JP2024500284A - 芳香族ホウ素含有化合物及びインスリン類似体 - Google Patents

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Abstract

本開示は、１つ以上の芳香族ホウ素含有基を含む新規化合物に関する。本開示は、更に、そのような化合物を含む薬学的組成物、並びに高血糖、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームＸ、又は脂質異常症、妊娠中の糖尿病、前糖尿病、アルツハイマー病、ＭＯＤＹ１、ＭＯＤＹ２、若しくはＭＯＤＹ３糖尿病、気分障害、及び精神障害などの障害の予防及び治療におけるそれらの使用に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１１月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／１１６，０５０号、２０２０年１２月７日に出願された同第６３／１２２，３３８号、２０２１年６月１５日に出願された同第６３／２１０，９６８号、及び２０２１年９月２９日に出願された同第６３／２４９，８６８号からの優先権を主張し、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、１つ以上の芳香族ホウ素含有基を含む新規化合物に関する。本開示は、更に、高血糖、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームＸ、又は脂質異常症、妊娠中の糖尿病、前糖尿病、アルツハイマー病、ＭＯＤＹ１、ＭＯＤＹ２、若しくはＭＯＤＹ３糖尿病、気分障害、及び精神障害などの障害の治療のための、キット並びに化合物及び／又は開示された化合物を含む薬学的組成物の使用に関する。
配列表
本出願は、電子形式の配列表とともに提出されている。配列表は、２０２１年１１月２日に作成された「Ｘ２３０５６ ２Ｎｏｖ２０２１＿ＳＴ２５」というタイトルのファイルとして提供され、４，０８４，０００バイトのサイズである。配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ボロン酸は、一般に、ルイス酸として、ボロン酸が、例えば、水酸化物アニオンなどのルイス塩基と錯体を形成することができるため、ヒドロキシルに結合する性質を有するルイス酸とみなされる。よって、ボロン酸を含むボロン酸塩を含有する分子は、ヒドロキシル基を結合する一般的な性質を有する。この結合性は、ボロン酸化された標識試薬によるヒドロキシル含有基の検出に使用することができ、ボロン酸基は、ヒドロキシル基に結合し、溶媒及び緩衝液の条件に応じて、ボロン酸塩は、ジオール（例えば、グルコース）に存在するヒドロキシル基などのヒドロキシル含有分子のヒドロキシル基への加水分解可能なボロン酸エステル結合を形成することができる。ホウ素含有化合物はジオール含有分子に結合できるが、ホウ素含有化合物を使用して選択性を達成することは、ｃｉｓジオールを含む様々なジオールに様々な程度で結合する能力があるため、困難であった。目的の特定の隣接ジオールに対するホウ素含有化合物の改善された結合親和性が達成される可能性があるが、これは選択性の損失をもたらす可能性がある。
グルコースは、人体の主な燃料であり、健康な人の血糖値は、厳密に制御されている。例えば、食間では、血糖値が５ｍｍｏｌ／Ｌ（ｍＭ）付近にあり、食後に血糖値が上昇すると、インスリンの作用によって血糖値はすぐに５ｍＭに戻される。ホルモンのインスリンは、膵臓のベータ細胞から分泌され、インスリンが、全身の細胞（例えば、筋肉及び脂肪）のインスリン受容体に結合すると、貯蔵小胞から細胞表面へのグルコース輸送体（ＧＬＵＴ４）の転流によって細胞が刺激されてグルコースを吸収する。（Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ５：２３７－２５２．）
糖尿病患者は、ベータ細胞に対する自己免疫によってインスリンを産生する能力を失うか（１型）、又はインスリン分泌障害と組み合わせてインスリンに対する感受性が低下する（２型）。例えば、１型糖尿病患者は、通常は１日に１回の基礎的な適用範囲、及び血糖値を制御するための食事との併用（急速投与）の両方で、毎日複数回のインスリン注射に依存する場合がある。（Ｐｏｌｏｎｓｋｙ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ８１：４４２－４４８．）血糖値は予測できないほど変動する可能性があるため、毎日完全なインスリン投与を行うことは非常に困難である。実際、糖尿病治療における多くの技術的進歩にもかかわらず、研究者は、現在、一部にはライフスタイルの問題による長期的なグルコース制御及び／又は全体的な代謝の健康状態の悪化を指摘している。
したがって、血糖値を制御できるグルコース応答性インスリン類似体／コンジュゲートなどの新規化合物に対するアンメットメディカルニーズが存在する。
本開示は、いくつかの実施形態によれば、芳香族ホウ素含有官能基（例えば、Ｆ１～Ｆ１２）を含む新規Ｚ１ｃ化合物（例えば、ＦＦ１～ＦＦ２２４）を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、原薬（例えば、Ｘ１）、及び芳香族ホウ素含有官能基（例えば、芳香族ホウ素含有基、ＦＦ１～ＦＦ２２４及びＦ１～Ｆ１２を含むＺ１ｃ骨格）を有する少なくとも１つのＺ１ｃを含む化合物を提供する。いくつかの実施形態では、開示された化合物は、１つ以上の分子骨格（例えば、ＦＦ骨格）を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、原薬を含む。少なくともいくつかの実施形態では、原薬は、ポリペプチド又は小分子である。
少なくともいくつかの実施形態では、開示された化合物は、少なくとも２つの芳香族ホウ素含有官能基を有する。いくつかの実施形態では、化合物は、グルコースなどの特定の糖に対して選択的であるが、他の糖に対する親和性の低下を示し、化合物の芳香族ホウ素含有部分に少なくとも２つの芳香族ホウ素含有官能基が存在する。特定の実施形態では、芳香族ホウ素含有部分は、アミンを含む原薬、アミン含有リンカーに共有結合している原薬、原薬に共有結合するように構成されたアミン、ＮＨ２、又はＯＨ（例えば、Ｘ１）に、直接的又は間接的に共有結合することができる。いくつかの実施形態では、原薬は、アミン含有リンカーに共有結合しており、アミン基は、芳香族ホウ素含有部分（Ｚ１ｃ）に結合している。特定の実施形態では、芳香族ホウ素含有部分（Ｚ１ｃ）は、テザリング基（ＦＦ式）及び開示された化合物の芳香族ホウ素含有部分を集合的に形成する芳香族ホウ素含有基を含む構造を有する。
いくつかの実施形態では、１つ以上のＺ１ｃは、アミド結合又はペプチド結合（例えば、Ｚ１ａ）を使用して、１つ以上の小分子リンカー（例えば、Ｚ１ｂ）及び／又は一緒に結合された１つ以上のアミノ酸を介して原薬（例えば、Ｘ１）に連結（例えば、コンジュゲート、結合）され得る。少なくともいくつかの実施形態では、テザリング基（例えばＦＦ式）を介したホウ素官能基の回転拘束は、化合物（例えば、コンジュゲート）の特定のジオール（グルコースなど）に対する結合親和性を増強し、体内の他のジオールから遠ざけ、これにより、特定のジオールに対する選択性を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、グルコースなどの体内の内因性及び／又は外因性の小分子に応答して、治療的薬物動態及び／又は薬力学を示し得る。グルコースの生理学的濃度の変化は、薬物分子に結合したホウ素含有構造とグルコースの相互作用による、薬物分子の活性化及び／若しくは放出、又は逆に、薬物分子（例えば、ペプチドホルモン）の非活性化及び／若しくは隔離、並びに／又は薬物分子の活性の調節をもたらす。
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｘ１及び１つ以上のＺ１ｃを含む化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又は薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは同位体誘導体を提供し、
Ｘ１は、
ｉ．ＮＨ２若しくはＯＨ（例えば、Ｘ１は、ＮＨ２若しくはＯＨである）、
ｉｉ．アミンを含む原薬、
ｉｉｉ．アミン含有リンカーに共有結合している原薬、又は
ｉｖ．原薬に共有結合するように構成されたアミン
を含み、
各Ｚ１ｃは、独立して、式ＦＦ１～ＦＦ２２４から選択され、各Ｚ１ｃは、Ｘ１のアミン又はＸ１がＯＨの場合はＯＨに、直接的又は間接的に共有結合している。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ
によって表される分子コンジュゲート、又は立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘ１は、
ｉ．ＮＨ２又はＯＨ（例えば、Ｘ１は、ＮＨ２又はＯＨである）、
ｉｉ．アミンを含むポリペプチド原薬、
ｉｉｉ．アミン含有リンカーに共有結合しているポリペプチド原薬、又は
ｉｖ．ポリペプチド原薬に共有結合するように構成されたアミン
を含み、
各Ｚ１ｃは、独立して、式ＦＦ１～ＦＦ２２４から選択され、直接的、又はＺ１ａ及び／若しくはＺ１ｂを介してのいずれかで、Ｘ１に共有結合しており、
各Ｚ１ａは、アミド結合又はペプチド結合を使用して一緒に結合された１～５０個のアミノ酸を含み、
各Ｚ１ｂは、小分子リンカーであり、
各ｍ’は、独立して０又は１であり、
各ｎ’は、独立して０又は正の整数であり、
各ｏ’は、独立して１以上の整数であり、
各ｐ’は、正の整数であり、
ｑ’は、少なくとも１かつＸ１のアミン基の総数の少なくとも２倍以下の正の整数であり、ｎ’、ｏ’、ｐ’、又はｑ’のいずれかが２以上の場合、対応する基Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、及びＺ１ｃは、独立して選択され、同一であっても異なっていてもよく、
各Ｚ１ｃは、独立して、直接的又は間接的に、Ｚ１ａのアミン、Ｚ１ｂのアミン、又はＸ１に共有結合しており、任意に、分子コンジュゲートは、式Ｉの分子コンジュゲートの任意の位置に１つ以上の同位体を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ａ鎖及びＢ鎖を含むヒトインスリン又はヒトインスリン類似体を含み、Ａ鎖は、配列番号１及び３～３３から選択される配列を含み、Ｂ鎖は、配列番号２及び３４～７４、２４０４７、及び２４０４８から選択される配列を含み、
各Ｚ１ｃは、独立して、ＦＦ１、ＦＦ１０、ＦＦ１２、ＦＦ１４、ＦＦ１５、ＦＦ１１４、ＦＦ１１５、ＦＦ１１６、ＦＦ１６３、ＦＦ１９３、ＦＦ１９４、ＦＦ２０３、及びＦＦ２２１～ＦＦ２２４から選択され、直接的又はリンカー（間接リンカー）を介して間接的のいずれかで、Ｚ１ａ及び／若しくはＺ１ｂ、又はＸ１に共有結合しており、
各Ｚ１ａは、独立して非存在であるか、又は独立して、Ｋ、ＧＫ、ＫＧＳＨ（配列番号２４０４９）、ＫＧＳＨＫ（配列番号４２３８）、ＫＮＳＴＫ（配列番号５０８５）、ＧＫＡＳＨＫ（配列番号１２４１４）、ＧＫＥＥＥＫ（配列番号１２６７７）、ＧＫＥＥＨＫ（配列番号１２６８０）、ＧＫＧＨＳＫ（配列番号１３１２０）、ＧＫＧＳＨ（配列番号２４０５０）、ＧＫＧＳＨＫ（配列番号１３１９８）、ＧＫＧＳＴＫ（配列番号１３２０５）、ＧＫＨＥＮＫ（配列番号１３２７１）、ＧＫＮＳＨＫ（配列番号１３９８２）、ＧＫＮＳＴＫ（配列番号１３９８９）、ＧＫＱＳＳＫ（配列番号１４３８０）、ＧＫＹＱＦＫ（配列番号１５１２８）、ＧＫＧＳＫＫ（配列番号２４０４５）、ＧＫＫＰＧＫＫ（配列番号２４０４６）、ＧＫＧＰＳＫ（配列番号２４０４４）、ＧＫＰＳＨＫＰ（配列番号２４０４３）、及びＧＳＨＫＧＳＨＫ（配列番号２４０４２）から選択される配列を含み、
各該リンカーは、ＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ４、及びＦＬ５から選択され、
各ｍ’は、独立して０又は１であり、
各ｎ’は、独立して０、１、２、又は３であり、
各ｏ’は、独立して１、２、３、４、又は５であり、
各ｐ’は、１、２、３、４、又は５であり、
ｑ’は、１、２、３、又は４であり、ｎ’、ｏ’、ｐ’、又はｑ’のいずれかが２以上の場合、対応する基Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、及びＺ１ｃは、独立して選択され、同一であっても異なっていてもよく、
各Ｚ１ｃは、独立して、直接的又は間接的に、Ｚ１ａのアミン、Ｚ１ｂのアミン、又はＸ１に共有結合している。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
内分泌及び／又は代謝疾患の治療又は予防を必要とする対象において、それらを行う方法もまた本明細書に開示され、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、該対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ポリペプチド原薬は、インスリン、インスリン類似体、インクレチン、又はインクレチン類似体などのポリペプチドホルモンである。いくつかの実施形態では、疾患（例えば、障害）は、高血糖、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームＸ、又は脂質異常症、妊娠中の糖尿病、前糖尿病、アルツハイマー病、ＭＯＤＹ１、ＭＯＤＹ２、若しくはＭＯＤＹ３糖尿病、気分障害、及び精神障害から選択される。
少なくとも１つの実施形態では、本開示の薬学的組成物は、対象における糖尿病の治療において（又はそのための薬剤の製造において）使用するためのものであり得る。少なくとも１つの実施形態では、治療有効量の本開示の薬学的組成物を、糖尿病又は代謝性疾患と診断された対象に投与することができる。少なくとも１つの実施形態では、本開示の薬学的組成物は、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物（例えば、式Ｉ、Ｚ１ｃ）並びに薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬学的に許容される賦形剤から選択される少なくとも１つの追加の成分を含む。
少なくとも１つの実施形態では、本開示は、Ａ鎖及びＢ鎖を含むヒトインスリン類似体を対象とし、Ａ鎖の配列は、Ｘａａ’Ｘｂｂ’Ｘｃｃ’Ｘｄｄ’Ｘｅｅ’Ｘｆｆ’Ｘｇｇ’ＶＥＱＣＣＸｈｈ’Ｘｉｉ’ＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮＸｊｊ’Ｘｋｋ’Ｘｌｌ’Ｘｍｍ’Ｘｎｎ’Ｘｏｏ’Ｘｐｐ’（配列番号２４０１５）を含み、Ｂ鎖の配列は、
（ｉ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＫＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０１６）
（Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択されるかのいずれかである）、
（ｉｉ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＰＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０１７）
（Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択され、Ｘｅｅが、アミノ酸残基Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択されるかのいずれかである）、
（ｉｉｉ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＫＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０１８）
（Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択されるかのいずれかであり、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つが存在し、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つは、Ｇである）、
（ｉｖ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＫＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０１９）
（Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択されるかのいずれかであり、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つが存在し、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つは、Ｓである）、
（ｖ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＫＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０２０）
（Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択されるかのいずれかであり、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも２つが存在し、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つは、Ｓであり、もう１つは、Ｇである）、を含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上のリジン残基及び／又はインスリンＡ鎖若しくはＢ鎖のＮ末端は、式Ｉによって記載されるように共有結合している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるインスリンは、式Ｉによって記載されるコンジュゲートの製造のための中間体化合物として使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるインスリンは、例えば、本明細書に記載の実施形態の任意の化合物（例えば、修飾されたインスリン）を、それを必要とする対象に投与して、それによって内分泌及び／又は代謝疾患を治療することを含む、内分泌及び／又は代謝疾患を予防及び／又は治療する方法で使用される。
芳香族ホウ素含有化合物（例えば、基）はジオール含有分子に結合できるが、芳香族ホウ素含有化合物を使用して選択性を達成すること（分子センサとして機能できること）は、ｃｉｓジオールを含む様々なジオールに様々な程度で結合する能力があるため、困難である。目的の特定の隣接ジオールに対する芳香族ホウ素含有化合物の改善された結合親和性（センサとして機能できること）は、選択性を喪失する可能性がある。
芳香族ホウ素含有化合物のホウ素官能基（例えば、センサ）を特定又は特定の形状の集合体に配置する骨格は、特定のビシナルジオールに対する選択性を高めると同時に、目的のジオールに対する親和性を維持することができる。いくつかの実施形態によれば、本明細書に開示された芳香族ホウ素含有化合物は、ヒドロキシル含有分子への結合に影響を与える特定の骨格形状とともに、芳香族ホウ素ベースの骨格上に異なるペンダント基を有する。
いくつかの実施形態によれば、本開示の化合物は、三次元空間でホウ素官能基を配向する芳香族ホウ素含有化合物を含み、ホウ素含有化合物は、隣接ジオールを含むヘキソースと結合するように空間的に配向され、ホウ素基が隣接ジオール分子のヒドロキシル基を適切に結合させることができ、選択性の増強を提供する。いくつかの実施形態では、芳香族ホウ素含有化合物は、適切又は好適な骨格と一緒に、目的の隣接ジオールに向けた及び体内の他のジオールから離れた結合のより高い選択性及び／又は親和性を提供し得る、芳香環上の特定の官能基で修飾されている。
いくつかの実施形態では、芳香族ホウ素含有化合物は、原薬（例えば、小分子、ポリペプチド）に結合され、芳香族ホウ素含有化合物は、原薬及び／又は体内のタンパク質、例えば、アルブミン及び／又はグロブリンを含む血液及び／又は血漿中の循環タンパク質との分子内及び分子間相互作用を提供する。いくつかの実施形態では、具体的な隣接ジオールへのセンサの選択的結合は、それらの分子内及び分子間結合の程度を変化させ、それによって体内の原薬の薬物動態及び全体的な活性を調節し、この効果は、存在する隣接ジオールのレベルによって制御することができる。
いくつかの実施形態では、原薬は、ペプチドホルモンである。いくつかの実施形態では、ペプチドホルモンは、インスリン、グルカゴン、又は別のインクレチンホルモンなどのヒトペプチドホルモンである。いくつかの実施形態では、センサは、グルコース中の隣接ジオールに対して選択的であり、この選択性は、グルコースへの親和性を維持し、同時に血液中の他の糖への親和性を低減させながら、増強される。いくつかの実施形態では、骨格及びホウ素含有化合物の芳香族コア上のペンダント基は（例えば、組み合わせて）、血液中のグルコース及び／又は他の隣接ジオールのレベルに基づいて、コンジュゲートされた原薬の全体的な活性及び／又は薬物動態を制御することを可能にする。
いくつかの実施形態では、芳香族ホウ素含有化合物は、結合されたホウ素官能基（すなわち、Ｆ１～Ｆ１２基）を有する具体的な骨格分子（すなわち、ＦＦ構造）を含有するセンサを提供し、骨格は、ホウ素官能基が、互いの近くに、及びグルコースなどの選択されたヘキソースの具体的なヒドロキシル配向に係合するのを助ける距離内で配向されるように、三次元形状でホウ素官能基を配向するために使用されている。理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に開示された芳香族ホウ素含有化合物（例えば、分子）は、以下の３つのメカニズムのうちの少なくとも１つ以上を通して選択性を増強すると考えられる：（１）ＦＦ骨格は、選択性を増強する隣接ジオール分子中のボロン基上のヒドロキシル基及び／又はアルコキシ基並びに隣接ジオール分子中のヒドロキシルの配向を一致させることを促進し、（２）更なる選択性獲得は、例えば、芳香族ホウ素含有化合物の電子構造に影響を与えるホウ素含有化合物の芳香族コアに結合された、又はその近くの具体的な官能基を同定し、それによって生理学的ｐＨでの隣接ジオールへの可逆的結合を優先することによって得られ、（３）芳香族ホウ素含有化合物（例えば、センサ骨格）に結合された官能基は、グルコースなどの目的の糖への結合を維持しながら、不要なヘキソースへの結合を低減させる立体障害を提供するのに役立つ。これらの効果は、本開示の実施形態では一緒に組み合わされて、目的の隣接ジオール含有分子に向けた及び体内の他のジオールから離れた結合の所望の又は好適な選択性を提供する。
いくつかの実施形態では、芳香族ホウ素含有化合物は、芳香族ホウ素含有化合物が体内のタンパク質との分子内及び／又は分子間相互作用を提供する原薬に結合される。そのようなタンパク質には、アルブミン、グリコシル化タンパク質、及び／又は免疫グロブリンなどの血液及び／又はヒト血漿中の循環タンパク質が含まれ得る。いくつかの実施形態では、目的の分子中の具体的な隣接ジオールへのセンサの選択的結合は、分子内及び分子間結合の程度を変化させ、それによって体内の原薬の薬物動態及び全体的な活性を調節する。いくつかの実施形態では、原薬は、ペプチドホルモンであり、その特定の実施形態では、ペプチドホルモンは、インスリンなどのインクレチンホルモンであり、隣接ジオール含有分子は、グルコースであるが、本開示はそれに限定されない。
定義
別段に定義されない限り、本明細書で使用される全ての用語（技術及び科学用語を含む）は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同一の意味を有する。一般的に使用される辞書で定義される用語などの用語は、関連技術及び／又は本明細書の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書で明示的にそう定義されない限り、理想化された、又は過度に形式的な意味で解釈されるべきではないことが更に理解されるであろう。
本明細書に特に記載がない限り、本明細書で言及される官能基、官能部位、及び反応は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１に記載されているような有機化学の標準的な記載及び／又は一般原則と一致する意味を有すると理解される。一般的な官能基（アルキル、アリール、アセチルなど）は、有機化学の分野で一般的に定義されている官能基のカテゴリに含まれる特定の例又は種を包含し、当業者は官能基の特定の例示的実施形態を同定することができる。
本明細書に特に記載がない限り、本明細書全体を通して使用される全ての化学用語、官能基、及び一般用語は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．、表紙内側に従って同定される。特定の実施形態では、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語、並びに本明細書で使用される同様の指示対象は、文脈での使用が別段の指示がない限り、単数形及び複数形の両方をカバーすると解釈されるべきである。本明細書で使用され、ＣＡＳＲＮ又はＣＡＳ番号とも称される「ＣＡＳ＃」という用語は、公開科学文献に記載されている全ての化学物質にＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）によって割り当てられた固有の識別番号である。
本明細書で使用される場合、有機化合物を含む化合物の命名法は、命名法についての一般名、ＩＵＰＡＣ、ＩＵＢＭＢ、又はＣＡＳ勧告を使用して与えることができる。当業者は、命名規則を使用した化合物構造の体系的な還元によって、又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）などの市販のソフトウェアのいずれかによって、名前が与えられた場合、化合物の構造を容易に確認することができる。
本明細書で使用される用語は、実施形態を説明することを目的としており、本開示を限定することを意図していない。本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、記載された特徴、整数、作用、操作、要素、及び／又は成分の存在を特定するが、１つ以上の他の特徴、整数、作用、操作、要素、成分、及び／又はそれらの基の存在又は追加を排除しないことが更に理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「及び／又は」という用語は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意及び全ての組み合わせを含む。要素のリストの前にある場合、「～のうちの少なくとも１つ」などの表現は、要素のリスト全体を修飾し、リストの個々の要素を修飾しない。
本明細書で使用される場合、「実質的に」、「約」という用語、及び類似の用語は、程度の用語としてではなく、近似の用語として使用され、当業者によって認識されるであろう測定値又は計算値における固有の偏差を説明することを意図している。全体を通して使用される「約」という用語は、小さな変動を記載し説明するために使用される。例えば、「約」は、数値が±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±０．５％、±０．４％、±０．３％、±０．２％、±０．１％又は±０．０５％だけ変更される可能性があることを意味することができる。「約」という用語によって変更された数値には、特定の識別値が含まれる。例えば、「約５．０」には５．０が含まれる。
更に、本開示の実施形態を説明する場合の「～し得る」の使用は、「本開示の１つ以上の実施形態」を指す。本明細書で使用される場合、「使用する」、「使用すること」、及び「使用される」という用語は、それぞれ、「利用する」、「利用すること」、及び「利用される」という用語と同義とみなされ得る。また、「例示的な」という用語は、例又は説明を指すことを意図している。
本明細書に列挙された任意の数値範囲も、列挙された範囲内に包含される同一の数値精度の全ての部分範囲を含むことを意図している。例えば、「１～１０」の範囲は、１の列挙された最小値と１０の列挙された最大値との間の（及びそれらを含む）、すなわち、例えば、２～７などの、１以上の最小値及び１０以下の最大値を有する、全ての部分範囲を含むことを意図している。本明細書に列挙される最大数値制限は、それに包含される全ての下部数値制限を含むことを意図しており、本明細書に列挙される任意の最小数値制限は、それに包含される全ての上部数値制限を含むことを意図している。したがって、出願人は、本明細書に明示的に列挙される範囲内に包含される任意の部分範囲を明示的に列挙するように、特許請求の範囲を含む、本明細書を修正する権利を留保する。
本明細書で使用される場合、「芳香族ホウ素含有基」は、芳香族基に共有結合した少なくとも１個のホウ素原子を有する化合物、及び／又は芳香族基内に共有結合で組み込まれた少なくとも１個のホウ素原子を有する化合物を指す。本明細書で使用される「芳香族」という用語は、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」を含み得る。本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」という用語は、各々、窒素、酸素、リン、及び硫黄から独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む不飽和の３～１８員環を指す。いくつかの実施形態では、「芳香族」という用語は、「アリール」を含み得る。本明細書で使用される「アリール」という用語は、５～１４個の環原子を有する単環式、二環式、又は他の多炭素環式芳香族環系を指す。アリール基は、任意に、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される１つ以上の環に縮合することができる。例示的なアリール基としては、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香族環系も挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄などの１つ以上のヘテロ原子、例えば１～３個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式、又は多環式の芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、１つ以上の置換基で置換することができる。ヘテロアリールは、非芳香環に縮合することもできる。例示的なヘテロアリール基としては、単環式芳香環が挙げられるが、これらに限定されず、環は、２～５個の炭素原子及び１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、芳香族ホウ素含有基は、アリール及びヘテロアリールボロン酸、アリール及びヘテロアリールボロン酸エステル、及び／又はボロキソールを含み得るが、これらに限定されない。特定の実施形態に従って有用な例示的な芳香族ホウ素含有基には、例えば、本明細書において、ＦＦ１～ＦＦ２２４、Ｆ１～Ｆ１０として記載されているものが含まれ、例えば、化合物Ｆ１～Ｆ９、Ｆ１２～Ｆ４３、Ｆ５００～Ｆ５２０として特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２１／０２５２６１（出願日２０２１年３月３１日出願）に開示されているものが更に含まれ、その開示は、参照によりその全体が明示的に本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「小分子リンカー」という用語は、Ｘ１に対する第１の結合点及びＺ１ｂ、Ｚ１ａ、又はＺ１ｃに対する第２の結合点を含む化学基（例えば、骨格、部分）を指す。いくつかの実施形態では、第１の結合点はＸ１に対するものであり、第２の結合点はＺ１ｃに対するものである。いくつかの実施形態では、第１の結合点はＸ１に対するものであり、第２の結合点はＺ１ａに対するものである。いくつかの実施形態では、小分子リンカーは、式ＩＩａ～ＩＩａｉ及び式ＩＩＩａ～ＩＩＩａｉから選択される部分／化学基である。いくつかの実施形態では、小分子リンカーは、式ＦＬ１～ＦＬ１９から選択される部分／化学基、及びＺ１ｃに直接結合している少なくとも１つのアミン基を含むＬ－又はＤ－アミノ酸であり、アミノ酸の酸官能基は、式ＩのＸ１に対して結合している。
本明細書で使用される「間接リンカー」という用語は、Ｘ１に対する第１の結合点及びＺ１ｂ、Ｚ１ａ、又はＺ１ｃに対する第２の結合点を含む化学基（例えば、骨格、部分）を指す。いくつかの実施形態では、第１の結合点はＸ１に対するものであり、第２の結合点はＺ１ｃに対するものである。いくつかの実施形態では、第１の結合点はＺ１ａに対するものであり、第２の結合点はＺ１ｃに対するものである。いくつかの実施形態では、間接リンカーは、式ＦＬ１～ＦＬ１９から選択される部分／化学基、及びＺ１ｃに直接結合している少なくとも１つのアミン基を含むＬ－又はＤ－アミノ酸であり、アミノ酸の酸官能基は、独立して、式ＩのＺ１ａ又はＸ１に対して結合している。
本発明で使用される「アルキル」という用語は、本明細書ではＣ１－３０アルキルと称される、１～３０個の炭素原子の直鎖又は分枝基などの飽和直鎖又は分枝鎖炭化水素を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ２０アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ１８アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ１６アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ１４アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ８アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基である。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、直鎖炭化水素である。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、分枝鎖炭化水素である。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、本明細書ではシクロアルカン由来の「（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル」と称される、３～１６個の炭素、又は３～８個の炭素の飽和又は不飽和の環式、二環式、又は架橋二環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、及びシクロペンテンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンで置換され得る。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル（飽和又は部分不飽和）、アリール、又はヘテロシクリル基と縮合して、二環、四環などを形成することができる。「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい架橋及びスピロ縮合環状構造も含まれる。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、（アルキル）－Ｃ（Ｏ）－、（アルケニル）－Ｃ（Ｏ）－、（アルキニル）－Ｃ（Ｏ）－、（アリール）－Ｃ（Ｏ）－、（シクロアルキル）－Ｃ（Ｏ）－、（ヘテロアリール）－Ｃ（Ｏ）－、及び（ヘテロシクリル）－Ｃ（Ｏ）－に限定されないなどのＲ－Ｃ（Ｏ）－基を指し、基は、カルボニル官能基を介して親分子構造に結合している。いくつかの実施形態では、それは、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、又はヘテロアリール部分の鎖又は環原子の総数にアシルのカルボニル炭素を加えたものを指すＣ１－１０アシルラジカルである。例えば、Ｃ４－アシルは、他の３つの環又は鎖原子に加えてカルボニルを有する。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ２２アシル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ２０アシル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ１８アシル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ１６アシル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ１４アシル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ１２アシル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ１０アシル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ８アシル基である。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ２２ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ２０ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ１８ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ１６ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ１４ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ１２ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ１０ハロアルキル基である。いくつかの実施形態では、それは、Ｃ１－Ｃ８ハロアルキル基である。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、５～１４個の環原子を有する単環式、二環式、又は他の多炭素環式芳香族環系を指す。アリール基は、任意に、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルから選択される１つ以上の環に縮合することができる。本開示のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド及びチオケトンから選択される基で置換され得る。例示的なアリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、及びナフチル、並びに５，６，７，８－テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分が挙げられるが、これらに限定されない。例示的なアリール基としては、環が６個の炭素原子を含む単環式芳香族環系も挙げられるが、これらに限定されない。
「異性体」とは、原子の数及び種類が同一であり、したがって分子量が同一であるが、空間における原子の配置又は配置に関して異なる化合物を意味する。
「立体異性体」又は「光学異性体」は、少なくとも１つのキラル原子を有するか、又は垂直な非対称平面（例えば、特定のビフェニル、アレン、及びスピロ化合物）を生じさせる制限された回転を有し、平面偏光を回転させることができる安定な異性体を意味する。本開示の化合物には、立体異性を生じ得る不斉中心及び他の化学構造が存在するため、本開示は、立体異性体及びそれらの混合物を企図する。本開示の化合物及びそれらの塩は、不斉炭素原子を含むため、単一の立体異性体、ラセミ体、及びエナンチオマーとジアステレオマーとの混合物として存在し得る。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、ラセミ混合物として調製される。いくつかの実施形態では、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、例えば、個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体に富む混合物として、調製又は単離することができる。以下でより詳細に考察されるように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含む光学活性出発物質から合成することによって、又はエナンチオマー生成物の混合物の調製とそれに続くジアステレオマーの混合物への変換とそれに続く分離若しくは再結晶化、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用、若しくはキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離などの分離若しくは分割によって調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、又は以下に記載する方法によって作製されるかのいずれかであり、当該技術分野で周知の技術によって解決される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本組成物で使用される化合物に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩を指す。
本明細書で使用される場合、「原薬」は、小分子化合物及び／又はポリペプチド含有化合物を指す。いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載される化合物及び方法での使用に好適な原薬は、治療上、予防上及び／又は診断上活性な原薬である。
「第１」、「第２」、「第３」などの用語は、本明細書では様々な要素（分子、成分、基、及び／又は部分など）を記載するために使用され得るが、これらの要素は、これらの用語によって限定されるべきではないことが理解されるであろう。これらの用語は、１つの要素を、別の要素と区別するために使用されるだけである。よって、以下に記載される第１の要素は、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、第２の要素と呼ぶことができる。要素又は基が、別の要素又は基に「結合されている（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ ｔｏ）」、「コンジュゲートされている」、「連結されている」、又は「結合されている（ｃｏｕｐｌｅｄ ｔｏ）」と称される場合、２つの要素は直接結合され得るか、１つ以上の介在要素が存在し得ることが理解されるであろう。本明細書に記載される結合及び連結は、文脈によって明示的に排除又は排除されない限り、直接結合又は直接連結であるというオプションを有することが理解されるであろう。
本明細書で使用される「直接」又は「直接共有結合」又は「直接共有結合」という用語は、第１の基が第２の基に「直接」又は「直接共有結合」又は「共有結合で直接結合」していることを示すために交換可能に使用することができ、これは、第１及び第２の基が追加の介在基なしで一緒に共有結合していることを意味する。
本明細書で使用される「間接的に」又は「間接的に共有結合した」又は「間接的に共有結合した」という用語は、第１の基が第２の基に「間接的に」又は「間接的に共有結合した」又は「間接的に共有結合した」ことを示すために交換可能に使用することができ、これは、第１及び第２の基が、少なくとも１つの追加の介在基（例えば、小分子、リンカー、スペーサー、アミノ酸の線形配列及び／又はアミノ酸の非線形配列）と共有結合していることを意味する。
少なくともいくつかの実施形態では、１つ以上の基（例えば、Ｘ１ａ、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、Ｚ１ｃ）は、互いに直接的又は間接的に共有結合している。例えば、特定の実施形態によれば、Ｚ１ｃは、Ｘ１のアミンに、又はＸ１がＯＨである場合にはＯＨに、直接的又は間接的に共有結合している。別の例として、特定の実施形態によれば、１つ以上の原薬（Ｘ１）は、１つ以上のアミン含有リンカーに共有結合している。いくつかの実施形態では、Ｘは、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表す。
特定の実施形態では、各Ｚ１ｃは、独立して、直接的又は間接的に、Ｚ１ａのアミン、Ｚ１ｂのアミン、又はＸ１に共有結合している。
本明細書で使用される場合、「［基］への結合点」、「への結合」、及び「［基］への共有結合」などの用語は、示された原子、結合、又は連結が、構造式内の他の結合点又は共有結合変数よりも示された基に近いことを表す。いくつかの実施形態では、結合点又は共有結合は、示された基に直接隣接していてもよく、いくつかの実施形態では、他の原子又は基がそれらの間に存在してもよい。
本明細書で使用される「相同性パーセンテージ」という用語は、最適アラインメント後の２つの配列間の配列同一性のパーセンテージを指す。同一配列の相同性は、１００％の相同性パーセンテージを有する。最適アラインメントは、Ｐｅａｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４（１９８８）の類似性の検索方法によって記載される相同性アラインメントアルゴリズムによって、これらのアルゴリズムの実装若しくは視覚的比較を含む、Ｎｅｄｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）による類似性の検索について記載された一般的な方法によって実施され得る。本明細書で使用される「インスリンＡ鎖」は、野生型ヒトインスリンのＡ鎖に対して最も高いパーセンテージの相同性を有するインスリンの鎖である。本明細書で使用される「インスリンＢ鎖」は、野生型ヒトインスリンのＢ鎖に対して最も高いパーセンテージの相同性を有するインスリンの鎖である。
いくつかの実施形態では、「共有結合されている（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）」、「共有結合されている（ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）」、又は「共有結合を介して」という用語は、２つ以上の原子、基、又は化学部分が化学結合を介して結合されている（ｂｏｎｄｅｄ）か、又は結合されている（ｃｏｎｎｅｃｔｅｄ）ことを示すために交換可能に使用され得る。いくつかの実施形態では、化学結合（いくつかの実施形態では、共有結合と称されることがある）は、「直接結合されている」という用語によって示されるように、２つの原子、基、又は化学部分間にある（例えば、単結合、二重結合、又は三重結合における）１つ以上の共有電子対であり得る（例えば、それらからなり得る）。いくつかの実施形態では、化学（共有）結合は、１つ以上の原子又は官能基を更に含み得、当該技術分野ではその官能基の対応する名称を使用して言及され得る。例えば、－Ｓ－Ｓ－基を含む共有結合は、ジスルフィド結合と称されることがあり、－（Ｃ＝Ｏ）－基を含む共有結合は、カルボニル結合と称されることがあり、－（ＣＦ２）－基を含む共有結合は、ジフルオロメチレン結合などと称されることがある。共有結合内の結合又は官能基のタイプは、明示的に記載されない限り、例えば、特定の群を含むか、又はそれらから選択されると記載される場合、限定されない。好適な共有結合のタイプ又は種類は、説明及び／又は文脈から理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、アミノ酸の側鎖は、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，２０１３に一般的に記載されるように、任意の数の化学結合（例えば、結合部分）を介して共有結合（例えば、結合又は架橋）され得る。例えば、側鎖は、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、イソウレア、イミン、トリアゾール、又は１つのペプチド、タンパク質、若しくは合成ポリマーを第２のペプチド、タンパク質、若しくは合成ポリマーに共有結合するために当該技術分野で利用可能な任意の好適な共有結合化学を介して共有結合され得る。ポリマーという用語には、ポリペプチドが含まれる。「共有結合化学」という用語は、結合部分に含まれる１つ以上の官能基、及び／又は結合部分を形成するために使用される化学反応を指し得る。
「隣接ジオール」という用語は、２つのヒドロキシル基が隣接位置を占める、すなわち、それらが隣接原子に結合されている分子の群を指す。そのような分子としては、ヘキソース、グルコース、マンノース、及びフルクトースなどの糖が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、「アルブミン」という用語は、ヒト血清アルブミン、又はヒト血清アルブミンタンパク質に対して少なくとも６０％の相同性を有するタンパク質を意味する。いくつかの実施形態では、アルブミンは、結合の目的のために更に化学的に修飾され得ることが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、そのような修飾は、１つ以上の共有結合されたリンカーを含み得る。
「治療」という用語は、言及された疾患、障害、又は状態の予防及び最小化の両方を含むことを意味する（すなわち、「治療」は、別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物の予防的及び治療的投与の両方を指す）。投与経路は、非経口、例えば皮下、筋肉内、経口、又は静脈内など、本開示の化合物を体内の所望又は適切な場所に効果的に輸送する任意の経路であり得る。非経口投与の場合、本開示の化合物は、既知のインスリンの製剤と同様に製剤化される。更に、非経口投与の場合、本開示の化合物は既知のインスリンの投与と同様に投与され、医師はこの手順に精通している。投与される本開示の化合物の量、本開示の化合物を投与する頻度の決定、及び任意に別の抗糖尿病化合物と一緒に投与する本開示の化合物群の選択は、治療する状態（糖尿病など）の治療に精通した開業医と一緒に相談して決定される。
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「治療用組成物」及び「薬学的組成物」は、薬学的組成物、遺伝物質、生物製剤、及び他の物質などの治療効果を有することを意図した組成物を意味する。薬学的組成物は、体内において治療品質、補充の頻度を低減させる濃度などで機能するように改変され得る。いくつかの実施形態では、「治療有効量」及び「予防有効量」は、疾患又は疾患の明らかな症状の治療、予防、又は管理において治療上の利益を提供する量を指す。治療有効量は、疾患、疾患の症状、又は疾患に対する素因を治療、治癒、軽減、緩和、改変、矯正、改良、改善するか、又はこれに影響を与える目的で、疾患若しくは状態、疾患の症状、又は疾患に対する素因を治療し得る。治療上有効なセット又は具体的な量は、通常の医療従事者によって容易に決定することができ、例えば、疾患のタイプ、患者の病歴及び年齢、病期、並びに他の治療剤の投与などの、当該技術分野で知られている因子に応じて変動し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される修飾されたインスリンは、注射若しくは吸入によって、又は他の経路によって体に送達され得、非デポ形態で可溶性グルコースに可逆的に結合することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される修飾されたインスリンは、体内の局所デポから、又はアルブミンなどの血清中のタンパク質への結合形態から長期間にわたって放出される。いくつかの実施形態では、修飾インスリンの放出は、グルコースレベルが上昇すると加速され、そのような放出速度は、血糖値又はジオール含有分子を含む血中の他の小分子のレベルに依存し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される修飾されたインスリンの放出、バイオアベイラビリティ、及び／又は溶解度は、血中若しくは血清グルコース濃度又は体内の他の小分子の濃度の関数として制御される。
特に明記しない限り、本明細書に記載される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在のみで異なる化合物を含むことも意味する。例えば、重水素（２Ｈ）又はトリチウム（３Ｈ）による水素の置換、又は１３Ｃ－又は１４Ｃ－炭素原子による炭素の置換を除いて、現在の構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、又は治療薬として有用であり得る。
いくつかの実施形態では、官能基は、ある官能基又はアミノ酸側鎖を別の官能基に共有結合するために使用できる任意の好適な共有結合化学（リンカー）を介して、共有結合又は連結することができ、非限定的な例としては、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、イソ尿素、イミン、及びトリアゾールリンカーが挙げられる。いくつかの実施形態では、官能基は、当該技術分野で定義されているクリックケミストリー反応によって共有結合している。これらとしては、例えば、付加環化反応、３＋２付加環化、歪み促進アルキン－ニトロン付加環化、歪みアルケン、アルケン、及びテトラジン逆需要ディールス－アルダーの反応、銅（Ｉ）触媒アジド－アルキン付加環化（ＣｕＡＡＣ）、歪み促進アジド－アルキン付加環化、シュタウディンガーライゲーション、求核開環反応、並びに炭素－炭素多重結合への付加が挙げられるが、これらに限定されない。これらの反応のいくつかは、例えば、Ｈ．Ｃ．Ｋｏｌｂ，Ｍ．Ｇ．Ｆｉｎｎ ａｎｄ Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ（２００１）；Ｃｌｉｃｋ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｄｉｖｅｒｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ａ Ｆｅｗ Ｇｏｏｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ４０（１１）：２００４－２０２１、Ｋｏｌｂ ａｎｄ Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ８：１１２８－１１３７，２００３、Ｈｕｉｓｇｅｎ，Ｒ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９６３，２，５６５、Ａｇａｒｄ，Ｎ．Ｊ．；Ｂａｓｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｐｒｅｓｃｈｅｒ，Ｊ．Ａ．；Ｌｏ，Ａ．；Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００６，１，６４４に記載されている。当業者は、そのようなクリック反応に好適な緩衝液、ｐＨ、及び反応条件を選択することができる。いくつかの実施形態では、共有結合は、当該技術分野で定義されている「生体直交反応」の結果である。そのような反応は、例えば、Ｓｌｅｔｔｅｎ，Ｅｌｌｅｎ Ｍ．；Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃａｒｏｌｙｎ Ｒ．（２００９）．Ｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｆｉｓｈｉｎｇ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａ Ｓｅａ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ４８（３８）：６９７４－９８．、Ｐｒｅｓｃｈｅｒ，Ｊｅｎｎｉｆｅｒ Ａ；Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃａｒｏｌｙｎ Ｒ（２００５）．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ ｌｉｖｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １（１）：１３－２１によって記載されている。
