EA000970B1 - Парентеральный фармацевтический препарат длительного действия, содержащий мономерный аналог инсулина, кристаллический аналог инсулина и способ получения кристаллического аналога - Google Patents

Парентеральный фармацевтический препарат длительного действия, содержащий мономерный аналог инсулина, кристаллический аналог инсулина и способ получения кристаллического аналога Download PDF

Info

Publication number
EA000970B1
EA000970B1 EA199700285A EA199700285A EA000970B1 EA 000970 B1 EA000970 B1 EA 000970B1 EA 199700285 A EA199700285 A EA 199700285A EA 199700285 A EA199700285 A EA 199700285A EA 000970 B1 EA000970 B1 EA 000970B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
insulin
analog
sodium chloride
physiologically acceptable
parenteral pharmaceutical
Prior art date
Application number
EA199700285A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700285A1 (ru
Inventor
Фелиппис Майкл Р. Де
Брюс Х. Фрэнк
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199700285A1 publication Critical patent/EA199700285A1/ru
Publication of EA000970B1 publication Critical patent/EA000970B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Настоящее изобретение относится к мономерным аналогам инсулина человека и парентеральным композициям, содержащим такой мономерный аналог, обладающим длительным пролонгированным действием.
В течение многих лет было известно, что инсулин можно успешно кристаллизовать с ионами цинка, чтобы получать различные типы стабильных кристаллов с более длительным временем действия по сравнению с растворимым или аморфным, некристаллизованным инсулином. В начале 50-х годов был разработан новый препарат кристаллов бычьего инсулина, который содержал только инсулин и цинк в ацетатном буфере с нейтральной реакцией среды. Hallas-Moller et al., Science 116, 394-398 (1952). Этот препарат инсулина не содержит фосфатионов, которые активно взаимодействуют с ионами цинка, с образованием нерастворимых производных фосфата цинка. Препараты, содержащие только кристаллический инсулин в ацетатном буфере, называются Ultralente. Кристаллы, полученные этим способом, будут упоминаться в описании как кристаллы Ultralente.
Недавно были разработаны мономерные аналоги инсулина, которые сохраняют биологическую активность нативного инсулина человека, но менее склонны к димеризации и самоассоциации с образованием более высокомолекулярных форм. Это отсутствие самоассоциации приводит к сравнительно более быстрому началу действия. Эти аналоги инсулина обеспечивают быстрое всасывание, что дает возможность приводить время инъекции и пик действия инсулина в более тесное соответствие с возникающими после приема пищи колебаниями уровней глюкозы в крови.
Настоящее изобретение обеспечивает получение препаратов мономерного аналога инсулина, которые обладают длительным действием.
Поскольку мономерные аналоги инсулина не агрегируют и не ассоциируют подобно инсулину, неожиданно было обнаружено, что можно получать стабильные кристаллы аналога. Неожиданно препараты настоящего изобретения предлагают предсказуемую длительность действия.
Настоящее изобретение относится к парентеральному фармацевтическому препарату, обладающему длительным действием, который состоит, по существу, из стерильной водной суспензии приблизительно от 20 до 500 ЕД/мл аналога инсулина, приблизительно от 5 до 1 0 мг/мл хлорида натрия, приблизительно от 0,2 до 2,0 мг/мл физиологически приемлемого буфера, приблизительно от 0,04 до 20,0 мг/мл ионов цинка и физиологически приемлемого консерванта при рН приблизительно от 6,5 до 7,8, так, что менее 5% указанного аналога присутствует в суспензии в растворенном состоянии.
Настоящее изобретение также относится к кристаллическому аналогу инсулина, полученному осаждением кристаллов из раствора, состоящего по существу из приблизительно от 200 до 1 200 Ед/мл аналога инсулина, приблизительно от 50 до 100 мг/мл хлорида натрия, приблизительно от 2,0 до 20,0 мг/мл физиологически приемлемого буфера и молярного избытка ионов цинка при рН приблизительно от 5,0 до 6,0.
Все сокращения аминокислот, используемые в этом описании, соответствуют нормам, принятым Национальным ведомством США по патентам и товарным знакам (37 C.F.R. § 1 .822(b) (2).
Используемые в описании термины аналог инсулина или мономерный аналог инсулина означают аналог инсулина, который менее склонен к димеризации или самоассоциации, чем инсулин человека. Мономерный аналог инсулина представляет инсулин человека, в котором Pro в положении В28 замещен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala, a Lys в положении В29 представляет собой лизин или пролин; дез(В28 - В30) или дез(В27).
Мономерные аналоги инсулина описаны в патентной заявке США 07/388201 (опубликованная заявка EP 383472) и опубликованная заявка EP 21 4826.
Специалисту в данной области ясно, что возможны и другие модификации мономерного аналога инсулина. Эти модификации широко распространены в данной области и включают замещение остатка фенилаланина в положении В1 аспарагиновой кислотой; замещение остатка треонина в положении В30 аланином; замещение остатка серина в положении В9 аспарагиновой кислотой; удаление аминокислот только в положении В1 или совместно с удалением в положении В2 и удаление треонина из положения
В30. Особенно предпочтительными мономерныB28 B29 ми аналогами инсулина являются: Lys Pro инсулин человека (В28 представляет Lys; В29 представляет Pro) и AspB28-инсулин человека (В28 представляет Asp).
Термин инсулин Ultralente означает препарат, содержащий кристаллы инсулина, полученные в ацетатном буфере в соответствии с Hallas-Moller et al., Science 116, 394-398 (1952). Кристаллы, полученные этим способом, будут упоминаться как кристаллы инсулина Ultralente.
Термин кристаллы аналога инсулина относится к кристаллам аналога инсулина, полученным способом, раскрытым в настоящем описании.
Термин ЕД относится к стандартной международной единице активности инсулина.
Термин по существу означает более чем приблизительно 95%, предпочтительно 98%. Например, по существу кристаллический означает, что более 95% материала является кристаллическим.
