JP2023520049A - 隣接ジオールに対する選択的応答性のためのコンジュゲート - Google Patents

隣接ジオールに対する選択的応答性のためのコンジュゲート Download PDF

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Abstract

本開示の実施形態は、他のジオールの存在下で具体的な隣接ジオールに選択的に結合することができるセンサに関する。これらのボロン化隣接ジオール応答性センサ化合物は、具体的な隣接ジオールのレベルを感知し、体内のこれらの分子に応答することができる。特定の実施形態では、隣接ジオールは、シスジオール、例えば、グルコースなどのヘキソースである。特定の実施形態では、センサは、原薬にコンジュゲートされ、センサは、隣接ジオールに応答して原薬の生物物理学的特性、薬物動態、及び／又は活性を変化させ得る。原薬は、インスリン、ヒト内分泌若しくはインクレチンペプチド、又はその類似体などの、ポリペプチドであり得るか、又はそれを含み得、隣接ジオール応答性センサを含有する１つ以上の修飾アミノ酸を含有し得る。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月３１日に出願され、「ＩＮＳＵＬＩＮＳ ＣＯＮＴＡＩＮＩＮＧ ＭＯＤＩＦＩＥＤ ＡＭＩＮＯ ＡＣＩＤＳ」という名称の米国仮特許出願第６３／００２，６６２号に対する優先権及びその利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに提出されている。配列表は、２０２１年３月３０日に作成された「２０３８１９＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」というタイトルのファイルとして提供され、８７９５バイトのサイズである。配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ボロン酸は一般に、ルイス酸として、ボロン酸が、例えば、水酸化物アニオンなどのルイス塩基と錯体を形成することができるため、ヒドロキシルに結合する傾向を有するルイス酸とみなされる。よって、ボロン酸を含むボロン酸塩を含有する分子は、ヒドロキシル基を結合する一般的な傾向を有する。この結合傾向は、ボロン酸化された標識試薬によるヒドロキシル含有基の検出に使用することができ、ボロン酸基は、ヒドロキシル基に結合し、溶媒及び緩衝液の条件に応じて、ボロン酸塩は、ヒドロキシル含有分子のヒドロキシル基への加水分解可能なボロン酸エステル結合を形成することができる。ボロン酸エステル結合の強度及びその可逆性は、一般に、ボロン酸塩のタイプ、緩衝液の条件、それらが結合するヒドロキシル基含有分子の組成を含む、様々な因子によって影響される。
本開示の実施形態の１つ以上の態様は、他のジオールに対する低減した親和性を有しながら、具体的な隣接ジオールに対して望ましい選択性又は好適な親和性を同時に有することができるボロン化されたセンサに関する。特定の実施形態では、ボロン化されたセンサは、特定のレベルの特定の隣接ジオールに応答して体内の原薬の薬物動態及び薬力学を調節するために使用することができる。
本開示の１つ以上の実施形態は、以下の実施形態１～１５を含む：
１．式Ｉによって表される化合物であって、
Figure 2023520049000001
 式Ｉにおいて、
Ｒが、式ＦＦ１～ＦＦ２４から選択され、
Ｚが、
ａ）ＮＨ２又はＯＨ、
ｂ）直接又は任意のリンカーを介してのいずれかの、原薬への共有結合、
ｃ）直接又は任意のリンカーを介してのいずれかの、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸のＮ末端アミン又はイプシロンアミノ基への共有結合、及び
ｄ）
Figure 2023520049000002
 によって表される基のうちの１つから選択され、
Figure 2023520049000003
 インデックスｋが、３～１４の範囲の整数であり、
Ｊが、ポリペプチド原薬中のアミノ酸又は１つ以上のアミノ酸であり、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸の各々が、式Ｉ’によって表され、
Figure 2023520049000004
 式Ｉ’において、
Figure 2023520049000005
 が、ポリペプチド原薬の残りの部分への結合点を示し、
＊が、Ｚの残りの部分への結合点を示し、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
式ＦＦ１～ＦＦ２４について、
Figure 2023520049000006
Figure 2023520049000007
 Ｘが、直接又は任意のリンカーを介してのいずれかの、式ＩにおけるＺに対する共有結合を表し、
インデックスｉが、１～２０の範囲の整数であり、
Ｂ１及びＢ２が、同一であるか又は異なり、かつ各々独立して、式Ｆ１～Ｆ９から選択される基を表し、
Ｂ３が、式Ｆ１～Ｆ１１から選択される１つによって表される基であり、
Figure 2023520049000008
 式Ｆ１～Ｆ９の各々について、
１つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、又は（ＣＨ２）ｍ－－－を表し、－－－が、式ＩにおけるＲの残部への共有結合を表し、
０、１、又は２個のＲ１が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又はＯＣＦ３を表し、
インデックスｍが、１～１４の範囲の整数であり、
Ｆ５における１つのＲ１が、Ｂ（ＯＨ）２を表し、
全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
式Ｆ１０において、インデックスｊが、１～１３の範囲の整数である、化合物。
２．式ＩＩによって表される化合物であって、
Figure 2023520049000009
 式ＩＩにおいて、
（ｉ）Ｒが、式ＦＦ２５～ＦＦ３１から選択され、
ＦＦ２５～ＦＦ３１におけるＢ１及びＢ２が、同一であるか若しくは異なり、かつ各々独立して、式Ｆ１２～Ｆ１９から選択され、
Ｚが、ＮＨ２であり、いかなる原薬にもコンジュゲートされていないか、
又は
（ｉｉ）Ｒが、式ＦＦ２５～ＦＦ３１から選択され、
Ｂ１及びＢ２が、各々独立して、式Ｆ２０～Ｆ２７から選択され、
Ｚが、
ａ）ＯＨ、
ｂ）直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかの、原薬への共有結合、
ｃ）直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかの、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸のＮ末端アミン若しくはイプシロンアミノ基への共有結合、及び
ｄ）
Figure 2023520049000010
 によって表される基のうちの１つから選択され、
Figure 2023520049000011
 インデックスｋが、３～１４の範囲の整数であり、
Ｊが、ポリペプチド原薬中のアミノ酸若しくは１つ以上のアミノ酸であり、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸の各々が、式ＩＩ’によって表されるか、
又は
（ｉｉｉ）Ｒが、式ＦＦ３２～ＦＦ３３から選択され、
ＦＦ３２におけるＢ１及びＢ２が、各々独立して、式Ｆ２８～Ｆ３５から選択され、
ＦＦ３３におけるＢ１及びＢ２が、各々独立して、式Ｆ３６～Ｆ４３から選択され、
Ｚが、
ａ）原薬、
ｂ）直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかの、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸のＮ末端アミン若しくはイプシロンアミノ基への共有結合、及び
ｃ）
Figure 2023520049000012
 によって表される基のうちの１つから選択され、
Figure 2023520049000013
 インデックスｋが、３～１４の範囲の整数であり、
Ｊが、ポリペプチド原薬中のアミノ酸若しくは１つ以上のアミノ酸であり、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸の各々が、式ＩＩ’によって表され、
式ＩＩ’について、
Figure 2023520049000014
Figure 2023520049000015
 が、ポリペプチド原薬の残りの部分への結合点を示し、
＊が、Ｚの残りの部分への結合点を示し、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
式ＦＦ２５～ＦＦ３３について、
Figure 2023520049000016
 Ｘが、直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかの、式ＩＩにおけるＺに対する共有結合を表し、
インデックスｉが、１～２０の範囲の整数であり、
式Ｆ１２～Ｆ１９の各々について、
Figure 2023520049000017
 Ｂ１若しくはＢ２のいずれかからの１つのＲ１が、直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかの、原薬への共有結合を表し、
Ｂ１及びＢ２の各々における１つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、若しくは（ＣＨ２）ｍ－－－であり、－－－が、式ＩＩにおけるＲの残部への共有結合を表し、
Ｂ１及びＢ２の各々における０、１、若しくは２個のＲ１が、独立して、ＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、若しくはＯＣＦ３を表し、
インデックスｍが、１～１４の範囲の整数であり、
全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
式Ｆ２０～Ｆ２５の各々について、
Figure 2023520049000018
 １つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、若しくは（ＣＨ２）ｍ－－－であり、－－－が、式ＩＩにおけるＲの残部への共有結合を表し、
（ａ）同じＢ１及び／若しくはＢ２上の１つ若しくは２つのＲ１が、ＣＯＯＨを表し、少なくとも１つのＣＯＯＨが、原薬にコンジュゲートされておらず、かつ／又は
（ｂ）１つ若しくは２つのＲ１が、各々独立して、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ ＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３を表し、インデックスｍが、１～１４の範囲の整数であるかのいずれかであり、
０、１、又は２個のＲ１が、各々独立して、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、若しくはＯＣＦ３を表し、
全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
式Ｆ２６～Ｆ２７の各々について、
Figure 2023520049000019
 １つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、若しくは（ＣＨ２）ｍ－－－であり、－－－が、式ＩＩにおけるＲの残部への共有結合を表し、
０、１、若しくは２個のＲ１が、各々独立して、ＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、若しくはＯＣＦ３を表し、
インデックスｍが、１～１４の範囲の整数であり、
全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
式Ｆ２８～Ｆ３５の各々について、
Figure 2023520049000020
 Ｂ１における１つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、若しくは（ＣＨ２）ｍ－を表し、－－－が、直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかの、式ＩＩにおけるＺへの共有結合を表し、
Ｂ１及びＢ２の各々についての１つのＲ１が、Ｂ１とＢ２との間の共有結合であり、共有結合が、－（Ｓ＝Ｏ）－、－（Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－、－（ＣＦ２）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｍＳＣＨ２ＣＯ（ＣＨ２）ｋ－、－（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）２ＣＯ（ＣＨ２）ｋ－、及び－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）ｋ－から選択され、
（ｉ）Ｂ２における２つのＲ１基が、ＣＯＯＨであり、これらの２つのＲ１基が、原薬にコンジュゲートされていないか、又は（ｉｉ）Ｂ１及び／若しくはＢ２のいずれかにおける１つ若しくは２つのＲ１が、各々独立して、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ ＣＨ３、若しくは－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３を表すかのいずれかであり、
Ｂ１及び／若しくはＢ２のいずれかにおける０、１、若しくは２個のＲ１が、各々独立して、ＣＨ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、若しくはＯＣＦ３を表し、
残りのＲ１が、Ｈを表し、
インデックスｋが、１～７の範囲の整数であり、
インデックスｍが、１～７の範囲の整数であり、
式Ｆ３６～Ｆ４３の各々について、
Figure 2023520049000021
 Ｂ１及びＢ２の各々についての１つのＲ１が、Ｂ１及びＢ２がスルホキシミン基によって一緒に結合されるような、スルホキシミン基への共有結合であり、スルホキシミンのアミノ基が、酸含有リンカーを介して直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかで、式ＩＩにおけるＺに共有結合されており、
（ｉ）Ｂ１及び／若しくはＢ２における２つのＲ１基が、ＣＯＯＨであり、これらの２つのＲ１基が、原薬にコンジュゲートされていないか、又は（ｉｉ）Ｂ１及び／若しくはＢ２のいずれかにおける１つ若しくは２つのＲ１が、各々独立して、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ ＣＨ３、若しくは－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３を表すかのいずれかであり、
Ｂ１及び／若しくはＢ２のいずれかにおける０、１、若しくは２個のＲ１が、各々独立して、ＣＨ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、若しくはＯＣＦ３を表し、
残りのＲ１が、Ｈを表し、
インデックスｋが、１～７の範囲の整数であり、
インデックスｍが、１～７の範囲の整数である、化合物。
３．原薬を含む化合物であって、原薬が、インスリンを含み、インスリンが、式ＩＩＩによって表される１つ以上の修飾されたアミノ酸を含有し、
Figure 2023520049000022
 式ＩＩＩにおいて、
Ｒが、式ＦＦ１～ＦＦ２４から選択され、
Ｚが、任意のリンカー、
Figure 2023520049000023
 から選択され、
Figure 2023520049000024
 インデックスｋが、３～１４の範囲の整数であり、
Ｊが、式ＩＩＩ’によって表され、
Figure 2023520049000025
 式ＩＩＩ’において、
Figure 2023520049000026
 が、インスリンの残りの部分への結合点を示し、
＊が、Ｚの残りの部分への結合点を示し、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
式ＦＦ１～ＦＦ２４について、
Figure 2023520049000027
Figure 2023520049000028
 Ｘが、直接又は任意のリンカーを介してのいずれかの、式ＩＩＩにおけるＺに対する共有結合を表し、
インデックスｉが、１～２０の範囲の整数であり、
Ｂ１及びＢ２が、同一であるか又は異なり、かつ各々独立して、式Ｆ１～Ｆ９から選択される基を表し、
Ｂ３が、式Ｆ１～Ｆ１１から選択される基を表し、
Figure 2023520049000029
 式Ｆ１～Ｆ９の各々について、
１つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、又は（ＣＨ２）ｍ－－－を表し、－－－が、Ｒの残部への共有結合を表し、
０、１、又は２個のＲ１が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又はＯＣＦ３を表し、
インデックスｍが、１～１４の範囲の整数であり、
Ｆ５における１つのＲ１が、Ｂ（ＯＨ）２を表し、
全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
式Ｆ１０において、インデックスｊが、１～１３の範囲の整数である、化合物。
４．任意のリンカーが、Ｒに直接コンジュゲートした少なくとも１つの官能基を有するＬ－若しくはＤ－アミノ酸であるか、又は任意のリンカーが、式ＦＬ１～ＦＬ９から選択され、
Figure 2023520049000030
 式ＦＬ１～ＦＬ９において、
Ｚ’‘が、Ｚに対する共有結合を表し、
Ｒ’‘が、Ｒに対する共有結合を表し、
ｐが、１～５の範囲の整数であり、
ｑが、１～５の範囲の整数であり、
ｒが、１～５の範囲の整数である、実施形態１～３のいずれか１つの化合物。
５．化合物が、実施形態１～３に記載されるように更に修飾されている原薬であり、かつ／又は１つ以上のアミンが、各々独立して、アセチル化若しくはアルキル化されている、実施形態１～３のいずれか１つの化合物。
６．原薬が、ヒトインスリン又はその類似体を含むインスリンであり、インスリンが、Ａ鎖及びＢ鎖を含む、実施形態１～３のいずれか１つの化合物。
７．原薬が、ポリペプチド原薬又はヒトペプチドホルモンを含む、実施形態１又は２の化合物。
８．インスリンが、各々独立してインスリンのＡ鎖及び／又はＢ鎖に付加された１つ又は２つのペプチド配列を含み、各ペプチド配列が、独立して、１～２０個の連続した残基を含む、実施形態６の化合物。
９．インスリンが、各々独立して式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表されるように修飾されている２～１０個のアミノ酸を含む、実施形態６の化合物。
１０．インスリンが、各々独立して式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される１つ以上の修飾を含み、１つ以上の修飾の各々が、
（ｉ）インスリンのＡ鎖及び／若しくはＢ鎖のＮ末端及び／若しくはＣ末端に付加された最大２０残基のアミノ酸の側鎖上に、及び／若しくはポリペプチドのＮ末端に、並びに／又は
（ｉｉ）インスリンＡ鎖若しくはＢ鎖におけるＢ１、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２９、Ａ１、Ａ２２、若しくはＡ３残基の４残基以内に、並びに／又は
（ｉｉｉ）インスリンのＡ鎖及び若しくはＢ鎖に付加されたか若しくは組み込まれたアミノ酸の側鎖上に、及び／若しくはポリペプチドのＮ末端に位置し、ポリペプチドが、配列（Ｘ２）ｎＸ１（Ｘ２）ｍを含み、式中、Ｘ１が、リジン残基であり、リジン残基の側鎖が、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表されるように修飾され、各Ｘ２が、独立して、アミノ酸Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｍ、Ａ、Ｒ、Ｌ、Ｗ、Ｓ、Ｆ、Ｖ、Ｃ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｙ、Ｑ、Ｔ、又はＸ１の群から選択され、インデックスｍが、０～２０の範囲の整数であり、インデックスｎが、０～１８の範囲の整数である、実施形態６の化合物。
１１．実施形態１又は２による化合物が、直接又は共有結合リンカーを介してのいずれかで、原薬にコンジュゲートされているが、ただし、コンジュゲート化は、Ｚが式ＩＩにおけるＮＨ２である場合、Ｚを介してではない、実施形態１又は２による化合物を含むコンジュゲート。
１２．実施形態１～３のいずれか１つの化合物が、実施形態１～１１における任意の化合物の製造のための中間体化合物として使用される、実施形態１～３のいずれか１つの化合物。
１３．化合物が、式ＩＶ、Ｖ、又はＶＩによって表される１つ以上の修飾を含有し、
式ＩＶについて、
Figure 2023520049000031
Figure 2023520049000032
 が、原薬の残りの部分への結合点を示し、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
Ｒが、式Ｆ１１１、Ｆ２２２、Ｆ３３３、Ｆ４４４、及びＦ５５５からなる群から選択され、
Figure 2023520049000033
式Ｆ１１１、Ｆ２２２、Ｆ３３３、Ｆ４４４、及びＦ５５５において、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
Ｒ１に結合した各炭素原子が、独立して、（Ｒ）又は（Ｓ）立体化学を有し、
各Ｒ１が、独立して、－Ｈ、－ＯＲ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＳＲ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５、－ＮＨ２、－ＣＨ２Ｒ４、－ＯＲ８、－Ｒ６、－Ｒ８、及び－Ｒ７から選択され、
各Ｒ３が、独立して、－Ｈ、アセチル、リン酸塩、－Ｒ２、－ＳＯ２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＣＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
各Ｒ２が、独立して、－Ｈ、任意に置換されたＣ１－６脂肪族環、任意に置換されたフェニル環、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環、並びに式ＩＶにおけるＲへのアルキル又はアミド共有結合から選択され、
各Ｒ４が、独立して、－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ５、及び－ＳＲ３から選択され、
各Ｒ５が、独立して、単糖、二糖、三糖、ペントース、及びヘキソースから選択され、
各Ｒ６が、独立して、－ＮＣＯＣＨ２－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ－Ｃ１－９アルキレン基、及び置換Ｃ１－９アルキレン基から選択され、１つ以上のメチレン基が、任意に、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）－、－Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－、又は－Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）－によって置換されており、インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
各Ｒ７が、独立して、－Ｎ（Ｒ２）２、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、－ＯＲ２、－ＳＲ２、－ＮＨ２、－Ｎ３、－Ｃ≡ＣＲ２、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＯ２Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＳＯ２Ｒ２－Ｎ（Ｒ２）２、－ＯＲ２、－ＳＲ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、及び式ＩＶにおけるＲへの直接結合から選択され、
Ｒ８が、（ｉ）Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－スレオニン、Ｄ－スレオニン、Ｌ－アロスレオニン、若しくはＤ－アロスレオニンのうちの１つの側鎖であり、式ＩＶにおけるＲに対応し、式ＩＶにおいてインデックスｎ＝１であり、（ｉｉ）リジン、システイン、２，３－ジアミノプロピオン酸のＣ末端へのアミド結合であるか、又は（ｉｉｉ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ２ＮＨ２であり、
構造Ｆ１１１、Ｆ２２２、Ｆ３３３、Ｆ４４４、及び／又はＦ５５５が、任意に、１つ以上のアセチル、アセチレン、アセトニド、及び／又はピナコール保護基を含み、
式Ｖについて、
Figure 2023520049000034
Figure 2023520049000035
 が、原薬の残りの部分への結合点を示し、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
Ｒが、Ｘ－Ｙを表し、
Ｘが、トリアゾール、アミド結合、イミン結合、又はチオエーテル結合からなる群から選択される共有結合であり、
Ｙが、式Ｆ２００～Ｆ２０３によって表される構造からなる群から選択され、
Figure 2023520049000036
 Ｘ１が、Ｘに対する共有結合を表し、
Ｘ２が、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＨ２を表し、
インデックスｍが、１～８の範囲の整数であり、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
式ＶＩについて、
Figure 2023520049000037
Figure 2023520049000038
 が、原薬の残りの部分への結合点を示し、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
Ｚが、アミノ酸、－（ＣＨ２）ｐ－、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（ＣＨ２）２－、－ＮＨ－、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｓ（ＣＨ２）ｋＮＨ－、－トリアゾール－（ＣＨ２）ｋ－ＮＨ－、トリアゾール、アミド結合、イミン結合、及びチオエーテル結合からなる群から選択され、
インデックスｋが、３～５の範囲の整数であり、
インデックスｐが、１～８の範囲の整数であり、
Ｒが、式Ｆ２０３～Ｆ２０５によって表される構造からなる群から選択され、
Figure 2023520049000039
 式中、Ｘ３が、Ｚに対する共有結合を表し、
Ｘ４が、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＨ２を表し、
インデックスｑが、１～８の範囲の整数であり、
インデックスｍが、１～８の範囲の整数である、実施形態５又は６の化合物。
１４．任意に、Ｂ１及びＢ２が、まずＦＦ１～ＦＦ３３によって表される構造のうちの１つにコンジュゲートされ、得られたコンジュゲートが、次いで原薬に共有結合されているか、又は任意に、ＦＦ１～ＦＦ３３によって表される構造が、まず原薬にコンジュゲートされ、その後、Ｂ１及びＢ２が、ＦＦ１～ＦＦ３３における対応する構造に共有結合されている、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物を製造する方法。
１５．実施形態１～１３のいずれか１つの化合物をヒト対象に治療剤又は予防剤として投与する方法。
本開示の実施形態の特徴及び利点は、添付の図面と併せて考慮される場合、以下の詳細な説明を参照することによって、よりよく理解されるであろう。
それぞれ実施例１～２４の合成を確認する質量スペクトルプロットである。 修飾されたインスリン１の合成を確認する質量スペクトルプロットである。 修飾されたインスリン２にコンジュゲートした修飾剤の合成を確認する質量スペクトルプロットである。 修飾されたインスリン２の合成を確認する質量スペクトルプロットである。 それぞれ、修飾されたインスリン３及び４の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
センサ（例えば、分子センサ）の選択的に結合し、体内の具体的な隣接ジオールに応答する能力は、他のジオール又は他の隣接ジオールへの結合を低減させながら、目的の隣接ジオールに結合することによって促進される。ほとんどのボロン酸塩は、分子を含有するジオールに結合するが、ボロン酸塩（例えば、ボロン酸塩ベースのセンサ）を使用して選択性を達成することは、必ずしも容易には行われず、これは、シスジオールを含む、ほとんどのジオールを様々な程度で結合するそれらの一般的な傾向によるものである。目的の具体的な隣接ジオールに対するそのようなセンサの改善された結合親和性は、多くの場合、選択性又は親和性を犠牲にして達成され、生理学的レベルの範囲内の特定の隣接ジオールに対する選択性の開発は、異なる隣接ジオールのヒドロキシル配向間を区別することができる特定の分子骨格の同定によって促進される。目的のジオールへの親和性を同時に維持しながら具体的な隣接ジオールに対する選択性を増加させるためにボロン酸塩を具体的な又は特定の形状に配置する骨格の開発は、ボロン酸塩上の異なるペンダント基のうちのどれがどの具体的な骨格形状とともにヒドロキシルへの結合に影響を与えるかを理解又は同定することによって促進される。
本開示の特定の実施形態では、ボロン酸塩のヒドロキシル基が隣接ジオールを含有するヘキソースに係合するように空間的に配向されるように（例えば、三次元空間で）ボロン酸塩を配向する具体的な骨格分子が同定されており、ボロン基上のヒドロキシル及び隣接ジオール分子中のヒドロキシルの配向を一致させることは、選択性の増強を提供する。選択性を更に提供するために、ボロン酸塩は、適切又は好適な骨格と一緒に、目的の隣接ジオールに向けた及び体内の他のジオールから離れた結合のより高い選択性を提供し得る、フェニルボロン酸塩のベンゼン環上の具体的な官能基で修飾されている。特定の実施形態では、隣接ジオールセンサは、原薬にコンジュゲートされ、隣接ジオールセンサは、原薬及び／又は体内のタンパク質、例えば、アルブミン及び／又はグロブリンを含む血液及び／又は血漿中の循環タンパク質との分子内及び分子間相互作用を提供する。特定の実施形態では、具体的な隣接ジオールへのセンサの選択的結合は、それらの分子内及び分子間結合の程度を変化させ、それによって体内の原薬の薬物動態及び全体的な活性を調節し、この効果は、存在する隣接ジオールのレベルによって制御することができる。特定の実施形態では、原薬は、ペプチドホルモンであり、特定の実施形態では、ペプチドホルモンは、インスリン、グルカゴン、又は別のインクレチンホルモンなどのヒトペプチドホルモンである。特定の実施形態では、センサは、グルコース中の隣接ジオールに対して選択的であり、この選択性は、グルコースへの親和性を維持し、同時に血液中の他の糖への親和性を低減させながら、増強される。特定の実施形態では、骨格及びボロン酸塩上のペンダント基は（例えば、組み合わせて）、血液中のグルコース及び／又は他の隣接ジオールのレベルに基づいて、コンジュゲートされた原薬の全体的な活性及び／又は薬物動態を制御することを可能にする。
本開示の１つ以上の実施形態は、コンジュゲートされたボロン酸塩を有する具体的な骨格分子を含有するセンサを提供し、骨格は、ボロン酸塩のヒドロキシル基が、互いの近くに、及びグルコースなどの選択されたヘキソースの具体的なヒドロキシル配向に係合するのを助ける距離内で配向されるように、三次元形状でボロン酸塩を配向するために使用されている。本開示で提示されるセンサ分子は、３つのメカニズムを通して選択性を増強する：（１）骨格は、選択性を増強するフェニルボロン酸塩中のボロン基上のヒドロキシル及び隣接ジオール分子中のヒドロキシルの配向を一致させることを促進し、（２）更なる選択性獲得は、フェニルボロン酸塩の電子構造に影響を与えるフェニルボロン酸のベンゼン環に結合された、又はその近くの具体的な官能基を同定し、それによって生理学的ｐＨでの隣接ジオールへの可逆的結合を優先することによって得られ、（３）フェニルボロン酸塩又はセンサ骨格に結合された官能基は、グルコースなどの目的の糖への結合を維持しながら、不要なヘキソースへの結合を低減させる立体障害を提供するのに役立つ。これらの効果は、本開示の実施形態では一緒に組み合わされて、目的の隣接ジオール含有分子に向けた及び体内の他のジオールから離れた結合の所望の又は好適な選択性を提供する。特定の実施形態では、隣接ジオールセンサは、原薬にコンジュゲートされ、隣接ジオールセンサは、体内のタンパク質との分子内及び／又は分子間相互作用を提供する。そのようなタンパク質には、アルブミン、グリコシル化タンパク質、及び／又は免疫グロブリンなどの血液及び／又はヒト血漿中の循環タンパク質が含まれ得る。特定の実施形態では、目的の分子中の具体的な隣接ジオールへのセンサの選択的結合は、分子内及び分子間結合の程度を変化させ、それによって体内の原薬の薬物動態及び全体的な活性を調節する。特定の実施形態では、原薬は、ペプチドホルモンであり、その特定の実施形態では、ペプチドホルモンは、インスリンなどのインクレチンホルモンであり、隣接ジオール含有分子は、グルコースであるが、本開示はそれに限定されない。