いくつかの実施形態では、官能基は、例えば、Ｄａｗｓｏｎ，Ｐ．Ｅ．；Ｍｕｉｒ，Ｔ．Ｗ．；Ｃｌａｒｋ－Ｌｅｗｉｓ，Ｉ．；Ｋｅｎｔ，Ｓ．Ｂ．（１９９４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂｙ ｎａｔｉｖｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｉｇａｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６６（５１８６）：７７６－７７８によって記載される天然化学ライゲーションを使用して結合され得る。本明細書で使用される場合、「連結」、「共有結合」などの用語は、いくつかの実施形態では上記で記載された化学のいずれかを指し得る。「アミン」、「アミノ基」、及び／又は「アミン基」という用語は、共有結合又は結合の一部を記載するために使用される場合、記載された要素が共有結合しているアミノ基又はアミン基を示すために交換可能に使用され得る。いくつかの実施形態では、アミノ基又はアミン基は、一級アミン、二級アミン、又は
などのフラグメントであってよく、これに対する結合が記載される。
いくつかの実施形態では、アミノ基又はアミン基は、ペプチド又はペプチド鎖のＮ末端のＮＨ２基、又はリジン側鎖のＮＨ２基であり得るが、本開示の実施形態はそれらに限定されない。いくつかの実施形態では、第１の基の第２の基への連結性は、第１の基と第２の基との間の共有結合の一部である、第２の基に由来するアミン又はアミノ基への言及によって記載される。例えば、Ｘ１上のリジン側鎖のアミンは、アミンと称されることがあり、更に、共有結合を構成する官能基の構造及び接続性を特定するために、アミド結合を介して結合していると記載されることがある。共有結合がアミン結合又はアミン結合を介する場合、それはアミン結合と称される。アミン（例えば、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ部分）に結合したカルボニルはアミド結合を構成し、したがって定義により、アミン結合はカルボニル基に直接結合していないことが理解されるべきである。別の言い方をすれば、「アミド結合」及び／又は「アミド結合」という用語は、共有結合又は連結性を記載するために使用される場合、アミンに結合したカルボニル（例えば、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ部分）を示すために交換可能に使用することができる。
いくつかの実施形態では、更なる修飾としては、炭水化物基、１つ以上のシスジオール含有基、１つ以上のリン酸基、１つ以上のカテコール基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、又は結合、機能化、若しくはインスリンの薬物動態、薬力学、及び／若しくは生物物理学的溶液特性に影響を与えることを意図した他の修飾のためのリンカーなど化学成分の結合が挙げられる。
いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物は、ヒトペプチドホルモン（例えば、Ｘ１として）を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドホルモンは、ヒト膵臓のポリペプチドホルモンである。いくつかの実施形態では、式ＩのＸ１は、ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、任意の共有スペーサーを介して原薬に結合される。いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物は、ヒトインスリン又はヒトインスリン類似体を含む。いくつかの実施形態では、インスリン中の２つの異なるアミン基は、式Ｉによって記載されるように共有結合される。
「ヒトペプチドホルモン」、「ヒト膵臓のポリペプチドホルモン」、「インスリン」、「ヒトインスリン」、「修飾されたインスリン」、及び「ヒトインスリン類似体」は、記載された実施形態のいくつかにおいて交換可能に使用され得ることが理解されるであろう。すなわち、例えば、特定の実施形態では、「ヒトインスリン類似体」は、ヒトインスリンを使用すると記載された実施形態で代わりに使用され得る。いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物は、ヒトインスリン又はヒトインスリン類似体を含む。いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートは、ｐ’＝１について式Ｉによって記載されるヒトインスリン又はヒトインスリン類似体を含み、式Ｉによって記載されるようにインスリン中の単一のアミノ基が結合される。いくつかの実施形態では、アミノ基は、インスリンのＢ鎖のＮ末端又はリジンの側鎖のアミノ基である。いくつかの実施形態では、インスリンの２つ以上の異なるアミン基は、各々独立して、式Ｉによって記載されるように共有結合している。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのアミン基は、インスリンのＢ鎖のＮ末端である。いくつかの実施形態では、アミノ基は、インスリンのリジン残基の側鎖のアミノ基を含む。
当業者に知られているペプチドホルモン（例えば、ヒトポリペプチドホルモン、例えば、インスリン）の様々な好適な修飾が、本開示の範囲に含まれる。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａのポリペプチド、又はインスリンのＢ鎖のＮ末端若しくはＡ鎖のＣ末端で任意に伸長されたポリペプチドは、ヒトポリペプチド配列に対して最大７０％の配列相同性を有する配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａのポリペプチド、又はインスリンのＢ鎖のＮ末端若しくはＡ鎖のＣ末端で任意に伸長されたポリペプチドは、任意にプロリン残基の隣にある１つ以上のリジン残基を含み、プロリンは、リジンのＣ末端である。いくつかの実施形態では、リジン残基のアミノ基は、式Ｉによって記載されるように、各々独立して結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、糖含有分子又はジオール含有分子への結合によって更に修飾される。いくつかの実施形態では、ヒトポリペプチドホルモンは、２つ以上のヒトペプチドホルモンの配列を含み、複数の受容体、例えば、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）及びＧＬＰ－１受容体アゴニスト又はＧＬＰ－１／ＧＩＰ／グルカゴントリプルアゴニストを介して作用することができるデュアル又はトリプルハイブリッドペプチドである。いくつかの実施形態では、ヒトポリペプチドホルモンは、腸ホルモンである。いくつかの実施形態では、ヒトポリペプチドホルモンは、ｃペプチド、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アミリン、アンギオテンシン、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、カルシトニン、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ガストリン、グレリン、グルカゴン、成長ホルモン、刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インスリン、レプチン、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）、オキシトシン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、プロラクチン、レニン、ソマトスタチン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、バソプレシン、血管作動性腸管ペプチド、神経ペプチド、心血管の健康又は食欲に影響を与えるペプチドホルモン、これらのペプチドの１つ以上のハイブリッド、及びこれらのペプチドのうちの１つの類似体から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、例えば、ポリマー、ＸＴＥＮタンパク質配列又は脂肪族鎖への共有結合によって更に修飾されたヒトポリペプチドホルモンを含む。いくつかの実施形態では、ポリマー修飾化合物は、血液中の循環時間がより長い。いくつかの実施形態では、ポリマー修飾化合物、そのような長時間作用型バリアントは、１日１回の注射、又は１週間に１回の注射、又は１ヶ月に１回の注射を必要とする。いくつかの実施形態では、ヒトポリペプチドホルモン又はその類似体は、各々独立して、２０の標準アミノ酸又は非標準アミノ酸のうちの１つである１つ以上のＬ－又はＤ－アミノ酸を含む。
いくつかの実施形態では、ヒトポリペプチドホルモン又はその類似体は、２－アミノイソ酪酸である１つ以上の残基を含む。いくつかの実施形態では、インスリンのＢ鎖のＣ末端は、Ａ鎖のＮ末端に共有結合している。いくつかの実施形態では、インスリンのＢ鎖のＣ末端は、Ａ鎖のＮ末端に共有結合しており、結合ペプチドはＣペプチドである。いくつかの実施形態では、インスリンのＢ鎖のＣ末端は、Ａ鎖のＮ末端に共有結合しており、結合ペプチドは、Ｃペプチドであり、式Ｉのコンジュケートを含む任意の中間化合物を更に含む。いくつかの実施形態では、インスリンは、インスリンリスプロ、又はグラルギン型の修飾、又は血中インスリンの薬物動態又は半減期に影響を与えるヒトインスリン類似体に対する任意の好適な修飾を含む。
いくつかの実施形態では、ポリペプチドホルモンは、グルカゴンである。いくつかの実施形態では、グルカゴンは、グルカゴンの溶解性及び溶液安定性に影響を与えることが知られている追加の変異及び修飾を有する。いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物は、ペプチド結合を介したインスリンのＢ鎖のＮ末端へのＺ１ａの結合、及びインスリンへの式Ｉによって記載される少なくとも１つの追加の結合を含む。いくつかの実施形態では、追加の結合は、インスリンのリジン残基に対するものである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのそのようなリジンは、インスリンのＢ鎖の１５位とＣ末端との間の残基である。いくつかの実施形態では、リジン残基は、任意に、プロリン、グリシン、アルギニン、トレオニン、又はセリンの隣にある。いくつかの実施形態では、式Ｉ中の１つ以上のアミノ酸は、Ｄ－アミノ酸である。いくつかの実施形態では、式Ｉによって記載される分子コンジュゲートなどの化合物中の任意の二級又は一級アミンは、各々独立して、任意にアセチル化される。いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物は、薬物分子、造影剤、キレート剤、コントラスト剤、放射性同位体、又は免疫細胞に関与する分子に更に結合されたポリペプチドホルモンＸ１を有する。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、細胞外タンパク質受容体に結合するペプチドリガンドを含むポリペプチドホルモンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、天然のヒトポリペプチドホルモンに対して少なくとも５０％の相同性を有するヒトポリペプチドホルモンのポリペプチド類似体を含む。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、インスリンのＡ鎖又はＢ鎖に添加された最大１０個の追加の残基を有するヒトインスリンの類似体である。
いくつかの実施形態では、「グルコース応答性」という用語は、グルコースの存在下及び非存在下、又は低レベル及び高レベルのグルコースの差（例えば、３ｍＭグルコース対２０ｍＭグルコース）における活性の変化を指す。いくつかの実施形態では、結合されたインスリンの活性は、細胞ベースのアッセイにおいて半最大応答（ＥＣ５０）を誘導するのに必要なインスリンの濃度（インスリンのナノモル単位（ｎＭ）で）によって評価される。低ＥＣ５０濃度の結合されたインスリンは、高ＥＣ５０濃度のインスリンよりも活性が高くなる（例えば、ＥＣ５０が３ｎＭのインスリンは、ＥＣ５０が５０ｎＭのインスリンよりも活性が高い）。「グルコース応答」は、インスリンが、グルコースの非存在下及び存在下、又は低レベル及び高レベルのグルコースで、それぞれ活性の低いＥＣ５０（より高いｎＭ）～より活性の高いＥＣ５０（より低いｎＭ）に変化するときに観察される。
いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物は、２０個の天然アミノ酸の１つではない１つ以上のＬ－又はＤ－人工アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、そのような人工アミノ酸の側鎖は、例えば、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．，Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｇ．，Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．＆ Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ａ ｓｔｅｐｗｉｓｅ ｈｕｉｓｇｅｎ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ：ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）－ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｒｅｇｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ”ｌｉｇａｔｉｏｎ”ｏｆ ａｚｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｌｋｙｎｅｓ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４１，２５９６－２５９９（２００２），ｏｒ ｂｙ：Ｌｉａｎｇ，Ｙ．，Ｍａｃｋｅｙ，Ｊ．Ｌ．，Ｌｏｐｅｚ，Ｓ．Ａ．，Ｌｉｕ，Ｆ．＆Ｈｏｕｋ，Ｋ．Ｎ．Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｍｕｔｕａｌ ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｉｔｙ ｉｎ ｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４，１７９０４－１７９０７（２０１２）によって記載されるような生体直交反応を含む多くの反応を通じて共有結合させることができる。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、２０個の天然アミノ酸のうちの１つではない１つ以上のＬ－又はＤ－人工アミノ酸を含有する。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａの２つのアミノ酸の側鎖は、トリアゾール結合を介して一緒に共有結合している。
インスリンホルモンは、血糖（糖）値の重要な調節因子である。正常な個体にはインスリンが存在し、膵臓から放出されると、例えば、インスリン受容体に結合して活性化し、肝臓、脂肪、及び骨格筋細胞によるグルコース吸収を誘発することにより、血糖値を下げるように作用する。一般に糖尿病と称される、真性糖尿病（ＤＭ）は、長期間にわたって血糖値が高く続くことを特徴とする代謝性疾患の群である。
本明細書で使用される場合、「インスリン」は、インスリン受容体に結合して活性化することができるか、又はインビボで投与された場合に測定可能な血糖低下を引き起こすことができるインスリンの野生型及び改変形態の両方を包含し、ヒトインスリン受容体に結合して活性化することができるか、又はヒトにインビボで投与された場合に測定可能な血糖低下を引き起こすことができるヒトインスリンの野生型及び改変形態の両方を包含する。
いくつかの実施形態では、インスリンは、精製形態、合成形態、又は組換え形態のいずれであっても、任意の種由来のインスリンを含み、ヒトインスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒツジインスリン、及びウサギインスリンを含む。いくつかの実施形態では、インスリンは、Ｂ鎖及びＡ鎖の２つの鎖を有する。いくつかの実施形態では、鎖は、例えば、当該技術分野で知られているｃ－ペプチド、又はｃ－ペプチドの短縮版などのペプチドを介して一緒に結合され、他の実施形態では、インスリンは、更に成熟インスリンに加工することができるプロインスリンとして提供され得る（インスリン前駆体）。様々な改変された形態のインスリンは、当該技術分野で知られており、ＰＥＧ基又は脂肪アシル鎖などの化学部分の付加などによって化学的に改変することができる。改変されたインスリンは、変異され得、アミノ酸の付加、欠失、又は置換を含む。いくつかの実施形態では、「ｄｅｓＢ３０」という用語は、Ｂ３０アミノ酸残基を欠くインスリンを指す。
いくつかの実施形態では、インスリン類似体としては、これらに限定されないが、ＰＥＧ基又は脂肪アシル鎖などの化学部分の付加によるなどの、野生型ヒトインスリンと比較して化学的に改変されているインスリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、改変されたインスリン又はインスリン類似体は、変異され得、アミノ酸の付加、欠失、又は置換を含む。インスリンの異なるプロトマーは、これらの変化から生じ、いくつかの実施形態に組み込まれ得る。いくつかの実施形態では、インスリンの活性形態は、１１個未満のそのような修飾を有する（例えば、１～４、１～３、１～９、１～８、１～７、１～６、２～６、２～５、２～４、１～５、１～２、２～９、２～８、２～７、２～３、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、３～４、４～９、４～８、４～７、４～６、４～５、５～９、５～８、５～７、５～６、６～９、６～８、６～７、７～９、７～８、８～９、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１）。本明細書で使用される場合、ヒトインスリンの野生型配列（Ａ鎖及びＢ鎖）は、アミノ酸配列ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号１）を有するＡ鎖、及びアミノ酸配列ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号２）を有するＢ鎖を有する。
ヒトインスリンは、アミノ酸Ａ８、Ａ９、Ａ１０、及びＢ３０におけるウサギ、ブタ、ウシ、及びヒツジインスリンとは異なり、これは順に、ヒトについてＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ、ウサギについてＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｓｅｒ、ブタについてＴｈｒ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ａｌａ、ヒツジについてＡｌａ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ａｌａ、及びウシについてＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ａｌａである。いくつかの実施形態では、修飾されたインスリンは、Ｂ鎖の位置Ｂ１、Ｂ２、Ｂ２８、又はＢ２９、又は位置Ｂ２８及びＢ２９で変異され得る。いくつかの実施形態では、修飾されたインスリンは、Ａ鎖のＡ１、Ａ２、Ａ２１又は他の位置で変異され得る。例えば、インスリンリスプロは、Ｂ鎖のＣ末端上のリジン及びプロリン残基が逆になっている速効型の修飾されたインスリンである。インスリンアスパルトは、プロリンがＢ２８位でアスパラギン酸で置換された速効型の修飾されたインスリンである。本開示のいくつかの実施形態では、Ｂ２８及びＢ２９で変異したインスリンは、追加の変異を更に含み得ることが企図される。例えば、インスリングルリシンは、アスパラギン酸がＢ３位でリジン残基によって置換され、リジンがＢ２９位でグルタミン酸残基で置換された、速効型の修飾されたインスリンである。いくつかの実施形態では、長時間作用型で安定性の高いインスリン類似体は、式Ｉによって記載されるように共有結合で修飾されており、Ａ１４のチロシンがグルタミン酸で置換され、Ｂ１６のチロシンがヒスチジンで置換され、Ｂ２５のフェニルアラニンがヒスチジンで置換されるなどの変異が含有され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書のインスリンの等電点は、任意の好適な方法を使用して、例えば好適なアミノ酸の付加又は置換によって、野生型ヒトインスリンに対してシフトされ得る。いくつかの実施形態では、修飾されたインスリンの等電点は、グルコースによって（例えば、グルコースとの相互作用によって）調節され得る。例えば、インスリングラルギンは、２つのアルギニン残基がＢペプチドのＣ末端に付加され、Ａ２１がグリシンによって置換された基礎インスリンである。いくつかの実施形態では、インスリンは、残基Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、及びＢ３０のうちの１つ以上を有していなくてもよい（例えば、インスリンは、列挙された残基のうちの１つ以上における欠失変異体であり得る）。いくつかの実施形態では、インスリン分子は、Ａ鎖又はＢ鎖のＮ末端又はＣ末端上に最大５個の追加のアミノ酸残基を含有する。いくつかの実施形態では、１つ以上のアミノ酸残基は、Ａ１、Ａ２１、Ｂ１、Ｂ２９、Ｂ３０及び／若しくはＢ３１位に位置するか、又は欠落している。いくつかの実施形態では、本開示のインスリン分子は、１つ以上のアミノ酸が酸性形態で置換されるように変異されている。いくつかの実施形態では、アスパラギンは、アスパラギン酸又はグルタミン酸で置換される。いくつかの実施形態では、グルタミンは、アスパラギン酸又はグルタミン酸で置換される。いくつかの実施形態では、Ａ２１は、アスパラギン酸であり得、Ｂ３は、アスパラギン酸であり得るか、又は両方の位置は、アスパラギン酸を含有し得る。当業者は、生物学的活性を保持するインスリンに対して、任意の以前に報告された、又は広く受け入れられている変異又は修飾を行うことが可能であること、及びそのようなインスリン類似体を、本開示の実施形態において使用することができることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、インスリンは、脂肪酸に任意の位置で結合され得るか、又はリジン側鎖上のもの及びインスリンのＮ末端上のアルファ－アミノ基を含む、任意のアミノ基で脂肪酸でアシル化され得、脂肪酸は、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、又はＣ１８鎖を含み得る。いくつかの実施形態では、脂肪酸鎖は、８～２０炭素長である。いくつかの実施形態では、インスリンデテミルは、ミリスチン酸がＢ２９でリジンに共有結合され、Ｂ３０が欠失されるか、又は不在である。いくつかの実施形態では、インスリン分子のＢ２８位は、リジンであり、このリジンのイプシロン（ε）－アミノ基は、脂肪酸に結合されている。
いくつかの実施形態では、修飾されたインスリンのＡ鎖又はＢ鎖のＮ末端又はＣ末端は、ペプチドリガーゼを使用して連結される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、プロテインリガーゼを使用して、インスリンＡ及び／若しくはＢ鎖のＣ末端又はインスリンＡ及び／若しくはＢ鎖のＮ末端に付加され、そのいくつかの実施形態では、リガーゼは、ソルターゼ、ブテラーゼ、トリプシリガーゼ、スブチリシン、ペプチリガーゼ、又はこれらのリガーゼと少なくとも７５％の相同性を有する酵素から選択される。いくつかの実施形態では、ライゲーションは、Ｍｕｉｒ ＴＷ，Ｓｏｎｄｈｉ Ｄ，Ｃｏｌｅ ＰＡ．“Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｇａｔｉｏｎ：ａ ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ．”Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９９８；９５（１２）：６７０５－６７１０に記載されているように、発現されたタンパク質ライゲーションによって達成される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、シュタウディンガー反応を利用した、例えば、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｂ．Ｌ．；Ｋｉｅｓｓｌｉｎｇ，Ｌ．Ｌ．；Ｒａｉｎｅｓ，Ｒ．Ｔ．（２０００）．“Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ ｌｉｇａｔｉｏｎ：Ａ ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｒｏｍ ａ ｔｈｉｏｅｓｔｅｒ ａｎｄ ａｚｉｄｅ”．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２（１３）：１９３９－１９４１に記載されるシュタウディンガーライゲーションを使用して修飾されたインスリンに連結される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、例えば、Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｘｕ Ｃ，Ｋａｍ ＨＹ，Ｌｅｅ ＣＬ，Ｌｉ Ｘ．２０１３，”Ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ｌｉｇａｔｉｏｎ．”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１７：６６５７－６６６２に記載されるＳｅｒ／Ｔｈｒライゲーションを使用して修飾されたインスリンに結合している。いくつかの実施形態では、Ｂ鎖自体は、３２個未満のアミノ酸又は３４個のアミノ酸を有し、いくつかの実施形態では、インスリンは、３個ではなく４個のジスルフィド結合を有する。インスリンのＡ鎖及びＢ鎖にはジスルフィド結合が存在する。例えば、配列番号１の６位のシステインと配列番号１の１１位のシステインとの間にジスルフィド結合が存在し、配列番号１の７位のシステインと配列番号２の７位のシステインとの間にジスルフィド結合が存在し、配列番号１の２０位のシステインと配列番号２の１９位のシステインとの間にジスルフィド結合が存在する。
いくつかの実施形態では、本開示の修飾されたインスリンは、これらに限定されないが、以下のインスリン分子：ＮεＢ２９－オクタノイル－ＡｒｇＢ０ＧｌｙＡ２１ＡｓｐＢ３ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＧｌｙＡ２１ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ３０ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＡｓｐＢ３ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＧｌｙＡ２１ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－パルミトイル－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＨＩ、ＮεＢ２８－パルミトイル－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ミリストイル－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２９－パルミトイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ３０－ミリストイル－ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ３０－パルミトイル－ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－（Ｎ－パルミトイル－γ－グルタミル）－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－（Ｎ－リトコリル－γ－グルタミル）－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－（ω－カルボキシヘプタデカノイル）－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－（ω－カルボキシヘプタデカノイル）－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３１－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＡｓｐＢ３ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ミリストイル－ＡｒｇＡ０ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＡｓｐＢ３ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２８－オクタノイル－ＡｒｇＡ０ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ．ＮεＢ２９－ペンタノイル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮαＢ１－ヘキサノイル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮαＡ１－ヘプタノイル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＮαＢ１－オクタノイル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－プロピオニル－ＮαＡ１－プロピオニル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮαＡ１－アセチル－ＮαＢ１－アセチル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ホルミル－ＮαＡ１－ホルミル－ＮαＢ１－ホルミル－ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＮεＢ２９－ホルミル－ｄｅｓ（Ｂ２６）－ＨＩ、ＮαＢ１－アセチル－ＡｓｐＢ２８－ＨＩ、ＮεＢ２９－プロピオニル－ＮαＡ１－プロピオニル－ＮαＢ１－プロピオニル－ＡｓｐＢ１ＡｓｐＢ３ＡｓｐＢ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－ペンタノイル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮαＢ１－ヘキサノイル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮαＡ１－ヘプタノイル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－オクタノイル－ＮαＢ１－オクタノイル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－プロピオニル－ＮαＡ１－プロピオニル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮαＡ１－アセチル－ＮαＢ１－アセチル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－ホルミル－ＮαＡ１－ホルミル－ＮαＢ１－ホルミル－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮαＢ３１－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮαＡ１－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ブチリル－ＮαＢ３１－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ブチリル－ＮαＡ１－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮαＡ１－ブチリル－ＮαＢ３１－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ブチリル－ＮαＡ１－ブチリル－ＮαＢ３１－ブチリル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ（インスリンリスプロ）、ＡｓｐＢ２８－ＨＩ（インスリンアスパルト）、ＬｙｓＢ３ＧｌｕＢ２９－ＨＩ（インスリングルリシン）、ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ（インスリングラルギン）、ＮεＢ２９－ミリストイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ（インスリンデテミル）、ＡｌａＢ２６－ＨＩ、ＡｓｐＢ１－ＨＩ、ＡｒｇＡ０－ＨＩ、ＡｓｐＢ１ＧｌｕＢ１３－ＨＩ、ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＡｒｇＡ０ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ＡｒｇＡ０ＧｌｙＡ２１ＡｒｇＢ３１ＡｒｇＢ３２－ＨＩ、ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ｄｅｓ（Ｂ２７）－ＨＩ、ｄｅｓ（Ｂ２８－Ｂ３０）－ＨＩ、ｄｅｓ（Ｂ１）－ＨＩ、ｄｅｓ（Ｂ１－Ｂ３）－ＨＩＮεＢ２９－トリデカノイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－テトラデカノイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－デカノイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ドデカノイル－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－トリデカノイル－ＧｌｙＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－テトラデカノイル－ＧｌｙＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－デカノイル－ＧｌｙＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ドデカノイル－ＧｌｙＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－トリデカノイル－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０
）－ＨＩ、ＮεＢ２９－テトラデカノイル－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－デカノイル－ＧｌｙＡ２１－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ドデカノイル－ＧｌｙＡ２１－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－トリデカノイル－ＡｌａＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－テトラデカノイル－ＡｌａＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－デカノイル－ＡｌａＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ドデカノイル－ＡｌａＡ２１－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－トリデカノイル－ＡｌａＡ２１－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－テトラデカノイル－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－デカノイル－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ドデカノイル－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－トリデカノイル－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－テトラデカノイル－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－デカノイル－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－ドデカノイル－ＧｌｎＢ３－ｄｅｓ（Ｂ３０）－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｙＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＡｌａＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＡｌａＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＡｌａＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＡｌａＡ２１－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｎＢ３－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｙＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｙＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｙＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｙＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｙＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＡｌａＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＡｌａＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＡｌａＡ２１ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＡｌａＡ２１ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ１－ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ２－ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ４－ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩ、ＮεＢ２９－Ｚ３－ＧｌｎＢ３ＧｌｕＢ３０－ＨＩのうちの１つを含む、１つ以上の変異及び／又は化学修飾を含み、Ｚ１は、トリデカノイルであり、Ｚ２は、テトラデカノイルであり、Ｚ３は、ドデカノイルであり、Ｚ４は、デカノイルであり、ＨＩは、ヒトインスリンである。
いくつかの実施形態では、インスリンは、以下の変異及び／又は化学修飾：ＮεＢ２８－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＸＸＸＸＸ－ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＸＸＸＸＸ－ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＸＸＸＸＸ－ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＸＸＸＸＸ－ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＸＸＸＸＸ－ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＸＸＸＸＸ－ＮαＡ１－ＸＸＸＸＸ－ＮαＢ１－ＸＸＸＸＸ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＹＹＹＹＹ－ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＹＹＹＹＹ－ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮεＢ２９－ＹＹＹＹＹ－ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２１－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＹＹＹＹＹ－ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＹＹＹＹＹ－ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩ、ＮεＢ２８－ＹＹＹＹＹ－ＮαＡ１－ＹＹＹＹＹ－ＮαＢ１－ＹＹＹＹＹ－ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９－ＨＩのうちの１つ以上を含み、ＹＹＹＹＹは、アセチル又はホルミルのうちの１つであり、ＸＸＸＸＸは、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、又はデカノイルのうちの１つであり、ＨＩは、ヒトインスリンである。
いくつかの実施形態では、インスリンは、インスリン構造内に自然に存在し、及び／又は結合前に付加され、例えば、カルボキシル又は反応性エステル、アミン、ヒドロキシル、アルデヒド、スルフヒドリル、マレイミジル、アルキニル、アジドなどの部分を含む、反応性部分を介して結合され得る。インスリンは、ＮＨＳ－エステル、イソシアネート、又はイソチオシアネートを共有結合させることができる、反応性アルファ末端アミン及びイプシロン－アミンリジン基を自然に含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される実施形態の修飾されたアミノ酸に加えて代替の結合点を提供するために、好適なアミノ酸（例えば、リジン又は非天然アミノ酸）がアミノ酸配列に付加又は置換されている、修飾されたインスリンが使用され得る。いくつかの実施形態では、結合プロセスは、結合前に特定の反応性部分を選択的にブロックすることによって制御され得る。いくつかの実施形態では、インスリンは、修飾の任意の組み合わせを含み得、本開示は、前述の修飾のうちのいずれか１つを含む非ヒトインスリン（例えば、ブタインスリン、ウシインスリン、ウサギインスリン、ヒツジインスリンなど）の修飾された形態も包含する。いくつかの実施形態は、これら及び他の以前に記載された修飾されたインスリン、例えば、米国特許第５，４７４，９７８号、同第５，４６１，０３１号、同第４，４２１，６８５号、同第７，３８７，９９６号、同第６，８６９，９３０号、同第６，１７４，８５６号、同第６，０１１，００７号、同第５，８６６，５３８号、同第５，７５０，４９７６号、同第９０６，０２８号、同第６，５５１，９９２号、同第６，４６５，４２６号、同第６，４４４，６４１号、同第６，３３５，３１６号、同第６，２６８，３３５号、同第６，０５１，５５１号、同第６，０３４，０５４号、同第５，９５２，２９７号、同第５，９２２，６７５号、同第５，７４７，６４２号、同第５，６９３，６０９号、同第５，６５０，４８６号、同第５，５４７，９２９号、同第５，５０４，１８８号、ＵＳ２０１５／０３５３６１９に記載されるものを含み、本明細書において記載又は参照される非天然アミノ酸を含み、本明細書において記載される非ヒトインスリンに対するそのような修飾を含むことが理解される。いくつかの実施形態では、インスリンは、Ｍｎ６０，０００以下のポリエチレングリコールポリマーなどのポリエチレングリコールポリマーに共有結合され得るか、又はアルブミンに永久結合若しくは可逆結合のいずれかを介して共有結合され得ることも理解されたい。
いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物がキレート剤に結合され、いくつかの実施形態では、キレート剤を使用して、ガリウム６８、銅６４、ルテチウム１７７、又はアクチニウム２２５などの放射性ペイロードを捕捉することができる。いくつかの実施形態では、キレート剤は、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＴＥＴＡ、又は４アームＤＯＴＡに基づいており、いくつかの実施形態では、キレート剤は、キレート剤及びペプチドへのアミド結合を介して、ＰＥＧリンカーを使用してペプチドに連結することができる。
いくつかの実施形態では、修飾されたインスリンの活性、バイオアベイラビリティ、溶解度、等電点、電荷、及び／又は疎水性は、化学修飾によって、及び／又はインスリンと共有結合されているか、若しくは混合されているかのいずれかである本明細書に記載される分子コンジュゲートなどの化合物との糖などの小分子の相互作用の結果として制御することができる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の要素、官能基、又は原子が、描写された構造から具体的に省略又は除外されてもよい（例えば、末端官能基が水素原子によって置き換えられてもよく、又は連結基が結合によって置き換えられてもよい）、例えば、式ＦＦ１～ＦＦ２２４において、そのような省略又は除外された要素は、これらの基（構造）を別個のものとし、同等ではないことが理解されるであろう。例えば、式構造の別のバージョン（バリエーション）が、Ｂ１又はＢ２のＲ１にニトロ基を持たない場合、そのバリエーションは、ニトロ基を含む構造と同等ではなく（例えば、構造的及び化学的に同等ではない）、少なくとも、ニトロ基が生理学的条件でＢ１及びＢ２のｐＫａを変化させ、したがってグルコースに対するＺ１ｃの全体的な親和性を変化させるためである。
回転拘束されたテザーホウ素コンジュゲート。
いくつかの実施形態では、芳香族ホウ素含有化合物及び／又は芳香族ホウ素含有基は、回転拘束されたテザーホウ素コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、本開示で提示される回転拘束テザーホウ素コンジュゲートは、好ましくない立体相互作用（例えば、置換基のゴーシュ対アンチ相互作用）、結合ハイブリダイゼーションによる束縛回転（例えば、シス－対トランス－アミド回転）によって、又は剛直な共有結合（例えば、アルケン部分の（Ｅ）対（Ｚ）配置）を介して、回転を阻害される骨格を含有する。例えば、式ＦＦ５０～ＦＦ６２、ＦＦ１１６、及びＦＦ１２１～１３４は、ボロン酸官能化部分に共有結合しているアミン基に対してジェミナルな（例えば、同一原子に結合した）アルキル官能基を含む。アルキル官能基は、アクセス可能な二面角と、ＣＣ又はＣＸ結合の周りの回転の自由を制限する可能性がある（アミノ酸の
（ｃｈｉ）二面角と一般的に称される）。例えば、セリン残基のヒドロキシル側鎖は、ほぼ等しい分布で６０℃、１８０℃、又は２４０℃（－６０℃）の二面角にアクセスできるが、トレオニンのヒドロキシル側鎖は、１８０℃又は２４０℃（－６０℃）の二面角しか採用できない。スレオニンのヒドロキシにジェミナルなメチル基の存在は、立体的なかさ高を提供し、他のかさ高い置換基がメチルに対してゴーシュ立体配座にある場合に好ましくない相互作用を生み出す可能性がある。式ＦＦ５０～ＦＦ６２、ＦＦ１１６、及びＦＦ１２１～１３４は、ホウ素共役アミンが採用するアクセス可能な二面角を制限する可能性があるジェミナルアルキル置換基を含み、採用される二面角に影響を与え、ボロン官能基をより近くに配置し、タンパク質又は糖などの標的分子へのコンジュゲートの結合の増加を可能にする。
いくつかの実施形態では、異性体構造の立体化学（例えば、分子コンジュゲートなどの化合物の立体化学、例えば、Ｚ１ｃ部分内）は、グルコースなどの特定の標的ジオールに対するコンジュゲート（例えば、Ｚ１ｃ部分）の親和性を選択的に増加させ得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｚ１ｃの１つ以上の立体異性体（例えば、シス又はトランス、（Ｒ）又は（Ｓ）、及び（Ｅ）又は（Ｚ））を選択して、グルコースに対するＺ１ｃの親和性を増加又は減少させることができる（及び分子構造又はコンジュゲート全体）。いくつかの実施形態では、適用可能な場合、式ＦＦ１～ＦＦ２２４のシス形態が使用される（例えば、Ｚ１ｃは、シス立体化学を有する構造を含む）。いくつかの実施形態では、式ＦＦ１～ＦＦ２２４のトランス形態は、適用可能な場合、例えば、式ＦＦ１～ＦＦ２２４が結合によって連結された２つの立体中心を含む場合に使用される（例えば、Ｚ１ｃは、トランス立体化学を有する構造を含む）。いくつかの実施形態では、式ＦＦ１～ＦＦ２２４のＲ形態は、適用可能な場合、例えば、式ＦＦ１～ＦＦ２２４が少なくとも１つの立体中心を含む場合に使用される（例えば、Ｚ１ｃは、Ｒ立体化学を有する構造を含む）。いくつかの実施形態では、式ＦＦ１～ＦＦ２２４のＳ形態は、適用可能な場合、例えば、式ＦＦ１～ＦＦ２２４が少なくとも１つの立体中心を含む場合に使用される（例えば、Ｚ１ｃは、Ｓ立体化学を有する構造を含む）。いくつかの実施形態では、式ＦＦ１～ＦＦ２２４のＳ，Ｓ形態は、適用可能な場合、例えば、式ＦＦ１～ＦＦ２２４が結合によって連結された２つの立体中心を含む場合に使用される（例えば、Ｚ１ｃは、Ｓ，Ｓ立体化学を有する構造を含む）。いくつかの実施形態では、式ＦＦ１～ＦＦ２２４のＳ，Ｒ形態は、適用可能な場合、例えば、式ＦＦ１～ＦＦ２２４が結合によって連結された２つの立体中心を含む場合に使用される（例えば、Ｚ１ｃは、Ｓ，Ｒ立体化学を有する構造を含む）。いくつかの実施形態では、式ＦＦ１～ＦＦ２２４のＲ，Ｒ形態は、適用可能な場合、例えば、式ＦＦ１～ＦＦ２２４が結合によって連結された２つの立体中心を含む場合に使用される（例えば、Ｚ１ｃは、Ｒ，Ｒ立体化学を有する構造を含む）。いくつかの実施形態では、式ＦＦ１～ＦＦ２２４のＲ，Ｓ形態は、適用可能な場合、例えば、式ＦＦ１～ＦＦ２２４が結合によって連結された２つの立体中心を含む場合に使用される（例えば、Ｚ１ｃは、Ｒ，Ｓ立体化学を有する構造を含む）。いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物は、本明細書に開示される分子コンジュゲートなどの化合物の１つ以上の互変異性体を含む。いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物は、本明細書に開示される分子コンジュゲートなどの化合物の１つ以上の立体異性体又は立体異性体の混合物を含む。
いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物は、グルカゴン、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、又はこれらのいずれかのバリエーション（例えば、１つ以上のアミノ酸の欠失、挿入及び／又は置換を伴う任意のバリエーション）に共有結合している。いくつかの実施形態では、本明細書で考察されるインスリンに対して行われる任意の好適な化学修飾は、グルカゴンに対して行うことができる。いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、第２又は原薬又はアミノエチルグルコース、アミノエチルビマンノース、アミノエチルトリマンノース、Ｄ－グルコース、Ｄ－ガラクトース、Ｄ－アロース、Ｄ－マンノース、Ｄ－グロース、Ｄ－イドース、Ｄ－タロース、Ｎ－アジドマンノサミン（ＭａｎＮＡｚ）若しくはＮ－アジドガラクトースアミン（ＧａｌＮＡｚ）、又ハＮ－アジドグルコサミン（ＧｌｃＮＡｚ）、２’－フルオロリボース、２’－デオキシリボース、グルコース、スクロース、マルトース、マンノース、これらの誘導体（例えば、グルコサミン、マンノサミン、メチルグルコース、メチルマンノース、エチルグルコース、エチルマンノースなど）、ソルビトール、イノシトール、ガラクチトール、ズルシトール、キシリトール、アラビトール、及び／若しくはこれらの高次組み合わせ（直鎖及び／又は分岐ビマンノース、直鎖及び／又は分岐トリマンノースなど）、シスジオールを含有する分子、カテコール、トリス、及びＤＯＰＡ分子、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ若しくはＬ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニンから選択される１つ以上の化合物と混合される。