Термин лечение означает уход и оказание помощи пациенту в борьбе с болезнью, состоянием или нарушением и включает введение соединения, полученного в соответствии с настоящим изобретением, для предупреждения возникновения симптомов или осложнений, облегчения симптомов или осложнений или излечение болезни, состояния или нарушения.
Термин физиологически приемлемый консервант означает м-крезол, метилпарабен, резорцин, фенол или другой консервант, известный в данной области.
Термин физиологически приемлемый буфер также известен в данной области. Физиологически приемлемые буферы включают ацетат натрия или аммония или другой буфер, который не взаимодействует активно с цинком.
Термин ион цинка понятен специалисту. Источником ионов цинка предпочтительно является соль цинка. Примерами солей цинка являются ацетат цинка, бромид цинка, хлорид цинка, фторид цинка, иодид цинка и сульфат цинка. Квалифицированному специалисту будет понятно, что существует еще множество других солей цинка, которые также можно использовать для получения заявленных композиций.
Как отмечалось выше, настоящее изобретение обеспечивает кристаллы аналога инсулина и препараты аналога инсулина, обладающие длительным действием. Кристаллы аналога инсулина получают осаждением кристаллов из раствора, состоящего по существу из приблизительно от 200 до 1200 ЕД/мл аналога инсулина, приблизительно от 50 до 100 мг/мл хлорида натрия, приблизительно от 2,0 до 20,0 мг/мл физиологически приемлемого буфера и молярного избытка ионов цинка при изоэлектрическом значении рН аналога, обычно при рН приблизительно от 5,0 до 6,0.
Предпочтительно, кристаллы аналога инсулина получают осаждением кристаллов из раствора, состоящего по существу из приблизительно от 400 до 1000 ЕД/мл аналога инсулина, приблизительно от 65 до 75 мг/мл хлорида натрия, приблизительно от 5,0 до 10,0 мг/мл ацетата натрия и приблизительно от 0,1 до 0,5 мг/мл ионов цинка при рН приблизительно от 5,5 до 5,9. Наиболее предпочтительно кристаллы аналога инсулина получают осаждением кристаллов из раствора, состоящего по существу из 400 ЕД/мл аналога инсулина, приблизительно 70 мг/мл хлорида натрия, приблизительно 8,0 мг/мл ацетата натрия и 0,15 мг/мл ионов цинка при рН приблизительно от 5,5 до 5,6.
Кристаллы образуются, когда рН доводят до изоэлектрической точки аналога. рН доводят до 5,0 - 6,0 от более кислого рН путем подщелачивания раствора физиологически приемлемым основанием, таким как гидроксид натрия. Подобно этому рН доводят до 5,0-6,0 от более щелочного рН путем подкисления раствора физиологически приемлемой кислотой, такой как хлористоводородная кислота.
Предпочтительно получают два раствора, чтобы после их объединения получить раствор, состоящий по существу из приблизительно от 200 до 1 200 ЕД/мл аналога инсулина, приблизительно от 50 до 100 мг/мл хлорида натрия, приблизительно от 2,0 до 20,0 мг/мл физиологически приемлемого буфера и молярного избытка ионов цинка при изоэлектрическом значении рН аналога. Первый раствор, содержащий аналог инсулина, включает приблизительно от 300 до 2000 ЕД/мл аналога инсулина и молярный избыток ионов цинка при кислотном рН приблизительно от 2,0 до 3,0. Второй раствор - буфер, включает приблизительно от 130 до 270 мг/мл хлорида натрия, приблизительно от 5,0 до 55,0 мг/мл физиологически приемлемого буфера при рН приблизительно от 10,5 до 12,5. После объединения рН растворов уравновешивается до изоэлектрической точки аналога, рН приблизительно от 5,0 до 6,0.
Из раствора выпадают кристаллы. Далее раствор называют фракцией, содержащей кристаллы.
При рН приблизительно от 5,0 до 6,0 кристаллы осаждаются при перемешивании в течение приблизительно от 6 до 72 ч. Тем не менее, точное время для завершения роста кристаллов зависит от выбранного аналога и созданных условий. Заявляемые кристаллы хорошо огранены и имеют ромбоэдрическую форму.
Предпочтительно в раствор добавляют затравочные кристаллы, чтобы получить более однородное распределение размеров кристаллического материала, а также для ускорения кристаллизации. Получение затравочных кристаллов известно, они могут быть получены из инсулина человека, бычьего инсулина, инсулина свиньи или аналога инсулина.
Поскольку мономерные аналоги инсулина не склонны к самоассоциации, физические свойства и характеристики аналога не соответствуют таковым инсулина. Например, различные мономерные аналоги не обладают или обладают малой Zn-индуцированной ассоциацией. Это является разительным отличием от инсулина, который в присутствии цинка находится почти исключительно в виде гексамера. Поскольку требуется, по меньшей мере, два атома цинка для комплексообразования внутри каждого гексамера инсулина для образования нужного кристалла инсулина Ultralente, совершенно удивительно, что кристаллы аналога инсулина образуются при условиях, аналогичных условиям, необходимым для получения инсулина Ultralente.
Помимо этого, настоящие кристаллы предпочтительно получают в присутствии малых концентраций фенола, приблизительно от 500 до 3000 миллионных долей. Поскольку связывание с консервантом, которое наблюдается при молярных соотношениях, инициирует самоассоциацию аналога, удивительно, что наблюдается кристаллизация с мономерным аналогом в отсутствие высокой концентрации консерван5 та. Соответственно, образование кристаллов является неожиданным вследствие ограниченной тенденции мономерных аналогов к формированию гексамеров. Это происходит в противоположность инсулину, который в присутствии цинка легко образует гексамеры без консерванта.