定義
以下の説明は、本開示の主題の選択された例示的な実施形態を示し、説明する。当業者が認識するように、本開示の主題は、多くの異なる形態で具現化され得、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。
以下の詳細な説明では、本開示の実施形態のいくつかのより完全な理解を提供するために、多数の具体的な詳細が記載される。しかしながら、当業者は、本開示の実施形態が様々な好適な形態で実施され得、必ずしもこれらの具体的な詳細に限定されないことを理解するであろう。全ての開示された特徴は、別段の明示的な記載がない限り、同じ、同等、又は同様の目的を果たす同程度の特徴によって置き換えられ得る。よって、別段の明示的な記載がない限り、開示される各特徴は、一連の同等又は類似の特徴の一例にすぎない。同様に、反対の指示がない限り、一実施形態の特徴は、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の実施形態に組み込まれ得る。
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての用語（技術及び科学用語を含む）は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。一般的に使用される辞書で定義される用語などの用語は、関連技術及び／又は本明細書の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書で明示的にそう定義されない限り、理想化された、又は過度に形式的な意味で解釈されるべきではないことが更に理解されるであろう。
例えば、別段の定義がない限り、本明細書全体を通して使用される全ての化学用語及び官能基名は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．、表紙内側に従って同定される。具体的な官能基には、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７、及びＳｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１に記載されるように、有機化学の一般原則、並びに具体的な官能基及び反応性によって表されるようなそれらの意味が与えられる。
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本開示を限定することを意図していない。本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数形は、文脈上明確に別段の指示がない限り、複数形も含むことを意図しており、その逆も同様である。本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、及びそれらの変形は、記載された添加剤、材料、特徴、整数、作用、操作、要素、基、成分、及び／又は部分の存在を特定するが、１つ以上の他の添加剤、材料、特徴、整数、作用、操作、要素、基、成分、又は部分の存在又は追加を排除しないことが更に理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「及び／又は」という用語は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意及び全ての組み合わせを含む。要素のリストの前にある場合、「～のうちの少なくとも１つ」などの表現は、要素のリスト全体を修飾し、リストの個々の要素を修飾しない。
「第１」、「第２」、「第３」などの用語は、本明細書では様々な要素、成分、領域、層、及び／又はセクションを説明するために使用され得るが、これらの要素、成分、領域、層、及び／又はセクションは、これらの用語によって限定されるべきではないことが理解されるであろう。これらの順序を示す用語は、１つの要素、成分、領域、層、又はセクションを、別の要素、成分、領域、層、又はセクションと区別するために使用される。よって、以下に記載される第１の要素、成分、領域、層、又はセクションは、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、第２の要素、成分、領域、層、又はセクションと呼ぶことができる。
本明細書で使用される場合、「実質的に」、「約」という用語、及び類似の用語は、程度の用語としてではなく、近似の用語として使用され、当業者によって認識されるであろう測定値又は計算値における固有の偏差を説明することを意図している。更に、本開示の実施形態を説明する場合の「～し得る」の使用は、「本開示の１つ以上の実施形態」を指す。本明細書で使用される場合、「使用する」、「使用すること」、及び「使用される」という用語は、それぞれ、「利用する」、「利用すること」、及び「利用される」という用語と同義とみなされ得る。また、「例示的な」という用語は、例又は説明を指すことを意図している。
本明細書に列挙された任意の数値範囲は、列挙された範囲内に包含される同じ数値精度の全ての部分範囲を含むことを意図している。例えば、「１．０～１０．０」の範囲は、１．０の列挙された最小値と１０．０の列挙された最大値との間の（及びそれらを含む）、すなわち、例えば、２．４～７．６などの、１．０以上の最小値及び１０．０以下の最大値を有する、全ての部分範囲を含むことを意図している。本明細書に列挙される最大数値制限は、それに包含される全ての下部数値制限を含むことを意図しており、本明細書に列挙される任意の最小数値制限は、それに包含される全ての上部数値制限を含むことを意図している。したがって、出願人は、本明細書に明示的に列挙される範囲内に包含される任意の部分範囲を明示的に列挙するように、特許請求の範囲を含む、本明細書を修正する権利を留保する。
本明細書で使用され、「ＣＡＳＲＮ」又は「ＣＡＳ番号」という用語と交換可能に使用される「ＣＡＳ＃」という用語は、公開科学文献に記載されている全ての化学物質にＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって割り当てられた固有の数値識別子を指す。
特定の実施形態では、「共有結合されている（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」、「共有結合されている（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）」、又は「共有結合を介して」という用語は、２つ以上の原子、基、又は化学部分が化学結合を介して結合されている（ｂｏｎｄｅｄ）か、又は結合されている（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）ことを示すために交換可能に使用され得る。特定の実施形態では、化学結合（特定の実施形態では、共有結合と呼ばれることがある）は、「直接結合されている」という用語によって示されるように、直接２つの原子、基、又は化学部分間にある（例えば、単結合、二重結合、又は三重結合における）１つ以上の共有電子対であり得る（例えば、それらからなり得る）。特定の実施形態では、化学（共有）結合は、１つ以上の原子又は官能基を更に含み得、当該技術分野ではその官能基の対応する名称を使用して言及され得る。例えば、－Ｓ－Ｓ－基を含む共有結合は、ジスルフィド結合と呼ばれることがあり、－（Ｃ＝Ｏ）－基を含む共有結合は、カルボニル結合と呼ばれることがあり、－（ＣＦ２）－基を含む共有結合は、ジフルオロメチレン結合などと呼ばれることがある。共有結合内の結合又は官能基のタイプは、明示的に記載されない限り、例えば、特定の群を含むか、又はそれらから選択されると記載される場合、限定されない。好適な共有結合のタイプ又は種類は、説明及び／又は文脈から理解されるであろう。
特定の実施形態では、アミノ酸の側鎖は、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，２０１３に一般的に記載されるように、任意の数の化学結合（例えば、結合部分）を介して共有結合（例えば、結合又は架橋）され得る。例えば、側鎖は、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、イソウレア、イミン、トリアゾール、又は１つのペプチド、タンパク質、若しくは合成ポリマーを第２のペプチド、タンパク質、若しくは合成ポリマーに共有結合するために当該技術分野で利用可能な任意の好適な共有結合化学を介して共有結合され得る。ポリマーという用語には、ポリペプチドが含まれる。「共有結合化学」という用語は、結合部分に含まれる１つ以上の官能基、及び／又は結合部分を形成するために使用される化学反応を指し得る。
「隣接ジオール」という用語は、２つのヒドロキシル基が隣接位置を占める、すなわち、それらが隣接原子に結合されている分子の群を指す。そのような分子には、これらに限定されないが、ヘキソース、グルコース、マンノース、及びフルクトースなどの糖が含まれ得る。
特定の実施形態では、ペプチド、タンパク質、又は合成ポリマーは、当該技術分野で理解及び定義されているクリックケミストリー反応を使用して修飾されたインスリンに結合され得る。好適なクリックケミストリー反応の非限定的な例には、付加環化反応、例えば、３＋２付加環化、歪み促進アルキン－ニトロン付加環化、歪みアルケン、アルケン、及びテトラジン逆需要ディールス－アルダーの反応、銅（Ｉ）触媒アジド－アルキン付加環化（ＣｕＡＡＣ）、歪み促進アジド－アルキン付加環化、シュタウディンガーライゲーション、求核開環反応、並びに炭素－炭素多重結合への付加が含まれ得る。これらの反応のいくつかは、例えば、Ｈ．Ｃ．Ｋｏｌｂ，Ｍ．Ｇ．Ｆｉｎｎ ａｎｄ Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ（２００１）；Ｃｌｉｃｋ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｄｉｖｅｒｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ａ Ｆｅｗ Ｇｏｏｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ４０（１１）：２００４－２０２１、Ｋｏｌｂ ａｎｄ Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ８：１１２８－１１３７，２００３、Ｈｕｉｓｇｅｎ，Ｒ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９６３，２，５６５、及びＡｇａｒｄ，Ｎ．Ｊ．；Ｂａｓｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｐｒｅｓｃｈｅｒ，Ｊ．Ａ．；Ｌｏ，Ａ．；Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００６，１，６４４に記載されている。当業者は、そのようなクリック反応に好適な緩衝液、ｐＨ、及び反応条件を選択することができる。例えば、ＥＤＴＡなどのキレート剤の使用は、ＣｕＡＡＣ反応では回避されるべきである。特定の実施形態では、共有結合は、当該技術分野で知られるように「生体直交反応」の結果であり得る。そのような反応は、例えば、Ｓｌｅｔｔｅｎ，Ｅｌｌｅｎ Ｍ．；Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃａｒｏｌｙｎ Ｒ．（２００９）．Ｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｆｉｓｈｉｎｇ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａ Ｓｅａ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ４８（３８）：６９７４－９８．、及びＰｒｅｓｃｈｅｒ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ Ａ；Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃａｒｏｌｙｎ Ｒ（２００５）．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ ｌｉｖｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １（１）：１３－２１によって記載されている。特定の実施形態では、単位は、例えば、Ｄａｗｓｏｎ，Ｐ．Ｅ．；Ｍｕｉｒ，Ｔ．Ｗ．；Ｃｌａｒｋ－Ｌｅｗｉｓ，Ｉ．；Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．（１９９４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂｙ ｎａｔｉｖｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｉｇａｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６６（５１８６）：７７６－７７８によって記載される天然化学ライゲーションを使用して結合され得る。
「置換された」という用語は、指名された基の少なくとも１つの水素原子が、非水素原子、官能基、ペプチド、リンカーなどで置き換えられていることを示す。置換構造（本明細書では「置換基」と呼ばれることがある）は、明示的に記載されていない限り、特に限定されず、当該技術分野で利用可能な任意の好適な官能基、アミノ酸、ポリペプチドなどを含み得る。特定の実施形態では、置換基は、それ自体が更に置換され得る。
「インスリン」という用語は、インスリン受容体に結合し、これを活性化することができるか、又はインビボで投与される場合に血中グルコースの測定可能な低減を引き起こすことができる、インスリンの野生型及び改変された形態の両方を包含する。特定の実施形態では、インスリンは、精製形態、合成形態、又は組換え形態のいずれであっても、任意の種由来のインスリンを含み、例えば、ヒトインスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒツジインスリン、及びウサギインスリンを含み得る。
特定の実施形態では、インスリンは、当該技術分野で知られているプロインスリン（例えば、インスリンの前駆体）であってもよく、又はそれを含んでいてもよく、これは成熟インスリンに更に加工することができる。
インスリンが改変された形態のインスリンである場合、インスリンは、当該技術分野における任意の好適な技法を使用して改変され得る。例えば、インスリンは、化学的に改変され得（例えば、ＰＥＧ基又は脂肪アシル鎖などの化学部分の付加によって）、及び／又は変異され得る（例えば、アミノ酸の付加、欠失、又は置換を含み得る）。インスリンが１つ以上の変異を含む場合、その変異は、当該技術分野の標準的な用語を使用して示され得るが、インスリン類似体は、当該技術分野で知られている１つ以上の変異を含有し得、これらの変異のいくつかは、生物物理学的特性又は安定性及び耐分解性を含む分子の様々な態様を変化（増強）させ得ることが理解される。特定の実施形態では、例えば、「ｄｅｓＢ３０」という用語は、Ｂ３０アミノ酸残基を欠くインスリンを指す。
特定の実施形態では、「相同性パーセンテージ」という用語は、最適アラインメント後の２つの配列間の配列同一性のパーセンテージを指し、同一の配列は、１００％の相同性パーセンテージを有する。最適アラインメントは、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４（１９８８）の類似性の検索方法によって記載される任意の好適な相同性アラインメントアルゴリズムを使用して、又はこれらのアルゴリズムの実装若しくは視覚的比較を含む、Ｎｅｄｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）による類似性の検索について記載された一般的な方法によって実施され得る。「インスリンＡ鎖」は、野生型ヒトインスリンのＡ鎖に対して最も高いパーセンテージの相同性を有するインスリンの鎖である。「インスリンＢ鎖」は、野生型ヒトインスリンのＢ鎖に対して最も高いパーセンテージの相同性を有するインスリンの鎖である。特定の実施形態では、インスリンのＡ鎖及びＢ鎖は、１つ以上のペプチド、例えば、当該技術分野で知られているｃペプチド、又はその短縮版を介して一緒に結合され得る。
特定の実施形態では、「アルブミン」という用語は、ヒト血清アルブミン、又はヒト血清アルブミンタンパク質に対して少なくとも６０％の相同性を有するタンパク質を指す。特定の実施形態では、アルブミンは、コンジュゲート化の目的のために更に化学的に修飾され得ることが理解されるべきである。そのような修飾は、１つ以上の共有結合されたリンカーを含み得る。
特定の実施形態では、本明細書で使用される「治療用組成物」は、薬学的組成物、遺伝物質、生物製剤、及び他の物質などの、治療効果を有することが意図される物質又は物質の混合物を指す。薬学的組成物は、体内部において治療品質、補充の頻度を低減させる濃度などで機能するように構成され得る。特定の実施形態では、「治療有効量」及び「予防有効量」は、疾患又は疾患の明らかな症状の治療、予防、又は管理において治療上の利益を提供する量を指す。治療有効量は、疾患、疾患の症状、又は疾患に対する素因を治療、治癒、軽減、緩和、改変、矯正、改良、改善するか、又はこれに影響を与える目的で、疾患若しくは状態、疾患の症状、又は疾患に対する素因を治療し得る。治療上有効なセット又は具体的な量は、通常の医療従事者によって容易に決定することができ、例えば、疾患のタイプ、患者の病歴及び年齢、病期、並びに他の治療剤の投与などの、当該技術分野で知られている因子に応じて変動し得る。
隣接ジオールセンサ
本開示において提示されるセンサ骨格及び具体的なボロン酸塩官能基は、例えば、１つの隣接ジオール含有分子に、他のジオール含有分子に対して優先的に結合することによって、隣接ジオール含有分子と他のジオール含有分子とを区別することができる分子（センサ）のフレームワークを提供する。例えば、適切又は好適なボロン酸塩を有するセンサ骨格は、本明細書に提示される方法を使用して合成され、隣接ジオールを欠く同様の構造を有する他の糖も拒絶又は無視しながら、具体的なヘキソースに結合することができるセンサ分子を提供することができる。例えば、グルコースに結合するが、乳酸塩及び／又はフルクトースを積極的に拒絶又は無視する（例えば、これに結合しない）センサを開発することができる。説明の任意の理論の正しさによって縛られることなく、本開示で提示されるセンサ分子は、３つのメカニズムの任意の組み合わせを通して選択性を増強した場合があると考えられる：（１）骨格は、フェニルボロン酸塩中のボロンヒドロキシル基及び隣接ジオール分子中のヒドロキシルを相補的配向に配置し得、（２）フェニルボロン酸のベンゼン環に結合された、又はその近くの具体的な官能基は、フェニルボロン酸塩の電子構造を改変して、生理学的ｐＨでの隣接ジオールへの可逆的結合を優先し得、（３）フェニルボロン酸塩及び／又はセンサ骨格に結合された官能基は、グルコースなどの目的の分子への結合を維持しながら、立体障害を増加させ、不要な（例えば、非標的化）ヘキソース（ジオール）への結合を低減させ得る。これらの効果は、本開示の実施形態では、個々に、又は一緒に組み合わされて、目的の隣接ジオールに向けた及び体内の他のジオールから離れた選択的結合を提供する。特定の実施形態では、隣接ジオールセンサは、原薬にコンジュゲートされ、隣接ジオールセンサは、原薬と体内の１つ以上のタンパク質との間の分子内及び／又は分子間相互作用を提供及び／又は増強し得る。
上記メカニズムのセンサ選択性に対する影響は、表１に提供されるデータから部分的に説明することができる。選択性は、まず骨格分子（例えば、フラグメント）の適切又は好適な使用を通して達成又は増強され得る。例えば、実施例９、１０、１１、１２、及び１３の化合物は、全て同様のフェニルボロン酸塩を利用するが、グルコースについて大きく異なる親和性を示す。表１に示されるように、実施例９は、群内でグルコースの最も低いＫｄ値（例えば、最も高い親和性）を提供するが、実施例１１は、フルクトースの最も高いＫｄ（例えば、最も低い親和性）を提供する。これらの例の全てが同様のニトロ置換フェニルボロン酸塩を利用するため、この非直感的な選択性応答は、主に骨格分子によって駆動される。実施例９及び１０の比較は、（例えば、実施例１０のような）骨格における追加のＣＨ２－ＣＨ２基がフルクトース結合にほとんど影響を与えずにグルコース結合を実質的に破壊することができることを示す。逆に、骨格におけるＣＨ２－ＣＨ２基の付加は、乳酸塩についての親和性を増加させる（例えば、乳酸塩のＫｄ値を低減させる）。したがって、グルコース親和性は、ボロン酸塩間の余分な距離によって低減するが、乳酸塩親和性は増加する。この例は、本開示で提示される骨格が、隣接ジオールセンサの具体的なヘキソースに選択的に（例えば、一連の競合するヘキソースに対してより高い親和性で）結合する能力に大きな影響を与えることができることを示す。
一例として、同じボロン酸塩を利用するが異なる骨格分子（例えば、フラグメント）を有する２つのセンサ間で別の比較を行うことができる。表１からの実施例２及び実施例１４のジオール親和性の比較は、実施例１４の骨格が乳酸塩よりもグルコースについてより高い選択性値を提供するが、実施例２の骨格が乳酸塩よりもフルクトースについてより高い選択性値を提供することを示す。この予想外の結果は、実施例２及び１４の骨格の実験的同定並びにそれらの結合特異性のその後の分析によって発見された。
結合の選択性に影響を与える第２の因子は、フェニルボロン酸塩のベンゼン環上の官能基の位置及び性質（例えば、組成）である。隣接ジオールセンサ上のフェニルボロン酸塩の結合点（例えば、ベンゼン環上のボロン結合（置換基）に対するベンゼン環上の結合点）、並びにベンゼン環上の他の官能基（例えば、フェニルボロン酸塩環上のボロン基に対するオルト、メタ、又はパラ）の位置及び同一性（例えば、組成）の両方は、選択性に影響を与える。フェニルボロン酸塩上の電子求引性基は、一般的に、より低いｐＫａ値を提供し（例えば、それらがイオン化を助けるため）、一般に、５員オキサボロール環ボロン酸塩（例えば、式Ｆ２、Ｆ１３、又はＦ２９）の環歪みは、形状を歪め、またより低いｐＫａ値をもたらす。フッ素及び／又はＣＦ３基を電子求引基として利用することができるが、ベンゼン環へのニトロ基への導入は、ｐＫａを低下することに対して劇的な効果を有することができる。これらの効果は、ボロン酸塩を変化させながら骨格分子が一定に保たれる場合に最も容易に観察される。例えば、実施例４～８の化合物は、同じ骨格分子を利用するが、異なる官能基を含有するフェニルボロン酸塩を有し、グルコース、フルクトース、及び乳酸塩に対して異なる結合選択性を示す。この例は、例えば、フェニルボロン酸塩環上のＮＯ２基の存在が、グルコースに対する親和性を増強することができること、及び２つの異なるボロン酸塩又はフェニルボロン酸塩を含有するヘテロ二官能性センサが、２つの同様の（又は同一の）ボロン酸塩を含有する隣接ジオールセンサとは異なる糖選択性を示すことを示す。また、本開示の態様は、例えば、表１における実施例５及び７の親和性の比較によって示されるように、同じ骨格上のボロン酸ボロキソールと組み合わされたニトロ置換ボロン酸塩を含む。実施例５のホモ二官能性ボロン酸基は、実施例７のヘテロ二官能性ボロン酸塩と比較して、グルコースについてのより悪い親和性を提供する。環歪みボロキソールの使用は、化合物の構造の残りが実施例５と７との間で同様であっても、グルコース、フルクトース、及び乳酸塩に対する親和性の約７倍増加を提供する。
同様に、例えば、実施例９及び１５の化合物の比較は、ボロン酸塩におけるニトロ基の導入が具体的な骨格におけるグルコース親和性を増強すること、及びこの親和性増強が単にボロン酸塩の官能基の電子求引性によるものではないこと（フッ素も電子求引性であるため）を示す。したがって、フェニルボロン酸塩環上のより強い電子求引基がボロン酸塩のｐＫａを調節することによって生理学的ｐＨでの糖結合を常に増強させるという長年の仮定とは対照的に、これは常にそうではない（例えば、官能基の他の態様が作用し得る）。実施例９及び１５は、本開示のいくつかの骨格について、ニトロ基がフェニルボロン酸塩環上の同等のフルオロ基よりも親和性を増強させることを示す。フェニルボロン酸塩上の官能基の重要性は、同様の骨格構造を有する例示化合物の比較によって更に強調される。例えば、センサ選択性に対する官能基の重要性は、実施例１４対実施例１８、実施例１１対実施例２０、実施例１２対実施例２１及び２３の比較、並びに実施例１～３内又は実施例４～８内の比較、並びに表１に列挙されるこれらの分子の対応する親和性によって見ることができる。これらの例は、所与の骨格分子のフェニルボロン酸塩環に対する官能基配置の効果が、目的の糖に対する、例えば、グルコースに対する、フルクトース又は乳酸塩を含む他のヒドロキシル含有分子から離れた、センサ結合及び選択性を増強することができることを示す。したがって、いくつかの実施形態では、同定された骨格分子及び本開示に記載されるこれらの骨格にコンジュゲートされた具体的なボロン酸塩は、目的の隣接ジオール（例えば、グルコース）に対して優先的な結合選択性を有し、他の隣接ジオール（例えば、フルクトース）又はヒドロキシル含有分子（例えば、乳酸塩）から離れた、隣接ジオールセンサを含む。
選択性に影響を与える第３の構造的因子は、１つの糖分子への結合を別の糖分子よりも優先する立体障害又は電荷効果である。例えば、骨格上の酸基に対するアミン（アミド）基の影響は、表１における実施例１～３を比較することによって見ることができる。骨格上の置換酸又はアミド基は、これらのセンサのグルコース対乳酸塩又はフルクトースへの結合親和性の違いに寄与し得る。酸基又はアミド基を含む骨格を有する実施例の、表１における実施例１～３及び４～８との比較は、骨格に対する酸対アミド基の全体的な影響を示し、そのような効果は、ボロン酸塩上の置換基に更に拡張され、これはボロン酸塩の電子構造に直接影響を与えないが、１対の隣接ジオール対別の対とのセンサの係合を立体的に妨げ、それによって選択性に影響を与えることができる。まとめると、本開示の特定の実施形態に含まれる、骨格分子、フェニルボロン酸塩環上の官能基、及びフェニルボロン酸塩環のすぐ近く又は骨格上のいずれかの官能基の組み合わされた効果は、開示されたセンサが具体的な隣接ジオールについての結合を達成するアプローチのいくつかを示す。これらの実施例及び表１における関連する結合親和性は、選択性増強において同定される効果の少なくともいくつかを実証する。
特定の実施形態では、隣接ジオールセンサは、グルコースなどの具体的な隣接ジオールに応答して体内の薬物動態を制御するためにインクレチンペプチドにコンジュゲートされている。特定の実施形態では、インクレチンペプチドは、ポリペプチドであり、例えば、インスリンであり得る。インスリンは、血糖値の重要な調節因子である。健康な個体では、インスリンが存在し、膵臓によって放出されると血糖値を低減するように作用する。一般に糖尿病と呼ばれる、真性糖尿病（ＤＭ）は、長期間にわたって血糖値が高い代謝性疾患の群である。
特定の実施形態では、隣接ジオールセンサは、単一のボロン酸分子（若しくは基）又は複数のボロン酸分子（若しくは基）を含有し得、センサ骨格及び／又はボロン酸塩は、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、アントラキノン、フェナントレン、クリセン、ピレン、コロネン、コランヌレン、テトラセン、ペンタセン、又はトリフェニレン骨格に直接結合されているか、又はそれを含む。これらの骨格は、ニトロ、フルオロ、アルコール、チオール、トリフルオロメチル、及び／又はメトキシ官能基などの追加の置換基を含み得るが、これらに限定されない。２つ以上の骨格は、直接又は１つ以上のアミノ酸を介してのいずれかで、一緒にコンジュゲートされ得る。骨格は、薬物又は原薬に更にコンジュゲートされ、望ましいジオール含有分子又はタンパク質を識別する能力を付与し得る。特定の実施形態は、更なる選択性及び機能性を提供し得るこれらの骨格の複数のコピーを含み得る。
特定の使用では、本明細書に記載される修飾されたインスリンは、注射によって、又は他の経路によって体に送達され得、非デポ形態で可溶性グルコースに可逆的に結合することができる。特定の使用では、本明細書に記載される修飾されたインスリンは、注射によって、又は他の経路によって体に送達され得、デポ及び／又は可溶性形態で可溶性グルコースに可逆的に結合することができる。特定の実施形態では、本明細書に記載される修飾されたインスリンは加えて、体内の局所デポから長期間にわたって放出することができる。特定の実施形態では、修飾されたインスリンは、血清アルブミンなどの血中及び／又は血漿中のタンパク質に結合し、修飾されたインスリンの放出は、上昇した血中グルコースレベルでは、より多量の修飾されたインスリンが血清アルブミンから放出するように、血中のグルコースのレベルに依存する。そのような放出速度は、血糖値又はジオール含有分子を含む血中の他の小分子のレベルに依存し得る。特定の実施形態では、本明細書に記載される修飾されたインスリンの放出、バイオアベイラビリティ、及び／又は溶解度は、血中及び／若しくは血清グルコース濃度並びに／又は体内の他の小分子の濃度の関数として制御することができる。特定の実施形態は、本明細書に記載される化合物のいずれかの中間体化合物を含み、中間体化合物は、任意に、１つ以上の保護基（例：Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃなど）を含有し得、特定の実施形態では、１つ以上の保護基は、独立して、本開示の化合物又は中間体のサブセットのいずれかの上にある。
修飾されたインスリンは、これらに限定されないが、ＰＥＧ基又は脂肪アシル鎖などの化学部分の付加によるなどの、野生型インスリンと比較して化学的に改変されているインスリンを表す。改変されたインスリンは、変異され得、アミノ酸の付加、欠失、又は置換を含む。インスリンの異なるプロトマーは、これらの変化から生じ、特定の実施形態に組み込まれ得る。一般に、インスリンの活性形態は、１１個未満のそのような修飾を有する（例えば、１～４、１～３、１～９、１～８、１～７、１～６、２～６、２～５、２～４、１～５、１～２、２～９、２～８、２～７、２～３、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、３～４、４～９、４～８、４～７、４～６、４～５、５～９、５～８、５～７、５～６、６～９、６～８、６～７、７～９、７～８、８～９、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１）。ヒトインスリンの野生型配列（Ａ鎖及びＢ鎖）は、アミノ酸配列ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号１）を有するＡ鎖、及びアミノ酸配列ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号２）を有するＢ鎖を有する。
ヒトインスリンは、アミノ酸Ａ８、Ａ９、Ａ１０、及びＢ３０におけるウサギ、ブタ、ウシ、及びヒツジインスリンとは異なり、これは順に、ヒトについてＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、ウサギについてＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、ブタについてＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、ヒツジについてＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ａｌａ、及びウシについてＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ａｌａである。インスリンへの修飾は、特定の実施形態では、Ｂ鎖のＢ１、Ｂ２、Ｂ２８若しくはＢ２９、又はＢ２８及びＢ２９位で変異されているインスリンを含み得る。インスリンへの修飾は、特定の実施形態では、Ａ鎖のＡ１、Ａ２、Ａ２１、又は他の位置で変異されているインスリンを含み得る。例えば、インスリンリスプロは、Ｂ鎖のＣ末端上のリジン及びプロリン残基が逆になっている速効型の修飾されたインスリンである。インスリンアスパルトは、プロリンがＢ２８位でアスパラギン酸で置換された速効型の修飾されたインスリンである。本開示の特定の実施形態では、Ｂ２８及びＢ２９での変異が追加の変異を伴い得ることが企図される。インスリングルリシンは、アスパラギン酸がＢ３位でリジン残基によって置換され、リジンがＢ２９位でグルタミン酸残基で置換された、速効型の修飾されたインスリンである。