更に、当業者は、いくつかの実施形態では、１つ以上の好適なタンパク質構成人工アミノ酸をＺ１ａに使用する（含める）ことができることを認識するであろう。例えば、いくつかの実施形態では、以下の人工アミノ酸のうちの１つ以上は、Ｌｉｕ，Ｃ．Ｃ．； Ｓｃｈｕｌｔｚ，Ｐ．Ｇ．（２０１０）．“Ａｄｄｉｎｇ ｎｅｗ ｃｈｅｍｉｓｔｒｉｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｄｅ．”Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７９：４１３－４４に記載され、それを通して参照される方法、及びそれに提供されるアミノ酸のリストに基づいて使用することができる。当業者は、いくつかの実施形態では、人工アミノ酸をペプチド合成によってＺ１ａに組み込むことができ、次いで薬物又はインスリンに共有結合させることができ、本明細書で参照されるアミノ酸及び以前に報告された非タンパク質構成アミノ酸が含まれることを認識するであろう。いくつかの実施形態では、インスリン中に人工アミノ酸が存在し（例えば、含まれていてもよい）、そのいくつかの実施形態では、タンパク質人工アミノ酸は、ＵＳ２００８／００４４８５４、ＵＳ８５１８６６６、ＵＳ８９８０５８１、ＵＳ２００８／００４４８５４、ＵＳ２０１４００４５２６１、ＵＳ２００４／００５３３９０、ＵＳ７２２９６３４、ＵＳ８２３６３４４、ＵＳ２００５／０１９６４２７、ＵＳ２０１０／０２４７４３３、ＵＳ７１９８９１５、ＵＳ７７２３０７０、ＵＳ２００２／００４２０９７、ＵＳ２００４／００５８４１５、ＵＳ２００８／００２６４２２、ＵＳ２００８／０１６０６０９、ＵＳ２０１０／０１８４１９３、ＵＳ２０１２／００７７２２８、ＵＳ２０１４／０２５５９９、ＵＳ７１９８９１５、ＵＳ７６３２４９２、ＵＳ７７２３０７０を含む米国特許及び特許出願に記載されるものを含む、好適な方法及びアプローチを使用して組換えタンパク質発現に導入することができ、他のタンパク質人工アミノ酸は、ＵＳ７７３６８７２、ＵＳ７８１６３２０、ＵＳ７８２９３１０、ＵＳ７８２９６５９、ＵＳ７８８３８６６、ＵＳ８０９７７０２、ＵＳ８９４６１４８に記載されている方法及びアプローチを使用して組換え的に導入することができる。
いくつかの実施形態では、環状アミノ酸、例えば、３－ヒドロキシプロリン、４－ヒドロキシプロリン、アジリジン－２－カルボン酸、アゼチジン－２－カルボン酸、ピペリジン－２－カルボン酸、３－カルボキシ－モルホリン、３－カルボキシ－チアモルホリン、４－オキサプロリン、ピログルタミン酸、ｌ，３－オキサゾリジン－４－カルボン酸、ｌ，３－チアゾリジン－４－カルボン酸、３－チアプロリン、４－チアプロリン、３－セレノプロリン、４－セレノプロリン、４－ケトプロリン、３，４－デヒドロプロリン、４－アミノプロリン、４－フルオロプロリン、４，４－ジフルオロプロリン、４－クロロプロリン、４，４－ジクロロプロリン、４－ブロモプロリン、４，４－ジブロモプロリン、４－メチルプロリン、４－エチルプロリン、４－シクロヘキシルプロリン、３－フェニルプロリン、４－フェニルプロリン、３，４－フェニルプロリン、４－アジドプロリン、４－カルボキシプロリン、ａ－メチルプロリン、ａ－エチルプロリン、ａ－プロピルプロリン、ａ－アリルプロリン、ａ－ベンジルプロリン、ａ－（４－フルオロベンジル）プロリン、ａ－（２－クロロベンジル）プロリン、ａ－（３－クロロベンジル）プロリン、ａ－（２－ブロモベンジル）プロリン、ａ－（４－ブロモベンジル）プロリン、ａ－（４－メチルベンジル）プロリン、ａ－（ジフェニルメチル）プロリン、ａ－（ナフチルメチル）－プロリン、Ｄ－プロリン、又はＳ－ホモプロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリン、（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｌ－プロリン、（２Ｓ）－３，４－ジヒドロ－Ｌ－プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－アジド－Ｌ－プロリン、（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－Ｌ－プロリン、（２Ｓ）－アゼチジン－２－カルボン酸、（２Ｓ）－ピペリジン－２－カルボン酸、又は（４Ｒ）－１，３－チアゾリジン－４－カルボン酸は、インスリンに結合している分子構造に使用することができる。
いくつかの実施形態では、アミノ酸の具体的な配向は、例えば、Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｆ．（２０００）．Ｓｏｌｉｄ－Ｐｈａｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ（１ ｅｄ．）．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ：ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ．ｐ．８４８の方法を使用して達成される。いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物は、ジオール、カテコール、ヘキソース糖、グルコース、キシロース、フコース、ガラクトサミン、グルコサミン、マンノサミン、ガラクトース、マンノース、フルクトース、ガラクツロン酸、グルクロン酸、イズロン酸、マンヌロン酸、アセチルガラクトサミン、アセチルグルコサミン、アセチルマンノサミン、アセチルムラミン酸、２－ケト－３－デオキシ－グリセロ－ガラクト－ノノン酸、アセチルノイラミン酸、グリコリルノイラミン酸、神経伝達物質、ドーパミン、若しくは二糖、又は糖類若しくはジオールのポリマーに結合することができる。
いくつかの実施形態では、修飾又は中間体は、Ｎ－メチルイミノ二酢酸（ＭＩＤＡ）基の使用を含み、ＭＩＤＡコンジュゲートボロン酸塩又はＭＩＤＡボロン酸塩を作製することができ、そのような修飾は、使用の最終構造に対するボロン酸塩の調製中に使用することができる（例えば、本明細書に記載されるコンジュゲートを調製するための方法の実施形態では）。いくつかの実施形態では、ボロン酸ピナコールエステルは、最終構造に対して使用され、ピナコール基は、当業者によって、標準的な技術を使用して容易に除去され得る。ＭＩＤＡ保護ボロン酸エステルは、容易に取り扱われ、空気下で安定であり、クロマトグラフィーと適合性であり、標準的な無水クロスカップリング条件下で非反応性であり、１ＭのＮａＯＨ、若しくは更にＮａＨＣＯ３などの穏やかな水性塩基性条件下、又はＬｅｅ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３０：４６６によって記載されるように、室温で容易に脱保護される。
野生型インスリンがインスリン受容体に結合する生物学的メカニズムは、Ｍｅｎｔｉｎｇ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｎａｔｕｒｅ ４９３，２４１－２４５；ａｎｄ Ｍｅｎｔｉｎｇ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｈｉｎｇｅ ｉｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｏｐｅｎｓ ｔｏ ｅｎａｂｌｅ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ．”Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１１１，Ｅ３３９５－３４０４で以前に報告されている。そのようなインスリンの活性は、例えば、ＴｙｒＡ１４－１２５Ｉヒトインスリンと結合するインビトロインスリン受容体をトレーサーとして使用し、抗体結合ビーズをインスリン受容体モノクローナル抗体と利用することによって、任意の好適な技術を使用して測定することができる。いくつかの実施形態では、動物モデルは、当業者に知られている方法を使用して、グルコース投与中のインスリン活性のインビボ評価に使用することができる。いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物は、インスリンなどの目的の組換えタンパク質とともに部分的又は完全に発現される。Ｅ．ｃｏｌｉにおけるインスリンの発現のためのプロセスは、既知であり、例えば、Ｊｏｎａｓｓｏｎ（１９９６）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３６：６５６－６６１；Ｃｏｗｌｅｙ（１９９７）．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４０２：１２４－１３０；Ｃｈｏ（２００１）．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇ．６：１４４－１４９；Ｔｉｋｈｏｎｏｖ（２００１）．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐ．Ｐｕｒ．２１：１７６－１８２；Ｍａｌｉｋ（２００７）．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐ．Ｐｕｒ．５５：１００－１１１；ａｎｄ Ｍｉｎ（２０１１）．Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１５１：３５０－３５６に概説された手順を使用することによって、当業者によって容易に実施することができる。最も一般的なプロセスでは、タンパク質は、分裂タンパク質又は親和性タグを有する単鎖プロインスリン構築物として発現される。Ｚ１ａが存在する場合にＺ１ａを含む分子コンジュゲートなどの化合物は、プロインスリンの一部として発現させ、次いで化学的に修飾して、アミド結合を介して目的の構造に結合することができる。このアプローチは、良好な収率を提供し、処理ステップの数を減少させることによって実験の複雑さを低減し、天然型インスリンでの再フォールディングを可能にし、例えば、Ｊｏｎａｓｓｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３６：６５６－６６１（１９９６）；Ｃｈｏ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇ．６：１４４－１４９（２００１）；Ｔｉｋｈｏｎｏｖ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐ．Ｐｕｒ．２１：１７６－１８２（２００１）；Ｍｉｎ，Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１５１：３５０－３５６（２０１１））を参照されたい。Ｅ．ｃｏｌｉにおいて発現される場合、プロインスリンは通常、封入体において見られ、当業者によって容易に精製することができる。
いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物を注射用に製剤化することができる。例えば、ヒトなどの対象への注射用に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、無菌の注射可能な薬学的組成物などの薬学的組成物であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、皮下注射用に製剤化され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、経皮、皮内、経粘膜、経鼻、吸入、又は筋肉内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与形態又は肺投与形態で製剤化され得る。注射に好適な薬学的組成物は、例えば、糖、マンニトール及びソルビトールなどの多価アルコール、フェノール、メタクレゾール、及び塩化ナトリウムを含有する無菌水溶液を含み得、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物中、並びに油中で調製され得、担体は、例えば、水、糖類、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物を含有する、例えば、溶媒又は分散媒であり得る。当業者は、具体的な製剤が、本発明の分子構造の適用及び使用方法に最も適合するように開発され得ることを認識する。薬学的組成物の製剤化及び製造、投与経路、並びに好適な薬学的に許容される担体を含むことにおける一般的な考慮事項は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９５に見出され得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、分子コンジュゲートなどの化合物がインスリンを含む場合、インスリンとともに亜鉛、例えばＺｎ２＋を含み得る。そのような亜鉛製剤は、例えば、米国特許第９，０３４，８１８号に記載されている。例えば、薬学的組成物は、約Ｍ：Ｎの修飾されたインスリンに対するモル比で亜鉛を含み得、Ｍは、１～１１であり、Ｎは、６～１である。いくつかの実施形態では、そのような修飾されたインスリンは、ポンプに保存され得、体の外部又は内部のいずれかにあるそのポンプは、修飾されたインスリンを放出する。いくつかの実施形態では、ポンプは、一定量の修飾されたインスリンを放出するために使用され得、インスリンは、グルコース応答性であり、血中のグルコースのレベル及び／又は注射部位からの放出速度に基づいて活性を自動的に調整することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与単位形態で製剤化され得る。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、分子構造によってもたらされる効果に加えて、速効型又は基礎インスリンを提供する、第２のインスリンタイプを更に含み得る。いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物は、インスリンとは別に注射されるが、インスリンに結合することによってインスリンの活性を調節し、いくつかの実施形態では、この活性の変化はグルコースに依存する。
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、本明細書に開示される化合物のうちの１つ以上並びに薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬学的に許容される賦形剤から選択される少なくとも１つの追加の成分を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、式Ｉの化合物並びに薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬学的に許容される賦形剤から選択される少なくとも１つの追加の成分を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、キットの一部となり得る化合物を含み、キットは、修飾されたインスリンを含む化合物などの分子コンジュゲートなどの化合物、並びに薬学的に許容される担体を含み、注射用にシリンジ又はペンを含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、液体担体と一緒に分子コンジュゲートなどの化合物を含む薬学的組成物が予め充填されているシリンジ又はペンを含み得る。あるいは、キットは、乾燥担体及び空のシリンジ又はペンと一緒に分子コンジュゲートなどの化合物を含む薬学的組成物を含むバイアルなどの別個の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、そのようなキットは、シリンジ又はペンに次いで取り込むことができる所与の組成物を再構成するために使用することができる液体担体を有する別個の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、説明書を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、所与の時点で、又は一定間隔で注射される修飾されたインスリンの適切な用量を局所的又は遠隔的のいずれかで計算する血中グルコース測定デバイスを含み得る。そのような投薬レジメンは、患者に固有のものであり、例えば、人間によって又はコンピュータによってのいずれかでポンプをプログラムするための指示として提供され得る。キットは、例えば、血中グルコース測定値を、次いで特定の時間に患者によって使用される必要がある修飾された修飾インスリンを含む分子コンジュゲートなどの化合物の正しい量を計算する、局所的又は他の場所（例えば、クラウド内）のいずれかの、第２のコンピュータに転送する電子デバイスを含み得る。
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される分子コンジュゲートなどの化合物を含む組成物を対象に投与することを含む、対象の疾患又は状態を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、高血糖、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームＸ、又は脂質異常症、妊娠中の糖尿病、前糖尿病、アルツハイマー病、ＭＯＤＹ１、ＭＯＤＹ２、若しくはＭＯＤＹ３糖尿病、気分障害、及び精神障害であり得る。この併用アプローチは、インスリン感作物質又は糖尿病用の二次薬（例えば、メトホルミンなどのビグアニド、グリタゾンなど）又はインスリン分泌促進物質（例えば、スルホニルウレア、ＧＬＰ－１、エキセンジン－４など）及び／又はアミリンを受けているインスリン抵抗性患者でも使用され得ることが理解されるであろう。
いくつかの実施形態では、本開示の分子コンジュゲートなどの化合物は、少なくとも１つの追加の療法を受けているか、又は少なくとも１つの追加の薬物若しくは治療用タンパク質を摂取している患者に投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加の療法は、分子コンジュゲートなどの投与された化合物と同一の疾患又は障害を治療することを意図している。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加療法は、分子コンジュゲートなどの、又はアジュバントとしての化合物の副作用を治療することを意図している。２つの療法の時間枠は、異なっても同一でもよく、それらは、患者が両方の療法から利益を受ける期間がある限り、同一又は異なるスケジュール上で投与され得る。２つ以上の療法は、患者が両方の療法から利益を受ける期間がある限り、同一又は異なる製剤内で投与され得る。これらのアプローチのいずれかは、２つ以上の抗糖尿病薬を対象に投与するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、合理的なベネフィット対リスク比で疾患又は状態を治療する（例えば、その症状を改善する、その進行を遅延する、又はその再発を予防する、その発症を遅延することを意味する）のに十分な量である、治療有効量の分子コンジュゲートなどの化合物が使用される。いくつかの実施形態では、これには、有効性及び追加の安全性と毒性とのバランスをとることが含まれ得る。追加の安全性によって、所与の時間枠での、例えば、睡眠中の、血糖値など、患者がその分子のレベルを積極的に監視していない場合でも、分子コンジュゲートなどの化合物は、血中グルコースレベル又は他の分子のレベルの変化に応答性であり得ることを意味する。いくつかの実施形態では、治療有効性及び毒性は、細胞培養又はインビボでの実験動物を用いた標準的な薬理学的手順、例えば、薬物の治療指数ＥＤ５０及びＬＤ５０を測定することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、分子構造を含むインスリンの平均１日用量は、５～４００Ｕの範囲（例えば、１単位のインスリンが約０．０４ｍｇである場合、３０～１５０Ｕ）である。いくつかの実施形態では、分子コンジュゲートなどの化合物の量と、これらのインスリン用量を、毎日又は隔日で、又は３日毎に、又は４日毎に投与する。いくつかの実施形態では、基準は、コンピュータによって計算することができるアルゴリズムによって決定される。いくつかの実施形態では、これらの用量の５～１０倍の量の分子コンジュゲートなどの化合物が、毎週又は一定の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、これらの用量の１０～２０倍の量のコンジュゲートが、隔週又は一定の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、これらの用量の２０～４０倍の量の分子コンジュゲートなどの化合物が、毎月又は一定の間隔で投与される。いくつかの実施形態では、インスリンのＡ鎖のＣ末端は、１～２０個のアミノ酸残基を含むペプチド（アミノ酸配列）で更に伸長され得る。いくつかの実施形態では、インスリン類似体は、ｄｅｓＢ３０インスリンである。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、アミノ酸又はペプチドである。少なくともいくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、１～５０個のアミノ酸残基、例えば、１個の残基、５０個の残基、又は任意の中間数の残基（例えば、１０個、１５個、２５個、３０個、４２個の残基など）を含む（から構成される）。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、１～１５個のアミノ酸を含む。少なくともいくつかの実施形態では、ペプチドＺ１ａは、１～８個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、５～６個のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、アラニン（Ａ）、アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、トレオニン（Ｔ）、メチオニン（Ｍ）、ヒスチジン（Ｈ）、システイン（Ｃ）、バリン（Ｖ）、イソロイシン（Ｉ）、リジン（Ｋ）、及びロイシン（Ｌ）、並びに２０個の天然アミノ酸のいずれかから各々独立して選択される残りのアミノ酸から独立して選択される少なくとも１つのアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸、又はオルニチンを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、１～５個のリジン（Ｋ）を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、１～３個のＫアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、５～６個のアミノ酸を含み、少なくとも１つ以上のアミノ酸は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、５～６個のアミノ酸を含み、１～３個のアミノ酸は、Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ、ＫＡＡ、ＫＡＤ、ＫＡＥ、ＫＡＦ、ＫＡＧ、ＫＡＨ、ＫＡＩ、ＫＡＬ、ＫＡＮ、ＫＡＱ、ＫＡＲ、ＫＡＳ、ＫＡＴ、ＫＡＹ、ＫＤＡ、ＫＤＤ、ＫＤＥ、ＫＤＦ、ＫＤＧ、ＫＤＨ、ＫＤＩ、ＫＤＬ、ＫＤＮ、ＫＤＱ、ＫＤＲ、ＫＤＳ、ＫＤＴ、ＫＤＹ、ＫＥＡ、ＫＥＤ、ＫＥＥ、ＫＥＦ、ＫＥＧ、ＫＥＨ、ＫＥＩ、ＫＥＬ、ＫＥＮ、ＫＥＱ、ＫＥＲ、ＫＥＳ、ＫＥＴ、ＫＥＹ、ＫＦＡ、ＫＦＤ、ＫＦＥ、ＫＦＦ、ＫＦＧ、ＫＦＨ、ＫＦＩ、ＫＦＬ、ＫＦＮ、ＫＦＱ、ＫＦＲ、ＫＦＳ、ＫＦＴ、ＫＦＹ、ＫＧＡ、ＫＧＤ、ＫＧＥ、ＫＧＦ、ＫＧＧ、ＫＧＨ、ＫＧＩ、ＫＧＬ、ＫＧＮ、ＫＧＱ、ＫＧＲ、ＫＧＳ、ＫＧＴ、ＫＧＹ、ＫＨＡ、ＫＨＤ、ＫＨＥ、ＫＨＦ、ＫＨＧ、ＫＨＨ、ＫＨＩ、ＫＨＬ、ＫＨＮ、ＫＨＱ、ＫＨＲ、ＫＨＳ、ＫＨＴ、ＫＨＹ、ＫＩＡ、ＫＩＤ、ＫＩＥ、ＫＩＦ、ＫＩＧ、ＫＩＨ、ＫＩＩ、ＫＩＬ、ＫＩＮ、ＫＩＱ、ＫＩＲ、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＩＹ、ＫＬＡ、ＫＬＤ、ＫＬＥ、ＫＬＦ、ＫＬＧ、ＫＬＨ、ＫＬＩ、ＫＬＬ、ＫＬＮ、ＫＬＱ、ＫＬＲ、ＫＬＳ、ＫＬＴ、ＫＬＹ、ＫＮＡ、ＫＮＤ、ＫＮＥ、ＫＮＦ、ＫＮＧ、ＫＮＨ、ＫＮＩ、ＫＮＬ、ＫＮＮ、ＫＮＱ、ＫＮＲ、ＫＮＳ、ＫＮＴ、ＫＮＹ、ＫＰＡ、ＫＰＤ、ＫＰＥ、ＫＰＦ、ＫＰＧ、ＫＰＨ、ＫＰＩ、ＫＰＬ、ＫＰＮ、ＫＰＱ、ＫＰＲ、ＫＰＳ、ＫＰＴ、ＫＰＹ、ＫＱＡ、ＫＱＤ、ＫＱＥ、ＫＱＦ、ＫＱＧ、ＫＱＨ、ＫＱＩ、ＫＱＬ、ＫＱＮ、ＫＱＱ、ＫＱＲ、ＫＱＳ、ＫＱＴ、ＫＱＹ、ＫＲＡ、ＫＲＤ、ＫＲＥ、ＫＲＦ、ＫＲＧ、ＫＲＨ、ＫＲＩ、ＫＲＬ、ＫＲＮ、ＫＲＱ、ＫＲＲ、ＫＲＳ、ＫＲＴ、ＫＲＹ、ＫＳＡ、ＫＳＤ、ＫＳＥ、ＫＳＦ、ＫＳＧ、ＫＳＨ、ＫＳＩ、ＫＳＬ、ＫＳＮ、ＫＳＱ、ＫＳＲ、ＫＳＳ、ＫＳＴ、ＫＳＹ、ＫＴＡ、ＫＴＤ、ＫＴＥ、ＫＴＦ、ＫＴＧ、ＫＴＨ、ＫＴＩ、ＫＴＬ、ＫＴＮ、ＫＴＱ、ＫＴＲ、ＫＴＳ、ＫＴＴ、ＫＴＹ、ＫＹＡ、ＫＹＤ、ＫＹＥ、ＫＹＦ、ＫＹＧ、ＫＹＨ、ＫＹＩ、ＫＹＬ、ＫＹＮ、ＫＹＱ、ＫＹＲ、ＫＹＳ、ＫＹＴ、ＫＹＹ、配列番号７５～２４０１４、２４０３７～２４０４６のいずれかから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、ＫＳＮＡＰＱＫ（配列番号２４０３７）、ＫＮＡＳＰＱＫ（配列番号２４０３８）、ＫＬＷＡＶＫ（配列番号２４０３９）、ＫＧＡＲＬＫ（配列番号２４０４０）、ＡＤＫＫＴＬＮ（配列番号２４０４１）、ＫＧＳＨＫ（配列番号４２３８）、ＫＮＳＴＫ（配列番号５０８５）、ＧＫＮＳＴＫ（配列番号１３９８９）、ＧＫＧＳＨＫ（配列番号１３１９８）、ＧＳＨＫＧＳＨＫ（配列番号２４０４２）、ＧＫＰＳＨＫＰ（配列番号２４０４３）、ＧＫＧＰＳＫ（配列番号２４０４４）、ＧＫＧＳＫＫ（配列番号２４０４５）、及びＧＫＫＰＧＫＫ（配列番号２４０４６）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、Ｎ末端及び／若しくはＣ末端に付加され、かつ／又はインスリンのＡ鎖若しくはＢ鎖の配列に挿入される。
化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、Ｘ１及び１つ以上のＺ１ｃを含む化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又は薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは同位体誘導体を提供し、Ｘ１は、
（ｉ）ＮＨ２若しくはＯＨ（例えば、Ｘ１は、ＮＨ２若しくはＯＨである）、
（ｉｉ）アミンを含む原薬、
（ｉｉｉ）アミン含有リンカーに共有結合している原薬、又は
（ｉｖ）原薬に共有結合するように構成されたアミン
を含み、
各Ｚ１ｃは、独立して、式ＦＦ１～ＦＦ２２４から選択され、各Ｚ１ｃは、Ｘ１のアミン又はＸ１がＯＨの場合はＯＨに、直接的又は間接的に共有結合している。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ｃは、独立して、式ＦＦ１～ＦＦ４８、式ＦＦ４９～ＦＦ８８、ＦＦ８９～ＦＦ１１２、ＦＦ１１３～ＦＦ１３６、ＦＦ１３７～ＦＦ１６０、ＦＦ１６１～ＦＦ１６４、ＦＦ１６５～ＦＦ１６６、ＦＦ１６７～ＦＦ１９２、ＦＦ１９３～ＦＦ２０９、及びＦＦ２１０～ＦＦ２２４から選択される。
式ＦＦ１～ＦＦ４８は、
であって、
式中、Ｘは、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
ｉは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｊは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表す。
式ＦＦ４９～ＦＦ８８は、
であって、
式中、Ｘは、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
ｉは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｊは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、Ｒ１ａは、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、Ｈ、及びＯＨから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ及びＣＯＯＨから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ＣＨ３又はＯＨであり、Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基である。
式ＦＦ８９～ＦＦ１１２は、
であって、
式中、Ｘは、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
ｉは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基、カルボン酸誘導体、又はＨであり、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３基を含む各ＦＦ８９～ＦＦ１１２構造において、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３基のうちの少なくとも２つは、独立して、芳香族ホウ素含有基である。
式ＦＦ１１３～ＦＦ１３６は、
であって、
式中、Ｘは、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
ｉは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｊは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｉ＋ｊ＋ｋ＋ｍは、０より大きく、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｒ１は、１つ以上のハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、アルキル、又はアリール基を任意に含み、
Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表す。
式ＦＦ１３７～ＦＦ１６０は、
であって、
式中、Ｘは、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
ｉは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｊは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｉ＋ｊ＋ｋ＋ｍは、０より大きく、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｒ１は、１つ以上のハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、アルキル、又はアリール基を任意に含み、
Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表す。一実施形態では、Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよい。
式ＦＦ１６１～ＦＦ１６４は、
であって、
式中、Ｘは、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
ｉは、１、２、３、４、又は５（例えば、１、２、３、又は５）であり、
ｊは、１、２、３、４、又は５（例えば、１、２、３、又は５）であり、
ｊの異なる値に対する各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨＦ２、及び（ＣＨ２）ｍＣＨ３から選択され、ｍは、１、２、３、４、又は５であり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６及びＹ７は、各々独立して、Ｈ、ＣＨ２－Ｘ４、及び式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、
Ｘ４は、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｘ４は、１つ以上のハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、アルキル、又はアリール基を任意に含み、ｍは、１、２、３、４、又は５であり、
式ＦＦ１６２及びＦＦ１６３のＹ５、Ｙ６及びＹ７のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、ＦＦ１６４のＹ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、
式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５は、
であって、
Ｘａは、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（（ＣＨ２）３ＣＨ３）２、又はＣＨ（ＣＨ２ ＣＨ３）２を表し、
Ｘｂは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、又はＳを表し、
Ｘｃは、ＣＨ又はＮを表し、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及び（ＣＨ２）ｎＣＨ３から選択され、
ｍは、１、２、３、４、又は５であり、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、
式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５の＊は、対応する式ＦＦ１６１～１６４への結合点を表す。
いくつかの実施形態では、ｊが、４である場合、ＦＦ１６３の場合、Ｘは、ＮＨ２ではない。
式ＦＦ１６５～ＦＦ１６６は、
であって、
式中、Ｘは、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
Ｘ５は、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７である。
式ＦＦ１６７～ＦＦ１９２は、
であって、
Ｘは、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表す。
式ＦＦ１９３～ＦＦ２０９は、
であって、
式中、ＦＦ２０８及びＦＦ２０９のＲは、ＦＦ２０８又はＦＦ２０９の側鎖のアミノ基に少なくとも１つのＣＨ２基を介して共有結合しているアルキル、アリール又はハライドであり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、及び式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、
ｉは、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、１、２、３、４、又は５であり、
Ｘは、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表す。
式ＦＦ２１０～ＦＦ２２４は、
であって、
式中、ＦＦ２１０～ＦＦ２１２のＲ１１は、式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、Ｒ１２は、アミン、ヒドロキシル、アルキル、及びハライド基から選択され、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、アリール及び式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｘは、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
Ｘ’’は、化合物のアミン－－Ｎへの共有結合点を表し、－－は、化合物のＣＨ２又はＣＨ基への単共有結合を表し、
ｉは、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、及びＢ６は、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３基を含む各ＦＦ構造において、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３基のうちの少なくとも２つは、独立して、芳香族ホウ素含有基であり、
ＦＦ１～ＦＦ２２３の少なくとも１つの一級又は二級アミンは、任意にＢ６に共有結合している。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の化合物又は式Ｉによって表される分子コンジュゲート又はその立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又は薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ｘ１は、
（ｉ）ＮＨ２又はＯＨ（例えば、Ｘ１は、ＮＨ２又はＯＨである）、
（ｉｉ）アミンを含むポリペプチド原薬、
（ｉｉｉ）アミン含有リンカーに共有結合しているポリペプチド原薬、又は
（ｉｖ）ポリペプチド原薬に共有結合するように構成されたアミン
を含み、
各Ｚ１ｃは、独立して、式ＦＦ１～ＦＦ２２４から選択され、直接的、又はＺ１ａ及び／若しくはＺ１ｂを介してのいずれかで、Ｘ１に共有結合しており、各Ｚ１ａは、独立して、アミド結合又はペプチド結合を使用して一緒に結合された１～５０個のアミノ酸を含み、各Ｚ１ｂは、独立して小分子リンカーであり、各ｍ’は、独立して０又は１であり、各ｎ’は、独立して０又は正の整数であり、各ｏ’は、独立して１以上の整数であり、各ｐ’は、正の整数であり、ｑ’は、少なくとも１かつＸ１のアミン基の総数の２倍以下の正の整数であり、ｎ’、ｏ’、ｐ’、又はｑ’のいずれかが２以上の場合、対応する基Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、及びＺ１ｃは、独立して選択され、同一であっても異なっていてもよく、各Ｚ１ｃは、独立して、直接的又は間接的に、Ｚ１ａのアミン、Ｚ１ｂのアミン、又はＸ１に共有結合しており、任意に、分子コンジュゲートは、式Ｉの分子コンジュゲートの任意の位置に１つ以上の同位体を含み得る。
少なくともいくつかの実施形態では、Ｘ１は、
（ｉ）ＮＨ２又はＯＨ（例えば、Ｘ１は、ＮＨ２又はＯＨである）、
（ｉｉ）アミンを含むポリペプチド原薬、
（ｉｉｉ）アミン含有リンカーに共有結合しているポリペプチド原薬、又は
（ｉｖ）ポリペプチド原薬に共有結合するように構成されたアミン
のうちの１つを含む。
少なくともいくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉによって表される分子コンジュゲート、又は立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又は薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ１は、ＮＨ２若しくはＯＨであるか、又は
Ｘ１は、
ｉ．アミンを含むポリペプチド原薬、
ｉｉ．アミン含有リンカーに共有結合しているポリペプチド原薬、又は
ｉｉｉ．ポリペプチド原薬に共有結合するように構成されたアミン
を含み、
各Ｚ１ｃは、独立して、式ＦＦ１～ＦＦ２２４から選択され、直接的、又はＺ１ａ及び／若しくはＺ１ｂを介してのいずれかで、Ｘ１に共有結合しており、
各Ｚ１ａは、独立して、アミド結合又はペプチド結合を使用して一緒に結合された１～５０個のアミノ酸を含み、各Ｚ１ｂが、独立して小分子リンカーであり、
各ｍ’は、独立して０又は１であり、
各ｎ’は、独立して０又は正の整数であり、
各ｏ’は、独立して１以上の整数であり、
各ｐ’は、正の整数であり、
ｑ’は、少なくとも１かつＸ１のアミン基の総数の２倍以下の正の整数であり、ｎ’、ｏ’、ｐ’、又はｑ’のいずれかが２以上の場合、対応する基Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、及びＺ１ｃは、独立して選択され、同一であっても異なっていてもよく、各Ｚ１ｃは、独立して、直接的又は間接的に、Ｚ１ａのアミン、Ｚ１ｂのアミン、又はＸ１に共有結合しており、任意に、分子コンジュゲートは、式Ｉの分子コンジュゲートの任意の位置に１つ以上の同位体を含み得る。いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉによって記載されるように更に共有結合し、かつ／又は１つ以上のアミンは、各々独立してアセチル化及び／又は独立してアルキル化される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、共有結合Ｘ－Ｂ１を使用してＢ１に共有結合しており、Ｘは、式Ｉのアミノ基である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ポリペプチド原薬を含み、Ｘ１への共有結合は、１つ以上のリジン残基のアミノ基及び／又はＸ１のＮ末端アミノ基に対するものである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｆ１～Ｆ１２から独立して選択されるＢ１、Ｂ２及びＢ３のうちの少なくとも１つを含むか、又は化合物は、式Ｆ１～Ｆ１０から独立して選択されるＢ４、Ｂ５及びＢ６のうちの少なくとも１つを含み、
式Ｆ１～Ｆ１０は、
であって、
Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３について：
１つのＲ１は、（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－＊、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、又は（ＣＨ２）ｍ－－－＊を表し、－－－＊は、Ｚ１ｃの残部への結合点を表し、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
各残りのＲ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
Ｂ４及びＢ５について：
Ｂ４の１つのＲ１は、
を表し、
は、Ｚ１Ｃの残部への結合点を表し、Ｂ５の１つのＲ１は、（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－＊、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、又は（ＣＨ２）ｍ－－－＊を表し、－－－＊は、Ｚ１Ｃの残部への結合点を表し、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
各残りのＲ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
Ｂ６について：
Ｂ６の１つのＲ１は、
を表し、
は、化合物の残部への結合点を表し、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
各残りのＲ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
式Ｆ３～Ｆ４について：
Ｒｗは、Ｏ又はＳであり、
式Ｆ５～Ｆ１０について：
Ｙ８は、Ｏ、Ｎ、及びＮＲから選択され、Ｒは、アルキル基又はＨであり、
Ｙ９は、Ｈ、ＣＨ３、又はアルキル基であるが、ただし、Ｙ８がＯの場合、Ｙ９は、ＣＨ３又はアルキル基であり、
各Ｙ１０は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＨ３から選択され、
ｉは、１、２、又は３であり、
式Ｆ１１～Ｆ１２は、
であって、
ｊは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
－－－は、Ｚ１ｃの残部への結合点を表す。
少なくともいくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、同一であっても異なっていてもよい。Ｂ１、Ｂ２及びＢ３が全て本開示の化合物中に存在する場合、各々は、独立して、芳香族ホウ素含有基、カルボン酸誘導体、又はＨであり、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３基を含む各ＦＦ構造（すなわち、ＦＦ１～ＦＦ２２４）において、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３の少なくとも２つは、独立して、芳香族ホウ素含有基である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩａ～ＩＩａｉ又は式ＩＩＩａ～ＩＩＩａｉから選択される少なくとも１つのＺ１ｂを含み、
式ＩＩａ～ＩＩａｉは、
であって、
式中、
ｒは、０、１、２、３、４、又は５であり、
ｓは、０、１、２、３、４、又は５であり、
Ｗは、ＣＨ２－－－～又は（Ｃ＝Ｏ）－－－～を表し、－－－～は、Ｘ１への共有結合であり、
各Ｖ１は、独立して、ＮＨ－－－†、ＣＨ２－－－†、及び（Ｃ＝Ｏ）－－－†から選択され、各Ｖ２は、Ｎ－－－†であり、－－－†は、連続するＺ１ｂ、Ｚ１ａ又はＺ１ｃに対して共有結合しているが、ただしＶ１がＺ１ｃに接続されている場合ＮＨ－－－†であり、Ｚ１ａ単位及びＺ１ｂ単位の間の共有結合は、各々独立して、アミン結合又はアミド結合を含み、ｎ’＝０及びｍ’＝１の場合、Ｚ１ａは、アミン結合又はアミド結合によってＸ１に直接結合し、
式ＩＩＩａ～ＩＩＩａｉは、
であって、
式中、
ｒが、１、２、３、４、又は５であり、
ｓは、１、２、３、４、又は５であり、
各Ｖ１は、独立して、ＮＨ－－－†、ＣＨ２－－－†、及び（Ｃ＝Ｏ）－－－†から選択され、各Ｖ２は、Ｎ－－－†であり、－－－†は、連続するＺ１ｂ、Ｚ１ａ又はＺ１ｃに対して共有結合しているが、ただしＶ１がＺ１ｃに接続されている場合ＮＨ－－－†であり、Ｚ１ａ単位及びＺ１ｂ単位の間の共有結合は、各々独立して、アミン結合又はアミド結合を含み、ｎ’＝０及びｍ’＝１の場合、Ｚ１ａは、アミン結合又はアミド結合によってＸ１に直接結合している。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＺ１ｃは、リンカー（間接リンカー）を介して化合物（例えば、式Ｉの化合物）に間接的に共有結合している。いくつかの実施形態では、リンカーは、（ｉ）式ＦＬ１～ＦＬ１９：
（式中、式ＦＬ１～ＦＬ１９において、
Ｚ’’は、Ｘ１に対する結合点を表し、
Ｒ’’は、Ｚ１ｃに対する結合点を表し、
ｐは、１、２、３、４、又は５であり、
ｑは、１、２、３、４、又は５であり、
ｒは、１、２、３、４、又は５であり、
任意の一級アミンは、任意にアセチル化又はアルキル化されている）並びに
（ｉｉ）Ｚ１ｃに直接結合している少なくとも１つのアミン基を含むＬ－又はＤ－アミノ酸であって、アミノ酸の酸官能基は、式ＩのＸ１に対して結合している、Ｌ－又はＤ－アミノ酸
から選択される。
いくつかの実施形態では、ｎ’は、１であり、Ｚ１ｂの各々は、独立して、（ｉ）式ＦＬ１～ＦＬ１９：
（式中、式ＦＬ１～ＦＬ１９において、
Ｚ’’は、Ｘ１に対する結合点を表し、
Ｒ’’は、Ｚ１ｃに対する結合点を表し、
ｐは、１、２、３、４、又は５であり、
ｑは、１、２、３、４、又は５であり、
ｒは、１、２、３、４、又は５であり、
任意の一級アミンは、任意にアセチル化又はアルキル化されている）並びに
（ｉｉ）Ｚ１ｃに直接結合している少なくとも１つのアミン基を含むＬ－又はＤ－アミノ酸であって、アミノ酸の酸官能基は、式ＩのＸ１に対して結合している、Ｌ－又はＤ－アミノ酸
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、ｐ’＝１、ｍ’＝０、ｏ’＝１、ｎ’＝０、及びｑ’＝１の場合、
である。
いくつかの実施形態では、化合物は、ｐ’＝１及び２、ｍ’＝０及び１、ｏ’＝１及び１、ｎ’＝０、及びｑ’＝２及び１の場合、
である。
いくつかの実施形態では、式Ｉにおいて、Ｚ１ｃは、任意の共有スペーサーを介してＸ１に直接結合しており、任意の共有スペーサーは、独立して、γ－グルタミン酸、β－アラニン、並びに
式ＦＬ３（式中、ｐは、１又は２である）、及び
式ＦＬ５（式中、ｐは、２、３、又は４である）から選択される、
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＯＨ又はＮＨ２であり、Ｘ１は、化合物に直接的又は間接的に共有結合した原薬を更に含む。
少なくともいくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ポリペプチドホルモン、ヒトポリペプチドホルモン及び／若しくはインスリン、又はその類似体、又はそれらの１つ以上の組み合わせを含むハイブリッドポリペプチドを含む原薬を含む。
少なくともいくつかの実施形態では、本開示の化合物は、アミド結合を介して芳香族ホウ素含有化合物（例えば、基）に結合している化合物中にアミンを含む。いくつかの実施形態では、芳香族ホウ素含有基は、フェニルボロン酸、ボロキソール、及びフェニルボロン酸から選択される。
少なくともいくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８個、又はそれ以上の水分子によって脱水される（失う）。
少なくともいくつかの実施形態では、本開示の化合物は、緩衝剤、安定剤、血管拡張剤、防腐剤、界面活性剤、塩、糖、又は１つ以上のヒドロキシル、アルコール、ジオール、又はフェノールを含む化合物のうちの１つ以上を含む溶液に製剤化される。例えば、溶液は、クエン酸塩、亜鉛、及び／又はクレゾールのうちの１つ以上を含むことができる。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ヒト膵臓のヒトポリペプチドホルモン、インスリン、グルカゴン、ＧＬＰ－１、ソマトスタチン、胃抑制ポリペプチド、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド、２つ以上のヒトポリペプチドホルモンからの配列を含むハイブリッドペプチド、又はそれらの類似体を含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ａ鎖及びＢ鎖を含むヒトインスリン又はヒトインスリン類似体を含み、Ａ鎖は、配列番号１及び３～３３から選択される配列を含み、Ｂ鎖は、配列番号２及び３４～７４、２４０４７、及び２４０４８から選択される配列を含み、
各Ｚ１ｃは、独立して、ＦＦ１、ＦＦ１０、ＦＦ１２、ＦＦ１４、ＦＦ１５、ＦＦ１１４、ＦＦ１１５、ＦＦ１１６、ＦＦ１６３、ＦＦ１９３、ＦＦ１９４、ＦＦ２０３、及びＦＦ２２１～ＦＦ２２４から選択され、直接的又はリンカーを介して間接的のいずれかで、Ｚ１ａ及び／若しくはＺ１ｂ、又はＸ１に共有結合しており、
各Ｚ１ａは、独立して非存在であるか、又は独立して、Ｋ、ＧＫ、ＫＧＳＨ（配列番号２４０４９）、ＫＧＳＨＫ（配列番号４２３８）、ＫＮＳＴＫ（配列番号５０８５）、ＧＫＡＳＨＫ（配列番号１２４１４）、ＧＫＥＥＥＫ（配列番号１２６７７）、ＧＫＥＥＨＫ（配列番号１２６８０）、ＧＫＧＨＳＫ（配列番号１３１２０）、ＧＫＧＳＨ（配列番号２４０５０）、ＧＫＧＳＨＫ（配列番号１３１９８）、ＧＫＧＳＴＫ（配列番号１３２０５）、ＧＫＨＥＮＫ（配列番号１３２７１）、ＧＫＮＳＨＫ（配列番号１３９８２）、ＧＫＮＳＴＫ（配列番号１３９８９）、ＧＫＱＳＳＫ（配列番号１４３８０）、ＧＫＹＱＦＫ（配列番号１５１２８）、ＧＫＧＳＫＫ（配列番号２４０４５）、ＧＫＫＰＧＫＫ（配列番号２４０４６）、ＧＫＧＰＳＫ（配列番号２４０４４）、ＧＫＰＳＨＫＰ（配列番号２４０４３）、及びＧＳＨＫＧＳＨＫ（配列番号２４０４２）から選択される配列を含み、
各リンカーは、ＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ４、及びＦＬ５から選択され、
各ｍ’は、独立して０又は１であり、
各ｎ’は、独立して０、１、２、又は３であり、
各ｏ’は、独立して１、２、３、４、又は５であり、
各ｐ’は、１、２、３、４、又は５であり、
ｑ’は、１、２、３、又は４であり、ｎ’、ｏ’、ｐ’、又はｑ’のいずれかが２以上の場合、対応する基Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、及びＺ１ｃは、独立して選択され、同一であっても異なっていてもよく、
各Ｚ１ｃは、独立して、直接的又は間接的に、Ｚ１ａのアミン、Ｚ１ｂのアミン、又はＸ１に共有結合している。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ａ鎖及びＢ鎖を含むヒトインスリン又はヒトインスリン類似体を含み、Ａ鎖は、配列番号１を含み、Ｂ鎖は、配列番号２、３６、２４０４７、及び２４０４８から選択され、
各Ｚ１ｃは、独立して、ＦＦ１、ＦＦ１０、ＦＦ１２、ＦＦ１４、ＦＦ１５、ＦＦ１１４、ＦＦ１１５、ＦＦ１１６、ＦＦ１９３、ＦＦ１９４、ＦＦ２０３、及びＦＦ２２１～ＦＦ２２４から選択され、直接的又はリンカーを介して間接的に、Ｚ１ａ及び／若しくはＺ１ｂ、又はＸ１に共有結合しており、
各Ｚ１ａは、独立して、Ｋ、ＧＫ、ＫＧＳＨ（配列番号２４０４９）、ＫＧＳＨＫ（配列番号４２３８）、ＫＮＳＴＫ（配列番号５０８５）、ＧＫＡＳＨＫ（配列番号１２４１４）、ＧＫＥＥＥＫ（配列番号１２６７７）、ＧＫＥＥＨＫ（配列番号１２６８０）、ＧＫＧＨＳＫ（配列番号１３１２０）、ＧＫＧＳＨ（配列番号２４０５０）、ＧＫＧＳＨＫ（配列番号１３１９８）、ＧＫＧＳＴＫ（配列番号１３２０５）、ＧＫＨＥＮＫ（配列番号１３２７１）、ＧＫＮＳＨＫ（配列番号１３９８２）、ＧＫＮＳＴＫ（配列番号１３９８９）、ＧＫＱＳＳＫ（配列番号１４３８０）、ＧＫＹＱＦＫ（配列番号１５１２８）、ＧＫＧＳＫＫ（配列番号２４０４５）、ＧＫＫＰＧＫＫ（配列番号２４０４６）、ＧＫＧＰＳＫ（配列番号２４０４４）、ＧＫＰＳＨＫＰ（配列番号２４０４３）、及びＧＳＨＫＧＳＨＫ（配列番号２４０４２）から選択される配列を含み、
各リンカーは、独立して非存在であるか、又は独立してＦＬ３及びＦＬ５から選択され、
各ｍ’は、独立して０又は１であり、
各ｎ’は、独立して０又は２であり、
各ｏ’は、独立して１、２、又は３であり、
各ｐ’は、１、２、又は３であり、
