PL188736B1 - Wodny preparat insuliny oraz sposób jego przygotowania - Google Patents
Wodny preparat insuliny oraz sposób jego przygotowaniaInfo
- Publication number
- PL188736B1 PL188736B1 PL97330828A PL33082897A PL188736B1 PL 188736 B1 PL188736 B1 PL 188736B1 PL 97330828 A PL97330828 A PL 97330828A PL 33082897 A PL33082897 A PL 33082897A PL 188736 B1 PL188736 B1 PL 188736B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- insulin
- solution
- human insulin
- protamine
- analog
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 239
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 104
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 104
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 101
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 76
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 title description 33
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 title description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 102
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 62
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims abstract description 36
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims abstract description 36
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 31
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 31
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 31
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 16
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 6
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 abstract description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 7
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 150000001320 aldopentoses Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- 150000002581 ketopentoses Chemical class 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 alditols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001312 aldohexoses Chemical class 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000002574 ketohexoses Chemical class 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 241001202975 Isophanes Species 0.000 description 2
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 101150004094 PRO2 gene Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001330 aldotetroses Chemical class 0.000 description 2
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 2
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 2
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 229940006445 isophane insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 150000002586 ketotetroses Chemical class 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100400201 Drosophila melanogaster LysB gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940123452 Rapid-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000201776 Steno Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 108700004813 glycosylated insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 108010066090 neutral insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OP(O)(O)=O CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O YNIRKEZIDLCCMC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Wodny preparat insuliny, znamienny tym, ze zawiera: a) krysztaly zawierajace ana- log ludzkiej insuliny, w którym w pozycji B28 jest ASP, Lys, Leu, Val lub Ala i w pozycji B29 jest Lys lub Pro; lub des(B28-B30), des(B27) lub des(B30) ludzka insuline oraz pro- tamine, i b) 100 do 400 mM mannitolu, przy czym stezenie analogu insuliny wynosi 60 do 3000 nmol/ml. 6. Sposób przygotowania preparatu insuliny zawierajacego zarówno rozpuszczony jak i krystaliczny analog insuliny, znamienny tym, ze prowadzi sie etapy, w których: a) przygotowuje sie kwasowy roztwór zawierajacy analog ludzkiej insuliny, cynk oraz subizofanowa ilosc protaminy, b) przygotowuje sie zasadowy roztwór zawierajacy substancje dzialajac jako bufor w pH fizjologicznym, przy czym przynajmniej jeden z powyzszych roztworów ponadto zawiera zwiazek feno- lowy, i ponadto przynajmniej jeden z powyzszych roztworów ponadto zawiera mannitol, c) miesza sie roztwór kwasowy z roztworem zasadowym i ewentualnie ustala sie pH do wartosci z zakresu 6,5 do 8,0, po czym d) pozostawia sie otrzymana zawiesine do wytracenia. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest wodny preparat insuliny oraz sposób jego przygotowania.
Cukrzyca jest ogólnym terminem oznaczającym zaburzenia występujące u ludzi objawiające się nadmiernym wydalaniem moczu, tak jak w przypadku cukrzycy (diabetes mellitus) i moczówki prostej (diabetes insipidus). Cukrzyca (diabetes mellitus) jest to zaburzenie metaboliczne w którym zdolność zużywania glukozy jest mniej więcej całkowicie stracona. Około 2% wszystkich ludzi cierpi na cukrzycę.
Od wprowadzenia insuliny w latach 1920 poczyniono wiele kroków na przód w ulepszaniu terapii cukrzycy (diabetes mellitus). W celu zapobieżenia występowaniu wysokich poziomów glukozy we krwi pacjenci z cukrzycą często przyjmują terapię składającą się z wielu zastrzyków z insuliny, dzięki której insulina jest podawana z każdym posiłkiem.
188 736
W leczeniu cukrzycy (diabetes mellitus) zasugerowano i użyto wiele odmian preparatów insuliny, takich jak normalna insulina, insulina Semilente®, insulina izofanowa, zawiesiny insulinowo-cynkowe, insulina protaminowo-cynkowa oraz insulina Ultralente®. Ponieważ pacjenci z cukrzycą są leczeni preparatami insuliny przez wiele dziesięcioleci występuje, zapotrzebowanie na bezpieczniejsze i poprawiające jakość życia preparaty insuliny. Niektóre z dostępnych w handlu preparatów insuliny scharakteryzowano jako szybko działające, a inne preparaty jako wolno działające, ale wykazujące mniej lub bardziej przedłużone działanie. Szybko działające preparaty insuliny są zazwyczaj zawiesinami insuliny, podczas gdy preparaty insuliny o opóźnionym działaniu mogą być zawiesinami zawierającymi insulinę w formie krystalicznej i/lub bezpostaciowej, wytrąconą przez dodanie samych soli cynku lub dodanie protaminy lub przez połączenie obydwu. Ponadto, niektórzy pacjenci używają preparatów mających zarówno szybkie jak i bardziej przedłużone działanie. Takie preparaty mogą stanowić roztwory insuliny, w których zawieszone są kryształy insuliny protaminowej. Niektórzy pacjenci własnoręcznie przygotowują końcowe preparaty przez mieszanie roztworów insuliny z preparatem zawiesinowym w stosunku wymaganym przez danego pacjenta.
Standardowo preparaty insuliny podaje się przez wstrzyknięcia podskórne. Najważniejszy dla pacjenta jest profil działania preparatu insuliny, który odpowiada działaniu insuliny na metabolizm glukozy w funkcji czasu od wstrzyknięcia. W profilu tym ważne są, między innymi, czas upływający do rozpoczęcia działania, maksymalna wartość i całkowity czas działania. Pacjenci wymagają różnorodnych preparatów insuliny z różnymi profilami działania. Jeden pacjent może tego samego dnia używać preparatów insuliny znacznie różniących się profilami działania. Wymagany profil działania zmienia się zależnie np. od pory dnia oraz ilości i składu posiłku zjedzonego przez pacjenta.
Równie ważna dla pacjenta jest fizyczna stabilność preparatów insuliny, szczególnie z powodu rozpowszechniającego się stosowania przyrządów do wstrzykiwania w formie pióra, takich jak przyrządy zawierające naboje Penfill , w których preparat insuliny jest przechowywany do czasu, aż cały nabój będzie pusty. Może to trwać przez przynajmniej 1 do 2 tygodni dla przyrządów zawierających 1,5-3,0 ml.
Pierwsza stabilna neutralna zawiesina insuliny została opracowana przez Scotta i Fischera (J. Pharmacol. Exp. Ther. 58(1936), 78), którzy odkryli, że obecność nadwyżki protaminy i soli cynku (2 pg cynku na Ul (Międzynarodowa Jednostka) insuliny) może stabilizować preparat insuliny protaminowej, opisany przez Hagedoma i innych: J. Am. Med. Assn. 106(1936), 177-180.