特定の実施形態では、本明細書におけるインスリンの等電点は、アミノ酸の付加若しくは置換によって、又は他の方法で達成することによって、野生型ヒトインスリンに対してシフトされ得、特定の実施形態では、修飾されたインスリンの等電点は、グルコースによって調節され得る。例えば、インスリングラルギンは、２つのアルギニン残基がＢペプチドのＣ末端に付加され、Ａ２１がグリシンによって置換された基礎インスリンである。インスリンは、残基Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、Ｂ３０のうちの１つ以上を有していなくてもよい。特定の実施形態では、インスリン分子は、Ａ鎖又はＢ鎖のＮ末端又はＣ末端上に追加のアミノ酸残基を含有する。特定の実施形態では、１つ以上のアミノ酸残基は、Ａ０、Ａ２１、Ｂ０、及び／若しくはＢ３１位に位置するか、又は欠落している。特定の実施形態では、本開示のインスリン分子は、１つ以上のアミノ酸が酸性形態で置換されるように変異されている。例として、アスパラギンは、アスパラギン酸又はグルタミン酸で置き換えられ得、同様にグルタミンは、アスパラギン酸又はグルタミン酸で置き換えられ得る。特定の実施形態では、Ａ２１は、アスパラギン酸であり得、Ｂ３は、アスパラギン酸であり得るか、又は両方の位置は、アスパラギン酸を含有し得る（例えば、同時に）。当業者は、生物学的活性を保持するインスリンに対して、任意の以前に報告された、又は広く受け入れられている変異又は修飾を行うことが可能であること、及び修飾されたインスリンを、本開示の実施形態において使用することができることを認識するであろう。特定の実施形態では、インスリンは、脂肪酸に任意の位置で結合され得るか、又はリジンの側鎖上のもの若しくはインスリンのＮ末端上のアルファ－アミノ基を含む、任意のアミノ基で脂肪酸でアシル化され得、脂肪酸は、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８を含み得る。特定の実施形態では、修飾されたインスリンへの脂肪酸又は脂肪二酸及びＰＥＧリンカー結合の組み合わせは、修飾されたインスリンの血清半減期を増加させるため、又は修飾されたインスリンに持続放出特性を付与するために使用され、そのような持続放出は、１２時間～７日のいずれかであり得る。特定の実施形態では、脂肪酸鎖は、８～２０炭素長である。例として、そのような修飾は、ミリスチン酸がＢ２９でリジンに共有結合され、Ｂ３０が欠失されるか、又は不在であるインスリンデテミルにおける修飾に類似し得る。特定の実施形態では、インスリン分子のＢ２８位は、リジンであり、このリジンのイプシロン（ε）－アミノ基は、脂肪酸又は修飾された脂肪酸若しくは二酸にコンジュゲートされている。特定の実施形態では、インスリンのＢ鎖のＣ末端又はその近くのリジンは、式Ｉ～ＩＩＩによって表されるアミノ酸によって置換される。特定の実施形態では、修飾されたインスリンの活性、バイオアベイラビリティ、溶解度、等電点、電荷、及び／又は疎水性は、化学修飾によって、又はインスリンと共有結合されているか、若しくは混合されているかのいずれかである本明細書に記載される修飾されたインスリンとの糖などの小分子の相互作用の結果として制御することができる。
特定の実施形態では、本開示の修飾されたインスリン分子は、これらに限定されないが、以下のインスリン分子：ＮεＢ２９－オクタノイル－ＡｒｇＢ０ＧｌｙＡ２１ＡｓｐＢ３ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＧｌｙＡ２１ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ３０ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＡｓｐＢ３ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＧｌｙＡ２１ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－パルミトイル－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＨＩ、ＮεＢ２８－パルミトイル－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２９－パルミトイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ３０－ミリストイル－ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ３０－パルミトイル－ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－（Ｎ－パルミトイル－γ－グルタミル）－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－（Ｎ－リトコリル－γ－グルタミル）－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－（ω－カルボキシヘプタデカノイル）－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－（ω－カルボキシヘプタデカノイル）－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３１－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＡｓｐＢ３ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＡｓｐＢ３ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ．ＮεＢ２９－ペンタノイル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮαＢ１－ヘキサノイル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮαＡ１－ヘプタノイル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＮαＢ１－オクタノイル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－プロピオニル－ＮαＡ１－プロピオニル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮαＡ１－アセチル－ＮαＢ１－アセチル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ホルミル－ＮαＡ１－ホルミル－ＮαＢ１－ホルミル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ホルミル－ｄｅｓ（Ｂ２６）－ＨＩ、ＮαＢ１－アセチル－ＡｓｐＢ２８－ＨＩ、ＮεＢ２９－プロピオニル－ＮαＡ１－プロピオニル－ＮαＢ１－プロピオニル－ＡｓｐＢ１ＡｓｐＢ３ＡｓｐＢ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－ペンタノイル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮαＢ１－ヘキサノイル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮαＡ１－ヘプタノイル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＮαＢ１－オクタノイル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－プロピオニル－ＮαＡ１－プロピオニル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮαＡ１－アセチル－ＮαＢ１－アセチル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－ホルミル－ＮαＡ１－ホルミル－ＮαＢ１－ホルミル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮαＢ３１－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮαＡ１－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ブチリル－ＮαＢ３１－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ブチリル－ＮαＡ１－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮαＡ１－ブチリル－ＮαＢ３１－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ブチリル－ＮαＡ１－ブチリル－ＮαＢ３１－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ（インスリンリスプロ）、ＡｓｐＢ２８－ＨＩ（インスリンアスパルト）、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９－ＨＩ（インスリングルリシン）、ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ（インスリングラルギン）、ＮεＢ２９－ミリストイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ（インスリンデテミル）、ＡｌａＢ２６－ＨＩ、ＡｓｐＢ１－ＨＩ、ＡｒｇＡ０－ＨＩ、ＡｓｐＢ１ＧｌｕＢ１３－ＨＩ、ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＡｒｇＡ０ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ｄｅｓ（Ｂ２７）－ＨＩ、ｄｅｓ（Ｂ２８－Ｂ３０）－ＨＩ、ｄｅｓ（Ｂ１）－ＨＩ、ｄｅｓ（Ｂ１－Ｂ３）－ＨＩＮεＢ２９－トリデカノイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－テトラデカノイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－デカノイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ドデカノイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－トリデカノイル－ＧｌｙＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－テトラデカノイル－ＧｌｙＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－デカノイル－ＧｌｙＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ドデカノイル－ＧｌｙＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－トリデカノイル－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－テトラデカノイル－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－デカノイル－ＧｌｙＡ２１－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ドデカノイル－ＧｌｙＡ２１－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－トリデカノイル－ＡｌａＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－テトラデカノイル－ＡｌａＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－デカノイル－ＡｌａＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ドデカノイル－ＡｌａＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－トリデカノイル－ＡｌａＡ２１－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－テトラデカノイル－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－デカノイル－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０
）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ドデカノイル－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－トリデカノイル－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－テトラデカノイル－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－デカノイル－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ドデカノイル－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＡｌａＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＡｌａＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＡｌａＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＡｌａＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｙＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｙＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｙＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｙＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＡｌａＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＡｌａＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＡｌａＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩのうちの１つを含む、変異及び／又は化学修飾を含み、Ｚ１は、トリデカノイルであり、Ｚ２は、テトラデカノイルであり、Ｚ３は、ドデカノイルであり、Ｚ４は、デカノイルであり、ＨＩは、ヒトインスリンである。
特定の実施形態では、インスリン分子は、以下の変異及び／又は化学修飾：ＮεＢ２８－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＸＸＸＸＸ－ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＸＸＸＸＸ－ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＸＸＸＸＸ－ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＸＸＸＸＸ－ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＸＸＸＸＸ－ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＸＸＸＸＸ－ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＹＹＹＹＹ－ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＹＹＹＹＹ－ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＹＹＹＹＹ－ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２１－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＹＹＹＹＹ－ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＹＹＹＹＹ－ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＹＹＹＹＹ－ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩを有し、ＹＹＹＹＹは、アセチル又はホルミルのうちの１つであり、ＸＸＸＸＸは、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、又はデカノイルのうちの１つであり、ＨＩは、ヒトインスリンである。
本明細書で考察されるように、インスリン分子は、インスリン構造内に自然に存在し、及び／又はコンジュゲート化前に付加され、例えば、カルボキシル又は反応性エステル、アミン、ヒドロキシル、アルデヒド、スルフヒドリル、マレイミジル、アルキニル、アジドなどの部分を含む、反応性部分を介してコンジュゲートされ得る。インスリンは、ＮＨＳ－エステル、イソシアネート、及び／又はイソチオシアネートを共有結合させることができる、反応性アルファ末端アミン及びイプシロン－アミンリジン基を自然に含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される実施形態の修飾されたアミノ酸に加えて代替（例えば、追加）の結合点を提供するために、好適なアミノ酸（例えば、リジン及び／又は非天然アミノ酸）がアミノ酸配列に付加又は置換されている、修飾されたインスリンが使用され得る。加えて、コンジュゲート化プロセスは、コンジュゲート化の前に特定の反応性部分を選択的に遮断又は保護することによって制御され得ることが理解されるであろう。特定の実施形態におけるインスリンは、これらの修飾の任意の組み合わせを含み得、本開示は、前述の修飾のうちのいずれか１つを含む非ヒトインスリン（例えば、ブタインスリン、ウシインスリン、ウサギインスリン、ヒツジインスリンなど）の修飾された形態も包含することが理解されるべきである。特定の実施形態は、これら及び特定の他の以前に記載された修飾されたインスリン、例えば、米国特許第５，４７４，９７８号、同第５，４６１，０３１号、同第４，４２１，６８５号、同第７，３８７，９９６号、同第６，８６９，９３０号、同第６，１７４，８５６号、同第６，０１１，００７号、同第５，８６６，５３８号、同第５，７５０，４９７６号、同第９０６，０２８号、同第６，５５１，９９２号、同第６，４６５，４２６号、同第６，４４４，６４１号、同第６，３３５，３１６号、同第６，２６８，３３５号、同第６，０５１，５５１号、同第６，０３４，０５４号、同第５，９５２，２９７号、同第５，９２２，６７５号、同第５，７４７，６４２号、同第５，６９３，６０９号、同第５，６５０，４８６号、同第５，５４７，９２９号、及び同第５，５０４，１８８号、並びに米国特許出願第２０１５／０３５３６１９号に記載されるものを含み得、本明細書において記載又は参照される非天然アミノ酸を含み、本明細書において記載される非ヒトインスリンに対するそのような修飾を含むことが理解される。特定の実施形態では、インスリンは、Ｍｎ２１８，０００以下のポリエチレングリコールポリマーに共有結合され得るか、又はアルブミンに共有結合され得ることも理解されたい。
特定の実施形態では、修飾されたインスリンは、酵素を使用することによって、非ボロン化ポリペプチドに更にコンジュゲートされている。特定の実施形態では、ペプチドフラグメントのＮ末端残基又はＣ末端残基は、ペプチドリガーゼの認識配列として機能して、ペプチドのインスリンへのコンジュゲート化を可能にすることができ、特定の他の実施形態では、インスリンは、インスリンのＡ鎖又はＢ鎖の末端のうちの１つが酵素によって認識され、次いで目的の非ボロン化ポリペプチドをインスリンに付加するように、１つ以上の追加のアミノ酸を使用して発現させることができる。特定の実施形態では、ポリペプチドは、タンパク質リガーゼを使用してインスリンＡ鎖及び／又はＢ鎖のＣ末端に付加される。特定の実施形態では、ポリペプチドは、タンパク質リガーゼを使用してインスリンＡ鎖及び／又はＢ鎖のＮ末端に付加される。特定の実施形態では、ポリペプチドは、ソルターゼ、ブテラーゼ、トリプシリガーゼ、スブチリシン、ペプチリガーゼ、又はこれらのリガーゼに対して少なくとも７５％の相同性を有する酵素からなる群から選択されるタンパク質リガーゼを使用して、修飾されたインスリンにコンジュゲートされている。特定の実施形態では、これは、Ｍｕｉｒ ＴＷ，Ｓｏｎｄｈｉ Ｄ，Ｃｏｌｅ ＰＡ．Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｇａｔｉｏｎ：ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１９９８；９５（１２）：６７０５－６７１０に記載される発現されたタンパク質ライゲーションによって達成される。特定の他の実施形態では、ポリペプチドは、シュタウディンガー反応を利用した、例えば、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｂ．Ｌ．；Ｋｉｅｓｓｌｉｎｇ，Ｌ．Ｌ．；Ｒａｉｎｅｓ，Ｒ．Ｔ．（２０００）．”Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ ｌｉｇａｔｉｏｎ：Ａ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒｏｍ ａ ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ ａｎｄ ａｚｉｄｅ”．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２（１３）：１９３９－１９４１に記載されるシュタウディンガーライゲーションを使用して、修飾されたインスリンに結合されている。特定の他の実施形態では、ポリペプチドは、例えば、Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｘｕ Ｃ，Ｋａｍ ＨＹ，Ｌｅｅ ＣＬ，Ｌｉ Ｘ．２０１３，”Ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ．”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１７：６６５７－６６６２に記載されるように、Ｓｅｒ／Ｔｈｒライゲーションを使用して、修飾されたインスリンにコンジュゲートされている。特定の実施形態では、Ｂ鎖自体は、３２個未満のアミノ酸又は３４個のアミノ酸を有し、特定の実施形態では、インスリンは、３個ではなく４個のジスルフィド結合を有する。
修飾されたインスリンのペプチド又はタンパク質又は合成ポリマー又は修飾されたインスリン自体への共有結合、及び分子特性は、ＬＣ－ＭＳ又はＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲルシフトアッセイによって試験して、コンジュゲート化を検証し、化学量論を修正することができる。異なるリンカー化学及び末端官能化を試験することができる。これらのリンカーのいくつかは、タンパク質への直交化学を含有し得、特定の実施形態では、リンカーは、隣接ジオールセンサを原薬と共有結合させ、隣接ジオールセンサと更に相互作用する任意の分子は、クリックケミストリーとして知られているもの、又は様々な同様の双直交化学反応で、例えば、適切又は好適な銅配位リガンドを使用した銅触媒３＋２付加環化反応（クリック反応）によって、例えば、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．，Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．，Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．＆Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ａ ｓｔｅｐｗｉｓｅ ｈｕｉｓｇｅｎ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ：ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）－ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ”ｌｉｇａｔｉｏｎ” ｏｆ ａｚｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｌｋｙｎｅｓ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ． Ｅｄ．４１，２５９６－２５９９（２００２）に記載されるように達成することができる。加えて、末端アジドのアルキン又はアルキニルプローブへの銅フリーコンジュゲート化は、Ｌｉａｎｇ，Ｙ．，Ｍａｃｋｅｙ，Ｊ．Ｌ．，Ｌｏｐｅｚ，Ｓ．Ａ．，Ｌｉｕ，Ｆ．＆Ｈｏｕｋ，Ｋ．Ｎ．Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｍｕｔｕａｌ ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｉｔｙ ｉｎ ｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４，１７９０４－１７９０７（２０１２）及びＢｅａｔｔｙ，Ｋ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｌｉｖｅ－ｃｅｌｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂｙ ａ ｓｔｒａｉｎ－ｐｒｏｍｏｔｅｄ ａｚｉｄｅ－ａｌｋｙｎｅ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ．Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ １１，２０９２－２０９５（２０１０）によって記載されるように使用することができる。
特定の実施形態では、本開示の化合物への更なる修飾は、隣接ジオールセンサと相互作用する１つ以上のヒドロキシルを含有する化学物質の結合を含み得る。特定の実施形態では、隣接ジオールセンサと相互作用する基は、炭水化物などの基、１つ以上のシス－ジオール含有分子、１つ以上のリン酸基、１つ以上のカテコール基、１つ以上のファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸若しくは二酸基、及び／又は他のジオール含有分子を含む。
特定の実施形態では、原薬は、インスリンであり、体内のグルコースレベルに対するセンサの応答プロファイルを調節するために隣接ジオールセンサと相互作用する追加の基が付加される。その特定の実施形態では、修飾されたインスリンにおけるアミノ酸の側鎖は、１つ以上の化学構造、又は修飾されたインスリンがコンジュゲートされているタンパク質及び／若しくはポリペプチドを含有し、特定の実施形態では、１つ以上の化学構造は、式Ｆ１１１、Ｆ２２２、Ｆ３３３によって表され、
Figure 2023520049000040
 式中、
・各Ｒ１は、独立して、（Ｒ）又は（Ｓ）立体化学を有することができ、独立して、Ｈ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＲ５、Ｒ６－Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｒ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ５、ＮＨ２、Ｒ２、又はＣＨ２Ｒ４から選択され、
・各Ｒ２は、独立して、Ｈ、又はＣ１－６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロアリール環、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環から選択される任意に置換された基から選択され、
・各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アセチル、リン酸塩、Ｒ２、ＳＯ２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＣＯ２Ｒ２、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
・各Ｒ４は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ５、又はＳＲ３から選択され、
・各Ｒ５は、独立して、単糖、二糖、若しくは三糖、ペントース、又はヘキソースのいずれかから選択され、
・各Ｒ６は、独立して、リンカー、ＮＣＯＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＯＣ１－９アルキレン、置換Ｃ１－９アルキレンから選択され、１つ以上のメチレンは、任意に－Ｏ－、－ＣＨ２－、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）－、－Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－、又は－Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）－によって置換され、
・各Ｒ７は、独立して、Ｎ（Ｒ２）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＨ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ２、Ｎ３、Ｃ≡ＣＲ２、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡ＣＨ、ＣＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、又はＯＳＯ２Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）２、ＯＲ２、ＳＲ２、又はＣＨ２ＮＨ２から選択され、
・特定の実施形態では、構造Ｆ１１１、Ｆ２２２、及びＦ３３３は、様々なリンカーを介して、修飾されたインスリン又は修飾されたインスリンが共有結合されている薬物若しくはタンパク質に共有結合され得る。
特定の実施形態では、アノマー炭素に結合されている－ＯＲ５から生じるグリコシド結合は、α：ＤＯＷＮ又はβ：ＵＰ立体配置であり得る。特定の実施形態では、修飾されたインスリンは、アミノエチルグルコース、アミノエチルビマンノース、アミノエチルトリマンノース、Ｄ－グルコース、Ｄ－ガラクトース、Ｄ－アロース、Ｄ－マンノース、Ｄ－グロース、Ｄ－イドース、Ｄ－タロース、Ｎ－アジドマンノサミン（ＭａｎＮＡｚ）若しくはＮ－アジドガラクトースアミン（ＧａｌＮＡｚ）、又はＮ－アジドグルコサミン（ＧｌｃＮＡｚ）、２’－フルオロリボース、２’－デオキシリボース、グルコース、スクロース、マルトース、マンノース、これらの誘導体（例えば、グルコサミン、マンノサミン、メチルグルコース、メチルマンノース、エチルグルコース、エチルマンノースなど）、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール、ズルシトール、キシリトール、アラビトール、及び／又はこれらの高次組み合わせ（直鎖及び／又は分岐ビマンノース、直鎖及び／又は分岐トリマンノースなど）、シスジオールを含有する分子、カテコール、トリス、ＤＯＰＡ分子、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ又はＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニンからなる群を部分的に含有するか、又はそれから選択される、１つ以上の共有結合を含有するようにその元の形態から修飾された原薬に混合されるか、又は共有結合されている。特定の実施形態では、修飾されたインスリンは、カテコールにコンジュゲートされている。
特定の実施形態では、Ｆ１１１、Ｆ２２２、及びＦ３３３によって表される構造は、アミド結合、１つ以上のアルキル基、トリアゾール結合、任意の共有結合リンカー、又はそれらの組み合わせを介してなどの、修飾されたインスリン又は原薬に、様々なリンカーを介して共有結合され得る。