ｑ’は、１、２、又は３であり、ｎ’、ｏ’、ｐ’、又はｑ’のいずれかが２以上の場合、対応する基Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、及びＺ１ｃは、独立して選択され、同一であっても異なっていてもよく、
各Ｚ１ｃは、独立して、直接的又は間接的に、Ｚ１ａのアミン、Ｚ１ｂのアミン、又はＸ１に共有結合している。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ａの各々は、独立して非存在であるか、又は独立して、Ｋ、ＧＫ、ＫＧＳＨ（配列番号２４０４９）、ＧＫＧＳＨ（配列番号２４０５０）、ＫＧＳＨＫ（配列番号４２３８）、及びＧＫＧＳＨＫ（配列番号１３１９８）から選択される配列を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ｃの各々は、独立して、ＦＦ１、ＦＦ１０、ＦＦ１２、ＦＦ１４、ＦＦ１５、ＦＦ１１４、ＦＦ１１５、ＦＦ１１６、及びＦＦ２２１～ＦＦ２２４から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ２は、独立して、式Ｆ１及びＦ２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ２は、Ｆ２である。いくつかの実施形態では、Ｂ１又はＢ２の少なくとも１つのＲ１は、Ｆ又はＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｚ１ｂは、独立して、非存在、ＦＬ３、又はＦＬ５である。いくつかの実施形態では、Ｚ１ｃの各々は、独立して、ＦＦ１０、ＦＦ１２、ＦＦ１１６、ＦＦ２２１、ＦＦ２２２、及びＦＦ２２４から選択される。いくつかの実施形態では、各Ｂ１及びＢ２は、Ｆ２であり、アミド結合を使用してＺ１ｃに共有結合しており、
各Ｚ１ｂは、独立して、非存在、ｐが１、２、若しくは３であるＦＬ３、又はｐが２、３、若しくは４であるＦＬ５であり、
各ＦＦは、独立して、ＦＦ１０、ＦＦ１２、ＦＦ１１６、ＦＦ１３４、ＦＦ１６３、ＦＦ１９３、ＦＦ２０３、ＦＦ２２１、ＦＦ２２２、及びＦＦ２２４から選択され、ＦＦ１２及びＦＦ２２２は、（Ｓ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）立体化学のいずれかを有し、
各Ｚ１ｃは、ＦＬ３又はＦＬ５を介して直接的又は間接的のいずれかで、Ｘ１の１つ以上のリジン側鎖又はＸ１のＮ末端のアミン基に結合しており、
Ｘ１は、ポリペプチド原薬及び／又はリジンに置換、挿入、若しくは変異した０～４個の残基を任意に有するインスリンであり、リジンは、直接的又は間接的に、Ｚ１ｃに各々結合している。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ｃは、ＦＦ２２４であり、ｎ’は、０であり、Ｚ１ａは、アミン含有アミノ酸である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ｃは、リンカーを介してＸ１に直接共有結合しており、リンカーは、独立して、γ－グルタミン酸、β－アラニン、並びに
式ＦＬ３
（式中、ｐは、１、２、又は３である）、及び
式ＦＬ５
（式中、ｐは、２、３、又は４である）から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、化合物に直接的又は間接的に共有結合した原薬を更に含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例３１５、３１８、３２０、６０５～６０８、６１０～６１２、５８９～５９５、５６２～５７４、及び８０３～８７６から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ポリペプチド原薬及び／又はリジンに置換、挿入、若しくは変異した０～４個の残基を任意に有するインスリンであり、リジンは、Ｚ１ｃに各々結合している。
いくつかの実施形態では、１つ以上のアミンは、各々独立してアセチル化及び／又は独立してアルキル化されている。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ポリペプチド原薬を含み、Ｘ１への共有結合は、１つ以上のリジン残基のアミノ基及び／又はＸ１のＮ末端アミノ基に対するものである。
いくつかの実施形態では、ＦＦ１～ＦＦ２２４の各Ｒ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アシル基、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ２２ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｒ１は、１つ以上のＣ１－Ｃ２２ハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、又はアリール基を任意に含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ４は、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アシル基、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ２２ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｘ４は、１つ以上のＣ１－Ｃ２２ハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、又はアリール基を任意に含み、ｍは、１、２、３、４、又は５である。
いくつかの実施形態では、Ｙ９のアルキル基は、Ｃ１－Ｃ２２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ９は、ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、ＦＦ１～ＦＦ２２３の少なくとも１つの一級又は二級アミンは、Ｂ６に共有結合している。
いくつかの実施形態では、化合物のアミンは、アミド結合を介して、芳香族ホウ素含有基に結合している。
いくつかの実施形態では、芳香族ホウ素含有基は、フェニルボロン酸、ボロキソール、及びフェニルボロン酸から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、緩衝剤、安定剤、血管拡張剤、防腐剤、界面活性剤、塩、糖、又は１つ以上のヒドロキシル、アルコール、ジオール、又はフェノールを含む化合物のうちの１つ以上を含む溶液に製剤化される。いくつかの実施形態では、溶液は、クエン酸塩、亜鉛、及び／又はクレゾールのうちの１つ以上を含む。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ｃは、システインに結合している。
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、直接的又はリンカーを介してのいずれかで、ジオール、糖、炭水化物若しくはジオール含有分子に共有結合している。
いくつかの実施形態では、化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、抗体、アルブミン若しくはそのフラグメントに共有結合しているか、又はヒト血漿中に存在する少なくとも１つのタンパク質に結合できる分子に直接的若しくはリンカーを介してのいずれかで共有結合している。少なくとも１つの実施形態では、本開示は、本明細書に開示された化合物を治療剤又は予防剤としてヒト対象に投与する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、本明細書に開示された任意の化合物の製造のための中間体化合物として使用される。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は、少なくとも１つのＺ１ｃを含む。少なくともいくつかの実施形態では、Ｚ１ｃは、ホウ素含有化合物である。いくつかの実施形態では、ホウ素含有化合物のサブセットは、非芳香族及び／又は芳香族ホウ素含有基から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１ｃは、芳香族ホウ素含有基である。少なくとも１つの実施形態では、本開示の化合物は、
から選択される少なくとも１つのＺ１ｃを含む。
少なくともいくつかの実施形態では、Ｚ１ｃは、ＦＦ１～ＦＦ２２４から選択される。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有し、ＦＦ１、ＦＦ２、ＦＦ５、ＦＦ９、ＦＦ１１－ＦＦ１３、ＦＦ１５－ＦＦ２４、ＦＦ２７、ＦＦ３１、ＦＦ３４－ＦＦ３６、ＦＦ３８、ＦＦ３９、ＦＦ４３－ＦＦ５８、ＦＦ６０－ＦＦ７０、ＦＦ７２－ＦＦ７５、ＦＦ７７－ＦＦ８０、ＦＦ８２－ＦＦ８４、ＦＦ８６－ＦＦ２１２、ＦＦ２１６－ＦＦ２２０、ＦＦ２２２、ＦＦ２２３、及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのＺ１ｃを含む。
いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１つのＦＦ１２及び／又はＦＦ１１６を含む。いくつかの実施形態では、ＦＦ１２及びＦＦ１１６の立体化学は、独立して、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）、及び（Ｒ，Ｓ）から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ヒトインスリン又はＡ鎖及びＢ鎖を含むヒトインスリン類似体を含み、ヒトインスリン類似体のＡ鎖のＣ末端は、最大２０残基のポリペプチドで任意に伸長され、かつ／又はヒトインスリン類似体のＢ鎖のＮ末端は、最大１０残基のポリペプチドで任意に伸長される。いくつかの実施形態では、インスリンＡ鎖及び／又はインスリンＢ鎖の１～６個の残基は、欠失又は変異している。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、アミン側鎖を有する少なくとも１つのリジンを含み、Ｚ１ｃは、アミン側鎖に直接共有結合している。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、アミン側鎖を有する１つ以上のアミノ酸を含む少なくとも１つのＺ１ａを含み、１つ以上のアミノ酸は、リジン、ジアミノプロピオン酸、ジアミノ酪酸、及びオルニチンから選択され、Ｚ１ｃは、アミン側鎖に直接的又は間接的に共有結合している。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、重水素、トリチウム、炭素１３、炭素１４、及びヨウ素１２４から選択される１つ以上の同位体を含み得る。少なくとも１つの実施形態では、化合物は、重水素を含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、酸含有リンカーを介して少なくとも１つのＺ１ｃに共有結合した原薬を含む。いくつかの実施形態では、本開示の組成物は、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物（例えば、式ＩのＸ１及び１つ以上のＺ１ｃを含む化合物）、あるいはその互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又は薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される同位体誘導体を含む。
いくつかの実施形態では、本開示はまた、糖尿病の治療のため、血糖値の制御のため、又はジオールを含む低分子若しくは糖類の生理的レベルに基づいて薬物の放出を制御するための医薬として使用するための、本明細書に開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物又は混合物を提供する。
開示されるいくつかの実施形態は、本明細書に開示される化合物を治療剤又は予防剤としてヒト対象に投与する方法である。
いくつかの実施形態では、本開示は、少なくとも１つのアルキル化及び／又はアミド化ステップを含む、本明細書に開示される化合物の製造方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、実施例１～８８０など、本明細書に開示される化合物を含むデバイス又は製剤を投与することによって対象を治療する方法を提供する。例えば、デバイスは、固定用量注射器、マイクロドージング注射器、内部又は外部パッチであり得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、糖尿病、耐糖能障害、高血糖症、又はメタボリックシンドローム（メタボリックシンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群）を治療又は予防する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
少なくともいくつかの実施形態では、本開示は、式ＦＦ１～ＦＦ２２４の化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又は薬学的に許容される塩、若しくは水和物、若しくは同位体誘導体を対象とする。少なくともいくつかの実施形態では、本開示は、式ＦＦ１～ＦＦ４８、式ＦＦ４９～ＦＦ８８、ＦＦ８９～ＦＦ１１２、ＦＦ１１３～ＦＦ１３６、ＦＦ１３７～ＦＦ１６０、ＦＦ１６１～ＦＦ１６４、ＦＦ１６５～ＦＦ１６６、ＦＦ１６７～ＦＦ１９２、ＦＦ１９３～ＦＦ２０９、及びＦＦ２１０～ＦＦ２２４から選択される化合物を対象とする。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＦＦ１～ＦＦ４８から選択される化合物を対象とし、
式中、Ｘは、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
ｉは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｊは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表す。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＦＦ４９～ＦＦ８８から選択される化合物を対象とし、
式中、Ｘは、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
ｉは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｊは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
Ｒ１ａは、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、Ｈ、及びＯＨから選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ及びＣＯＯＨから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つは、ＣＨ３又はＯＨであり、
Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＦＦ８９～ＦＦ１１２から選択される化合物を対象とし、
式中、Ｘは、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
ｉは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基、カルボン酸誘導体、又はＨを表し、各ＦＦ構造のＢ１、Ｂ２及びＢ３のうちの少なくとも２つは、独立して、芳香族ホウ素含有基である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＦＦ１１３～ＦＦ１３６から選択される化合物を対象とし、
式中、Ｘは、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
ｉは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｊは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｉ＋ｊ＋ｋ＋ｍは、０より大きく、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｒ１は、１つ以上のハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、アルキル、又はアリール基を任意に含み、
Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表す。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＦＦ１３７～ＦＦ１６０から選択される化合物を対象とし、
式中、Ｘは、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
ｉは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｊは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｋは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｉ＋ｊ＋ｋ＋ｍは、０より大きく、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｒ１は、１つ以上のハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、アルキル、又はアリール基を任意に含み、
Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表す。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＦＦ１６１～ＦＦ１６４から選択される化合物を対象とし、
式中、Ｘは、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
ｉは、１、２、３、４、又は５（例えば、１、２、３、又は５）であり、
ｊは、１、２、３、４、又は５（例えば、１、２、３、又は５）であり、
ｊの異なる値に対する各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨＦ２、及び（ＣＨ２）ｍＣＨ３から選択され、ｍは、１、２、３、４、又は５であり、
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６及びＹ７は、各々独立して、Ｈ、ＣＨ２－Ｘ４、及び式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され（前に定義したとおり）、
Ｘ４は、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各々は、１つ以上のハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、アルキル、又はアリール基を任意に含み、ｍは、１、２、３、４、又は５であり、
式ＦＦ１６２及びＦＦ１６３のＹ５、Ｙ６及びＹ７のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、
ＦＦ１６４のＹ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つは、Ｈではなく、
Ｘａは、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（（ＣＨ２）３ＣＨ３）２、又はＣＨ（ＣＨ２ ＣＨ３）２を表し、
Ｘｂは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、又はＳを表し、
Ｘｃは、ＣＨ又はＮを表し、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及び（ＣＨ２）ｎＣＨ３から選択され、
ｍは、１、２、３、４、又は５であり、ｎは、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表す。いくつかの実施形態では、ｊが、４である場合、ＦＦ１６３について、Ｘは、ＮＨ２ではない。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＦＦ１６５～ＦＦ１６６から選択される化合物を対象とし、
式中、Ｘは、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
Ｘ５は、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＦＦ１６７～ＦＦ１９２から選択される化合物を対象とし、
式中、Ｘは、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表す。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＦＦ１９３～ＦＦ２０９から選択される化合物を対象とし、
式中、ＦＦ２０８及びＦＦ２０９のＲは、ＦＦ２０８又はＦＦ２０９の側鎖のアミノ基に少なくとも１つのＣＨ２基を介して共有結合しているアルキル、アリール又はハライドであり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、及び式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、
ｉは、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、１、２、３、４、又は５であり、
Ｘは、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表す。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＦＦ２１０～ＦＦ２２４から選択される化合物を対象とし、
式中、ＦＦ２１０～ＦＦ２１２のＲ１１は、独立して、式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、Ｒ１２は、アミン、ヒドロキシル、アルキル、及びハライド基から選択され、
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、アリール及び式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、Ｘは、独立して、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
Ｘ’’は、アミンであり、
ｉは、１、２、３、４、又は５であり、
ｊは、１、２、３、４、又は５であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、及びＢ６は、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３基を含む任意の化合物において、少なくとも２つの基は、独立して、芳香族ホウ素含有基である。
少なくともいくつかの実施形態では、Ｘは、式ＦＦ１～ＦＦ２２３のいずれか１つにおいてアミンである場合、Ｘが、任意にアセチル化又はアルキル化されている。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｆ１～Ｆ１２から独立して選択されるＢ１、Ｂ２及びＢ３のうちの少なくとも１つを含むか、又は化合物は、式Ｆ１～Ｆ１０から独立して選択されるＢ４、Ｂ５及びＢ６のうちの少なくとも１つを含む。少なくともいくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３は、同一であっても異なっていてもよい。Ｂ１、Ｂ２及びＢ３が全て本開示の化合物中に存在する場合、各々は、独立して、芳香族ホウ素含有基、カルボン酸誘導体、又はＨであり、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３基を含む各ＦＦ構造（すなわち、ＦＦ１～ＦＦ２２４）について、少なくとも２つの基は、独立して、芳香族ホウ素含有基である。
いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３について：
１つのＲ１は、（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－＊、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、又は（ＣＨ２）ｍ－－－＊を表し、－－－＊は、Ｚ１ｃの残部への結合点を表し、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
各残りのＲ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
いくつかの実施形態では、Ｂ４、Ｂ５について：
Ｂ４の１つのＲ１は、
を表し、
は、Ｘ１のアミンへの結合点を表し（共有結合を表す）、Ｂ５の１つのＲ１は、（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－＊、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、又は（ＣＨ２）ｍ－－－＊を表し、－－－＊は、Ｘ１の同一アミンへの結合点を表し、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
各残りのＲ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７である。
いくつかの実施形態では、Ｂ６について：
Ｂ６の１つのＲ１は、
を表し、
は、化合物の残部への結合点を表し（共有結合を表す）、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
各残りのＲ１は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍは、１、２、３、４、５、６、又は７である。
いくつかの実施形態では、
式Ｆ３～Ｆ４について：
Ｒｗは、Ｏ又はＳであり、
式Ｆ５～Ｆ１０について：
Ｙ８は、Ｏ、Ｎ、及びＮＲから選択され、Ｒは、アルキル基又はＨであり、
Ｙ９は、Ｈ、ＣＨ３、又はアルキル基であり、ただし、Ｙ８がＯの場合、Ｙ９は、ＣＨ３又は高級アルキル基であり、
各Ｙ１０は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＨ３から選択され、
ｉは、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、化合物は、
Ｎ－（３－（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０１）、
Ｎ－（４－（（４－（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０２）、
Ｎ－（４－（（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０３）、
Ｎ－（３－（（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０４）、
Ｎ－（４－（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）ブチル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０５）、
Ｎ－（３－（３－ボロノ－５－フルオロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０６）、
Ｎ－（３－（３－ボロノ－５－フルオロベンズアミド）－２，２－ジメチルプロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０７）、
ビス（３－（３－ボロノ－５－フルオロベンズアミド）プロピル）グリシン（ＤＳ０８）、
Ｎ－（４－（（３－ボロノ－５－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０９）、
Ｎ－（３－（（３－ボロノ－５－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１０）、
Ｎ－（２－（３－ボロノ－５－フルオロベンズアミド）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１１）、
Ｎ－（３－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１２）、
Ｎ－（４－（（４－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１３）、
Ｎ－（３－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）－２，２－ジメチルプロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１４）、
Ｎ－（４－（（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１５）、
Ｎ－（３－（（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１６）、
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１７）、
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１８）、
Ｎ－（３－（３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ブロモベンゾイル）グリシン（ＤＳ１９）、
Ｎ－（４－（（４－（３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ブロモベンゾイル）グリシン（ＤＳ２０）、
ビス（３－（３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）プロピル）グリシン（ＤＳ２１）、
Ｎ－（４－（（３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ブロモベンゾイル）グリシン（ＤＳ２２）、
Ｎ－（３－（（３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ブロモベンゾイル）グリシン（ＤＳ２３）、
Ｎ－（２－（３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ブロモベンゾイル）グリシン（ＤＳ２４）、
Ｎ－（３－（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ２５）、
Ｎ－（４－（（４－（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキシル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ２６）、
Ｎ－（３－（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）－２，２－ジメチルプロピル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ２７）、
ビス（３－（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）プロピル）グリシン（ＤＳ２８）、
Ｎ－（４－（（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ２９）、
Ｎ－（３－（（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ３０）、
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）シクロヘキシル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ３１）、
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）プロピル）グリシン（ＤＳ３２）、
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（５－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ペンチル）グリシン（ＤＳ３３）、
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－２，２－ジメチルプロピル）グリシン（ＤＳ３４）、
ビス（３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）プロピル）グリシン（ＤＳ３５）、
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］］オキサボロール－６－カルボキサミド）メチル）ベンジル）グリシン（ＤＳ３６）、
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）シクロヘキシル）グリシン（ＤＳ３７）、
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ブチル）グリシン（ＤＳ３８）、
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）シクロヘキシル）グリシン（ＤＳ３９）、
（Ｒ）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）プロピル）グリシン（ＤＳ４０）、
（Ｓ）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）プロピル）グリシン（ＤＳ４１）、
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）シクロヘキシル）グリシン（ＤＳ４２）、
Ｎ－（３－（４－ボロノ－３，５－ジフルオロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（４－ボロノ－３，５－ジフルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ４３）、
Ｎ－（３－（４－ボロノ－２－フルオロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（４－ボロノ－２－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ４４）、
Ｎ－（２－（Ｎ－エチル－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）グリシン（ＤＳ４５）、
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）エチル）グリシン（ＤＳ４６）、
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（５－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ヘキシル）グリシン（ＤＳ４７）、
Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（４－（（４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキシル）グリシン（ＤＳ４８）、
（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ４９）、
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）－１－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ５０）、
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）－１－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ５１）、
（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（５－ボロノ－２－フルオロベンズアミド）－１－（５－ボロノ－２－フルオロベンゾイル）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ５２）、
（Ｓ）－（１，４－ビス（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）ピペラジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ５３）、
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－Ｎ－ベンジル－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ５４）、
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ５５）、
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－Ｎ－エチル－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ５６）、
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－プロピル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ５７）、
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－イソブチル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ５８）、
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ５９）、
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－イソペンチル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ６０）、
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（キノリン－５－イルメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ６１）、
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ６２）、
（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ６３）、
（３－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（５－ボロノ－２－（メチルスルホニル）ベンズアミド）－２－カルバモイルピロリジン－１－カルボニル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（ＤＳ６４）、
（４－（（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（４－ボロノ－２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－カルバモイルピロリジン－３－イル）カルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ６５）、
（Ｒ，Ｅ）－４，５－ビス（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ペンタ－２－エン酸（ＤＳ６６）、
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル））－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＤＳ６７）、
Ｎ，Ｎ’－（（２Ｓ，３Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２，３－ジイル）ビス（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）（ＤＳ６８）、
（Ｒ）－３，４－ビス（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ブタン酸（ＤＳ６９）、
３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボキサミド）プロパン酸（ＤＳ７０）、
（Ｓ）－３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－カルボキサミド）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］］オキサボロール－６－カルボキサミド）ブタン酸（ＤＳ７１）、
（Ｒ）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－カルボキサミド）－５－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］］オキサボロール－６－カルボキサミド）ペンタン酸（ＤＳ７２）、
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボン酸（ＤＳ７３）、
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル））－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボン酸（ＤＳ７４）、
（２Ｓ，３Ｓ）－３－（１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－２－（１－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル））－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－カルボキサミド）ブタン酸（ＤＳ７５）、
（Ｒ）－５－（１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－４－（１－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－カルボキサミド）ペンタン酸（ＤＳ７６）、
（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－ボロノ－２－ニトロベンゾイル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ７７）、
（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－ボロノ－２－（メチルスルホニル）ベンゾイル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ７８）、
（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（３－ボロノ－２，６－ジフルオロベンゾイル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ７９）、
（Ｓ）－（３－（（３－ボロノ－４－フルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ニトロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８０）、
（Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－３，５－ジフルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ニトロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８１）、
（Ｓ）－（３－（（３－ボロノベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ニトロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８２）、
（Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－２－メトキシベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ニトロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８３）、
（Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ニトロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８４）、
（Ｓ）－（５－（（３－ボロノ－Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－４－フルオロベンズアミド）メチル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８５）、
（Ｓ）－（５－（（４－ボロノ－３，５－ジフルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８６）、
（Ｓ）－（３－（（３－ボロノ－Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－４－フルオロベンズアミド）メチル）フェニル）ボロン酸（ＤＳ８７）、
（Ｓ）－（５－（（４－ボロノ－２－メトキシベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８８）、
（Ｓ）－（５－（（４－ボロノ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８９）、
（Ｓ）－（４－（（３－ボロノ－４－フルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ９０）、
（Ｓ）－（４－（（４－ボロノ－３，５－ジフルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ９１）、
（Ｓ）－（４－（（３－ボロノベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ９２）、
（Ｓ）－（４－（（４－ボロノ－２－メトキシベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ９３）、
（Ｓ）－（４－（（４－ボロノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ９４）、
（Ｓ）－（５－（（３－ボロノ－５－ブロモ－Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）ベンズアミド）メチル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ９５）、
（Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－３，５－ジフルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ブロモフェニル）ボロン酸（ＤＳ９６）、
（Ｓ）－（３－（（３－ボロノ－５－ブロモ－Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）ベンズアミド）メチル）フェニル）ボロン酸（ＤＳ９７）、
（Ｓ）－（３－（（３－ボロノ－５－ブロモ－Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）ベンズアミド）メチル）－５－メトキシフェニル）ボロン酸（ＤＳ９８）、
（Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ブロモフェニル）ボロン酸（ＤＳ９９）、
（Ｓ）－（３－（（３－ボロノ－４－フルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ１００）、
（Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－３－メトキシベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ１０１）、
（Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ１０２）、
（Ｓ）－（４－（（Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）メチル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ１０３）、
（Ｓ）－（４－（（Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）メチル）－２，６－ジフルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ１０４）、
（Ｓ）－（３－（（Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）メチル）フェニル）ボロン酸（ＤＳ１０５）、
（Ｓ）－（４－（（Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）メチル）－３－メトキシフェニル）ボロン酸（ＤＳ１０６）、
（Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）メチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ１０７）、
（Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－４－オキソブチル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）メチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ１０８）、
（Ｓ）－Ｎ－（６－アミノ－５－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－６－オキソヘキシル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）メチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ１０９）、
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボン酸（ＤＳ１１０）、
（２Ｓ，３Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－カルボキサミド）－３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ブタン酸（ＤＳ１１１）、及び
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボン酸（ＤＳ１１２）から選択される。
少なくとも１つの実施形態では、本開示の化合物は、原薬の製造における中間体又は予防化合物の治療薬として使用され得る。
別の態様では、本開示は、Ａ鎖及びＢ鎖を含むヒトインスリン類似体を提供し、Ａ鎖の配列は、Ｘａａ’Ｘｂｂ’Ｘｃｃ’Ｘｄｄ’Ｘｅｅ’Ｘｆｆ’Ｘｇｇ’ＶＥＱＣＣＸｈｈ’Ｘｉｉ’ＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮＸｊｊ’Ｘｋｋ’Ｘｌｌ’Ｘｍｍ’Ｘｎｎ’Ｘｏｏ’Ｘｐｐ’（配列番号２４０１５）を含み、Ｂ鎖の配列は、
（ｉ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＫＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０１６）
（Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択されるかのいずれかである）、
（ｉｉ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＰＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０１７）
（Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択されるかのいずれかであり、Ｘｅｅが、アミノ酸残基Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択される）、
（ｉｉｉ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＫＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０１８）
（Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択されるかのいずれかであり、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つが存在し、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つは、Ｇである）、
（ｉｖ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＫＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０１９）
（Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択されるかのいずれかであり、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つが存在し、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つは、Ｓである）、
（ｖ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＫＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０２０）
（Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択されるかのいずれかであり、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも２つが存在し、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つは、Ｓであり、もう１つは、Ｇである）、を含む。
いくつかの実施形態では、Ａ鎖は、配列番号１及び３～３３から選択される配列を含み、任意にＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ、ＫＡＡ、ＫＡＤ、ＫＡＥ、ＫＡＦ、ＫＡＧ、ＫＡＨ、ＫＡＩ、ＫＡＬ、ＫＡＮ、ＫＡＱ、ＫＡＲ、ＫＡＳ、ＫＡＴ、ＫＡＹ、ＫＤＡ、ＫＤＤ、ＫＤＥ、ＫＤＦ、ＫＤＧ、ＫＤＨ、ＫＤＩ、ＫＤＬ、ＫＤＮ、ＫＤＱ、ＫＤＲ、ＫＤＳ、ＫＤＴ、ＫＤＹ、ＫＥＡ、ＫＥＤ、ＫＥＥ、ＫＥＦ、ＫＥＧ、ＫＥＨ、ＫＥＩ、ＫＥＬ、ＫＥＮ、ＫＥＱ、ＫＥＲ、ＫＥＳ、ＫＥＴ、ＫＥＹ、ＫＦＡ、ＫＦＤ、ＫＦＥ、ＫＦＦ、ＫＦＧ、ＫＦＨ、ＫＦＩ、ＫＦＬ、ＫＦＮ、ＫＦＱ、ＫＦＲ、ＫＦＳ、ＫＦＴ、ＫＦＹ、ＫＧＡ、ＫＧＤ、ＫＧＥ、ＫＧＦ、ＫＧＧ、ＫＧＨ、ＫＧＩ、ＫＧＬ、ＫＧＮ、ＫＧＱ、ＫＧＲ、ＫＧＳ、ＫＧＴ、ＫＧＹ、ＫＨＡ、ＫＨＤ、ＫＨＥ、ＫＨＦ、ＫＨＧ、ＫＨＨ、ＫＨＩ、ＫＨＬ、ＫＨＮ、ＫＨＱ、ＫＨＲ、ＫＨＳ、ＫＨＴ、ＫＨＹ、ＫＩＡ、ＫＩＤ、ＫＩＥ、ＫＩＦ、ＫＩＧ、ＫＩＨ、ＫＩＩ、ＫＩＬ、ＫＩＮ、ＫＩＱ、ＫＩＲ、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＩＹ、ＫＬＡ、ＫＬＤ、ＫＬＥ、ＫＬＦ、ＫＬＧ、ＫＬＨ、ＫＬＩ、ＫＬＬ、ＫＬＮ、ＫＬＱ、ＫＬＲ、ＫＬＳ、ＫＬＴ、ＫＬＹ、ＫＮＡ、ＫＮＤ、ＫＮＥ、ＫＮＦ、ＫＮＧ、ＫＮＨ、ＫＮＩ、ＫＮＬ、ＫＮＮ、ＫＮＱ、ＫＮＲ、ＫＮＳ、ＫＮＴ、ＫＮＹ、ＫＰＡ、ＫＰＤ、ＫＰＥ、ＫＰＦ、ＫＰＧ、ＫＰＨ、ＫＰＩ、ＫＰＬ、ＫＰＮ、ＫＰＱ、ＫＰＲ、ＫＰＳ、ＫＰＴ、ＫＰＹ、ＫＱＡ、ＫＱＤ、ＫＱＥ、ＫＱＦ、ＫＱＧ、ＫＱＨ、ＫＱＩ、ＫＱＬ、ＫＱＮ、ＫＱＱ、ＫＱＲ、ＫＱＳ、ＫＱＴ、ＫＱＹ、ＫＲＡ、ＫＲＤ、ＫＲＥ、ＫＲＦ、ＫＲＧ、ＫＲＨ、ＫＲＩ、ＫＲＬ、ＫＲＮ、ＫＲＱ、ＫＲＲ、ＫＲＳ、ＫＲＴ、ＫＲＹ、ＫＳＡ、ＫＳＤ、ＫＳＥ、ＫＳＦ、ＫＳＧ、ＫＳＨ、ＫＳＩ、ＫＳＬ、ＫＳＮ、ＫＳＱ、ＫＳＲ、ＫＳＳ、ＫＳＴ、ＫＳＹ、ＫＴＡ、ＫＴＤ、ＫＴＥ、ＫＴＦ、ＫＴＧ、ＫＴＨ、ＫＴＩ、ＫＴＬ、ＫＴＮ、ＫＴＱ、ＫＴＲ、ＫＴＳ、ＫＴＴ、ＫＴＹ、ＫＹＡ、ＫＹＤ、ＫＹＥ、ＫＹＦ、ＫＹＧ、ＫＹＨ、ＫＹＩ、ＫＹＬ、ＫＹＮ、ＫＹＱ、ＫＹＲ、ＫＹＳ、ＫＹＴ、ＫＹＹ、及び配列番号７５～２４０１４、２４０３７～２４０４６から選択される少なくとも１つによってＮ末端及び／又はＣ末端に付加され、Ｂ鎖は、配列番号２及び３４～７４、２４０４７、及び２４０４８のうちの少なくとも１つを含み、任意にＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ、ＫＡＡ、ＫＡＤ、ＫＡＥ、ＫＡＦ、ＫＡＧ、ＫＡＨ、ＫＡＩ、ＫＡＬ、ＫＡＮ、ＫＡＱ、ＫＡＲ、ＫＡＳ、ＫＡＴ、ＫＡＹ、ＫＤＡ、ＫＤＤ、ＫＤＥ、ＫＤＦ、ＫＤＧ、ＫＤＨ、ＫＤＩ、ＫＤＬ、ＫＤＮ、ＫＤＱ、ＫＤＲ、ＫＤＳ、ＫＤＴ、ＫＤＹ、ＫＥＡ、ＫＥＤ、ＫＥＥ、ＫＥＦ、ＫＥＧ、ＫＥＨ、ＫＥＩ、ＫＥＬ、ＫＥＮ、ＫＥＱ、ＫＥＲ、ＫＥＳ、ＫＥＴ、ＫＥＹ、ＫＦＡ、ＫＦＤ、ＫＦＥ、ＫＦＦ、ＫＦＧ、ＫＦＨ、ＫＦＩ、ＫＦＬ、ＫＦＮ、ＫＦＱ、ＫＦＲ、ＫＦＳ、ＫＦＴ、ＫＦＹ、ＫＧＡ、ＫＧＤ、ＫＧＥ、ＫＧＦ、ＫＧＧ、ＫＧＨ、ＫＧＩ、ＫＧＬ、ＫＧＮ、ＫＧＱ、ＫＧＲ、ＫＧＳ、ＫＧＴ、ＫＧＹ、ＫＨＡ、ＫＨＤ、ＫＨＥ、ＫＨＦ、ＫＨＧ、ＫＨＨ、ＫＨＩ、ＫＨＬ、ＫＨＮ、ＫＨＱ、ＫＨＲ、ＫＨＳ、ＫＨＴ、ＫＨＹ、ＫＩＡ、ＫＩＤ、ＫＩＥ、ＫＩＦ、ＫＩＧ、ＫＩＨ、ＫＩＩ、ＫＩＬ、ＫＩＮ、ＫＩＱ、ＫＩＲ、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＩＹ、ＫＬＡ、ＫＬＤ、ＫＬＥ、ＫＬＦ、ＫＬＧ、ＫＬＨ、ＫＬＩ、ＫＬＬ、ＫＬＮ、ＫＬＱ、ＫＬＲ、ＫＬＳ、ＫＬＴ、ＫＬＹ、ＫＮＡ、ＫＮＤ、ＫＮＥ、ＫＮＦ、ＫＮＧ、ＫＮＨ、ＫＮＩ、ＫＮＬ、ＫＮＮ、ＫＮＱ、ＫＮＲ、ＫＮＳ、ＫＮＴ、ＫＮＹ、ＫＰＡ、ＫＰＤ、ＫＰＥ、ＫＰＦ、ＫＰＧ、ＫＰＨ、ＫＰＩ、ＫＰＬ、ＫＰＮ、ＫＰＱ、ＫＰＲ、ＫＰＳ、ＫＰＴ、ＫＰＹ、ＫＱＡ、ＫＱＤ、ＫＱＥ、ＫＱＦ、ＫＱＧ、ＫＱＨ、ＫＱＩ、ＫＱＬ、ＫＱＮ、ＫＱＱ、ＫＱＲ、ＫＱＳ、ＫＱＴ、ＫＱＹ、ＫＲＡ、ＫＲＤ、ＫＲＥ、ＫＲＦ、ＫＲＧ、ＫＲＨ、ＫＲＩ、ＫＲＬ、ＫＲＮ、ＫＲＱ、ＫＲＲ、ＫＲＳ、ＫＲＴ、ＫＲＹ、ＫＳＡ、ＫＳＤ、ＫＳＥ、ＫＳＦ、ＫＳＧ、ＫＳＨ、ＫＳＩ、ＫＳＬ、ＫＳＮ、ＫＳＱ、ＫＳＲ、ＫＳＳ、ＫＳＴ、ＫＳＹ、ＫＴＡ、ＫＴＤ、ＫＴＥ、ＫＴＦ、ＫＴＧ、ＫＴＨ、ＫＴＩ、ＫＴＬ、ＫＴＮ、ＫＴＱ、ＫＴＲ、ＫＴＳ、ＫＴＴ、ＫＴＹ、ＫＹＡ、ＫＹＤ、ＫＹＥ、ＫＹＦ、ＫＹＧ、ＫＹＨ、ＫＹＩ、ＫＹＬ、ＫＹＮ、ＫＹＱ、ＫＹＲ、ＫＹＳ、ＫＹＴ、ＫＹＹ及び配列番号７５～２４０１４、２４０３７～２４０４６から選択される少なくとも１つによってＮ末端及び／又はＣ末端に付加される。
いくつかの実施形態では、Ａ鎖は、配列番号１及び３～３３から選択される配列を含み、Ｂ鎖は、配列番号２及び３４～７４、２４０４７、及び２４０４８のうちの少なくとも１つを含み、
（ａ）
Ａ鎖及びＢ鎖は、各々独立してかつ任意に
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ、ＫＡＡ、ＫＡＤ、ＫＡＥ、ＫＡＦ、ＫＡＧ、ＫＡＨ、ＫＡＩ、ＫＡＬ、ＫＡＮ、ＫＡＱ、ＫＡＲ、ＫＡＳ、ＫＡＴ、ＫＡＹ、ＫＤＡ、ＫＤＤ、ＫＤＥ、ＫＤＦ、ＫＤＧ、ＫＤＨ、ＫＤＩ、ＫＤＬ、ＫＤＮ、ＫＤＱ、ＫＤＲ、ＫＤＳ、ＫＤＴ、ＫＤＹ、ＫＥＡ、ＫＥＤ、ＫＥＥ、ＫＥＦ、ＫＥＧ、ＫＥＨ、ＫＥＩ、ＫＥＬ、ＫＥＮ、ＫＥＱ、ＫＥＲ、ＫＥＳ、ＫＥＴ、ＫＥＹ、ＫＦＡ、ＫＦＤ、ＫＦＥ、ＫＦＦ、ＫＦＧ、ＫＦＨ、ＫＦＩ、ＫＦＬ、ＫＦＮ、ＫＦＱ、ＫＦＲ、ＫＦＳ、ＫＦＴ、ＫＦＹ、ＫＧＡ、ＫＧＤ、ＫＧＥ、ＫＧＦ、ＫＧＧ、ＫＧＨ、ＫＧＩ、ＫＧＬ、ＫＧＮ、ＫＧＱ、ＫＧＲ、ＫＧＳ、ＫＧＴ、ＫＧＹ、ＫＨＡ、ＫＨＤ、ＫＨＥ、ＫＨＦ、ＫＨＧ、ＫＨＨ、ＫＨＩ、ＫＨＬ、ＫＨＮ、ＫＨＱ、ＫＨＲ、ＫＨＳ、ＫＨＴ、ＫＨＹ、ＫＩＡ、ＫＩＤ、ＫＩＥ、ＫＩＦ、ＫＩＧ、ＫＩＨ、ＫＩＩ、ＫＩＬ、ＫＩＮ、ＫＩＱ、ＫＩＲ、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＩＹ、ＫＬＡ、ＫＬＤ、ＫＬＥ、ＫＬＦ、ＫＬＧ、ＫＬＨ、ＫＬＩ、ＫＬＬ、ＫＬＮ、ＫＬＱ、ＫＬＲ、ＫＬＳ、ＫＬＴ、ＫＬＹ、ＫＮＡ、ＫＮＤ、ＫＮＥ、ＫＮＦ、ＫＮＧ、ＫＮＨ、ＫＮＩ、ＫＮＬ、ＫＮＮ、ＫＮＱ、ＫＮＲ、ＫＮＳ、ＫＮＴ、ＫＮＹ、ＫＰＡ、ＫＰＤ、ＫＰＥ、ＫＰＦ、ＫＰＧ、ＫＰＨ、ＫＰＩ、ＫＰＬ、ＫＰＮ、ＫＰＱ、ＫＰＲ、ＫＰＳ、ＫＰＴ、ＫＰＹ、ＫＱＡ、ＫＱＤ、ＫＱＥ、ＫＱＦ、ＫＱＧ、ＫＱＨ、ＫＱＩ、ＫＱＬ、ＫＱＮ、ＫＱＱ、ＫＱＲ、ＫＱＳ、ＫＱＴ、ＫＱＹ、ＫＲＡ、ＫＲＤ、ＫＲＥ、ＫＲＦ、ＫＲＧ、ＫＲＨ、ＫＲＩ、ＫＲＬ、ＫＲＮ、ＫＲＱ、ＫＲＲ、ＫＲＳ、ＫＲＴ、ＫＲＹ、ＫＳＡ、ＫＳＤ、ＫＳＥ、ＫＳＦ、ＫＳＧ、ＫＳＨ、ＫＳＩ、ＫＳＬ、ＫＳＮ、ＫＳＱ、ＫＳＲ、ＫＳＳ、ＫＳＴ、ＫＳＹ、ＫＴＡ、ＫＴＤ、ＫＴＥ、ＫＴＦ、ＫＴＧ、ＫＴＨ、ＫＴＩ、ＫＴＬ、ＫＴＮ、ＫＴＱ、ＫＴＲ、ＫＴＳ、ＫＴＴ、ＫＴＹ、ＫＹＡ、ＫＹＤ、ＫＹＥ、ＫＹＦ、ＫＹＧ、ＫＹＨ、ＫＹＩ、ＫＹＬ、ＫＹＮ、ＫＹＱ、ＫＹＲ、ＫＹＳ、ＫＹＴ、ＫＹＹ、
配列番号７５～２４０１４、２４０３７～２４０４６、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ、ＫＡＡ、ＫＡＤ、ＫＡＥ、ＫＡＦ、ＫＡＧ、ＫＡＨ、ＫＡＩ、ＫＡＬ、ＫＡＮ、ＫＡＱ、ＫＡＲ、ＫＡＳ、ＫＡＴ、ＫＡＹ、ＫＤＡ、ＫＤＤ、ＫＤＥ、ＫＤＦ、ＫＤＧ、ＫＤＨ、ＫＤＩ、ＫＤＬ、ＫＤＮ、ＫＤＱ、ＫＤＲ、ＫＤＳ、ＫＤＴ、ＫＤＹ、ＫＥＡ、ＫＥＤ、ＫＥＥ、ＫＥＦ、ＫＥＧ、ＫＥＨ、ＫＥＩ、ＫＥＬ、ＫＥＮ、ＫＥＱ、ＫＥＲ、ＫＥＳ、ＫＥＴ、ＫＥＹ、ＫＦＡ、ＫＦＤ、ＫＦＥ、ＫＦＦ、ＫＦＧ、ＫＦＨ、ＫＦＩ、ＫＦＬ、ＫＦＮ、ＫＦＱ、ＫＦＲ、ＫＦＳ、ＫＦＴ、ＫＦＹ、ＫＧＡ、ＫＧＤ、ＫＧＥ、ＫＧＦ、ＫＧＧ、ＫＧＨ、ＫＧＩ、ＫＧＬ、ＫＧＮ、ＫＧＱ、ＫＧＲ、ＫＧＳ、ＫＧＴ、ＫＧＹ、ＫＨＡ、ＫＨＤ、ＫＨＥ、ＫＨＦ、ＫＨＧ、ＫＨＨ、ＫＨＩ、ＫＨＬ、ＫＨＮ、ＫＨＱ、ＫＨＲ、ＫＨＳ、ＫＨＴ、ＫＨＹ、ＫＩＡ、ＫＩＤ、ＫＩＥ、ＫＩＦ、ＫＩＧ、ＫＩＨ、ＫＩＩ、ＫＩＬ、ＫＩＮ、ＫＩＱ、ＫＩＲ、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＩＹ、ＫＬＡ、ＫＬＤ、ＫＬＥ、ＫＬＦ、ＫＬＧ、ＫＬＨ、ＫＬＩ、ＫＬＬ、ＫＬＮ、ＫＬＱ、ＫＬＲ、ＫＬＳ、ＫＬＴ、ＫＬＹ、ＫＮＡ、ＫＮＤ、ＫＮＥ、ＫＮＦ、ＫＮＧ、ＫＮＨ、ＫＮＩ、ＫＮＬ、ＫＮＮ、ＫＮＱ、ＫＮＲ、ＫＮＳ、ＫＮＴ、ＫＮＹ、ＫＰＡ、ＫＰＤ、ＫＰＥ、ＫＰＦ、ＫＰＧ、ＫＰＨ、ＫＰＩ、ＫＰＬ、ＫＰＮ、ＫＰＱ、ＫＰＲ、ＫＰＳ、ＫＰＴ、ＫＰＹ、ＫＱＡ、ＫＱＤ、ＫＱＥ、ＫＱＦ、ＫＱＧ、ＫＱＨ、ＫＱＩ、ＫＱＬ、ＫＱＮ、ＫＱＱ、ＫＱＲ、ＫＱＳ、ＫＱＴ、ＫＱＹ、ＫＲＡ、ＫＲＤ、ＫＲＥ、ＫＲＦ、ＫＲＧ、ＫＲＨ、ＫＲＩ、ＫＲＬ、ＫＲＮ、ＫＲＱ、ＫＲＲ、ＫＲＳ、ＫＲＴ、ＫＲＹ、ＫＳＡ、ＫＳＤ、ＫＳＥ、ＫＳＦ、ＫＳＧ、ＫＳＨ、ＫＳＩ、ＫＳＬ、ＫＳＮ、ＫＳＱ、ＫＳＲ、ＫＳＳ、ＫＳＴ、ＫＳＹ、ＫＴＡ、ＫＴＤ、ＫＴＥ、ＫＴＦ、ＫＴＧ、ＫＴＨ、ＫＴＩ、ＫＴＬ、ＫＴＮ、ＫＴＱ、ＫＴＲ、ＫＴＳ、ＫＴＴ、ＫＴＹ、ＫＹＡ、ＫＹＤ、ＫＹＥ、ＫＹＦ、ＫＹＧ、ＫＹＨ、ＫＹＩ、ＫＹＬ、ＫＹＮ、ＫＹＱ、ＫＹＲ、ＫＹＳ、ＫＹＴ、ＫＹＹ、及び、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ及び配列番号７５～３２２４、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ及び配列番号３２２５～６３７４、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ及び配列番号６３７５～１５１９４、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ及び配列番号１５１９５～１８１３４、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ及び配列番号１８１３５～２１０７４、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ及び配列番号２１０７５～２４０１４、２４０３７～２４０４６から選択される少なくとも１つによってＮ末端及び／若しくはＣ末端に付加されるか、又は
（ｂ）
Ｂ鎖のＮ末端及びＣ末端の両方は、独立して、ペプチド結合を介して
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ、ＫＡＡ、ＫＡＤ、ＫＡＥ、ＫＡＦ、ＫＡＧ、ＫＡＨ、ＫＡＩ、ＫＡＬ、ＫＡＮ、ＫＡＱ、ＫＡＲ、ＫＡＳ、ＫＡＴ、ＫＡＹ、ＫＤＡ、ＫＤＤ、ＫＤＥ、ＫＤＦ、ＫＤＧ、ＫＤＨ、ＫＤＩ、ＫＤＬ、ＫＤＮ、ＫＤＱ、ＫＤＲ、ＫＤＳ、ＫＤＴ、ＫＤＹ、ＫＥＡ、ＫＥＤ、ＫＥＥ、ＫＥＦ、ＫＥＧ、ＫＥＨ、ＫＥＩ、ＫＥＬ、ＫＥＮ、ＫＥＱ、ＫＥＲ、ＫＥＳ、ＫＥＴ、ＫＥＹ、ＫＦＡ、ＫＦＤ、ＫＦＥ、ＫＦＦ、ＫＦＧ、ＫＦＨ、ＫＦＩ、ＫＦＬ、ＫＦＮ、ＫＦＱ、ＫＦＲ、ＫＦＳ、ＫＦＴ、ＫＦＹ、ＫＧＡ、ＫＧＤ、ＫＧＥ、ＫＧＦ、ＫＧＧ、ＫＧＨ、ＫＧＩ、ＫＧＬ、ＫＧＮ、ＫＧＱ、ＫＧＲ、ＫＧＳ、ＫＧＴ、ＫＧＹ、ＫＨＡ、ＫＨＤ、ＫＨＥ、ＫＨＦ、ＫＨＧ、ＫＨＨ、ＫＨＩ、ＫＨＬ、ＫＨＮ、ＫＨＱ、ＫＨＲ、ＫＨＳ、ＫＨＴ、ＫＨＹ、ＫＩＡ、ＫＩＤ、ＫＩＥ、ＫＩＦ、ＫＩＧ、ＫＩＨ、ＫＩＩ、ＫＩＬ、ＫＩＮ、ＫＩＱ、ＫＩＲ、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＩＹ、ＫＬＡ、ＫＬＤ、ＫＬＥ、ＫＬＦ、ＫＬＧ、ＫＬＨ、ＫＬＩ、ＫＬＬ、ＫＬＮ、ＫＬＱ、ＫＬＲ、ＫＬＳ、ＫＬＴ、ＫＬＹ、ＫＮＡ、ＫＮＤ、ＫＮＥ、ＫＮＦ、ＫＮＧ、ＫＮＨ、ＫＮＩ、ＫＮＬ、ＫＮＮ、ＫＮＱ、ＫＮＲ、ＫＮＳ、ＫＮＴ、ＫＮＹ、ＫＰＡ、ＫＰＤ、ＫＰＥ、ＫＰＦ、ＫＰＧ、ＫＰＨ、ＫＰＩ、ＫＰＬ、ＫＰＮ、ＫＰＱ、ＫＰＲ、ＫＰＳ、ＫＰＴ、ＫＰＹ、ＫＱＡ、ＫＱＤ、ＫＱＥ、ＫＱＦ、ＫＱＧ、ＫＱＨ、ＫＱＩ、ＫＱＬ、ＫＱＮ、ＫＱＱ、ＫＱＲ、ＫＱＳ、ＫＱＴ、ＫＱＹ、ＫＲＡ、ＫＲＤ、ＫＲＥ、ＫＲＦ、ＫＲＧ、ＫＲＨ、ＫＲＩ、ＫＲＬ、ＫＲＮ、ＫＲＱ、ＫＲＲ、ＫＲＳ、ＫＲＴ、ＫＲＹ、ＫＳＡ、ＫＳＤ、ＫＳＥ、ＫＳＦ、ＫＳＧ、ＫＳＨ、ＫＳＩ、ＫＳＬ、ＫＳＮ、ＫＳＱ、ＫＳＲ、ＫＳＳ、ＫＳＴ、ＫＳＹ、ＫＴＡ、ＫＴＤ、ＫＴＥ、ＫＴＦ、ＫＴＧ、ＫＴＨ、ＫＴＩ、ＫＴＬ、ＫＴＮ、ＫＴＱ、ＫＴＲ、ＫＴＳ、ＫＴＴ、ＫＴＹ、ＫＹＡ、ＫＹＤ、ＫＹＥ、ＫＹＦ、ＫＹＧ、ＫＹＨ、ＫＹＩ、ＫＹＬ、ＫＹＮ、ＫＹＱ、ＫＹＲ、ＫＹＳ、ＫＹＴ、ＫＹＹ、配列番号７５～２４０１４、２４０３７－２４０３６、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ、ＫＡＡ、ＫＡＤ、ＫＡＥ、ＫＡＦ、ＫＡＧ、ＫＡＨ、ＫＡＩ、ＫＡＬ、ＫＡＮ、ＫＡＱ、ＫＡＲ、ＫＡＳ、ＫＡＴ、ＫＡＹ、ＫＤＡ、ＫＤＤ、ＫＤＥ、ＫＤＦ、ＫＤＧ、ＫＤＨ、ＫＤＩ、ＫＤＬ、ＫＤＮ、ＫＤＱ、ＫＤＲ、ＫＤＳ、ＫＤＴ、ＫＤＹ、ＫＥＡ、ＫＥＤ、ＫＥＥ、ＫＥＦ、ＫＥＧ、ＫＥＨ、ＫＥＩ、ＫＥＬ、ＫＥＮ、ＫＥＱ、ＫＥＲ、ＫＥＳ、ＫＥＴ、ＫＥＹ、ＫＦＡ、ＫＦＤ、ＫＦＥ、ＫＦＦ、ＫＦＧ、ＫＦＨ、ＫＦＩ、ＫＦＬ、ＫＦＮ、ＫＦＱ、ＫＦＲ、ＫＦＳ、ＫＦＴ、ＫＦＹ、ＫＧＡ、ＫＧＤ、ＫＧＥ、ＫＧＦ、ＫＧＧ、ＫＧＨ、ＫＧＩ、ＫＧＬ、ＫＧＮ、ＫＧＱ、ＫＧＲ、ＫＧＳ、ＫＧＴ、ＫＧＹ、ＫＨＡ、ＫＨＤ、ＫＨＥ、ＫＨＦ、ＫＨＧ、ＫＨＨ、ＫＨＩ、ＫＨＬ、ＫＨＮ、ＫＨＱ、ＫＨＲ、ＫＨＳ、ＫＨＴ、ＫＨＹ、ＫＩＡ、ＫＩＤ、ＫＩＥ、ＫＩＦ、ＫＩＧ、ＫＩＨ、ＫＩＩ、ＫＩＬ、ＫＩＮ、ＫＩＱ、ＫＩＲ、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＩＹ、ＫＬＡ、ＫＬＤ、ＫＬＥ、ＫＬＦ、ＫＬＧ、ＫＬＨ、ＫＬＩ、ＫＬＬ、ＫＬＮ、ＫＬＱ、ＫＬＲ、ＫＬＳ、ＫＬＴ、ＫＬＹ、ＫＮＡ、ＫＮＤ、ＫＮＥ、ＫＮＦ、ＫＮＧ、ＫＮＨ、ＫＮＩ、ＫＮＬ、ＫＮＮ、ＫＮＱ、ＫＮＲ、ＫＮＳ、ＫＮＴ、ＫＮＹ、ＫＰＡ、ＫＰＤ、ＫＰＥ、ＫＰＦ、ＫＰＧ、ＫＰＨ、ＫＰＩ、ＫＰＬ、ＫＰＮ、ＫＰＱ、ＫＰＲ、ＫＰＳ、ＫＰＴ、ＫＰＹ、ＫＱＡ、ＫＱＤ、ＫＱＥ、ＫＱＦ、ＫＱＧ、ＫＱＨ、ＫＱＩ、ＫＱＬ、ＫＱＮ、ＫＱＱ、ＫＱＲ、ＫＱＳ、ＫＱＴ、ＫＱＹ、ＫＲＡ、ＫＲＤ、ＫＲＥ、ＫＲＦ、ＫＲＧ、ＫＲＨ、ＫＲＩ、ＫＲＬ、ＫＲＮ、ＫＲＱ、ＫＲＲ、ＫＲＳ、ＫＲＴ、ＫＲＹ、ＫＳＡ、ＫＳＤ、ＫＳＥ、ＫＳＦ、ＫＳＧ、ＫＳＨ、ＫＳＩ、ＫＳＬ、ＫＳＮ、ＫＳＱ、ＫＳＲ、ＫＳＳ、ＫＳＴ、ＫＳＹ、ＫＴＡ、ＫＴＤ、ＫＴＥ、ＫＴＦ、ＫＴＧ、ＫＴＨ、ＫＴＩ、ＫＴＬ、ＫＴＮ、ＫＴＱ、ＫＴＲ、ＫＴＳ、ＫＴＴ、ＫＴＹ、ＫＹＡ、ＫＹＤ、ＫＹＥ、ＫＹＦ、ＫＹＧ、ＫＹＨ、ＫＹＩ、ＫＹＬ、ＫＹＮ、ＫＹＱ、ＫＹＲ、ＫＹＳ、ＫＹＴ、ＫＹＹ、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ及び配列番号７５～３２２４、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ及び配列番号３２２５～６３７４、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ及び配列番号６３７５～１５１９４、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ及び配列番号１５１９５～１８１３４、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ及び配列番号１８１３５～２１０７４、
ＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ及び配列番号２１０７５～２４０１４、２４０３７～２４０３６から選択される１つに共有結合している。
いくつかの実施形態では、Ａ鎖は、配列番号１及び３～３３から選択される配列を含み、任意にＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ、ＫＡＡ、ＫＡＤ、ＫＡＥ、ＫＡＦ、ＫＡＧ、ＫＡＨ、ＫＡＩ、ＫＡＬ、ＫＡＮ、ＫＡＱ、ＫＡＲ、ＫＡＳ、ＫＡＴ、ＫＡＹ、ＫＤＡ、ＫＤＤ、ＫＤＥ、ＫＤＦ、ＫＤＧ、ＫＤＨ、ＫＤＩ、ＫＤＬ、ＫＤＮ、ＫＤＱ、ＫＤＲ、ＫＤＳ、ＫＤＴ、ＫＤＹ、ＫＥＡ、ＫＥＤ、ＫＥＥ、ＫＥＦ、ＫＥＧ、ＫＥＨ、ＫＥＩ、ＫＥＬ、ＫＥＮ、ＫＥＱ、ＫＥＲ、ＫＥＳ、ＫＥＴ、ＫＥＹ、ＫＦＡ、ＫＦＤ、ＫＦＥ、ＫＦＦ、ＫＦＧ、ＫＦＨ、ＫＦＩ、ＫＦＬ、ＫＦＮ、ＫＦＱ、ＫＦＲ、ＫＦＳ、ＫＦＴ、ＫＦＹ、ＫＧＡ、ＫＧＤ、ＫＧＥ、ＫＧＦ、ＫＧＧ、ＫＧＨ、ＫＧＩ、ＫＧＬ、ＫＧＮ、ＫＧＱ、ＫＧＲ、ＫＧＳ、ＫＧＴ、ＫＧＹ、ＫＨＡ、ＫＨＤ、ＫＨＥ、ＫＨＦ、ＫＨＧ、ＫＨＨ、ＫＨＩ、ＫＨＬ、ＫＨＮ、ＫＨＱ、ＫＨＲ、ＫＨＳ、ＫＨＴ、ＫＨＹ、ＫＩＡ、ＫＩＤ、ＫＩＥ、ＫＩＦ、ＫＩＧ、ＫＩＨ、ＫＩＩ、ＫＩＬ、ＫＩＮ、ＫＩＱ、ＫＩＲ、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＩＹ、ＫＬＡ、ＫＬＤ、ＫＬＥ、ＫＬＦ、ＫＬＧ、ＫＬＨ、ＫＬＩ、ＫＬＬ、ＫＬＮ、ＫＬＱ、ＫＬＲ、ＫＬＳ、ＫＬＴ、ＫＬＹ、ＫＮＡ、ＫＮＤ、ＫＮＥ、ＫＮＦ、ＫＮＧ、ＫＮＨ、ＫＮＩ、ＫＮＬ、ＫＮＮ、ＫＮＱ、ＫＮＲ、ＫＮＳ、ＫＮＴ、ＫＮＹ、ＫＰＡ、ＫＰＤ、ＫＰＥ、ＫＰＦ、ＫＰＧ、ＫＰＨ、ＫＰＩ、ＫＰＬ、ＫＰＮ、ＫＰＱ、ＫＰＲ、ＫＰＳ、ＫＰＴ、ＫＰＹ、ＫＱＡ、ＫＱＤ、ＫＱＥ、ＫＱＦ、ＫＱＧ、ＫＱＨ、ＫＱＩ、ＫＱＬ、ＫＱＮ、ＫＱＱ、ＫＱＲ、ＫＱＳ、ＫＱＴ、ＫＱＹ、ＫＲＡ、ＫＲＤ、ＫＲＥ、ＫＲＦ、ＫＲＧ、ＫＲＨ、ＫＲＩ、ＫＲＬ、ＫＲＮ、ＫＲＱ、ＫＲＲ、ＫＲＳ、ＫＲＴ、ＫＲＹ、ＫＳＡ、ＫＳＤ、ＫＳＥ、ＫＳＦ、ＫＳＧ、ＫＳＨ、ＫＳＩ、ＫＳＬ、ＫＳＮ、ＫＳＱ、ＫＳＲ、ＫＳＳ、ＫＳＴ、ＫＳＹ、ＫＴＡ、ＫＴＤ、ＫＴＥ、ＫＴＦ、ＫＴＧ、ＫＴＨ、ＫＴＩ、ＫＴＬ、ＫＴＮ、ＫＴＱ、ＫＴＲ、ＫＴＳ、ＫＴＴ、ＫＴＹ、ＫＹＡ、ＫＹＤ、ＫＹＥ、ＫＹＦ、ＫＹＧ、ＫＹＨ、ＫＹＩ、ＫＹＬ、ＫＹＮ、ＫＹＱ、ＫＹＲ、ＫＹＳ、ＫＹＴ、ＫＹＹ、配列番号７５～２４０１４、ＫＧＳＨ（配列番号２４０４９）、ＧＫＧＳＨ（配列番号２４０５０）、ＧＫＧＳＫＫ（配列番号２４０４５）、ＧＫＫＰＧＫＫ（配列番号２４０４６）、ＧＫＧＰＳＫ（配列番号２４０４４）、ＧＫＰＳＨＫＰ（配列番号２４０４３）及びＧＳＨＫＧＳＨＫ（配列番号２４０４２）から選択される少なくとも１つによってＮ末端及び／又はＣ末端に付加され、
Ｂ鎖は、配列番号２及び３４～７４、２４０４７、及び２４０４８から選択される配列を含み、任意にＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ、ＫＡＡ、ＫＡＤ、ＫＡＥ、ＫＡＦ、ＫＡＧ、ＫＡＨ、ＫＡＩ、ＫＡＬ、ＫＡＮ、ＫＡＱ、ＫＡＲ、ＫＡＳ、ＫＡＴ、ＫＡＹ、ＫＤＡ、ＫＤＤ、ＫＤＥ、ＫＤＦ、ＫＤＧ、ＫＤＨ、ＫＤＩ、ＫＤＬ、ＫＤＮ、ＫＤＱ、ＫＤＲ、ＫＤＳ、ＫＤＴ、ＫＤＹ、ＫＥＡ、ＫＥＤ、ＫＥＥ、ＫＥＦ、ＫＥＧ、ＫＥＨ、ＫＥＩ、ＫＥＬ、ＫＥＮ、ＫＥＱ、ＫＥＲ、ＫＥＳ、ＫＥＴ、ＫＥＹ、ＫＦＡ、ＫＦＤ、ＫＦＥ、ＫＦＦ、ＫＦＧ、ＫＦＨ、ＫＦＩ、ＫＦＬ、ＫＦＮ、ＫＦＱ、ＫＦＲ、ＫＦＳ、ＫＦＴ、ＫＦＹ、ＫＧＡ、ＫＧＤ、ＫＧＥ、ＫＧＦ、ＫＧＧ、ＫＧＨ、ＫＧＩ、ＫＧＬ、ＫＧＮ、ＫＧＱ、ＫＧＲ、ＫＧＳ、ＫＧＴ、ＫＧＹ、ＫＨＡ、ＫＨＤ、ＫＨＥ、ＫＨＦ、ＫＨＧ、ＫＨＨ、ＫＨＩ、ＫＨＬ、ＫＨＮ、ＫＨＱ、ＫＨＲ、ＫＨＳ、ＫＨＴ、ＫＨＹ、ＫＩＡ、ＫＩＤ、ＫＩＥ、ＫＩＦ、ＫＩＧ、ＫＩＨ、ＫＩＩ、ＫＩＬ、ＫＩＮ、ＫＩＱ、ＫＩＲ、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＩＹ、ＫＬＡ、ＫＬＤ、ＫＬＥ、ＫＬＦ、ＫＬＧ、ＫＬＨ、ＫＬＩ、ＫＬＬ、ＫＬＮ、ＫＬＱ、ＫＬＲ、ＫＬＳ、ＫＬＴ、ＫＬＹ、ＫＮＡ、ＫＮＤ、ＫＮＥ、ＫＮＦ、ＫＮＧ、ＫＮＨ、ＫＮＩ、ＫＮＬ、ＫＮＮ、ＫＮＱ、ＫＮＲ、ＫＮＳ、ＫＮＴ、ＫＮＹ、ＫＰＡ、ＫＰＤ、ＫＰＥ、ＫＰＦ、ＫＰＧ、ＫＰＨ、ＫＰＩ、ＫＰＬ、ＫＰＮ、ＫＰＱ、ＫＰＲ、ＫＰＳ、ＫＰＴ、ＫＰＹ、ＫＱＡ、ＫＱＤ、ＫＱＥ、ＫＱＦ、ＫＱＧ、ＫＱＨ、ＫＱＩ、ＫＱＬ、ＫＱＮ、ＫＱＱ、ＫＱＲ、ＫＱＳ、ＫＱＴ、ＫＱＹ、ＫＲＡ、ＫＲＤ、ＫＲＥ、ＫＲＦ、ＫＲＧ、ＫＲＨ、ＫＲＩ、ＫＲＬ、ＫＲＮ、ＫＲＱ、ＫＲＲ、ＫＲＳ、ＫＲＴ、ＫＲＹ、ＫＳＡ、ＫＳＤ、ＫＳＥ、ＫＳＦ、ＫＳＧ、ＫＳＨ、ＫＳＩ、ＫＳＬ、ＫＳＮ、ＫＳＱ、ＫＳＲ、ＫＳＳ、ＫＳＴ、ＫＳＹ、ＫＴＡ、ＫＴＤ、ＫＴＥ、ＫＴＦ、ＫＴＧ、ＫＴＨ、ＫＴＩ、ＫＴＬ、ＫＴＮ、ＫＴＱ、ＫＴＲ、ＫＴＳ、ＫＴＴ、ＫＴＹ、ＫＹＡ、ＫＹＤ、ＫＹＥ、ＫＹＦ、ＫＹＧ、ＫＹＨ、ＫＹＩ、ＫＹＬ、ＫＹＮ、ＫＹＱ、ＫＹＲ、ＫＹＳ、ＫＹＴ、ＫＹＹ、配列番号７５～２４０１４、ＫＧＳＨ（配列番号２４０４９）、ＧＫＧＳＨ（配列番号２４０５０）、ＧＫＧＳＫＫ（配列番号２４０４５）、ＧＫＫＰＧＫＫ（配列番号２４０４６）、ＧＫＧＰＳＫ（配列番号２４０４４）、ＧＫＰＳＨＫＰ（配列番号２４０４３）及びＧＳＨＫＧＳＨＫ（配列番号２４０４２）から選択される少なくとも１つによってＮ末端及び／又はＣ末端に付加される。
いくつかの実施形態では、インスリンのＡ鎖及び／又はＢ鎖に付加又はこれらから欠失された残基が４個以下である。
いくつかの実施形態では、Ｋ残基は、Ａ鎖及び／若しくはＢ鎖のＮ末端に存在し、かつ／又は３個以下のＫ残基は、Ａ鎖及び／若しくはＢ鎖のＮ末端に存在し、かつ／又は（ｉ）Ａ１４のチロシンは、グルタミン酸で置換され、かつ／若しくは（ｉｉ）Ｂ１６のチロシンは、ヒスチジンで置換され、かつ／若しくは（ｉｉｉ）Ｂ２５のフェニルアラニンは、ヒスチジンで置換され、かつ／又は、Ｂ鎖の残基Ｂ２０、Ｂ２１、及びＢ２２～Ｂ２９、Ａ鎖の残基Ａ４若しくはＡ８、及び任意に伸長されたポリペプチドの残基から選択される１～３個の残基は、リジン残基であり、かつ／又はＫ残基は、Ｂ鎖のＮ末端の１０残基以内に１つだけ存在する。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、本明細書に開示されるインスリン及び／又はインスリン類似体を含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、本明細書に開示されるインスリン及び／又はインスリン類似体を含み、インスリン及び／又はインスリン類似体は、任意の共有スペーサーを更に含む。
いくつかの実施形態では、インスリンの１～４個のリジン残基のうちの１つ以上の側鎖のアミノ基は、式Ｉによって記載されるように、各々独立して共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合している少なくとも２つのアミンを含み、１つのアミンは、インスリンのＢ鎖のＮ末端アミノ基であり、他のアミンは、インスリンのＢ鎖の残基Ｂ２２から０～５残基離れたリジンの側鎖アミン、及び／又はインスリンのＡ鎖の残基Ａ２１から１～５残基離れたリジンの側鎖アミンである。
いくつかの実施形態では、インスリンのＢ鎖のＮ末端のアミノ基は、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、ｑ’は、任意に２以上であり、インスリンは、式Ｉによって独立して記載されるようにＸ１への少なくとも１つの追加の共有結合を含む。
いくつかの実施形態では、インスリンは、実施例１～８８０などの式Ｉによって記載されるように共有結合しており、１～４個の残基は、実施例１～８８０に示されるインスリンのＡ鎖及び／又はＢ鎖から任意に付加又はら欠失される。
別の態様では、本開示は、式Ｉによって表されるコンジュゲートの製造のための中間体として使用され得るインスリン（例えば、修飾されたインスリン）を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｂ２又はＢ３のいずれにも結合していない式ＦＦ１～ＦＦ２２４の各二級アミンは、任意に独立してアセチル化又はアルキル化されている。
いくつかの実施形態では、インスリンのＡ鎖のＮ末端及び／又はＢ鎖のＮ末端は更に、少なくとも２つの芳香族ホウ素含有基に各々独立して共有結合しており、かつ／又はＢ鎖のＣ末端は、最大２０残基のポリペプチドで更に伸長されるか、又はＡ鎖のＣ末端は、最大４０残基のポリペプチドで更に伸長され、各ポリペプチドは独立して、リジン側鎖のアミノ基が、式Ｉによって記載されるように共有結合している少なくとも１つのリジン残基を含む。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｂ鎖の残基Ｂ２１のリジン及びＢ鎖の残基Ｂ２９のアルギニン、Ｂ鎖の残基Ｂ２１のリジン、及びＢ鎖の残基Ｂ２９のリジンから選択されるものを含む配列を有するインスリンであり、配列の少なくとも１つのリジンのアミノ基は、式Ｉによって記載されるように共有結合している。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｂ鎖の残基Ｂ２１のリジン、及びＢ鎖のＮ末端に少なくとも１つのリジンを含む配列を有するインスリンであり、配列の少なくとも１つのリジンのアミノ基は、式Ｉによって記載されるように共有結合している。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ａのＣ末端は、アミド結合を介してＺ１ｂに結合しており、Ｚ１ｂは、アミン結合を介してインスリンのＢ鎖のＮ末端に結合しており、インスリンは、式Ｉによって記載されるように任意に更に結合している。
いくつかの実施形態では、化合物は、側鎖を有する少なくとも３つのアミノ酸残基を含む少なくとも１つのＺ１ａを含み、Ｚ１ａの２個の残基の側鎖は、トリアゾール結合、アミド結合、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、チオレン結合、及びアミン結合から選択される少なくとも１つに含まれる共有結合を介して一緒に結合しており、２つの結合した残基は、少なくとも１残基離れている。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ａのＮ末端アミンは、Ｚ１ｃに共有結合している。
いくつかの実施形態では、化合物は、リジン、ジアミノプロピオン酸、グリシン、ジアミノ酪酸、セリン、ヒスチジン、及びオルニチンから選択される１つ以上のアミノ酸を含む少なくとも１つのＺ１ａを含み、１つ以上のアミノ酸の側鎖のうちの少なくとも１つ以上は、式Ｉによって記載されるように共有結合している。
いくつかの実施形態では、化合物は、１つ以上のグルタミン酸又はアスパラギン酸残基、及び任意に他の天然に存在するアミノ酸を含む少なくとも１つのＺ１ａ、並びに式Ｉによって記載されるように共有結合している少なくとも１つのリジン残基を含む。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉによって記載されるように共有結合している少なくとも１つのリジン残基を含む少なくとも１つのＺ１ａを含み、残基の大部分は、負に帯電した残基である。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、Ｚ１ｂは存在せず、Ｚ１ａのＣ末端は、ペプチド結合を介してインスリンのＢ鎖のＮ末端に直接結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、
ｎ’＝０であり、Ｚ１ａのＣ末端は、ペプチド結合を介してインスリンのＢ鎖のＮ末端に直接結合しており、Ｚ１ａは、基Ｍ１及びＭ２の各々に由来する少なくとも１つのアミノ酸を含み、２つの隣接する残基が同一基に由来するものではなく、Ｚ１ａは、式Ｉによって記載されるように共有結合しているリジンを少なくとも１つ含み、（ｉ）基Ｍ１は、リジン及びアラニンを含み、基Ｍ２はグリシン、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アラニン及びプロリンを含むか、又は（ｉｉ）基Ｍ１は、リジン及びアラニンで構成され、基Ｍ２は、グリシン、グルタミン酸、セリン、スレオニン、アラニン、プロリンで構成される。
１９．いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、
ｎ’＝０であり、Ｚ１ａのＣ末端は、ペプチド結合を介してインスリンのＢ鎖のＮ末端に直接結合しており、
Ｚ１ａは、配列が、少なくとも１つのリジン、少なくとも１つのプロリン、並びにＨ、Ｒ、Ａ、及びＴから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含むように、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ａ、及びＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含み、
Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖のアミノ基は、式Ｉによって記載されるように共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、ｎ’＝０であり、Ｚ１ａのＣ末端は、ペプチド結合を介してインスリンのＢ鎖のＮ末端に直接結合しており、Ｚ１ａは、アラニン、グリシン、アスパラギン酸、スレオニン、ヒスチジン、メチオニン、システイン、イソロイシン、ロイシン、バリン及びグルタミンから選択される少なくとも１つのアミノ酸並びに式Ｉによって記載されるように共有結合している側鎖アミノ基を有する少なくとも１つのリジンを含み、Ｚ１ａの残りのアミノ酸は、各々独立して、２０個の天然アミノ酸から選択される。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、ｎ’＝０であり、Ｚ１ａのＣ末端は、ペプチド結合を介してインスリンのＢ鎖のＮ末端に直接結合しており、Ｚ１ａは、ＫＰＡ、ＫＰＨ、ＧＫＰＡ、ＧＫＰＳ、ＫＰ、ＧＫＰＳＧ、及びＧＫＰＧＳから選択される配列を有し、Ｚ１ａは、式Ｉによって記載されるように共有結合している側鎖アミノ基を有する少なくとも１つのリジンを含む。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、ｎ’＝０であり、Ｚ１ａのＣ末端は、ペプチド結合を介してインスリンのＢ鎖のＮ末端に直接結合しており、Ｚ１ａは、ＥＧＥ、ＳＧＳ、ＧＳＧ、ＫＰ、ＧＥＧ、Ｅ、ＧＧ、Ｓ、Ｔ、Ａ、及びＲから選択される配列の２つ以上のコピーを含み、隣接する２つのコピーが同一になることはなく、Ｚ１ａは、任意に、Ｈ、Ａ、Ｎ、及びＲのうちの１つ以上を含み、Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖のアミノ基は、式Ｉに記載されているように共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、ｎ’＝０であり、Ｚ１ａのＣ末端は、ペプチド結合を介してインスリンのＢ鎖のＮ末端に直接結合しており、Ｚ１ａは、配列が、少なくとも１つのリジン、少なくとも１つのプロリン、並びにＨ、Ｒ、Ａ、及びＴから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含むように、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ａ、及びＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含み、Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖のアミノ基は、式Ｉに記載されているように共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、ｎ’＝０であり、Ｚ１ａのＣ末端は、ペプチド結合を介してインスリンのＢ鎖のＮ末端に直接結合しており、ＫＰのうちの少なくとも１つのコピーは、Ｚ１ａ又はインスリンのポリペプチド配列に含まれ、ＫＰのリジン側鎖のアミノ基は、式Ｉによって記載されるように共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、ｎ’＝０であり、Ｚ１ａの２個の残基の側鎖は、トリアゾール、アミド結合、ジスルフィド結合、チオエーテル、チオレン、及びアミンから選択される共有結合を介して結合しており、２つの結合した残基は、少なくとも１つのアミノ酸によって分離されており、Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖のアミノ基は、式Ｉによって記載されるように共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、ｎ’＝０であり、Ｚ１ａのＣ末端は、ペプチド結合を介してインスリンのＢ鎖のＮ末端に直接結合しており、Ｚ１ａは、ヒトインスリンの配列からのポリペプチド、ヒトグルカゴンの配列からのポリペプチド、ヒトＣ－ペプチドの配列からのポリペプチド、ヒトＧＬＰ－１の配列からのポリペプチド、ヒトＧＩＰの配列からのポリペプチド、ヒトＥｘｔｅｎｄｉｎの配列からのポリペプチド、及びヒトポリペプチドホルモンから選択されるポリペプチドであり、ポリペプチドは、少なくとも１つのリジンを含むか、又はＺ１ａは、ジペプチドＫＰの少なくとも１つのコピーを含み、Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖のアミノ基は、式Ｉによって記載されるように共有結合している。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのリジン残基、挿入されたシステイン残基、又はシステインに変異された残基は、式Ｆ４１１～Ｆ４１６から独立して選択される構造に共有結合しており、
式中、式Ｆ４１１～Ｆ４１６において、Ｒは、リジン側鎖のアミン基、又はシステイン側鎖のチオール基への結合点を表し、ｎは、１～１４の範囲の整数であり、ｍは、１～１２の整数であり、ｏは、１～６の整数であり、ｐは、１～１２の整数であり、Ｚは、－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＨ３、コレステロール、７－ＯＨコレステロール、７，２５－ジヒドロキシコレステロール、コール酸、ケノデオキシコール酸、リトコール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、グリコリトコール酸、グリコケノデオキシコール酸、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール、αトコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール又はδ－トコトリエノールのうちの１つを表す。
いくつかの実施形態では、インスリンのＢ鎖のＢ２９位の残基は、アミド結合を介してＬ－又はＤ－グルタミン酸の側鎖に共有結合したリジンであり、Ｌ－又はＤ－グルタミン酸は、アミド結合を介して、ヘキサン酸、ミリスチン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、及びパルミチン酸から選択される酸のうちの１つに共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、Ｚ１ａは、配列（ＸＡ１Ｘ）ｍを有するポリペプチドを含み、Ａ１は、Ｌ－又はＤ－アミノ酸であり、ｍは、１～４の範囲の整数であり、各Ｘは、Ｋ又はＫＰであり、Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖のイプシロンアミン基は、式Ｉによって記載されるように更に共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、Ｚ１ａは、配列（ＸＡ１Ａ２Ｘ）ｍ（配列番号２４０２１）を有するポリペプチドを含み、Ａ１及びＡ２は、各々独立して、Ｌ－又はＤ－アミノ酸であり、ｍは、１～４の範囲の整数であり、各Ｘは、Ｋ又はＫＰであり、Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖のイプシロンアミン基は、式Ｉによって記載されるように更に共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、Ｚ１ａは、配列（ＸＡ１Ａ２Ａ３Ｘ）ｍ（配列番号２４０２２）を有するポリペプチドを含み、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、各々独立して、Ｌ－又はＤ－アミノ酸であり、ｍは、１～４の範囲の整数であり、各Ｘは、Ｋ又はＫＰであり、Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖のイプシロンアミン基は、式Ｉによって記載されるように共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、Ｚ１ａは、（ＸＡ１Ｘ）ｍ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２４０２３）、（ＸＡ１Ａ２Ｘ）ｍ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２４０２４）、（ＸＡ１Ａ２Ａ３Ｘ）ｍ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２４０２５）、（ＸＡ１Ｘ）ｍ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＸＡ２Ｘ）ｏ（配列番号２４０２６）、及びＸＡ１Ａ２Ｘ）ｍ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＸＡ３Ａ４Ｘ）ｏ（配列番号２４０２７）から選択される配列を有するポリペプチドを含み、Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４は、各々独立して、Ｌ－又はＤ－アミノ酸であり、ｍは、１～４の範囲の整数であり、ｎは、１～４の範囲の整数であり、ｏは、１～４の範囲の整数であり、各Ｘは、Ｋ又はＫＰであり、Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖の各リジン側鎖のイプシロンアミン基は、式Ｉによって記載されるように更に共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、Ｚ１ａは、配列（ＧＸ）ｍを有するポリペプチドを含み、Ｘは、ＫＶであり、ｍは、１～４の範囲の整数であり、Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖のイプシロンアミン基は、式Ｉによって記載されるように更に共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、Ｚ１ａは、ＧＸＡ１ＫＧＥＡ２ＸＴ）ｍ（ＧＧＳＧＳＳＳ）ｎ（ＧＸＧＸＡ３ＧＳＳＳＧＳＳＳＸＴ）ｏ（配列番号２４０２８）、（ＧＸＡ１ＥＳＡ２ＬＹＬ）ｍ（配列番号２４０２９）、（ＴＸＥＸ）ｍ（ＧＰＧＳ）ｎ（配列番号２４０３０）、（ＧＸＥＳＡ１ＶＡ）ｍ（ＫＡ２Ｋ）ｎ（配列番号２４０３１）、（ＧＸＥＡ１Ａ２）ｍ（ＧＧＳ）ｎ（ＴＹＡ３ＸＸＴ）ｏ（配列番号２４０３２）及び（ＴＸＡＸＹＴ）ｍ（ＴＳＳＳ）ｎ（配列番号２４０３３）から選択される配列を有するポリペプチドを含み、各Ｘは、ＫＶ又はＫＰであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３は、各々独立して、Ｌ－又はＤ－アミノ酸であり、ｍは、１～４の範囲の整数であり、ｎは、１～４の範囲の整数であり、ｏは、１～４の範囲の整数であり、Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖のイプシロンアミン基は、式Ｉによって記載されるように更に共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリンは、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、Ｚ１ａは、（ＴＫＰＹＡ１ＫＥＶＥＴＡ２ＧＳＧＳ）ｍ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２４０３４）、（ＹＴＰＬＥＡ１ＫＰＹＳＴＳＹＫＰＹＳＥＡ１Ｌ）ｍ（ＧＫＰＴＳＬＥＡ２ＦＬＶＥＡ２ＬＹＴＫＰ）ｎ（配列番号２４０３５）及び（ＧＫＥＡＬＹＬＴＰＬＥＳＡＬＹＫＰ）ｍ（ＴＫＰＬＥＡＬＹＬＫＰＥＩＬＳＬＫＰＥＳＬＡ）ｎ（ＧＫＰＧＳＳＳＫＰＤＴＳＳＳＧＴＰＫＴＡＡＧＳ）ｏ（配列番号２４０３６）から選択される配列を有するポリペプチドを含み、Ａ１及びＡ２は、各々独立して、Ｌ－又はＤ－アミノ酸であり、ｍは、１～４の範囲の整数であり、ｎは、１～４の範囲の整数であり、Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖のイプシロンアミン基は、式Ｉによって記載されるように更に共有結合している。
いくつかの実施形態では、化合物は、薬物分子、造影剤、コントラスト剤、放射性同位体、放射線療法剤、又は体内の免疫細胞に関与する分子に、直接的又は任意の共有スペーサーを介してのいずれかで結合している。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ヒトグルカゴン又はヒトグルカゴンの類似体であり、任意に、１つ以上のジオール含有分子若しくは糖含有分子に共有結合しているか、又はＸ１は、同族の受容体に結合するように修飾されているが、体内で受容体を活性化する能力が低下若しくは無効になっているヒトペプチドホルモンの類似体であるか、又はＸ１は、その同族受容体のサブセット若しくはヒトペプチドホルモンの受容体のサブセットに選択的に結合若しくは活性化するように修飾されているヒトペプチドホルモンの類似体である。
いくつかの実施形態では、芳香族ホウ素含有基は、ＭＩＤＡ保護、ピナコール保護、又はエステル形態になるように修飾される。いくつかの実施形態では、芳香族ホウ素含有基は、ＭＩＤＡ保護又はピナコール保護されている。
いくつかの実施形態では、修飾された芳香族ホウ素含有基は、式Ｉのコンジュゲートの合成のための中間体として使用される。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、（ｉ）ヒトポリペプチドホルモン若しくはヒトポリペプチドホルモンの類似体（Ｘ１への共有結合は、アミンへの、又は任意の共有スペーサーを介したＸ１のアミンへの結合である）（ｉｉ）任意の共有スペーサーを介してヒトポリペプチドホルモン若しくはヒトポリペプチドホルモンの類似体に共有結合するように構成されたアミン、又は（ｉｉｉ）ＮＨ２を含み、Ｘ１のアミンは、式Ｉによって記載されるように２回共有結合しており、第１の共有結合は、アミン結合によるものであり、第２の共有結合は、アミド結合によるものであり、各共有結合は、同一か又は異なる。
いくつかの実施形態では、インスリンのＢ鎖の残基Ｂ２１は、Ｋであり、インスリンのＢ鎖の残基Ｂ２２は、Ｐであり、インスリンのＢ鎖の残基Ｂ２９は、Ｒであり、インスリンＢ鎖のＮ末端は、式Ｉによって記載されるように、Ｚ１ａのＣ末端に共有結合しており、ｎ’＝０であり、Ｚ１ａは、配列ＧＫＰＧＨＫＰを有し、１つのＺ１ｃは、Ｚ１ａの各リジン側鎖に結合しており、各Ｚ１ｃは、独立して、式ＦＦ１２によって表され、Ｂ１及びＢ２の各々は、式Ｆ２によって表され、５’位の１つのＲ１は、式ＦＦ１２への共有結合アミド結合であり、Ｂ２１（インスリンのＢ鎖の残基２１）でのリジンのアミノ基は、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、ｎ’＝０であり、ｍ’＝０であり、Ｚ１ｃは、式ＦＦ１２によって記載され、Ｂ１及びＢ２の各々は、式Ｆ２によって表され、５’位の１つのＲ１は、式ＦＦ１２への共有結合アミド結合である。
少なくとも１つの実施形態では、本開示は、インスリン類似体を対象とする。いくつかの実施形態では、インスリン類似体は、ｄｅｓＢ３０ヒトインスリンであり、インスリンのＢ鎖のＮ末端は、式Ｉによって記載されるように、Ｚ１ａのＣ末端に共有結合しており、ｎ’＝０であり、Ｚ１ａは、配列ＫＰＧＳＥＨＥＳＡを有し、１つのＺ１ｃは、Ｚ１ａの各リジン側鎖に結合しており、各Ｚ１ｃは、式ＦＦ１によって記載されており、Ｂ１及びＢ２の各々は、式Ｆ１によって記載されており、３’位の１つのＲ１は、式ＦＦ１への共有結合アミド結合であり、５’位の１つのＲ１は、Ｆであり、Ｂ２９（インスリンのＢ鎖の残基２９）でのリジンのアミノ基は、式Ｉによって記載されるように共有結合しており、ｎ’＝０であり、ｍ’＝０であり、Ｚ１ｃは、式ＦＦ１によって記載され、Ｂ１及びＢ２の各々は、式Ｆ１によって記載されており、３’位の１つのＲ１は、式ＦＦ１への共有結合アミド結合であり、５’位の１つのＲ１は、Ｆである。
いくつかの実施形態では、インスリンのＡ鎖及び／若しくはＢ鎖配列は、ＫＸ’Ｋ、ＫＸ’、若しくはＸ’ＫによってＮ末端若しくはＣ末端に付加され、Ｘ’は、野生型Ａ鎖（配列番号１）及び野生型Ｂ鎖（配列番号２）内から選択される２、３、４、若しくは５残基の連続配列を表す。いくつかの実施形態では、各Ｋ残基は、式Ｉによって記載されるように、任意にかつ独立して共有結合している。いくつかの実施形態では、Ｘ’は、Ｋ、Ｇ、Ｓ、Ｅ、Ｈ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｒ及びＣから独立して選択されるアミノ酸を有する最大３０個の残基のポリペプチドであり、各Ｋ残基は、式Ｉによって記載されるように、任意にかつ独立して共有結合している。
いくつかの実施形態では、Ａ鎖及び／又はＢ鎖のＮ末端は、式Ｉによって記載されるように、任意にかつ独立して共有結合している。
いくつかの実施形態では、インスリン（インスリン類似体）中に存在する場合の各Ｋ残基は、式Ｉによって記載されるように、任意にかつ独立して共有結合しており、Ｚ１ｃは、式ＦＦ１～ＦＦ２２４のうちのいずれか１つであり、Ｂ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ１及びＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、インスリン中に存在する場合、各Ｋ残基は、式Ｉによって記載されるように、任意にかつ独立して共有結合しており、Ｚ１ｃは、以下の式のうちのいずれか１つである。
式ＦＦ１～Ｆ２２及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ１及びＦ２から選択され、式ＦＦ２３～ＦＦ４８及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ１及びＦ２から選択されるか、
式ＦＦ４９～ＦＦ８８及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ１及びＦ２から選択されるか、
式ＦＦ８９～ＦＦ１１２及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ１及びＦ２から選択されるか、
式ＦＦ１１３～ＦＦ１３６及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ１及びＦ２から選択されるか、
式ＦＦ１３７～ＦＦ１６０及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ１及びＦ２から選択されるか、
式ＦＦ１６０～ＦＦ１６６及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ１及びＦ２から選択されるか、又は
式ＦＦ１６７～ＦＦ２２４及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ１及びＦ２から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ｂは、任意に、式ＩＩａ～式ＩＩｉから選択され、かつ／又は任意に式ＩＩＩａ～式ＩＩＩｉから選択される。
少なくともいくつかの実施形態では、インスリンは、Ｚ１ａ及び／又はＺ１ｂを含まない。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、非存在である。いくつかの実施形態では、Ｚ１ｂは、非存在である。少なくともいくつかの実施形態では、Ｚ１ａ及び／又はＺ１ｂは、非存在である。
いくつかの実施形態では、インスリン中に存在する場合の各Ｋ残基は、式Ｉによって記載されるように、任意にかつ独立して共有結合しており、Ｚ１ｃは、式ＦＦ１～ＦＦ２２４のうちのいずれか１つであり、Ｂ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ３及びＦ４から選択される。
いくつかの実施形態では、インスリン中に存在する場合、各Ｋ残基は、式Ｉによって記載されるように、任意にかつ独立して共有結合しており、Ｚ１ｃは、以下の式のうちのいずれか１つである。
式ＦＦ１～Ｆ２２及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ３及びＦ４から選択されるか、
式ＦＦ２３～ＦＦ４８及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ３及びＦ４から選択されるか、
式ＦＦ４９～ＦＦ８８及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ３及びＦ４から選択されるか、
式ＦＦ８９～ＦＦ１１２及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ３及びＦ４から選択されるか、
式ＦＦ１１３～ＦＦ１３６及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ３及びＦ４から選択されるか、
式ＦＦ１３７～ＦＦ１６０及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ３及びＦ４から選択されるか、
式ＦＦ１６０～ＦＦ１６６及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ３及びＦ４から選択されるか、又は
式ＦＦ１６７～ＦＦ２２４及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ３及びＦ４から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ｂは、任意に、式ＩＩａ～式ＩＩｉ及び式ＩＩＩａ～式ＩＩＩｉから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ａ及び／又はＺ１ｂは、非存在である。
いくつかの実施形態では、各Ｋ残基は、式Ｉによって記載されるように、任意にかつ独立して共有結合しており、Ｚ１ｃは、式ＦＦ１～Ｆ２２４のうちのいずれか１つであり、Ｂ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、及びＦ８から選択される。
いくつかの実施形態では、インスリン中に存在する場合、各Ｋ残基は、式Ｉによって記載されるように、任意にかつ独立して共有結合しており、Ｚ１ｃは、以下の式のうちのいずれか１つである。
式ＦＦ１～Ｆ２２及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、及びＦ８から選択されるか、
式ＦＦ２３～ＦＦ４８及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、及びＦ８から選択されるか、
式ＦＦ４９～ＦＦ８８及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、及びＦ８から選択されるか、
式ＦＦ８９～ＦＦ１１２及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、及びＦ８から選択されるか、
式ＦＦ１１３～ＦＦ１３６及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、及びＦ８から選択されるか、
式ＦＦ１３７～ＦＦ１６０及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、及びＦ８から選択されるか、
式ＦＦ１６０～ＦＦ１６６及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、及びＦ８から選択されるか、又は
式ＦＦ１６７～ＦＦ２２４及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７、及びＦ８から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ｂは、任意に、式ＩＩａ～式ＩＩｉ及び式ＩＩＩａ～式ＩＩＩｉから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ａ及び／又はＺ１ｂは、非存在である。
いくつかの実施形態では、インスリン中に存在する場合の各Ｋ残基は、式Ｉによって記載されるように、任意にかつ独立して共有結合しており、Ｚ１ｃは、式ＦＦ１～Ｆ２２４のうちのいずれか１つであり、Ｂ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ９及びＦ１０から選択される。
いくつかの実施形態では、インスリン中に存在する場合、各Ｋ残基は、式Ｉによって記載されるように、任意にかつ独立して共有結合しており、Ｚ１ｃは、以下の式のうちのいずれか１つである。
式ＦＦ１～Ｆ２２及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ９及びＦ１０から選択されるか、
式ＦＦ２３～ＦＦ４８及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ９及びＦ１０から選択されるか、
式ＦＦ４９～ＦＦ８８及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ９及びＦ１０から選択されるか、
式ＦＦ８９～ＦＦ１１２及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ９及びＦ１０から選択されるか、
式ＦＦ１１３～ＦＦ１３６及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ９及びＦ１０から選択されるか、
式ＦＦ１３７～ＦＦ１６６及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ９及びＦ１０から選択されるか、又は
式ＦＦ１６７～ＦＦ２２４及びＢ１及びＢ２は、各々独立して、Ｆ９及びＦ１０から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ｂは、インスリン（すなわち、インスリン類似体）中に存在せず、Ｚ１ａは、インスリンのＢ鎖のＮ末端にペプチド結合によって共有結合しているポリペプチドであり、かつ／又はＺ１ａは、インスリンのＡ鎖のインスリンＣ末端のＢ鎖のＮ末端にペプチド結合によって共有結合している。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ｂは、インスリン中に存在し得る。インスリン中に存在する場合、Ｚ１ｂは、任意に式ＩＩａ～式ＩＩｉ及び式ＩＩＩａ～式ＩＩＩｉから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚ１ｂは、インスリン中に非存在である。いくつかの実施形態では、Ｚ１ａは、非存在である。少なくともいくつかの実施形態では、Ｚ１ｂ及び／又はＺ１ａは、非存在である。
調製方法
少なくとも１つの実施形態では、本開示は、芳香族ホウ素含有化合物及び／若しくは芳香族ホウ素含有基（例えば、Ｚ１ｃ、式Ｉ）を含む化合物、又は本開示の１つ以上の化合物を含む薬学的製剤を調製する方法を提供する。
少なくとも１つの実施形態では、本開示は、好ましくない立体相互作用（例えば、置換基のゴーシュ対アンチ相互作用）、結合ハイブリダイゼーションによる束縛回転（例えば、シス－対トランス－アミド回転）によって、又は剛直な共有結合（例えば、アルケン部分の（Ｅ）対（Ｚ）配置）を介して、回転を阻害される骨格（Ｚ１ｃ）を含む回転拘束型テザーホウ素コンジュゲートを調製する方法を提供する。例えば、式ＦＦ５０～ＦＦ６２、ＦＦ１１６、及びＦＦ１２１～１３４は、ボロン酸官能化部分に共有結合しているアミン基に対してジェミナルな（例えば、同一原子に結合した）アルキル官能基を含む。別の例として、式ＦＦ５０～ＦＦ６２、ＦＦ１１６、及びＦＦ１２１～１３４は、ホウ素共役アミンが採用するアクセス可能な二面角を制限する可能性があるジェミナルアルキル置換基を含み、採用される二面角に影響を与え、ボロン官能基をより近くに配置し、タンパク質又は糖などの標的分子へのコンジュゲートの結合の増加を可能にする。
治療方法
少なくとも１つの実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物、又は本明細書に開示される化合物のうちの１つ以上を含む薬学的製剤によって有益に治療される疾患に罹患しているか、又は罹患しやすい対象を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、有効量の本開示の薬学的製剤／組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。少なくとも１つの実施形態では、本開示の化合物及び／又は薬学的製剤は、高血糖、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームＸ、又は脂質異常症、妊娠中の糖尿病、前糖尿病、アルツハイマー病、ＭＯＤＹ１、ＭＯＤＹ２、若しくはＭＯＤＹ３糖尿病、気分障害、及び精神障害を含む障害の治療又は予防に（又はそのための薬剤の製造に）使用するためのものであり得る。少なくとも１つの実施形態では、治療有効量の本開示の化合物及び／又は薬学的製剤は、糖尿病に罹患している対象に投与される。
以下の例及び実験データは、例示のみを目的として提供されており、本開示の実施形態の範囲を限定するものではない。
以下の略語は、以下に記載される定義を有する：
Ａ．芳香族ホウ素含有化合物の調製。
開示された化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。以下のスキームは、これらの化合物を調製する際に使用される一般的な方法を表す。しかしながら、これらの化合物の合成は、これらの代表的な方法に限定されるものではなく、合成化学の当業者によって他の様々な方法を介しても調製することができる。
方法１：ジボロネートＤＳ０１～ＤＳ４８の合成：
クロロトリチル樹脂（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）で３０分間膨潤させた。溶媒を窒素流下で除去し、ＤＣＭ中のブロモ酢酸（０．１３９ｇ、１Ｍ、１ｍＬ）のＤＩＰＥＡ（１Ｍ、０．１３ｇ １ｍＬ）を含む溶液を直ちに添加し、１時間穏やかに混合した。混合物をＤＣＭで洗浄し、未反応部位をＤＣＭ及びＤＩＥＡの溶液（１Ｍ）中の２０％ＭｅＯＨの溶液でキャップし、１時間混合した。樹脂をＤＣＭ（３×５ｍＬ）、次いでＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＦＦ－ジアミンリンカープロパン－１，３－ジアミン（０．３７ｇ、１Ｍ）の溶液を樹脂に添加し、５０℃で１０分間加熱した。樹脂を、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）、及びＤＭＦ中の３－ボロノ－５－ニトロ安息香酸（０．２Ｍ、０．２１ｍｇ、５ｍＬ）の、ＤＭＦ中のＮ、Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（０．１２６ｇ、１Ｍ、１ｍＬ）、オキシマ（０．５Ｍ、０．１４２ｇ、２ｍＬ）を含む溶液で洗浄し、５０℃で３０分間加熱した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。トリフルオロ酢酸の、トリイソプロピルシラン及び水を含む溶液（９５：２．５：２．５、５ｍＬ）を樹脂に加え、９０分間混合した。溶液を回収し、真空下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（１００ｕＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム上での逆相（ＲＰ）フラッシュクロマトグラフィーによって０．１％ＴＦＡを含む水中の２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中の６０％ＡＣＮの勾配で１０分かけて分画した。純粋な画分を単離し、合わせ、凍結し、凍結乾燥して、Ｎ－（３－（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０１）を白色の粉末（７ｍｇ）として得た。
芳香族ホウ素含有基ＤＳ０２～ＤＳ４８の合成についても同様の手順に従う。
方法２：Ｃ末端リンカーＤＳ４９～ＤＳ５３を使用した対称ジボロネートの合成
Ｔｅｎｔａｇｅｌ－Ｓ－ＮＨ２樹脂（２５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）で２時間膨潤させた。溶液を窒素流下で除去し、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＨＭＢＡ（０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を使用して結合させ、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７０ｕｌ）を樹脂に添加し、室温で４５分間混合した。樹脂を、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）及びＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸の溶液を樹脂に添加し、２０分間混合してＢｏｃ保護基を除去した。このステップを２回繰り返した。樹脂をＤＣＭ（３×５ｍＬ）及びＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１０％ＤＩＥＡの溶液で１０分間処理し、サイクルを２回繰り返し、樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－２－カルボン酸（０．１１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７０ｕｌ）を含む溶液を樹脂に添加し、４５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ×３）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）及び１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸（０．０７８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ（０．４ｍｍｏｌ）を含む溶液で洗浄し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１４０ｕＬ）を樹脂に添加し、４５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。１：５の水：ＴＨＦ中の０．１ＭのＮａＯＨの溶液を樹脂に添加し、９０分間混合した。溶液を濾過し、１．０ＭのＨＣｌを使用してｐＨ約２を調整し、Ｃ１８カラム上での逆相（ＲＰ）フラッシュクロマトグラフィーによって０．１％ＴＦＡを含む水中の２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中の６０％ＡＣＮの勾配で１０分かけて分画した。純粋な画分を単離し、合わせ、凍結し、凍結乾燥して、（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ４９）を白色の粉末（１０ｍｇ）として得た。
芳香族ホウ素含有基ＤＳ５０～ＤＳ５３の合成についても同様の手順に従う。
方法３：側鎖アミンＤＳ５４～ＤＳ６３の還元的アルキル化によるジボロネートの合成
リンク－アミド樹脂（０．０５ｍｍｏｌ、２６３ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で２０分間膨潤させた。溶液を窒素流下で除去し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（ジフェニル（ｐ－トリル）メチル）アミノ）プロパン酸（１１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７０ｕｌ）を含む溶液を樹脂に添加し、室温で４５分間混合した。樹脂を、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）及びＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の０．２％トリフルオロ酢酸の溶液を樹脂に添加し、１０分間混合してＭｔｔ保護基を除去した。このステップを２回繰り返した。樹脂をＤＣＭ（３×５ｍＬ）及びＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１０％ＤＩＥＡの溶液で１０分間処理し、サイクルを２回繰り返し、樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。オルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）（２ｍＬ）中のベンズアルデヒド（０．０５３ｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液を樹脂に添加し、１時間混合した。溶液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）及びメタノール中１０％酢酸（２×５ｍＬ）で洗浄した。メタノール中の１０％酢酸中のＮａＣＮＢＨ３（１０当量）の溶液を樹脂に添加し、１時間混合し、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。樹脂をＤＭＦ中の２０％ピペリジン（３ｘ５ｍＬ）で処理して、Ｆｍｏｃを脱保護し、ＤＭＦ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１４０ｕｌ）を使用して４５分間、１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸（０．０７８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）と結合させた。カップリング反応後、樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で、次いでＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄した。トリフルオロ酢酸の、トリイソプロピルシラン及び水を含む溶液（９５：２．５：２．５、５ｍＬ）を樹脂に加え、９０分間混合した。溶液を回収し、真空下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（１００ｕＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム上での逆相（ＲＰ）フラッシュクロマトグラフィーによって０．１％ＴＦＡを含む水中の２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中の６０％ＡＣＮの勾配で１０分かけて分画した。純粋な画分を単離し、合わせ、凍結し、凍結乾燥して、（Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－Ｎ－ベンジル－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ５４）を白色の粉末（７ｍｇ）として得た。
芳香族ホウ素含有基ＤＳ５５～ＤＳ６３の合成についても同様の手順に従う。
方法４：アミノ酸ＤＳ６４～ＤＳ７６、ＤＳ１０９～ＤＳ１１１に基づく対称ジボロネートの合成
リンク－アミド樹脂（０．０５ｍｍｏｌ、２６３ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で２０分間膨潤させた。溶液を窒素流下で除去し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－４－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－２－カルボン酸（０．１１５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７０ｕｌ）を含む溶液を樹脂に添加し、５０℃で２０分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）及び１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸（０．０７８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ（０．４ｍｍｏｌ）を含む溶液で洗浄し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１４０ｕＬ）を樹脂に添加し、５０℃で３０分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。トリフルオロ酢酸の、トリイソプロピルシラン及び水を含む溶液（９５：２．５：２．５、５ｍＬ）を樹脂に加え、９０分間混合した。溶液を回収し、真空下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（１００ｕＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム上での逆相（ＲＰ）フラッシュクロマトグラフィーによって０．１％ＴＦＡを含む水中の２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中の６０％ＡＣＮの勾配で１０分かけて分画した。純粋な画分を単離し、合わせ、凍結し、凍結乾燥して、（３－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（５－ボロノ－２－（メチルスルホニル）ベンズアミド）－２－カルバモイルピロリジン－１－カルボニル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（ＤＳ６４）を白色の粉末（１０ｍｇ）として得た。
芳香族ホウ素含有基ＤＳ６５～ＤＳ７６の合成についても同様の手順に従う。ジボロネートセンサＤＳ１０９～ＤＳ１１１の合成についても同様の手順に従うことができ、使用される樹脂は２－クロロトリチル樹脂であり、アミンリンク－アミド樹脂ではないことに留意されたい。
方法５：不斉ジボロネート合成ＤＳ７７～ＤＳ７９
Ｔｅｎｔａｇｅｌ－Ｓ－ＮＨ２樹脂（２５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）で２時間膨潤させた。溶液を窒素流下で除去し、Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－ＨＭＢＡ（０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を使用して結合させ、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７０ｕｌ）を樹脂に添加し、室温で４５分間混合した。樹脂を、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）及びＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸の溶液を樹脂に添加し、２０分間混合した。Ｂｏｃ保護基を除去する。このステップを２回繰り返した。樹脂をＤＣＭ（３×５ｍＬ）及びＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１０％ＤＩＥＡの溶液で１０分間処理し、サイクルを２回繰り返し、樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－２－カルボン酸（０．０９ｇ，０．２ｍｍｏｌ）の１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７０ｕｌ）を含む溶液を樹脂に添加し、４５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ×３）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）及び１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸（０．０３９ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ（０．０７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含む溶液で洗浄し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１４０ｕＬ）を樹脂に添加し、４５分間ＤＣＭ（３×５ｍＬ）を混合した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸の溶液を樹脂に添加し、２０分間混合してＢｏｃ保護基を除去した。このステップを２回繰り返した。樹脂をＤＣＭ（３×５ｍＬ）及びＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１０％ＤＩＥＡの溶液で１０分間処理し、サイクルを２回繰り返し、樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。５－ボロノ－２－ニトロ安息香酸（０．０４２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ（０．０７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１４０ｕＬ）を含む溶液を樹脂に添加し、４５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）、次いでＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。１：５の水：ＴＨＦ中の０．１ＭのＮａＯＨの溶液を樹脂に添加し、９０分間混合した。溶液を濾過し、１．０ＭのＨＣｌを使用してｐＨ約２を調整し、Ｃ１８カラム上での逆相（ＲＰ）フラッシュクロマトグラフィーによって０．１％ＴＦＡを含む水中の２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中の６０％ＡＣＮの勾配で１０分かけて分画した。純粋な画分を単離し、合わせ、凍結し、凍結乾燥して、（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－ボロノ－２－ニトロベンゾイル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ７７）を白色の粉末（８ｍｇ）として得た。
芳香族ホウ素含有基ＤＳ７８～ＤＳ７９の合成についても同様の手順に従う。
方法６：側鎖ＤＳ８０～ＤＳ１０９の還元的アルキル化によるジボロネートの合成
アミンリンク－アミド樹脂（０．０５ｍｍｏｌ、２６３ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で２０分間膨潤させた。溶液を窒素流下で除去し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２０％ピペリジンの溶液を樹脂に添加し、５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。Ｎ６－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）リジン（９３．６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７０ｕｌ）を含む溶液を樹脂に添加し、室温で４５分間混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＦｍｏｃをＤＭＦ中の２０％ピペリジン（２×５ｍＬ）で除去し、次いで追加のＤＭＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄したオルトギ酸トリメチル（ＴＭＯＦ）（２ｍＬ）中の４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１２３ｍｇ、０．５ｍｏｌ）の溶液を樹脂に添加し、１時間混合した。溶液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ中の２０％メタノール中のＮａＢＨ４（１０当量）の溶液を樹脂に添加し、１時間混合し、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。次いで、還元されたアミンを、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１４０ｕｌ）を使用して４５分間、３－ニトロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（１１７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と結合させた。カップリング反応後、樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で、次いでＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄した。トリフルオロ酢酸の、トリイソプロピルシラン及び水を含む溶液（９５：２．５：２．５、５ｍＬ）を樹脂に加え、９０分間混合した。溶液を回収し、真空下で乾燥させ、ＤＭＳＯ（１００ｕＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム上での逆相（ＲＰ）フラッシュクロマトグラフィーによって０．１％ＴＦＡを含む水中の２０％ＡＣＮ～０．１％ＴＦＡを含む水中の６０％ＡＣＮの勾配で１０分かけて分画した。純粋な画分を単離し、合わせ、凍結し、凍結乾燥して、ジボロネートセンサＤＳ８０を白色の粉末（１０ｍｇ）として得た。ジボロネートセンサＤＳ８１～ＤＳ１０９の合成についても同様の手順に従った。
ＤＳ１～ＤＳ１０９の化学構造及びＩＵＰＡＣ名を以下の表１にまとめる。
式Ｉの化合物の合成
記載された実施例のいずれかを合成するために使用できる例示的な合成プロトコルが提供される。
システイン残基を結合する線は、ジスルフィド結合である。わかりやすくするために、インスリンのＡ鎖及びＢ鎖のＮ末端のＨは、ヒスチジンではなく、Ｎ末端の水素である。Ａ鎖及びＢ鎖のＣ末端に示されている－ＯＨは、対応する鎖のＣ末端である。
修飾されたインスリンの合成
Ａ鎖合成：
配列：ＧＩＶＫＱＣ（Ａｃｍ）Ｃ（Ａｃｍ）ＴＳＩＣ（Ａｃｍ）ＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ
実施例８７０のＡ鎖及び修飾Ａ鎖の合成は、従来の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を使用して達成された。
ＭＰＡ樹脂（０．２２ｍｍｏｌ／ｅｑ）をＤＭＦ：ＤＣＭ（５０：５０、ｖ：ｖ）の混合物で膨潤させた。ＤＭＦ中のヨウ化カリウムのＤＩＰＥＡ（１Ｍ）を含む溶液を、Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（０．２Ｍ）とともに反応容器に添加した。反応容器を７５℃に加熱した。各アミノ酸結合ステップは、ｉ）９０℃のＤＭＦ中の２０％ピペリジンでの脱保護、ｉｉ）ＤＭＦでの洗浄、ｉｉｉ）９０℃のＤＭＦ中の０．５ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１ｍＬ）、０．５Ｍのオキシマ、及び０．２ＭのＦｍｏｃ－アミノ酸でのＦｍｏｃ保護されたアミノ酸の活性化及び結合、ｉｖ）ＤＭＦでの洗浄を含んだ。
全体的脱保護及び単離。
粗ペプチドを、ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５）で全体的に脱保護し、２時間穏やかに撹拌した。粗溶液を濾過し、ペプチドを冷エーテル中で沈殿させ、遠心分離し、追加の冷エーテルで洗浄した。上清をデカントし、粗ペプチドを穏やかな窒素ガス流下で乾燥させた。粗ペプチドを水中の２０％ＡＣＮに溶解し、Ｃ１８カラム上でのＲＰ－ＨＰＬＣによって分画した。
Ｂ鎖合成：
配列：ＧＫＦＶＮＱＨＬＣ（Ａｃｍ）ＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣ（ＤＴＤＰ）ＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫ
固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を使用した修飾されたＢ鎖インスリンの合成。
ＭＰＡ樹脂（０．２２ｍｍｏｌ／ｅｑ）をＤＭＦ：ＤＣＭ（５０：５０、ｖ：ｖ）の混合物で膨潤させた。ＤＭＦ中のヨウ化カリウム（１２５ｍＭ）のＤＩＰＥＡ（１Ｍ）を含む溶液を、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－ＯＨ（０．２Ｍ）とともに反応容器に加えた。反応容器を７５℃に加熱した。各アミノ酸結合ステップは、ｉ）９０℃のＤＭＦ中の２０％ピペリジンでの脱保護、ｉｉ）ＤＭＦでの洗浄、ｉｉｉ）９０℃のＤＭＦ中の０．５ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、０．５Ｍのオキシマ、及び０．２ＭのＦｍｏｃ－アミノ酸でのＦｍｏｃ保護されたアミノ酸の活性化及び結合、ｉｖ）ＤＭＦでの洗浄を含んだ。上記の方法を使用して、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを２回結合させた。
ＩＶｄｄｅを脱保護し、Ｂ鎖にジボロネートを付加する。
リジン残基上のｉｖＤｄｅ保護基をＤＭＦ中４％ヒドラジンで除去し、次いでＤＭＦで洗浄した。ＤＩＣ（０．５Ｍ、２ｍＬ）を含むＤＭＦ中のブロモ酢酸（０．２Ｍ、２ｍＬ）の溶液を直ちに添加し、４時間穏やかに混合した。樹脂をＤＭＦ（３×５ｍＬ）で洗浄した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，３－フェニレンジメタンアミン（１Ｍ）の溶液を樹脂に添加し、５０℃で１０分間加熱した。樹脂を、ＤＭＦ（３×５ｍＬ）、及びＤＭＦ中の１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボン酸（０．２Ｍ、５ｍＬ）のＤＭＦ中の、１ＭのＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、１Ｍ、１ｍＬ）、オキシマ（０．５Ｍ、２ｍＬ）を含む溶液で洗浄し、５０℃で３０分間加熱した。
Ｂ鎖へのＤＴＤＰの切断及び付加。
粗ペプチドを、ＴＦＡ：ＴＩＰＳ：Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５）中の２，２’－ジチオピリジン（ＤＴＤＰ）で全体的に脱保護し、穏やかに撹拌した。粗溶液を濾過し、ペプチドを冷エーテル中で沈殿させ、遠心分離し、デカントし、追加の冷エーテルで洗浄し、再び遠心分離した。上清をデカントし、粗ペプチドを穏やかな窒素ガス流下で乾燥させた。粗ペプチドを水中の２０％ＡＣＮに溶解し、Ｃ１８カラム上でのＲＰ－ＨＰＬＣによって分画した。
インスリン及び修飾されたインスリンのＡ鎖及びＢ鎖の組み合わせ。
インスリン鎖を、６Ｍの尿素を含み、ｐＨ８の、０．２ＭのＮＨ４ＨＣＯ３中のＢ鎖と結合させた。混合物を穏やかに撹拌し、水で希釈し、Ｃ１８カラム上でのＲＰ－ＨＰＬＣによって分画した。
Ａｃｍ保護基の脱保護及び最終的な酸化。
合わせた中間体を、氷酢酸及び水に溶解し、激しくボルテックスした。氷酢酸（２０当量）中のヨウ素の溶液を、反応混合物に添加し、穏やかに撹拌した。アスコルビン酸（５ｍＭ）の溶液を反応混合物に直接添加した。混合物を水中の２０％ＡＣＮで希釈し、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃ１８カラムでのＲＰ－ＨＰＬＣによって分画して、実施例８７０を得た。
実施例１～８６９及び８７１～８７６の合成についても同様の手順に従うことができる。
Ｂ．生物学的アッセイにおける化合物の活性試験
本開示の例示的な化合物ＤＳ０１～ＤＳ７９を、アリザリンレッドＳ（ＡＲＳ）置換アッセイを使用して試験した。
ＡＲＳ置換アッセイを使用したグルコース、フルクトース、及びラクテート結合（Ｋｄ）の測定手順
アリザリンレッドＳ（ＡＲＳ）と試験した例示的な化合物との間の結合事象の会合定数を、当該技術分野の標準的な方法を使用して決定した。０．１Ｍのリン酸塩緩衝液、ｐＨ７．４中の１０－５ＭのＡＲＳの３通りの滴定を、２５℃で０～０．１Ｍの濃度の範囲の、例示化合物の段階希釈に対して９６ウェルプレートで実施した。例示化合物－ＡＲＳ溶液を、２５℃で５～４５分間インキュベートし、吸光強度を、励起波長４６８ｎｍ及び発光波長５８５ｎｍを用いて測定した。強度の変化を例示化合物の濃度に対してプロットし、強度データをあてはめてＡＲＳ結合の会合定数を得た。
標的糖化合物（例えば、グルコース）と試験した芳香族ホウ素含有基との間の結合の会合定数は、例示化合物に結合したＡＲＳの置換を介して決定した。０．１Ｍのリン酸塩緩衝液、ｐＨ７．４中の１０－５ＭのＡＲＳ及び０．１Ｍの例示化合物の３通りのウェルを、２５℃で０～２．０Ｍの濃度の範囲の、標的糖化合物の段階希釈に対して９６ウェルプレートで滴定した。ボロン酸塩－ＡＲＳ－炭水化物溶液を２５℃で３０～６０分間インキュベートし、各ウェルの強度をプレートリーダーにおいて励起波長４６８ｎｍ及び発光波長５８５ｎｍで測定した。
強度の変化を標的糖化合物の濃度に対してプロットし、データを一部位競合方程式にあてはめて、
ｙ＝最小（ｙ）＋（最大（ｙ）－最小（ｙ））／（１＋１０ｘ－ｌｏｇＥＣ５０）
ホウ素化合物－標的糖化合物結合事象の会合定数を得た。
ＤＳ０１～ＤＳ１０９のグルコース、フルクトース、及び／又はラクテートへの結合定数は、ＤＳ７６がグルコース結合について試験されていないこと、ＤＳ５７及びＤＳ７５がフルクトース又はラクテート結合について試験されていないことを除いて、試験され、計算されたものである。試験した化合物は、グルコースについては約０．８ｍＭ～約４８６ｍＭ、フルクトースについては約０．９ｍＭ～約５２ｍＭ、ラクテートについては約２４～約４２５ｍＭの範囲のＫｄ値を有した。
式Ｉの化合物の活性のインビトロ実証
ヒトインスリン受容体アイソフォームβを構成的に発現するＣＨＯ細胞を、９６ウェル組織培養マイクロプレートに３５，０００細胞／ウェルで播種し、グルタミン及び１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ培地（増殖培地）で一晩増殖させた。翌朝、増殖培地を新鮮な増殖培地と交換した。
別のマイクロプレートを、グルコースを含まず、フェノールレッドを含まず、４ｗ／ｖ％血清アルブミンを含むＤＭＥＭ培地でグルコース応答性インスリンを段階的に希釈して調製し、段階希釈した式Ｉの化合物のウェルを、適切な「高」及び「低」濃度のグルコースで三重に調製して、様々な潜在的な血糖値における式Ｉの化合物の効力の変化を決定した。
次いで、細胞上の増殖培地を、グルコースなし、フェノールレッドなしのＤＭＥＭ培地で５分間交換した。培地を吸引し、調製したプレートの内容物（スパイク培地）と１０分間交換した。スパイク培地を吸引し、細胞を１０％中性緩衝ホルマリンで１０分間固定した。中性緩衝ホルマリンを吸引し、マイクロプレートをＰＢＳ、ｐＨ７．４で厳密に洗浄した。次いで、マイクロプレートを、１０ｖ／ｖ％ウシ胎児血清及び０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００を補充したＰＢＳ、ｐＨ７．４で３０分間ブロックした。次いで、プレートをＰＢＳ中の５％ＦＢＳ＋１：６８０ｖ：ｖのＲｂα－ホスホ－Ｙ１１５０／Ｙ１１５１ＩＲ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、番号３０２４）で４℃で一晩染色した。ＰＢＳ、ｐＨ７．４で厳密に洗浄した後、マイクロプレートをＰＢＳ中の５％ＦＢＳ＋１：１０００の２℃Ａｂ、ＨＲＰ α－Ｒａｂｂｉｔ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、番号７０７４）で３７℃で１００分間インキュベートした。プレートをＰＢＳ、ｐＨ７．４で厳密に洗浄し、ＴＭＢ基質を使用して３７℃で１５分間比色読み取りを行った。０．１Ｍ塩酸を添加して発色を停止させ、４５０ｎｍで吸光度を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで三重の吸光度値をプロットし、４パラメータロジスティック回帰を使用して分析して、用量応答曲線を作成し、用量応答曲線のＥＣ５０を比較して、式Ｉの例示的化合物の活性化倍率を低～高グルコース濃度を評価した。
実施例３１５、３１８、３２０、５６５、５９０、６０６、６１１、及び８０３～８８０は、≧１．２～４５の範囲のＩＲリン酸化（倍率変化）を有した。
式Ｉの化合物の活性のインビボ実証
糖尿病を、ストレプトゾシン（ＳＴＺ）治療を使用して１２週齢のＢ６マウスに誘発させた。最後のＳＴＺ治療の３週間後に、マウスの血糖を外側尾静脈からサンプリングして、糖尿病を確認した。血糖値が２００ｍｇ／ｄｌを超えるマウスは、糖尿病であるとみなされ、注射前に１～６時間絶食させた。滅菌リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４中のヒトインスリン及び式Ｉの化合物を、実験に応じて首筋を介して皮下又は腹腔内のいずれかに注射した。血糖値はグルコメーターで外側尾静脈から１５分間隔でサンプリングした。インスリン注射後の血糖値の初期安定化の１時間後、マウスに、滅菌リン酸緩衝生理食塩水中のグルコース（例えば、２ｇ／ｋｇ、４ｇ／ｋｇ、又は６ｇ／ｋｇ、実際の投与量は実施例及び実験に依存する）の腹腔内注射をして投与した。例示的な化合物は、グルコースボーラスの導入により活性化されて血中グルコースを低下させたが、ヒトインスリンはグルコース依存的に活性化しなかった。
上記の実験は、グルコースに対する本開示の例示的化合物のインビボ優先活性応答を示した。
ストレプトゾトシン処理マウス（５５ｍｇ／ｋｇ、５日間）は、採血及び注入のために頸動脈及び頸静脈の外科的カテーテル法を受ける。３～４日間の回復期間の後、マウスを実験チャンバーに入れ、サンプリング／注入ラインに接続し、短時間絶食させる。ソマトスタチン（５ｍｇ／ｋｇ／分）は、研究を通じて継続的に注入される。０分の時点で、生合成ヒトインスリン（ＢＨＩ）又は式Ｉの化合物を、４ｍＵ／ｋｇ／分で注入し、グルコースを可変速度で注入して、所定の血糖レベルで定常状態（「クランプ」）を達成する。血糖値（ＢＧ）は、段階的に増加する血糖濃度のウィンドウにクランプされる。定常状態のグルコース注入速度（ＧＩＲ）は、クランプされた血糖値の各段階の増加について測定され、血糖値の増加の関数としてＧＩＲの増加を評価するためにプロットされる。ＢＧが増加するにつれて、式Ｉの化合物は、クランプされたＢＧを維持するために、ＢＨＩよりも大きなＧＩＲを必要とし、ＢＧ濃度の増加に伴う化合物のグルコース低下作用におけるグルコース応答性の増加を実証する。
また、式ＦＦ５０～ＦＦ６２、ＦＦ１１６、及びＦＦ１２１～ＦＦ１３４を含む化合物に関する細胞ベースの実験において、ジェミナルアルキル置換基を持たないバリアントと比較して、ボロキソール又はボロネートに結合した窒素と同一炭素上にジェミナルアルキル置換基を有するセンサが、３～２０ｍＭグルコースの範囲での５～５６％高いグルコース応答性を提供することが観察される。例えば、式ＦＦ５０～ＦＦ６２、ＦＦ１１６、及びＦＦ１２１～１３４のうちの１つによって表されるＺ１Ｃが、式ＦＦ５０～ＦＦ６２、ＦＦ１１６、及びＦＦ１２１～１３４におけるボロネート（Ｂ１、Ｂ２）がＦ２によって表されるインスリン中のリジン残基に結合される場合、得られたインスリンは、式ＦＦ５０～ＦＦ６２、ＦＦ１１６、及びＦＦ１２１～１３４のうちの１つの代わりに、２，３－ジアミノプロピオン酸を使用した場合よりも、グルコース濃度３～２０ｍＭ間の変化に対する応答性が１１～５６％高いことが観察された。このデータは、ボロキソール又はボロネートに結合した窒素と同一炭素上にジェミナルなアルキル置換基が存在すると、得られたインスリン結合体のグルコース応答性が改善され、３～２０ｍＭグルコース範囲で試験された変動が改善されることを示す。理論に束縛されることを望むものではないが、この一般原則は、グルコース応答性を３～２０ｍＭ又は２～５０ｍＭグルコース範囲で少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、又は少なくとも４０％を高めるための枠組みを提供する他の式ＦＦ５０～ＦＦ６２、ＦＦ１１６、及びＦＦ１２１～ＦＦ１３４にも及ぶと考えられている。理論に束縛されることを望むものではないが、グルコース応答性の傾向の観察に基づいて、ＦＦ式中のアミン基に隣接するか、又は２炭素中心以内にカルボニル基が存在すると（芳香族ホウ素含有基に結合している）、アルブミンなどの血漿タンパク質相互作用を介して原薬の活性をオフにする能力に影響を与えることでグルコース応答性を高め、これはグルコース親和性とは無関係であるため、グルコース親和性はこのカルボニル基の位置によって影響を受けないと考えられる。理論に束縛されることを望むものではないが、分子の薬物動態及び潜在的なアルブミン又は血液タンパク質結合は、このカルボニル基の位置によって影響を受け、それによって絶対グルコース親和性が維持されるか又はほぼ同一でありながら、全体的なグルコース応答性を高めると考えられる。したがって、本発明の特定の実施形態では、カルボニル基（酸、アミド、又はＦＦ式中のＸへの結合の一部として）は、ホウ素含有化合物が結合する２つのアミンのうちの１つから３つ未満の炭素中心以内、又は２つ未満の炭素中心以内に配置されている。特定の実施形態では、互いから２つの炭素中心内にアミンを配置することにより、芳香族ホウ素含有基の空間的及び幾何学的制約が可能になり、グルコース結合及び選択的に強化され、更にカルボニル基の存在が（例えば、（芳香族ホウ素含有基が結合している）２つのアミンのうちの１つから２つ未満の炭素中心内にあるアミド結合）は、血中及び体内でグルコース応答性を示す化合物をもたらす方法で、特異的なアルブミン結合を保証する。いくつかの実施形態では、芳香族ホウ素含有基が結合している２つのアミンの幾何学的制約の組み合わせ、並びにアミンの１つから１～２つの炭素中心内にカルボニルが存在することにより、生理学的な血中及び血漿グルコースレベルにおけるグルコース応答性に必要な要件が提供される。式ＦＦ５０～ＦＦ６２、ＦＦ１１６、及びＦＦ１２１～１３４のうちの１つと結合されたリジンを用いたインスリンの細胞ベースのアッセイに関する実験は、１つ以上のリジンが、式ＦＦ５０～ＦＦ６２、ＦＦ１１６、及びＦＦ１２１～１３４のうちの１つを使用して、式Ｉによって記載されるように修飾される場合、インスリンの増強されたグルコース応答性が増加することを実証し、リジンがインスリン中に（挿入又は変異として）存在するか、又はインスリンのＢ鎖のＮ末端若しくはＣ末端、又はインスリンのＡ鎖のＣ末端に付加されたポリペプチド中に存在し、同様に修飾されたインスリン配列内に追加のリジン残基が存在する。結果は、ＳＴＺ糖尿病マウスモデルにおける式Ｉの化合物の試験によって更に確証され、インスリンの活性は、式Ｉの化合物のボーラス注射、その後のグルコース投与及び血中グルコースの測定によって、又はインスリンの活性が血糖値の関数として測定されるグルコースクランプアッセイによって測定される。結果は更に、本明細書に開示された式Ｉの例示的化合物が体内で機能し、血糖の生理学的変化に応答し、血糖値の変化に応答して体内で動的なインスリン作用を提供することを示した。
特定の実施形態では、配列は、Ｎ末端及び／若しくはＣ末端に付加され、かつ／又はインスリンのＡ鎖の配列に挿入され、インスリンのＡ鎖は、以下の配列のうちの１つ、任意に、最大４つの追加の欠失及び／又は変異：
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号１）、
ＧＩＶＫＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号３）、
ＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号４）、
ＧＩＶＥＱＣＣＡＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号５）、
ＧＩＶＥＱＣＣＴＲＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号６）、
ＧＩＶＥＱＣＣＴＫＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号７）、
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＥＹＱＥＮＹＣＮ（配列番号８）、
ＧＩＶＫＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧ（配列番号９）、
ＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧ（配列番号１０）、
ＧＩＶＥＱＣＣＡＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧ（配列番号１１）、
ＧＩＶＥＱＣＣＴＲＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧ（配列番号１２）、
ＧＩＶＥＱＣＣＴＫＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧ（配列番号１３）、
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＥＹＱＥＮＹＣＧ（配列番号１４）、
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＥＹＱＥＮＹＣ（配列番号１５）、
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮＫ（配列番号１６）、
ＫＰＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号１７）、
ＫＰＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号１８）、
ＫＰＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号１９）、
ＫＰＧＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号２０）、
ＧＥＫＰＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号２１）、
ＫＰＧＥＫＰＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ（配列番号２２）、
ＫＰＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮＫ（配列番号２３）、
ＫＰＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮＥＫＰ（配列番号２４）、
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＫ（配列番号２５）、
ＫＰＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧ（配列番号２６）、
ＫＰＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧ（配列番号２７）、
ＫＰＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧ（配列番号２８）、
ＫＰＧＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧ（配列番号２９）、
ＧＥＫＰＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧ（配列番号３０）、
ＫＰＧＥＫＰＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧ（配列番号３１）、
ＫＰＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＫ（配列番号３２）、
ＫＰＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＥＫＰ（配列番号３３）を含み、
かつ／又は配列は、Ｎ末端及び／若しくはＣ末端に付加され、かつ／又はインスリンのＢ鎖の配列に挿入され、インスリンのＢ鎖は、以下の配列のうちの１つ、任意に、最大４つの追加の欠失及び／又は変異：
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号２）、
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰ（配列番号３４）、ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰ（配列番号３５）、ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＲＴ（配列番号３６）、ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴ（配列番号３７）、ＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号３８）、ＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号３９）、ＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号４０）、ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号４１）、ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＲＴ（配列番号４２）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＥＧＦＦＹＴＰＲＴ（配列番号４３）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＲ（配列番号４４）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＲＰＴ（配列番号４５）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＲＰ（配列番号４６）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＮＧＦＦＹＴＰＲＴ（配列番号４７）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＮＧＦＦＹＴＰＲＴ（配列番号４８）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＮＧＦＦＹＴＰＲ（配列番号４９）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＮＧＦＦＹＴＲＰＴ（配列番号５０）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＮＧＦＦＹＴＲＰ（配列番号５１）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＥＧＦＦＹＴＰＲＴ（配列番号５２）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＥＧＦＦＹＴＰＲＴ（配列番号５３）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＥＧＦＦＹＴＰＲ（配列番号５４）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＥＧＦＦＹＴＲＰＴ（配列番号５５）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＥＧＦＦＹＴＲＰ（配列番号５６）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＲ（配列番号５７）、
ＰＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号５８）、ＰＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＲＴ（配列番号５９）、ＰＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＲ（配列番号６０）、
ＰＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号６１）、ＰＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＲＴ（配列番号６２）、ＰＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＲ（配列番号６３）、
ＰＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号６４）、ＰＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＲＴ（配列番号６５）、ＰＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＲ（配列番号６６）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号６７）、
ＰＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰ（配列番号６８）、
ＰＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号６９）、
ＰＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰ（配列番号７０）、
ＰＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号７１）、
ＰＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰ（配列番号７２）、
ＰＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＫＰＴ（配列番号７３）、
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫ（配列番号７４）、
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＫＴ（配列番号２４０４７）、及び
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＫＲＧＦＦＹＴＰＲ（配列番号２４０４８）を含む。
Ｃ．例示的な化合物
以下は、本明細書に記載される方法に従って調製することができる式Ｉの化合物の非限定的な実施例である。
実施例１：
実施例２：
実施例３：
実施例４：
実施例５：
実施例６：
実施例７：
実施例８：
実施例９：
実施例１０：
実施例１１：
実施例１２：
実施例１３：
実施例１４：
実施例１５：
実施例１６：
実施例１７：
実施例１８：
実施例１９：
実施例２０：
実施例２１：
実施例２２：
実施例２３：
実施例２４：
実施例２５：
実施例２６：
実施例２７：
実施例２８：
実施例２９：
実施例３０：
実施例３１：
実施例３２：
実施例３３：
実施例３４：
実施例３５
実施例３６：
実施例３７：
実施例３８：
実施例３９：
実施例４０：
実施例４１：
実施例４２：
実施例４３：
実施例４４：
実施例４５：
実施例４６：
実施例４７：
実施例４８：
実施例４９：
実施例５０：
実施例５１：
実施例５２：
実施例５３：
実施例５４：
実施例５５：
実施例５６：
実施例５７：
実施例５８：
実施例５９：
実施例６０：
実施例６１：
実施例６２：
実施例６３：
実施例６４：
実施例６５：
実施例６６：
実施例６７：
実施例６８：
実施例６９：
実施例７０：
実施例７１：
実施例７２：
実施例７３：
実施例７４：
実施例７５：
実施例７６：
実施例７７：
実施例７８：
実施例７９：
実施例８０：
実施例８１：
実施例８２：
実施例８３：
実施例８４：
実施例８５：
実施例８６：
実施例８７：
実施例８８：
実施例８９：
実施例９０：
実施例９１：
実施例９２：
実施例９３：
実施例９４：
実施例９５：
実施例９６：
実施例９７：
実施例９８：
実施例９９：
実施例１００：
実施例１０１：
実施例１０２：
実施例１０３：
実施例１０４：
実施例１０５：
実施例１０６：
実施例１０７：
実施例１０８：
実施例１０９：
実施例１１０：
実施例１１１：
実施例１１２：
実施例１１３：