Более того, известно, что фенольные консерванты мешают кристаллизации Ultralente. Следовательно, удивительно, что кристаллы аналога формируются в присутствии фенольного консерванта при описанных условиях.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает получение препаратов кристаллического аналога инсулина, удобных для лечения диабета путем подкожных инъекций. Парентеральный фармацевтический препарат состоит по существу из стерильной водной суспензии приблизительно от 20 до 500 ЕД/мл аналога инсулина, приблизительно от 5 до 10 мг/мл хлорида натрия, приблизительно от 0,2 до 2,0 мг/мл физиологически приемлемого буфера, приблизительно от 0,04 до 20,0 мг/мл ионов цинка и физиологически приемлемого консерванта при рН приблизительно от 6,5 до 7,8, так, что менее 5% указанного аналога присутствует в суспензии в растворенном состоянии.
Предпочтительно менее 2% указанного аналога присутствует в препарате в растворенном состоянии.
Препараты аналога инсулина получают по методике, которая известна специалистам для получения препаратов человеческого инсулина Ultralente. Суспензию кристаллов аналога инсулина разводят разбавляющим раствором, содержащим физиологически приемлемый буфер и консервант, рН композиции доводят приблизительно до 7,3 - 7,4.
Заявляемые препараты аналога инсулина обеспечивают медленное всасывание аналога так, что, если это желательно, можно делать не более одной инъекции в день.
Эти препараты содержат консервирующий агент, такой как метилпарабен, и цинк в количестве приблизительно от 0,04 до 20,0 мг/мл при рН приблизительно от 7,1 до 7,5. Хлорид натрия, присутствующий в кристаллах, служит изотоническим агентом. Однако специалисту в данной области будет ясно, что, если необходимо, изотоничность препарата можно обеспечивать как хлоридом натрия, так и другим известным изотоническим агентом, таким как глицерин.
Квалифицированному специалисту в данной области ясно, что в настоящем изобретении можно использовать и многие другие консерванты. В предпочтительных вариантах осуществления общая концентрация цинка составляет приблизительно от 0,04 до 0,1 мг/мл, предпочтительно 0,08 мг/мл для препарата U40 и приблизительно от 0,1 до 0,24 мг/мл, предпочтительно 0,14 мг/мл для препарата U100.
рН композиции можно доводить с помощью физиологически приемлемого буфера. Физиологически приемлемый буфер включает ацетат натрия или другой буфер, который не взаимодействует активно с цинком.
Самое важное, что время действия препарата дополнительно продлевается путем добавления к препарату дополнительного количества цинка так, что общая концентрация цинка составляет приблизительно от 0,5 до 20 мг на 100 единиц, предпочтительно приблизительно от 0,5 мг до 7 мг на 1 00 единиц инсулина. Дополнительное количество цинка добавляют после комплексообразования и образования кристаллов. Усиленные цинком препараты имеют более 50% цинка в растворимой фракции препарата, а не в комплексе с инсулином. рН усиленного цинком препарата обычно составляет от 6,0 до 7,4.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает препарат аналога инсулина, состоящий по существу из смеси кристаллического и аморфного материала, Lente-подобный (Lente-like) препарат; а также исключительно аморфный препарат, semiLente-подобный (semiLente-like) препарат. Эти смеси обеспечивают предсказуемое время действия с более быстрым клиренсом. Помимо этого, эти препараты обеспечивают большую длительность действия по сравнению с растворимым аналогом инсулина.
Особые условия кристаллизации обеспечивают получение исключительно кристаллических препаратов. Если эти условия изменяются, образуются различные количества некристаллического, аморфного материала. В общем, удаление галогенида из буфера или кристаллизация при нейтральном значении рН вместо изоэлектрической точки приводят к образованию некристаллического материала. Предпочтительно для получения аморфного продукта используют комбинацию этих изменений, чтобы полностью гарантировать образование аморфного материала. Поскольку для каждого мономерного аналога оптимальные условия образования исключительно кристаллического продукта будут слегка отличаться от других, квалифицированному специалисту будет ясно, что другие способы или условия получения аморфного материала также пригодны. Например, включение буфера, обладающего сильным сродством к ионам цинка, будет мешать кристаллизации.
Предпочтительно, концентрированную аморфную цинксодержащую суспензию аналога получают путем осаждения частиц аморфного аналога цинк-инсулина из раствора, состоящего по существу из приблизительно от 200 до 1 200 ЕД/мл аналога инсулина, приблизительно от 2,0 до 20,0 мг/мл физиологически приемлемого буфера, приблизительно от 50 до 100 мг/мл хлорида натрия и молярного избытка ионов цинка при рН приблизительно от 7,0 до 7,5.
SemiLente-подобный препарат аналога получают путем разведения концентрированной суспензии аморфного аналога цинк-инсулина до получения аморфного препарата, который состоит по существу из приблизительно от 20 до 500 ЕД/мл аналога инсулина, приблизительно от 5 до 10 мг/мл хлорида натрия, приблизительно от 0,2 до 2,0 мг/мл физиологически приемлемого буфера, приблизительно от 0,07 до 20,0 мг/мл ионов цинка, и физиологически приемлемого консерванта при рН приблизительно от 6,5 до 7,8, так, что менее 5% указанного аналога присутствует в суспензии в растворенном состоянии.
Lente-подобный препарат аналога инсулина является смесью 70% кристаллического и 30% аморфного материала. Кристаллическую часть получают способом, описанным для получения кристаллов аналога инсулина. Аморфный материал изготавливают способом, описанным для semiLente-подобного аналога инсулина. Кристаллическую и аморфную части объединяют с помощью обычных способов.
Аналог инсулина можно получить с помощью любой из множества известных методик синтеза пептидов, включая классические способы (растворы), твердофазные способы, полусинтетические способы и наиболее современные способы рекомбинантной ДНК.
Следующие примеры приводятся только с целью иллюстрации получения аналогов инсулина и настоящего изобретения. Объем настоящего изобретения не должен истолковываться как состоящий только лишь из следующих примеров.
Способ получения 1. Получение затравочных кристаллов.