特定の実施形態では、１つ以上の隣接ジオールセンサを含有する修飾されたインスリンは、アミノエチルグルコース、アミノエチルビマンノース、アミノエチルトリマンノース、Ｄ－グルコース、Ｄ－ガラクトース、Ｄ－アロース、Ｄ－マンノース、Ｄ－グロース、Ｄ－イドース、Ｄ－タロース、Ｎ－アジドマンノサミン（ＭａｎＮＡｚ）若しくはＮ－アジドガラクトースアミン（ＧａｌＮＡｚ）、又はＮ－アジドグルコサミン（ＧｌｃＮＡｚ）、２’－フルオロリボース、２’－デオキシリボース、グルコース、スクロース、マルトース、マンノース、これらの誘導体（例えば、グルコサミン、マンノサミン、メチルグルコース、メチルマンノース、エチルグルコース、エチルマンノースなど）、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール、ズルシトール、キシリトール、アラビトール、及び／又はこれらの高次組み合わせ（直鎖及び／又は分岐ビマンノース、直鎖及び／又は分岐トリマンノースなど）、シスジオールを含有する分子、カテコール、トリス、ＤＯＰＡ分子、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ又はＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニンからなる群を部分的に含有するか、又はそれから選択される、１つ以上の共有結合を含有する物質に混合されるか、又は共有結合されている。特定の実施形態では、修飾されたインスリンは、以下を含むアミノ酸を含有する：
Figure 2023520049000041
特定の実施形態では、１つ以上の隣接ジオールセンサを含有する修飾されたインスリンは、アジドグルコースなどの修飾されたグルコースにコンジュゲートされている。例えば、Ｍ－アジド－Ｍ－デオキシ－Ｄ－グルコースの場合、Ｍは、１、２、３、４、５、６のうちの１つである。特定の実施形態では、アジド含有糖は、例えば、クリックケミストリーを介して末端アルキンと結合することができる（そのような末端アルキンは、例えば、Ｌ－ホモプロパルギルグリシン又はアルキン側鎖を有する本明細書に記載される他のアミノ酸などにおけるアミノ酸の側鎖として存在し得る）。糖上のアジド基は、例えば、トリアゾール結合をもたらす銅触媒されたクリック反応によってアルキン基に結合するか、又は特定の実施形態では、それ自体でアミノ酸の側鎖に結合されているシクロオクチンに結合することができる。特定の実施形態では、修飾されたインスリンは、それ自体で、又は脂肪アシル若しくは脂肪二酸への共有結合などの共有結合修飾を介して、血中のアルブミンと相互作用することができ、特定の実施形態では、この相互作用の親和性は、グルコースに基づいて調節することができる。特定の実施形態では、インスリンは、糖のポリマー、ジオールを含有するポリマー、及び／又は多糖を含む薬学的に許容される担体の一部として混合される。
特定の実施形態では、１つ以上の人工アミノ酸が、修飾されたインスリン又は隣接ジオールセンサの構造に結合されたリンカーに含まれ得る。全ての天然タンパク質のビルディングブロックである２０個の異なる天然（標準）アミノ酸がある。非標準アミノ酸又は人工アミノ酸は、標準アミノ酸とは異なる側鎖を有し、一般にタンパク質には存在しない。組換えタンパク質、及び／又は合成されたペプチドへの人工アミノ酸の組み込みは、選択性官能化及び修飾することができる化学基の導入を可能にする。これは、タンパク質配列における特定の位置でインスリンの選択的な化学修飾を可能にするため、修飾されたインスリンの開発に特に有用である。特定の実施形態では、人工アミノ酸は、ｐＫａ、タンパク質ドメインの局所疎水性、並びに凝集及びフォールディング特性を調節するか、又は熱安定性、凝集挙動、溶液安定性、低減した凝集、立体配座変化、並びに／又はインスリンのＡ及びＢ鎖の互いに対する移動を含む、新しい化学並びに／又は化学的及び／若しくは物理的特性を導入するために、修飾されたインスリンにおいて使用することができる。特定の実施形態では、式ＦＸ１５～２８によって表される以下の人工アミノ酸のうちの１つ以上が、修飾されたインスリンにおいて使用され得、
Figure 2023520049000042
 式中、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｉ、ＣＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｎ３、又はＢｒから選択され、
各Ｒ２は、独立して、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｈ、又はＣＨ３から選択され、
ａ．各Ｒ３は、独立して、Ｃ≡ＣＨ、Ｈ、Ｎ３、又はビニル基から選択され、
ｂ．各Ｒ４は、独立して、ＮＨ２、Ｒ２、又はＲ３から選択され、
ｃ．各Ｒ５は、独立して、Ｓ又はＮＨから選択され、
ｄ．インデックスｎは、１～４の範囲の整数であり、
ｊは、１～１４の範囲の整数であり、
ｋは、１～１４の範囲の整数である。
また、特定の実施形態では、以前に公開されたタンパク質構成又は非タンパク質構成人工アミノ酸のうちの１つ以上は、隣接ジオールセンサを原薬に結合する構造の一部として、及び／又は原薬の一部としてのいずれかで使用することができ、原薬がインスリン又は他のペプチドである場合、人工アミノ酸は、インスリン又はペプチドに存在し得る。例えば、特定の実施形態では、以下の人工アミノ酸のうちの１つ以上は、Ｌｉｕ，Ｃ．Ｃ．；Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｐ．Ｇ．（２０１０）．”Ａｄｄｉｎｇ ｎｅｗ ｃｈｅｍｉｓｔｒｉｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｄｅ”．Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７９：４１３－４４に記載され、これを通して参照される方法、及びこれにおいて提供されるアミノ酸のリストに基づいて使用することができる。特定の実施形態では、人工アミノ酸は、ペプチド合成によって組み込むことができ、これらには、本明細書で参照されるアミノ酸及び以前に報告された非タンパク質構成アミノ酸が含まれる。例えば、これらに限定されないが、β－アミノ酸を含むそのような非タンパク質構成アミノ酸のポートフォリオは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから市販されており、２，３ジアミノプロピオン酸、２，４ジアミノプロピオン酸、オルニチン、任意のベータ又はアルファアミノ酸などのアミノ酸を含む。一例として、Ｆ２６～Ｆ４１に記載されるタンパク質構成人工アミノ酸は、米国特許及び特許出願第ＵＳ２００８／００４４８５４号、同第ＵＳ８５１８６６６号、同第ＵＳ８９８０５８１号、同第ＵＳ２００８／００４４８５４号、同第ＵＳ２０１４／００４５２６１号、同第ＵＳ２００４／００５３３９０号、同第ＵＳ７２２９６３４号、同第ＵＳ８２３６３４４号、同第ＵＳ２００５／０１９６４２７号、同第ＵＳ２０１０／０２４７４３３号、同第ＵＳ７１９８９１５号、同第ＵＳ７７２３０７０号、同第ＵＳ２００２／００４２０９７号、同第ＵＳ２００４／００５８４１５号、同第ＵＳ２００８／００２６４２２号、同第ＵＳ２００８／０１６０６０９号、同第ＵＳ２０１０／０１８４１９３号、同第ＵＳ２０１２／００７７２２８号、同第ＵＳ２０１４／０２５５９９号、同第ＵＳ７１９８９１５号、同第ＵＳ７６３２４９２号、及び同第ＵＳ７７２３０７０号に記載される方法及びアプローチを用いた組換えタンパク質発現によって組み込むことができ、かつ他のタンパク質構成人工アミノ酸は、ＵＳ７７３６８７２、ＵＳ７８１６３２０、ＵＳ７８２９３１０、ＵＳ７８２９６５９、ＵＳ７８８３８６６、ＵＳ８０９７７０２、及びＵＳ８９４６１４８に記載される方法及びアプローチを用いて組換え導入され得る。
特定の実施形態では、環状アミノ酸、例えば、３－ヒドロキシプロリン、４－ヒドロキシプロリン、アジリジン－２－カルボン酸、アゼチジン－２－カルボン酸、ピペリジン－２－カルボン酸、３－カルボキシ－モルホリン、３－カルボキシ－チアモルホリン、４－オキサプロリン、ピログルタミン酸、１，３－オキサゾリジン－４－カルボン酸、１，３－チアゾリジン－４－カルボン酸、３－チアプロリン、４－チアプロリン、３－セレノプロリン、４－セレノプロリン、４－ケトプロリン、３，４－デヒドロプロリン、４－アミノプロリン、４－フルオロプロリン、４，４－ジフルオロプロリン、４－クロロプロリン、４，４－ジクロロプロリン、４－ブロモプロリン、４，４－ジブロモプロリン、４－メチルプロリン、４－エチルプロリン、４－シクロヘキシルプロリン、３－フェニルプロリン、４－フェニルプロリン、３，４－フェニルプロリン、４－アジドプロリン、４－カルボキシプロリン、α－メチルプロリン、α－エチルプロリン、α－プロピルプロリン、α－アリルプロリン、α－ベンジルプロリン、α－（４－フルオロベンジル）プロリン、α－（２－クロロベンジル）プロリン、α－（３－クロロベンジル）プロリン、α－（２－ブロモベンジル）プロリン、α－（４－ブロモベンジル）プロリン、α－（４－メチルベンジル）プロリン、α－（ジフェニルメチル）プロリン、α－（ナフチルメチル）－プロリン、Ｄ－プロリン、又はＬ－ホモプロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリン、（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリン、（２Ｓ）－３，４－ジヒドロ－Ｌ－プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジド－Ｌ－プロリン、（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－Ｌ－プロリン、（２Ｓ）－アゼチジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸、又は（４Ｒ）－１，３－チアゾリジン－４－カルボン酸は、修飾されたインスリンに使用することができる。
特定の実施形態では、アミノ酸のセット又は具体的な配向は、例えば、Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．（２０００）．Ｓｏｌｉｄ－Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ（１ ｅｄ．）．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ：ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ．Ｐ．８４８の方法を用いた修飾されたインスリンの合成によって達成されることが理解されるべきである。
特定の実施形態では、修飾されたインスリンは、ジオール、カテコール、ヘキソース糖、グルコース、キシロース、フコース、ガラクトサミン、グルコサミン、マンノサミン、ガラクトース、マンノース、フルクトース、ガラクツロン酸、グルクロン酸、イズロン酸、マンヌロン酸、アセチルガラクトサミン、アセチルグルコサミン、アセチルマンノサミン、アセチルムラミン酸、２－ケト－３－デオキシ－グリセロ－ガラクト－ノノン酸、アセチルノイラミン酸、グリコリルノイラミン酸、神経伝達物質、ドーパミン、及び／若しくは二糖、並びに／又は糖類及び／若しくはジオールのポリマーに結合することができる。
特定の実施形態では、目的のタンパク質（又は目的の分子）に結合するか、又は目的の小分子への結合及び応答性を含む目的の生物物理学的特性を有するセット又は具体的な修飾されたインスリンは、組換え発現され、固体支持体上での標準的なＦＭＯＣ又はＢＯＣ保護アミノ酸合成を使用して化学修飾及び／又は化学合成されるいずれかである修飾されたインスリンのライブラリをスクリーニングすることによって得ることができる。
特定の実施形態では、修飾されたインスリンは、以下の構造によって表される化学構造に更にコンジュゲートされており、
Figure 2023520049000043
 式中、
・各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｂ（ＯＨ）２、Ｃ≡Ｎ、ＮＯ２、Ｒ４から選択されるか、又は２つの隣接するＲ１基は、ＣＨ２－Ｏ－－－及びＢ（ＯＨ）－－－であり、式中、－－－は、隣接する２つのＲ１基の間の結合であり、
・各Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃ≡Ｎ、（ＳＯ２）ＮＨ（Ｒ４）、又はＲ４から選択され、
・各Ｒ３は、独立して、Ｃ≡Ｎ、ＣＯＮＨ（Ｒ４）、ＮＨ（Ｒ４）、（ＳＯ２）ＮＨ（Ｒ４）、又はＲ４から選択され、
・各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｎ３、Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ２Ｎ（Ｒ５）、又はリンカーから選択され、
・各Ｒ５は、独立して、Ｈ、又は構造を、例えば、リジンのイプシロンアミンへのアミド結合を介して、リジン側鎖などのアミノ酸側鎖に共有結合するリンカーから選択される。
特定の実施形態では、隣接ジオールセンサがコンジュゲートされている修飾されたインスリン又は原薬は、アミド結合を使用して、以下の式Ｆ５００～Ｆ５２０によって表される構造に更に共有結合され得る：
Figure 2023520049000044
特定の実施形態では、そのような修飾は、Ｎ－メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）基の使用を含み、ＭＩＤＡコンジュゲートボロン酸塩又はＭＩＤＡボロン酸塩を作製することができ、そのような修飾は、使用の最終構造に対するボロン酸塩の調製中に使用することができる。特定の実施形態では、ボロン酸ピナコールエステルは、最終構造に対して使用され、ピナコール基は、当業者によって容易に除去され得る。ＭＩＤＡ保護ボロン酸エステルは、容易に取り扱われ、空気下で安定であり、クロマトグラフィーと適合性であり、標準的な無水クロスカップリング条件下で非反応性であり、１ＭのＮａＯＨ、若しくは更にＮａＨＣＯ３などの穏やかな水性塩基性条件下、又はＬｅｅ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，４６６によって記載されるように、室温で容易に脱保護される。
Ｎａｔｕｒｅ ４９３，２４１－２４５（２０１３）；Ｍｅｎｔｉｎｇ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｈｉｎｇｅ ｉｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｏｐｅｎｓ ｔｏ ｅｎａｂｌｅ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１１１，Ｅ３３９５－３４０４（２０１４）において以前に報告されるように、野生型インスリンがインスリン受容体に結合する生物学的メカニズム。特定の実施形態では、修飾されたインスリン上の隣接ジオールへのグルコースの結合を使用して、インスリンのバイオアベイラビリティ、その溶解度、及び／又はインスリン受容体と係合するその能力を調節することができる。そのようなインスリンの活性は、例えば、限定されないが、ＴｙｒＡ１４－１２５Ｉヒトインスリンと結合するインビトロインスリン受容体をトレーサーとして使用し、抗体結合ビーズをインスリン受容体モノクローナル抗体と一緒に利用することによって測定することができる。１つ以上の実施形態では、動物モデルは、当業者に容易に明らかな方法を使用して、グルコースチャレンジ中を含む、インスリン活性のインビボ評価に使用することができる。特定の実施形態では、修飾されたインスリンは、可溶性グルコースの濃度の変化が、修飾されたインスリンがグルコース輸送体に結合する親和性を調節することができるように、グルコース輸送体に結合するように更に修飾又は操作される。特定の実施形態では、修飾されたインスリンは、体内で経口投与された小分子に結合することができ、特定の実施形態では、そのような結合は、修飾されたインスリンの活性を調節するために使用することができる。特定の実施形態では、修飾されたインスリンは、体内の血糖値及び／又は代謝に直接的又は間接的に影響を与える別のタンパク質及び／又は薬物に結合することができる。インスリンに加えて、特定の実施形態では、隣接ジオールセンサは、グルカゴン、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－１類似体、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＩＧＦ１、アミリン、及びリラキシンからなる群から選択されるペプチド及び／又はインクレチンホルモンにコンジュゲートされている。特定の実施形態では、インスリン及び／又はこれらのインクレチンは、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される少なくとも１つの構造を含有する。特定の実施形態では、インスリンは、各々独立して式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される、少なくとも２つの構造を含有する。特定の実施形態では、２～２０個のアミノ酸を含む少なくとも１つのペプチド配列は、独立して、インスリンのＡ鎖及び／又はＢ鎖に付加、又はこれらから除去（欠失）され得る。
特定の実施形態では、修飾されたインスリンは、組換えタンパク質として部分的又は完全に発現され、式Ｉ～ＶＩに対応する側鎖は、化学修飾を介して、リジンなどの既存のアミノ酸の側鎖に導入される。Ｅ．ｃｏｌｉにおけるインスリンの発現のためのプロセスは、既知であり、Ｊｏｎａｓｓｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３６：６５６－６６１（１９９６）、Ｃｏｗｌｅｙ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４０２：１２４－１３０（１９９７）、Ｃｈｏ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇ．６：１４４－１４９（２００１）、Ｔｉｋｈｏｎｏｖ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐ．Ｐｕｒ．２１：１７６－１８２（２００１）、Ｍａｌｉｋ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐ．Ｐｕｒ ５５：１００－１１１（２００７）、Ｍｉｎ，Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１５１：３５０－３５６（２０１１））において概説される手順を使用するために当業者によって容易に実施することができる。最も一般的なプロセスでは、タンパク質は、分裂タンパク質又は親和性タグを有する単鎖プロインスリン構築物として発現される。修飾されたインスリンは、プロインスリンの一部として発現させ、次いで化学的に修飾して、アミド結合を介して目的のボロン酸塩に結合することができる。このアプローチは、良好な収率を提供し、処理ステップの数を減少させることによって実験の複雑さを低減し、天然のような方法での再フォールディングを可能にし、例えば、Ｊｏｎａｓｓｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３６：６５６－６６１（１９９６）、Ｃｈｏ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇ．６：１４４－１４９（２００１）、Ｔｉｋｈｏｎｏｖ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐ．Ｐｕｒ．２１：１７６－１８２（２００１）、Ｍｉｎ，Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１５１：３５０－３５６（２０１ １））を参照されたい。Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現される場合、プロインスリンは通常、封入体において見られ、当業者によって容易に精製することができる。
特定の実施形態では、隣接ジオールセンサのうちの１つ以上を含有する修飾されたインスリンは、注射用に製剤化され得る。例えば、ヒトなどの対象への注射用に製剤化され得、組成物は、無菌の注射可能な薬学的組成物などの薬学的組成物であり得る。組成物は、皮下注射用に製剤化され得る。特定の実施形態では、組成物は、経皮、皮内、経粘膜、経鼻、吸入、又は筋肉内投与用に製剤化される。組成物は、経口投与形態又は肺投与形態で製剤化され得る。注射に好適な薬学的組成物は、例えば、糖、マンニトール及びソルビトールなどの多価アルコール、フェノール、メタクレゾール、塩化ナトリウムを含有する無菌水溶液を含み得、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中、並びに油中で調製され得、担体は、例えば、水、糖類、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及び／又はそれらの好適な混合物を含有する、例えば、溶媒又は分散媒であり得る。当業者は、セット又は具体的な製剤が、本開示の修飾されたインスリンの適用及び使用方法に最も適合するように開発され得ることを認識する。薬学的組成物の製剤化及び製造、投与経路、並びに好適な薬学的に許容される担体を含むことにおける一般的な考慮事項は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９５に見出され得る。特定の実施形態では、薬学的組成物は、亜鉛、すなわち、Ｚｎ２＋及び／又は多糖類を含み得る。特定の亜鉛製剤は、例えば、米国特許第９，０３４，８１８号に記載されている。例えば、薬学的組成物は、約Ｍ：Ｎの修飾されたインスリンに対するモル比で亜鉛を含み得、Ｍは、１～１１であり、Ｎは、６～１である。特定の実施形態では、そのような修飾されたインスリンは、ポンプに保存され得、体の外部又は内部のいずれかにあるそのポンプは、修飾されたインスリンを放出する。場合によっては、ポンプは、一定量の修飾されたインスリンを放出するために使用され得、インスリンは、インスリン上の隣接ジオールセンサに基づいてグルコース応答性であり、血中のグルコースのレベル又は注射部位からの放出速度に基づいて活性を自動的に調整することができる。場合によっては、組成物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位形態で製剤化され得る。場合によっては、薬学的組成物は、修飾されたインスリンによってもたらされる効果に加えて、速効型又は基礎インスリンを提供する、第２のインスリンタイプを更に含み得る。
別の態様では、本開示は、キットを含み、キットは、隣接ジオールセンサ及び薬学的に許容される担体を含有する修飾されたインスリンを含み、注射用にシリンジ又はペンを含み得る。様々な実施形態では、キットは、液体担体と一緒に修飾されたインスリンを含む薬学的組成物が予め充填されているシリンジ又はペンを含み得る。特定の実施形態では、キットは、乾燥担体及び空のシリンジ又はペンと一緒に修飾されたインスリンを含む薬学的組成物を含むバイアルなどの別個の容器を含み得る。特定の実施形態では、そのようなキットは、シリンジ又はペンに次いで取り込むことができる所与の組成物を再構成するために使用することができる液体担体を有する別個の容器を含み得る。特定の実施形態では、キットは、説明書を含み得る。特定の実施形態では、キットは、所与の時点で、又は一定間隔で注射される修飾されたインスリンの適切又は好適な用量を局所的又は遠隔的のいずれかで計算する血中グルコース測定デバイスを含み得る。そのような投薬レジメンは、患者に固有のものであり、例えば、人間によって又はコンピュータによってのいずれかでポンプをプログラムするための指示として提供され得る。キットは、血中グルコース測定値を、次いで特定の時間に患者によって使用される必要がある修飾されたインスリンの正しい量を計算する、局所的又は他の場所（例えば、クラウド内）のいずれかの、第２のコンピュータに転送する電子デバイスを含み得る。
いくつかの態様では、本開示の実施形態は、本明細書に記載される修飾されたインスリンを含む組成物を対象に投与することを含み、インスリンが、グルコースに応答する隣接ジオールセンサを含有する、対象における疾患又は状態を治療するための方法に関する。場合によっては、疾患又は状態は、高血糖、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームＸ、又は脂質異常症、妊娠中の糖尿病、前糖尿病、アルツハイマー病、ＭＯＤＹ１、ＭＯＤＹ２、若しくはＭＯＤＹ３糖尿病、気分障害、及び／又は精神障害であり得る。この併用アプローチは、インスリン感作物質又は糖尿病用の二次薬（例えば、メトホルミンなどのビグアニド、グリタゾンなど）及び／又はインスリン分泌促進物質（例えば、スルホニルウレア、ＧＬＰ－１、エキセンジン－４など）及び／又はアミリンを受けているインスリン抵抗性患者でも使用され得ることが理解されるであろう。
本開示の修飾されたインスリンは、少なくとも１つの追加の療法を受けているか、又は少なくとも１つの追加の薬物若しくは治療用タンパク質を摂取している患者に投与され得る。少なくとも１つの追加の療法は、投与された修飾されたインスリンと同じ疾患又は障害を治療することを意図している。特定の実施形態では、少なくとも１つの追加の療法は、修飾されたインスリンの副作用を治療することを意図している。２つの療法の時間枠は、異なっても同じでもよく、それらは、患者が両方の療法から利益を受ける期間がある限り、同じ又は異なるスケジュール上で投与され得る。２つ以上の療法は、患者が両方の療法から利益を受ける期間がある限り、同じ又は異なる製剤内で投与され得る。これらのアプローチのいずれかは、２つ以上の抗糖尿病薬を対象に投与するために使用され得る。
１つ以上の実施形態では、合理的なベネフィット対リスク比で疾患又は状態を治療する（例えば、その症状を改善する、その進行を遅延する、その再発を予防又は遅延する、その発症を遅延することを意味する）のに好適又は十分な量である、治療有効量の修飾されたインスリンが使用される。これには、有効性及び追加の安全性と毒性とのバランスをとることが含まれ得る。追加の安全性によって、所与の時間枠での、例えば、睡眠中の、血糖値など、患者がその分子のレベルを積極的に監視していない場合でも、修飾されたインスリンは、血中グルコースレベル又はペプチドが応答する他の分子のレベルの変化に応答性であり得ることを意味する。一般に、治療有効性及び毒性は、細胞培養又はインビボでの実験動物を用いた標準的な薬理学的手順、例えば、薬物の治療指数のＥＤ５０及びＬＤ５０を測定することによって決定され得る。様々な実施形態では、修飾されたインスリンを含むインスリンの平均１日用量は、５～４００Ｕの範囲（例えば、１単位のインスリンが約０．０４ｍｇである場合、３０～１５０Ｕ）である。特定の実施形態では、ある量の修飾されたインスリンが、毎日又は隔日又は３日毎又は４日毎に投与される。特定の実施形態では、基準は、コンピュータによって計算することができるアルゴリズムによって決定される。特定の実施形態では、これらの用量の５～１０倍を有する量の修飾されたインスリンが、毎週又は一定間隔で投与される。特定の実施形態では、これらの用量の１０～２０倍を有する量の修飾されたインスリンが、隔週で又は一定間隔で投与される。特定の実施形態では、これらの用量の２０～４０倍を有する量の修飾されたインスリンが、毎月投与される。
以下の例及び実験データは、例示のみを目的として提供されており、本開示の実施形態の範囲を限定するものではない。
小分子ジオールセンサ及び修飾されたインスリンの調製。
実施例１
（３－（（２Ｒ，４Ｒ）－４－（５－ボロノ－２－（メチルスルホニル）ベンズアミド）－２－カルバモイルピロリジン－１－カルボニル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸
Figure 2023520049000045
 実施例１の合成：
リンク－アミド樹脂（１．２ｍｍｏｌ／ｅｑ、１５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で２０分間膨潤させた。溶液を窒素流下で除去し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－２－カルボン酸（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ヘキサフルオロリン酸１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド（ＨＡＴＵ、１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２００μＬ）を含む溶液を樹脂に加え、５０℃で２０分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂を、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－ボロノ－２－（メチルスルホニル）安息香酸（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２００μＬ）を含む溶液を樹脂に加え、５０℃で３０分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で、次いでＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄した。トリフルオロ酢酸の、トリイソプロピルシラン及び水を含む溶液（９５：２．５：２．５、５ｍＬ）を樹脂に加え、９０分間混合した。溶液を回収し、真空下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（１００μＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム上での逆相（ＲＰ）フラッシュクロマトグラフィーによって０．１％ＴＦＡを含む水中の２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中の６０％ＡＣＮの勾配で１０分かけて分画した。純粋な画分を単離し、合わせ、凍結し、凍結乾燥して、実施例１を白色の粉末（２０ｍｇ）として得た。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：５８２．１１、実測［Ｍ＋Ｈ］：５８２．０７
図１は、実施例１の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例２
（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン
Figure 2023520049000046
 実施例２の合成：
クロロトリチル樹脂（１．５ｍｍｏｌ／ｅｑ、３００ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中で３０分間膨潤させた。溶媒を窒素流下で除去し、ＤＣＭ中のＦｍｏｃ－グリシン（０．５Ｍ）のＤＩＰＥＡ（１Ｍ）を含む溶液を直ちに添加し、１時間穏やかに混合した。混合物をＤＣＭで洗浄し、未反応部位をＤＣＭ及びＤＩＥＡの溶液（１Ｍ）中の２０％ＭｅＯＨの溶液でキャップし、１時間混合した。樹脂をＤＣＭ（２×５ｍＬ）、次いでＤＭＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。溶液を窒素流下で除去し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－２－カルボン酸（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ヘキサフルオロリン酸１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド（ＨＡＴＵ、１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２００μｌ）を含む溶液を樹脂に加え、５０℃で２０分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸（１７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２００μＬ）を含む溶液を樹脂に加え、５０℃で３０分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。トリフルオロ酢酸の、トリイソプロピルシラン及び水を含む溶液（９５：２．５：２．５、５ｍＬ）を樹脂に加え、９０分間混合した。溶液を回収し、真空下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（１００μＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム上での逆相（ＲＰ）フラッシュクロマトグラフィーによって０．１％ＴＦＡを含む水中の２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中の６０％ＡＣＮの勾配で１０分かけて分画した。純粋な画分を単離し、合わせ、凍結し、凍結乾燥して、実施例２を白色の粉末（２７ｍｇ）として得た。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：５０８．１６、実測［Ｍ＋Ｈ］：５０８．１３