実施例１１４：
実施例１１５：
実施例１１６：
実施例１１７：
実施例１１８：
実施例１１９：
実施例１２０：
実施例１２１：
実施例１２２：
実施例１２３：
実施例１２４：
実施例１２５：
実施例１２６：
実施例１２７：
実施例１２８：
実施例１２９：
実施例１３０：
実施例１３１：
実施例１３２：
実施例１３３：
実施例１３４：
実施例１３５：
実施例１３６：
実施例１３７：
実施例１３８：
実施例１３９：
実施例１４０：
実施例１４１：
実施例１４２：
実施例１４３：
実施例１４４：
実施例１４５：
実施例１４６：
実施例１４７：
実施例１４８：
実施例１４９：
実施例１５０：
実施例１５１：
実施例１５２：
実施例１５３：
実施例１５４：
実施例１５５：
実施例１５６：
実施例１５７：
実施例１５８：
実施例１５９：
実施例１６０：
実施例１６１：
実施例１６２：
実施例１６２：
実施例１６３：
実施例１６４：
実施例１６５：
実施例１６６：
実施例１６７：
実施例１６８：
実施例１６９：
実施例１７０：
実施例１７１：
実施例１７２：
実施例１７３：
実施例１７４：
実施例１７５：
実施例１７６：
実施例１７７：
実施例１７８：
実施例１７９：
実施例１８０：
実施例１８１：
実施例１８２：
実施例１８３：
実施例１８４：
実施例１８５：
実施例１８６：
実施例１８７：
実施例１８８：
実施例１８９：
実施例１９０：
実施例１９１：
実施例１９２：
実施例１９３：
実施例１９４：
実施例１９５：
実施例１９６：
実施例１９７：
実施例１９８：
実施例１９９：
実施例２００：
実施例２０１：
実施例２０２：
実施例２０３：
実施例２０４：
実施例２０５：
実施例２０６：
実施例２０７：
実施例２０８：
実施例２０９：
実施例２１０：
実施例２１１：
実施例２１２：
実施例２１３：
実施例２１４：
実施例２１５：
実施例２１６：
実施例２１７：
実施例２１８：
実施例２１９：
実施例２２０：
実施例２２１：
実施例２２２：
実施例２２３：
実施例２２４：
実施例２２５：
実施例２２６：
実施例２２７：
実施例２２８：
実施例２２９：
実施例２３０：
実施例２３１：
実施例２３２：
Figure 2024500284000317
 実施例２３３：
実施例２３４：
実施例２３５：
実施例２３６：
実施例２３７：
実施例２３８：
実施例２３９：
実施例２４０：
実施例２４１：
実施例２４２：
実施例２４３：
実施例２４４：
実施例２４５：
実施例２４６：
実施例２４７：
実施例２４８：
実施例２４９：
実施例２５０：
実施例２５１：
実施例２５２：
実施例２５３：
実施例２５４：
実施例２５５：
実施例２５６：
実施例２５７：
実施例２５８：
実施例２５９：
実施例２６０：
実施例２６１：
実施例２６２：
実施例２６３：
実施例２６４：
実施例２６５：
実施例２６６：
実施例２６７：
実施例２６８：
実施例２６９：
実施例２７０：
実施例２７１：
実施例２７２：
実施例２７３：
実施例２７４：
実施例２７５：
実施例２７６：
実施例２７７：
実施例２７８：
実施例２７９：
実施例２８０：
実施例２８１：
実施例２８２：
実施例２８３：
実施例２８４：
実施例２８５：
Figure 2024500284000370
 実施例２８６：
実施例２８７：
実施例２８８：
実施例２８９：
実施例２９０：
実施例２９１：
実施例２９２：
実施例２９３：
実施例２９４：
実施例２９５：
実施例２９６：
実施例２９７：
実施例２９８：
実施例２９９：
実施例３００：
実施例３０１：
実施例３０２：
実施例３０３：
実施例３０４：
実施例３０５：
実施例３０６：
実施例３０７：
実施例３０８：
実施例３０９：
実施例３１０：
実施例３１１：
実施例３１２：
実施例３１３：
実施例３１４：
実施例３１５：
実施例３１６：
実施例３１７：
実施例３１８：
実施例３１９：
実施例３２０：
実施例３２１：
実施例３２２：
実施例３２３：
実施例３２４：
実施例３２５：
実施例３２６：
実施例３２７：
実施例３２８：
実施例３２９：
実施例３３０：
実施例３３１：
実施例３３２：
実施例３３３：
実施例３３４：
実施例３３５：
実施例３３６：
実施例３３７：
実施例３３８：
実施例３３９：
実施例３４０：
実施例３４１：
実施例３４２：
実施例３４３：
実施例３４４：
実施例３４５：
実施例３４６：
実施例３４７：
実施例３４８：
実施例３４９：
実施例３５０：
実施例３５１：
実施例３５２：
実施例３５３：
実施例３５４：
実施例３５５：
実施例３５６：
実施例３５７：
実施例３５８：
実施例３５９：
実施例３６０：
実施例３６１：
実施例３６２：
実施例３６３：
実施例３６４：
実施例３６５：
実施例３６６：
実施例３６７：
実施例３６８：
実施例３６９：
実施例３７０：
実施例３７１：
実施例３７２：
実施例３７３：
実施例３７４：
実施例３７５：
実施例３７６：
実施例３７７：
実施例３７８：
実施例３７９：
実施例３８０：
実施例３８１：
実施例３８２：
実施例３８３：
実施例３８４：
実施例３８５：
実施例３８６：
実施例３８７：
実施例３８８：
実施例３８９：
実施例３９０：
実施例３９１：
実施例３９２：
実施例３９３：
実施例３９４
実施例３９５：
実施例３９６：
実施例３９７：
実施例３９８：
実施例３９９：
実施例４００：
実施例４０１：
実施例４０２：
実施例４０３：
実施例４０４：
実施例４０５：
実施例４０６：
実施例４０７：
実施例４０８：
実施例４０９：
実施例４１０：
実施例４１１：
実施例４１２
実施例４１３：
実施例４１４：
実施例４１５：
実施例４１６：
実施例４１７：
実施例４１８：
実施例４１９：
実施例４２０：
実施例４２１：
実施例４２２
実施例４２３：
実施例４２４：
実施例４２５：
実施例４２６：
実施例４２７：
実施例４２８：
実施例４２９：
実施例４３０：
実施例４３１
実施例４３２：
実施例４３３：
実施例４３４：
実施例４３５：
実施例４３６：
実施例４３７：
実施例４３８：
実施例４３９：
実施例４４０：
実施例４４１：
実施例４４２：
実施例４４３：
実施例４４４：
実施例４４５：
実施例４４６：
実施例４４７：
実施例４４８：
実施例４４９：
実施例４５０：
実施例４５１：
実施例４５２：
実施例４５３：
実施例４５４：
実施例４５５：
実施例４５６：
実施例４５７：
実施例４５８：
実施例４５９：
実施例４６０：
実施例４６１：
実施例４６２：
実施例４６３：
実施例４６４：
実施例４６５：
実施例４６６：
実施例４６７：
実施例４６８：
実施例４６９：
実施例４７０：
実施例４７１：
実施例４７２：
実施例４７３：
実施例４７４：
実施例４７５：
実施例４７６：
実施例４７７：
実施例４７８：
実施例４７９：
実施例４８０：
実施例４８１：
実施例４８２：
実施例４８３：
実施例４８４：
実施例４８５：
実施例４８６：
実施例４８７：
実施例４８８：
実施例４８９：
実施例４９０：
実施例４９１：
実施例４９２：
実施例４９３：
実施例４９４：
実施例４９５：
実施例４９６：
実施例４９７：
実施例４９８：
実施例４９９：
実施例５００：
実施例５０１：
実施例５０２：
実施例５０３：
実施例５０４：
実施例５０５：
実施例５０６：
実施例５０７：
実施例５０８：
実施例５０９：
実施例５１０：
実施例５１１：
実施例５１２：
実施例５１３：
実施例５１４：
実施例５１５：
実施例５１６：
実施例５１７：
実施例５１８：
実施例５１９：
実施例５２０：
実施例５２１：
実施例５２２：
実施例５２３：
実施例５２４：
実施例５２５：
実施例５２６：
実施例５２７：
実施例５２８：
実施例５２９：
実施例５３０：
実施例５３１：
実施例５３２：
実施例５３３：
実施例５３４：
実施例５３５：
実施例５３６：
実施例５３７：
実施例５３８：
実施例５３９：
実施例５４０：
実施例５４１：
実施例５４２：
実施例５４３：
実施例５４４：
実施例５４５：
実施例５４６：
実施例５４７：
実施例５４８：
実施例５４９：
実施例５５０：
実施例５５１：
実施例５５２：
実施例５５３：
実施例５５４：
実施例５５５：
実施例５５６：
実施例５５７：
実施例５５８：
実施例５５９：
実施例５６０：
実施例５６１：
実施例５６２：
実施例５６３：
実施例５６４：
実施例５６５：
実施例５６６：
実施例５６７：
実施例５６８：
実施例５６９：
実施例５７０：
実施例５７１：
実施例５７２：
実施例５７３：
実施例５７４：
実施例５７５：
実施例５７６：
実施例５７７：
実施例５７８：
実施例５７９：
実施例５８０：
実施例５８１：
実施例５８２：
実施例５８３：
実施例５８４：
実施例５８５：
実施例５８６：
実施例５８７：
実施例５８８：
実施例５８９：
実施例５９０：
実施例５９１：
実施例５９２：
実施例５９３：
実施例５９４：
実施例５９５：
実施例５９６：
実施例５９７：
実施例５９８：
実施例５９９：
実施例６００：
実施例６０１：
実施例６０２：
実施例６０３：
実施例６０４：
実施例６０５：
実施例６０６：
実施例６０７：
実施例６０８：
実施例６０９：
実施例６１０：
実施例６１１：
実施例６１２：
実施例６１３：
実施例６１４：
実施例６１５：
実施例６１６：
実施例６１７：
実施例６１８：
実施例６１９：
実施例６２０：
実施例６２１：
実施例６２２：
実施例６２３：
実施例６２４：
実施例６２５：
実施例６２６：
実施例６２７：
実施例６２８：
実施例６２９：
実施例６３０：
実施例６３１：
実施例６３２：
実施例６３３：
実施例６３４：
実施例６３５：
実施例６３６：
実施例６３７：
実施例６３８：
実施例６３９：
実施例６４０：
実施例６４１：
実施例６４２：
実施例６４３：
実施例６４４：
実施例６４５：
実施例６４６：
実施例６４７：
実施例６４８：
実施例６４９：
実施例６５０：
実施例６５１：
実施例６５２：
実施例６５３：
実施例６５４：
実施例６５５：
実施例６５６：
実施例６５７：
実施例６５８：
実施例６５９：
実施例６６０：
実施例６６１：
実施例６６２：
実施例６６３：
実施例６６４：
実施例６６５：
実施例６６６：
実施例６６７：
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実施例８０９：
実施例８１０：
Figure 2024500284000895
 実施例８１１：
実施例８１２：
実施例８１３：
実施例８１４：
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実施例８２５：
Figure 2024500284000910
 実施例８２６：
実施例８２７：
Figure 2024500284000912
 実施例８２８：
実施例８２９：
実施例８３０：
実施例８３１：
実施例８３２：
実施例８３３：
実施例８３４：
実施例８３５：
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実施例８３８：
実施例８３９：
実施例８４０：
実施例８４１：
実施例８４２：
実施例８４３：
Figure 2024500284000928
 実施例８４４：
実施例８４５：
実施例８４６：
実施例８４７：
実施例８４８：
実施例８４９：
実施例８５０：
実施例８５１：
実施例８５２：
実施例８５３：
実施例８５４：
実施例８５５：
実施例８５６：
実施例８５７：
Figure 2024500284000942
実施例８５８：
実施例８５９：
実施例８６０：
実施例８６１：
実施例８６２：
実施例８６３：
実施例８６４：
実施例８６５：
実施例８６６：
実施例８６７：
実施例８６８：
実施例８６９：
実施例８７０：
実施例８７１：
実施例８７２：
Figure 2024500284000957
 実施例８７３：
実施例８７４：
実施例８７５：
実施例８７６：
実施例８７７：
実施例８７８：
実施例８７９：
実施例８８０：

Claims (66)

  1. Ｘ１及び１つ以上のＺ１ｃを含む化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又は薬学的に許容される塩、水和物若しくは同位体誘導体であって、
    Ｘ１が、
    （ｉ）ＮＨ２若しくはＯＨ、
    （ｉｉ）アミンを含む原薬、
    （ｉｉｉ）アミン含有リンカーに共有結合している原薬、又は
    （ｉｖ）原薬に共有結合するように構成されたアミン
    を含み、
    各Ｚ１ｃが、独立して、式ＦＦ１～ＦＦ２２４から選択され、
    各Ｚ１ｃが、Ｘ１のアミン又はＸ１がＯＨの場合はＯＨに、直接的又は間接的に共有結合しており、
    式ＦＦ１～ＦＦ４８が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
    ｉが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｊが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、
    式ＦＦ４９～ＦＦ８８が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
    ｉが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｊが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    Ｒ１ａが、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、Ｈ、及びＯＨから選択され、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ及びＣＯＯＨから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが、ＣＨ３又はＯＨであり、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基であり、
    式ＦＦ８９～ＦＦ１１２が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
    ｉが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    Ｂ１、Ｂ２及びＢ３が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基、カルボン酸誘導体、又はＨであり、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３基を含む各ＦＦ８９～ＦＦ１１２構造において、前記Ｂ１、Ｂ２及びＢ３基のうちの少なくとも２つが、独立して、芳香族ホウ素含有基であり、
    式ＦＦ１１３～ＦＦ１３６が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
    ｉが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｊが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｋが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    各Ｒ１が、独立して、Ｈ、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｒ１が、１つ以上のハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、アルキル、又はアリール基を任意に含み、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、
    式ＦＦ１３７～ＦＦ１６０が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
    ｉが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｊが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｋが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    各Ｒ１が、独立して、Ｈ、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｒ１が、１つ以上のハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、アルキル、又はアリール基を任意に含み、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、
    式ＦＦ１６１～ＦＦ１６４が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
    ｉが、１、２、３、４、又は５であり、
    ｊが、１、２、３、４、又は５であり、
    ｊの異なる値に対する各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨＦ２、及び（ＣＨ２）ｍＣＨ３から選択され、ｍが、１、２、３、４、又は５であり、
    Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６及びＹ７が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ２－Ｘ４、及び式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、
    Ｘ４が、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｘ４が、１つ以上のハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、アルキル、又はアリール基を任意に含み、ｍが１、２、３、４、又は５であり、
    式ＦＦ１６２及びＦＦ１６３のＹ５、Ｙ６及びＹ７のうちの少なくとも１つが、Ｈではなく、ＦＦ１６４のＹ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つが、Ｈではなく、
    式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５が、
    であって、
    式中、
    Ｘａが、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（（ＣＨ２）３－ＣＨ３）２、又はＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ３）２を表し、
    Ｘｂが、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、又はＳを表し、
    Ｘｃが、ＣＨ又はＮを表し、
    各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及び（ＣＨ２）ｎＣＨ３から選択され、
    ｍが、１、２、３、４、又は５であり、ｎが、１、２、３、４、又は５であり、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、
    式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５の＊が、対応する式ＦＦ１６１～１６４への結合点を表し、
    式ＦＦ１６５～ＦＦ１６６が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
    ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｎが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    Ｘ５が、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、
    各Ｒ１が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ－ＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    式ＦＦ１６７～ＦＦ１９２が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、
    式ＦＦ１９３～ＦＦ２０９が、
    であって、
    式中、
    ＦＦ２０８及びＦＦ２０９のＲが、ＦＦ２０８又はＦＦ２０９の側鎖のアミノ基に少なくとも１つのＣＨ２基を介して共有結合しているアルキル、アリール又はハライドであり、
    Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、及び式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、
    ｉが、１、２、３、４、又は５であり、
    ｊが、１、２、３、４、又は５であり、
    Ｘが、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、
    式ＦＦ２１０～ＦＦ２２４が、
    であって、
    式中、
    ＦＦ２１０～ＦＦ２１２のＲ１１が、式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、Ｒ１２が、アミン、ヒドロキシル、アルキル、及びハライド基から選択され、
    各Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、アリール及び式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、Ｒ１４が、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
    Ｘが、直接的にＸ１のアミンへの、又はＸ１に直接的若しくは間接的に共有結合しているアミンへの、又はＸ１がＯＨである場合はＯＨへのいずれかの共有結合点を表し、
    Ｘ’’が、前記化合物のアミン－－Ｎへの共有結合点を表し、－－が、前記化合物のＣＨ２又はＣＨ基への単共有結合を表し、
    ｉが、１、２、３、４、又は５であり、
    ｊが、１、２、３、４、又は５であり、
    ＦＦ１～ＦＦ２２３の少なくとも１つの一級又は二級アミンが、任意にＢ６に共有結合し、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、及びＢ６が、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３基を含む各ＦＦ構造において、前記Ｂ１、Ｂ２及びＢ３基のうちの少なくとも２つが、独立して、芳香族ホウ素含有基である、化合物、あるいはその互変異性体、立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又は薬学的に許容される塩、水和物若しくは同位体誘導体。
  2. 前記化合物が、式Ｉ
    によって表される分子コンジュゲート、あるいはその立体異性体若しくは立体異性体の混合物、又は薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｘ１が、
    （ｉ）ＮＨ２若しくはＯＨ、
    （ｉｉ）アミンを含むポリペプチド原薬、
    （ｉｉｉ）アミン含有リンカーに共有結合しているポリペプチド原薬、又は
    （ｉｖ）ポリペプチド原薬に共有結合するように構成されたアミン
    を含み、
    各Ｚ１ｃが、独立して、式ＦＦ１～ＦＦ２２４から選択され、直接的、又はＺ１ａ及び／若しくはＺ１ｂを介してのいずれかで、Ｘ１に共有結合しており、
    各Ｚ１ａが、独立して、アミド結合又はペプチド結合を使用して一緒に結合された１～５０個のアミノ酸を含み、
    各Ｚ１ｂが、独立して小分子リンカーであり、
    各ｍ’が、独立して０又は１であり、
    各ｎ’が、独立して０又は正の整数であり、
    各ｏ’が、独立して１以上の整数であり、
    各ｐ’が、正の整数であり、
    ｑ’が、少なくとも１かつＸ１のアミン基の総数の２倍以下の正の整数であり、ｎ’、ｏ’、ｐ’、又はｑ’のいずれかが２以上の場合、対応する基Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、及びＺ１ｃが、独立して選択され、同一であっても異なっていてもよく、
    各Ｚ１ｃが、独立して、直接的又は間接的に、Ｚ１ａのアミン、Ｚ１ｂのアミン、又はＸ１に共有結合しており、
    任意に、前記分子コンジュゲートが、式Ｉの前記分子コンジュゲートの任意の位置に１つ以上の同位体を含んでいてもよい、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、式Ｆ１～Ｆ１２から独立して選択されるＢ１、Ｂ２及びＢ３のうちの少なくとも１つを含むか、又は前記化合物が、式Ｆ１～Ｆ１０から独立して選択されるＢ４、Ｂ５及びＢ６のうちの少なくとも１つを含み、
    式Ｆ１～Ｆ１０が、
    であって、
    Ｂ１、Ｂ２、及びＢ３について：
    １つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－＊、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、又は（ＣＨ２）ｍ－－－＊を表し、－－－＊が、Ｚ１ｃの残部への前記結合点を表し、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    各残りのＲ１が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ－ＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    Ｂ４及びＢ５について：
    Ｂ４の１つのＲ１が、
    を表し、
    が、前記Ｚ１Ｃの残部への結合点を表し、Ｂ５の１つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－＊、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、又は（ＣＨ２）ｍ－－－＊を表し、－－－＊が、前記Ｚ１Ｃの残部への結合点を表し、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    各残りのＲ１が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ－ＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    Ｂ６について：
    Ｂ６合の１つのＲ１が、
    を表し、
    が、前記化合物の残部への結合点を表し、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    各残りのＲ１が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ－ＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    式Ｆ３～Ｆ４について：
    Ｒｗが、Ｏ又はＳであり、
    式Ｆ５～Ｆ１０について：
    Ｙ８が、Ｏ、Ｎ、及びＮＲから選択され、Ｒが、アルキル基又はＨであり、
    Ｙ９が、Ｈ、ＣＨ３、又はアルキル基であるが、ただし、Ｙ８がＯの場合、Ｙ９が、ＣＨ３又はアルキル基であり、
    各Ｙ１０が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＨ３から選択され、
    ｉが、１、２、又は３であり、
    式Ｆ１１～Ｆ１２が、
    であって、
    ｊが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    －－－が、前記Ｚ１ｃの残部への結合点を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、式ＩＩａ～ＩＩａｉ及び式ＩＩＩａ～ＩＩＩａｉから選択される少なくとも１つのＺ１ｂを含み、
    式ＩＩａ～ＩＩａｉが、
    であって、
    式中、
    ｒが、０、１、２、３、４、又は５であり、
    ｓが、０、１、２、３、４、又は５であり、
    Ｗが、ＣＨ２－－－～又は（Ｃ＝Ｏ）－－－～を表し、－－－～が、Ｘ１への共有結合であり、
    各Ｖ１が、独立して、ＮＨ－－－†、ＣＨ２－－－†、及び（Ｃ＝Ｏ）－－－†から選択され、各Ｖ２が、Ｎ－－－†であり、－－－†が、連続するＺ１ｂ、Ｚ１ａ又はＺ１ｃに対して共有結合しているが、ただし、Ｖ１が、Ｚ１ｃに接続されている場合、ＮＨ－－－†であり、Ｚ１ａ単位及びＺ１ｂ単位の間の前記共有結合が、各々独立して、アミン結合又はアミド結合を含み、ｎ’＝０及びｍ’＝１の場合、Ｚ１ａが、アミン結合又はアミド結合によってＸ１に直接結合し、
    式ＩＩＩａ～ＩＩＩａｉが、
    であって、
    式中、
    ｒが、１、２、３、４、又は５であり、
    ｓが、１、２、３、４、又は５であり、
    各Ｖ１が、独立して、ＮＨ－－－†、ＣＨ２－－－†、及び（Ｃ＝Ｏ）－－－†から選択され、各Ｖ２が、Ｎ－－－†であり、－－－†が、連続するＺ１ｂ、Ｚ１ａ又はＺ１ｃに対して共有結合しているが、ただし、Ｖ１が、Ｚ１ｃに接続されている場合、ＮＨ－－－†であり、Ｚ１ａ単位及びＺ１ｂ単位の間の前記共有結合が、各々独立して、アミン結合又はアミド結合を含み、ｎ’＝０及びｍ’＝１の場合、Ｚ１ａが、アミン結合又はアミド結合によってＸ１に直接結合している、請求項２に記載の化合物。
  5. 少なくとも１つのＺ１ｃが、（ｉ）式ＦＬ１～ＦＬ１９：
    （式中、
    式ＦＬ１～ＦＬ１９において、
    Ｚ’’が、Ｘ１に対する結合点を表し、
    Ｒ’’が、Ｚ１ｃに対する結合点を表し、
    ｐが、１、２、３、４、又は５であり、
    ｑが、１、２、３、４、又は５であり、
    ｒが、１、２、３、４、又は５であり、
    いずれかの一級アミンが、任意にアセチル化又はアルキル化されている）並びに
    （ｉｉ）Ｚ１ｃに直接結合している少なくとも１つのアミン基を含むＬ－又はＤ－アミノ酸であって、前記アミノ酸の酸官能基が、式ＩのＸ１に対して結合している、Ｌ－又はＤ－アミノ酸
    から選択されるリンカーを介して間接的に共有結合している、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. ｎ’が、１であり、前記Ｚ１ｂの各々が、独立して、（ｉ）式ＦＬ１～ＦＬ１９：
    （式中、
    式ＦＬ１～ＦＬ１９において、
    Ｚ’’が、Ｘ１に対する結合点を表し、
    Ｒ’’が、Ｚ１ｃに対する結合点を表し、
    ｐが、１、２、３、４、又は５であり、
    ｑが、１、２、３、４、又は５であり、
    ｒが、１、２、３、４、又は５であり、
    いずれかの一級アミンが、任意にアセチル化又はアルキル化されている）並びに
    （ｉｉ）Ｚ１ｃに直接結合している少なくとも１つのアミン基を含むＬ－又はＤ－アミノ酸であって、前記アミノ酸の酸官能基が、式ＩのＸ１に対して結合している、Ｌ－又はＤ－アミノ酸
    から選択される、請求項２に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、ヒト膵臓のヒトポリペプチドホルモン、インスリン、グルカゴン、ＧＬＰ－１、ソマトスタチン、胃抑制ポリペプチド、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド、２つ以上のヒトポリペプチドホルモンからの配列を含むハイブリッドペプチド、又はこれらの類似体を含む原薬を含む、請求項１又は２に記載の化合物。
  8. Ｘ１が、Ａ鎖及びＢ鎖を含むヒトインスリン又はヒトインスリン類似体を含み、前記Ａ鎖が、配列番号１及び３～３３から選択される配列を含み、前記Ｂ鎖が、配列番号２、３４～７４、２４０４７、及び２４０４８から選択される配列を含み、
    各Ｚ１ｃが、独立して、ＦＦ１、ＦＦ１０、ＦＦ１２、ＦＦ１４、ＦＦ１５、ＦＦ１１４、ＦＦ１１５、ＦＦ１１６、ＦＦ１６３、ＦＦ１９３、ＦＦ１９４、ＦＦ２０３、及びＦＦ２２１～ＦＦ２２４から選択され、直接的又は前記リンカーを介して間接的のいずれかで、Ｚ１ａ及び／若しくはＺ１ｂ、又はＸ１に共有結合しており、
    各Ｚ１ａが、独立して非存在であるか、又は独立して、Ｋ、ＧＫ、ＫＧＳＨ（配列番号２４０４９）、ＫＧＳＨＫ（配列番号４２３８）、ＫＮＳＴＫ（配列番号５０８５）、ＧＫＡＳＨＫ（配列番号１２４１４）、ＧＫＥＥＥＫ（配列番号１２６７７）、ＧＫＥＥＨＫ（配列番号１２６８０）、ＧＫＧＨＳＫ（配列番号１３１２０）、ＧＫＧＳＨ（配列番号２４０５０）、ＧＫＧＳＨＫ（配列番号１３１９８）、ＧＫＧＳＴＫ（配列番号１３２０５）、ＧＫＨＥＮＫ（配列番号１３２７１）、ＧＫＮＳＨＫ（配列番号１３９８２）、ＧＫＮＳＴＫ（配列番号１３９８９）、ＧＫＱＳＳＫ（配列番号１４３８０）、ＧＫＹＱＦＫ（配列番号１５１２８）、ＧＫＧＳＫＫ（配列番号２４０４５）、ＧＫＫＰＧＫＫ（配列番号２４０４６）、ＧＫＧＰＳＫ（配列番号２４０４４）、ＧＫＰＳＨＫＰ（配列番号２４０４３）、及びＧＳＨＫＧＳＨＫ（配列番号２４０４２）から選択される配列を含み、
    各前記リンカーが、ＦＬ１、ＦＬ３、ＦＬ４、及びＦＬ５から選択され、
    各ｍ’が、独立して０又は１であり、
    各ｎ’が、独立して０、１、２、又は３であり、
    各ｏ’が、独立して１、２、３、４、又は５であり、
    各ｐ’が、１、２、３、４、又は５であり、
    ｑ’が、１、２、３、又は４であり、ｎ’、ｏ’、ｐ’、又はｑ’のいずれかが２以上の場合、前記対応する基Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、及びＺ１ｃが、独立して選択され、同一であっても異なっていてもよく、
    各Ｚ１ｃが、独立して、直接的又は間接的に、Ｚ１ａのアミン、Ｚ１ｂのアミン、又はＸ１に共有結合している、請求項５に記載の化合物。
  9. Ｘ１が、Ａ鎖及びＢ鎖を含む前記ヒトインスリン又はヒトインスリン類似体を含み、前記Ａ鎖が、配列番号１を含み、前記Ｂ鎖が、配列番号２、３６、２４０４７、及び２４０４８から選択され、
    各Ｚ１ｃが、独立して、ＦＦ１、ＦＦ１０、ＦＦ１２、ＦＦ１４、ＦＦ１５、ＦＦ１１４、ＦＦ１１５、ＦＦ１１６、ＦＦ１９３、ＦＦ１９４、ＦＦ２０３、及びＦＦ２２１～ＦＦ２２４から選択され、直接的又は前記リンカーを介して間接的のいずれかで、Ｚ１ａ及び／若しくはＺ１ｂ、又はＸ１に共有結合しており、
    各Ｚ１ａが、独立して、Ｋ、ＧＫ、ＫＧＳＨ（配列番号２４０４９）、ＫＧＳＨＫ（配列番号４２３８）、ＫＮＳＴＫ（配列番号５０８５）、ＧＫＡＳＨＫ（配列番号１２４１４）、ＧＫＥＥＥＫ（配列番号１２６７７）、ＧＫＥＥＨＫ（配列番号１２６８０）、ＧＫＧＨＳＫ（配列番号１３１２０）、ＧＫＧＳＨ（配列番号２４０５０）、ＧＫＧＳＨＫ（配列番号１３１９８）、ＧＫＧＳＴＫ（配列番号１３２０５）、ＧＫＨＥＮＫ（配列番号１３２７１）、ＧＫＮＳＨＫ（配列番号１３９８２）、ＧＫＮＳＴＫ（配列番号１３９８９）、ＧＫＱＳＳＫ（配列番号１４３８０）、ＧＫＹＱＦＫ（配列番号１５１２８）、ＧＫＧＳＫＫ（配列番号２４０４５）、ＧＫＫＰＧＫＫ（配列番号２４０４６）、ＧＫＧＰＳＫ（配列番号２４０４４）、ＧＫＰＳＨＫＰ（配列番号２４０４３）、及びＧＳＨＫＧＳＨＫ（配列番号２４０４２）から選択される配列を含み、
    各前記リンカーが、独立して非存在であるか、又は独立してＦＬ３及びＦＬ５から選択され、
    各ｍ’が、独立して０又は１であり、
    各ｎ’が、独立して０又は２であり、
    各ｏ’が、独立して１、２、又は３であり、
    各ｐ’が、１、２、又は３であり、
    ｑ’が、１、２、又は３であり、ｎ’、ｏ’、ｐ’、又はｑ’のいずれかが２以上の場合、前記対応する基Ｚ１ａ、Ｚ１ｂ、及びＺ１ｃが、独立して選択され、同一であっても異なっていてもよく、
    各Ｚ１ｃが、独立して、直接的又は間接的に、Ｚ１ａのアミン、Ｚ１ｂのアミン、又はＸ１に共有結合している、請求項５又は８に記載の化合物。
  10. 前記Ｚ１ａの各々が、独立して、非存在、又は独立して、Ｋ、ＧＫ、ＫＧＳＨ（配列番号２４０４９）、ＧＫＧＳＨ（配列番号２４０５０）、ＫＧＳＨＫ（配列番号４２３８）、及びＧＫＧＳＨＫ（配列番号１３１９８）から選択される配列を含む、請求項２～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 前記Ｚ１ｃの各々が、独立して、ＦＦ１、ＦＦ１０、ＦＦ１２、ＦＦ１４、ＦＦ１５、ＦＦ１１４、ＦＦ１１５、ＦＦ１１６、及びＦＦ２２１～ＦＦ２２４から選択され、前記Ｂ１及び前記Ｂ２が、独立して、式Ｆ１及びＦ２から選択される、請求項２～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記Ｂ１及び前記Ｂ２が、Ｆ２である、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｂ１又はＢ２の少なくとも１つのＲ１が、Ｆ又はＣＦ３である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｚ１ｂが、独立して、非存在、ＦＬ３、又はＦＬ５である、請求項２～４及び６～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 前記Ｚ１ｃの各々が、独立して、ＦＦ１０、ＦＦ１２、ＦＦ１１６、ＦＦ２２１、ＦＦ２２２、及びＦＦ２２４から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 各Ｂ１及びＢ２が、Ｆ２であり、アミド結合を使用してＺ１ｃに共有結合し、
    各Ｚ１ｂが、独立して、非存在、ｐが１、２、若しくは３であるＦＬ３、又はｐが、２、３、若しくは４であるＦＬ５であり、
    各ＦＦが、独立して、ＦＦ１０、ＦＦ１２、ＦＦ１１６、ＦＦ１３４、ＦＦ１６３、ＦＦ１９３、ＦＦ２０３、ＦＦ２２１、ＦＦ２２２、及びＦＦ２２４から選択され、各ＦＦ１２及びＦＦ２２２が、（Ｓ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）立体化学のいずれかを有し、
    各Ｚ１ｃが、ＦＬ３又はＦＬ５を介して直接的又は間接的のいずれかで、Ｘ１の１つ以上のリジン側鎖又はＸ１のＮ末端のアミン基に結合しており、
    Ｘ１が、ポリペプチド原薬及び／又はリジンに置換、挿入、若しくは変異した０～４個の残基を任意に有するインスリンであり、前記リジンが、直接的又は間接的に、Ｚ１ｃに各々結合している、請求項２～４及び６～７のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｚ１ｃが、ＦＦ２２４であり、ｎ’が、０であり、Ｚ１ａが、アミン含有アミノ酸である、請求項１、２、８及び９のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 前記化合物が、
    から選択される、請求項２～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 前記化合物が、
    から選択される、請求項２～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 前記化合物が、
    から選択される、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｚ１ｃが、リンカーを介してＸ１に直接的に共有結合しており、前記リンカーが、独立して、γ－グルタミン酸、β－アラニン、並びに
    （式中、ｐが、１、２、又は３である）、及び
    （式中、ｐが、２、３、又は４である）から選択される、請求項１、２、８、及び９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｘ１が、ＯＨ又はＮＨ２であり、前記化合物が、前記化合物に直接的又は間接的に共有結合した原薬を更に含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 前記化合物が、
    実施例３１５：
    Figure 2024500284000999
     、
    実施例３１８：
    、
    実施例３２０：
    、
    実施例６０５：
    、
    実施例６０６：
    、
    実施例６０７：
    、
    実施例６０８：
    、
    実施例６１０：
    、
    実施例６１１：
    、
    実施例６１２：
    、
    実施例５８９：
    、
    実施例５９０：
    、
    実施例５９１：
    、
    実施例５９２：
    、
    実施例５９３：
    、
    実施例５９４：
    、
    実施例５９５：
    、
    実施例５６２：
    、
    実施例５６３：
    、
    実施例５６４：
    、
    実施例５６５：
    、
    実施例５６６：
    、
    実施例５６７：
    、
    実施例５６８：
    、
    実施例５６９：
    、
    実施例５７０：
    、
    実施例５７１：
    、
    実施例５７２：
    、
    実施例５７３：
    、
    実施例５７４：
    、
    実施例８０３：
    Figure 2024500284001029
     、
    実施例８０４：
    、
    実施例８０５：
    、
    実施例８０６：
    、
    実施例８０７：
    、
    実施例８０８：
    、
    実施例８０９：
    、
    実施例８１０：
    Figure 2024500284001036
     、
    実施例８１１：
    、
    実施例８１２：
    、
    実施例８１３：
    、
    実施例８１４：
    、
    実施例８１５：
    、
    実施例８１６：
    、
    実施例８１７：
    、
    実施例８１８：
    、
    実施例８１９：
    、
    実施例８２０：
    、
    実施例８２１：
    Figure 2024500284001047
     、
    実施例８２２：
    、
    実施例８２３：
    、
    実施例８２４：
    、
    実施例８２５：
    Figure 2024500284001051
     、
    実施例８２６：
    、
    実施例８２７：
    Figure 2024500284001053
     、
    実施例８２８：
    、
    実施例８２９：
    、
    実施例８３０：
    、
    実施例８３１：
    、
    実施例８３２：
    、
    実施例８３３：
    、
    実施例８３４：
    、
    実施例８３５：
    、
    実施例８３６：
    、
    実施例８３７：
    、
    実施例８３８：
    、
    実施例８３９：
    、
    実施例８４０：
    、
    実施例８４１：
    、
    実施例８４２：
    、
    実施例８４３：
    、
    実施例８４４：
    、
    実施例８４５：
    、
    実施例８４６：
    、
    実施例８４７：
    、
    実施例８４８：
    、
    実施例８４９：
    、
    実施例８５０：
    、
    実施例８５１：
    、
    実施例８５２：
    、
    実施例８５３：
    、
    実施例８５４：
    、
    実施例８５５：
    、
    実施例８５６：
    、
    実施例８５７：
    、
    実施例８５８：
    、
    実施例８５９：
    、
    実施例８６０：
    、
    実施例８６１：
    、
    実施例８６２：
    、
    実施例８６３：
    、
    実施例８６４：
    、
    実施例８６５：
    、
    実施例８６６：
    、
    実施例８６７：
    、
    実施例８６８：
    、
    実施例８６９：
    、
    実施例８７０：
    、
    実施例８７１：
    、
    実施例８７２：
    、
    実施例８７３：
    、
    実施例８７４：
    、
    実施例８７５：
    、
    実施例８７６：
    、
    実施例８７７：
    、
    実施例８７８：
    、
    実施例８７９：
    、及び
    実施例８８０：
    から選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｘ１が、ポリペプチド原薬及び／又はリジンに置換、挿入、若しくは変異した０～４個の残基を任意に有するインスリンであり、前記リジンが、Ｚ１ｃに各々結合している、請求項１又は２に記載の化合物。
  25. １つ以上のアミンが、各々独立してアセチル化及び／又は独立してアルキル化されている、請求項１又は２に記載の化合物。
  26. Ｘ１が、ポリペプチド原薬を含み、Ｘ１への前記共有結合が、１つ以上のリジン残基のアミノ基及び／又はＸ１の前記Ｎ末端アミノ基に対するものである、請求項１又は２に記載の化合物。
  27. 各Ｒ１が、独立して、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アシル基、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ２２ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｒ１が、１つ以上のＣ１－Ｃ２２ハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、又はアリール基を任意に含む、請求項１又は２に記載の化合物。
  28. Ｘ４が、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、Ｃ１－Ｃ２２アルキル基、Ｃ１－Ｃ２２アシル基、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル基、Ｃ１－Ｃ２２ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｘ４が、１つ以上のＣ１－Ｃ２２ハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ２２アルキル、又はアリール基を任意に含み、ｍが、１、２、３、４、又は５である、請求項１又は２に記載の化合物。
  29. Ｙ９の前記アルキル基が、Ｃ１－Ｃ２２アルキルである、請求項３に記載の化合物。
  30. Ｙ９が、ＣＨ３である、請求項２９に記載の化合物。
  31. ＦＦ１～ＦＦ２２３の前記少なくとも１つの一級又は二級アミンが、Ｂ６に共有結合している、請求項１に記載の化合物。
  32. 前記化合物のアミンが、アミド結合を介して、芳香族ホウ素含有基に結合している、請求項１又は２に記載の化合物。
  33. 前記芳香族ホウ素含有基が、フェニルボロン酸、ボロキソール、及びフェニルボロン酸塩から選択される、請求項３２に記載の化合物。
  34. 前記化合物が、緩衝剤、安定剤、血管拡張剤、防腐剤、界面活性剤、塩、糖、又は１つ以上のヒドロキシル、アルコール、ジオール若しくはフェノールを含む化合物のうちの１つ以上を含む溶液に製剤化される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 前記溶液が、クエン酸塩、亜鉛、及び／又はクレゾールのうちの１つ以上を含む、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｚ１ｃが、システインに結合している、請求項１又は２に記載の化合物。
  37. 前記化合物が、直接的又はリンカーを介してのいずれかで、ジオール、糖、炭水化物、又はジオール含有分子に共有結合している、請求項１又は２に記載の化合物。
  38. 前記化合物が、抗体、アルブミン若しくはそのフラグメントに共有結合しているか、又はヒト血漿中に存在する少なくとも１つのタンパク質に結合できる分子に直接的若しくはリンカーを介してのいずれかで共有結合している、請求項１又は２に記載の化合物。
  39. 前記化合物が、
    から選択される少なくとも１つのＺ１ｃを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 前記化合物が、少なくとも１つのキラル中心を有し、ＦＦ１、ＦＦ２、ＦＦ５、ＦＦ９、ＦＦ１１～ＦＦ１３、ＦＦ１５～ＦＦ２４、ＦＦ２７、ＦＦ３１、ＦＦ３４～ＦＦ３６、ＦＦ３８、ＦＦ３９、ＦＦ４３～ＦＦ５８、ＦＦ６０～ＦＦ７０、ＦＦ７２～ＦＦ７５、ＦＦ７７～ＦＦ８０、ＦＦ８２～ＦＦ８４、ＦＦ８６～ＦＦ２１２、ＦＦ２１６～ＦＦ２２０、ＦＦ２２２、ＦＦ２２３、及びこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのＺ１ｃを含む、請求項１又は２に記載の化合物。
  41. 前記化合物が、少なくとも１つのＦＦ１２及び／又はＦＦ１１６を含み、
    ＦＦ１２及びＦＦ１１６の前記立体化学が、独立して、（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）、及び（Ｒ，Ｓ）から選択される、請求項４０に記載の化合物。
  42. Ｘ１が、ヒトインスリン又はＡ鎖及びＢ鎖を含むヒトインスリン類似体を含み、前記ヒトインスリン類似体の前記Ａ鎖のＣ末端が、最大２０残基のポリペプチドで任意に伸長され、かつ／又は前記ヒトインスリン類似体の前記Ｂ鎖のＮ末端が、最大１０残基のポリペプチドで任意に伸長される、請求項１又は２に記載の化合物。
  43. Ｘ１が、アミン側鎖を有する少なくとも１つのリジンを含み、Ｚ１ｃが、前記アミン側鎖に直接共有結合している、請求項４２に記載の化合物。
  44. Ｘ１が、酸含有リンカーを介して少なくとも１つのＺ１ｃに共有結合した原薬を含む、請求項１又は２に記載の化合物。
  45. 糖尿病の治療のため、血糖値の制御のため、又はジオールを含む低分子若しくは糖類の生理的レベルに基づいて薬物の放出を制御するための医薬として使用するための、請求項１～４４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物又は混合物。
  46. 請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物をヒト対象に治療剤又は予防剤として投与する方法。
  47. 少なくとも１つのアルキル化及び／又はアミド化ステップを含む、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
  48. 請求項１～４４及び実施例１～８８０のいずれか１つに記載の化合物を含むデバイス又は製剤を投与することによって対象を治療する方法。
  49. 糖尿病、耐糖能障害、高血糖症、又はメタボリックシンドロームの治療又は予防の方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４５に記載の組成物若しくは混合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  50. 式ＦＦ１～ＦＦ２２４から選択される化合物であって、
    式ＦＦ１～ＦＦ４８が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
    ｉが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｊが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、
    式ＦＦ４９～ＦＦ８８が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
    ｉが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｊが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    Ｒ１ａが、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、Ｈ、及びＯＨから選択され、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々独立して、ＣＨ３、Ｈ、ＯＨ及びＣＯＯＨから選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうちの少なくとも１つが、ＣＨ３又はＯＨであり、
    Ｂ１及びＢ２は、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基であり、
    式ＦＦ８９～ＦＦ１１２が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
    ｉが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    Ｂ１、Ｂ２及びＢ３が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基、カルボン酸誘導体、又はＨを表し、各ＦＦ構造のＢ１、Ｂ２及びＢ３のうちの少なくとも２つが、独立して、芳香族ホウ素含有基であり、
    式ＦＦ１１３～ＦＦ１３６が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
    ｉが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｊが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｋが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    各Ｒ１が、独立して、Ｈ、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｒ１が、１つ以上のハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、アルキル、又はアリール基を任意に含み、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、
    式ＦＦ１３７～ＦＦ１６０が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
    ｉが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｊが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｋが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    各Ｒ１が、独立して、Ｈ、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各Ｒ１が、１つ以上のハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、アルキル、又はアリール基を任意に含み、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、
    式ＦＦ１６１～ＦＦ１６４が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
    ｉが、１、２、３、４、又は５であり、
    ｊが、１、２、３、４、又は５であり、
    ｊの異なる値に対する各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨＦ２、及び（ＣＨ２）ｍＣＨ３から選択され、ｍが、１、２、３、４、又は５であり、
    Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６及びＹ７が、各々独立して、Ｈ、ＣＨ２－Ｘ４、及び式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、
    Ｘ４が、－ＣＯＯＨ、－（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、アルキル基、アシル基、シクロアルキル基、ハロアルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、各々が、１つ以上のハロゲン化アルキル、ハライド、スルフヒドリル、アルデヒド、アミン、酸、ヒドロキシル、アルキル、又はアリール基を任意に含み、ｍが１、２、３、４、又は５であり、
    式ＦＦ１６２及びＦＦ１６３のＹ５、Ｙ６及びＹ７のうちの少なくとも１つが、Ｈではなく、ＦＦ１６４のＹ７、Ｒ８及びＲ９のうちの少なくとも１つが、Ｈではなく、
    式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５が、
    であって、
    式中、
    Ｘａが、ＣＨ＝Ｏ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＯ２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（（ＣＨ２）３ＣＨ３）２、又はＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２を表し、
    Ｘｂが、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、又はＳを表し、
    Ｘｃが、ＣＨ又はＮを表し、
    各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ＝Ｏ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、及び（ＣＨ２）ｎＣＨ３から選択され、
    ｍが、１、２、３、４、又は５であり、ｎが、１、２、３、４、又は５であり、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、
    式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５の＊が、対応する式ＦＦ１６１～１６４への結合点を表し、
    式ＦＦ１６５～ＦＦ１６６が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
    ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    ｎが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    Ｘ５が、Ｓ、Ｏ、又はＮＨであり、
    各Ｒ１が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    式ＦＦ１６７～ＦＦ１９２が、
    であって、
    式中、
    Ｘが、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、
    式ＦＦ１９３～ＦＦ２０９が、
    であって、
    式中、
    ＦＦ２０８及びＦＦ２０９のＲが、ＦＦ２０８又はＦＦ２０９の側鎖のアミノ基に少なくとも１つのＣＨ２基を介して共有結合しているアルキル、アリール又はハライドであり、
    Ｒ１及びＲ２が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、及び式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、
    ｉが、１、２、３、４、又は５であり、
    ｊが、１、２、３、４、又は５であり、
    Ｘが、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
    Ｂ１及びＢ２が、同一であっても異なっていてもよく、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、
    式ＦＦ２１０～ＦＦ２２４が、
    であって、
    式中、
    ＦＦ２１０～ＦＦ２１２のＲ１１が、独立して、式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、Ｒ１２が、アミン、ヒドロキシル、アルキル、及びハライド基から選択され、
    各Ｒ１３が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、アリール及び式ＩＶ－１～ＩＶ－１３５から選択され、Ｒ１４が、Ｈ、ＣＨ３、アルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
    Ｘが、独立して、アミン、ＯＨ、及びハロゲンから選択され、
    Ｘ’’が、アミンであり、
    ｉが、１、２、３、４、又は５であり、
    ｊが、１、２、３、４、又は５であり、
    ＦＦ１～ＦＦ２２３の少なくとも１つの一級又は二級アミンが、任意にＢ６に共有結合し、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、及びＢ６が、各々独立して、芳香族ホウ素含有基を表し、Ｂ１、Ｂ２及びＢ３基を含む各ＦＦ構造において、前記Ｂ１、Ｂ２及びＢ３基のうちの少なくとも２つが、独立して、芳香族ホウ素含有基であり、
    Ｘが、式ＦＦ１～ＦＦ２２３のいずれか１つにおいてアミンである場合、Ｘが、任意にアセチル化又はアルキル化されている、化合物。
  51. 前記化合物が、式Ｆ１～Ｆ１２から独立して選択されるＢ１、Ｂ２及びＢ３のうちの少なくとも１つを含むか、又は前記化合物が、式Ｆ１～Ｆ１０から独立して選択されるＢ４、Ｂ５及びＢ６のうちの少なくとも１つを含み、
    式Ｆ１～Ｆ１０が、
    であって、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３について：
    １つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－＊、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、又は（ＣＨ２）ｍ－－－＊を表し、－－－＊が、Ｚ１ｃの残部への結合点を表し、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    各残りのＲ１が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    Ｂ４、Ｂ５について：
    Ｂ４の１つのＲ１が、
    を表し、
    が、Ｘ１のアミンへの前記結合点を表し（共有結合を表す）、Ｂ５の１つのＲ１が、（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｏ）－－－＊、（ＣＨ２）ｍ（Ｃ＝Ｏ）－－－＊、又は（ＣＨ２）ｍ－－－＊を表し、－－－＊が、Ｘ１の同一アミンへの前記結合点を表し、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    各残りのＲ１が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    Ｂ６について：
    Ｂ６の１つのＲ１が、
    を表し、
    が、前記化合物の残部への前記結合点を表し（共有結合を表す）、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    各残りのＲ１が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ２－ＮＨ２、ＮＨ２、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２、ＣＨ＝Ｏ、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨＣＨ３、－（ＳＯ２）ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され、ｍが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    式Ｆ３～Ｆ４について：
    Ｒｗが、Ｏ又はＳであり、
    式Ｆ５～Ｆ１０について：
    Ｙ８が、Ｏ、Ｎ、及びＮＲから選択され、Ｒが、アルキル基又はＨであり、
    Ｙ９が、Ｈ、ＣＨ３、又はアルキル基であるが、ただし、Ｙ８がＯの場合、Ｙ９が、ＣＨ３又は高級アルキル基であり、
    各Ｙ１０が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣＦ３、及びＯＣＨ３から選択され、
    ｉが、１、２、又は３であり、
    式Ｆ１１～Ｆ１２が、
    であって、
    ｊが、１、２、３、４、５、６、又は７であり、
    －－－が、Ｚ１ｃの残部への前記結合点を表す、請求項５０に記載の化合物。
  52. 前記化合物が、
    Ｎ－（３－（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０１）、
    Ｎ－（４－（（４－（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０２）、
    Ｎ－（４－（（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０３）、
    Ｎ－（３－（（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０４）、
    Ｎ－（４－（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）ブチル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０５）、
    Ｎ－（３－（３－ボロノ－５－フルオロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０６）、
    Ｎ－（３－（３－ボロノ－５－フルオロベンズアミド）－２，２－ジメチルプロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０７）、
    ビス（３－（３－ボロノ－５－フルオロベンズアミド）プロピル）グリシン（ＤＳ０８）、
    Ｎ－（４－（（３－ボロノ－５－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ０９）、
    Ｎ－（３－（（３－ボロノ－５－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１０）、
    Ｎ－（２－（３－ボロノ－５－フルオロベンズアミド）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１１）、
    Ｎ－（３－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１２）、
    Ｎ－（４－（（４－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１３）、
    Ｎ－（３－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）－２，２－ジメチルプロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１４）、
    Ｎ－（４－（（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１５）、
    Ｎ－（３－（（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１６）、
    Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１７）、
    Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ１８）、
    Ｎ－（３－（３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ブロモベンゾイル）グリシン（ＤＳ１９）、
    Ｎ－（４－（（４－（３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ブロモベンゾイル）グリシン（ＤＳ２０）、
    ビス（３－（３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）プロピル）グリシン（ＤＳ２１）、
    Ｎ－（４－（（３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ブロモベンゾイル）グリシン（ＤＳ２２）、
    Ｎ－（３－（（３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ブロモベンゾイル）グリシン（ＤＳ２３）、
    Ｎ－（２－（３－ボロノ－５－ブロモベンズアミド）シクロヘキシル）－Ｎ－（３－ボロノ－５－ブロモベンゾイル）グリシン（ＤＳ２４）、
    Ｎ－（３－（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ２５）、
    Ｎ－（４－（（４－（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキシル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ２６）、
    Ｎ－（３－（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）－２，２－ジメチルプロピル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ２７）、
    ビス（３－（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）プロピル）グリシン（ＤＳ２８）、
    Ｎ－（４－（（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ２９）、
    Ｎ－（３－（（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）メチル）ベンジル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ３０）、
    Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（４－ボロノ－３－フルオロベンズアミド）シクロヘキシル）－Ｎ－（４－ボロノ－３－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ３１）、
    Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）プロピル）グリシン（ＤＳ３２）、
    Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（５－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ペンチル）グリシン（ＤＳ３３）、
    Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－２，２－ジメチルプロピル）グリシン（ＤＳ３４）、
    ビス（３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）プロピル）グリシン（ＤＳ３５）、
    Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（３－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］］オキサボロール－６－カルボキサミド）メチル）ベンジル）グリシン（ＤＳ３６）、
    Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）シクロヘキシル）グリシン（ＤＳ３７）、
    Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ブチル）グリシン（ＤＳ３８）、
    Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）シクロヘキシル）グリシン（ＤＳ３９）、
    （Ｒ）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）プロピル）グリシン（ＤＳ４０）、
    （Ｓ）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）プロピル）グリシン（ＤＳ４１）、
    Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）シクロヘキシル）グリシン（ＤＳ４２）、
    Ｎ－（３－（４－ボロノ－３，５－ジフルオロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（４－ボロノ－３，５－ジフルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ４３）、
    Ｎ－（３－（４－ボロノ－２－フルオロベンズアミド）プロピル）－Ｎ－（４－ボロノ－２－フルオロベンゾイル）グリシン（ＤＳ４４）、
    Ｎ－（２－（Ｎ－エチル－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）グリシン（ＤＳ４５）、
    Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（２－（１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）エチル）グリシン（ＤＳ４６）、
    Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（５－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ヘキシル）グリシン（ＤＳ４７）、
    Ｎ－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－Ｎ－（４－（（４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）シクロヘキシル）メチル）シクロヘキシル）グリシン（ＤＳ４８）、
    （（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ４９）、
    （（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－ボロノ－４－フルオロベンズアミド）－１－（３－ボロノ－４－フルオロベンゾイル）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ５０）、
    （（２Ｓ，４Ｓ）－４－（３－ボロノ－５－ニトロベンズアミド）－１－（３－ボロノ－５－ニトロベンゾイル）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ５１）、
    （（２Ｓ，４Ｓ）－４－（５－ボロノ－２－フルオロベンズアミド）－１－（５－ボロノ－２－フルオロベンゾイル）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ５２）、
    （Ｓ）－（１，４－ビス（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）ピペラジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ５３）、
    （Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－Ｎ－ベンジル－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ５４）、
    （Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ５５）、
    （Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－Ｎ－エチル－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ５６）、
    （Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－プロピル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ５７）、
    （Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－イソブチル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ５８）、
    （Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ５９）、
    （Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－イソペンチル－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ６０）、
    （Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（キノリン－５－イルメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ６１）、
    （Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ６２）、
    （Ｓ）－Ｎ－（３－アミノ－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－３－オキソプロピル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（メチルスルホニル）ベンジル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ６３）、
    （３－（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（５－ボロノ－２－（メチルスルホニル）ベンズアミド）－２－カルバモイルピロリジン－１－カルボニル）－４－（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（ＤＳ６４）、
    （４－（（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（４－ボロノ－２，６－ジフルオロベンゾイル）－５－カルバモイルピロリジン－３－イル）カルバモイル）－３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ６５）、
    （Ｒ，Ｅ）－４，５－ビス（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ペンタ－２－エン酸（ＤＳ６６）、
    （２Ｓ，４Ｓ）－１－（１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル））－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＤＳ６７）、
    Ｎ，Ｎ’－（（２Ｓ，３Ｓ）－１－アミノ－１－オキソブタン－２，３－ジイル）ビス（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）（ＤＳ６８）、
    （Ｒ）－３，４－ビス（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ブタン酸（ＤＳ６９）、
    ３－（（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボキサミド）プロパン酸（ＤＳ７０）、
    （Ｓ）－３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－カルボキサミド）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］］オキサボロール－６－カルボキサミド）ブタン酸（ＤＳ７１）、
    （Ｒ）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－カルボキサミド）－５－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］］オキサボロール－６－カルボキサミド）ペンタン酸（ＤＳ７２）、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボン酸（ＤＳ７３）、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル））－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボン酸（ＤＳ７４）、
    （２Ｓ，３Ｓ）－３－（１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－２－（１－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル））－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－カルボキサミド）ブタン酸（ＤＳ７５）、
    （Ｒ）－５－（１－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－４－（１－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－カルボキサミド）ペンタン酸（ＤＳ７６）、
    （（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－ボロノ－２－ニトロベンゾイル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ７７）、
    （（２Ｓ，４Ｓ）－１－（５－ボロノ－２－（メチルスルホニル）ベンゾイル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ７８）、
    （（２Ｓ，４Ｓ）－１－（３－ボロノ－２，６－ジフルオロベンゾイル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボニル）グリシン（ＤＳ７９）、
    （Ｓ）－（３－（（３－ボロノ－４－フルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ニトロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８０）、
    （Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－３，５－ジフルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ニトロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８１）、
    （Ｓ）－（３－（（３－ボロノベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ニトロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８２）、
    （Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－２－メトキシベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ニトロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８３）、
    （Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ニトロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８４）、
    （Ｓ）－（５－（（３－ボロノ－Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－４－フルオロベンズアミド）メチル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８５）、
    （Ｓ）－（５－（（４－ボロノ－３，５－ジフルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８６）、
    （Ｓ）－（３－（（３－ボロノ－Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－４－フルオロベンズアミド）メチル）フェニル）ボロン酸（ＤＳ８７）、
    （Ｓ）－（５－（（４－ボロノ－２－メトキシベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８８）、
    （Ｓ）－（５－（（４－ボロノ－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ８９）、
    （Ｓ）－（４－（（３－ボロノ－４－フルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ９０）、
    （Ｓ）－（４－（（４－ボロノ－３，５－ジフルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ９１）、
    （Ｓ）－（４－（（３－ボロノベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ９２）、
    （Ｓ）－（４－（（４－ボロノ－２－メトキシベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ９３）、
    （Ｓ）－（４－（（４－ボロノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ９４）、
    （Ｓ）－（５－（（３－ボロノ－５－ブロモ－Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）ベンズアミド）メチル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ９５）、
    （Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－３，５－ジフルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ブロモフェニル）ボロン酸（ＤＳ９６）、
    （Ｓ）－（３－（（３－ボロノ－５－ブロモ－Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）ベンズアミド）メチル）フェニル）ボロン酸（ＤＳ９７）、
    （Ｓ）－（３－（（３－ボロノ－５－ブロモ－Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）ベンズアミド）メチル）－５－メトキシフェニル）ボロン酸（ＤＳ９８）、
    （Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－ブロモフェニル）ボロン酸（ＤＳ９９）、
    （Ｓ）－（３－（（３－ボロノ－４－フルオロベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ１００）、
    （Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－３－メトキシベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ１０１）、
    （Ｓ）－（３－（（４－ボロノ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）カルバモイル）－５－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ１０２）、
    （Ｓ）－（４－（（Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）メチル）－２－フルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ１０３）、
    （Ｓ）－（４－（（Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）メチル）－２，６－ジフルオロフェニル）ボロン酸（ＤＳ１０４）、
    （Ｓ）－（３－（（Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）メチル）フェニル）ボロン酸（ＤＳ１０５）、
    （Ｓ）－（４－（（Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）メチル）－３－メトキシフェニル）ボロン酸（ＤＳ１０６）、
    （Ｓ）－Ｎ－（５，６－ジアミノ－６－オキソヘキシル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）メチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ１０７）、
    （Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－４－オキソブチル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）メチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ１０８）、
    （Ｓ）－Ｎ－（６－アミノ－５－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）－６－オキソヘキシル）－１－ヒドロキシ－Ｎ－（（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－イル）メチル）－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド（ＤＳ１０９）、
    （２Ｓ，４Ｓ）－１－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボン酸（ＤＳ１１０）、
    （２Ｓ，３Ｓ）－２－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－５－カルボキサミド）－３－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ブタン酸（ＤＳ１１１）、及び
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボニル）－４－（１－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－６－カルボキサミド）ピロリジン－２－カルボン酸（ＤＳ１１２）
    から選択される、請求項５０又は５１に記載の化合物。
  53. 前記化合物が、原薬の製造又は予防化合物の治療における中間体として使用される、請求項１～４４及び５０～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ａ鎖及びＢ鎖を含むヒトインスリン類似体であって、
    前記Ａ鎖の配列が、
    Ｘａａ’Ｘｂｂ’Ｘｃｃ’Ｘｄｄ’Ｘｅｅ’Ｘｆｆ’Ｘｇｇ’ＶＥＱＣＣＸｈｈ’Ｘｉｉ’ＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮＸｊｊ’Ｘｋｋ’Ｘｌｌ’Ｘｍｍ’Ｘｎｎ’Ｘｏｏ’Ｘｐｐ’（配列番号２４０１５）
    を含み、
    前記Ｂ鎖の配列が、
    （ｉ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＫＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０１６）
    （Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択されるかのいずれかである）、
    （ｉｉ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＰＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０１７）
    （Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択されるかのいずれかであり、Ｘｅｅが、アミノ酸残基Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ及びＷから選択される）、
    （ｉｉｉ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＫＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０１８）
    （Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ、Ｗから選択されるかのいずれかであり、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つが存在し、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つが、Ｇである）、
    （ｉｖ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＫＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０１９）
    （Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ、Ｗから選択されるかのいずれかであり、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つが存在し、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つが、Ｓである）、
    （ｖ）ＸａａＸｂｂＸｃｃＸｄｄＫＸｅｅＸｆｆＸｇｇＸｈｈＸｉｉＸｊｊＫＸｋｋＸｌｌＸｍｍＸｎｎＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＸｏｏＸｐｐＸｑｑＧＦＦＹＴＸｒｒＸｓｓＸｔｔＸｕｕＸｖｖＸｗｗ（配列番号２４０２０）
    （Ｘａａ’、Ｘｂｂ’、Ｘｃｃ’、Ｘｄｄ’、Ｘｅｅ’、Ｘｆｆ’、Ｘｇｇ’、Ｘｈｈ’、Ｘｉｉ’、Ｘｊｊ’、Ｘｋｋ’、Ｘｌｌ’、Ｘｍｍ’、Ｘｎｎ’、Ｘｏｏ’、Ｘｐｐ’、Ｘａａ、Ｘｂｂ、Ｘｃｃ、Ｘｄｄ、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊ、Ｘｋｋ、Ｘｌｌ、Ｘｍｍ、Ｘｎｎ、Ｘｏｏ、Ｘｐｐ、Ｘｑｑ、Ｘｒｒ、Ｘｓｓ、Ｘｔｔ、Ｘｕｕ、Ｘｖｖ、及びＸｗｗは、各々独立して、非存在であるか、又はアミノ酸残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｙ、Ｗから選択されるかのいずれかであり、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも２つが存在し、Ｘｅｅ、Ｘｆｆ、Ｘｇｇ、Ｘｈｈ、Ｘｉｉ、Ｘｊｊのうちの少なくとも１つが、Ｓであり、もう１つが、Ｇである）
    を含む、ヒトインスリン類似体。
  55. 前記Ａ鎖が、配列番号１及び３～３３から選択される配列を含み、任意にＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ、ＫＡＡ、ＫＡＤ、ＫＡＥ、ＫＡＦ、ＫＡＧ、ＫＡＨ、ＫＡＩ、ＫＡＬ、ＫＡＮ、ＫＡＱ、ＫＡＲ、ＫＡＳ、ＫＡＴ、ＫＡＹ、ＫＤＡ、ＫＤＤ、ＫＤＥ、ＫＤＦ、ＫＤＧ、ＫＤＨ、ＫＤＩ、ＫＤＬ、ＫＤＮ、ＫＤＱ、ＫＤＲ、ＫＤＳ、ＫＤＴ、ＫＤＹ、ＫＥＡ、ＫＥＤ、ＫＥＥ、ＫＥＦ、ＫＥＧ、ＫＥＨ、ＫＥＩ、ＫＥＬ、ＫＥＮ、ＫＥＱ、ＫＥＲ、ＫＥＳ、ＫＥＴ、ＫＥＹ、ＫＦＡ、ＫＦＤ、ＫＦＥ、ＫＦＦ、ＫＦＧ、ＫＦＨ、ＫＦＩ、ＫＦＬ、ＫＦＮ、ＫＦＱ、ＫＦＲ、ＫＦＳ、ＫＦＴ、ＫＦＹ、ＫＧＡ、ＫＧＤ、ＫＧＥ、ＫＧＦ、ＫＧＧ、ＫＧＨ、ＫＧＩ、ＫＧＬ、ＫＧＮ、ＫＧＱ、ＫＧＲ、ＫＧＳ、ＫＧＴ、ＫＧＹ、ＫＨＡ、ＫＨＤ、ＫＨＥ、ＫＨＦ、ＫＨＧ、ＫＨＨ、ＫＨＩ、ＫＨＬ、ＫＨＮ、ＫＨＱ、ＫＨＲ、ＫＨＳ、ＫＨＴ、ＫＨＹ、ＫＩＡ、ＫＩＤ、ＫＩＥ、ＫＩＦ、ＫＩＧ、ＫＩＨ、ＫＩＩ、ＫＩＬ、ＫＩＮ、ＫＩＱ、ＫＩＲ、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＩＹ、ＫＬＡ、ＫＬＤ、ＫＬＥ、ＫＬＦ、ＫＬＧ、ＫＬＨ、ＫＬＩ、ＫＬＬ、ＫＬＮ、ＫＬＱ、ＫＬＲ、ＫＬＳ、ＫＬＴ、ＫＬＹ、ＫＮＡ、ＫＮＤ、ＫＮＥ、ＫＮＦ、ＫＮＧ、ＫＮＨ、ＫＮＩ、ＫＮＬ、ＫＮＮ、ＫＮＱ、ＫＮＲ、ＫＮＳ、ＫＮＴ、ＫＮＹ、ＫＰＡ、ＫＰＤ、ＫＰＥ、ＫＰＦ、ＫＰＧ、ＫＰＨ、ＫＰＩ、ＫＰＬ、ＫＰＮ、ＫＰＱ、ＫＰＲ、ＫＰＳ、ＫＰＴ、ＫＰＹ、ＫＱＡ、ＫＱＤ、ＫＱＥ、ＫＱＦ、ＫＱＧ、ＫＱＨ、ＫＱＩ、ＫＱＬ、ＫＱＮ、ＫＱＱ、ＫＱＲ、ＫＱＳ、ＫＱＴ、ＫＱＹ、ＫＲＡ、ＫＲＤ、ＫＲＥ、ＫＲＦ、ＫＲＧ、ＫＲＨ、ＫＲＩ、ＫＲＬ、ＫＲＮ、ＫＲＱ、ＫＲＲ、ＫＲＳ、ＫＲＴ、ＫＲＹ、ＫＳＡ、ＫＳＤ、ＫＳＥ、ＫＳＦ、ＫＳＧ、ＫＳＨ、ＫＳＩ、ＫＳＬ、ＫＳＮ、ＫＳＱ、ＫＳＲ、ＫＳＳ、ＫＳＴ、ＫＳＹ、ＫＴＡ、ＫＴＤ、ＫＴＥ、ＫＴＦ、ＫＴＧ、ＫＴＨ、ＫＴＩ、ＫＴＬ、ＫＴＮ、ＫＴＱ、ＫＴＲ、ＫＴＳ、ＫＴＴ、ＫＴＹ、ＫＹＡ、ＫＹＤ、ＫＹＥ、ＫＹＦ、ＫＹＧ、ＫＹＨ、ＫＹＩ、ＫＹＬ、ＫＹＮ、ＫＹＱ、ＫＹＲ、ＫＹＳ、ＫＹＴ、ＫＹＹ、配列番号７５～２４０１４、ＫＧＳＨ（配列番号２４０４９）、ＧＫＧＳＨ（配列番号２４０５０）、ＧＫＧＳＫＫ（配列番号２４０４５）、ＧＫＫＰＧＫＫ（配列番号２４０４６）、ＧＫＧＰＳＫ（配列番号２４０４４）、ＧＫＰＳＨＫＰ（配列番号２４０４３）及びＧＳＨＫＧＳＨＫ（配列番号２４０４２）から選択される少なくとも１つによって前記Ｎ末端及び／又は前記Ｃ末端に付加され、
    前記Ｂ鎖が、配列番号２及び３４～７４、２４０４７、及び２４０４８から選択される配列を含み、任意にＫＡ、ＫＤ、ＫＥ、ＫＦ、ＫＧ、ＫＨ、ＫＩ、ＫＬ、ＫＮ、ＫＰ、ＫＱ、ＫＲ、ＫＳ、ＫＴ、ＫＹ、ＫＡＡ、ＫＡＤ、ＫＡＥ、ＫＡＦ、ＫＡＧ、ＫＡＨ、ＫＡＩ、ＫＡＬ、ＫＡＮ、ＫＡＱ、ＫＡＲ、ＫＡＳ、ＫＡＴ、ＫＡＹ、ＫＤＡ、ＫＤＤ、ＫＤＥ、ＫＤＦ、ＫＤＧ、ＫＤＨ、ＫＤＩ、ＫＤＬ、ＫＤＮ、ＫＤＱ、ＫＤＲ、ＫＤＳ、ＫＤＴ、ＫＤＹ、ＫＥＡ、ＫＥＤ、ＫＥＥ、ＫＥＦ、ＫＥＧ、ＫＥＨ、ＫＥＩ、ＫＥＬ、ＫＥＮ、ＫＥＱ、ＫＥＲ、ＫＥＳ、ＫＥＴ、ＫＥＹ、ＫＦＡ、ＫＦＤ、ＫＦＥ、ＫＦＦ、ＫＦＧ、ＫＦＨ、ＫＦＩ、ＫＦＬ、ＫＦＮ、ＫＦＱ、ＫＦＲ、ＫＦＳ、ＫＦＴ、ＫＦＹ、ＫＧＡ、ＫＧＤ、ＫＧＥ、ＫＧＦ、ＫＧＧ、ＫＧＨ、ＫＧＩ、ＫＧＬ、ＫＧＮ、ＫＧＱ、ＫＧＲ、ＫＧＳ、ＫＧＴ、ＫＧＹ、ＫＨＡ、ＫＨＤ、ＫＨＥ、ＫＨＦ、ＫＨＧ、ＫＨＨ、ＫＨＩ、ＫＨＬ、ＫＨＮ、ＫＨＱ、ＫＨＲ、ＫＨＳ、ＫＨＴ、ＫＨＹ、ＫＩＡ、ＫＩＤ、ＫＩＥ、ＫＩＦ、ＫＩＧ、ＫＩＨ、ＫＩＩ、ＫＩＬ、ＫＩＮ、ＫＩＱ、ＫＩＲ、ＫＩＳ、ＫＩＴ、ＫＩＹ、ＫＬＡ、ＫＬＤ、ＫＬＥ、ＫＬＦ、ＫＬＧ、ＫＬＨ、ＫＬＩ、ＫＬＬ、ＫＬＮ、ＫＬＱ、ＫＬＲ、ＫＬＳ、ＫＬＴ、ＫＬＹ、ＫＮＡ、ＫＮＤ、ＫＮＥ、ＫＮＦ、ＫＮＧ、ＫＮＨ、ＫＮＩ、ＫＮＬ、ＫＮＮ、ＫＮＱ、ＫＮＲ、ＫＮＳ、ＫＮＴ、ＫＮＹ、ＫＰＡ、ＫＰＤ、ＫＰＥ、ＫＰＦ、ＫＰＧ、ＫＰＨ、ＫＰＩ、ＫＰＬ、ＫＰＮ、ＫＰＱ、ＫＰＲ、ＫＰＳ、ＫＰＴ、ＫＰＹ、ＫＱＡ、ＫＱＤ、ＫＱＥ、ＫＱＦ、ＫＱＧ、ＫＱＨ、ＫＱＩ、ＫＱＬ、ＫＱＮ、ＫＱＱ、ＫＱＲ、ＫＱＳ、ＫＱＴ、ＫＱＹ、ＫＲＡ、ＫＲＤ、ＫＲＥ、ＫＲＦ、ＫＲＧ、ＫＲＨ、ＫＲＩ、ＫＲＬ、ＫＲＮ、ＫＲＱ、ＫＲＲ、ＫＲＳ、ＫＲＴ、ＫＲＹ、ＫＳＡ、ＫＳＤ、ＫＳＥ、ＫＳＦ、ＫＳＧ、ＫＳＨ、ＫＳＩ、ＫＳＬ、ＫＳＮ、ＫＳＱ、ＫＳＲ、ＫＳＳ、ＫＳＴ、ＫＳＹ、ＫＴＡ、ＫＴＤ、ＫＴＥ、ＫＴＦ、ＫＴＧ、ＫＴＨ、ＫＴＩ、ＫＴＬ、ＫＴＮ、ＫＴＱ、ＫＴＲ、ＫＴＳ、ＫＴＴ、ＫＴＹ、ＫＹＡ、ＫＹＤ、ＫＹＥ、ＫＹＦ、ＫＹＧ、ＫＹＨ、ＫＹＩ、ＫＹＬ、ＫＹＮ、ＫＹＱ、ＫＹＲ、ＫＹＳ、ＫＹＴ、ＫＹＹ、配列番号７５～２４０１４、ＫＧＳＨ（配列番号２４０４９）、ＧＫＧＳＨ（配列番号２４０５０）、ＧＫＧＳＫＫ（配列番号２４０４５）、ＧＫＫＰＧＫＫ（配列番号２４０４６）、ＧＫＧＰＳＫ（配列番号２４０４４）、ＧＫＰＳＨＫＰ（配列番号２４０４３）及びＧＳＨＫＧＳＨＫ（配列番号２４０４２）から選択される少なくとも１つによって前記Ｎ末端及び／又は前記Ｃ末端に付加される、請求項５４に記載のインスリン。
  56. 前記Ａ鎖及び／又は前記Ｂ鎖に付加又はこれらから欠失された残基が４個以下である、請求項５４に記載のインスリン。
  57. Ｋ残基が、前記Ａ鎖及び／若しくは前記Ｂ鎖の前記Ｎ末端に存在し、かつ／又は、
    ３個以下のＫ残基が、前記Ａ鎖及び／若しくは前記Ｂ鎖の前記Ｎ末端に存在し、かつ／又は
    （ｉ）Ａ１４のチロシンが、グルタミン酸で置換され、かつ／又は（ｉｉ）Ｂ１６のチロシンが、ヒスチジンで置換され、かつ／又は（ｉｉｉ）Ｂ２５のフェニルアラニンが、ヒスチジンで置換され、かつ／又は
    前記Ｂ鎖の残基Ｂ２０、Ｂ２１、及びＢ２２～Ｂ２９、前記Ａ鎖の残基Ａ４若しくはＡ８、及び任意に伸長されたポリペプチドの残基から選択される１～３個の残基が、リジン残基であり、かつ／又は
    Ｋ残基が、Ｂ鎖の前記Ｎ末端の１０残基以内に１つだけ存在する、請求項５４に記載のインスリン。
  58. Ｘ１が、請求項５４～５７のいずれか一項に記載のインスリンを含む、請求項１～４４及び５０～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  59. １～４個のリジン残基の側鎖のアミノ基が、請求項２の式Ｉによって記載されるように、各々独立して共有結合している、請求項５４～５７のいずれか一項に記載のインスリン。
  60. 前記インスリンが、請求項２の式Ｉによって記載されるように共有結合しており、
    ｎ’＝０であり、Ｚ１ａの前記Ｃ末端が、ペプチド結合を介してインスリンの前記Ｂ鎖の前記Ｎ末端に直接結合しており、
    Ｚ１ａが、前記配列が、少なくとも１つのリジン、少なくとも１つのプロリン、並びにＨ、Ｒ、Ａ、及びＴから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含むように、Ｋ、Ｐ、Ｅ、Ｇ、Ｓ、Ｔ、Ａ、及びＲから選択される少なくとも１つのアミノ酸を含み、
    Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖の前記アミノ基が、式Ｉによって記載されるように共有結合している、請求項５４～５７のいずれか一項に記載のインスリン。
  61. 前記インスリンが、請求項２の式Ｉによって記載されるように共有結合しており、
    Ｚ１ａが、配列（ＸＡ１Ａ２Ａ３Ｘ）ｍ（配列番号２４０２２）を含むポリペプチドを含み、
    Ａ１、Ａ２、及びＡ３が、各々独立して、Ｌ－又はＤ－アミノ酸であり、
    ｍが、１～４の範囲の整数であり、
    各Ｘが、Ｋ又はＫＰであり、
    Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖のイプシロンアミン基が、式Ｉによって記載されるように共有結合している、請求項５４～５７のいずれか一項に記載のインスリン。
  62. 前記インスリンが、請求項２の式Ｉによって記載されるように共有結合しており、
    Ｚ１ａが、（ＸＡ１Ｘ）ｍ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２４０２３）、（ＸＡ１Ａ２Ｘ）ｍ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２４０２４）、（ＸＡ１Ａ２Ａ３Ｘ）ｍ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２４０２５）、（ＸＡ１Ｘ）ｍ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＸＡ２Ｘ）ｏ（配列番号２４０２６）及び（ＸＡ１Ａ２Ｘ）ｍ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＸＡ３Ａ４Ｘ）ｏ（配列番号２４０２７）から選択される配列を含むポリペプチドを含み、
    Ａ１、Ａ２、Ａ３、及びＡ４が、各々独立して、Ｌ－又はＤ－アミノ酸であり、
    ｍが、１～４の範囲の整数であり、
    ｎが、１～４の範囲の整数であり、
    ｏが、１～４の範囲の整数であり、
    各Ｘが、Ｋ又はＫＰであり、
    Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖の各リジン側鎖の前記イプシロンアミン基が、式Ｉによって記載されるように更に共有結合している、請求項５４～５７のいずれか一項に記載のインスリン。
  63. 前記インスリンが、請求項２の式Ｉによって記載されるように共有結合しており、
    Ｚ１ａが、配列（ＧＸ）ｍを含むポリペプチドを含み、
    Ｘが、ＫＶであり、
    ｍが、１～４の範囲の整数であり、
    Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖の前記イプシロンアミン基が、式Ｉによって記載されるように更に共有結合している、請求項５４～５７のいずれか一項に記載のインスリン。
  64. 前記インスリンが、請求項２の式Ｉによって記載されるように共有結合しており、
    Ｚ１ａが、（ＧＸＡ１ＫＧＥＡ２ＸＴ）ｍ（ＧＧＳＧＳＳＳ）ｎ（ＧＸＧＸＡ３ＧＳＳＳＧＳＳＳＸＴ）ｏ（配列番号２４０２８）、（ＧＸＡ１ＥＳＡ２ＬＹＬ）ｍ（配列番号２４０２９）、（ＴＸＥＸ）ｍ（ＧＰＧＳ）ｎ（配列番号２４０３０）、（ＧＸＥＳＡ１ＶＡ）ｍ（ＫＡ２Ｋ）ｎ（配列番号２４０３１）、（ＧＸＥＡ１Ａ２）ｍ（ＧＧＳ）ｎ（ＴＹＡ３ＸＸＴ）ｏ（配列番号２４０３２）及び（ＴＸＡＸＹＴ）ｍ（ＴＳＳＳ）ｎ（配列番号２４０３３）から選択される配列を含むポリペプチドを含み、
    各Ｘが、ＫＶ又はＫＰであり、
    Ａ１、Ａ２、Ａ３が、各々独立して、Ｌ－又はＤ－アミノ酸であり、
    ｍが、１～４の範囲の整数であり、
    ｎが、１～４の範囲の整数であり、
    ｏが、１～４の範囲の整数であり、
    Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖の前記イプシロンアミン基が、式Ｉによって記載されるように更に共有結合している、請求項５４～５７のいずれか一項に記載のインスリン。
  65. 前記インスリンが、請求項２の式Ｉによって記載されるように共有結合しており、
    Ｚ１ａが、（ＴＫＰＹＡ１ＫＥＶＥＴＡ２ＧＳＧＳ）ｍ（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号２４０３４）、（ＹＴＰＬＥＡ１ＫＰＹＳＴＳＹＫＰＹＳＥＡ１Ｌ）ｍ（ＧＫＰＴＳＬＥＡ２ＦＬＶＥＡ２ＬＹＴＫＰ）ｎ（配列番号２４０３５）及び（ＧＫＥＡＬＹＬＴＰＬＥＳＡＬＹＫＰ）ｍ（ＴＫＰＬＥＡＬＹＬＫＰＥＩＬＳＬＫＰＥＳＬＡ）ｎ（ＧＫＰＧＳＳＳＫＰＤＴＳＳＳＧＴＰＫＴＡＡＧＳ）ｏ（配列番号２４０３６）から選択される配列を含むポリペプチドを含み、
    Ａ１及びＡ２が、各々独立して、Ｌ－又はＤ－アミノ酸であり、
    ｍが、１～４の範囲の整数であり、
    ｎが、１～４の範囲の整数であり、
    Ｚ１ａの少なくとも１つのリジン側鎖の前記イプシロンアミン基が、式Ｉによって記載されるように更に共有結合している、請求項５４～５７のいずれか一項に記載のインスリン。
  66. （ｉ）前記インスリンの前記Ａ鎖及び／若しくはＢ鎖配列が、ＫＸ’Ｋ、ＫＸ’、若しくはＸ’Ｋによって前記Ｎ末端若しくはＣ末端に付加され、Ｘ’が、野生型Ａ鎖（配列番号１）及び野生型Ｂ鎖（配列番号２）内から選択される２、３、４、若しくは５残基の連続配列を表すか、又は
    （ｉｉ）Ｘ’が、Ｋ、Ｇ、Ｓ、Ｅ、Ｈ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、Ｄ、Ａ、Ｐ、Ｒ、及びＣから独立して選択されるアミノ酸を有する最大３０残基のポリペプチドであり、
    （ｉ）及び（ｉｉ）において、各Ｋ残基が、請求項２の式Ｉによって記載されるように、任意にかつ独立して共有結合している、請求項５４に記載のインスリン。
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