Методика изготовления затравочных кристаллов Lente известна и описана в Jorgan Schlictkrull, Insulin Crystals: IV. The Preparation of Nuclie, Seeds and Monodisperse Insulin Crystal Suspensions, Acta Chemica Scandinavica, 11: 299-302 (1957).
Пример 1 . Получение кристаллов мономерного аналога.
B28 B2Q
Часть Lys Pro -инсулина человека.
В затемненный химический стакан, снабженный магнитной мешалкой, добавляли 1,034 г кристаллов Lys Pro -инсулина человека (эндогенное содержание цинка 0,51%, концентрация фенола 939 миллионных долей). Эти кристаллы были суспендированы приблизительно в 30 мл воды Milli-QTM. К этому раствору добавляли аликвоту 0,464 мл кислого раствора оксида цинка в концентрации 1 0 мг/мл, чтобы общее количество цинка доставило 4,64 мг. рН доводили до 2,77 с помощью 10% хлористоводородной кислоты. После того, как раствор становился полностью прозрачным, добавляли воду Milli-QTM, чтобы конечный вес раствора составил 40 г. Конечный раствор аналога фильтровали через 0,22 мкм фильтр (фильтрующая установка Millipore Sterivex™-GV).
Буферная часть.
В затемненный химический стакан, снабженный магнитной мешалкой, добавляли 0,565 г ацетата натрия и 4,947 г хлорида натрия. Для растворения солей использовали приблизительно 25 г воды Milli-QTM, а рН доводили приблизительно до 11 с помощью 1 0% гидроксида натрия. После получения нужной величины рН раствор доводили до конечной массы 30 г с помощью воды Milli-QTM. Этот раствор фильтровали через 0,22 мкм фильтр (фильтрующая установка Millipore SterivexTM-GV). Величину рН буферного раствора доводили до 12,01 с помощью 0,25 мл 10% гидроксида натрия, в результате чего после объединения с раствором аналога рН составляла 5,6.
Кристаллизация.
Для получения 50 мл раствора кристаллов в концентрации 400 ЕД/мл использовали следующие условия. В кристаллизатор добавляли 29,716 мл раствора аналога. Затем в кристаллизатор при перемешивании добавляли 18,75 мл буфера. Через 60 с в кристаллизатор добавляли 1 ,544 мл затравочной смеси инсулина человека (функциональность = 4), рассчитанная как 1/2 функциональности, умноженная на количество граммов аналога. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 24 ч.
Пример 2.
Фармацевтический препарат аналога инсулина, обладающий длительным действием (40 ЕД/мл).
Разбавляющий раствор.
Маточный раствор метилпарабена (2 мг/г) получали путем растворения 0,6 г метилпарабена в воде Milli-QTM до конечной массы 300 г. В затемненный химический стакан, снабженный магнитной мешалкой, добавляли 277,78 г маточного раствора метилпарабена, 0,444 ацетата натрия и 4,785 мл кислого раствора оксида цинка в концентрации 1 00 мг/мл. Величину рН раствора доводили до 5,53 с помощью 10% гидроксида натрия.
Добавляли воду Milli-QTM до конечной массы раствора 500 г, и, наконец, раствор фильтровали через 0,22 мкм фильтр (фильтрующая установка Millipore SterivexTM-GV).
Препарат.
К разбавляющему раствору добавляли 0,020 мл 10% хлористоводородной кислоты и 0,750 мл 10% гидроксида натрия, чтобы величина рН составила 7,72, таким образом, что в результате объединения кристаллов и разбавляющего раствора конечная величина рН составила 7,3 - 7,4. В затемненный контейнер, снабженный магнитной мешалкой, добавляли 360 г разбавляющего раствора (рассчитанная величина 90% конечного объема, удельный вес = 1,000), а затем 42,40 г фракции кристаллов (рассчитанная величина - 1 0% конечного объема, удельный вес = 1,060). Конечную величину рН с 7,27 до 7,34 доводили с помощью 0,010 мл 10% гидроксида натрия.
Пример 3. Определение характеристик кристаллов и конечный препарат.
B28 B29
Полученные кристаллы Lys Pro инсулина человека исследовали под микроскопом и обнаружили, что после 24 ч процесса кристаллизации они содержат преимущественно кристаллы ромбоэдрической формы приблизительно 10 мкм в диаметре.
B28 B29
Конечный препарат Lys Pro - инсулина человека в концентрации 40 ЕД/мл изучали под микроскопом и исследовали также с помощью ряда аналитических тестов для проверки препарата и результатов процесса. Микроскопическая оценка показала присутствие в препарате ромбоэдрических кристаллов. Аликвоту 1 мл тщательно ресуспендированного препарата центрифугировали в течение 30 мин при скорости 1 4000 об./мин. Надосадочную жидкость тщательно удаляли и к 800 мкл добавляли 1 мкл Q,6 М хлористоводородной кислоты. Аликвоту 20 мкл этой смеси затем инъецировали в систему ЖХВР с обращенной фазой. Результаты этого исследования показали, что надосадочная жидкость содержала 0,034 ЕД/мл некристаллизованного Lys Pro -инсулина человека. Общий потенциал препарата определяли путем подкисления 1 мл ресуспендированного препарата с помощью 3 мкл 9,6М хлористоводородной кислоты, а затем разведения образца до 5 мл 0,01М хлористоводородной кислотой. Аликвоту 20 мкл этого образца инъецировали в систему ЖХВР с обращенной фазой. Обнаружено, что общий потенциал составлял 43,6 ЕД/мл. Чистоту композиции определяли с помощью хроматографии с обращенной фазой путем прямой инъекции 20 мкл подкисленной (3 мкл 9,6М хлористоводородной кислоты) 1-мл аликвоты образца. Чистота составила 98,3% на пике по сравнению с общим исходным уровнем. Содержание высокомолекулярных полимеров определяли с помощью вытеснительной ЖХВР путем прямой инъекции 20 мкл подкисленной аликвоты 1 мл. Общий уровень полимеров составил 0,17% на пике по сравнению с общим исходным уровнем.
Пример 4. Исследование растворения in vitro.