図２は、実施例２の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例３
（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－ボロノ－２－ニトロベンゾイル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン
Figure 2023520049000047
 実施例３の合成．
クロロトリチル樹脂（１．５ｍｍｏｌ／ｅｑ、３００ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中で３０分間膨潤させた。溶媒を窒素流下で除去し、ＤＣＭ中のＦｍｏｃ－グリシン（０．５Ｍ）のＤＩＰＥＡ（１Ｍ）を含む溶液を直ちに添加し、１時間穏やかに混合した。混合物をＤＣＭで洗浄し、未反応部位をＤＣＭ及びＤＩＥＡの溶液（１Ｍ）中の２０％ＭｅＯＨの溶液でキャップし、１時間混合した。樹脂をＤＣＭ（２×５ｍＬ）、次いでＤＭＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。溶液を窒素流下で除去し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－４－（（１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル）アミノ）ピロリジン－２－カルボン酸（２５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ヘキサフルオロリン酸１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド（ＨＡＴＵ、１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２００μＬ）を含む溶液を樹脂に加え、５０℃で２０分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－ボロノ－２－ニトロ安息香酸（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２００μＬ）を含む溶液を樹脂に加え、５０℃で３０分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ中の４％ヒドラジンの溶液を樹脂（３×５ｍＬ）に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２００μＬ）を含む溶液を樹脂に加え、５０℃で３０分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。トリフルオロ酢酸の、トリイソプロピルシラン及び水を含む溶液（９５：２．５：２．５、５ｍＬ）を樹脂に加え、９０分間混合した。溶液を回収し、真空下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（１００μＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム上での逆相（ＲＰ）フラッシュクロマトグラフィーによって０．１％ＴＦＡを含む水中の２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中の６０％ＡＣＮの勾配で１０分かけて分画した。純粋な画分を単離し、合わせ、凍結し、凍結乾燥して、実施例３を白色の粉末（１５ｍｇ）として得た。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：５４１．１５、実測［Ｍ＋Ｈ］：５４１．１３
図３は、実施例３の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例４
（Ｓ）－（３－（（１－アミノ－３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）－５－ニトロフェニル）ボロン酸
Figure 2023520049000048
 実施例４の合成：
リンク－アミド樹脂（１．２ｍｍｏｌ／ｅｑ、１５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で２０分間膨潤させた。溶液を窒素流下で除去し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ－Ｎβ－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）－３－メチルブチル－Ｌ－２，３－ジアミノプロピオン酸（２６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ヘキサフルオロリン酸１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド（ＨＡＴＵ、１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２００μＬ）を含む溶液を樹脂に加え、５０℃で２０分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ボロノ－５－ニトロ安息香酸（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２００μＬ）を含む溶液を樹脂に加え、５０℃で３０分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ中の４％ヒドラジンの溶液を樹脂（３×５ｍＬ）に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２００μＬ）を含む溶液を樹脂に加え、５０℃で３０分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。トリフルオロ酢酸の、トリイソプロピルシラン及び水を含む溶液（９５：２．５：２．５、５ｍＬ）を樹脂に加え、９０分間混合した。溶液を回収し、真空下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（１００μＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム上での逆相（ＲＰ）フラッシュクロマトグラフィーによって０．１％ＴＦＡを含む水中の２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中の６０％ＡＣＮの勾配で１０分かけて分画した。純粋な画分を単離し、合わせ、凍結し、凍結乾燥して、実施例４を白色の粉末（１１ｍｇ）として得た。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：４５７．１３、実測［Ｍ＋Ｈ］：４５７．００ ［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］：４４０．１３
図４は、実施例４の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例５
（Ｓ）－（３－（（１－アミノ－３－（５－ボロノ－２－ニトロベンズアミド）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）－４－ニトロフェニル）ボロン酸
Figure 2023520049000049
 実施例５は、実施例４と同様に合成し、Ｆ２７及びＦ１を含有する。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：４９０．１１、実測［Ｍ＋Ｈ］：４９０．００
図５は、実施例５の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例６
（Ｓ）－（３－（（１－アミノ－３－（１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）－５－ニトロフェニル）ボロン酸
Figure 2023520049000050
 実施例６は、実施例４と同様に合成し、Ｆ２７、Ｆ１、及びＦ２を含有する。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：５２５．１１、実測［Ｍ＋Ｈ］：５２５．００［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］：５０８．０７
図６は、実施例６の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例７
（Ｓ）－（３－（（１－アミノ－３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）－４－ニトロフェニル）ボロン酸
Figure 2023520049000051
 実施例７は、実施例４と同様に合成し、Ｆ２７、Ｆ１、及びＦ２を含有する。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：４５７．１３、実測［Ｍ＋Ｈ］：４５７．０７［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］：４３９．０７
図７は、実施例７の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例８
（Ｓ）－（２－（（１－アミノ－３－（３－ボロノチオフェン－２－カルボキサミド）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバモイル）チオフェン－３－イル）ボロン酸
Figure 2023520049000052
 実施例８は、実施例４と同様に合成し、Ｆ２７、Ｆ１、及びＦ２を含有する。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：４１１．０５、［Ｍ＋Ｈ－２ｘＨ２Ｏ］：３７６．００
図８は、実施例８の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例９
Ｎ－（３－（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000053
 実施例９の合成：
クロロトリチル樹脂（１．５ｍｍｏｌ／ｅｑ、３００ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中で３０分間膨潤させた。溶媒を窒素流下で除去し、ＤＣＭ中のブロモ酢酸（１Ｍ）のＤＩＰＥＡ（１Ｍ）を含む溶液を直ちに添加し、１時間穏やかに混合した。混合物をＤＣＭで洗浄し、未反応部位をＤＣＭ及びＤＩＥＡの溶液（１Ｍ）中の２０％ＭｅＯＨの溶液でキャップし、１時間混合した。樹脂をＤＣＭ（２×５ｍＬ）、次いでＤＭＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，３－ジアミノプロパン（１Ｍ）の溶液を樹脂に添加し、５０℃で１０分間加熱した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）、及びＤＭＦ中の３－ボロノ－５－ニトロ安息香酸（０．２Ｍ、５ｍＬ）の、ＤＭＦ中の１ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１Ｍ、１ｍＬ）、オキシマ（０．５Ｍ、２ｍＬ）を含む溶液で洗浄し、５０℃で３０分間加熱した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。トリフルオロ酢酸の、トリイソプロピルシラン及び水を含む溶液（９５：２．５：２．５、５ｍＬ）を樹脂に加え、９０分間混合した。溶液を回収し、真空下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（１００μＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム上での逆相（ＲＰ）フラッシュクロマトグラフィーによって０．１％ＴＦＡを含む水中の２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中の６０％ＡＣＮの勾配で１０分かけて分画した。純粋な画分を単離し、合わせ、凍結し、凍結乾燥して、実施例９を白色の粉末（１５ｍｇ）として得た。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：５１９．１３、実測［Ｍ＋Ｈ］：５１９．２０ ［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］：５０１．３３
図９は、実施例９の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例１０
Ｎ－（４－（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）ブチル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000054
 実施例１０は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ２及びＦ１から誘導される。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：５３３．１４、実測［Ｍ＋Ｈ］：５３３．２７、［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］：５１５．２
図１０は、実施例１０の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例１１
Ｎ－（５－（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）ペンチル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000055
 実施例１１は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ２及びＦ１から誘導される。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：５４７．１６、実測［Ｍ＋Ｈ］：５４７．１８、［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］：５２９．１７
図１１は、実施例１１の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例１２
Ｎ－（４－（（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000056
 実施例１２は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ８及びＦ１から誘導される。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：５８１．１４、実測［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］：５６３．１６
図１２は、実施例１２の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例１３
Ｎ－（３－（（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000057
 実施例１３は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ４及びＦ１から誘導される。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：５８１．１４、実測［Ｍ＋Ｈ］：５８１．１８ ［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］：５６３．１６
図１３は、実施例１３の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例１４
Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）シクロヘキシル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド
Figure 2023520049000058
 実施例１４の合成：
リンク－アミド樹脂（１．２ｍｍｏｌ／ｅｑ、１５０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で２０分間膨潤させた。溶液を窒素流下で除去し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ中の１ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１Ｍ、１ｍＬ）を含むＤＭＦ中のブロモ酢酸（１Ｍ、５ｍＬ）を樹脂に加え、５０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＤＭＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ中の（１Ｒ，２Ｓ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（２Ｍ、５ｍＬ）の溶液を反応混合物に加え、５０℃で１０分間加熱した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ中の１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸（０．２Ｍ、５ｍＬ）の、ＤＭＦ中の１ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１Ｍ、１ｍＬ）、オキシマ（０．５Ｍ、２ｍＬ）を含む溶液を加え、５０℃で３０分間加熱した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。トリフルオロ酢酸の、トリイソプロピルシラン及び水を含む溶液（９５：２．５：２．５、５ｍＬ）を樹脂に加え、９０分間混合した。溶液を回収し、真空下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（１００μＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム上での逆相（ＲＰ）フラッシュクロマトグラフィーによって０．１％ＴＦＡを含む水中の２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中の６０％ＡＣＮの勾配で１０分かけて分画した。純粋な画分を単離し、合わせ、凍結し、凍結乾燥して、実施例１４を白色の粉末（５ｍｇ）として得た。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：４９２．１９、実測［Ｍ＋Ｈ］：４９２．１４ ［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］：４７５．２７、［Ｍ＋Ｎａ］：５１３．０７
図１４は、実施例１４の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例１５
Ｎ－（３－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000059
 実施例１５は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ２及びＦ１から誘導される。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：４６５．１４、実測［Ｍ＋Ｈ］：４６５．２、［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］：４４７．１
図１５は、実施例１５の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例１６
Ｎ－（５－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）ペンチル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000060
 実施例１６は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ２及びＦ１から誘導される。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：４９３．１７、実測［Ｍ＋Ｈ］：４９３．１
図１６は、実施例１６の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例１７
Ｎ－（３－（（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000061
 実施例１７は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ４及びＦ１から誘導される。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：５２７．１５、実測［Ｍ＋Ｈ］：５２７．１、［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］：５０９．１
図１７は、実施例１７の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例１８
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000062
 実施例１８は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ５及びＦ１から誘導される。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：５０５．１７、実測［Ｍ＋Ｈ］：５０５．１
図１８は、実施例１８の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例１９
Ｎ－（３－（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000063
 実施例１９は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ２及びＦ１を含有する。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：４６５．１４、実測［Ｍ＋Ｈ］：４６５．１、［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］：４４７．１
図１９は、実施例１９の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例２０
Ｎ－（５－（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）ペンチル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000064
 実施例２０は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ２及びＦ１を含有する。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：４９３．１７、実測［Ｍ＋Ｈ］：４９３．１、［Ｍ＋Ｈ－Ｈ２Ｏ］：４７５．１
図２０は、実施例２０の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例２１
Ｎ－（４－（（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000065
 実施例２１は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ８及びＦ１を含有する。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：５２７．１５、実測［Ｍ＋Ｈ］：５２７．０
図２１は、実施例２１の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例２２
Ｎ－（３－（（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000066
 実施例２２は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ４及びＦ１を含有する。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：５２７．１５、実測［Ｍ＋Ｈ］：５２７．０５
図２２は、実施例２２の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例２３
（３－（（４－（（Ｎ－（２－アミノ－２－オキソエチル）－３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）メチル）ベンジル）カルバモイル）－５－ブロモフェニル）ボロン酸
Figure 2023520049000067
 実施例２３は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ８及びＦ１を含有する。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：６４８．８７、実測［Ｍ＋Ｈ］：６４８．９
図２３は、実施例２３の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例２４
Ｎ－（３－（（３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ブロモベンゾイル）グリシン
Figure 2023520049000068
 実施例２４は、実施例９と同様に合成し、ＦＦ４及びＦ１を含有する。予想質量［Ｍ＋Ｈ］：６４８．８７、実測［Ｍ＋Ｈ］：６４８．９
図２４は、実施例２４の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
インスリンである原薬を含む化合物の例：
修飾されたインスリン１
Figure 2023520049000069
 修飾されたインスリン１の合成
式Ｉ～ＶＩからの２つの修飾されたアミノ酸を含有する修飾されたインスリンの合成：
以下に記載するのは、修飾されたアミノ酸を有するインスリンを生成する例示的な方法である。以下の方法は、修飾されたアミノ酸を有するインスリンを合成する方法の単なる例である。同様の望ましい特性を有する同様のインスリンを生成するために、他の方法が好適に使用され得ることが理解されるべきである。更に、記載された方法は、特定の例において修飾されたインスリンの合成に関連し得るが、当業者は、記載された方法を利用して、他のインスリン類似体及び／又はそれらの関連配列を合成することができる。加えて、当業者は同様に、記載された方法を利用して、好適なＡ鎖、Ｂ鎖、及び／又は完全なインスリンを選択し、本明細書に記載される様々なセンサ分子と組み合わせることができる。
以下のインスリン鎖配列は、以下で説明又は参照される：
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号１）
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号２）
ＧＫＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号４）
ＫＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号５）
ＫＰＧＳＥＨＥＳＡＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫ（配列番号６）
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号７）
ＫＧＰＥＧＥＳＡＧＳＥＧＥＳＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＲＴ（配列番号８）
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮＡＳＥＫＰＳＥＡ（配列番号９）
ＫＰＧＳＥＶＧＥＳＡＩＫＰＧＳＥＧＥＳＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号１０）
ＫＰＧＳＳＡＥＥＧＥＳＡＫＰＧＳＥＧＥＳＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号１１）
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮＫＬＳＥＳＧ（配列番号１２）
ＫＧＲＥＤＥＡＹＧＮＩＫＰＧＷＥＧＥＳＫＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号１３）
ＫＰＳＧＥＲＳＥＧＡＩＫＰＧＳＥＧＳＥＫＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号１４）
ＫＰＧＳＥＨＥＳＡＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＥＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号１５）
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮＡＥＧＳＫ（配列番号１６）
ＫＰＧＳＥＨＥＳＡＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＲＴ（配列番号１７）
ＫＰＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号１８）
ＫＰＧＳＥＨＥＳＡＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫ（配列番号１９）
ＧＩＶＫＰＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号２０）
完全なインスリンの合成は、２つの鎖：鎖Ａ及び鎖Ｂの組み合わせ（例えば、別々の合成及び次いで結合）によって行われ得る。修飾されたインスリン１の例示的な合成では、鎖Ｂは、Ａ及びＢ鎖の結合前にセンサで修飾される。以下のプロトコルは、インスリンの第１の鎖、鎖Ａの一般的な合成を説明する。
鎖Ａの合成：
配列：ＧＩＶＥＱＣ（Ａｃｍ）Ｃ（Ａｃｍ）ＴＳＩＣ（Ａｃｍ）ＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ
Ａ鎖及び修飾されたＡ鎖（例えば、センサにコンジュゲートされるＡ鎖）の合成は、従来の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を使用して達成した。
Ｔｅｎｔａｇｅｌ Ｓ ＲＡＭ低負荷（ＬＬ）樹脂（０．２６ｍｍｏｌ／ｅｑ）を、ＤＭＦ：ＤＣＭ（５０：５０、ｖ：ｖ）の混合物で５分間膨潤させた。樹脂上のＦｍｏｃ保護基をＤＭＦ（４ｍＬ）中の２０％ピペリジンで９０℃で２分間除去した。脱保護された樹脂をＤＭＦ（４×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ中の０．５ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１ｍＬ）、０．５Ｍのオキシマ（０．５ｍＬ）、及び０．２ＭのＦｍｏｃ－Ａｓｐ（α－ｔＢｕ）－ＯＨ（０．２Ｍ）の溶液を、９０℃で樹脂に結合した。各アミノ酸結合ステップは、ｉ）９０℃のＤＭＦ中の２０％ピぺリジンでの脱保護、ｉｉ）ＤＭＦでの洗浄、ｉｉｉ）９０℃のＤＭＦ中の０．５ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１ｍＬ）、０．５Ｍのオキシマ、及び０．２ＭのＦｍｏｃ－アミノ酸でのＦｍｏｃ保護されたアミノ酸の活性化及び結合、ｉｖ）ＤＭＦでの洗浄を含んだ。
Ａ鎖の全体的脱保護及び単離。
粗ペプチドを、ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５）で全体的に脱保護し、２時間穏やかに撹拌した。粗溶液を濾過し、ペプチドを冷エーテル中で沈殿させ、遠心分離し、追加の冷エーテルで洗浄した。上清をデカントし、粗ペプチドを穏やかな窒素ガス流下で乾燥させた。粗ペプチドを水中の２０％ＡＣＮに溶解し、Ｃ１８カラム上でのＲＰ－ＨＰＬＣによって分画した。
以下のプロトコルは、インスリンの第２の鎖、鎖Ｂの一般的な合成を説明する。
Ｂ鎖合成：
固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を使用したＢ鎖及び修飾された（例えば、センサがコンジュゲートされた）Ｂ鎖の合成。