Całkowicie krystaliczną modyfikację insuliny protaminowo-cynkowej nazwaną insuliną NPH lub Insuliną Izofanową opracowali Krayenbiihl i Rosenberg (patrz Rep. Steno Mem. Hosp. Nord. Insulinlab. 1(1946), 60 oraz duński patent nr 64708). Stwierdzili oni, że insulina i protamina połączone w proporcjach izofanowych w obojętnym pH w obecności niewielkiej ilości cynku i fenolu, lub pochodnych fenolu lub, korzystnie m-krezolu, utworzy bezpostaciowy strąt, który podczas stania przekształca się stopniowo, ale całkowicie w podłużne tetragonalne kryształy ograniczone na końcach przez piramidalne ścianki. Insulina i protamina łososiowa kokrystalizują w stosunku wagowym odpowiadającym około 0,09 mg siarczanu protaminy na mg insuliny. Cynk w ilości przynajmniej 0,15 pg na IU i fenol w stężeniu wyższym niż 0,1% są niezbędne do utrzymania tetragonalnego kształtu kryształów.
We wczesnych latach ten typ kryształów przygotowywano używając świńskiej lub bydlęcej insuliny ze źródeł naturalnych, ale od lat osiemdziesiątych używa się w tym celu insuliny ludzkiej, produkowanej przy pomocy metod inżynierii genetycznej lub przez półsyntetycznie.
Ludzka insulina składa się z dwóch łańcuchów polipeptydowych, nazwanych A i B, zawierających odpowiednio 21 i 30 aminokwasów. Łańcuchy A i B są połączone ze sobą przez dwa dwusiarczkowe mostki cysteinowe. Insulina z większości innych gatunków jest zbudowana podobnie, ale może nie zawierać tych samych aminokwasów w pozycjach odpowiadających pozycjom w łańcuchach ludzkiej insuliny.
Odkrycie inżynierii genetycznej umożliwiło łatwe przygotowanie dużej ilości różnorodnych związków insuliny będących analogami insuliny ludzkiej. W tych analogach insuliny jeden lub więcej aminokwasów zostało podstawionych innymi aminokwasami, które mogą
188 736 być kodowane przez sekwencję nukleotydową. Ponieważ ludzka insulina, jak wyjaśniono powyżej, zawiera 51 aminokwasów, możliwe jest stworzenie wielu analogów insuliny, tak że opracowano wiele różnych analogów mających interesujące właściwości. W roztworach ludzkiej insuliny zawierających stężenia odpowiednie dla preparatów do wstrzykiwania cząsteczka insuliny jest obecna w formie zasocjowanej jako heksamer (Brange i inni, Diabetes Care 13, (1990), 923-954). Uważa się że po wstrzyknięciu podskórnym stopień absorpcji przez prąd krwi zależy od wielkości cząsteczki i stwierdzono, że analogi insuliny z podstawieniami aminokwasowymi, które przeciwdziałają lub hamują formowanie heksameru wykazują wyjątkowo szybkie działanie (Brange i inni, jak wyżej). Ma to wielkie znaczenie terapeutyczne dla pacjentów z cukrzycą. W kryształach preparatów insuliny protaminowej o przedłużonym działaniu, insulinę także znajduje się w formie heksamerycznej (Balschmidt i inni; Acta Chryst. B47, (1991), 975-986).
Preparaty farmaceutyczne oparte na analogach ludzkiej insuliny są, na przykład, znane z następujących dokumentów:
Międzynarodowa publikacja WO 95/00550 dotyczy preparatów farmaceutycznych opartych na kryształach insuliny zawierających AspB28insulinę i protaminę, które, przy podawaniu in vivo, charakteryzują się szybkim działaniem i przedłużoną aktywnością. Kryształy mogą ponadto zawierać jony cynku oraz fenol i/lub m-krezol. Do preparatów dodaje się glicerynę jako czynnika izotonizującego.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 5461031 ujawniono różne środki farmaceutyczne do podawania pozajelitowego, zawierające szybko działający monomeryczny analog insuliny, cynk, protaminę oraz pochodną fenolową. Środki zawierają ponadto glicerynę, która odgrywa rolę czynnika izotonizującego.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 5474978 ujawnia szybko działający preparat do podawania pozajelitowego, zawierający ludzki analog insuliny w formie kompleksu heksamerycznego, składającego się z sześciu monomerycznych analogów insuliny, jonów cynku i przynajmniej trzech cząsteczek pochodnej fenolowej. Korzystnym czynnikiem izotonizującym jest gliceryna.
Publikacja autorstwa Vinita Gupta i wsp. zatytułowana „Effect of Solvent Additives on the Thermal Stability of Insulin ” opublikowana w Centre for Biotechnology, vol. 70, str. 209212, ujawnia różne preparaty krowiej insuliny zawierające jako dodatki węglowodany, takie jak sorbitol, ksylitol, mannitol oraz trehaloza, które zastosowano w celu poprawienia termicznej stabilności tych preparatów.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4439181 dotyczy sposobu zapobiegania osadzaniu się białek, takich jak w preparatach hormonalnych, w układach podawania leku, których dobre funkcjonowanie zależy od płynności infusatu. W tym celu, C-4 do C-18 poliol miesza się z roztworem białka przed wprowadzeniem tego roztworu do układu podawania leku. Poliol taki dodaje się w ilości 10 do 90% wagowo-objętościowych w celu zapobiegania osadzaniu się białka podczas długoterminowego jego przechowywania w układzie podawania leku.
Niestety, insulina dąży do tworzenia nierozpuszczalnych i biologicznie nieaktywnych włókien na drodze nie-kowalencyjnej polimeryzacji (porównaj np. Jens Brange, Galenics of Insulin, Springer-Verlag, 1987 i inne zamieszczone pozycje literaturowe). Do tworzenia włókien przyczynia się podwyższona temperatura, np. powyżej 30°C oraz towarzyszące ruchy. Proces włóknienia, którego jest bardzo trudno umknąć, wykazuje górną granicę czasu, przez który insulina może być przechowywana oraz, w związku z tym, w objętości naboi Penfill®.
Ponieważ tworzenie włókien ogólnie wymaga monomeryzacji insuliny, analogi insuliny, które niechętniej tworzą di i heksamery, powodują, że preparaty, w których są stosowane, są mniej stabilne fizycznie z powodu włóknienia.
A zatem celem wynalazku jest dostarczenie preparatów insuliny zawierających ludzką insulinę lub jej analog lub jej pochodną, które to preparaty posiadałyby poprawioną stabilność fizyczną.
Przedmiotem wynalazku jest wodny preparat insuliny charakteryzujący się tym, że zawiera: a) kryształy zawierające analog ludzkiej insuliny, w którym w pozycji B28 jest Asp, Lys, Leu, Val lub Ala i w pozycji B29 jest Lys lub Pro; lub des(B28-B30), des(B27) lub
188 736 des(B30) ludzką insulinę oraz protaminę, i b) 100 do 400 mM mannitolu, przy czym stężenie analogu insuliny wynosi 60 do 3000 nmol/ml.
Korzystnie preparat ten dodatkowo zawiera chlorek.
Jako analog ludzkiej insuliny preparat według wynalazku zawiera AspB28ludzką insulinę lub LysB28ProB29ludzką insulinę.
W preparacie według wynalazku kryształy dodatkowo zawierają cynk oraz ewentualnie związek fenolowy.