Эта методика является модификацией метода анализа, описанного Graham and Pomeroy, J. Pham. Pharmacol. 36, 427-430 (1983). Этот способ, принятый в данной области как позволяющий предсказать биологический ответ, использует скорость растворения кристаллов после значительного разведения буфером, не связывающим цинк, как способ предсказания скорости, при которой кристаллический препарат будет растворяться после подкожной инъекции у животных.
Кристаллический препарат Lys Pro инсулина человека (40 ЕД/мл) (LysPro в таблице
1) изучали в сравнении с HumulinTM Ultralente и двумя препаратами инсулина человека Lente, содержащими 40 ЕД/мл. Части (0,2 мл) этих суспензий добавляли каждую к 20 мл 0,1М Трис (трис-гидроксиметиламинометан, Mallinckrodt, Paris, KY) буфера с рН 7,5, который перемешивали при комнатной температуре в стеклянном химическом стакане. Через промежутки времени в 0,5, 3 и 8 ч отбирали аликвоты перемешиваемых образцов по 0,2 мл и пропускали через 0,2 мкм фильтр Acrodisc® . Количество инсулина в фильтрате определяли с помощью ЖХВР с обращенной фазой. Максимальное содержание инсулина определяли с помощью первоначального анализа неотфильтрованной подкисленной аликвоты. Данные представлены в виде процентов от максимального содержания инсулина для каждого образца.
Таблица 1. Исследование растворения in vitro в зависимости от времени
Образец Время (ч)
0,5 3 8
Humulin™ Ultralente 17,7% 51,0% 90,4%
Humulin™ Lente, 1 43,0% 74,9% 98,2%
Humulin™ Lente, 2 45,6% 61,7% 80,1%
Кристаллы LysPro 26,0% 67,6% 95,0%
Результаты, представленные в таблице 1 , показывают, что по свойствам растворимости кристаллы Lys Pro -инсулина человека обладают более длительным действием.
Пример 5. Получение кристаллов
B28 B29
Lys Pro -инсулина человека.
Суспензия кристаллов для U400
Lys Pro -инсулин человека.
В затемненный химический стакан, снабженный магнитной мешалкой, добавляли 1,048 г цинка и менее 500 миллионных долей Lys Pro -инсулина человека (концентрация фенола определению не поддавалась). Кристаллы суспендировали приблизительно в 30 мл воды и добавляли аликвоту 0,942 мл кислого раствора оксида цинка в концентрации 1 0 мг/мл. рН доводили до 2,6 с помощью 10% хлористоводородной кислоты и 1 0% гидроксида натрия. После того как раствор становился полностью прозрачным, добавляли воду так, чтобы конечный вес раствора составил 38,95 г. Конечный раствор фильтровали через 0,22 мкм фильтр (фильтрующая установка Millipore Sterivex™GV).
Буферный раствор.
В затемненный химический стакан, снабженный магнитной мешалкой, добавляли 0,565 г ацетата натрия и 4,947 г хлорида натрия. Для растворения солей использовали приблизительно 25 г воды, а рН доводили приблизительно до 11,52 с помощью 10% гидроксида натрия. После доведения рН раствора до нужной величины добавляли воду до конечной массы 30 г. Конечный раствор фильтровали через 0,22 мкм фильтр (фильтрующая установка Millipore Sterivex™-GV).
Кристаллизация.
Испытуемые комбинации LysB28ProB29инсулина человека и буфера (0,75 мл Lys Pro -инсулина человека и 0,45 мл буфера) приготавливали для определения правильной величины рН буфера, которая требовалась для достижения конечной величины рН 5,5 - 5,6 для конечной кристаллизации. Величину рН буфера доводили до 12,13 с помощью 0,28 мл
10% гидроксида натрия, получая рН 5,6 при
B28 B29 объединении с Lys Pro -инсулина человека.
B28 B29
Для получения 50 мл раствора Lys Pro инсулина человека Ultralente в концентрации 400 ЕД/мл (кристаллы) использовали следующие условия. В кристаллизатор добавляли 30,61
B28 B29 г Lys Pro -инсулина человека, рассчитанных
B28 B29 как Lys Pro -инсулин человека плюс затравка, равная 62,5% объема кристаллов. Затем в кристаллизатор при перемешивании добавляли общее количество 18,75 мл буфера, рассчитанное как 37,5% кристаллов. Через 60 с к кристаллам добавляли 0,824 мл затравочной смеси инсулина человека (функциональность = 2), рассчитанная как 1/2 функциональности, умноженB28 B29 ная на количество граммов Lys Pro инсулина человека. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 48 ч.
Через 48 ч эту суспензию исследовали под микроскопом (увеличение 600 х) и обнаружили, что она содержала смесь хорошо ограненных ромбоэдрических кристаллов, плохо сформировавшихся кристаллов и аморфного материала.
Пример 6. Получение аморфного преципитата.
B28 B29
Lys Pro -инсулина человека
B28 B29
Lys Pro -инсулин человека.
В затемненный химический стакан, снабженный магнитной мешалкой, добавляли 0,994 г
B28 B29 кристаллов Lys Pro -инсулина человека, содержащих цинк (эндогенный цинк 0,43%, концентрация фенола 2663 миллионных долей). Кристаллы суспендировали в приблизительно 30 мл воды и добавляли к раствору аликвоту 0,515 мл кислого раствора оксида цинка в концентрации 10 мг/мл. рН доводили до 3,6 добавлением 0,220 мл 10% хлористо-водородной кислоты. После того как раствор становился полностью прозрачным, добавляли воду так, чтобы конечный вес раствора составил 40 г. Конечный раствор фильтровали через 0,22 мкм фильтр (фильтрующая установка Millipore Sterivex™ GV).
Буферный раствор.
