IU 인슐린, 바람직하게는 15-35㎍ 아연/100IU 인슐린에 해당하는 양으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 46 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 용액 A) 및/또는 용액 b)는 염화물, 바람직하게는 염화 나트륨을, 0 내지 100mM, 바람직하게는 5 내지 40mM, 더 바람직하게는 5 내지 20mM에 해당하는 양으로 최종생성물 내에 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 46 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a)의 산성 용액의 pH는 5 미만, 바람직하게는 2 내지 3.5의 범위인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 46 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 제제는 B28 위치가 Asp, Lys, Leu, Val, 또는 Ala이고, B29 위치는 Lys 또는 Pro인 사람 인슐린 유사체; 또는 des(B28-B30), des(B27) 또는 des(B30) 사람 인슐린을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 인슐린 유사체는 AspB28사람 인슐린 또는 LysB28ProB29사람 인슐린, 바람직하게는 AspB28사람 인슐린인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 46 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a) 및/또는 단계 b)의 용액은 페놀계 화합물, 바람직하게는 페놀, m-크레졸, 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 46 항 내지 제 54 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 a) 및/또는 단계 b)의 용액은, 주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 수용성 환원 또는 비환원 탄수화물, 또는 주된 탄수화물 구조 내에 적어도 4 탄소 원자를 함유하는 탄수화물 또는 환원 탄수화물의 수용성 비환원 에스테르 및/또는 에테르 유도체, 또는 그들의 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 상기 탄수화물 또는 탄수화물 유도체는 주된 탄수화물 구조 내에 5 내지 18 탄소 원자를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, 단계 a) 및/또는 단계 b)의 용액은, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 이노시톨, 수크로스, 트레할로스 또는 이들의 어떤 혼합물, 바람직하게는 만니톨 및/또는 소르비톨, 더욱 바람직하게는 만니톨을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 46 항 내지 제 57 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)의 알칼리성 용액에 채용되는 버퍼 물질은 생리학적으로 허용되는 버퍼, 바람직하게는 포스페이트 버퍼, 더 바람직하게는 디소디움포스페이트디하이드레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 46 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침전된 인슐린 유사체는 인슐린 유사체 및 프로타민을 포함하는 결정의 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 46 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서 얻어지는 상기 현탁액을 침전을 위하여 5℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃ 내지 36℃, 더욱 바람직하게는 30℃ 내지 34℃의 범위의 온도에서 방치하는 것을 특징으로 하는 방법.
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