ＭＰＡ樹脂（０．２２ｍｍｏｌ／ｅｑ）をＤＭＦ：ＤＣＭ（５０：５０、ｖ：ｖ）の混合物で膨潤させた。ＤＭＦ中のヨウ化カリウム（１２５ｍＭ）のＤＩＰＥＡ（１Ｍ）を含む溶液を、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ（０．２Ｍ）とともに反応容器に加えた。反応容器を９０℃に加熱した。各アミノ酸結合ステップは、ｉ）９０℃のＤＭＦ中の２０％ピぺリジンでの脱保護、ｉｉ）ＤＭＦでの洗浄、ｉｉｉ）９０℃のＤＭＦ中の０．５ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、０．５Ｍのオキシマ、及び０．２ＭのＦｍｏｃ－アミノ酸（２．５ｍＬ）でのＦｍｏｃ保護されたアミノ酸の活性化及び結合、ｉｖ）ＤＭＦでの洗浄を含んだ。上記の方法を使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを２回結合させた。配列における最後の残基を、上記の方法を使用してＢｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨとして結合し、樹脂に結合した配列Ｂｏｃ－ＧＫ（Ｄｄｅ）ＦＶＮＱＨＬＣ（Ａｃｍ）ＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫ（Ｄｄｅ）ＲＧＦＦＹＴＰＫＴを有する粗ペプチドをもたらした。
Ｂ鎖内のＬｙｓ残基上のＬｙｓ－Ｎ－ε－１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）エチル（Ｄｄｅ）の脱保護及び（（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキシル）グリシンの付加
リジン残基上のＤｄｅ保護基をＤＭＦ中４％ヒドラジン（３×５ｍＬ、３分混合）で除去し、次いでＤＭＦ（５×５ｍＬ）で洗浄した。リジン残基の側鎖を、サブモノマー合成を介して（３－（アミノメチル）ベンジル）グリシンに結合した。ＤＭＦ中の１ＭのＮ，Ｎ’ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１Ｍ、１ｍＬ）を含むＤＭＦ中のブロモ酢酸（１Ｍ、５ｍＬ）を、粗Ｂ鎖ペプチドに加え、５０℃で１０分間加熱した。反応混合物をＤＭＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ中の１，３－フェニレンジメタンアミン（２Ｍ、５ｍＬ）の溶液を、反応混合物に加え、５０℃で１０分間加熱して、Ｂｏｃ－ＧＫ（（３－（アミノメチル）ベンジル）グリシン）ＦＶＮＱＨＬＣ（Ａｃｍ）ＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫ（（３－（アミノメチル）ベンジル）グリシン）ＲＧＦＦＹＴＰＫＴを提供した。
粗修飾Ｂ鎖上の（３－（アミノメチル）ベンジル）グリシンへの１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸の付加。
（３－（アミノメチル）ベンジル）グリシンの遊離アミンを、ＤＭＦ中の１ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１Ｍ、１ｍＬ）、オキシマ（０．５Ｍ、２ｍＬ）を含むＤＭＦ中の１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸（０．２Ｍ、５ｍＬ）に結合し、５０℃で３０分間加熱した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、官能化された配列を得た。
全体的脱保護、樹脂切断、及び粗Ｂ鎖へのＤＴＤＰの付加。
以前のステップからの粗官能化Ｂ鎖配列を、ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５、５ｍＬ）中の２，２－ジチオピリジン（ＤＴＤＰ、１００ｍｇ）で全体的に脱保護し、室温で２時間穏やかに撹拌した。粗ペプチドを冷エーテル（５０ｍＬ）中で沈殿させ、遠心分離し、デカントし、追加の冷エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、再び遠心分離した。上清をデカントし、粗ペプチドを穏やかな窒素ガス流下で乾燥させた。粗ペプチドを水中２０％ＣＡＮに溶解し、Ｃ１８カラム上でのＲＰ－ＨＰＬＣによって、０．１％ＴＦＡを含む水中２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中５０％ＡＣＮの勾配で３０分かけて分画した。画分を収集し、凍結し、凍結乾燥した。
インスリン及び修飾されたインスリンのＡ鎖及びＢ鎖の組み合わせ。
２つの合成鎖（例えば、Ａ鎖及びＢ鎖）を、６Ｍの尿素を含み、ｐＨ８の、０．２ＭのＮＨ４ＨＣＯ３中で１：１のモル比で組み合わせた。混合物を１時間穏やかに撹拌し、水で希釈し、Ｃ１８カラム上でのＲＰ－ＨＰＬＣによって、０．１％ＴＦＡを含む水中２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中５０％ＡＣＮの勾配で４５分かけて分画した。
Ｃｙｓ－Ａｃｍ保護基の脱保護、遊離チオールの酸化、及び修飾されたインスリンの最終フォールディング。
以前のステップからの合わせた中間体を、氷酢酸及び水に溶解し、激しくボルテックスした。氷酢酸（２０当量）中のヨウ素の溶液を、反応混合物に添加し、１０分間穏やかに撹拌した。アスコルビン酸（５ｍＭ）の溶液を反応混合物に直接添加した。混合物を、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃ１８カラム上でのＲＰ－ＨＰＬＣによって、０．１％ＴＦＡを含む水中２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中５０％ＡＣＮの勾配で４５分かけて分画した。画分を単離し、合わせ、凍結し、凍結乾燥して、実施例２５を白色の粉末（１．１ｍｇ）として得た。予想質量６９４０。実測質量［Ｍ＋５－４Ｈ２Ｏ］＋５：１３８３．６、［Ｍ＋４－４Ｈ２Ｏ］＋４：１７２９．０５
図２５は、実施例２５の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
修飾されたインスリン２
Figure 2023520049000070
 修飾されたインスリン２の合成：
修飾されたインスリン２の例示的な合成では、修飾剤（例えば、センサ前駆体）は、完全なインスリン（Ａ鎖及びＢ鎖がすでに結合されている）に結合され、それによって修飾されたインスリンを生成する。例えば、以下の例示的な方法は、修飾剤の合成、及び修飾剤の野生型インスリンへの結合を説明する。
Figure 2023520049000071
修飾剤の合成
クロロトリチル樹脂（１．５ｍｍｏｌ／ｅｑ、３００ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中で３０分間膨潤させた。溶媒を窒素流下で除去し、ＤＣＭ中のＦｍｏｃ－ベータ－Ａｌａ－ＯＨ（０．５Ｍ）のＤＩＰＥＡ（１Ｍ）を含む溶液を直ちに添加し、１時間穏やかに混合した。混合物をＤＣＭで洗浄し、未反応部位をＤＣＭ及びＤＩＥＡの溶液（１Ｍ）中の２０％ＭｅＯＨの溶液でキャップし、１時間混合した。樹脂をＤＣＭ（２×５ｍＬ）、次いでＤＭＦ（２×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ中の２０％ピペリジンの溶液（３×５ｍＬ）を樹脂に添加し、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ中のブロモ酢酸（１Ｍ）の１ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１Ｍ、１ｍＬ）を含む溶液を５０℃で３０分間加熱した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，３－ジアミノプロパン（１Ｍ）の溶液を樹脂に加え、５０℃で１０分間加熱した。樹脂を、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）、及びＤＭＦ中の３－ボロノ－５－ニトロ安息香酸（０．２Ｍ、５ｍＬ）のＤＭＦ中の、１ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１Ｍ、１ｍＬ）、オキシマ（０．５Ｍ、２ｍＬ）を含む溶液で洗浄し、５０℃で３０分間加熱した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２０％１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－プロパン－２－オール（ＨＦＩＰ）の切断溶液を樹脂に添加し、９０分間撹拌した。溶液を回収し、樹脂をＤＣＭ中ＨＦＩＰの追加溶液（５ｍＬ）で洗浄した。溶液を合わせ、真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物を乾燥ＤＭＦに溶解し、３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（ＥＤＣ、６０ｍｇ、以前のステップからの収率１００％と仮定して２当量）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、３０ｍｇ、以前のステップからの収率１００％と仮定して２当量）を粗生成物に添加し、９０分間撹拌した。希酸（水中の１００ｍＭのＨＣｌ、２０ｍＬ）を混合物に加え、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空下で乾燥させて、（３－（（３－（（３－ボロノ－５－ニトロフェニル）（２－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－２－オキソエチル）アミノ）プロピル）アミノ）－５－ニトロフェニル）ボロン酸を粗結晶として得た。粗生成物をＤＭＳＯ（１００μＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって分画した。純粋な画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥して、純粋なＮＨＳ活性化修飾剤を得た。予想質量［Ｍ＋Ｈ］＋１：６７１．１８、実測［Ｍ＋Ｈ］＋１：６７１．３３。
図２６Ａは、修飾剤の合成を確認する質量スペクトルプロットである。
ＷＴインスリンへの修飾剤の添加
野生型（ＷＴ）インスリン（１０ｍｇ）を、ｐＨ１１．５の１００ｍＭのリン酸カリウム（１ｍＬ）に溶解した。ＮＨＳ活性化された修飾剤をＤＭＳＯ（１０ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、５０μＬをＷＴインスリン溶液に添加した。混合物を１時間穏やかに撹拌し、水中の２０％ＡＣＮ（３ｍＬ）で希釈し、Ｃ１８カラム上でのＲＰ－ＨＰＬＣによって分画した。純粋な画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥して、純粋な修飾されたインスリンを得た。予想質量［Ｍ＋４Ｈ］＋４ １５９５．７５、実測［Ｍ＋４Ｈ－４Ｈ２Ｏ］＋４：１５７７．８。
図２６Ｂは、修飾されたインスリンの合成を確認する質量スペクトルプロットである。
修飾されたインスリン３
Figure 2023520049000072
 修飾されたインスリン３の合成。
修飾されたインスリン３のＡ鎖は、修飾されたインスリン１に関連して説明された方法を使用して合成した。更に、樹脂に結合された配列Ｂｏｃ－ＧＫ（Ｄｄｅ）ＦＶＮＱＨＬＣ（Ａｃｍ）ＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫ（Ｄｄｅ）ＲＧＦＦＹＴＰＫ（Ｄｄｅ）Ｔを有する粗ペプチドを、修飾されたインスリン１のＢ鎖について説明された方法を使用して合成した。
Ｂ鎖合成の続き：Ｂ鎖内のＬｙｓ残基上のＬｙｓ－Ｎ－ε－１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）エチル（Ｄｄｅ）の脱保護及び４－アミノピロリジン－２－カルボン酸（４－Ｐｒｏ）の付加。
リジン残基上のＤｄｅ保護基をＤＭＦ中４％ヒドラジン（３×５ｍＬ、３分混合）で除去し、次いでＤＭＦ（５×５ｍＬ）で洗浄した。リジン残基の側鎖を、１ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１Ｍ、１ｍＬ）を含むＤＭＦ中の１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－２－カルボン酸（Ｆｍｏｃ－４－アミノ－Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ）（０．２Ｍ、５ｍＬ）、ＤＭＦ中のオキシマ（０．５Ｍ、２ｍＬ）に結合し、５０℃で３０分間加熱した。４－アミノ－Ｐｒｏ上のＦｍｏｃ保護基を、５０℃のＤＭＦ中２０％ピペリジン（２ｘ３ｍＬ）で除去し、ＤＭＦ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄して、配列：Ｂｏｃ－ＧＫ（４－Ｐｒｏ）ＦＶＮＱＨＬＣ（Ａｃｍ）ＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫ（４－Ｐｒｏ）ＲＧＦＦＹＴＰＫ（４－Ｐｒｏ）Ｔを提供した。
修飾されたＢ鎖の４－Ｐｒｏへの１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸の付加。
４－アミノプロリン（４－Ｐｒｏ）の遊離アミンを、１ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１Ｍ、１ｍＬ）を含むＤＭＦ中の１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸（０．２Ｍ、５ｍＬ）、ＤＭＦ中のオキシマ（０．５Ｍ、２ｍＬ）に結合し、５０℃で３０分間加熱した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、官能化された配列を得た。
全体的脱保護、樹脂切断、及び粗Ｂ鎖へのＤＴＤＰの付加。
以前のステップからの粗官能化Ｂ鎖配列を脱保護し、修飾されたインスリン１に関連して説明されたものと同様の方法を利用してＡ鎖と組み合わせた。得られた完全なインスリンを、修飾されたインスリン１に関連して説明されるように更に脱保護して、修飾されたインスリン３を提供した。予想質量［Ｍ＋４］＋４：１９２４．５ 実測［Ｍ＋４－６Ｈ２Ｏ］＋４ １８９７．７。
図２７は、インスリンの合成を確認する質量スペクトルプロットである。
実施例２８：修飾されたインスリン４
Figure 2023520049000073
 修飾されたインスリン４は、修飾されたインスリン３と同様に合成した。予想質量［Ｍ＋５］＋５：１３５９．５ 実測［Ｍ＋５－６Ｈ２Ｏ］＋５ １３３８．１。
図２８は、インスリンの合成を確認する質量スペクトルプロットである。
修飾されたインスリン５
Figure 2023520049000074
 修飾されたインスリン５は、修飾されたインスリン２と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン６
Figure 2023520049000075
 修飾されたインスリン６は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン７
Figure 2023520049000076
 修飾されたインスリン７は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン８
Figure 2023520049000077
 修飾されたインスリン８は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン９
Figure 2023520049000078
修飾されたインスリン９は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン１０
Figure 2023520049000079
修飾されたインスリン１０は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン１１
Figure 2023520049000080
修飾されたインスリン１１は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン１２
Figure 2023520049000081
修飾されたインスリン１２は、修飾されたインスリン３と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン１３
Figure 2023520049000082
 修飾されたインスリン１３は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン１４
Figure 2023520049000083
 修飾されたインスリン１４は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン１５
Figure 2023520049000084
 修飾されたインスリン１５は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン１６
Figure 2023520049000085
 修飾されたインスリン１６は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン１７
Figure 2023520049000086
 修飾されたインスリン１７は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン１８
Figure 2023520049000087
 修飾されたインスリン１８は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン１９
Figure 2023520049000088
 修飾されたインスリン１９は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン２０
Figure 2023520049000089
 修飾されたインスリン２０は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン２１
Figure 2023520049000090
 修飾されたインスリン２１は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン２２
Figure 2023520049000091
 修飾されたインスリン２２は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン２３
Figure 2023520049000092
 修飾されたインスリン２３は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン２４
Figure 2023520049000093
 修飾されたインスリン２４は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン２５
Figure 2023520049000094
 修飾されたインスリン２５は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン２６
Figure 2023520049000095
 修飾されたインスリン２６は、インスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン２７
Figure 2023520049000096
 修飾されたインスリン２７は、インスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン２８
Figure 2023520049000097
 修飾されたインスリン２８は、インスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン２９
Figure 2023520049000098
 修飾されたインスリン２９は、インスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン３０
Figure 2023520049000099
 修飾されたインスリン３０は、インスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン３１
Figure 2023520049000100
 修飾されたインスリン３１は、インスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン３２
Figure 2023520049000101
 修飾されたインスリン３２は、インスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン３３
Figure 2023520049000102
 修飾されたインスリン３３は、修飾されたインスリン１と同様に作製することができる。
修飾されたインスリン３４
Figure 2023520049000103
 修飾されたインスリン３４は、修飾されたインスリン２と同様に作製することができる。
アリザリンレッドＳ（ＡＲＳ）置換アッセイを使用したグルコース結合（Ｋｄ）の決定。
アリザリンレッドＳ（ＡＲＳ）と実施例１～２４の各々の化合物との間の結合事象の会合定数を、当該技術分野の標準的な方法を使用して決定した。０．１Ｍのリン酸塩緩衝液、ｐＨ７．４中の１０－５ＭのＡＲＳの３通りの滴定を、２５℃で０～０．１Ｍの濃度の範囲の、例示化合物の段階希釈に対して９６ウェルプレートで実施した。例示化合物－ＡＲＳ溶液を、２５℃で５～４５分間インキュベートし、吸光強度を、励起波長４６８ｎｍ及び発光波長５８５ｎｍを用いて測定した。強度の変化を例示化合物の濃度に対してプロットし、強度データをあてはめてＡＲＳ結合の会合定数を得た。
標的糖化合物（例えば、グルコース）とボロン酸塩化合物との間の結合の会合定数は、例示化合物に結合したＡＲＳの置換を介して決定した。０．１Ｍのリン酸塩緩衝液、ｐＨ７．４中の１０－５ＭのＡＲＳ及び０．１Ｍの例示化合物の３通りのウェルを、２５℃で０～２．０Ｍの濃度の範囲の、標的糖化合物の段階希釈に対して９６ウェルプレートで滴定した。ボロン酸塩－ＡＲＳ－炭水化物溶液を２５℃で３０～６０分間インキュベートし、各ウェルの強度をプレートリーダーにおいて励起波長４６８ｎｍ及び発光波長５８５ｎｍで測定した。強度の変化を標的糖化合物の濃度に対してプロットし、データを一部位競合方程式にあてはめて、
ｙ＝最小（ｙ）＋（最大（ｙ）－最小（ｙ））／（１＋１０ｘ－ｌｏｇＥＣ５０）
ボロン酸塩化合物－標的糖化合物結合事象の会合定数を得た。
表１は、グルコース、フルクトース、及び乳酸塩への実施例１～２４の結合定数を示す。
Figure 2023520049000104
本開示の１つ以上の実施形態は、以下の実施形態１～４３を含む：
１．式Ｉによって表される化合物であって、
Figure 2023520049000105
 式Ｉにおいて、
Ｒが、式ＦＦ１～ＦＦ２４から選択され、
Ｚが、
ａ）ＮＨ２又はＯＨ、
ｂ）直接又は任意のリンカーを介してのいずれかの、原薬への共有結合、
ｃ）直接又は任意のリンカーを介してのいずれかの、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸のＮ末端アミン又はイプシロンアミノ基への共有結合、及び
ｄ）
Figure 2023520049000106
 によって表される基のうちの１つから選択され、
Figure 2023520049000107
 インデックスｋが、３～１４の範囲の整数、例えば、４～１２、５～１０、又は６～８であり、
Ｊが、ポリペプチド原薬中のアミノ酸又は１つ以上のアミノ酸であり、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸の各々が、式Ｉ’によって表され、
Figure 2023520049000108
 式Ｉ’において、
Figure 2023520049000109
 が、ポリペプチド原薬の残りの部分への結合点を示し、
＊が、Ｚの残りの部分への結合点を示し、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり、
式ＦＦ１～ＦＦ２４について、
Figure 2023520049000110
Figure 2023520049000111
 Ｘが、直接又は任意のリンカーを介してのいずれかの、式ＩにおけるＺに対する共有結合を表し、
インデックスｉが、１～２０の範囲の整数、例えば、２～１８、３～１６、４～１４、６～１２、又は８～１０であり、
Ｂ１及びＢ２が、同一であるか又は異なり、かつ各々独立して、式Ｆ１～Ｆ９から選択される１つによって表される基であり、
Ｂ３が、式Ｆ１～Ｆ１１から選択される１つによって表される基であり、
Figure 2023520049000112
 式Ｆ１～Ｆ９の各々について、
１つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、又は（ＣＨ２）ｍ－－－を表し、－－－が、式ＩにおけるＲの残部への共有結合を表し、
０、１、又は２個のＲ１が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又はＯＣＦ３を表し、
インデックスｍが、１～１４の範囲の整数、例えば、２～１２、３～１０、４～８、又は５～７であり、
Ｆ５における１つのＲ１が、Ｂ（ＯＨ）２を表し、
全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
式Ｆ１０において、インデックスｊが、１～１３の範囲の整数、例えば、２～１２、３～１０、４～８、又は５～７である、化合物。
２．式ＩＩによって表される化合物であって、
Figure 2023520049000113
 式ＩＩにおいて、
（ｉ）Ｒが、式ＦＦ２５～ＦＦ３１から選択され、
ＦＦ２５～ＦＦ３１におけるＢ１及びＢ２が、同一であるか若しくは異なり、かつ各々独立して、式Ｆ１２～Ｆ１９から選択され、
Ｚが、ＮＨ２であり、いかなる原薬にもコンジュゲートされていないか、
又は
（ｉｉ）Ｒが、式ＦＦ２５～ＦＦ３１から選択され、
Ｂ１及びＢ２が、各々独立して、式Ｆ２０～Ｆ２７から選択され、
Ｚが、
ａ）ＯＨ
ｂ）直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかの、原薬への共有結合、
ｃ）直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかの、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸のＮ末端アミン若しくはイプシロンアミノ基への共有結合、及び
ｄ）
Figure 2023520049000114
 によって表される基のうちの１つから選択され、
Figure 2023520049000115
 インデックスｋが、３～１４の範囲の整数、例えば、４～１２、５～１０、若しくは６～８であり、
Ｊが、ポリペプチド原薬中のアミノ酸若しくは１つ以上のアミノ酸であり、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸の各々が、式ＩＩ’によって表されるか、
又は
（ｉｉｉ）Ｒが、式ＦＦ３２～ＦＦ３３から選択され、
ＦＦ３２におけるＢ１及びＢ２が、各々独立して、式Ｆ２８～Ｆ３５から選択され、
ＦＦ３３におけるＢ１及びＢ２が、各々独立して、式Ｆ３６～Ｆ４３から選択され、
Ｚが、
ａ）原薬、
ｂ）直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかの、ポリペプチド原薬中のアミノ酸のＮ末端アミン若しくはイプシロンアミノ基への共有結合、及び
ｃ）
Figure 2023520049000116
 によって表される基のうちの１つから選択され、
Figure 2023520049000117
 インデックスｋが、３～１４の範囲の整数、例えば、４～１２、５～１０、若しくは６～８であり、
Ｊが、ポリペプチド原薬中のアミノ酸若しくは１つ以上のアミノ酸であり、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸の各々が、式ＩＩ’によって表され、
式ＩＩ’について、
Figure 2023520049000118
Figure 2023520049000119
 が、ポリペプチド原薬の残りの部分への結合点を示し、
＊が、Ｚの残りの部分への結合点を示し、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数、例えば、２～７、３～６、若しくは４～５であり、
式ＦＦ２５～ＦＦ３３について、
Figure 2023520049000120
 Ｘが、直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかの、式ＩＩにおけるＺに対する共有結合を表し、
インデックスｉが、１～２０の範囲の整数、例えば、１、２、３、４、２～１８、３～１６、４～１４、６～１２、若しくは８～１０であり、
式Ｆ１２～Ｆ１９の各々について、
Figure 2023520049000121
 Ｂ１若しくはＢ２のいずれかからの１つのＲ１が、直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかの、原薬への共有結合を表し、
Ｂ１及びＢ２の各々における１つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、若しくは（ＣＨ２）ｍ－－－であり、－－－が、式ＩＩにおけるＲの残部への共有結合を表し、
Ｂ１及びＢ２の各々における０、１、若しくは２個のＲ１が、独立して、ＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、若しくはＯＣＦ３を表し、
インデックスｍが、１～１４の範囲の整数、例えば、２～１２、３～１０、４～８、若しくは５～７であり、
全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
式Ｆ２０～Ｆ２５の各々について、
Figure 2023520049000122
 １つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、若しくは（ＣＨ２）ｍ－－－であり、－－－が、式ＩＩにおけるＲの残部への共有結合を表し、
（ａ）同じＢ１及び／若しくはＢ２上の１つ若しくは２つのＲ１が、ＣＯＯＨを表し、少なくとも１つのＣＯＯＨが、原薬にコンジュゲートされておらず、かつ／又は
（ｂ）１つ若しくは２つのＲ１が、各々独立して、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ ＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３を表し、インデックスｍが、１～１４、例えば、２～１２、３～１０、４～８、若しくは５～７の範囲の整数であるかのいずれかであり、
０、１、又は２個のＲ１が、各々独立して、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、若しくはＯＣＦ３を表し、
全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
式Ｆ２６～Ｆ２７の各々について、
Figure 2023520049000123
 １つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、又は（ＣＨ２）ｍ－－－であり、－－－が、式ＩＩにおけるＲの残部への共有結合を表し、
０、１、又は２個のＲ１が、各々独立して、ＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、若しくはＯＣＦ３を表し、
インデックスｍが、１～１４の範囲の整数、例えば、２～１２、３～１０、４～８、若しくは５～７であり、
全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
式Ｆ２８～Ｆ３５の各々について、
Figure 2023520049000124
 Ｂ１における１つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、又は（ＣＨ２）ｍ－を表し、－－－が、直接又は任意のリンカーを介してのいずれかの、式ＩＩにおけるＺへの共有結合を表し、
Ｂ１及びＢ２の各々についての１つのＲ１が、Ｂ１とＢ２との間の共有結合であり、共有結合が、－（Ｓ＝Ｏ）－、－（Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－、－（ＣＦ２）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｍＳＣＨ２ＣＯ（ＣＨ２）ｋ－、－（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）２ＣＯ（ＣＨ２）ｋ－、及び－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）ｋ－から選択され、