В затемненный химический стакан, снабженный магнитной мешалкой, добавляли 0,565 г ацетата натрия и 4,947 г хлорида натрия. Для растворения солей использовали приблизительно 25 г воды, а рН доводили приблизительно до 12,6 добавлением 10% гидроксида натрия. После получения нужной величины рН раствор доводили водой до конечной массы 30 г и фильтровали через 0,22 мкм фильтр (фильтрующая установка Millipore Sterivex™-GV).
Аморфная суспензия.
Испытуемые комбинации LysB28ProB29инсулина человека и буфера (0,75 мл Lys Pro -инсулина человека и 0,45 мл буфера) приготавливали для определения правильной величины рН буфера, которая требовалась для достижения конечной величины рН 7,2 - 7,4 конечного раствора. К буферу для получения рН 12,2 добавляли дополнительное количество 10% НО. Конечный объединенный раствор содержал 31,25 мл Lys Pro -инсулина человека и 18,75 мл буфера при рН 7,3. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 24 ч.
Через 48 ч эту суспензию исследовали под микроскопом (увеличение 600 х) и обнаружили, что она содержала исключительно аморфный материал.
Пример 7. Смешанный кристаллический и аморфный препарат.
Для изготовления Lentе-подобного препарата 70% кристаллической суспензии
B28 B29
Lys Pro -инсулина человека примера 1 смеB28 B29 шивали с аморфной суспензией Lys Pro инсулина человека примера 6.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1 . Парентеральный фармацевтический препарат длительного действия с рН 6,5-7,8, содержащий стерильную водную суспензию аналога инсулина, хлорид натрия, физиологически приемлемый буфер, физиологически приемлемый консервант и ионы цинка, отличающийся тем, что он содержит мономерный аналог инсулина в количестве около 20-500 Ед/мм, хлорид натрия в количестве около 5-10 мг/мл, физиологически приемлемый буфер в количестве около 0,2-2,0 мг/мл и ионы цинка в количестве около 0,04-20,0 мг/мл, причем в суспензии в растворенном состоянии присутствует менее 5% указанного аналога инсулина.
  2. 2. Парентеральный фармацевтический препарат по п. 1 , отличающийся тем, что мономерный аналог инсулина представляет собой
    B28 B29
    Lys Pro -инсулин человека.
  3. 3. Парентеральный фармацевтический препарат по п.1, отличающийся тем, что аналог инсулина, присутствующий в суспензии в нерастворенном состоянии, представляет собой кристаллический инсулин.
  4. 4. Парентеральный фармацевтический препарат по п.3, отличающийся тем, что он содержит мономерный аналог инсулина в количестве около 40 Ед/мл, хлорид натрия в количестве около 7 мг/мл, в качестве физиологически приемлемого буфера натрий-ацетатный буфер в количестве около 1,6 мг/мл, и рН препарата составляет приблизительно 7,0 - 7,4.
  5. 5. Парентеральный фармацевтический препарат по п.3, отличающийся тем, что он содержит мономерный аналог инсулина в количестве около 100 Ед/мл, хлорид натрия в количестве около 7 мг/мл, в качестве физиологически приемлемого буфера натрий-ацетатный буфер в количестве около 1,6 мг/мл, и рН препарата составляет приблизительно 7,0-7,4.
  6. 6. Парентеральный фармацевтический препарат по п. 1 , отличающийся тем, что аналог инсулина, присутствующий в суспензии в нерастворенном состоянии, представляет собой аморфный инсулин.
  7. 7. Парентеральный фармацевтический препарат по п. 1 , отличающийся тем, что аналог инсулина, присутствующий в суспензии в нерастворенном состоянии, примерно на 70% представляет собой кристаллический инсулин и примерно на 30% представляет собой аморфный инсулин.
  8. 8. Парентеральный фармацевтический препарат по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что в качестве физиологически приемлемого консерванта содержит m-крезол или резорцин или фенол в количестве менее 3000 миллионных долей.
  9. 9. Кристаллический аналог инсулина, получаемый осаждением кристаллов из раствора, состоящего по существу из приблизительно от 200 до 1200 Ед/мл аналога инсулина, приблизительно от 50 до 100 мг/мл хлорида натрия, приблизительно от 2,0 до 20,0 мг/мл физиологически приемлемого буфера и молярного избытка ионов цинка при рН приблизительно от 5,0 до 6,0, используемый для получения препарата по любому из пп.1-5, 7, 8 формулы.
  10. 10. Кристаллический аналог инсулина, полученный объединением первого раствора, состоящего по существу из приблизительно от 300 до 2000 Ед/мл аналога инсулина и молярного избытка ионов цинка при рН приблизительно от 2,0 до 3,0, и второго раствора, состоящего по существу из приблизительно от 130 до 270 мг/мл хлорида натрия, приблизительно от 5,0 до 55,0 мг/мл физиологически приемлемого буфера при рН приблизительно от 10,5 до 12,5, так, что рН объединенных растворов составляет от 5,0 до 6,0, используемый для получения препарата по любому из пп.1-5, 7, 8 формулы.
  11. 11. Кристаллический аналог инсулина, по любому из пп.9-10, отличающийся тем, что аналогом инсулина является Lys Pro -инсулин человека.
  12. 12. Способ получения кристаллов Lys Pro -инсулина человека по п.11 формулы, включающий объединение первого раствора, состоящего по существу из приблизительно от 300 до 2000 Ед/мл аналога инсулина и молярного избытка ионов цинка при рН приблизительно от 2,0 до 3,0, и второго раствора, состоящего по существу из приблизительно от 130 до 270 мг/мл хлорида натрия, приблизительно от 5,0 до 55,0 мг/мл физиологически приемлемого буфера при рН приблизительно от 10,5 до 12,5, так, что рН объединенных растворов составляет от 5,0 до 6,0.