Korzystnie preparat według wynalazku zawiera zarówno rozpuszczony jak i krystaliczny analog insuliny w stosunku wagowym 20:80 do 80:20.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób przygotowania preparatu insuliny zawierającego zarówno rozpuszczony jak i krystaliczny analog insuliny, charakteryzujący się tym, że prowadzi się etapy, w których:
a) przygotowuje się kwasowy roztwór zawierający analog ludzkiej insuliny, cynk oraz subizofanową ilość protaminy,
b) przygotowuje się zasadowy roztwór zawierający substancje działając jako bufor w pH fizjologicznym, przy czym przynajmniej jeden z powyższych roztworów ponadto zawiera związek fenolowy, i ponadto przynajmniej jeden z powyższych roztworów ponadto zawiera mannitol,
c) miesza się roztwór kwasowy z roztworem zasadowym i ewentualnie ustala się pH do wartości z zakresu 6,5 do 8,0,
d) pozostawia się otrzymaną zawiesinę do wytrącenia.
W sposobie według wynalazku stosunek wagowy analogu insuliny do protaminy w roztworze w etapie a) wybiera się tak, aby uzyskać końcowy produkt o stosunku wagowym rozpuszczonego do krystalicznego analogu insuliny w zakresie 20:80 do 80:20.
Roztwór z etapu a) korzystnie zawiera 120 do 6000 nmoli/ml analogu insuliny oraz 0,01 do 5,0 mg/ml protaminy.
Roztwór z etapu a) korzystnie dodatkowo zawiera cynk w ilości odpowiadającej 10 do 40 [ig Zn/100 IU insuliny.
Roztwór z etapu a) i/lub roztwór z etapu b) korzystnie zawiera chlorek w ilości odpowiadającej 5 do 40 mM w produkcie końcowym.
W sposobie według wynalazku pH roztworu kwasowego z etapu a) wynosi poniżej 5.
Figura 1 jest mikrofotografią (powiększenie xl000) środka według wynalazku zawierającego kryształy AspB28ludzkiej insuliny protaminowej oraz mannitol.
Figura 2 jest mikrofotografią (powiększenie xl000) środka według wynalazku zawierającego kryształy ludzkiej insuliny protaminowej oraz mannitol.
Figura 3 jest graficznym przedstawieniem profilu działania preparatu według wynalazku zawierającego zarówno rozpuszczoną jak i krystaliczną AspB28ludzką insulinę oraz preparatu zawierającego zarówno rozpuszczoną jak i krystaliczną ludzką insulinę. Oba preparaty dodatkowo zawierają mannitol. Wykres przedstawia odpowiedź glukozy w krwi po wstrzyknięciu preparatu świniom. Wykres dowodzi, że za szybkie rozpoczęcie działania odpowiada wysoce stabilny preparat AspB^ludzkiej insuliny.
Definicje
Użyty tutaj termin „analog ludzkiej insuliny” oznacza ludzką insulinę w której jeden lub więcej aminokwasów zostało wydeletowanych i/lub podstawionych innymi aminokwasami, włącznie z aminokwasami niekodującymi, lub ludzką insulinę zawierającą dodatkowe aminokwasy, tj. więcej niż 51 aminokwasów.
Użyty tutaj termin „pochodna ludzkiej insuliny” oznacza insulinę lub jej analog w którym z jednym lub więcej aminokwasem związany jest przynajmniej jeden podstawnik organiczny.
Użyty tutaj termin „rozpuszczalny w wodzie” odpowiada rozpuszczalności w wodzie przynajmniej 10 mmoli/1, korzystnie przynajmniej 50 mmoli/1, w temperaturze 20°C.
Użyty tutaj termin węglowodan, zredukowany węglowodan, monosacharyd, disacharyd, pochodne estrowe i eterowe tych związków zastosowano zgodnie z terminologią użytą w K.A., Jensen „Grundrids af den organiske kemi, Almen Kemi III”, 1 wydanie, Jul. Gjellerups forlag, 1969, strony 299-316.
188 736
Użyty tutaj termin „nieredukujący węglowodan” oznacza węglowodan, który zasadniczo nie ma zdolności reagowania z grupami aminowymi insuliny w preparatach według wynalazku i tworzenia insuliny glikonowanej. Definicja ta dotyczy także węglowodanów w których inaktywowano lub zablokowano grupą(y) karbonylowe, przez np. utworzenie bezwodników lub pochodnych.
W pierwszym rozwiązaniu niniejszy wynalazek dotyczy wodnych preparatów insuliny zawierających:
rozpuszczoną lub wytrąconą ludzką insulinę, jej analog i/lub jej pochodną, oraz
100 do 400 mM, korzystnie 150 do 250 mM, korzystniej 180 do 230 mM, rozpuszczalnego w wodzie, zredukowanego lub nieredukującego węglowodanu, zawierającego przynajmniej 4 atomy węgla w głównej strukturze węglowodanowej lub rozpuszczalnej w wodzie, nieredukującej estrowej i/lub eterowej pochodnej węglowodanu lub zredukowanego węglowodanu zawierającej przynajmniej 4 atomy węgla w głównej strukturze węglowodanu, lub ich mieszaniny.
W innym rozwiązaniu wynalazek dotyczy wodnych preparatów insuliny zawierających: rozpuszczoną lub wytrąconą ludzką insulinę, jej analog i/lub jej pochodną, oraz rozpuszczalny w wodzie, zredukowany lub nieredukujący węglowodan, zawierający przynajmniej 4 atomy węgla w głównej strukturze węglowodanowej lub rozpuszczalną w wodzie, nieredukującą estrową i/lub eterową pochodną węglowodanu lub zredukowanego węglowodanu zawierającą przynajmniej 4 atomy węgla w głównej strukturze węglowodanu, lub ich mieszaninę.
W jeszcze innym rozwiązaniu wynalazek dotyczy wodnych preparatów analogów insuliny zawierających:
rozpuszczony lub wytrącony analog ludzkiej insuliny, oraz rozpuszczalny w wodzie, zredukowany lub nieredukujący węglowodan, zawierający przynajmniej 4 atomy węgla w głównej strukturze węglowodanowej lub rozpuszczalną w wodzie, nieredukującą estrową i/lub eterową pochodną węglowodanu lub zredukowanego węglowodanu zawierającą przynajmniej 4 atomy węgla w głównej strukturze węglowodanu, lub ich mieszaninę.
Węglowodan lub pochodna węglowodanu użyta w preparacie insuliny, według wynalazku, korzystnie zawiera od 5 do 18 atomów węgla w głównej strukturze węglowodanu i jest korzystnie wybrana z następujących związków:
i) monosacharydy wybrane z grupy nieredukujących aldoz i ketoz, korzystnie nieredukujących aldotetroz, ketotetroz, aldopentoz, ketopentoz, aldoheksoz i ketoheksoz, korzystniej nieredukujących aldopentoz, ketopentoz, aldoheksoz i ketoheksoz;
ii) zredukowane monosacharydy, tj. alkohole wielowodorotlenowe takie jak alditole, korzystnie wybrane z grupy składającej się z zredukowanych form aldotetroz, ketotetroz, aldopentoz, ketopentoz, aldoheksoz i ketoheksoz, korzystniej zredukowanych form aldopentoz, ketopentoz, aldoheksoz i ketoheksoz (tj. pentitiole i heksitole).
iii) nieredukujące disachrydy, korzystnie wybrane z nieredukujących diheksoz.
Szczególnymi przykładami odpowiednich zredukowanych lub nieredukujących węglowodanów są: mannitol, sorbitol, ksylitol, inozytol, sacharoza i trehaloza.
Korzystnymi związkami od i) do iii) są mannitol, sorbitol, a najkorzystniejszym jest mannitol.
Korzystnymi pochodnymi estrowymi i eterowymi są odpowiednio C1-C4 estrowe pochodne kwasów tłuszczowych oraz C1-C 4 eterowe pochodne alkilowe.
W korzystnym rozwiązaniu wynalazku preparat insuliny ponadto zawiera halogenek, korzystnie chlorek, korzystniej chlorek sodu. Wykazano, że obecność halogenku zapewnia lepszą stabilność fizyczną preparatu.
Ponieważ preparaty insuliny zawierające szybko działające analogi ludzkiej insuliny ogólnie wykazują raczej niską stabilność fizyczną, niniejszy wynalazek jest szczególnie użyteczny w połączeniu z preparatami zawierającymi takie analogi. Tak też, preparaty insuliny, zgodnie z wynalazkiem, korzystnie zawierają jeden lub więcej szybko działających analogów ludzkiej insuliny, w szczególności analogów w których w pozycji B28 jest Asp, Lys, Leu, Val lub Ala i w pozycji B29 jest Lys lub Pro; lub des(B28-B30), des(B27) lub des(B30) ludzką
188 736 insulinę. Analog insuliny korzystnie wybiera się z analogów ludzkiej insuliny w których w pozycji B28 jest Asp lub Lys i w Dozycii B29 jest Lys lub Pro. Najkorzystniejszymi analogami są Asp B28ludzka insulina i LysB28ProB29ludzka insulina.
W innym rozwiązaniu preparat, według wynalazku, zawiera pochodną insuliny wykazującą przedłużony profil działania, taką jak insuliny mające jeden lub więcej lipofilnych podstawników. Korzystnymi insulinami lipofilnymi są insuliny acylowane, włącznie z opisanymi w WO 95/07931 (Novo Nordisk A/S), B29 np. pochodne ludzkiej insuliny w których grupa εaminową Lys zawiera podstawnik acylowy składający się z przynajmniej 6 atomów węgla.
Korzystnymi pochodnymi insuliny są:
B29-NE-mirystoilo-des (B30) ludzka insulina, B29-NE-mirystoilo ludzka insulina, B29NE-palmitoilo ludzka insulina, B28-N®-mirystoilo LysB28Pro29 ludzka insulina, B28-N1'palmitoilo LysB28Pro29 ludzka insulina, B30-Ne-mirystoilo-ThrB29Lys30 ludzka insulina, B30NE-palmitoilo-ThrB29Lys30 ludzka insulina, B29-NE-(N-palmitoilo-y-glutamylo)-des (B30) ludzka insulina, B29-NE-(N-litocholilo-y-glutamylo)-des (B30) ludzka insulina, B29-NE-^karboksyheptadekanoilo)-des (B30) ludzka insulina; najkorzystniejszą jest B29-NE-mirystoilodes(B30) ludzka insulina.
W korzystnym rozwiązaniu preparat insuliny zawiera zarówno rozpuszczalną jak i wytrąconą, korzystnie krystaliczną insulinę, jej analog lub pochodną w stosunku wagowym 1:99 do 99:1, korzystnie 20:80 do 80:20, korzystniej 30:70 do 70:30.
W tym rozwiązaniu wynalazku preparat insuliny korzystnie zawiera kryształy zawierające: insulinę lub jej analog lub pochodną oraz protaminę, dodatkowo cynk i/lub związek fenolowy, taki jak fenol, m-krezol lub ich mieszaninę. Ilość protaminy w kryształach korzystnie odpowiada 0,20 do 0,40 mg zasady protaminowej/100 IU insuliny lub analogu insuliny. Stosunek protaminy do insuliny w kryształach korzystniej odpowiada stosunkowi izofanowemu. Cynk jest korzystnie obecny w ilości od 10 do 40 pg Zn/100 IU insuliny, korzystnie 15 do 35 pg Zn/100 U insuliny. Fenol i m-krezol są odpowiednio korzystnie obecne w ilości odpowiadającej 0 do 4 mg/ml. Jednakże mieszanina 1,4 do 2,0 mg/ml m-krezolu i 0,6 do 2,0 mg/ml fenolu jest najkorzystniejsza.
W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku preparat insuliny zawiera:
a) 60 do 3000 nmoli/ml, korzystnie 240 do 1200 nmoli/ml ludzkiej insuliny lub analogu i/lub pochodnej insuliny,
b) zredukowany lub nieredukujący węglowodan, korzystnie mannitol, w stężeniu od 100 do 400 mM, korzystnie 150 do 250 mM, korzystniej 180 do 230 mM.
c) chlorek, korzystnie chlorek sodu, w stężeniu od 0 do 100 mM, korzystnie 5 do 40 mM, korzystniej 5 do 20 mM; oraz
d) fizjologicznie tolerowany bufor, korzystnie bufor fosforanowy taki jak dwuwodny fosforan disodowy w ilości 1 do 4 mg/ml.
Preparat według wynalazku może ponadto zawierać jeden lub więcej związków powszechnie stosowanych jako czynniki izotonizujące, takich jak gliceryna.
Wartość pH preparatów insulinowych korzystnie wynosi od 7,0 do 7,8.
Ponadto niniejszy wynalazek dotyczy sposobu przygotowywania preparatu insulinowego zawierającego zarówno rozpuszczony jak i wytrącony analog insuliny, który obejmuje następujące etapy:
a) zapewnienie kwasowego roztworu zawierającego analog ludzkiej insuliny, cynk oraz subizofanową ilość protaminy;
b) zapewnienie zasadowego roztworu zawierającego substancje działające jako bufor o pH fizjologicznym;
przy tym ponadto przynajmniej jeden z powyższych roztworów zawiera związek fenolowy;
c) mieszanie roztworu kwasowego i zasadowego oraz, dodatkowo, ustalanie pH do wartości z zakresu 6,5 do 8,0, korzystnie 7,0 do 7,8; oraz
d) pozostawienie powstałej zawiesiny do wytrącenia.
W ten sposób można bardzo łatwo uzyskać preparat insuliny zawierający zarówno rozpuszczony jak i wytrącony analog insuliny. Ponadto, strat zawiesiny zawiera pałeczkowate kryształy, które są korzystne w tak zwanych PreMix preparatach insuliny.
188 736
Stosunek wagowy analogu insuliny do protaminy w roztworze etapu a) korzystnie wybiera się tak, aby osiągnąć produkt końcowy w stosunku wagowym rozpuszczonego do wytrąconego analogu insuliny w zakresie 1:99 do 99:1, korzystnie 20:80 do 80:20, korzystniej 30:70 do 70:30. W szczególności, roztwór etapu a) korzystnie zawiera 120 do 6000 nmoli/ml analogu insuliny oraz 0,01 do 5,0 mg/ml protaminy.
Roztwór z etapu a) ponadto zawiera cynk, korzystnie w ilości odpowiadającej 10 do 40 (ig Zn/100 IU insuliny, korzystnie 15 do 35 pg Zn/100 U insuliny.
W korzystnym rozwiązaniu roztwór a) i/lub roztwór b) zawierają chlorek, korzystnie chlorek sodu, w ilości odpowiadającej 0 do 100 mM, korzystnie 5 do 40 mM, korzystniej 5 do 20 mM produktu końcowego.
Wartość pH roztworu kwasowego w etapie a) wynosi korzystnie poniżej 5, korzystniej waha się w zakresie od 2 do 3,5.
Analogiem insuliny jest korzystnie insulina mająca w pozycji B28 Asp, Lys, Leu, Val lub Ala oraz w pozycji b29 Lys lub Pro; lub des (B28-B30), des(B27) lub des(B30) ludzka insulina, korzystniej AspB28ludzka insulina lub LysB28ProB^ludzka insulina, najkorzystniej Asp ludzka insulina.
Związkiem fenolowym użytym w roztworach etapu a) i/lub etapu b) jest korzystnie fenol, m-krezol lub ich mieszanina.
Korzystnie roztwór a) i/lub b) ponadto zawiera rozpuszczalny w wodzie, zredukowany lub nieredukujący węglowodan, zawierający przynajmniej 4 atomy węgla w głównej strukturze węglowodanowej lub rozpuszczalną w wodzie, nieredukującą estrową i/lub eterową pochodną węglowodanu lub zredukowanego węglowodanu, zawierającą przynajmniej 4 atomy węgla w głównej strukturze węglowodanu, lub ich mieszaninę.
Wymieniony węglowodan lub pochodna węglowodanu korzystnie zawiera 5 do 18 atomów węgla w głównej strukturze węglowodanu.
W szczególnie korzystnym rozwiązaniu, roztwór etapu a) i/lub etapu b) zawiera mannitol, sorbitol, ksylitol, inozytol, trehalozę, sacharozę lub jakąkolwiek ich mieszaninę, korzystnie mannitol i/lub sorbitol, a najkorzystniej mannitol.
Związkiem buforującym stosowanym w roztworze zasadowym etapu b) jest korzystnie fizjologicznie tolerowany bufor, korzystniej bufor fosforanowy, najkorzystniej dwuwodny fosforan disodowy.
Wytrącony analog insuliny jest korzystnie w formie kryształów zawierających analog insuliny i protaminę.
Zawiesinę uzyskaną w etapie a) pozostawia się do wytrącenia korzystnie w temperaturze z zakresu 5°C do 40°C, korzystniej 20°C do 36°C, najkorzystniej 30°C do 34°C.
Następnie wynalazek zostanie zilustrowany poniższymi przykładami, które nie ograniczająjego zakresu.
Przykład I
Preparat 1
Przygotowano preparat insuliny zawierający zarówno rozpuszczoną jak i krystaliczną AspB28ludzką insulinę w następujący sposób:
Roztwór A:
Roztwór Asp ludzkiej insuliny w stężeniu 200 IU/ml przygotowano przez rozpuszczenie 76,5 mg AspB28ludzkiej insuliny w wodzie, przez dodanie 326 pl 0,2N kwasu chlorowodorowego oraz 163 pł roztworu chlorku cynku (0,4 mg/ml). Następnie mieszając dodano 6,35 mg siarczanu protaminy w roztworze oraz mieszaninę składającą się z 17,2 mg mkrezolu, 15 mg fenolu oraz 455 mg mannitolu. Zmierzone pH klarownego roztworu wynosiło 2,6-2,9. Następnie dodano wodą do 10 ml. Roztwór równoważono w 28-32°C.
Roztwór B:
mg dvmwodnugo fosforanu oraodowego roeguszczono w wodzi e do iniekcji. Mieszając dodano 17,2 mg m-krezolu, 15 mg fenolu i 455 mg mannitolu. Zmierzone pH klarownego roztworu wynosiło 9. Dodano wodą do 10 ml. Roztwór równoważono w 28-32°C.
Mieszanie roztworów A i B
Roztwór B dodano do roztworu A, ustalono pH na 7,30. Powstałą zawiesinę pozostawiono w 30°C na 6 dni do krystalizacji.
188 736
W powstałym preparacie stosunek wagowy insuliny wytrąconej do rozpuszczonej wynosił 70:30.
Preparat użyto do napełnienia 1,5 ml naboi Penfill®.
Przykład II
Preparat 2
Przygotowano preparat insuliny zawierający zarówno rozpuszczoną jak i krystaliczną AspB28ludzką insulinę w następujący sposób:
i) Frakcja krystaliczna.
Roztwór A:
Roztwór Asp ludzkiej insuliny w stężeniu 200 IU/ml przygotowano przez rozpuszczenie 190,3 mgB^Asp ludzkiej insuliny w wodzie przez dodanie 813 μΐ 0,2N kwasu chlorowodorowego oraz 410 μl roztworu chlorku cynku (0,4 mg/ml). Następnie mieszając dodano 16,1 mg siarczanu protaminy w roztworze oraz mieszaninę składającą się z 43,0 mg m-krezolu, 37,5 mg fenolu oraz 909 mg mannitolu oraz 14,6 mg chlorku sodu. Zmierzone pH klarownego roztworu wynosiło 2,6-2,9. Następnie dodano wodę do 22 ml. Roztwór równoważono w 32°C.
Roztwór B:
62,4 mg d\miwodnego fosforanu disodowego rozpuszczono w wodzie. Mieszająe dodano 43,0 mg m-krezolu, 37,5 mg fenolu i 909 mg maooitnlu i 14,6 mg chlorku sodu. Zmierzone pH klarownego roztworu wynosiło 9. Dodano wodę do 22 ml. Roztwór równoważono w 32°C.
Mieszanie roztworów A i B
Roztwór B dodano do roztworu A, ustalono pH na 7,30. Dodano wody do 50 ml. Powstałą zawiesinę pozostawiono w 32°C na 4 dni do krystalizacji.
W powstałym preparacie stosunek wagowy insuliny wytrąconej do rozpuszczonej wynosił 70:30.
Preparat wprowadzono do 1,5 ml naboi Penfill®.
Przykłady III-VI
Preparaty 3 do 6
Przygotowano preparaty insuliny zawierający zarówno rozpuszczoną jak i krystaliczną AspB28lddzką insulinę w sposób opisany w Przykładzie II, z takim wyjątkiem, że ilość mannitol użytego w Roztworze A i B wynosiła odpowiednio 818 mg, 1005 mg, 1047 mg i 1137 mg.
Preparaty wprowadzono do 1,5 ml naboi Penfill®.
Przykład VII
Preparat 7
Przygotowano preparat insuliny zawierający zarówno rozpuszczoną jak i krystaliczną LysB28ProB29ludzką insulinę w następujący sposób:
i) Frakcja krystaliczna.
Roztwór A:
Roztwór Lys Pro udzkiej insuliny w stężeniu 200 IU/ml przygotowano przez zawieszenie 69,7 mg LysB28PrnB29ludzkiej insuliny w wodzie. Następnie mieszając dodano mieszaninę składającą się z 16,0 mg m-krezolu, 6,5 mg fenolu oraz 364 mg mannitolu oraz 25,1 mg dwuwodnego fosforanu disodowego. Następnie dodano 50 μΐ roztworu chlorku cynku (10 mg/ml). Zmierzone pH klarownego roztworu wynosiło 7,40. Następnie dodano wodę do 10 ml. Roztwór równoważono w 15°C.
Roztwór B:
Przygotowano roztwór siarczanu protaminy przez rozpuszczenie 7,61 mg siarczanu protaminy i 25,1 mg dwuwodnego fosforanu disodowegn w wodzie. Mieszając dodano mieszaniny 16,0 mg m-krezolu, 6,5 mg fenolu i 364 mg mannitolu i 14,6 mg chlorku sodu. Zmierzone pH klarownego roztworu wynosiło 7,40. Dodano wodę do 10 ml. Roztwór równoważono w 15°C.
Mieszanie roztworów A i B
Roztwór B dodano do roztworu A, ustalono pH na 7,30. Powstałą zawiesinę pozostawiono w 15°C na 3 dni do krystalizacji.
188 736 ii) Frakcja rkzpuszzzona ^Przygotowano roztwór LysB28ProB29ludzkiej insuliny przez rozpuszczenie 34,9 mg Lys^ProB^ludzkiej insuliny w wodzie przez dodanie 33 pi 1N kwasu chlorowodorowego oraz 25 pl roztworu chlorku cynku (10 mg/ml). Następnie mieszając dodano mieszaninę składającą się z 26,1 mg dwuwodnego fosforanu disodowego, 6,5 mg fenolu, 16,0 mg m-krezolu oraz 364 mg mannitolu. Zmierzone pH klarownego roztworu wynosiło 7,3. Następnie dodano wodę do 10 ml.
ml frakcji rozpuszczonej dodano do 14 ml frakcji krystalicznej, pH ustalono na 7,30.
W powstałym preparacie stosunek wagowy insuliny wytrąconej do rozpuszczonej wynosił 70:30.
Preparat wprowadzono do 1,5 ml naboi Penfill®.
Przykład VIII Preparat 8
Przygotowano preparat insuliny zawierający zarówno rozpuszczoną jak i krystaliczną ludzką insulinę w następujący sposób:
i) Frakcja krystaliczna.
Roztwór A:
Roztwór ludzkiej insuliny przygotowano przez rozpuszczenie przez rozpuszczenie 69,7 mg ludzkiej insuliny w wodzie przez dodanie 65 pl 1N kwasu chlorowodorowego oraz 26 pl rootworu cHorku ccnku (10 mg/rnll· Następpie mieyzając dodano 6,0 mg siarcc,znu ppotaminy w roztworze oraz mieszaninę składającą się z 15 mg fenolu, 17,2 mg m-krezolu. Zmieczdoy pH klarownego roztworu wynosiło 2,7 - 3,2. Następnie dodnko wodę do 10 ml.
Roztwór B:
24,9 mg dwuwodnego fosforanu 0isodowegd rozpuszczono w wodzie. Mieszając dodano 15 mg fenolu, 17,2 mg m-krezolu i 728 mg mnkkitolu i 11,7 mg chlorku sodu. Zmierzone pH klarownego roztworu wynosiło 9. Dodano wodę do 10 ml.
Roztwór B dodnkd do roztworu A, ustalono pH na 7,30. Powstałą zawiesinę pozdstnwiooo w 22-24°C do następnego dnia.
ii) Frakcja rozpuszczona
Przygotowano roztwór ludzkiej insuliny przez rozpuszczenie 34,9 mg ludzkiej insuliny w wodzie przez dodanie 33 pl IN kwasu chlorowodorowego oraz 13 pl roztworu chlorku cynku (10 mg/ml). Następnie mieszając 0odnno mieszaninę składającą się z 12,5 mg dwuwodnego fosforanu disodowygo, 15 mg fenolu, 17,2 mg m-krezolu, 364 mg maokitolu i 5,8 mg chlorku sodu. Zmierzone pH Ularowoygd roztworu wnkosiło 7,3. Następnie dodano wodę do 10 ml.
ml frakcji rozpuszczonej dodano do 14 ml frakcji Urystniizzkej, pH ustaldnd na 7,30.
W powstałym preparacie stosunek wagowy insuliny wytrąconej do rozpuszczonej wynosił 70:30.
Preparat wprowadzono do 1,5 ml naboi Penfill®.
Przykład IX
Preparat 9
Przygotowano preparat insuliny zawierający zarówno rozpuszczoną jak i Ucnstalizzoą AspB28lu0zką insulinę w następujący sposób:
Roztwór A:
nio
Roztwór Asp ludzkiej insuliny w stężeniu 200 IU/ml przygotdwnoo przez rozpuszczenie 189,9 mg AspB28ludzkiej insuliny w wodzie przez dddnniy 163 pl 1N kwasu chlorowodorowego oraz 163,5 pl roztworu chlorku cynku (10 mg/ml). Następnie mieszając dodano 11,5 mg siarczanu protaminy w roztworze oraz mieszaninę składającą się z 44,3 mg m-krezolu, 38,6 mg fenolu, 1048 mg maonitolu oraz 7,3 mg chlorku sodu. Zmierzone pH klacowoygo roztworu wynosiło 2,6-2,9. Następnie dodano wodę do 25 ml. Roztwór równoważono w 22-24°C.
Roztwór B:
62,3 mg dwuwodnego fosforanu disodowygo rozpuszczono w wodzie. Mieszając 0odaoo 44,3 mg m-krezolu, 38,6 mg fenolu, 1048 mg manoitolu oraz 7,3 mg chlorku sodu. Zmie188 736 rzone pH klarownego roztworu wynosiło 9. Dodano wodę do 25 ml. Roztwór równoważono w 22-24°C.
Mieszanie roztworów A i B
Roztwór B dodano do roztworu A, ustalono pH na 7,30. Powstałą zawiesinę pozostawiono w 32°C na 2 dni do krystalizacji.
W powstałym preparacie stosunek wagowy insuliny wytrąconej do rozpuszczonej wynosił 50:50.
Preparat użyto do napełnienia 1,5 ml naboi Penfill®.
Przykład X (Porównujący)
Przygotowano preparat insuliny zawierający zarówno rozpuszczoną jak i krystaliczną Asp828ludzką insulinę w następujący sposób.
Roztwór A:
dao
Roztwór Asp ludzkiej insuliny w stężeniu 200 IU/ml przygotowano przez rozpuszczenie 76,5 mg AspB28ludzkiej insuliny w wodzie przez dodanie 326 |il 0,2N kwasu chlorowodorowego oraz 163 pl roztworu chlorku cynku (0,4 mg/ml). Następnie mieszając dodano 6,35 mg siarczanu protaminy w roztworze oraz mieszaninę składającą się z 17,2 mg m-krezolu, 15 mg fenolu oraz 160 mg gliceryny. Zmierzono pH klarownego roztworu wynosiło 2,6-2,9. Następnie dodano wodę do 10 ml. Roztwór równoważono w 28-32°C.
Roztwór B:
mg dwuwodnego fosforanu diodowego rozpuszczono w Wodzie do Zastrzyków. Mieszając dodano 17,2 mg m-krezolu, 15 mg fenolu i 160 mg gliceryny. Zmierzone pH klarowenego roztworu wynosiło 9. Dodano wodę do 10 ml. Roztwór równoważono w 28-32°C.