（ｉ）Ｂ２における２つのＲ１基が、ＣＯＯＨであり、これらの２つのＲ１基が、原薬にコンジュゲートされていないか、又は（ｉｉ）Ｂ１及び／若しくはＢ２のいずれかにおける１つ若しくは２つのＲ１が、各々独立して、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ ＣＨ３、若しくは－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３を表すかのいずれかであり、
Ｂ１及び／若しくはＢ２のいずれかにおける０、１、若しくは２個のＲ１が、各々独立して、ＣＨ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、若しくはＯＣＦ３を表し、
残りのＲ１が、Ｈを表し、
インデックスｋが、１～７の範囲の整数、例えば、２～６若しくは３～５であり、
インデックスｍが、１～７の範囲の整数、例えば、２～６若しくは３～５であり、
式Ｆ３６～Ｆ４３の各々について、
Figure 2023520049000125
 Ｂ１及びＢ２の各々についての１つのＲ１が、Ｂ１及びＢ２がスルホキシミン基によって一緒に結合されるような、スルホキシミン基への共有結合であり、スルホキシミンのアミノ基が、酸含有リンカーを介して直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかで、式ＩＩにおけるＺに共有結合されており、
（ｉ）Ｂ１及び／若しくはＢ２における２つのＲ１基が、ＣＯＯＨであり、これらの２つのＲ１基が、原薬にコンジュゲートされていないか、又は（ｉｉ）Ｂ１及び／若しくはＢ２のいずれかにおける１つ若しくは２つのＲ１が、各々独立して、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ ＣＨ３、若しくは－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３を表すかのいずれかであり、
Ｂ１及び／若しくはＢ２のいずれかにおける０、１、若しくは２個のＲ１が、各々独立して、ＣＨ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、若しくはＯＣＦ３を表し、
残りのＲ１が、Ｈを表し、
インデックスｋが、１～７の範囲の整数、例えば、２～６若しくは３～５であり、
インデックスｍが、１～７の範囲の整数、例えば、２～６若しくは３～５である、化合物。
原薬を含む化合物であって、原薬が、インスリンを含み、インスリンが、式ＩＩＩによって表される１つ以上の修飾アミノ酸を含有し、
Figure 2023520049000126
 式ＩＩＩにおいて、
Ｒが、式ＦＦ１～ＦＦ２４から選択され、
Ｚが、任意のリンカー、
Figure 2023520049000127
 から選択され、
Figure 2023520049000128
 インデックスｋが、３～１４の範囲の整数、例えば、４～１２、５～１０、又は６～８であり、
Ｊが、式ＩＩＩ’によって表され、
Figure 2023520049000129
 式ＩＩＩ’において、
Figure 2023520049000130
 が、インスリンの残りの部分への結合点を示し、
＊が、Ｚの残りの部分への結合点を示し、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数、例えば、２～７、３～６、又は４～５であり、
式ＦＦ１～ＦＦ２４について、
Figure 2023520049000131
Figure 2023520049000132
 Ｘが、直接又は任意のリンカーを介してのいずれかの、式ＩＩＩにおけるＺに対する共有結合を表し、
インデックスｉが、１～２０の範囲の整数、例えば、２～１８、３～１６、４～１４、６～１２、又は８～１０であり、
Ｂ１及びＢ２が、同一であるか又は異なり、かつ各々独立して、式Ｆ１～Ｆ９から選択される１つによって表される基であり、
Ｂ３が、式Ｆ１～Ｆ１１から選択される１つによって表される基であり、
Figure 2023520049000133
 式Ｆ１～Ｆ９の各々について、
１つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、又は（ＣＨ２）ｍ－－－を表し、－－－が、Ｒの残部への共有結合を表し、
０、１、又は２個のＲ１が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又はＯＣＦ３を表し、
インデックスｍが、１～１４の範囲の整数、例えば、２～１２、３～１０、４～８、又は５～７であり、
Ｆ５における１つのＲ１が、Ｂ（ＯＨ）２を表し、
全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
式Ｆ１０において、インデックスｊが、１～１３の範囲の整数、例えば、２～１２、３～１０、４～８、又は５～７である、化合物。
４．任意のリンカーが、Ｒに直接コンジュゲートした少なくとも１つの官能基を有するＬ－若しくはＤ－アミノ酸であるか、又は任意のリンカーが、式ＦＬ１～ＦＬ９から選択され、
Figure 2023520049000134
 式ＦＬ１～ＦＬ９において、
Ｚ’‘が、Ｚに対する共有結合を表し、
Ｒ’‘が、Ｒに対する共有結合を表し、
ｐが、１～５の範囲の整数であり、
ｑが、１～５の範囲の整数であり、
ｒが、１～５の範囲の整数である、実施形態１～３のいずれか１つの化合物。
５．化合物が、実施形態１～３に記載されるように更に修飾されている原薬であり、かつ／又は１つ以上のアミンが、各々独立して、アセチル化若しくはアルキル化されている、実施形態１～３のいずれか１つの化合物。
６．原薬が、ヒトインスリン又はその類似体を含むインスリンであり、インスリンが、Ａ鎖及びＢ鎖を含む、実施形態１～３のいずれか１つの化合物。
７．原薬が、ポリペプチド原薬又はヒトペプチドホルモンを含む、実施形態１又は２の化合物。
８．インスリンが、各々独立してインスリンのＡ鎖及び／又はＢ鎖に付加された１つ又は２つのペプチド配列を含み、各ペプチド配列が、独立して、１～２０個の連続した残基、例えば、２～１８、３～１６、４～１４、６～１２、又は８～１０個の連続した残基を含む、実施形態６の化合物。
９．インスリンが、各々独立して式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表されるように修飾されている２～１０個のアミノ酸を含む、実施形態６の化合物。
１０．インスリンが、各々独立して式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される１つ以上の修飾を含み、１つ以上の修飾の各々が、
（ｉ）インスリンのＡ鎖及び／若しくはＢ鎖のＮ末端及び／若しくはＣ末端に付加された最大２０残基のアミノ酸の側鎖上に、及び／若しくはポリペプチドのＮ末端に、並びに／又は
（ｉｉ）インスリンＡ鎖若しくはＢ鎖におけるＢ１、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２９、Ａ１、Ａ２２、若しくはＡ３残基の４残基以内に、並びに／又は
（ｉｉｉ）インスリンのＡ鎖及び若しくはＢ鎖に付加されたか若しくは組み込まれたアミノ酸の側鎖上に、及び／若しくはポリペプチドのＮ末端に位置し、ポリペプチドが、配列（Ｘ２）ｎＸ１（Ｘ２）ｍ（配列番号３）含み、式中、Ｘ１が、リジン残基であり、リジン残基の側鎖が、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表されるように修飾され、各Ｘ２が、独立して、アミノ酸Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｍ、Ａ、Ｒ、Ｌ、Ｗ、Ｓ、Ｆ、Ｖ、Ｃ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｙ、Ｑ、Ｔ、又はＸ１の群から選択され、インデックスｍが、０～２０の範囲の整数（例えば、１～１８、２～１６、３～１４、４～１２、５～１０、又は６～８）であり、インデックスｎが、０～１８の範囲の整数（例えば、１～１６、２～１４、３～１２、４～１０、５～９、又は６～８）である、実施形態６の化合物。配列番号３は、ポリペプチド配列の最長のバリアントを表し、そのより短い部分配列を包含する。
１１．実施形態１又は２による化合物が、直接又は共有結合リンカーを介してのいずれかで、原薬にコンジュゲートされているが、ただし、コンジュゲート化は、Ｚが式ＩＩにおけるＮＨ２である場合、Ｚを介してではない、実施形態１又は２による化合物を含むコンジュゲート。
１２．実施形態１～３のいずれか１つの化合物が、実施形態１～１１における任意の化合物の製造のための中間体化合物として使用される、実施形態１～３のいずれか１つの化合物。
１３．化合物が、式ＩＶ、Ｖ、又はＶＩによって表される１つ以上の修飾を含有し、
式ＩＶについて、
Figure 2023520049000135
Figure 2023520049000136
 が、原薬の残りの部分への結合点を示し、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数、例えば、２～７、３～６、又は４～５であり、
Ｒが、式Ｆ１１１、Ｆ２２２、Ｆ３３３、Ｆ４４４、及びＦ５５５からなる群から選択され、
Figure 2023520049000137
 式Ｆ１１１、Ｆ２２２、Ｆ３３３、Ｆ４４４、及びＦ５５５において、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数、例えば、２～７、３～６、若しくは４～５であり、
Ｒ１に結合した各炭素原子が、独立して、（Ｒ）又は（Ｓ）立体化学を有し、
各Ｒ１が、独立して、－Ｈ、－ＯＲ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＳＲ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５、－ＮＨ２、－ＣＨ２Ｒ４、－ＯＲ８、－Ｒ６、－Ｒ８、及び－Ｒ７から選択され、
各Ｒ３が、独立して、－Ｈ、アセチル、リン酸塩、－Ｒ２、－ＳＯ２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＣＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
各Ｒ２が、独立して、－Ｈ、任意に置換されたＣ１－６脂肪族環、任意に置換されたフェニル環、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環、並びに式ＩＶにおけるＲへのアルキル又はアミド共有結合から選択され、
各Ｒ４が、独立して、－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ５、及び－ＳＲ３から選択され、
各Ｒ５が、独立して、単糖、二糖、三糖、ペントース、及びヘキソースから選択され、
各Ｒ６が、独立して、－ＮＣＯＣＨ２－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ－Ｃ１－９アルキレン基、及び置換Ｃ１－９アルキレン基から選択され、１つ以上のメチレン基が、任意に、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）－、－Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－、又は－Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）－によって置換されており、インデックスｎが、１～８の範囲の整数、例えば、２～７、３～６、又は４～５であり、
各Ｒ７が、独立して、－Ｎ（Ｒ２）２、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、－ＯＲ２、－ＳＲ２、－ＮＨ２、－Ｎ３、－Ｃ≡ＣＲ２、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＯ２Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＳＯ２Ｒ２－Ｎ（Ｒ２）２、－ＯＲ２、－ＳＲ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、及び式ＩＶにおけるＲへの直接結合から選択され、
Ｒ８が、（ｉ）Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－スレオニン、Ｄ－スレオニン、Ｌ－アロスレオニン、若しくはＤ－アロスレオニンのうちの１つの側鎖であり、式ＩＶにおけるＲに対応し、式ＩＶにおいてインデックスｎ＝１であり、（ｉｉ）リジン、システイン、２，３－ジアミノプロピオン酸のＣ末端へのアミド結合であるか、又は（ｉｉｉ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ２ＮＨ２であり、
構造Ｆ１１１、Ｆ２２２、Ｆ３３３、Ｆ４４４、及び／又はＦ５５５が、任意に、１つ以上のアセチル、アセチレン、アセトニド、及び／又はピナコール保護基を含み、
式Ｖについて、
Figure 2023520049000138
Figure 2023520049000139
 が、原薬の残りの部分への結合点を示し、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数、例えば、２～７、３～６、若しくは４～５であり、
Ｒが、Ｘ－Ｙを表し、
Ｘが、トリアゾール、アミド結合、イミン結合、又はチオエーテル結合からなる群から選択される共有結合であり、
Ｙが、式Ｆ２００～Ｆ２０３によって表される構造からなる群から選択され、
Figure 2023520049000140
 Ｘ１が、Ｘに対する共有結合を表し、
Ｘ２が、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＨ２を表し、
インデックスｍが、１～８の範囲の整数、例えば、２～７、３～６、又は４～５であり、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数、例えば、２～７、３～６、又は４～５であり、
式ＶＩについて、
Figure 2023520049000141
Figure 2023520049000142
 が、原薬の残りの部分への結合点を示し、
インデックスｎが、１～８の範囲の整数、例えば、２～７、３～６、又は４～５であり、
Ｚが、アミノ酸、－（ＣＨ２）ｐ－、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（ＣＨ２）２－、－ＮＨ－、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｓ（ＣＨ２）ｋＮＨ－、－トリアゾール－（ＣＨ２）ｋ－ＮＨ－、トリアゾール、アミド結合、イミン結合、及びチオエーテル結合からなる群から選択され、
インデックスｋが、３～５の範囲の整数であり、
インデックスｐが、１～８の範囲の整数、例えば、２～７、３～６、又は４～５であり、
Ｒが、式Ｆ２０３～Ｆ２０５によって表される構造からなる群から選択され、
Figure 2023520049000143
 式中、Ｘ３が、Ｚに対する共有結合を表し、
Ｘ４が、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＨ２を表し、
インデックスｑが、１～８の範囲の整数、例えば、２～７、３～６、又は４～５であり、
インデックスｍが、１～８の範囲の整数、例えば、２～７、３～６、又は４～５である、実施形態５又は６の化合物。
１４．任意に、Ｂ１及びＢ２が、まずＦＦ１～ＦＦ３３によって表される構造のうちの１つにコンジュゲートされ、得られたコンジュゲートが、次いで原薬に共有結合されるか、又は任意に、ＦＦ１～ＦＦ３３によって表される構造が、まず原薬にコンジュゲートされ、その後、Ｂ１及びＢ２が、ＦＦ１～ＦＦ３３における対応する構造に共有結合されている、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物を製造する方法。
１５．実施形態１～１３のいずれか１つの化合物をヒト対象に治療剤又は予防剤として投与する方法。
１６．１つ以上のアミン基が、独立して、アセチル化又はアルキル化されている、実施形態１～１３のいずれかの化合物。
１７．インスリンが、各々独立して式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される２、３、又は４つの修飾を含む、実施形態６の化合物。
１８．原薬が、ヒトポリペプチドホルモン、又は１、２、３、若しくは４つの異なるヒトペプチドホルモンと少なくとも１０％の相同性を含むペプチドであり、デュアル又はトリプルアゴニスト、１つ以上のヒトポリペプチドホルモン又はその類似体に基づくハイブリッド合成ペプチドを含む、実施形態１～３の化合物。
１９．原薬が、インスリンであり、Ｂ鎖の残基２１のアミノ酸が、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される修飾されたアミノ酸である、実施形態１～３の化合物。
２０．原薬が、インスリンであり、インスリンのＢ鎖の残基２２の４残基以内にある１つ以上の残基が、各々独立して、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表され、Ｂ鎖及び／又はＡ鎖のＣ末端及び／又はＮ末端に付加されたポリペプチド中の１つ以上の追加の残基が、独立して、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される、実施形態１～３の化合物。
２１．原薬が、インスリンであり、修飾されたアミノ酸が、Ａ鎖及び／若しくはＢ鎖のペプチド配列中の所与の残基でアミノ酸を置換するか、又は修飾されたアミノ酸が、Ａ鎖及び／若しくはＢ鎖のペプチド配列の末端及び／若しくは内部のいずれかでＡ鎖及び／若しくはＢ鎖のペプチド配列に付加されるかのいずれかである、実施形態１～３の化合物。
２２．原薬が、インスリンであり、Ｂ鎖の残基２１のアミノ酸が、式ＩＶ、Ｖ、又はＶＩによって表される修飾されたアミノ酸であり、Ａ鎖のＣ末端の残基が、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される、実施形態１～３及び１３の化合物。
２３．原薬が、インスリンであり、Ａ鎖のＣ末端の４残基以内にあるか、又はＡ鎖のＣ末端に付加されている１つ以上の残基が、各々独立して、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表され、Ｂ鎖の残基２２の４残基以内にある１つ以上の残基が、各々独立して、式ＩＶ、Ｖ、又はＶＩによって表される、実施形態１～３及び１３の化合物。
２４．原薬が、インスリンであり、Ａ鎖のＣ末端の４残基以内にあるか、又はＡ鎖のＣ末端に付加されている１つ以上の残基が、各々独立して、式ＩＶ、Ｖ、又はＶＩによって表され、Ｂ鎖の残基２２の４残基以内にある１つ以上の残基が、各々独立して、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される、実施形態１～３及び１３の化合物。
２５．原薬が、インスリンであり、２つの修飾されたアミノ酸が、Ｂ鎖のＣ末端システインとＢ鎖のＣ末端との間の任意の位置でインスリンのＢ鎖に導入され、２つの追加の修飾されたアミノ酸が、Ａ鎖の一方又は両方の末端に付加されることを含め、インスリンのＡ鎖における任意の場所に導入されている、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
２６．原薬が、インスリンであり、（ｉ）Ｂ鎖の残基２１の４残基以内、並びに／又は（ｉｉ）Ａ鎖及び／若しくはＢ鎖のＮ末端若しくはＣ末端の６残基以内、並びに／又は（ｉｉｉ）Ａ鎖の残基１３の４残基以内にあり、かつ／又は（ｉｖ）各々独立して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、若しくはＶＩによって表される１つ以上の残基、並びにＡ鎖のＣ末端の４残基以内にある１つ以上の残基が、各々独立して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩによって表される、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
２７．Ｂ１～Ｂ２９の範囲のＢ鎖の２つ以上のアミノ酸が、天然又は非標準又は人工アミノ酸で置換されている、実施形態１、２、又は３のいずれか１つの修飾されたインスリン。
２８．原薬が、インスリンであり、Ａ鎖又はＢ鎖の１つ以上のアミノ酸が、天然又は非標準アミノ酸で置換されている、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
２９．原薬が、インスリンであり、インスリンが、最大３１個のアミノ酸を含むポリペプチドに直接又は任意のリンカーを介して更にコンジュゲートされている、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
３０．原薬が、インスリンであり、インスリンが、Ａ鎖又はＢ鎖のＮ末端又はＣ末端で最大３１個のアミノ酸を含むポリペプチドにコンジュゲートされている、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
３１．原薬が、インスリンであり、インスリンが、Ａ鎖又はＢ鎖のＮ末端又はＣ末端で最大３１個のアミノ酸を含むポリペプチドにコンジュゲートされ、ポリペプチドが、ペプチド結合を介してインスリンに結合されている、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
３２．原薬が、インスリンであり、インスリンが、直接又は任意のリンカーを介してのいずれかで最大３１個のアミノ酸を含むポリペプチドに更にコンジュゲートされており、ポリペプチドの側鎖の１つ以上の対が、共有結合されており、その特定の実施形態では、側鎖間の共有結合が、トリアゾール結合、アジド－アルキン付加環化から生じる結合、ジスルフィド結合、チオエステル結合、オキシム結合、アミド結合、ラクタム結合、エステル結合、オレフィン結合、イミン結合、エステル結合、及びチオエーテル結合からなる群から選択される結合である、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
３３．原薬が、インスリンであり、式Ｉ中のＲにおける少なくとも１つの一級アミン基又は１つの二級アミン基が、アミド結合を介してＬ－及びＤ－ガンマ－グルタミン酸の側鎖に共有結合され、グルタミン酸のＮ末端が、アミド結合を介して３～１６個の炭素、例えば、４～１４、５～１２、６～１１、又は７～９個の炭素を含有する非置換又は一置換二酸アルキル鎖に共有結合されている、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
３４．式ＦＦ２５について、インデックスｉが、０である、実施形態２の修飾されたインスリン。
３５．原薬が、インスリンであり、１～１０個のアミノ酸が、インスリンのポリペプチド配列に付加され、これらが、インスリンのＢ鎖の残基１にＮ末端で付加され、残基１にＮ末端で挿入されている残基が、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される修飾されたアミノ酸である、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
３６．原薬が、インスリンであり、１～１０個のアミノ酸が、インスリンのＢ鎖のＣ末端に付加され、インスリンのＢ２９位の残基が、式Ｉによって表される修飾されたアミノ酸である、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
３７．原薬が、インスリンであり、最大６つの残基が、インスリンのポリペプチド配列に付加され、それらのうちの少なくとも２つが、式Ｉ～ＶＩによって表される修飾されたアミノ酸である、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
３８．原薬が、インスリンであり、インスリンが、４又は５つの分子内ジスルフィド結合を有するように修飾されている、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
３９．原薬が、インスリンであり、インスリンが、酵素を使用してポリペプチドに結合されている、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
４０．原薬が、インスリンであり、インスリンが、酵素を使用して最大３１個のアミノ酸を含む非ボロン化ポリペプチドに結合されている、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
４１．原薬が、インスリンであり、インスリンが、最大３１個のアミノ酸を含むポリペプチドに結合され、ポリペプチド配列中の少なくとも２個のアミノ酸の側鎖が、一緒に又は任意のリンカーを介して共有結合されている、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
４２．原薬が、インスリンであり、インスリンが、アミド結合を使用して、式Ｆ４１１～Ｆ４１６によって表される構造、又はＦ４１１がアミド結合を使用して式Ｆ４１２～Ｆ４１６によって表される構造に更に共有結合される構造を含む構造に共有結合されており、
Figure 2023520049000144
 式中、Ｒが、修飾されたインスリンのＮ末端にある一級若しくは二級アミン、又は修飾されたインスリンにおけるアミノ酸のサブセットの側鎖にある一級若しくは二級アミンのいずれかを表し、Ｒへの結合が、修飾されたインスリンに対する結合点であり、インデックスｎが、１～１４の範囲の整数（例えば、２～１２、３～１０、４～８、又は５～７）を表し、インデックスｍが、１～１２の範囲の整数（例えば、３～１０、４～８、又は５～７）を表し、インデックスｏが、１～６の範囲の整数（例えば、２～５又は３～４）を表し、インデックスｐが、１～１２の範囲の整数（例えば、３～１０、４～８、又は５～７）を表し、Ｚが、－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＨ、－ＮＨ２、コレステロール、７－ＯＨコレステロール、７，２５－ジヒドロキシコレステロール、コール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、グリコケノデオキシコール酸、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、αトコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、又はδ－トコトリエノールのうちの１つを表す、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
４３．原薬が、式ＦＸ１５～ＦＸ２８によって表される構造のうちの１つ以上を含み、
Figure 2023520049000145
 式中、
各Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｉ、ＣＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｎ３、又はＢｒから選択され、
各Ｒ２が、独立して、ＣＦ３、Ｈ、又はＣＨ３から選択され、
各Ｒ３が、独立して、Ｃ≡ＣＨ、Ｈ、Ｎ３、又はビニル基から選択され、
各Ｒ４が、独立して、ＮＨ２、Ｒ２、又はＲ３から選択され、
各Ｒ５が、独立して、Ｓ又はＮＨから選択され、
インデックスｎが、１～４の範囲の整数、例えば、２～３である、実施形態１～３及び１３のいずれか１つの化合物。
本開示は、特定の例示的な実施形態に関連して説明されてきたが、本開示は、開示された実施形態に限定されず、逆に、以下の特許請求の範囲及びその同等物の趣旨及び範囲内に含まれる様々な修正及び同等の構成をカバーすることが意図されていることを理解されたい。

Claims (43)

  1. 式Ｉによって表される化合物であって、
    Figure 2023520049000146
     式Ｉにおいて、
    Ｒが、式ＦＦ１～ＦＦ２４から選択され、
    Ｚが、
    ａ）ＮＨ２又はＯＨ、
    ｂ）直接又は任意のリンカーを介してのいずれかの、原薬への共有結合、
    ｃ）直接又は前記任意のリンカーを介してのいずれかの、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸のＮ末端アミン又はイプシロンアミノ基への共有結合、及び
    ｄ）
    Figure 2023520049000147
     によって表される基のうちの１つから選択され、
    Figure 2023520049000148
     インデックスｋが、３～１４の範囲の整数であり、
    Ｊが、ポリペプチド原薬中のアミノ酸又は１つ以上のアミノ酸であり、前記ポリペプチド原薬中の前記１つ以上のアミノ酸の各々が、式Ｉ’によって表され、
    Figure 2023520049000149
     式Ｉ’において、
    Figure 2023520049000150
     が、前記ポリペプチド原薬の残りの部分への結合点を示し、
    ＊が、Ｚの残りの部分への結合点を示し、
    インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
    式ＦＦ１～ＦＦ２４について、
    Figure 2023520049000151
    Figure 2023520049000152
     Ｘが、直接又は前記任意のリンカーを介してのいずれかの、式ＩにおけるＺに対する共有結合を表し、
    インデックスｉが、１～２０の範囲の整数であり、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であるか又は異なり、かつ各々独立して、式Ｆ１～Ｆ９から選択される基を表し、
    Ｂ３が、式Ｆ１～Ｆ１１から選択される基を表し、
    Figure 2023520049000153
     式Ｆ１～Ｆ９の各々について、
    １つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、又は（ＣＨ２）ｍ－－－を表し、－－－が、式ＩにおけるＲの残部への共有結合を表し、
    ０、１、又は２個のＲ１が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又はＯＣＦ３を表し、
    インデックスｍが、１～１４の範囲の整数であり、
    Ｆ５における１つのＲ１が、Ｂ（ＯＨ）２を表し、
    全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
    式Ｆ１０において、インデックスｊが、１～１３の範囲の整数である、化合物。
  2. 式ＩＩによって表される化合物であって、
    Figure 2023520049000154
     式ＩＩにおいて、
    （ｉ）Ｒが、式ＦＦ２５～ＦＦ３１から選択され、
    ＦＦ２５～ＦＦ３１におけるＢ１及びＢ２が、同一であるか若しくは異なり、かつ各々独立して、式Ｆ１２～Ｆ１９から選択され、
    Ｚが、ＮＨ２であり、いかなる原薬にもコンジュゲートされていないか、
    又は
    （ｉｉ）Ｒが、式ＦＦ２５～ＦＦ３１から選択され、
    Ｂ１及びＢ２が、各々独立して、式Ｆ２０～Ｆ２７から選択され、
    Ｚが、
    ａ）ＯＨ
    ｂ）直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかの、原薬への共有結合、
    ｃ）直接若しくは前記任意のリンカーを介してのいずれかの、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸のＮ末端アミン若しくはイプシロンアミノ基への共有結合、及び
    ｄ）
    Figure 2023520049000155
     によって表される基のうちの１つから選択され、
    Figure 2023520049000156
     インデックスｋが、３～１４の範囲の整数であり、
    Ｊが、ポリペプチド原薬中のアミノ酸若しくは１つ以上のアミノ酸であり、前記ポリペプチド原薬中の前記１つ以上のアミノ酸の各々が、式ＩＩ’によって表されるか、
    又は
    （ｉｉｉ）Ｒが、式ＦＦ３２～ＦＦ３３から選択され、
    ＦＦ３２におけるＢ１及びＢ２が、各々独立して、式Ｆ２８～Ｆ３５から選択され、
    ＦＦ３３におけるＢ１及びＢ２が、各々独立して、式Ｆ３６～Ｆ４３から選択され、
    Ｚが、
    ａ）原薬、
    ｂ）直接若しくは任意のリンカーを介してのいずれかの、ポリペプチド原薬中の１つ以上のアミノ酸のＮ末端アミン若しくはイプシロンアミノ基への共有結合、及び
    ｃ）
    Figure 2023520049000157
     によって表される基のうちの１つから選択され、
    Figure 2023520049000158
     インデックスｋが、３～１４の範囲の整数であり、