EA199700285A 1995-03-31 1996-03-28 Парентеральный фармацевтический препарат длительного действия, содержащий мономерный аналог инсулина, кристаллический аналог инсулина и способ получения кристаллического аналога EA000970B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41488095A 1995-03-31 1995-03-31
PCT/US1996/004424 WO1996030040A1 (en) 1995-03-31 1996-03-28 Monomeric insulin analog formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700285A1 EA199700285A1 (ru) 1998-02-26
EA000970B1 true EA000970B1 (ru) 2000-08-28

Family

ID=23643384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700285A EA000970B1 (ru) 1995-03-31 1996-03-28 Парентеральный фармацевтический препарат длительного действия, содержащий мономерный аналог инсулина, кристаллический аналог инсулина и способ получения кристаллического аналога

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5952297A (ru)
EP (1) EP0735048A1 (ru)
JP (1) JPH11502856A (ru)
KR (1) KR19980703425A (ru)
CN (1) CN1185114A (ru)
AR (1) AR002976A1 (ru)
AU (1) AU720300B2 (ru)
BR (1) BR9607935A (ru)
CA (1) CA2216516A1 (ru)
CO (1) CO4700482A1 (ru)
CZ (1) CZ305297A3 (ru)
EA (1) EA000970B1 (ru)
HU (1) HUP9801700A3 (ru)
IL (1) IL117696A (ru)
MX (1) MX9707428A (ru)
NO (1) NO974498L (ru)
NZ (1) NZ305719A (ru)
PE (1) PE38797A1 (ru)
PL (1) PL322626A1 (ru)
TR (1) TR199701078T1 (ru)
WO (1) WO1996030040A1 (ru)
YU (1) YU18596A (ru)
ZA (1) ZA962502B (ru)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1283051B1 (en) * 1997-06-13 2006-06-14 Eli Lilly And Company Stable insulin formulations
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
US20010007853A1 (en) * 1998-01-08 2001-07-12 Dimarchi Richard Dennis Method for administering monomeric insulin analogs
WO1999048520A1 (en) * 1998-03-24 1999-09-30 Joergensen Klavs Holger Novel preparation of protracted acting human insulin
US6211144B1 (en) * 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US7169889B1 (en) * 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
CN1125081C (zh) 1999-09-08 2003-10-22 中国科学院上海生物化学研究所 重组天然和新型人胰岛素及其制备方法
WO2001052937A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
WO2002051428A1 (fr) * 2000-12-25 2002-07-04 Shiseido Company, Ltd. Composition de parfum stimulant le systeme sympathique
HUP0500733A3 (en) * 2001-02-09 2010-01-28 Genentech Inc Crystallization of igf-1
US7713932B2 (en) 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
US6828305B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6737401B2 (en) 2001-06-28 2004-05-18 Metronic Minimed, Inc. Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom
US6770625B2 (en) 2001-09-07 2004-08-03 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US6913903B2 (en) * 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7166571B2 (en) * 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7312192B2 (en) * 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7030082B2 (en) * 2001-09-07 2006-04-18 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith
US7683029B2 (en) * 2003-05-07 2010-03-23 Philip Morris Usa Inc. Liquid aerosol formulations containing insulin and aerosol generating devices and methods for generating aerosolized insulin
CA2580313C (en) 2004-07-19 2016-03-15 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
US8927015B2 (en) 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
JP5868594B2 (ja) 2007-10-16 2016-02-24 バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ 経口投与可能な固形医薬組成物及びそのプロセス
JP2011506442A (ja) * 2007-12-11 2011-03-03 コンジュケム バイオテクノロジーズ インコーポレイテッド インスリン分泌性ペプチド結合体の製剤
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
DK2229407T3 (en) 2008-01-09 2017-02-27 Sanofi Aventis Deutschland NEW INSULIN DERIVATIVES WITH EXTREMELY DELAYED TIME / EFFECTS PROFILE
US8354435B2 (en) 2008-09-08 2013-01-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof
MX344293B (es) 2008-10-17 2016-12-13 Sanofi Aventis Deutschland Combinacion de una insulina y un agonista de glp-1.
US8389522B2 (en) 2008-10-28 2013-03-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof
JP2012516340A (ja) 2009-01-28 2012-07-19 スマートセルズ・インコーポレイテツド 合成コンジュゲートおよびその使用
NZ594248A (en) 2009-01-28 2015-03-27 Smartcells Inc Conjugate based systems for controlled drug delivery
AU2010212794A1 (en) 2009-02-12 2011-08-11 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Use of cardiotrophin- 1 for the treatment of metabolic diseases
JP2012520879A (ja) 2009-03-20 2012-09-10 スマートセルズ・インコーポレイテツド 末端官能基化コンジュゲートおよびその用途
EP2662472B1 (de) 2009-03-31 2019-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur Beschichtung einer Oberfläche eines Bauteils
US9265910B2 (en) 2009-05-18 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Adapter, inhalation device, and nebulizer
BR112012011403B8 (pt) 2009-11-13 2021-05-25 Sanofi Aventis Deutschland composição farmacêutica líquida compreendendo um agonista glp-1 e metionina e uso da mesma
PT2498802E (pt) 2009-11-13 2015-04-13 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina
JP5658268B2 (ja) 2009-11-25 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
US10016568B2 (en) 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2504052B1 (en) 2009-11-25 2022-07-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
EP2585151B1 (en) 2010-06-24 2018-04-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
RU2546520C2 (ru) 2010-08-30 2015-04-10 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
WO2012149106A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
US9408893B2 (en) 2011-08-29 2016-08-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
WO2014088836A1 (en) 2012-12-03 2014-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. O-glycosylated carboxy terminal portion (ctp) peptide-based insulin and insulin analogues
US9670162B2 (en) 2013-03-14 2017-06-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junio Mitochondrial aldehyde dehyrogenase-2 modulators and methods of use thereof
CA2907848A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Sanofi Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins
ES2836977T3 (es) 2013-08-09 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Nebulizador