Roztwór B dodano do roztworu A, ustalono pH na 7,30. Powstałą zawiesinę pozostawiono w 28-32°C na 2 dni do krystalizacji.
W powstałym preparacie stosunek wagowy insuliny wytrąconej do rozpuszczonej wynosił 70:30.
Preparat użyto do napełnienia 1,5 ml naboi Penfill®.
Przykład XI
Badania stresu fizycznego próbek każdego z preparatów insuliny wprowadzono do naboi Penfill® i poddano następującym badaniom stresu fizycznego:
Naboje Penfill® umieszczono w rotatorze, który umieszczono w inkubatorze i obracano 360° przez cztery godziny z prędkością 30 obrotów na minutę i w stałej temperaturze 37°C ± 2°C. Naboje Penfill® podczas gdy nie rotowały przechowywano w temperaturze 37°C ± 2°C.
Naboje Penfill 'badano makroskopowo 5 razy w tygodniu i notowano zmiany w wyglądzie preparatów zgodnie z następującymi zasadami:21
i) Naboje zawierające zawiesinę powtórnie zawieszającą się po wstrząśnięciu oraz wolną od bryłek i granulek klasyfikowano jako „nie zwłóknione”.
ii) Naboje zawierające zawiesinę z bryłkami i/lub granulkami nie zawieszającymi się powtórnie po wstrząśnięciu i/lub osadzonymi na ściankach naboju sklasyfikowano jako „zwłóknione”. Potwierdzono to przez dodanie 6 μ1 6N HC1 do naboju: zwłóknione naboje nie stawały się klarowne po dodaniu kwasu.
Rotacje naboi kontynuowano do czasu zwłóknienia wszystkich próbek
Wyniki streszczono w tabeli 1.
188 736
Tabela 1
| Nr preparatu | Skład | Średnia ilość dni do zwłóknienia | Pierwszy dzień zwłóknienia |
| 1 | AspB28insulina 30/70 7 mM fosforan 250 mM mannitol | 20 | 20 |
| 2 | AspB28 insulina 30/70 7 mM fosforan 200 mM mannitol 10 mM chlorek sodu | 23 | 23 |
| 3 | AspB28insulina 30/70 7 mM fosforan 180 mM mannitol 10 mM chlorek sodu | 21 | 17 |
| 4 | AspB28jnsulina 30/70 7 mM fosforan 220 mM mannitol 10 mM chlorek sodu | 19 | 17 |
| 5 | AspB28insulina 30/70 7 mM fosforan 230 mM mannitol 10 mM chlorek sodu | 21 | 18 |
| 6 | AspB28insulina 30/70 7 mM fosforan 250 mM mannitol 10 mM chlorek sodu | 22 | 22 |
| 9 | AspB28jnsulina 50/50 7 mM fosforan 230 mM mannitol 10 mM chlorek sodu | >30 | >30 |
| 10 (Porównujący) | AspB28 insulina 30/70 7 mM fosforan 174 mM gliceryna | 11 | 9 |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Wodny preparat insuliny, znamienny tym, że zawiera: a) kryształy zawierające analog ludzkiej insuliny, w którym w pozycji B28 jest ASP, Lys, Leu, Val lub Ala i w pozycji B29 jest Lys lub Pro; lub des(B28-B30), des(B27) lub des(B30) ludzką insulinę oraz protaminę, i b) 100 do 400 mM mannitolu, przy czym stężenie analogu insuliny wynosi 60 do 3000 nmol/ml.
- 2. Preparat insuliny według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto zawiera chlorek.
- 3. Preparat insuliny według zastrz. 1, znamienny tym, że jako analog ludzkiej insuliny zawiera AspB28ludzką insulinę lub LysB28ProB29ludzką insulinę.
- 4. Preparat insuliny według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że kryształy ponadto zawierają cynk oraz ewentualnie związek fenolowy.
- 5. Preparat insuliny według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że zawiera zarówno rozpuszczony jak i krystaliczny analog insuliny w stosunku wagowym 20:80 do 80:20.
- 6. Sposób przygotowania preparatu insuliny zawierającego zarówno rozpuszczony jak i krystaliczny analog insuliny, znamienny tym, że prowadzi się etapy, w których:a) przygotowuje się kwasowy roztwór zawierający analog ludzkiej insuliny, cynk oraz subizofanową ilość protaminy,b) przygotowuje się zasadowy roztwór zawierający substancje działając jako bufor w pH fizjologicznym, przy czym przynajmniej jeden z powyższych roztworów ponadto zawiera związek fenolowy, i ponadto przynajmniej jeden z powyższych roztworów ponadto zawiera mannitol,c) miesza się roztwór kwasowy z roztworem zasadowym i ewentualnie ustala się pH do wartości z zakresu 6,5 do 8,0, po czymd) pozostawia się otrzymaną zawiesinę do wytrącenia.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosunek wagowy analogu insuliny do protaminy w roztworze w etapie a) wybiera się tak, aby uzyskać końcowy produkt o stosunku wagowym rozpuszczonego do krystalicznego analogu insuliny w zakresie 20:80 do 80:20.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że roztwór z etapu a) zawiera 120 do 6000 nmoli/ml analogu insuliny oraz 0,01 do 5,0 mg/ml protaminy.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że roztwór z etapu a) ponadto zawiera cynk w ilości odpowiadającej 10 do 40 |ig ZiV100 IU insuliny.
- 10. Sposób według zastrz. 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienny tym, że roztwór z etapua) i/lub roztwór z etapu b) zawiera chlorek w ilości odpowiadającej 5 do 40 mM w produkcie końcowym.
- 11. Sposób według zastrz. 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienny tym, że pH roztworu kwasowego z etapu a) wynosi poniżej 5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK68496 | 1996-06-20 | ||
| DK89996 | 1996-08-27 | ||
| PCT/DK1997/000267 WO1997048413A1 (en) | 1996-06-20 | 1997-06-19 | Insulin preparations containing carbohydrates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330828A1 PL330828A1 (en) | 1999-06-07 |
| PL188736B1 true PL188736B1 (pl) | 2005-04-29 |
Family
ID=26064448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97330828A PL188736B1 (pl) | 1996-06-20 | 1997-06-19 | Wodny preparat insuliny oraz sposób jego przygotowania |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0910402B1 (pl) |
| JP (2) | JP4472027B2 (pl) |
| KR (1) | KR20000022030A (pl) |
| CN (1) | CN1198643C (pl) |
| AT (1) | ATE369146T1 (pl) |
| AU (1) | AU719361B2 (pl) |
| BR (1) | BR9709844A (pl) |
| CA (1) | CA2258099A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ297682B6 (pl) |
| DE (1) | DE69737995T2 (pl) |
| ES (1) | ES2292189T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9904156A3 (pl) |
| IL (1) | IL127365A0 (pl) |
| NO (1) | NO324276B1 (pl) |
| PL (1) | PL188736B1 (pl) |
| WO (1) | WO1997048413A1 (pl) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1276731A (zh) | 1997-10-24 | 2000-12-13 | 伊莱利利公司 | 不溶性胰岛素组合物 |
| ZA989644B (en) * | 1997-10-24 | 2000-04-25 | Lilly Co Eli | Insoluble insulen compositions. |
| CO4970787A1 (es) * | 1997-12-23 | 2000-11-07 | Lilly Co Eli | Composiciones insolubles de insulina y derivados de insulina que controlan la glucosa sanguinea |
| EP1396272A1 (en) * | 1997-12-23 | 2004-03-10 | Eli Lilly & Company | Insoluble Insulin Compositions for Controlling Blood Glucose |
| WO1999048520A1 (en) * | 1998-03-24 | 1999-09-30 | Joergensen Klavs Holger | Novel preparation of protracted acting human insulin |
| GB9806462D0 (en) * | 1998-03-26 | 1998-05-27 | Glaxo Group Ltd | Improved compositions for inhalation |
| US6211144B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
| CN1210058C (zh) * | 1998-10-16 | 2005-07-13 | 诺沃挪第克公司 | 用于肺送递的稳定的浓缩胰岛素制剂 |
| US6635617B1 (en) | 1998-10-16 | 2003-10-21 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
| EP1121145B1 (en) * | 1998-10-16 | 2002-04-17 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
| DE602004012731T2 (de) * | 2003-05-01 | 2009-04-09 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Zubereitungen mit verzögerter freigabe enthaltend zink, und herstellung derselben |
| PL2918286T3 (pl) * | 2004-10-05 | 2020-06-29 | Novo Nordisk A/S | Preparat farmaceutyczny zawierający insulinę w postaci krystalicznej, jak również w formie rozpuszczonej |
| CN101060856B (zh) * | 2004-11-22 | 2011-01-19 | 诺和诺德公司 | 可溶、稳定的含胰岛素制剂 |
| CN1931360B (zh) * | 2006-09-22 | 2013-02-13 | 江苏万邦生化医药股份有限公司 | 双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30%)及其制备方法 |
| CA2711749A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
| RS56632B1 (sr) | 2008-10-17 | 2018-03-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
| CN102711804B (zh) | 2009-11-13 | 2015-09-16 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 包含glp-1激动剂和甲硫氨酸的药物组合物 |
| AU2010317995B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine |
| JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| JP6367115B2 (ja) | 2011-08-29 | 2018-08-01 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| JP2020143105A (ja) * | 2014-01-09 | 2020-09-10 | サノフイＳａｎｏｆｉ | インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤 |
| MX2016008978A (es) * | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol. |
| JP2020114861A (ja) * | 2014-01-09 | 2020-07-30 | サノフイＳａｎｏｆｉ | インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の、グリセリンを含まない安定化された医薬製剤 |
| JP7173953B2 (ja) * | 2014-01-09 | 2022-11-16 | サノフイ | インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の安定化された医薬製剤 |
| CN105899190B (zh) * | 2014-01-09 | 2022-06-14 | 赛诺菲 | 门冬胰岛素的稳定化药物制剂 |
| CN112957455A (zh) * | 2014-01-09 | 2021-06-15 | 赛诺菲 | 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂 |
| MX2017007699A (es) | 2014-12-12 | 2017-09-18 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulacion de proporcion fija de insulina glargina/lixisenatida. |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| WO2017163159A1 (en) * | 2016-03-21 | 2017-09-28 | Wockhardt Limited | Biphasic pharmaceutical composition of insulin human |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4439181A (en) * | 1981-01-26 | 1984-03-27 | Regents Of The University Of Minnesota | Polyol-hormone mixture for use in chronic parenteral hormone administration |
| US4839341A (en) * | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
| US4876241A (en) * | 1987-05-22 | 1989-10-24 | Armour Pharmaceutical Company | Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants |
| DK0705275T3 (da) * | 1993-06-21 | 1999-09-20 | Novo Nordisk As | AspB28-insulin-krystaller |
-
1997
- 1997-06-19 DE DE69737995T patent/DE69737995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 PL PL97330828A patent/PL188736B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 IL IL12736597A patent/IL127365A0/xx active IP Right Grant
- 1997-06-19 AU AU31665/97A patent/AU719361B2/en not_active Ceased
- 1997-06-19 AT AT97927018T patent/ATE369146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 WO PCT/DK1997/000267 patent/WO1997048413A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-19 JP JP50212898A patent/JP4472027B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 CN CNB971956642A patent/CN1198643C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-19 KR KR1019980710428A patent/KR20000022030A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-06-19 CA CA002258099A patent/CA2258099A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-19 ES ES97927018T patent/ES2292189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 BR BR9709844A patent/BR9709844A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 CZ CZ0395798A patent/CZ297682B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 EP EP97927018A patent/EP0910402B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-19 HU HU9904156A patent/HUP9904156A3/hu unknown
-
1998
- 1998-12-18 NO NO19985978A patent/NO324276B1/no unknown
-
2009
- 2009-05-07 JP JP2009112968A patent/JP2009242400A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9709844A (pt) | 1999-08-10 |
| JP4472027B2 (ja) | 2010-06-02 |
| PL330828A1 (en) | 1999-06-07 |
| AU3166597A (en) | 1998-01-07 |
| DE69737995D1 (de) | 2007-09-20 |
| JP2000513343A (ja) | 2000-10-10 |
| CA2258099A1 (en) | 1997-12-24 |
| CZ395798A3 (cs) | 1999-05-12 |
| EP0910402A1 (en) | 1999-04-28 |
| IL127365A0 (en) | 1999-10-28 |
| CN1198643C (zh) | 2005-04-27 |
| ES2292189T3 (es) | 2008-03-01 |
| JP2009242400A (ja) | 2009-10-22 |
| NO985978D0 (no) | 1998-12-18 |
| HUP9904156A2 (hu) | 2000-06-28 |
| WO1997048413A1 (en) | 1997-12-24 |
| ATE369146T1 (de) | 2007-08-15 |
| CN1222084A (zh) | 1999-07-07 |
| AU719361B2 (en) | 2000-05-04 |
| EP0910402B1 (en) | 2007-08-08 |
| HUP9904156A3 (en) | 2000-07-28 |
| KR20000022030A (ko) | 2000-04-25 |
| NO985978L (no) | 1999-02-19 |
| DE69737995T2 (de) | 2008-04-24 |
| CZ297682B6 (cs) | 2007-03-07 |
| NO324276B1 (no) | 2007-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188736B1 (pl) | Wodny preparat insuliny oraz sposób jego przygotowania | |
| US6127334A (en) | Methods for producing biphasic insulin formulations | |
| EP1506230B1 (en) | Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin | |
| US5866538A (en) | Insulin preparations containing NaCl | |
| EP0921812B1 (en) | Insulin preparations containing a halogenide | |
| Brange et al. | Insulin analogs with improved pharmacokinetic profiles | |
| JP2837956B2 (ja) | Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶 | |
| US20030232748A1 (en) | Novel formulations | |
| BRPI0820535B1 (pt) | Composições farmacêuticas contendo insulina e um peptídeo insulinotrópico | |
| RU2204411C2 (ru) | Инсулиновые препараты, содержащие углеводы | |
| IL127365A (en) | Insulin preparations containing carbohydrates | |
| Balschmidt et al. | Asp B28 insulin compositions | |
| Balschmidt et al. | ASP B28 insulin crystals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090619 |