    Ｊが、ポリペプチド原薬中のアミノ酸若しくは１つ以上のアミノ酸であり、前記ポリペプチド原薬中の前記１つ以上のアミノ酸の各々が、式ＩＩ’によって表され、
    式ＩＩ’について、
    Figure 2023520049000159
    Figure 2023520049000160
     が、前記ポリペプチド原薬の残りの部分への結合点を示し、
    ＊が、Ｚの残りの部分への結合点を示し、
    インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
    式ＦＦ２５～ＦＦ３３について、
    Figure 2023520049000161
     Ｘが、直接又は前記任意のリンカーを介してのいずれかの、式ＩＩにおけるＺに対する共有結合を表し、
    インデックスｉが、１～２０の範囲の整数であり、
    式Ｆ１２～Ｆ１９の各々について、
    Figure 2023520049000162
     Ｂ１又はＢ２のいずれかからの１つのＲ１が、直接又は任意のリンカーを介してのいずれかの、原薬への共有結合を表し、
    Ｂ１及びＢ２の各々における１つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、又は（ＣＨ２）ｍ－－－であり、－－－が、式ＩＩにおけるＲの残部への共有結合を表し、
    Ｂ１及びＢ２の各々における０、１、又は２個のＲ１が、独立して、ＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又はＯＣＦ３を表し、
    インデックスｍが、１～１４の範囲の整数であり、
    全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
    式Ｆ２０～Ｆ２５の各々について、
    Figure 2023520049000163
     １つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、又は（ＣＨ２）ｍ－－－であり、－－－が、式ＩＩにおけるＲの残部への共有結合を表し、
    （ａ）同じＢ１及び／若しくはＢ２上の１つ若しくは２つのＲ１が、ＣＯＯＨを表し、少なくとも１つのＣＯＯＨが、原薬にコンジュゲートされておらず、かつ／又は
    （ｂ）１つ若しくは２つのＲ１が、各々独立して、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ ＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３を表し、インデックスｍが、１～１４の範囲の整数であるかのいずれかであり、
    ０、１、又は２個のＲ１が、各々独立して、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、又はＯＣＦ３を表し、
    全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
    式Ｆ２６～Ｆ２７の各々について、
    Figure 2023520049000164
     １つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、又は（ＣＨ２）ｍ－－－であり、－－－が、式ＩＩにおけるＲの残部への共有結合を表し、
    ０、１、又は２個のＲ１が、各々独立して、ＣＯＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又はＯＣＦ３を表し、
    インデックスｍが、１～１４の範囲の整数であり、
    全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
    式Ｆ２８～Ｆ３５の各々について、
    Figure 2023520049000165
     Ｂ１における１つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、又は（ＣＨ２）ｍ－を表し、－－－が、直接又は任意のリンカーを介してのいずれかの、式ＩＩにおけるＺへの共有結合を表し、
    Ｂ１及びＢ２の各々についての１つのＲ１が、Ｂ１とＢ２との間の共有結合であり、前記共有結合が、－（Ｓ＝Ｏ）－、－（Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－、－（ＣＦ２）－、－（Ｃ＝Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｍＳＣＨ２ＣＯ（ＣＨ２）ｋ－、－（ＣＨ２）ｍＳ（ＣＨ２）２ＣＯ（ＣＨ２）ｋ－、及び－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２）ｋ－から選択され、
    （ｉ）Ｂ２における２つのＲ１基が、ＣＯＯＨであり、これらの２つのＲ１基が、原薬にコンジュゲートされていないか、又は（ｉｉ）Ｂ１及び／若しくはＢ２のいずれかにおける１つ若しくは２つのＲ１が、各々独立して、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ ＣＨ３、若しくは－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３を表すかのいずれかであり、
    Ｂ１及び／又はＢ２のいずれかにおける０、１、又は２個のＲ１が、各々独立して、ＣＨ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＯＣＦ３を表し、
    残りのＲ１が、Ｈを表し、
    インデックスｋが、１～７の範囲の整数であり、
    インデックスｍが、１～７の範囲の整数であり、
    式Ｆ３６～Ｆ４３の各々について、
    Figure 2023520049000166
     Ｂ１及びＢ２の各々についての１つのＲ１が、Ｂ１及びＢ２がスルホキシミン基によって一緒に結合されるような、前記スルホキシミン基への共有結合であり、前記スルホキシミンのアミノ基が、酸含有リンカーを介して直接又は任意のリンカーを介してのいずれかで、式ＩＩにおけるＺに共有結合されており、
    （ｉ）Ｂ１及び／若しくはＢ２における２つのＲ１基が、ＣＯＯＨであり、これらの２つのＲ１基が、原薬にコンジュゲートされていないか、又は（ｉｉ）Ｂ１及び／若しくはＢ２のいずれかにおける１つ若しくは２つのＲ１が、各々独立して、ＮＯ２、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ ＣＨ３、若しくは－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３を表すかのいずれかであり、
    Ｂ１及び／又はＢ２のいずれかにおける０、１、又は２個のＲ１が、各々独立して、ＣＨ＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はＯＣＦ３を表し、
    残りのＲ１が、Ｈを表し、
    インデックスｋが、１～７の範囲の整数であり、
    インデックスｍが、１～７の範囲の整数である、化合物。
  3. 原薬を含む化合物であって、前記原薬が、インスリンを含み、前記インスリンが、式ＩＩＩによって表される１つ以上の修飾アミノ酸を含有し、
    Figure 2023520049000167
     式ＩＩＩにおいて、
    Ｒが、式ＦＦ１～ＦＦ２４から選択され、
    Ｚが、任意のリンカー、
    Figure 2023520049000168
     から選択され、
    Figure 2023520049000169
     インデックスｋが、３～１４の範囲の整数であり、
    Ｊが、式ＩＩＩ’によって表され、
    Figure 2023520049000170
     式ＩＩＩ’において、
    Figure 2023520049000171
     が、前記インスリンの残りの部分への結合点を示し、
    ＊が、Ｚの残りの部分への結合点を示し、
    インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
    式ＦＦ１～ＦＦ２４について、
    Figure 2023520049000172
    Figure 2023520049000173
     Ｘが、直接又は前記任意のリンカーを介してのいずれかの、式ＩＩＩにおけるＺに対する共有結合を表し、
    インデックスｉが、１～２０の範囲の整数であり、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であるか又は異なり、かつ各々独立して、式Ｆ１～Ｆ９から選択される基を表し、
    Ｂ３が、式Ｆ１～Ｆ１１から選択される基を表し、
    Figure 2023520049000174
     式Ｆ１～Ｆ９の各々について、
    １つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－、又は（ＣＨ２）ｍ－－－を表し、－－－が、Ｒの残部への共有結合を表し、
    ０、１、又は２個のＲ１が、各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、又はＯＣＦ３を表し、
    インデックスｍが、１～１４の範囲の整数であり、
    Ｆ５における１つのＲ１が、Ｂ（ＯＨ）２を表し、
    全ての残りのＲ１が、Ｈを表し、
    式Ｆ１０において、インデックスｊが、１～１３の範囲の整数である、化合物。
  4. 前記任意のリンカーが、Ｒに直接コンジュゲートした少なくとも１つの官能基を有するＬ－若しくはＤ－アミノ酸であるか、又は前記任意のリンカーが、式ＦＬ１～ＦＬ９から選択され、
    Figure 2023520049000175
     式ＦＬ１～ＦＬ９において、
    Ｚ’‘が、Ｚに対する共有結合を表し、
    Ｒ’‘が、Ｒに対する共有結合を表し、
    ｐが、１～５の範囲の整数であり、
    ｑが、１～５の範囲の整数であり、
    ｒが、１～５の範囲の整数である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、請求項１～３に記載されるように更に修飾されている原薬であり、かつ／又は１つ以上のアミンが、各々独立して、アセチル化若しくはアルキル化されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記原薬が、ヒトインスリン又はその類似体を含むインスリンであり、前記インスリンが、Ａ鎖及びＢ鎖を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 前記原薬が、ポリペプチド原薬又はヒトペプチドホルモンを含む、請求項１又は２に記載の化合物。
  8. 前記インスリンが、各々独立してインスリンのＡ鎖及び／又はＢ鎖に付加された１つ又は２つのペプチド配列を含み、各ペプチド配列が、独立して、１～２０個の連続した残基を含む、請求項６に記載の化合物。
  9. 前記インスリンが、各々独立して式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表されるように修飾されている２～１０個のアミノ酸を含む、請求項６に記載の化合物。
  10. 前記インスリンが、各々独立して式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される１つ以上の修飾を含み、前記１つ以上の修飾の各々が、
    （ｉ）インスリンのＡ鎖及び／若しくはＢ鎖のＮ末端及び／若しくはＣ末端に付加された最大２０残基のアミノ酸の側鎖上に、及び／若しくはポリペプチドのＮ末端に、並びに／又は
    （ｉｉ）インスリンＡ鎖若しくはＢ鎖におけるＢ１、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２９、Ａ１、Ａ２２、若しくはＡ３残基の４残基以内に、並びに／又は
    （ｉｉｉ）インスリンのＡ鎖及び若しくはＢ鎖に付加されたか若しくは組み込まれたアミノ酸の側鎖上に、及び／若しくはポリペプチドのＮ末端に位置し、前記ポリペプチドが、配列（Ｘ２）ｎＸ１（Ｘ２）ｍを含み、式中、Ｘ１が、リジン残基であり、前記リジン残基の側鎖が、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表されるように修飾され、各Ｘ２が、独立して、アミノ酸Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｇ、Ｎ、Ｍ、Ａ、Ｒ、Ｌ、Ｗ、Ｓ、Ｆ、Ｖ、Ｃ、Ｈ、Ｄ、Ｉ、Ｙ、Ｑ、Ｔ、又はＸ１の群から選択され、インデックスｍが、０～２０の範囲の整数であり、インデックスｎが、０～１８の範囲の整数である、請求項６に記載の化合物。
  11. 請求項１又は２に記載の化合物が、直接又は共有結合リンカーを介してのいずれかで、原薬にコンジュゲートされているが、ただし、前記コンジュゲート化は、Ｚが式ＩＩにおけるＮＨ２である場合、Ｚを介してではない、請求項１又は２に記載の化合物を含むコンジュゲート。
  12. 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物が、請求項１～１１における任意の化合物の製造のための中間体化合物として使用される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記化合物が、式ＩＶ、Ｖ、又はＶＩによって表される１つ以上の修飾を含有し、
    式ＩＶについて、
    Figure 2023520049000176
    Figure 2023520049000177
     が、前記原薬の残りの部分への結合点を示し、
    インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
    Ｒが、式Ｆ１１１、Ｆ２２２、Ｆ３３３、Ｆ４４４、及びＦ５５５からなる群から選択され、
    Figure 2023520049000178
     式Ｆ１１１、Ｆ２２２、Ｆ３３３、Ｆ４４４、及びＦ５５５において、
    インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
    Ｒ１に結合した各炭素原子が、独立して、（Ｒ）又は（Ｓ）立体化学を有し、
    各Ｒ１が、独立して、－Ｈ、－ＯＲ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＳＲ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＯＲ５、－ＮＨ２、－ＣＨ２Ｒ４、－ＯＲ８、－Ｒ６、－Ｒ８、及び－Ｒ７から選択され、
    各Ｒ３が、独立して、－Ｈ、アセチル、リン酸塩、－Ｒ２、－ＳＯ２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＣＯ２Ｒ２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２から選択され、
    各Ｒ２が、独立して、－Ｈ、任意に置換されたＣ１－６脂肪族環、任意に置換されたフェニル環、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する任意に置換された５～６員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員複素環式環、並びに式ＩＶにおけるＲへのアルキル又はアミド共有結合から選択され、
    各Ｒ４が、独立して、－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ３、－Ｎ（Ｒ３）２、－ＯＲ５、及び－ＳＲ３から選択され、
    各Ｒ５が、独立して、単糖、二糖、三糖、ペントース、及びヘキソースから選択され、
    各Ｒ６が、独立して、－ＮＣＯＣＨ２－、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－、－Ｏ－Ｃ１－９アルキレン基、及び置換Ｃ１－９アルキレン基から選択され、１つ以上のメチレン基が、任意に、－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ－、－ＯＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－、－ＳＯ２－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）－、－Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－、又は－Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）－によって置換されており、インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
    各Ｒ７が、独立して、－Ｎ（Ｒ２）２、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＳＨ、－ＯＲ２、－ＳＲ２、－ＮＨ２、－Ｎ３、－Ｃ≡ＣＲ２、－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＨ、－ＣＯ２Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＳＯ２Ｒ２－Ｎ（Ｒ２）２、－ＯＲ２、－ＳＲ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ２、及び式ＩＶにおけるＲへの直接結合から選択され、
    Ｒ８が、（ｉ）Ｌ－セリン、Ｄ－セリン、Ｌ－スレオニン、Ｄ－スレオニン、Ｌ－アロスレオニン、若しくはＤ－アロスレオニンのうちの１つの側鎖であり、式ＩＶにおけるＲに対応し、式ＩＶにおいてインデックスｎ＝１であり、（ｉｉ）リジン、システイン、２，３－ジアミノプロピオン酸のＣ末端へのアミド結合であるか、又は（ｉｉｉ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）２ＣＨ２ＮＨ２であり、
    構造Ｆ１１１、Ｆ２２２、Ｆ３３３、Ｆ４４４、及び／又はＦ５５５が、任意に、１つ以上のアセチル、アセチレン、アセトニド、及び／又はピナコール保護基を含み、
    式Ｖについて、
    Figure 2023520049000179
    Figure 2023520049000180
     が、前記原薬の残りの部分への結合点を示し、
    インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
    Ｒが、Ｘ－Ｙを表し、
    Ｘが、トリアゾール、アミド結合、イミン結合、又はチオエーテル結合からなる群から選択される共有結合であり、
    Ｙが、式Ｆ２００～Ｆ２０３によって表される構造からなる群から選択され、
    Figure 2023520049000181
     Ｘ１が、Ｘに対する共有結合を表し、
    Ｘ２が、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＨ２を表し、
    インデックスｍが、１～８の範囲の整数であり、
    インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
    式ＶＩについて、
    Figure 2023520049000182
    Figure 2023520049000183
     が、前記原薬の残りの部分への結合点を示し、
    インデックスｎが、１～８の範囲の整数であり、
    Ｚが、アミノ酸、－（ＣＨ２）ｐ－、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ－、－ＳＣＨ２－、－Ｓ（ＣＨ２）２－、－ＮＨ－、－ＮＨ（ＣＯ）－、－（ＣＯ）ＮＨ－、－Ｓ（ＣＨ２）ｋＮＨ－、－トリアゾール－（ＣＨ２）ｋ－ＮＨ－、トリアゾール、アミド結合、イミン結合、及びチオエーテル結合からなる群から選択され、
    インデックスｋが、３～５の範囲の整数であり、
    インデックスｐが、１～８の範囲の整数であり、
    Ｒが、式Ｆ２０３～Ｆ２０５によって表される構造からなる群から選択され、
    Figure 2023520049000184
     式中、Ｘ３が、Ｚに対する共有結合を表し、
    Ｘ４が、ＳＨ、ＯＨ、又はＮＨ２を表し、
    インデックスｑが、１～８の範囲の整数であり、
    インデックスｍが、１～８の範囲の整数である、請求項５又は６に記載の化合物。
  14. 任意に、Ｂ１及びＢ２が、まずＦＦ１～ＦＦ３３によって表される構造のうちの１つにコンジュゲートされ、得られたコンジュゲートが、次いで原薬に共有結合されているか、又は任意に、ＦＦ１～ＦＦ３３によって表される構造が、まず原薬にコンジュゲートされ、その後、Ｂ１及びＢ２が、ＦＦ１～ＦＦ３３における対応する構造に共有結合されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法。
  15. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物をヒト対象に治療剤又は予防剤として投与する方法。
  16. １つ以上のアミン基が、独立して、アセチル化又はアルキル化されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 前記インスリンが、各々独立して式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される２、３、又は４つの修飾を含む、請求項６に記載の化合物。
  18. 前記原薬が、ヒトポリペプチドホルモン、又は１、２、３、若しくは４つの異なるヒトペプチドホルモンと少なくとも１０％の相同性を含むペプチドであり、デュアル又はトリプルアゴニスト、１つ以上のヒトポリペプチドホルモン又はその類似体に基づくハイブリッド合成ペプチドを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 前記原薬が、インスリンであり、Ｂ鎖の残基２１のアミノ酸が、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される修飾されたアミノ酸である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 前記原薬が、インスリンであり、インスリンのＢ鎖の残基２２の４残基以内にある１つ以上の残基が、各々独立して、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表され、Ｂ鎖及び／又はＡ鎖のＣ末端及び／又はＮ末端に付加されたポリペプチド中の１つ以上の追加の残基が、独立して、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 前記原薬が、インスリンであり、前記修飾されたアミノ酸が、Ａ鎖及び／若しくはＢ鎖のペプチド配列中の所与の残基でアミノ酸を置換するか、又は前記修飾されたアミノ酸が、Ａ鎖及び／若しくはＢ鎖のペプチド配列の末端及び／若しくは内部のいずれかでＡ鎖及び／若しくはＢ鎖のペプチド配列に付加されるかのいずれかである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 前記原薬が、インスリンであり、Ｂ鎖の残基２１のアミノ酸が、式ＩＶ、Ｖ、又はＶＩによって表される修飾されたアミノ酸であり、Ａ鎖のＣ末端の残基が、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 前記原薬が、インスリンであり、Ａ鎖のＣ末端の４残基以内にあるか、又はＡ鎖のＣ末端に付加されている１つ以上の残基が、各々独立して、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表され、Ｂ鎖の残基２２の４残基以内にある１つ以上の残基が、各々独立して、式ＩＶ、Ｖ、又はＶＩによって表される、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 前記原薬が、インスリンであり、Ａ鎖のＣ末端の４残基以内にあるか、又はＡ鎖のＣ末端に付加されている１つ以上の残基が、各々独立して、式ＩＶ、Ｖ、又はＶＩによって表され、Ｂ鎖の残基２２の４残基以内にある１つ以上の残基が、各々独立して、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 前記原薬が、インスリンであり、２つの修飾されたアミノ酸が、Ｂ鎖のＣ末端システインとＢ鎖のＣ末端との間の任意の位置でインスリンのＢ鎖に導入され、２つの追加の修飾されたアミノ酸が、Ａ鎖の一方又は両方の末端に付加されることを含め、インスリンのＡ鎖における任意の場所に導入されている、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 前記原薬が、インスリンであり、（ｉ）Ｂ鎖の残基２１の４残基以内、並びに／又は（ｉｉ）Ａ鎖及び／若しくはＢ鎖のＮ末端若しくはＣ末端の６残基以内、並びに／又は（ｉｉｉ）Ａ鎖の残基１３の４残基以内にあり、かつ／又は（ｉｖ）各々独立して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、若しくはＶＩによって表される１つ以上の残基、並びにＡ鎖のＣ末端の４残基以内にある１つ以上の残基が、各々独立して、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、又はＶＩによって表される、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｂ１～Ｂ２９の範囲のＢ鎖の２つ以上のアミノ酸が、天然又は非標準又は人工アミノ酸で置換されている、請求項１、２、又は３のいずれか一項に記載の修飾されたインスリン。
  28. 前記原薬が、インスリンであり、Ａ鎖又はＢ鎖の１つ以上のアミノ酸が、天然又は非標準アミノ酸で置換されている、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 前記原薬が、インスリンであり、前記インスリンが、最大３１個のアミノ酸を含むポリペプチドに直接又は任意のリンカーを介して更にコンジュゲートされている、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 前記原薬が、インスリンであり、前記インスリンが、Ａ鎖又はＢ鎖のＮ末端又はＣ末端で最大３１個のアミノ酸を含むポリペプチドにコンジュゲートされている、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 前記原薬が、インスリンであり、前記インスリンが、Ａ鎖又はＢ鎖のＮ末端又はＣ末端で最大３１個のアミノ酸を含むポリペプチドに結合され、前記ポリペプチドが、ペプチド結合を介して前記インスリンにコンジュゲートされている、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 前記原薬が、インスリンであり、前記インスリンが、直接又は任意のリンカーを介してのいずれかで最大３１個のアミノ酸を含むポリペプチドに更にコンジュゲートされており、前記ポリペプチドの側鎖の１つ以上の対が、共有結合されており、その特定の実施形態では、前記側鎖間の前記共有結合が、トリアゾール結合、アジド－アルキン付加環化から生じる結合、ジスルフィド結合、チオエステル結合、オキシム結合、アミド結合、ラクタム結合、エステル結合、オレフィン結合、イミン結合、エステル結合、及びチオエーテル結合からなる群から選択される結合である、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 前記原薬が、インスリンであり、式Ｉ中のＲにおける少なくとも１つの一級アミン基又は１つの二級アミン基が、アミド結合を介してＬ－及びＤ－ガンマ－グルタミン酸の側鎖に共有結合され、前記グルタミン酸のＮ末端が、アミド結合を介して３～１６個の炭素を含有する非置換又は一置換二酸アルキル鎖に共有結合されている、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 式ＦＦ２５について、前記インデックスｉが、０である、請求項２に記載の修飾されたインスリン。
  35. 前記原薬が、インスリンであり、１～１０個のアミノ酸が、インスリンのポリペプチド配列に付加され、これらが、インスリンのＢ鎖の残基１にＮ末端で付加され、残基１にＮ末端で挿入されている残基が、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩによって表される修飾されたアミノ酸である、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 前記原薬が、インスリンであり、１～１０個のアミノ酸が、インスリンのＢ鎖のＣ末端に付加され、前記インスリンのＢ２９位の残基が、式Ｉによって表される修飾されたアミノ酸である、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 前記原薬が、インスリンであり、最大６つの残基が、インスリンのポリペプチド配列に付加され、それらのうちの少なくとも２つが、式Ｉ～ＶＩによって表される修飾されたアミノ酸である、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 前記原薬が、インスリンであり、前記インスリンが、４又は５つの分子内ジスルフィド結合を有するように修飾されている、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 前記原薬が、インスリンであり、前記インスリンが、酵素を使用してポリペプチドに結合されている、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 前記原薬が、インスリンであり、前記インスリンが、酵素を使用して最大３１個のアミノ酸を含む非ボロン化ポリペプチドに結合されている、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  41. 前記原薬が、インスリンであり、前記インスリンが、最大３１個のアミノ酸を含むポリペプチドに結合され、前記ポリペプチド配列中の少なくとも２個のアミノ酸の側鎖が、一緒に又は任意のリンカーを介して共有結合されている、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 前記原薬が、インスリンであり、前記インスリンが、アミド結合を使用して、式Ｆ４１１～Ｆ４１６によって表される構造、又はＦ４１１がアミド結合を使用して式Ｆ４１２～Ｆ４１６によって表される構造に更に共有結合される構造を含む構造に共有結合されており、
    Figure 2023520049000185
     式中、Ｒが、前記修飾されたインスリンのＮ末端にある一級若しくは二級アミン、又は前記修飾されたインスリンにおけるアミノ酸のサブセットの側鎖にある一級若しくは二級アミンのいずれかを表し、Ｒへの結合が、前記修飾されたインスリンに対する結合点であり、インデックスｎが、１～１４の範囲の整数を表し、インデックスｍが、１～１２の範囲の整数を表し、インデックスｏが、１～６の範囲の整数を表し、インデックスｐが、１～１２の範囲の整数を表し、Ｚが、－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＨ、－ＮＨ２、コレステロール、７－ＯＨコレステロール、７，２５－ジヒドロキシコレステロール、コール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、グリコケノデオキシコール酸、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、αトコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、又はδ－トコトリエノールのうちの１つを表す、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 前記原薬が、式ＦＸ１５～ＦＸ２８によって表される構造のうちの１つ以上を含み、
    Figure 2023520049000186
     式中、
    各Ｒ１が、独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｉ、ＣＯＣＨ３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｎ３、又はＢｒから選択され、
    各Ｒ２が、独立して、ＣＦ３、Ｈ、又はＣＨ３から選択され、
    各Ｒ３が、独立して、Ｃ≡ＣＨ、Ｈ、Ｎ３、又はビニル基から選択され、
    各Ｒ４が、独立して、ＮＨ２、Ｒ２、又はＲ３から選択され、
    各Ｒ５が、独立して、Ｓ又はＮＨから選択され、
    前記インデックスｎが、１～４の範囲の整数である、請求項１～３及び１３のいずれか一項に記載の化合物。
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