EP3030298B1 (en) 2013-08-09 2017-10-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
EP3077414B1 (en) 2013-12-04 2020-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for preparing crystalline insulin
RS64124B1 (sr) 2014-05-07 2023-05-31 Boehringer Ingelheim Int Inhalator i kontejner
DK3139984T3 (da) 2014-05-07 2021-07-19 Boehringer Ingelheim Int Forstøver
ES2954961T3 (es) 2014-05-07 2023-11-27 Boehringer Ingelheim Int Unidad, nebulizador y método
WO2016007682A1 (en) * 2014-07-08 2016-01-14 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Micronized insulin, micronized insulin analogues, and methods of manufacturing the same
US10124040B2 (en) 2014-08-26 2018-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for preparing crystalline insulin or insulin analog compositions
LT3229828T (lt) 2014-12-12 2023-06-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulino glargino/liksisenatido fiksuoto santykio kompozicija
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
US10322168B2 (en) 2016-01-07 2019-06-18 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same
EP3727424A4 (en) 2017-12-18 2021-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. CONJUGATE-BASED SYSTEMS FOR CONTROLLED INSULIN RELEASE
WO2019125879A2 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Conjugate based systems for controlled insulin delivery
JP2023520049A (ja) 2020-03-31 2023-05-15 プロトマー・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 隣接ジオールに対する選択的応答性のためのコンジュゲート
AU2021382599A1 (en) 2020-11-19 2023-06-22 Protomer Technologies Inc. Aromatic boron-containing compounds and insulin analogs
TW202409070A (zh) 2022-05-18 2024-03-01 美商普羅托莫科技公司 芳族含硼化合物及相關胰島素類似物

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2626228A (en) * 1945-05-17 1953-01-20 Novo Terapeutisk Labor As Method of producing crystalline insulin
US2882202A (en) * 1950-04-05 1959-04-14 Novo Terapeutisk Labor As Insulin crystal preparations and methods of producing them
US2648622A (en) * 1950-11-29 1953-08-11 Research Corp Purifying insulin by seeding with unclumped fibrils of insulin
US2882203A (en) * 1951-06-26 1959-04-14 Novo Terapeutisk Labor As Injectable insulin preparation with protracted effect
DK78069C (da) * 1952-06-23 1954-09-06 Novo Terapeutisk Labor As Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk insulin.
US2849370A (en) * 1953-06-04 1958-08-26 Novo Terapeutisk Labortorium A Injectable insulin preparations with protracted effect and process of producing same
US3102077A (en) * 1953-08-19 1963-08-27 Christensen Henry Marinus Preparation of insulin containing 2.75 to 8 percent zinc content
US2819999A (en) * 1953-11-13 1958-01-14 Novo Terapeutisk Labor As Process for crystallization of insulin using freeze dried insulin as seeding material
US2799622A (en) * 1953-11-14 1957-07-16 Novo Terapeutisk Labor As Process of producing insulin crystals of substantially uniform size and compositions thereof
US3060093A (en) * 1957-07-18 1962-10-23 Nordisk Insulinlab Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation
AT304760B (de) * 1969-08-08 1973-01-25 Novo Terapeutisk Labor As Verfahren zur Reinigung von Insulin
DE2933946A1 (de) * 1979-08-22 1981-03-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Insulinkristallsuspension und verfahren zu ihrer herstellung.
FI78616C (fi) * 1982-02-05 1989-09-11 Novo Industri As Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt.
DE3327709A1 (de) * 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
PH25772A (en) * 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
PH23446A (en) * 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
DE3827533A1 (de) * 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US5514646A (en) * 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
US5534488A (en) * 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
AU711428B2 (en) * 1994-06-16 1999-10-14 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations
US5461031A (en) * 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5504188A (en) * 1994-06-16 1996-04-02 Eli Lilly And Company Preparation of stable zinc insulin analog crystals

Also Published As

Publication number Publication date
BR9607935A (pt) 1998-06-02
CO4700482A1 (es) 1998-12-29
WO1996030040A1 (en) 1996-10-03
CZ305297A3 (cs) 1998-02-18
NO974498D0 (no) 1997-09-29
EA199700285A1 (ru) 1998-02-26
IL117696A (en) 2000-01-31
CA2216516A1 (en) 1996-10-03
AU720300B2 (en) 2000-05-25
US5952297A (en) 1999-09-14
ZA962502B (en) 1997-09-29
NZ305719A (en) 1998-09-24
IL117696A0 (en) 1996-07-23
NO974498L (no) 1997-10-08
AR002976A1 (es) 1998-05-27
PE38797A1 (es) 1997-10-04
YU18596A (sh) 1998-07-10
KR19980703425A (ko) 1998-11-05
EP0735048A1 (en) 1996-10-02
AU5381296A (en) 1996-10-16
HUP9801700A2 (hu) 1998-11-30
TR199701078T1 (xx) 1998-01-21
MX9707428A (es) 1997-12-31
CN1185114A (zh) 1998-06-17
JPH11502856A (ja) 1999-03-09
PL322626A1 (en) 1998-02-02
HUP9801700A3 (en) 1998-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000970B1 (ru) Парентеральный фармацевтический препарат длительного действия, содержащий мономерный аналог инсулина, кристаллический аналог инсулина и способ получения кристаллического аналога
RU2135205C1 (ru) Инсулиновый препарат, способ получения препарата, способ лечения сахарного диабета
KR100386038B1 (ko) 단량체성인슐린유사체의제제
JP3595607B2 (ja) 安定な亜鉛インスリン類似化合物結晶の製造
JP2837956B2 (ja) Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶
US5834422A (en) AspB28 insulin compositions
US9376479B2 (en) Human growth hormone crystals and methods for preparing them
RU2389503C2 (ru) Фармацевтический препарат, содержащий кристаллический инсулин и растворенный инсулин
US5597893A (en) Preparation of stable insulin analog crystals
JP2001518915A (ja) インシュリンと吸収増強剤の共沈殿による治療用粉末の調整法
RU2154494C2 (ru) Комплекс аналога инсулина и протамина, способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения диабета
AU738101B2 (en) Monomeric insulin analog formulations
AU711428B2 (en) Monomeric insulin analog formulations
CN101659701B (zh) 人生长激素晶体和制备它们的方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU