CN116917297A - 芳香族含硼化合物和胰岛素类似物 - Google Patents

芳香族含硼化合物和胰岛素类似物 Download PDF

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S·马里
J·J·斯蒂尔
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Abstract

本公开涉及包括一个或多个芳香族含硼基团的新型化合物。本公开还涉及含有此类化合物的药物组合物以及它们在预防和治疗病症中的用途：这些病症为如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、肥胖症、代谢综合征X，或血脂异常、妊娠期糖尿病、前驱糖尿病、阿尔茨海默病、MODY 1、MODY 2，或MODY 3糖尿病、心境障碍，以及精神障碍。

Description

芳香族含硼化合物和胰岛素类似物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年11月19日提交的美国临时专利申请第63/116,050号、于2020年12月7日提交的美国临时专利申请第63/122,338号、于2021年6月15日提交的美国临时专利申请第63/210,968号，以及于2021年9月29日提交的美国临时专利申请第63/249,868号的优先权，所有这些临时专利申请均以引用的方式并入本文。
技术领域
本公开涉及包括一个或多个芳香族含硼基团的新型化合物。本公开还涉及试剂盒以及化合物和/或包含所公开的化合物的药物组合物用于治疗病症的用途，这些病症为如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、肥胖症、代谢综合征X，或血脂异常、妊娠期糖尿病、前驱糖尿病、阿尔茨海默病、MODY 1、MODY 2，或MODY 3糖尿病、心境障碍，以及精神障碍。
序列表
本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表作为2021年11月2日创建的标题为“X23056 2Nov2021_ST25”的文件提供，并且大小为4,084,000字节。电子格式的序列表中的信息以全文引用的方式并入本文。
背景技术
硼酸通常被认为是具有与羟基结合的倾向的路易斯酸，因为作为路易斯酸，硼酸可以与路易斯碱(如氢氧根阴离子)形成络合物。因此，含有硼酸盐(包含硼酸)的分子具有结合羟基的一般倾向。这种结合倾向可以用于通过硼化标记试剂检测含羟基基团，其中硼酸盐基团与羟基结合，并且根据溶剂和缓冲剂条件，硼酸盐可以与含羟基分子的羟基(如二醇(例如，葡萄糖)中存在的羟基)形成可水解硼酸盐酯键。尽管含硼化合物可以与含二醇的分子结合，但是使用含硼化合物实现选择性一直是具有挑战性的，因为它们能够不同程度地结合各种二醇，包括顺式二醇。虽然可以实现提高含硼化合物朝向感兴趣的特定邻位二醇的结合亲和力，但这可能导致选择性的损失。
葡萄糖是人体的主要燃料，并且血糖值在健康个体中受到严格调控。例如，在两餐之间，血糖接近5mmol/L(mM)，并且当血糖浓度在餐后升高时，该值通过胰岛素的作用快速调节回5mM。激素胰岛素由胰腺β细胞分泌，并且当胰岛素与全身(例如肌肉和脂肪)的细胞上的胰岛素受体结合时，通过葡萄糖转运蛋白从储存囊泡易位到细胞表面(GLUT4)来刺激细胞吸收葡萄糖。(Huang,S.H.等人(2007)《细胞代谢(Cell Metabolism)》5:237-252.)
患有糖尿病的人可能由于针对β细胞的自身免疫而丧失其产生胰岛素的能力(1型)或者对胰岛素具有低敏感性并伴有胰岛素分泌受损(2型)。例如，患有1型糖尿病的患者可能依赖于每天多次胰岛素注射，用于基础覆盖(通常每天一次)以及随餐(推注)来控制他们的葡萄糖水平。(Polonsky,K.S.等人(1988)《临床研究期刊(The Journal of ClinicalInvestigation)》81:442-448.)因为葡萄糖值会不可预测地波动，所以日复一日的完美胰岛素给药极其困难。实际上，尽管在糖尿病治疗方面有许多技术进步，但部分由于生活方式问题，研究人员目前观察到长期葡萄糖控制和/或总体代谢健康在日益恶化。
因此，对于可以控制血糖水平的新型化合物(如葡萄糖响应性胰岛素类似物/缀合物)存在未满足的医学需求。
发明内容
根据一些实施例，本公开提供了包含芳香族含硼官能团(例如，F1至F12)的新型Z1c化合物(例如，FF1至FF224)。在一些实施例中，本公开提供了包含药物物质(例如，X1)和具有芳香族含硼官能团(例如，芳香族含硼基团、包含FF1至FF224和F1至F12的Z1c支架)的至少一个Z1c的化合物。在一些实施例中，所公开的化合物包含一个或多个分子支架(例如，FF支架)。在一些实施例中，化合物包含药物物质。在至少一些实施例中，药物物质是多肽或小分子。
在至少一些实施例中，所公开的化合物具有至少两个芳香族含硼官能团。在一些实施例中，化合物朝向特定糖(如葡萄糖)具有选择性，同时对其它糖显示出降低的亲和力，并且其中在化合物的芳香族含硼部分中存在至少两个芳香族含硼官能团。在某些实施例中，芳香族含硼部分可以直接或间接地共价缀合至包含胺的药物物质、共价缀合至含胺接头的药物物质、被配置成共价缀合至药物物质的胺、NH2，或OH(例如，X1)。在一些实施例中，药物物质共价缀合至含胺接头，并且胺基缀合至芳香族含硼部分(Z1c)。在某些实施例中，芳香族含硼部分(Z1c)具有包含系链基团(FF式)和芳香族含硼基团的架构，系链基团和芳香族含硼基团共同构成所公开的化合物的芳香族含硼部分。
在一些实施例中，一个或多个Z1c可以经由一个或多个小分子接头(例如，Z1b)和/或使用酰胺键或肽键连接在一起的一个或多个氨基酸(例如，Z1a)键联(例如，缀合、连接)至药物物质(例如，X1)。在至少一些实施例中，硼官能团经由系链基团(例如，FF式)的旋转约束增强了化合物(例如，缀合物)朝向特定二醇(如葡萄糖)并远离体内其它二醇的结合亲和力，并且从而提供对特定二醇的选择性。在一些实施例中，化合物可以表现出响应于体内内源性和/或外源性小分子(如葡萄糖)的治疗性药代动力学和/或药效学。通过葡萄糖与缀合至药物分子的含硼架构的相互作用，葡萄糖的生理浓度的变化导致药物分子的激活和/或释放，或相反地导致药物分子(例如，肽激素)的失活和/或螯合，和/或调节药物分子的活性。
在一些实施例中，本公开提供了一种包含X1和一个或多个Z1c的化合物，或其互变异构体、立体异构体，或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐，或水合物，或同位素衍生物，其中：
X1包含：
i.NH2或OH(例如X1是NH2或OH)；
ii.包含胺的药物物质；
iii.共价缀合至含胺接头的药物物质；或
iv.被配置成共价缀合至药物物质的胺；
其中每个Z1c独立地选自式FF1至FF224；并且其中每个Z1c直接或间接地共价缀合至X1中的胺或OH(当X1是OH时)。
在一些实施例中，化合物是由式I表示的分子缀合物，或立体异构体，或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐：
其中X1包含：
i.NH2或OH(例如X1是NH2或OH)；
ii.包含胺的多肽药物物质；
iii.共价缀合至含胺接头的多肽药物物质；或
iv.被配置成共价缀合至多肽药物物质的胺；
每个Z1c独立地选自式FF1至FF224并且直接或经由Z1a和/或Z1b共价缀合至X1；
每个Z1a包含使用酰胺键或肽键连接在一起的1至50个氨基酸；
每个Z1b是小分子接头；
每个m'独立地是0或1；
每个n'独立地是0或正整数；
每个o'独立地是1或更大的整数；
每个p'是正整数；并且
q'是至少1的正整数并且不超过X1中胺基总数的2倍，条件是当n'、o'、p'，或q'中的任一者是2或更大时，对应基团Z1a、Z1b，以及Z1c被独立地选择并且可以相同或不同；
其中每个Z1c独立地直接或间接地共价缀合至Z1a的胺、Z1b的胺，或X1；并且其中任选地，分子缀合物可以在式I的分子缀合物的任何位置处包含一个或多个同位素。
在一些实施例中，X1包含人胰岛素或人胰岛素类似物，人胰岛素或人胰岛素类似物包含A链和B链，其中A链包含选自SEQ ID NO 1和SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 33的序列，并且B链包含选自SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 34至SEQ ID NO 74、SEQ ID NO 24047，以及SEQID NO 24048的序列；
每个Z1c独立地选自FF1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116、FF163、FF193、FF194、FF203，以及FF221至FF224，并且直接或经由接头(间接接头)间接地共价缀合至Z1a和/或Z1b或X1；
每个Z1a独立地不存在或独立地包含选自K、GK、KGSH(SEQ ID NO:24049)、KGSHK(SEQ ID NO:4238)、KNSTK(SEQ ID NO:5085)、GKASHK(SEQ ID NO:12414)、GKEEEK(SEQ IDNO:12677)、GKEEHK(SEQ ID NO:12680)、GKGHSK(SEQ ID NO:13120)、GKGSH(SEQ ID NO:24050)、GKGSHK(SEQ ID NO:13198)、GKGSTK(SEQ ID NO:13205)、GKHENK(SEQ ID NO:13271)、GKNSHK(SEQ ID NO:13982)、GKNSTK(SEQ ID NO:13989)、GKQSSK(SEQ ID NO:14380)、GKYQFK(SEQ ID NO:15128)、GKGSKK(SEQ ID NO:24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO:24046)、GKGPSK(SEQ ID NO:24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO:24043)，以及GSHKGSHK(SEQ IDNO:24042)的序列；
每个所述接头选自FL1、FL3、FL4，以及FL5；
每个m'独立地是0或1；
每个n'独立地是0、1、2，或3；
每个o'独立地是1、2、3、4，或5；
每个p'是1、2、3、4，或5；并且
q'是1、2、3，或4，其中当n'、o'、p'，或q'中的任一者是2或更大时，对应基团Z1a、Z1b，以及Z1c被独立地选择并且可以相同或不同；并且
其中每个Z1c独立地直接或间接地共价缀合至Z1a的胺、Z1b的胺，或X1。
在一些实施例中，式I的化合物选自：
本文还公开了在有需要的受试者中治疗或预防内分泌疾病和/或代谢疾病的方法，包含向所述受试者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，多肽药物物质是多肽激素，如胰岛素、胰岛素类似物、肠降血糖素，或肠降血糖素类似物。在一些实施例中，疾病(例如，病症)选自高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、肥胖症、代谢综合征X，或血脂异常、妊娠期糖尿病、前驱糖尿病、阿尔茨海默病、MODY 1、MODY 2，或MODY 3糖尿病、心境障碍，以及精神障碍。
在至少一个实施例中，本公开的药物组合物可以用于治疗受试者的糖尿病(或用于制造用于治疗糖尿病的药剂)。在至少一个实施例中，可以向诊断患有糖尿病或代谢疾病的受试者施用治疗有效量的本公开的药物组合物。在至少一个实施例中，本公开的药物组合物包含本文公开的至少一种化合物(例如，式I、Z1c)和选自药学上可接受的载体、药学上可接受的媒介物，以及药学上可接受的赋形剂的至少一种附加组分。
在至少一个实施例中，本公开涉及包含A链和B链的人胰岛素类似物，其中A链的序列包含：Xaa'Xbb'Xcc'Xdd'Xee'Xff'Xgg'VEQCCXhh'Xii'ICSLYQLENYCNXjj'Xkk'Xll'Xmm'Xnn'Xoo'Xpp'(SEQID NO:24015)；并且其中B链的序列包含：
(i)
XaaXbbXccXddKXeeXffXggXhhXiiXjjKXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXs sXttXuuXvvXww(SEQ ID NO:24016)，
其中Xaa'、Xbb'、Xcc'、Xdd'、Xee'、Xff'、Xgg'、Xhh'、Xii'、Xjj'、Xkk'、Xll'、Xmm'、Xnn'、Xoo'、Xpp'、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y，以及W，
(ii)
XaaXbbXccXddKPXeeXffXggXhhXiiXjjXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXs sXttXuuXvvXww(SEQ ID NO:24017)，
其中Xaa'、Xbb'、Xcc'、Xdd'、Xee'、Xff'、Xgg'、Xhh'、Xii'、Xjj'、Xkk'、Xll'、Xmm'、Xnn'、Xoo'、Xpp'、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y，以及W，并且其中Xee选自氨基酸残基A、E、F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y，以及W，
(iii)
XaaXbbXccXddKXeeXffXggXhhXiiXjjKXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXs sXttXuuXvvXww(SEQ ID NO:24018)，
其中Xaa'、Xbb'、Xcc'、Xdd'、Xee'、Xff'、Xgg'、Xhh'、Xii'、Xjj'、Xkk'、Xll'、Xmm'、Xnn'、Xoo'、Xpp'、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者存在，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者是G，
(iv)
XaaXbbXccXddKXeeXffXggXhhXiiXjjKXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXs sXttXuuXvvXww(SEQ ID NO:24019)，
其中Xaa'、Xbb'、Xcc'、Xdd'、Xee'、Xff'、Xgg'、Xhh'、Xii'、Xjj'、Xkk'、Xll'、Xmm'、Xnn'、Xoo'、Xpp'、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者存在，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者是S，或者
(v)
XaaXbbXccXddKXeeXffXggXhhXiiXjjKXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXs sXttXuuXvvXww(SEQ ID NO:24020)，
其中Xaa'、Xbb'、Xcc'、Xdd'、Xee'、Xff'、Xgg'、Xhh'、Xii'、Xjj'、Xkk'、Xll'、Xmm'、Xnn'、Xoo'、Xpp'、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少两者存在，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者是S且另一者是G。
在一些实施例中，胰岛素A链或B链的一个或多个赖氨酸残基和/或N末端如式I所述共价缀合。在一些实施例中，本文所述的胰岛素用作制造式I所述的缀合物的中间体化合物。在一些实施例中，本文所述的胰岛素用于预防和/或治疗内分泌疾病和/或代谢疾病的方法中，例如包含向有需要的受试者施用本文所述的实施例的任何化合物(例如，经修饰的胰岛素)，从而治疗内分泌疾病和/或代谢疾病。
具体实施方式
虽然芳香族含硼化合物(例如，基团)可以与含二醇的分子结合，但是使用芳香族含硼化合物(其可以充当分子传感器)实现选择性是具有挑战性的，因为它们能够不同程度地结合各种二醇，包括顺式二醇。提高芳香族含硼化合物(其可以充当传感器)朝向感兴趣的特定邻位二醇的结合亲和力可能导致选择性的损失。
将芳香族含硼化合物的硼官能团(例如，传感器)定位在特定或明确的几何集合中的支架可以增加朝向特定邻位二醇的选择性，同时保持对感兴趣的二醇的亲和力。根据一些实施例，本文公开的芳香族含硼化合物在芳香族硼基支架上具有不同的侧基以及影响与含羟基分子结合的特定支架几何形状。
根据一些实施例，本公开的化合物包含芳香族含硼化合物，这些芳香族含硼化合物在三维空间中定向硼官能团，使得含硼化合物在空间上定向成接合含有邻位二醇的己糖，使得硼基团可以适当地接合邻位二醇分子中的羟基并提供选择性的增强。在一些实施例中，芳香族含硼化合物用芳环上的特定官能团修饰，该官能团与适当的或合适的支架一起可以提供较高的选择性和/或亲和力以朝向感兴趣的邻位二醇并远离体内其它二醇结合。
在一些实施例中，芳香族含硼化合物缀合至药物物质(例如，小分子、多肽)，其中芳香族含硼化合物提供与药物物质和/或与体内蛋白质(如血液和/或血浆中的循环蛋白质，包括白蛋白和/或球蛋白)的分子内和分子间相互作用。在一些实施例中，传感器与特定邻位二醇的选择性结合改变了那些分子内和分子间结合的程度，并且从而调节了体内药物物质的药代动力学和总体活性；这种效果可以通过邻位二醇的存在水平来控制。
在一些实施例中，药物物质是肽激素。在一些实施例中，肽激素是人肽激素，如胰岛素、胰高血糖素，或另一种肠降血糖素激素。在一些实施例中，传感器朝向葡萄糖中的邻位二醇具有选择性，并且这种选择性得到增强，同时保持对葡萄糖的亲和力并同时降低对血液中其它糖的亲和力。在一些实施例中，支架以及含硼化合物的芳核上的侧基(例如，与含硼化合物的芳核上的侧基组合)能够基于血液中葡萄糖和/或其它邻位二醇的水平来控制缀合的药物物质的总体活性和/或药代动力学。
在一些实施例中，芳香族含硼化合物包含具有缀合的硼官能团(即，F1至F12基团)的特定支架分子(即，FF结构)，其中支架已用于在三维几何形状中定向硼官能团，使得硼官能团定向成彼此接近并且在有助于接合选定己糖(如葡萄糖)的特定羟基定向的距离内。不希望受理论束缚，据信本文公开的芳香族含硼化合物(例如，分子)通过以下三种机制中的至少一种或多种增强选择性：(1)FF支架促进匹配芳香族含硼化合物中的硼基团上的羟基和/或烷氧基与邻位二醇分子中的羟基的定向，这增强了选择性；(2)通过标识附接到例如含硼化合物的芳核或位于其附近的特定官能团来获得进一步的选择性增益，这些官能团影响芳香族含硼化合物的电子结构并且从而有利于在生理pH下与邻位二醇可逆结合；以及(3)附接到芳香族含硼化合物(例如，传感器支架)的官能团有助于提供空间位阻，以减少与不需要的己糖的结合，同时保持与感兴趣的糖(如葡萄糖)的结合。在本公开中组合在一起的这些效果提供了朝向所关注含邻位二醇分子和远离体内其它二醇的期望或合适的结合选择性。
在一些实施例中，芳香族含硼化合物缀合至药物物质，其中芳香族含硼化合物提供与体内蛋白质的分子内和/或分子间相互作用。此类蛋白质可以包含血液和/或人血浆中的循环蛋白质，如白蛋白、糖基化蛋白质和/或免疫球蛋白。在一些实施例中，传感器与感兴趣的分子中的特定邻位二醇的选择性结合改变了分子内和分子间结合的程度，并且从而调节了体内药物物质的药代动力学和总体活性。在一些实施例中，药物物质是肽激素，并且在其某些实施例中，肽激素是肠降血糖素激素，如胰岛素，并且含邻位二醇的分子是葡萄糖，但本公开不限于此。
定义
除非另外限定，否则本文所使用的所有术语(包括技术术语和科技术语)具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。将进一步理解的是，除非在本文中如此明确地定义，否则术语诸如在常用词典中定义的术语应被解释为具有与其在相关技术和/或本说明书上下文中的含义一致的含义，并且将不以理想化的或过度正式的意义来解释。
除非本文具体描述，否则本文提及的官能团、官能部分，以及反应应当理解为具有与有机化学中的标准描述和/或有机化学的一般原理一致的含义，例如，如在以下各项中所述：《有机化学(Organic Chemistry)》Thomas Sorrell,大学科学书籍(UniversityScience Books),索萨利托(Sausalito),1999；Larock《综合有机转化(ComprehensiveOrganic Transformations)》VCH出版社基团(VCH Publishers,Inc.),纽约,1989；Carruthers《有机合成的一些现代方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)》第3版,剑桥大学出版社,剑桥,1987；Smith和March《March高等有机化学(March'sAdvanced Organic Chemistry)》第5版,约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons,Inc.),纽约,2001。通用官能团(如烷基、芳基、乙酰基等)涵盖落入有机化学领域中通常定义的那些官能团类别内的具体实例或种类，并且本领域普通技术人员能够标识官能团的具体示例实施例。
除非本文具体描述，否则在整个说明书中使用的化学术语、官能团，以及通用术语根据《元素周期表》,CAS版本,《物理化学手册(Handbook of Chemistry and Physics)》第75版,内封面来标识。在某些实施例中，术语“一个(a)”、“一种(an)”，以及“该(the)”以及本文所用的类似指示物应当解释为覆盖单数和复数，除非它们在上下文中的使用另有指示。如本文所用，术语“CAS#”也称为CASRN或CAS编号，是由化学文摘服务社(CAS)赋予公开科学文献中描述的每种化学物质的唯一数字标识符。
如本文所用，化合物(包括有机化合物)的命名法可以使用通用名称、IUPAC、IUBMB，或CAS命名建议给出。如果给定名称，本领域技术人员可以容易地确定化合物的结构，或者通过使用命名惯例来系统还原化合物结构，或者通过可商购软件，如CHEMDRAWTM(美国剑桥软件公司(Cambridgesoft Corporation,U.S.A.))。
本文所用的术语是为了描述实施例的目的，并不旨在限制本公开。还应当理解，当在本说明书中使用时，术语“包含(comprises)”“包含(comprising)”、“包括(includes)”，以及“包括(including)”指定存在所述特征、整数、动作、操作、元件，和/或组件，但是不阻止存在或添加一个或多个其它特征、整数、动作、操作、元件、组件，和/或其组合。如本文所用，术语“和/或”包含一个或多个相关联的所列项目的任何和所有组合。如“…中的至少一个”的表述当在元件的列表之前时，修饰整个元件列表，而非修饰列表中的单独的元件。
如本文所用，术语“基本上”、“约”，以及类似术语被用作近似术语，而不是作为程度术语，并且旨在对将会由本领域普通技术人员公认的测量值或计算值中的固有偏差做出解释。全文中使用的术语“约”用于描述小变化以及对小变化做出解释。例如，“约”可以意指数值可以被修改±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％、±0.4％、±0.3％、±0.2％、±0.1％，或±0.05％。由术语“约”修饰的数值包括具体标识的值。例如，“约5.0”包括5.0。
此外，当描述本公开的实施例时，“可以”的使用涉及“本公开的一个或多个实施例”。如本文所用，术语“使用(use)”、“使用(using)”，以及“被使用(used)”可以被认为分别与术语“利用(utilize)”、“利用(utilizing)”和“被利用(utilized)”同义。而且，术语“示范性”旨在指实例或图示。
而且，本文所列举的任何数值范围均旨在包括归入在所列举的范围内的相同数值精度的所有子范围。例如，“1至10”的范围旨在包括所列举的最小值1与所列举的最大值10之间(包括本数)的所有子范围，即，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值，如2至7。本文所述的任何最大数值限制旨在包含其中纳入的所有较低数值限制，并且本说明书中所述的任何最小数值限制旨在包含其中纳入的所有较高数值限制。因此，申请人保留修改本说明书(包含权利要求书)的权利，以明确地叙述纳入在本文明确叙述的范围内的任何子范围。
如本文所用，“芳香族含硼基团”是指具有与芳香族基团共价键合的至少一个硼原子的化合物和/或具有共价结合至芳香族基团内的至少一个硼原子的化合物。如本文所用，术语“芳香族”可以包括“杂环”、“杂环基”，或“杂环的”。如本文所用，术语“杂环”、“杂环基”，或“杂环的”各自是指含有独立地选自氮、氧、磷，以及硫的一个、两个、三个，或四个杂原子的不饱和3元至18元环。在一些实施例中，术语“芳香族”可以包括芳基。如本文所用，术语“芳基”是指具有5至14个环原子的单碳环、双碳环，或其它多碳环芳环体系。芳基可以任选地与选自芳基、环烷基、杂芳基，以及杂环基的一个或多个环稠合。示范性芳基还包括但不限于单环芳环体系，其中环包含6个碳原子。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如1至3个杂原子，如氮、氧，以及硫)的单环、双环，或多环芳环体系。杂芳基可以被一个或多个取代基取代。杂芳基也可以与非芳环稠合。示范性杂芳基包括但不限于单环芳环，其中环包含2至5个碳原子和1至3个杂原子。在一些实施例中，芳香族含硼基团可以包括但不限于芳基硼酸和杂芳基硼酸、芳基硼酸酯和杂芳基硼酸酯，和/或硼氧烷。根据某些实施例的有用的示范性芳香族含硼基团包括例如本文描述为FF1至FF224、F1至F10的那些，并且还包括例如专利申请PCT/US2021/025261(2021年3月31日提交)中公开为化合物F1至F9、F12至F43、F500至F520的那些；该专利申请的公开内容以全文引用的方式明确地并入本文。
如本文所用，术语“小分子接头”是指包含朝向X1的第一附接点和朝向Z1b、Z1a，或Z1c的第二附接点的化学基团(例如，支架、部分)。在一些实施例中，第一附接点朝向X1并且第二附接点朝向Z1c。在一些实施例中，第一附接点朝向X1并且第二附接点朝向Z1a。在一些实施例中，小分子接头是选自式IIa至IIai和式IIIa至IIIai的部分/化学基团。在一些实施例中，小分子接头是选自式FL1至FL19的部分/化学基团和包含直接缀合至Z1c的至少一个胺基的L-或D-氨基酸，其中氨基酸的酸官能团朝向式I中的X1缀合。
如本文所用，术语“间接接头”是指包含朝向X1的第一附接点和朝向Z1b、Z1a，或Z1c的第二附接点的化学基团(例如，支架、部分)。在一些实施例中，第一附接点朝向X1并且第二附接点朝向Z1c。在一些实施例中，第一附接点朝向Z1a并且第二附接点朝向Z1c。在一些实施例中，间接接头是选自式FL1至FL19的部分/化学基团和包含直接缀合至Z1c的至少一个胺基的L-或D-氨基酸，其中氨基酸的酸官能团独立地朝向式I中的Z1a或X1缀合。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和直链或支链烃，如1至30个碳原子的直链或支链基团，本文称为C1-30烷基。在一些实施例中，烷基是C1至C22烷基。在一些实施例中，烷基是C1至C20烷基。在一些实施例中，烷基是C1至C18烷基。在一些实施例中，烷基是C1至C16烷基。在一些实施例中，烷基是C1至C14烷基。在一些实施例中，烷基是C1至C12烷基。在一些实施例中，烷基是C1至C10烷基。在一些实施例中，烷基是C1至C8烷基。在一些实施例中，烷基是C1至C6烷基。在一些实施例中，烷基是C1至C4烷基。示范性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基，以及辛基。在一些实施例中，“烷基”是直链烃。在一些实施例中，“烷基”是支链烃。
如本文所用，术语“环烷基”是指衍生自环烷烃的3至16个碳或3至8个碳的饱和或不饱和环状、双环，或桥连双环烃基，本文称为“(C3至C8)环烷基”。示范性环烷基包括但不限于环己烷、环己烯、环戊烷，以及环戊烯。环烷基可以被烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺，以及硫酮取代。环烷基可以与其它环烷基(饱和或部分不饱和)、芳基，或杂环基稠合，形成双环、四环等。术语“环烷基”还包括可以含有或不含有杂原子的桥连和螺稠合的环状结构。
如本文所用，术语“酰基”是指R-C(O)-基团，如但不限于(烷基)-C(O)-、(烯基)-C(O)-、(炔基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-，以及(杂环基)-C(O)-，其中基团通过羰基官能团附接到母体分子结构。在一些实施例中，它是C1-10酰基，其是指例如烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基，或杂芳基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数。例如，C4酰基具有三个其它环或链原子加上羰基。在一些实施例中，它是C1至C22酰基。在一些实施例中，它是C1至C20酰基。在一些实施例中，它是C1至C18酰基。在一些实施例中，它是C1至C16酰基。在一些实施例中，它是C1至C14酰基。在一些实施例中，它是C1至C12酰基。在一些实施例中，它是C1至C10酰基。在一些实施例中，它是C1至C8酰基。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。在一些实施例中，它是C1至C22卤代烷基。在一些实施例中，它是C1至C20卤代烷基。在一些实施例中，它是C1至C18卤代烷基。在一些实施例中，它是C1至C16卤代烷基。在一些实施例中，它是C1至C14卤代烷基。在一些实施例中，它是C1至C12卤代烷基。在一些实施例中，它是C1至C10卤代烷基。在一些实施例中，它是C1至C8卤代烷基。
如本文所用，术语“芳基”是指具有5至14个环原子的单碳环、双碳环，或其它多碳环芳环体系。芳基可以任选地与选自芳基、环烷基、杂芳基，以及杂环基的一个或多个环稠合。本公开的芳基可以被选自烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、环烷基、酯、醚、甲酰基、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂环基、羟基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亚磺酰基、磺酰基、磺酸、磺酰胺，以及硫酮的基团取代。示范性芳基包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基，以及萘基，以及苯并稠合的碳环部分，如5,6,7,8-四氢萘基。示范性芳基还包括但不限于单环芳环体系，其中环包含6个碳原子。
“异构体”意指具有相同数量和种类的原子，并因此具有相同分子量，但原子在空间中的排列或配置不同的化合物。
“立体异构体”或“光学异构体”意指具有至少一个手性原子或产生垂直不对称平面的受限旋转的稳定异构体(例如，某些联苯、联烯，以及螺环化合物)，并且可以旋转平面偏振光。因为不对称中心和其它化学结构存在于本公开的化合物中(这可能产生立体异构现象)，所以本公开设想了立体异构体及其混合物。本公开的化合物及其盐包括不对称碳原子，并且因此可以作为单一立体异构体、外消旋体，以及作为对映异构体和非对映异构体的混合物存在。在一些实施例中，此类化合物将被制备为外消旋混合物。在一些实施例中，此类化合物可以制备或分离为纯立体异构体，例如单独的对映异构体或非对映异构体，或立体异构体富集的混合物。如下文更详细地讨论的，化合物的单独的立体异构体可以通过以下方法制备：通过从含有所需手性中心的光学活性起始材料合成，或通过制备对映异构产物的混合物，然后分离或拆分(如转化成非对映异构体的混合物)，然后是分离或重结晶、色谱技术、使用手性拆分剂，或在手性色谱柱上直接分离对映异构体。特定立体化学的起始化合物是可商购的或通过下述方法制备并通过本领域熟知的技术拆分。
术语“药学上可接受的盐”是指可以存在于本组合物中使用的化合物中的酸性或碱性基团的盐。
如本文所用，“药物物质”是指小分子化合物和/或含多肽的化合物。根据一些实施例，适用于本文所述的化合物和方法的药物物质是治疗、预防，和/或诊断活性药物物质。
应当理解，尽管如“第一”、“第二”、“第三”等术语在本文中可以用于描述各种元素(如分子、组分、基团，和/或部分等)，但是这些元素不应受这些术语的限制。这些术语仅用来区分一个元素与另一元素。因此，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，下面描述的第一元素可以被称为第二元素。应当理解，当元素或基团被称为“连接到”、“缀合至”、“键联到”，或“偶联到”另一元素或基团时，两个元素可以直接连接，或者可以存在一个或多个居间元素。应当理解，除非上下文明确排除或阻止，否则本文所述的缀合和键联具有直接缀合或直接键联的选项。
如本文所用，术语“直接”或“直接共价缀合”或“共价直接缀合”可以互换地用于指示第一基团“直接”或“直接共价缀合”或“共价直接缀合”至第二基团，这意指第一基团和第二基团共价键合在一起而没有附加居间基团。
如本文所用，术语“间接地”或“间接地共价缀合”或“共价间接地缀合”可以互换地用于指示第一基团“间接地”或“间接地共价缀合”或“共价间接地缀合”至第二基团，这意指第一基团和第二基团与至少一个附加居间基团(例如，小分子、接头、间隔基、氨基酸的线性序列，和/或氨基酸的非线性序列)共价键合在一起。
在至少一些实施例中，一个或多个基团(例如，X1a、Z1a、Z1b、Z1c)彼此直接或间接地共价缀合。例如，根据某些实施例，Z1c直接或间接地共价缀合至X1中的胺或OH(当X1是OH时)。作为另一实例，根据某些实施例，一种或多种药物物质(X1)共价缀合至一种或多种含胺接头。在一些实施例中，X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点。在某些实施例中，每个Z1c独立地直接或间接地共价缀合至Z1a的胺、Z1b的胺，或X1。
如本文所用，术语如“朝向[基团]的附接点”、“与…的附接”，以及“朝向[基团]的共价键”表示所指示的原子、附接，或键比结构式内的其它附接点或共价键变量更靠近所指示的基团。在一些实施例中，附接点或共价键可以直接邻近所指示的基团，并且在一些实施例中，其它原子或基团可以存在于其间。
如本文所用，术语“百分比同源性”是指最佳比对后两个序列之间的序列同一性的百分比。相同的序列具有100％的百分比同源性。最佳比对可以通过Pearson和Lipman《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》85:2444(1988)的搜索类似性方法所描述的同源性比对算法执行、通过Neddleman和Wunsch《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》48:443(1970)的针对搜索类似性所描述的一般方法执行(包括这些算法或视觉比较的实施方案)。如本文所用，“胰岛素A链”是与野生型人胰岛素的A链具有最高百分比同源性的胰岛素链。如本文所用，“胰岛素B链”是与野生型人胰岛素的B链具有最高百分比同源性的胰岛素链。
在一些实施例中，术语“共价连接”、“共价缀合”，或“通过共价缀合”可以互换地用于指示两个或更多个原子、基团，或化学部分经由化学键键合或连接。在一些实施例中，化学键(在一些实施例中可以称为共价键)可以是(例如，由以下组成)两个原子、基团，或化学部分之间的一个或多个共享电子对(例如，在单键、双键，或三键中)。在一些实施例中，化学(共价)键还可以包括一个或多个原子或官能团，并且可以使用该官能团在本领域中的对应名称来提及。例如，包含–S-S–基团的共价连接可以被称为二硫连接；包含–(C＝O)–基团的共价连接可以被称为羰基连接；包含–(CF2)–基团的共价连接可以被称为二氟亚甲基连接等。除非明确说明，否则共价键内的连接或官能团的类型不受限制，例如当它被描述为包含某些基团或选自某些基团时。合适的共价连接的类型或种类将从描述和/或上下文中理解。
在一些实施例中，氨基酸的侧链可以通过任何数量的化学键(例如，键合部分)共价连接(例如，键联或交联)，如Greg T.Hermanson编辑的《生物缀合技术(BioconjugateTechniques)》(第三版)学术出版社,波士顿,2013中大体所述。例如，侧链可以通过酰胺、酯、醚、硫醚、异脲、亚胺、三唑或本领域中可用于将一种肽、蛋白质或合成聚合物与第二种肽、蛋白质或合成聚合物共价连接的任何合适的共价缀合化学共价连接。术语聚合物包含多肽。术语“共价缀合化学”可以指包含在键合部分中的一个或多个官能团，和/或用于形成键合部分的化学反应。
术语“邻位二醇”是指一组分子，其中两个羟基占据邻位，即，它们附接到邻近原子。此类分子可以包含但不限于糖，如己糖、葡萄糖、甘露糖和果糖。
在一些实施例中，术语“白蛋白”意指人血清白蛋白或与人血清白蛋白蛋白质具有至少60％百分比同源性的蛋白质。应当理解，在一些实施例中，为了缀合的目的，可以进一步化学修饰白蛋白。在一些实施例中，修饰可以包括一个或多个共价连接的接头。
术语“治疗”意在包括所提及的疾病、病症，或病状的预防和最小化(即，“治疗”是指本发明的化合物或包含本发明的化合物的组合物的预防性和治疗性施用，除非另有指示或与上下文明显矛盾)。施用途径可以是有效地将本公开的化合物转运至体内的所需或适当位置的任何途径，如肠胃外途径，例如皮下、肌内、口服，或静脉内。对于肠胃外施用，本公开的化合物与已知胰岛素的制剂类似地配制。此外，对于肠胃外施用，本公开的化合物与已知胰岛素的施用类似地施用，并且医师熟悉该程序。待施用的本公开的化合物的量、本公开的化合物的施用频率的确定，以及本公开的一种或多种化合物的施用(任选地与另一种抗糖尿病化合物一起施用)的选择由熟悉待治疗的病状(例如糖尿病)的治疗的从业者协商决定。
在一些实施例中，如本文所用，“治疗组合物”和“药物组合物”意指旨在具有治疗效果的组合物，如药物组合物、遗传材料、生物制剂，以及其它物质。药物组合物可以被配置成在体内以治疗品质发挥作用；可以改变浓度以降低补充的频率等。在一些实施例中，“治疗有效量”和“预防有效量”是指在疾病或疾病的明显症状的治疗、预防，或管理中提供治疗益处的量。治疗有效量可以治疗疾病或病状、疾病症状或对疾病的倾向，目的是治好、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改进、改善或影响疾病、疾病症状或对疾病的倾向。治疗有效的设定量或特定量可以容易地由普通医生确定，并且可以根据本领域已知的因素而变化，如例如，疾病的类型、患者的病史和年龄、疾病的阶段以及其它治疗剂的施用。在一些实施例中，本文所述的经修饰的胰岛素通过注射或吸入或通过其它途径递送至身体，并且可以可逆地与非贮库形式的可溶性葡萄糖结合。在一些实施例中，本文所述的经修饰的胰岛素在延长的时间段内从体内的局部贮库或从与血清中的蛋白质(如白蛋白)结合的形式释放。在一些实施例中，经修饰的胰岛素的释放在升高的葡萄糖水平下加速，并且在一些实施例中，此类释放速率可以取决于血糖水平或血液中其它小分子(包括含二醇的分子)的水平。在一些实施例中，本文所述的经修饰的胰岛素的释放、生物利用度，和/或溶解度被控制为体内血液或血清葡萄糖浓度或其它小分子的浓度的函数。
附加地，除非另有说明，否则本文所述的结构还意在包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本结构但氢被氘(2H)或氚(3H)替代或者碳被13C或14C碳原子替代的化合物在本公开的范围内。此类化合物可以用作例如分析工具、生物测定中的探针，或治疗剂。
在一些实施例中，官能团可以经由可以用于将一个官能团或氨基酸侧链共价缀合至另一官能团的任何合适的共价缀合化学(接头)共价缀合或键联，非限制性实例包括酰胺、酯、醚、硫醚、异脲、亚胺，以及三唑接头。在一些实施例中，官能团通过本领域中定义的点击化学反应共价缀合。这些反应包括例如环加成反应，包括但不限于3+2环加成、应变促进的炔烃-硝酮环加成、应变烯烃、烯烃和四嗪逆需求狄尔斯-阿德耳反应、铜(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成(CuAAC)、应变促进的叠氮化物-炔烃环加成、施陶丁格扎结、亲核开环反应，以及碳-碳多重键加成。这些反应中的一些由例如以下各项描述：H.C.Kolb,M.G.Finn,以及K.B.Sharpless(2001)；“点击化学：来自几个良好反应的不同化学功能(Click Chemistry:Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions)”《德国应用化学(Angewandte Chemie International Edition)》40(11):2004–2021；Kolb和Sharpless《今日药物发现(Drug Discovery Today)》8:1128-1137,2003；Huisgen,R.《德国应用化学英文版(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.)》1963,2,565；Agard,N.J.；Baskin,J.M.；Prescher,J.A.；Lo,A.；Bertozzi,C.R.《ACS化学生物学(ACS Chem.Biol.)》2006,1,644。本领域技术人员将能够为此类点击反应选择合适的缓冲剂、pH，以及反应条件。在一些实施例中，共价缀合是本领域定义的“生物正交反应”的结果。此类反应例如由以下描述：Sletten,Ellen M.；Bertozzi,Carolyn R.(2009)“生物正交化学：在功能海洋中寻找选择性(Bioorthogonal Chemistry:Fishing for Selectivity in a Sea of Functionality)”《德国应用化学》48(38):6974–98；Prescher,Jennifer A；Bertozzi,Carolyn R(2005)。“生命系统中的化学(Chemistry in living systems)”《自然化学生物学(Nature ChemicalBiology)》1(1):13–21。
在一些实施例中，可以使用天然化学扎结来键联官能团，如例如Dawson,P.E.；Muir,T.W.；Clark-Lewis,I.；Kent,S.B.(1994)“通过天然化学扎结合成蛋白质(Synthesisof proteins by native chemical ligation)”《科学(Science)》266(5186):776–778所述。如本文所用，如“键联”、“共价缀合”等术语可以指上文在一些实施例中所述的化学反应中的任一种。当用于描述共价键或连接的一部分时，术语“胺”、“氨基”，和/或“胺基”可以互换地用于指示所描述的元素共价键联的氨基或胺基。在一些实施例中，氨基或胺基可以是伯胺、仲胺，或片段(如NH)—物质与其缀合并且这种缀合得到描述。在一些实施例中，氨基或胺基可以是肽或肽链的N末端处的NH2基团或赖氨酸侧链的NH2基团，但本公开的实施例不限于此。在一些实施例中，第一基团与第二基团的连接通过参考源自第二基团的胺或氨基来描述，其为第一基团与第二基团之间的共价键的一部分。例如，X1上的赖氨酸侧链的胺可以被称为胺，并且此外可以被描述为通过酰胺键缀合，以便指定构成共价键的官能团的结构和连接。如果共价键是经由胺键(amine bond)或胺键(amine linkage)，则将其称为胺键。应当理解，连接到胺的羰基(例如，(C＝O)-NH部分)构成酰胺键，并且因此根据定义，胺键不直接连接到羰基。换句话说，当用于描述共价键或连接时，术语“酰胺键(amide bond)”和/或“酰胺键(amide linkage)”可以互换地用于指示连接到胺的羰基(例如，(C＝O)-NH部分)。
在一些实施例中，进一步的修饰包括附接化学实体(例如，部分或官能团)，如碳水化合物基团、一个或多个含顺式二醇的基团、一个或多个磷酸基、一个或多个儿茶酚基团、法呢基、异法呢基、脂肪酸基团，或用于缀合、官能化的接头，或旨在影响胰岛素的药代动力学、药效学，和/或生物物理溶液特点的其它修饰。
在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)包括人肽激素(例如，作为X1)。在一些实施例中，肽激素是人胰腺的多肽激素。在一些实施例中，式I中的X1是NH2。在一些实施例中，式I的化合物经由任选的共价间隔基缀合至药物物质。在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)包括人胰岛素或人胰岛素类似物。在一些实施例中，胰岛素中的两个不同胺基如式I所述共价缀合。
应当理解，“人肽激素”、“人胰腺的多肽激素”、“胰岛素”、“人胰岛素”、“经修饰的胰岛素”，以及“人胰岛素类似物”在所描述的实施例中的一些中可以互换使用；即，例如，在某些实施例中，“人胰岛素类似物”可以替代地用于被描述为使用人胰岛素的实施例。在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)包括人胰岛素或人胰岛素类似物。在一些实施例中，分子缀合物包括如式I所述的p'＝1的人胰岛素或人胰岛素类似物，其中胰岛素中的单个氨基如式I所述缀合。在一些实施例中，氨基是胰岛素B链的N末端或赖氨酸的侧链的氨基。在一些实施例中，胰岛素中的两个或更多个不同的胺基各自独立地如式I所述共价缀合。在一些实施例中，至少一个胺基是胰岛素B链的N末端。在一些实施例中，氨基包含胰岛素中赖氨酸残基的侧链的氨基。
本领域普通技术人员已知的肽激素(例如，人多肽激素，例如胰岛素)的各种合适的修饰包括在本公开的范围内。在一些实施例中，Z1a的多肽或任选地在胰岛素B链的N末端或A链的C末端处延伸的多肽含有与人多肽序列具有高达70％序列同源性的序列。在一些实施例中，Z1a的多肽或任选地在胰岛素B链的N末端或A链的C末端处延伸的多肽含有一个或多个赖氨酸残基，该一个或多个赖氨酸残基任选地紧邻脯氨酸残基，使得脯氨酸位于赖氨酸的C末端。在一些实施例中，赖氨酸残基的氨基各自独立地如式I所述缀合。
在一些实施例中，胰岛素通过缀合至含糖分子或含二醇的分子而被进一步修饰。在一些实施例中，人多肽激素是双重或三重杂合肽，其包含两种或更多种人肽激素的序列，并且可以通过多种受体起作用；例如，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和GLP-1受体激动剂或GLP-1/GIP/胰高血糖素三重激动剂。在一些实施例中，人多肽激素是胃肠激素。在一些实施例中，人多肽激素选自c肽、促肾上腺皮质激素(ACTH)、胰淀素、血管紧张素、心房钠尿肽(ANP)、降钙素、胆囊收缩素(CCK)、胃泌素、胃饥饿素、胰高血糖素、生长激素、促卵泡激素(FSH)、胰岛素、瘦素、促黑素细胞激素(MSH)、催产素、甲状旁腺激素(PTH)、催乳素、肾素、生长抑素、促甲状腺激素(TSH)、促甲状腺激素释放激素(TRH)、加压素、血管活性肠肽、神经肽、影响心血管健康或食欲的肽激素、这些肽中的一者或多者的杂合物，以及这些肽中的一种的类似物。在一些实施例中，化合物包含例如通过共价缀合至聚合物、XTEN蛋白质序列，或脂肪链而被进一步修饰的人多肽激素。在一些实施例中，经聚合物修饰的化合物在血液中具有更长的循环时间。在一些实施例中，经聚合物修饰的化合物，此类长效变体需要一天一次注射，或一周一次注射，或一个月一次注射。在一些实施例中，人多肽激素或其类似物包括一种或多种L-或D-氨基酸，它们各自独立地是二十种规范氨基酸或非规范氨基酸中的一者。
在一些实施例中，人多肽激素或其类似物包括为2-氨基异丁酸的一个或多个残基。在一些实施例中，胰岛素B链的C末端共价缀合至A链的N末端。在一些实施例中，胰岛素B链的C末端共价缀合至A链的N末端，并且连接肽是C肽。在一些实施例中，胰岛素B链的C末端共价缀合至A链的N末端，并且连接肽是C肽，并且还包括包含式I的缀合物的任何中间体化合物。在一些实施例中，胰岛素包括赖脯胰岛素，或甘精类型的修饰，或影响胰岛素在血液中的药代动力学或半衰期的对人胰岛素类似物的任何合适的修饰。
在一些实施例中，多肽激素是胰高血糖素。在一些实施例中，胰高血糖素具有已知影响胰高血糖素的溶解度和溶液稳定性的附加突变和修饰。在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)包含Z1a通过肽键缀合至胰岛素B链的N末端，以及由式I描述的与胰岛素的至少一个附加缀合。在一些实施例中，附加缀合是与胰岛素中的赖氨酸残基的缀合。在一些实施例中，至少一个此类赖氨酸是在胰岛素B链的位置15与C末端之间的残基。在一些实施例中，赖氨酸残基任选地紧邻脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、苏氨酸，或丝氨酸。在一些实施例中，式I中的一个或多个氨基酸是D-氨基酸。在一些实施例中，化合物(如式I所述的分子缀合物)中的任何仲胺或伯胺各自独立地任选地乙酰化。在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)具有进一步缀合至药物分子、显像剂、螯合剂、造影剂、放射性同位素，或接合免疫细胞的分子的多肽激素X1。在一些实施例中，X1是包含与细胞外蛋白质受体结合的肽配体的多肽激素。在一些实施例中，X1包含与天然人多肽激素具有至少50％同源性的人多肽激素的多肽类似物。在一些实施例中，X1是人胰岛素的类似物，其具有添加到胰岛素A链或B链的至多10个附加残基。
在一些实施例中，术语“葡萄糖响应性”是指在存在和不存在葡萄糖的情况下或在较低水平和较高水平的葡萄糖的差异下(例如，3mM葡萄糖对比20mM葡萄糖)的活性变化。在一些实施例中，通过在基于细胞的测定中诱导半数最大响应(EC50)所需的胰岛素浓度(以胰岛素的纳摩尔单位(nM)计)来评估缀合的胰岛素的活性。较低EC50浓度的缀合的胰岛素比较高EC50浓度的胰岛素具有更高的活性(例如，EC50为3nM的胰岛素比EC50为50nM的胰岛素更有活性)。当胰岛素分别在不存在和存在葡萄糖的情况下或在较低和较高水平的葡萄糖下从较低活性的EC50(较高nM)改变为较高活性的EC50(较低nM)时，观察到“葡萄糖响应”。
在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)包含一种或多种L-或D-人工氨基酸，该一种或多种L-或D-人工氨基酸不是二十种天然存在的氨基酸中的一者。在一些实施例中，此类人工氨基酸的侧链可以通过许多反应共价缀合，包括生物正交反应，如例如描述于：Rostovtsev,V.V.,Green,L.G.,Fokin,V.V.,以及Sharpless,K.B.“逐步huisgen环加成工艺：铜(I)催化的叠氮化物与末端炔烃的区域选择性‘扎结’(A stepwise huisgencycloaddition process:copper(I)-catalyzed regioselective"ligation"of azidesand terminal alkynes.)”《德国应用化学》41,2596-2599(2002)，或描述于：Liang,Y.,Mackey,J.L.,Lopez,S.A.,Liu,F.和Houk,K.N.“生物正交环加成中相互正交性的控制和设计(Control and design of mutual orthogonality in bioorthogonalcycloadditions.)”《美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)》134,17904-17907(2012)。在一些实施例中，Z1a含有一种或多种L-或D-人工氨基酸，该一种或多种L-或D-人工氨基酸不是二十种天然存在的氨基酸中的一者。在一些实施例中，Z1a中的两个氨基酸的侧链通过三唑键共价缀合在一起。
胰岛素激素是血糖(糖)水平的重要调控剂。在正常个体中，存在胰岛素，并且当胰岛素由胰腺释放时，其作用是降低血糖水平，例如通过结合并激活胰岛素受体，触发肝脏、脂肪，以及骨骼肌细胞的葡萄糖吸收。糖尿病(diabetes mellitus)(DM)，通常称为糖尿病(diabetes)，是一组代谢疾病，其特征在于血糖水平在延长的时期内持续较高。
如本文所用，“胰岛素”涵盖野生型和改变型的胰岛素，这些胰岛素能够结合并激活胰岛素受体或当体内施用时能够引起血糖的可测量的降低，并且涵盖野生型和改变型的人胰岛素，这些人胰岛素能够结合并激活人胰岛素受体或当体内施用至人时能够引起血糖的可测量的降低。
在一些实施例中，胰岛素包括来自任何物种的纯化、合成，或重组形式的胰岛素，并且包括人胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、羊胰岛素，以及兔胰岛素。在一些实施例中，胰岛素具有两条链：B链和A链。在一些实施例中，这些链通过肽(如本领域已知的c肽，或缩短形式的c肽)连接在一起，并且在其它实施例中，胰岛素可以作为胰岛素原(胰岛素前体)提供，其可以进一步加工成成熟胰岛素。各种改变型的胰岛素是本领域已知的，并且可以被化学改变，如通过添加化学部分，如PEG基团或脂肪酰基链。改变的胰岛素可以进行突变，包含氨基酸的添加、缺失或取代。在一些实施例中，术语“desB30”是指缺乏B30氨基酸残基的胰岛素。
在一些实施例中，胰岛素类似物包括与野生型人胰岛素相比被化学改变的胰岛素，该改变为如但不限于通过添加化学部分，如PEG基团或脂肪酰基链。在一些实施例中，被改变的胰岛素或胰岛素类似物可以是突变的，包括氨基酸的添加、缺失，或取代。胰岛素的不同原聚体可以由这些变化产生，并被结合到一些实施例中。在一些实施例中，活性形式的胰岛素具有少于11个此类修饰(例如，1至4、1至3、1至9、1至8、1至7、1至6、2至6、2至5、2至4、1至5、1至2、2至9、2至8、2至7、2至3、3至9、3至8、3至7、3至6、3至5、3至4、4至9、4至8、4至7、4至6、4至5、5至9、5至8、5至7、5至6、6至9、6至8、6至7、7至9、7至8、8至9、9、8、7、6、5、4、3、2，或1)。如本文所用，人胰岛素的野生型序列(A链和B链)具有氨基酸序列为GIVEQCCTSICSLYQLENYCN(SEQ ID NO:1)的A链和氨基酸序列为FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(SEQ ID NO:2)的B链。
人胰岛素与兔、猪、牛，以及羊胰岛素的氨基酸A8、A9、A10，以及B30不同，这些氨基酸的顺序如下：对于人是Thr、Ser、Ile、Thr；对于兔是Thr、Ser、Ile、Ser；对于猪是Thr、Ser、Ile、Ala；对于羊是Ala、Gly、Val、Ala；并且对于牛是Ala、Ser、Val、Ala。在一些实施例中，经修饰的胰岛素可以在B链的位置B1、B2、B28，或B29处，或者在位置B28和B29处突变。在一些实施例中，经修饰的胰岛素可以在A链的A1、A2、A21，或其它位置处突变。例如，赖脯胰岛素是一种速效的经修饰的胰岛素，其中B链的C末端上的赖氨酸和脯氨酸残基被反转。门冬胰岛素是一种速效的经修饰的胰岛素，其中脯氨酸在位置B28处被天冬氨酸取代。在本公开的一些实施例中，设想在B28和B29处突变的胰岛素还可以包括附加突变。例如，赖谷胰岛素是一种速效的经修饰的胰岛素，其中天冬氨酸在位置B3处被赖氨酸残基替代，并且赖氨酸在位置B29处被谷氨酸残基替代。在一些实施例中，更长效和更高稳定性的胰岛素类似物如式I所述被共价修饰，并且可以含有突变，如A14处的酪氨酸被谷氨酸替代，B16处的酪氨酸被组氨酸替代，并且B25处的苯丙氨酸被组氨酸替代。
在一些实施例中，可以使用任何合适的方法，例如通过添加或取代合适的氨基酸，来使本文的胰岛素的等电点相对于野生型人胰岛素发生偏移。在一些实施例中，经修饰的胰岛素的等电点可以通过葡萄糖调节(例如，通过与葡萄糖相互作用)。例如，甘精胰岛素是一种基础胰岛素，其中在B肽的C末端添加了两个精氨酸残基，并且A21被甘氨酸替代。在一些实施例中，胰岛素可以不具有残基B1、B2、B3、B26、B27、B28、B29，以及B30中的一者或多者(例如，胰岛素可以是在所列残基中的一者或多者处的缺失突变体)。在一些实施例中，胰岛素分子在A链或B链的N末端或C末端上含有至多5个附加氨基酸残基。在一些实施例中，一个或多个氨基酸残基位于位置A1、A21、B1、B29、B30，和/或B31处或者丢失。在一些实施例中，本公开的胰岛素分子突变，使得一个或多个氨基酸被它们的酸性形式替代(取代)。在一些实施例中，天冬酰胺被天冬氨酸或谷氨酸替代。在一些实施例中，谷氨酰胺被天冬氨酸或谷氨酸替代。在一些实施例中，A21可以是天冬氨酸，B3可以是天冬氨酸，或者两个位置均可以含有天冬氨酸。本领域技术人员将认识到，可以对保留生物活性的胰岛素进行任何先前报道的或广泛接受的突变或修饰，并且此类胰岛素类似物可以用于本公开的实施例。在一些实施例中，胰岛素可以在任何位置处键联到脂肪酸，或在任何氨基处用脂肪酸酰化，氨基包括赖氨酸侧链上的那些氨基和胰岛素的N末端上的α氨基，并且脂肪酸可以包括C8、C9、C10、C11、C12、C14、C15、C16、C17，或C18链。在一些实施例中，脂肪酸链为8至20个碳长。在一些实施例中，是地特胰岛素，其中十四酸在B29处共价缀合至赖氨酸，并且B30缺失或不存在。在一些实施例中，胰岛素分子的位置B28为赖氨酸并且该赖氨酸的ε氨基缀合至脂肪酸。
在一些实施例中，使用肽连接酶扎结经修饰的胰岛素的A链或B链的N末端或C末端。在一些实施例中，使用蛋白质连接酶将多肽添加到胰岛素A链和/或B链的C末端或胰岛素A链和/或B链的N末端，并且在其一些实施例中，连接酶选自分选酶、butelase、胰蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、肽酶，或与这些连接酶具有至少75％同源性的酶。在一些实施例中，扎结是通过经表达蛋白质扎结实现的，如以下文献中所述：Muir TW,Sondhi D,Cole PA.“经表达蛋白质扎结：蛋白质工程的一般方法(Expressed protein ligation:a general methodfor protein engineering.)”《美国国家科学院院刊》1998；95(12):6705–6710。在一些实施例中，使用施陶丁格扎结利用施陶丁格反应将多肽键联到经修饰的胰岛素，并且如例如Nilsson,B.L.；Kiessling,L.L.；Raines,R.T.(2000)“施陶丁格扎结：来自硫酯和叠氮化物的肽(Staudinger ligation:A peptide from a thioester and azide)”《有机快报(Org.Lett.)》2(13):1939–1941所述。在一些实施例中，使用Ser/Thr扎结将多肽缀合至经修饰的胰岛素，如例如以下文献中所述：Zhang Y,Xu C,Kam HY,Lee CL,Li X.2013,“通过丝氨酸/苏氨酸扎结的蛋白质化学合成(Protein chemical synthesis by serine/threonine ligation.)”《美国国家科学院院刊》17:6657-6662。在一些实施例中，B链本身具有少于32个氨基酸或34个氨基酸，并且在一些实施例中，胰岛素具有4个二硫键而不是3个。胰岛素A链和B链中存在二硫键。例如，SEQ ID NO:1的位置6处的半胱氨酸与SEQ ID NO:1的位置11处的半胱氨酸之间存在二硫键，SEQ ID NO:1的位置7处的半胱氨酸与SEQ IDNO:2的位置7处的半胱氨酸之间存在二硫键，并且SEQ ID NO:1的位置20处的半胱氨酸与SEQ ID NO:2的位置19处的半胱氨酸之间存在二硫键。
在一些实施例中，本公开的经修饰的胰岛素包含一个或多个突变和/或化学修饰，包括但不限于以下胰岛素分子中的一者：NεB29-辛酰基-ArgB0GlyA21AspB3ArgB31ArgB32-HI、NεB29-辛酰基-ArgB31ArgB32-HI、NεB29-辛酰基-ArgA0ArgB31ArgB32-HI、NεB28-十四酰基-GlyA21LysB28ProB29ArgB31ArgB32-HI、NεB28-十四酰基-GlyA21GlnB3LysB28ProB30ArgB31ArgB32-HI、NεB28-十四酰基-ArgA0GlyA21LysB28ProB29ArgB31ArgB32-HI、NεB28-十四酰基-ArgA0GlyA21GlnB3LysB28ProB29ArgB31ArgB32-HI、NεB28-十四酰基-ArgA0GlyA21AspB3LysB28ProB29ArgB31ArgB32-HI、NεB28-十四酰基-LysB28ProB29ArgB31ArgB32-HI、NεB28-十四酰基-ArgA0LysB28ProB29ArgB31ArgB32-HI、NεB28-辛酰基-GlyA21LysB28ProB29ArgB31ArgB32-HI、NεB28-辛酰基-GlyA21GlnB3LysB28ProB29ArgB31ArgB32-HI、NεB28-辛酰基-ArgA0GlyA21LysB28ProB29ArgB31ArgB32-HI、NεB29-十六酰基-HI、NεB29-十四酰基-HI、NεB28-十六酰基-LysB28ProB29-HI、NεB28-十四酰基-LysB28ProB29-HI、NεB29-十六酰基-des(B30)-HI、NεB30-十四酰基-ThrB29LysB30-HI、NεB30-十六酰基-ThrB29LysB30-HI、NεB29-(N-十六酰基-γ-谷氨酰基)-des(B30)-HI、NεB29-(N-石炭酰基-γ-谷氨酰基)-des(B30)-HI、NεB29-(ω-羧基十七酰基)-des(B30)-HI、NεB29-(ω-羧基十七酰基)-HI、NεB29-辛酰基-HI、NεB29-十四酰基-GlyA21ArgB31ArgB31-HI、NεB29-十四酰基-GlyA21GlnB3ArgB31ArgB32-HI、NεB29-十四酰基-ArgA0GlyA21ArgB31ArgB32-HI、NεB29-ArgA0GlyA21GlnB3ArgB31ArgB32-HI、NεB29-十四酰基-ArgA0GlyA21AspB3ArgB31ArgB32-HI、NεB29-十四酰基-ArgB31ArgB32-HI、NεB29-十四酰基-ArgA0ArgB31ArgB32-HI、NεB29-辛酰基-GlyA21ArgB31ArgB32-HI、NεB29-辛酰基-GlyA21GlnB3ArgB31ArgB32-HI、NεB29-辛酰基-ArgA0GlyA21ArgB31ArgB32-HI、NεB29-辛酰基-ArgA0GlyA21GlnB3ArgB31ArgB32-HI、NεB28-辛酰基-ArgA0GlyA21GlnB3LysB28ProB29ArgB31ArgB32-HI、NεB28-辛酰基-ArgA0GlyA21AspB3LysB28ProB29ArgB31ArgB32-HI、NεB28-辛酰基-LysB28ProB29ArgB31ArgB32-HI、NεB28-辛酰基-ArgA0LysB28ProB29ArgB31ArgB32-HI。NεB29-戊酰基-GlyA21ArgB31ArgB32-HI、NαB1-己酰基-GlyA21ArgB31ArgB32-HI、NαA1-庚酰基-GlyA21ArgB31ArgB32-HI、NεB29-辛酰基-NαB1-辛酰基-GlyA21ArgB31ArgB32-HI、NεB29-丙酰基-NαA1-丙酰基-GlyA21ArgB31ArgB32-HI、NαA1-乙酰基-NαB1-乙酰基-GlyA21ArgB31ArgB32-HI、NεB29-甲酰基-NαA1-甲酰基-NαB1-甲酰基-GlyA21ArgB31ArgB32-HI、NεB29-甲酰基-des(B26)-HI、NαB1-乙酰基-AspB28-HI、NεB29-丙酰基-NαA1-丙酰基-NαB1-丙酰基-AspB1AspB3AspB21-HI、NεB29-戊酰基-GlyA21-HI、NαB1-己酰基-GlyA21-HI、NαA1-庚酰基-GlyA21-HI、NεB29-辛酰基-NαB1-辛酰基-GlyA21-HI、NεB29-丙酰基-NαA1-丙酰基-GlyA21-HI、NαA1-乙酰基-NαB1-乙酰基-GlyA21-HI、NεB29-甲酰基-NαA1-甲酰基-NαB1-甲酰基-GlyA21-HI、NεB29-丁酰基-des(B30)-HI、NαB31-丁酰基-des(B30)-HI、NαA1-丁酰基-des(B30)-HI、NεB29-丁酰基-NαB31-丁酰基-des(B30)-HI、NεB29-丁酰基-NαA1-丁酰基-des(B30)-HI、NαA1-丁酰基-NαB31-丁酰基-des(B30)-HI、NεB29-丁酰基-NαA1-丁酰基-NαB31-丁酰基-des(B30)-HI、LysB28ProB29-HI(赖脯胰岛素)、AspB28-HI(门冬胰岛素)、LysB3GluB29-HI(谷赖胰岛素)、ArgB31ArgB32-HI(甘精胰岛素)、NεB29-肉豆蔻酰基-des(B30)-HI(地特胰岛素)、AlaB26-HI、AspB1-HI、ArgA0-HI、AspB1GluB13-HI、GlyA21-HI、GlyA21ArgB31ArgB32-HI、ArgA0ArgB31ArgB32-HI、ArgA0GlyA21ArgB31ArgB32-HI、des(B30)-HI、des(B27)-HI、des(B28-B30)-HI、des(B1)-HI、des(B1-B3)-HINεB29-十三酰基-des(B30)-HI、NεB29-十四烷酰基-des(B30)-HI、NεB29-癸酰基-des(B30)-HI、NεB29-十二酰基-des(B30)-HI、NεB29-十三酰基-GlyA21-des(B30)-HI、NεB29-十四酰基-GlyA21-des(B30)-HI、NεB29-癸酰基-GlyA21-des(B30)-HI、NεB29-十二酰基-GlyA21-des(B30)-HI、NεB29-十三酰基-GlyA21GlnB3-des(B30)-HI、NεB29-十四烷酰基-GlyA21GlnB3-des(B30)-HI、NεB29-癸酰基-GlyA21-GlnB3-des(B30)-HI、NεB29-十二酰基-GlyA21-GlnB3-des(B30)-HI、NεB29-十三酰基-AlaA21-des(B30)-HI、NεB29-十四烷酰基-AlaA21-des(B30)-HI、NεB29-癸酰基-AlaA21-des(B30)-HI、NεB29-十二酰基-AlaA21-des(B30)-HI、NεB29-十三酰基-AlaA21-GlnB3-des(B30)-HI、NεB29-十四烷酰基-AlaA21GlnB3-des(B30)-HI、NεB29-癸酰基-AlaA21GlnB3-des(B30)-HI、NεB29-十二酰基-AlaA21GlnB3-des(B30)-HI、NεB29-十三酰基-GlnB3-des(B30)-HI、NεB29-十四烷酰基-GlnB3-des(B30)-HI、NεB29-癸酰基-GlnB3-des(B30)-HI、NεB29-十二酰基-GlnB3-des(B30)-HI、NεB29-Z1-GlyA21-HI、NεB29-Z2-GlyA21-HI、NεB29-Z4-GlyA21-HI、NεB29-Z3-GlyA21-HI、NεB29-Z1-AlaA21-HI、NεB29-Z2-AlaA21-HI、NεB29-Z4-AlaA21-HI、NεB29-Z3-AlaA21-HI,NεB29-Z1-GlyA21GlnB3-HI、NεB29-Z2-GlyA21GlnB3-HI、NεB29-Z4-GlyA21GlnB3-HI、NεB29-Z3-GlyA21GlnB3-HI、NεB29-Z1-AlaA21GlnB3-HI、NεB29-Z2-AlaA21GlnB3-HI、NεB29-Z4-AlaA21GlnB3-HI、NεB29-Z3-AlaA21GlnB3-HI、NεB29-Z1-GlnB3-HI、NεB29-Z2-GlnB3-HI、NεB29-Z4-GlnB3-HI、NεB29-Z3-GlnB3-HI、NεB29-Z1-GluB30-HI、NεB29-Z2-GluB30-HI、NεB29-Z4-GluB30-HI、NεB29-Z3-GluB30-HI、NεB29-Z1-GlyA21GluB30-HI、NεB29-Z2-GlyA21GluB30-HI、NεB29-Z4-GlyA21GluB30-HI、NεB29-Z3-GlyA21GluB30-HI、NεB29-Z1-GlyA21GlnB3GluB30-HI、NεB29-Z2-GlyA21GlnB3GluB30-HI、NεB29-Z4-GlyA21GlnB3GluB30-HI、NεB29-Z3-GlyA21GlnB3GluB30-HI、NεB29-Z1-AlaA21GluB30-HI、NεB29-Z2-AlaA21GluB30-HI、NεB29-Z4-AlaA21GlnB30-HI、NεB29-Z3-AlaA21GluB30-HI、NεB29-Z1-AlaA21GlnB3GluB30-HI、NεB29-Z2-AlaA21GlnB3GluB30-HI、NεB29-Z4-AlaA21GlnB3GluB30-HI、NεB29-Z3-AlaA21GlnB3GluB30-HI、NεB29-Z1-GlnB3GluB30-HI、NεB29-Z2-GlnB3GluB30-HI、NεB29-Z4-GlnB3GluB30-HI、NεB29-Z3-GlnB3GluB30-HI，并且其中Z1是十三烷酰基，Z2是十四烷酰基，Z3是十二酰基，Z4是癸酰基并且HI是人胰岛素。
在一些实施例中，胰岛素包括以下突变和/或化学修饰中的一者或多者：
NεB28-XXXXX-LysB28ProB29-HI、NαB1-XXXXX-LysB28ProB29-HI、NαA1-XXXXX-LysB28ProB29-HI、NεB28-XXXXX-NαB1-XXXXX-LysB28ProB29-HI、NεB28-XXXXX-NαA1-XXXXX-LysB28ProB29-HI、NαA1-XXXXX-NαB1-XXXXX-LysB28ProB29-HI、NεB28-XXXXX-NαA1-XXXXX-NαB1-XXXXX-LysB28ProB29-HI、NεB29-XXXXX-HI、NαB1-XXXXX-HI、NαA1-XXXXX-HI、NεB29-XXXXX-NαB1-XXXXX-HI、NεB29-XXXXX-NαA1-XXXXX-HI、NαA1-XXXXX-NαB1-XXXXX-HI、NεB29-XXXXX-NαA1-XXXXX-NαB1-XXXXX-HI、NεB29-YYYYY-HI、NαB1-YYYYY-HI、NαA1-YYYYY-HI、NεB29-YYYYY-NαB1-YYYYY-HI、NεB29-YYYYY-NαA1-YYYYY-HI、NαA1-YYYYY-NαB1-YYYYY-HI、NεB29-YYYYY-NαA1-YYYYY-NαB1-YYYYY-HI、NεB28-YYYYY-LysB28ProB29-HI、NεB21-YYYYY-LysB28ProB29-HI、NαA1-YYYYY-LysB28ProB29-HI、NεB28-YYYYY-NαB1-YYYYY-LysB28ProB29-HI、NεB28-YYYYY-NαA1-YYYYY-LysB28ProB29-HI、NαA1-YYYYY-NαB1-YYYYY-LysB28ProB29-HI、NεB28-YYYYY-NαA1-YYYYY-NαB1-YYYYY-LysB28ProB29-HI，并且其中YYYYY是乙酰基或甲酰基中的一者，并且其中XXXXX是丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基，或癸酰基中的一者，并且HI是人胰岛素。
在一些实施例中，胰岛素可以通过天然存在于胰岛素结构内或在缀合之前添加的反应性部分缀合，该反应性包括例如羧基或反应性酯、胺、羟基、醛、巯基、马来酰亚胺基、炔基、叠氮基等部分。胰岛素天然包括反应性α末端胺和ε胺赖氨酸基团，NHS酯、异氰酸酯，或异硫氰酸酯可以共价缀合至这些基团。在一些实施例中，可以使用经修饰的胰岛素，其中合适的氨基酸(例如，赖氨酸或非天然氨基酸)被添加或取代到氨基酸序列中，以便提供除本文所述的实施例的经修饰的氨基酸之外的替代缀合点。在一些实施例中，可以通过在缀合之前选择性地阻断某些反应性部分来控制缀合过程。在一些实施例中，胰岛素可以包括修饰的任何组合，并且本公开还涵盖包含前述修饰中的任一种的非人胰岛素(例如，猪胰岛素、牛胰岛素、兔胰岛素、羊胰岛素等)的经修饰形式。应当理解，一些实施例包括这些和其它先前描述的经修饰的胰岛素，如美国专利号5,474,978；5,461,031；4,421,685；7,387,996；6,869,930；6,174,856；6,011,007；5,866,538；5,750,4976；906,028；6,551,992；6,465,426；6,444,641；6,335,316；6,268,335；6,051,551；6,034,054；5,952,297；5,922,675；5,747,642；5,693,609；5,650,486；5,547,929；5,504,188；US 2015/0353619中描述的那些，包括本文描述或参考的非天然氨基酸，并且包括对本文所述的非人胰岛素的此类修饰。还应当理解，在一些实施例中，胰岛素可以共价缀合至聚乙二醇聚合物，如不超过Mn60,000的聚乙二醇聚合物，或通过永久或可逆键共价缀合至白蛋白。
在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)缀合至螯合剂，并且在一些实施例中，螯合剂可以用于捕获放射性有效载荷，如镓68、铜64、镥177，或锕225。在一些实施例中，螯合剂基于DOTA、NOTA、TETA，或4臂DOTA，并且在一些实施例中，可以使用PEG接头通过与螯合剂和肽的酰胺键而将螯合剂键联到肽。
在一些实施例中，经修饰的胰岛素的活性、生物利用度、溶解度、等电点、电荷，和/或疏水性可以通过化学修饰来控制和/或作为小分子(如糖)与本文所述的化合物(如分子缀合物)(其与胰岛素共价键联或混合)的相互作用的结果。
在一些实施例中，例如在式FF1至FF224中，一个或多个元素、官能团，或原子可以具体地从所描绘的结构中省略或排除(例如，末端官能团可以被氢原子替代，或键联基团可以被键替代)，并且应当理解，此类被省略或排除的元素使这些基团(结构)不同且不等价。例如，如果式结构的替代形式(变体)在B1或B2的R1中不具有硝基，则该变体与包括硝基的结构不等价(例如，在结构上和化学上不等价)，这至少是因为硝基改变了B1和B2在生理条件下的pKa并且因此改变了Z1c对葡萄糖的总体亲和力。
受旋转约束的系链硼缀合物。
在一些实施例中，芳香族含硼化合物和/或芳香族含硼基团是受旋转约束的系链硼缀合物。在一些实施例中，本公开中呈现的受旋转约束的系链硼缀合物含有支架，该支架通过不利的空间相互作用(例如，取代基的歪扭相互作用与反相互作用)、由于键杂化而造成的受阻旋转(例如，顺式酰胺旋转与反式酰胺旋转)，或通过刚性共价键(例如，烯烃部分的(E)与(Z)配置)而旋转受阻。例如，式FF50至FF62、FF116，以及FF121至134含有与共价缀合至硼酸官能化部分的胺基成双(例如，附接到相同原子)的烷基官能团。烷基官能团可以限制可达到的二面角和围绕C-C或C-X键的旋转自由度(在氨基酸中通常称为χ(χ)二面角)。例如，丝氨酸残基上的羟基侧链可以达到几乎相等分布的二面角60°、180°，或240°(-60°)，而苏氨酸的羟基侧链仅可以采用180°或240°(-60°)的二面角。与苏氨酸上的羟基成双的甲基的存在可以提供空间体积，当其它大体积取代基相对于甲基处于歪扭构象时产生不利的相互作用。式FF50至FF62、FF116，以及FF121至134含有成双烷基取代基，该成双烷基取代基可以限制硼缀合的胺所采用的可达到的二面角，影响所采用的二面角，并且将硼酸官能化基团更靠近地放置在一起，并且允许增加缀合物与靶分子(如蛋白质或糖)的结合。
在一些实施例中，异构体结构的立体化学(例如，化合物(如分子缀合物)的立体化学，例如在Z1c部分内)可以选择性地增加缀合物(例如，Z1c部分)对特定靶二醇(如葡萄糖)的亲和力。例如，在一些实施例中，可以选择Z1c的一种或多种立体异构体(例如，顺式或反式、(R)或(S)，以及(E)或(Z))以增加或降低Z1c(以及分子架构或缀合物整体)对葡萄糖的亲和力。在一些实施例中，当适用时，使用式FF1至FF224的顺式形式(例如，Z1c包括具有顺式立体化学的结构)。在一些实施例中，当适用时，例如当式FF1至FF224包括通过键键联的两个立构中心时，使用式FF1至FF224的反式形式(例如，Z1c包括具有反式立体化学的结构)。在一些实施例中，当适用时，例如当式FF1至FF224包括至少一个立构中心时，使用式FF1至FF224的R形式(例如，Z1c包括具有R立体化学的结构)。在一些实施例中，当适用时，例如当式FF1至FF224包括至少一个立构中心时，使用式FF1至FF224的S形式(例如，Z1c包括具有S立体化学的结构)。在一些实施例中，当适用时，例如当式FF1至FF224包括通过键键联的两个立构中心时，使用式FF1至FF224的S,S形式(例如，Z1c包括具有S,S立体化学的结构)。在一些实施例中，当适用时，例如当式FF1至FF224包括通过键键联的两个立构中心时，使用式FF1至FF224的S,R形式(例如，Z1c包括具有S,R立体化学的结构)。在一些实施例中，当适用时，例如当式FF1至FF224包括通过键键联的两个立构中心时，使用式FF1至FF224的R,R形式(例如，Z1c包括具有R,R立体化学的结构)。在一些实施例中，当适用时，例如当式FF1至FF224包括通过键键联的两个立构中心时，使用式FF1至FF224的R,S形式(例如，Z1c包括具有R,S立体化学的结构)。在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)包括本文公开的化合物(如分子缀合物)的一种或多种互变异构体。在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)包括本文公开的化合物(如分子缀合物)的一种或多种立体异构体或立体异构体的混合物。
在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)共价缀合至胰高血糖素、GLP-1、GLP-2，或这些物质中的任一者的变体(例如，具有一个或多个氨基酸的缺失、插入，和/或替代的任何变体)。在一些实施例中，可以对胰高血糖素进行本文讨论的对胰岛素进行的任何合适的化学修饰。在一些实施例中，缀合物与第二物质或药物物质或选自以下各项的一种或多种化合物混合：氨乙基葡萄糖、氨乙基二甘露糖、氨乙基三甘露糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-塔罗糖、N-叠氮甘露糖胺(ManNAz)或N-叠氮半乳糖胺(GalNAz)或N-叠氮葡萄糖胺(GlcNAz)、2'-氟代核糖、2′-脱氧核糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、这些糖的衍生物(例如，葡糖胺、甘露糖胺、甲基葡萄糖、甲基甘露糖、乙基葡萄糖、乙基甘露糖等)、山梨糖醇、肌醇、半乳糖醇、卫矛醇、木糖醇、阿糖醇，和/或这些物质的更高阶组合(如直链和/或支链双甘露糖、直链和/或支链三甘露糖)、含有顺式二醇、儿茶酚、三羟甲基氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷，以及DOPA分子(如L-DOPA或L-3,4-二羟基苯丙氨酸)的分子。
此外，本领域技术人员将认识到，在一些实施例中，可以在Z1a中使用(包括)合适的蛋白原性人工氨基酸中的一种或多种。例如，在一些实施例中，以下人工氨基酸中的一种或多种可以基于在以下文献中描述和参考的方法和在以下文献中提供的氨基酸列表使用：Liu,C.C.；Schultz,P.G.(2010)“向遗传密码中添加新化学物质(Adding new chemistriesto the genetic code)”《生物化学年鉴(Annual Review of Biochemistry)》79:413–44。本领域技术人员将认识到，在一些实施例中，可以通过肽合成将人工氨基酸掺入Z1a中，然后将Z1a共价缀合至药物或胰岛素，并且这些包括本文参考的氨基酸以及先前报道的非蛋白原性氨基酸。在一些实施例中，人工氨基酸存在于(例如，可以包括在)胰岛素中，并且在其一些实施例中，可以使用合适的方法和途径(包括在以下美国专利和专利申请中描述的那些方法和途径)通过重组蛋白质表达掺入蛋白原性人工氨基酸，这些美国专利和专利申请包括：US2008/0044854、US 8518666、US 8980581、US 2008/0044854、US 20140045261、US2004/0053390、US 7229634、US 8236344、US 2005/0196427、US 2010/0247433、US7198915、US 7723070、US 2002/0042097、US 2004/0058415、US 2008/0026422、US 2008/0160609、US2010/0184193、US 2012/0077228、US 2014/025599、US 7198915、US 7632492、US 7723070，并且可以使用在以下文献中描述的方法和途径重组引入其它蛋白原性人工氨基酸：US7736872、US 7816320、US 7829310、US 7829659、US 7883866、US 8097702、US8946148。
在一些实施例中，环状氨基酸可以用于缀合至胰岛素的分子架构中，这些环状氨基酸为如3-羟基脯氨酸、4-羟基脯氨酸、氮丙啶-2-羧酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、哌啶-2-羧酸、3-羧基-吗啉、3-羧基-硫代吗啉、4-氧杂脯氨酸、焦谷氨酸、1,3-恶唑烷-4-羧酸、1,3-噻唑烷-4-羧酸、3-硫杂脯氨酸、4-硫杂脯氨酸、3-硒杂脯氨酸、4-硒杂脯氨酸、4-酮脯氨酸、3,4-脱氢脯氨酸、4-氨基脯氨酸、4-氟脯氨酸、4,4-二氟脯氨酸、4-氯脯氨酸、4,4-二氯脯氨酸、4-溴脯氨酸、4,4-二溴脯氨酸、4-甲基脯氨酸、4-乙基脯氨酸、4-环己基-脯氨酸、3-苯基脯氨酸、4-苯基脯氨酸、3,4-苯基脯氨酸、4-叠氮脯氨酸、4-羧基脯氨酸、α-甲基脯氨酸、α-乙基脯氨酸、α-丙基脯氨酸、α-烯丙基脯氨酸、α-苄基脯氨酸、α-(4-氟苄基)-脯氨酸、α-(2-氯苄基)-脯氨酸、α-(3-氯苄基)-脯氨酸、α-(2-溴苄基)-脯氨酸、α-(4-溴苄基)-脯氨酸、α-(4-甲苄基)-脯氨酸、α-(二苯甲基)-脯氨酸、α-(萘甲基)-脯氨酸、D-脯氨酸，或S-高脯氨酸、(2S,4S)-4-氟-L-脯氨酸、(2S,4R)-4-氟-L-脯氨酸、(2S)-3,4-脱氢-L-脯氨酸、(2S,4S)-4-羟基-L-脯氨酸、(2S,4R)-4-羟基-L-脯氨酸、(2S,4S)-4-叠氮基-L-脯氨酸、(2S)-4,4-二氟-L-脯氨酸、(2S)-氮杂环丁烷-2-羧酸、(2S)-哌啶-2-羧酸，或(4R)-1,3-噻唑烷-4-羧酸。
应当理解，在一些实施例中，氨基酸的特定定向使用例如Albericio,F.(2000)《固相合成：实用指南(Solid-Phase Synthesis:A Practical Guide)》(第1版)博卡拉顿(BocaRaton):CRC出版社,第848页的方法实现。在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)可以与以下各项结合：二醇、儿茶酚、己糖、葡萄糖、木糖、岩藻糖、半乳糖胺、葡糖胺、甘露糖胺、半乳糖、甘露糖、果糖、半乳糖醛酸、葡糖醛酸、艾杜糖醛酸、甘露糖醛酸、乙酰基半乳糖胺、乙酰基葡糖胺、乙酰基甘露糖胺、乙酰基胞壁酸、2-酮-3-脱氧-甘油-半乳糖-壬二酸、乙酰基神经氨酸、乙醇酰基神经氨酸、神经递质、多巴胺，或二糖，或糖类或二醇的聚合物。
在一些实施例中，修饰或中间体可以包括使用N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA)基团来制作MIDA缀合的硼酸盐或MIDA硼酸盐；此类修饰可以在制备硼酸盐期间用于最终使用结构(例如，在用于制备本文所述的缀合物的方法的实施例中)。在一些实施例中，硼酸频哪醇酯用于最终结构，其中频哪醇基团可以由本领域技术人员使用标准技术容易地除去。受MIDA保护的硼酸酯易于处理，在空气下稳定，与色谱相容，并且在标准无水交叉偶联条件下不反应，并且易于在温和的碱性水溶液条件下(如1M NaOH或甚至NaHCO3下)在室温下脱保护，或如Lee,S.J.等人(2008)《美国化学会会志》130:466所述。
野生型胰岛素与胰岛素受体结合的生物机制先前已经报道于Menting,J.G.等人(2013)《自然(Nature)》493,241-245；以及Menting,J.G.等人(2014)“胰岛素中的保护铰链打开，实现其受体接合(Protective hinge in insulin opens to enable its receptorengagement.)”《美国国家科学院院刊》111,E3395-3404。此类胰岛素的活性可以使用任何合适的技术来测量，例如通过使用与TyrA14-125I人胰岛素结合的体外胰岛素受体作为示踪剂并利用具有胰岛素受体单克隆抗体的抗体结合珠。在一些实施例中，动物模型可以用于使用本领域技术人员已知的方法在葡萄糖负荷期间体内评估胰岛素活性。在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)与感兴趣的重组蛋白质(如胰岛素)一起部分或完全表达。胰岛素在大肠杆菌中的表达过程是已知的，并且可以由本领域技术人员例如通过使用在以下文献中概述的程序而容易地执行：Jonasson(1996)《欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)》236:656-661；Cowley(1997)《FEBS快报(FEBS Lett.)》402:124-130；Cho(2001)《生物技术与生物工艺工程(Biotechnol.Bioprocess Eng.)》6:144-149；Tikhonov(2001)《蛋白质表达纯化(Protein Exp.Pur.)》21:176-182；Malik(2007)《蛋白质表达纯化》55:100-111；以及Min(2011)《生物技术杂志(J.Biotech.)》151:350-356。在最常见的过程中，蛋白质表达为带有裂变蛋白或亲和标签的单链胰岛素原构建体。当Z1a存在时，包括Z1a的化合物(如分子缀合物)可以表达为胰岛素原的一部分，然后进行化学修饰以通过酰胺键缀合至感兴趣的结构。该途径通过减少加工步骤的数量提供了良好的产率并降低了实验复杂性，并且允许在天然样胰岛素中重折叠，参见例如Jonasson《欧洲生物化学杂志》236:656-661(1996)；Cho《生物技术与生物工艺工程》6:144-149(2001)；Tikhonov《蛋白质表达纯化》21:176-182(2001)；Min《生物技术杂志》151:350-356(201 1)。当在大肠杆菌中表达时，胰岛素原通常存在于包涵体中，并且本领域技术人员可以容易地纯化。
在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)可以配制用于注射。例如，可以将其配制用于注射到受试者(如人)中。在一些实施例中，组合物可以是药物组合物，如无菌可注射药物组合物。在一些实施例中，组合物可以配制用于皮下注射。在一些实施例中，组合物配制用于经皮、皮内、经粘膜、经鼻、可吸入，或肌内施用。在一些实施例中，组合物可以配制成口服剂型或肺剂型。适于注射的药物组合物可以包括含有例如糖、多元醇(如甘露醇和山梨醇)、苯酚、间甲酚，以及氯化钠的无菌水溶液，并且可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物，以及油中制备分散体，并且载体可以是例如含有例如水、糖类、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇，以及液体聚乙二醇等)及其合适的混合物的溶剂或分散介质。本领域技术人员将认识到，可以开发特定制剂，以最适合本发明的分子架构的应用和使用方法。在药物组合物的配制和制造、施用途径，以及包括合适的药学上可接受的载体方面的一般考虑可以在例如《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Science)》第19版,Mack出版公司,宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.),1995中找到。在一些实施例中，药物组合物可以包括锌(例如，Zn2+)以及胰岛素(如果化合物(如分子缀合物)包含胰岛素)。此类锌制剂例如描述于美国专利第9,034,818号中。例如，药物组合物可以包含与经修饰的胰岛素的摩尔比为约M:N的锌，其中M为1至11并且N为6至1。在一些实施例中，此类经修饰的胰岛素可以储存在泵中，并且该泵在身体外部或内部释放经修饰的胰岛素。在一些实施例中，可以使用泵来释放恒定量的经修饰的胰岛素，其中胰岛素是葡萄糖响应性的并且可以基于血液中的葡萄糖水平和/或从注射部位的释放速率来自动调节活性。在一些实施例中，可以将组合物配制成剂量单位形式以易于施用和剂量均匀。在一些实施例中，药物组合物还可以包括第二胰岛素类型以提供除了由分子架构担负的作用之外的速效或基础胰岛素。在一些实施例中，化合物(如分子缀合物)与胰岛素分开注射，但通过与胰岛素结合来调节胰岛素的活性，并且在一些实施例中，该活性变化依赖于葡萄糖。
在一些实施例中，药物组合物包含本文公开的化合物中的一者或多者和选自药学上可接受的载体、药学上可接受的媒介物，以及药学上可接受的赋形剂的至少一种附加组分。在一些实施例中，药物组合物包含式I的化合物和选自药学上可接受的载体、药学上可接受的媒介物，以及药学上可接受的赋形剂的至少一种附加组分。
在一些实施例中，本公开包括可以是试剂盒的一部分的化合物，其中该试剂盒包括化合物(如分子缀合物)，如包含经修饰的胰岛素的化合物，以及药学上可接受的载体，并且用于注射时可以包括注射器或笔。在一些实施例中，试剂盒可以包括预填充有药物组合物的注射器或笔，该药物组合物包括化合物(如分子缀合物)，以及液体载体。替代地，试剂盒可以包括具有药物组合物的单独容器(如小瓶)，该药物组合物包括化合物(如分子缀合物)，以及干燥的载体和空注射器或笔。在一些实施例中，此类试剂盒可以包括具有液体载体的单独容器，该液体载体可以用于重构给定组合物，然后该给定组合物可以被吸收到注射器或笔中。在一些实施例中，试剂盒可以包括说明书。在一些实施例中，试剂盒可以包括血糖测量装置，该血糖测量装置在本地或远程计算出要在给定时间点或以规律间隔注射的经修饰的胰岛素的适当剂量。此类给药方案对于患者来说是独特的，并且例如可以作为指令提供以通过人或计算机对泵进行编程。该试剂盒可以包括将血糖测量值传送到本地或别处(例如，云中)的第二计算机的电子装置，然后该第二计算机计算出化合物(如分子缀合物)的正确量，该化合物包含例如患者在特定时间需要使用的经修饰的胰岛素。
在一些实施例中，本发明涉及用于治疗受试者的疾病或病状的方法，该方法包含向受试者施用包括本文所述的化合物(如分子缀合物)的组合物。在一些实施例中，该疾病或病状可以是高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、肥胖症、代谢综合征X，或血脂异常、妊娠期糖尿病、前驱糖尿病、阿尔茨海默病、MODY 1、MODY 2，或MODY 3糖尿病、心境障碍，以及精神障碍。应当理解，该组合途径也可以用于正在接受胰岛素增敏剂或糖尿病辅助药物(例如双胍，如二甲双胍，一种格列酮类)或/和胰岛素促分泌素(如磺酰脲、GLP-1、肠促胰岛素类似物-4(exendin-4)等)或胰淀素的胰岛素抗性患者。
在一些实施例中，可以将本公开的化合物(如分子缀合物)施用至正在接受至少一种附加疗法或正在服用至少一种附加药物或治疗性蛋白质的患者。在一些实施例中，该至少一种附加疗法旨在与所施用的化合物(如分子缀合物)治疗相同的疾病或病症。在一些实施例中，该至少一种附加疗法旨在治疗化合物(如分子缀合物)的副作用，或作为佐剂。两种疗法的时间范围可以不同或相同；它们可以在相同或不同的时间表下施用，只要在某一时间段内患者从两种疗法中均受益即可。两种或更多种疗法可以在相同或不同的调配物中施用，只要患者在一段时间内从两种疗法中受益即可。这些方法中的任何一种都可以用于向受试者施用超过一种抗糖尿病药物。
在一些实施例中，将使用治疗有效量的化合物(如分子缀合物)，其量足以以合理的效益风险比治疗(意指例如改善疾病或病状的症状、延迟其进展、预防其复发，或延迟其发作)。在一些实施例中，这可以涉及平衡功效和对毒性的附加安全性。附加安全性是指例如化合物(如分子缀合物)可以响应于血糖水平或其它分子的水平的变化(甚至当患者未主动监测该分子的水平时)，如在给定时间范围内(例如在睡眠期间)的血糖水平的变化。在一些实施例中，治疗功效和毒性可以通过标准药理学程序在细胞培养物中或在实验动物体内测定，并且例如测量药物的治疗指数的ED50和LD50。在一些实施例中，具有分子架构的胰岛素的平均日剂量在5至400U(单位)的范围内(例如30至150U，其中1单位的胰岛素为约0.04mg)。在一些实施例中，在每天基础上或每两天基础上或每三天或每4天施用具有这些胰岛素剂量的量的化合物(如分子缀合物)。在一些实施例中，该基础由算法确定，该算法可以由计算机计算。在一些实施例中，在每周基础上或以规律间隔施用5至10倍于这些剂量的量的化合物(如分子缀合物)。在一些实施例中，在每两周基础上或以规律间隔施用10至20倍于这些剂量的量的缀合物。在一些实施例中，在每月基础上或以规律间隔施用20至40倍于这些剂量的量的化合物(如分子缀合物)。在一些实施例中，胰岛素A链的C末端还可以延伸有包括1至20个氨基酸残基的肽(氨基酸序列)。在一些实施例中，胰岛素类似物是desB30胰岛素。
在一些实施例中，Z1a是氨基酸或肽。在至少一些实施例中，Z1a包括1至50个氨基酸残基(由其组成)，例如1个残基、50个残基，或任何中间数量的残基(如10、15、25、30、42个残基等)。在一些实施例中，Z1a包括1至15个氨基酸。在至少一些实施例中，肽Z1a包括1至8个氨基酸。在一些实施例中，Z1a包括5至6个氨基酸。在一些实施例中，Z1a包含独立地选自以下各项的至少一个氨基酸：丙氨酸(A)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)、苏氨酸(T)、甲硫氨酸(M)、组氨酸(H)、半胱氨酸(C)、缬氨酸(V)、异亮氨酸(I)、赖氨酸(K)，以及亮氨酸(L)，并且其余氨基酸各自独立地选自二十种天然存在的氨基酸中的任一者。在一些实施例中，Z1a可以包括二氨基丙酸、二氨基丁酸，或鸟氨酸。在一些实施例中，Z1a包括1至5个赖氨酸(K)。在一些实施例中，Z1a包括1至3个K氨基酸。在一些实施例中，Z1a包括5至6个氨基酸并且至少一个或多个氨基酸是K。在一些实施例中，Z1a包括5至6个氨基酸并且1至3个氨基酸是K。在一些实施例中，Z1a选自以下各项中的任一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY、SEQ ID NO 75至SEQ ID NO 24014、SEQ ID NO 24037至SEQ ID NO 24046。在一些实施例中，Z1a选自KSNAPQK(SEQ ID NO:24037)、KNASPQK(SEQ ID NO:24038)、KLWAVK(SEQ ID NO:24039)、KGARLK(SEQ ID NO:24040)、ADKKTLN(SEQ ID NO:24041)、KGSHK(SEQID NO:4238)、KNSTK(SEQ ID NO:5085)、GKNSTK(SEQ ID NO:13989)、GKGSHK(SEQ ID NO:13198)、GSHKGSHK(SEQ ID NO:24042)、GKPSHKP(SEQ ID NO:24043)、GKGPSK(SEQ ID NO:24044)、GKGSKK(SEQ ID NO:24045)，以及GKKPGKK(SEQ ID NO:24046)。
在一些实施例中，Z1a附加到胰岛素A链或B链的N末端和/或C末端，和/或插入到胰岛素A链或B链的序列中。
化合物
在一些实施例中，本公开提供了一种包含X1和一个或多个Z1c的化合物，或其互变异构体、立体异构体，或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐，或水合物，或同位素衍生物，其中：X1包含：
(i)NH2或OH(例如，X1是NH2或OH)；
(ii)包含胺的药物物质；
(iii)共价缀合至含胺接头的药物物质；或
(iv)被配置成共价缀合至药物物质的胺；
其中每个Z1c独立地选自式FF1至FF224；并且其中每个Z1c直接或间接地共价缀合至X1中的胺或OH(当X1是OH时)。
在一些实施例中，Z1c独立地选自式FF1至FF48、式FF49至FF88、FF89至FF112、FF113至FF136、FF137至FF160、FF161至FF164、FF165至FF166、FF167至FF192、FF193至FF209，以及FF210至FF224。
式FF1至FF48为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
i是1、2、3、4、5、6，或7；
j是1、2、3、4、5、6，或7；并且B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团。
式FF49至FF88为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
i是1、2、3、4、5、6，或7；
j是1、2、3、4、5、6，或7；R1a选自COOH、CH3、H，以及OH；R2、R3、R4，以及R5各自独立地选自CH3、H、OH，以及COOH，并且R2、R3、R4，以及R5中的至少一者是CH3或OH；并且B1和B2可以相同或不同，各自独立地是芳香族含硼基团。
式FF89至FF112为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
i是1、2、3、4、5、6，或7；并且
B1、B2，以及B3可以相同或不同，各自独立地是芳香族含硼基团、羧酸衍生物，或H，其中在含有B1、B2，以及B3基团的每个FF89至FF112结构中，B1、B2，以及B3基团中的至少两者独立地是芳香族含硼基团。
式FF113至FF136为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
i是0、1、2、3、4、5、6，或7；
j是0、1、2、3、4、5、6，或7；
k是0、1、2、3、4、5、6，或7；
m是0、1、2、3、4、5、6，或7；
其中i+j+k+m大于0；
每个R1独立地选自H、烷基、酰基、环烷基、卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个R1任选地包含一个或多个烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、烷基，或芳基；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团。
式FF137至FF160为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
i是0、1、2、3、4、5、6，或7；
j是0、1、2、3、4、5、6，或7；
k是0、1、2、3、4、5、6，或7；
m是0、1、2、3、4、5、6，或7；
其中i+j+k+m大于0；
每个R1独立地选自H、烷基、酰基、环烷基、卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个R1任选地包含一个或多个烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、烷基，或芳基；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团。在一个实施例中，B1和B2可以相同或不同。
式FF161至FF164为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
i是1、2、3、4，或5(例如，1、2、3，或5)；
j是1、2、3、4，或5(例如，1、2、3，或5)；
针对不同值的j的每个R6、R7、R8，以及R9独立地选自H、CF3、CH3、CHF2，以及(CH2)mCH3，其中m是1、2、3、4，或5；
Y3、Y4、Y5、Y6，以及Y7各自独立地选自H、CH2—X4，以及式IV-1至IV-135；
其中X4选自-COOH、-(CH2)mCOOH、烷基、酰基、环烷基、卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个X4任选地包含一个或多个烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、烷基，或芳基；其中m是1、2、3、4，或5；
其中式FF162和FF163中的Y5、Y6，以及Y7中的至少一者不是H，并且FF164中的Y7、R8，以及R9中的至少一者不是H；并且
其中式IV-1至IV-135为：
其中Xa表示CH＝O、CHF2、CF3、CH2SH、COOH、CH2OH、CH2NO2、CH2NH2、CH3、C(CH3)3、CH(CH3)2、CH((CH2)3CH3)2，或CH(CH2CH3)2；
Xb表示O、NH、CH2，或S；
Xc表示CH或N；
每个R10独立地选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CH＝O、OH、COOH，以及(CH2)nCH3，m是1、2、3、4，或5；并且n是1、2、3、4，或5；
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团；并且
式IV-1至IV-135中的*表示与对应式FF161至164的附接点。
在一些实施例中，当j是4时，对于FF163，X不是NH2。
式FF165至FF166为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
m是1、2、3、4、5、6，或7；
n是1、2、3、4、5、6，或7；
X5是S、O，或NH；并且
每个R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7。
式FF167至FF192为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团。
式FF193至FF209为：
其中FF208和FF209中的R是通过至少一个CH2基团共价缀合至FF208或FF209的侧链中的氨基的烷基、芳基，或卤化物，
R1和R2独立地选自H、CH3、烷基，以及式IV-1至IV-135；
i是1、2、3、4，或5；
j是1、2、3、4，或5；并且
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团。
式FF210至FF224为：
其中FF210至FF212中的R11选自式IV-1至IV-135，并且R12选自胺、羟基、烷基，以及卤化物基团；
其中每个R13独立地选自H、CH3、烷基、芳基，以及式IV-1至IV-135；R14选自H、CH3、烷基、芳基，以及杂芳基；
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
X"表示与化合物中的胺--N的共价附接点，其中--表示与化合物中的CH2或CH基团的单共价键；
i是1、2、3、4，或5；
j是1、2、3、4，或5；并且
B1、B2、B3、B4、B5，以及B6各自独立地表示芳香族含硼基团，其中在含有B1、B2，以及B3基团的每个FF结构中，B1、B2，以及B3基团中的至少两者独立地是芳香族含硼基团；并且
其中FF1至FF223中的至少一个伯胺或仲胺任选地共价缀合至B6。
在一些实施例中，本公开提供了式(I)的化合物或由式I表示的分子缀合物，或其立体异构体，或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐：
其中X1包含：
(i)NH2或OH(例如，X1是NH2或OH)，
(ii)包含胺的多肽药物物质，
(iii)共价缀合至含胺接头的多肽药物物质，或
(iv)被配置成共价缀合至多肽药物物质的胺；
每个Z1c独立地选自式FF1至FF224并且直接或经由Z1a和/或Z1b共价缀合至X1；每个Z1a独立地包含使用酰胺键或肽键连接在一起的1至50个氨基酸；每个Z1b独立地是小分子接头；每个m'独立地是0或1；每个n'独立地是0或正整数；每个o'独立地是1或更大的整数；每个p'是正整数；并且q'是至少1的正整数并且不超过X1中胺基总数的2倍，其中当n'、o'、p'，或q'中的任一者是2或更大时，对应基团Z1a、Z1b，以及Z1c被独立地选择并且可以相同或不同；其中每个Z1c独立地直接或间接地共价缀合至Z1a的胺、Z1b的胺，或X1；并且其中任选地，分子缀合物可以在式I的分子缀合物的任何位置处包含一个或多个同位素。
在至少一些实施例中，X1包含以下各项中的一者：
(i)NH2或OH(例如，X1是NH2或OH)，
(ii)包含胺的多肽药物物质，
(iii)共价缀合至含胺接头的多肽药物物质，或
(iv)被配置成共价缀合至多肽药物物质的胺。
在至少一些实施例中，化合物是由式I表示的分子缀合物，或立体异构体，或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐：
其中：
X1是NH2或OH；或
X1包含：
i.包含胺的多肽药物物质；
ii.共价缀合至含胺接头的多肽药物物质；或
iii.被配置成共价缀合至多肽药物物质的胺；
每个Z1c独立地选自式FF1至FF224并且直接或经由Z1a和/或Z1b共价缀合至X1；
每个Z1a独立地包含使用酰胺键或肽键连接在一起的1至50个氨基酸；每个Z1b独立地是小分子接头；
每个m'独立地是0或1；
每个n'独立地是0或正整数；
每个o'独立地是大于或等于1的整数；
每个p'是正整数；并且
q'是至少1的正整数并且不超过X1中胺基总数的2倍，其中当n'、o'、p'，或q'中的任一者是2或更大时，对应基团Z1a、Z1b，以及Z1c被独立地选择并且可以相同或不同；其中每个Z1c独立地直接或间接地共价缀合至Z1a的胺、Z1b的胺，或X1；并且其中任选地，分子缀合物可以在式I的分子缀合物的任何位置处包含一个或多个同位素。在一些实施例中，化合物附加地如式I所述共价缀合，和/或其中一个或多个胺各自独立地乙酰化和/或独立地烷基化。
在一些实施例中，使用共价键X-B1将式I的化合物共价缀合至B1，其中X是式I中的氨基。
在一些实施例中，X1包含多肽药物物质，并且与X1的共价缀合是与一个或多个赖氨酸残基中的氨基和/或与X1中的N末端氨基的共价缀合。
在一些实施例中，化合物包含独立地选自式F1至F12的B1、B2，以及B3中的至少一者，或者其中化合物包含独立地选自式F1至F10的B4、B5，以及B6中的至少一者，
其中式F1至F10为：
其中对于B1、B2，以及B3：
一个R1表示(C＝O)---*、S(＝O)(＝O)---*、(CH2)m(C＝O)---*，或(CH2)m---*，其中---*表示与Z1c的其余部分的附接点，并且m是1、2、3、4、5、6，或7；并且
每个剩余的R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7；
其中对于B4和B5：
B4的一个R1表示(CH2)m---其中---表示与Z1C的其余部分的附接点，并且B5的一个R1表示(C＝O)---*、S(＝O)(＝O)---*、(CH2)m(C＝O)---*，或(CH2)m---*，其中---*表示与Z1C的其余部分的附接点，并且m是1、2、3、4、5、6，或7；并且
每个剩余的R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7；
其中对于B6：
B6的一个R1表示(CH2)m---其中---表示与化合物的其余部分的附接点，并且m是1、2、3、4、5、6，或7；并且
每个剩余的R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7；
其中，
对于式F3至F4：
RW是O或S；
对于式F5至F10：
Y8选自O、N，以及NR，其中R是烷基或H；
Y9是H、CH3，或烷基，条件是当Y8是O时，Y9是CH3或烷基；
每个Y10独立地选自H、CH3、F、CF3，以及OCH3；并且
i是1、2，或3；并且
其中式F11至F12为：
j是1、2、3、4、5、6，或7；并且
---表示与Z1c的其余部分的附接点。
在至少一些实施例中，B1、B2，以及B3可以相同或不同。如果B1、B2，以及B3均存在于本公开的化合物中，则它们各自独立地是芳香族含硼基团、羧酸衍生物，或H，其中在含有B1、B2，以及B3基团的每个FF结构(即，FF1至FF224)中，B1、B2，以及B3中的至少两者独立地是芳香族含硼基团。
在一些实施例中，化合物包含选自式IIa至IIai或式IIIa至IIIai的至少一个Z1b，
其中式IIa至IIai为：
其中：
r是0、1、2、3、4，或5；
s是0、1、2、3、4，或5；
W表示CH2---～或(C＝O)---～，其中---～是与X1的共价键；并且
每个V1独立地选自NH---CH2---以及(C＝O)---并且每个V2是N---其中---是朝向连续的Z1b、Z1a，或Z1c的共价键，条件是V1在连接到Z1c时是NH---并且Z1a与Z1b单元之间的共价键各自独立地包含胺键或酰胺键；并且当n'＝0且m'＝1时，Z1a通过胺键或酰胺键直接缀合至X1，并且
其中式IIIa至IIIai为：
其中：
r是1、2、3、4，或5；
s是1、2、3、4，或5；并且
每个V1独立地选自NH---CH2---以及(C＝O)---并且每个V2是N---其中---是朝向连续的Z1b、Z1a，或Z1c的共价键，条件是V1在连接到Z1c时是NH---并且Z1a与Z1b单元之间的共价键各自独立地包含胺键或酰胺键；并且当n'＝0且m'＝1时，Z1a通过胺键或酰胺键直接缀合至X1。
在一些实施例中，至少一个Z1c经由接头(间接接头)间接地共价缀合至化合物(例如，式I的化合物)。在一些实施例中，接头选自(i)式FL1至FL19：
其中，在式FL1至FL19中：
Z"表示朝向X1的附接点；
R"表示朝向Z1c的附接点；
p是1、2、3、4，或5，
q是1、2、3、4，或5，
r是1、2、3、4，或5；并且
任何伯胺任选地乙酰化或烷基化；以及
(ii)包含直接缀合至Z1c的至少一个胺基的L-或D-氨基酸，其中氨基酸的酸官能团朝向式I中的X1缀合。
在一些实施例中，n'是1并且Z1b中的每一个独立地选自(i)式FL1至FL19：
其中，在式FL1至FL19中：
Z"表示朝向X1的附接点；
R"表示朝向Z1c的附接点；
p是1、2、3、4，或5，
q是1、2、3、4，或5，
r是1、2、3、4，或5；并且
任何伯胺任选地乙酰化或烷基化；以及
(ii)包含直接缀合至Z1c的至少一个胺基的L-或D-氨基酸，其中氨基酸的酸官能团朝向式I中的X1缀合。
在一些实施例中，式(I)的化合物选自：
在一些实施例中，式I的化合物选自：
以及在一些实施例中，式I的化合物选自：
以及
在一些实施例中，当p'＝1，m'＝0，o'＝1，n'＝0，并且q'＝1时，化合物为
在一些实施例中，当p'＝1和2，m'＝0和1，o'＝1和1，n'＝0，并且q'＝2和1时，化合物为
在一些实施例中，在式I中，Z1c通过任选的共价间隔基直接连接到X1，并且该任选的共价间隔基独立地选自γ-谷氨酸、β-丙氨酸，以及
式FL3，其中p是1或2；以及
式FL5，其中p是2、3，或4；
在一些实施例中，X1是OH或NH2，并且X1还包含直接或间接地共价缀合至化合物的药物物质。
在至少一些实施例中，本公开的化合物包含药物物质，该药物物质包含多肽激素、人多肽激素和/或胰岛素，或其类似物，或包含其一种或多种组合的杂合多肽。
在至少一些实施例中，本公开的化合物包含化合物中经由酰胺键缀合至芳香族含硼化合物(例如，基团)的胺。在一些实施例中，芳香族含硼基团选自苯基硼酸、硼氧烷，以及苯基硼酸盐。
在至少一些实施例中，本公开的化合物脱水(损失)1、2、3、4、5、6、7、8，或更多个水分子。
在至少一些实施例中，本公开的化合物配制在溶液中，该溶液包含以下各项中的一者或多者：缓冲剂、稳定剂、血管扩张剂、防腐剂、表面活性剂、盐、糖，或含有一个或多个羟基、醇、二醇，或酚的化合物。例如，溶液可以包含柠檬酸盐、锌，和/或甲酚中的一者或多者。
在至少一些实施例中，X1包含人胰腺的人多肽激素、胰岛素、胰高血糖素、GLP-1、生长抑素、胃抑制多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、包含来自两种或更多种人多肽激素的序列的杂合肽，或其类似物。
在一些实施例中，X1包含人胰岛素或人胰岛素类似物，人胰岛素或人胰岛素类似物包含A链和B链，其中A链包含选自SEQ ID NO 1和SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 33的序列，并且B链包含选自SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 34至SEQ ID NO 74、SEQ ID NO 24047，以及SEQID NO 24048的序列；
每个Z1c独立地选自FF1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116、FF163、FF193、FF194、FF203，以及FF221至FF224，并且直接或经由接头间接地共价缀合至Z1a和/或Z1b或X1；
每个Z1a独立地不存在或独立地包含选自K、GK、KGSH(SEQ ID NO:24049)、KGSHK(SEQ ID NO:4238)、KNSTK(SEQ ID NO:5085)、GKASHK(SEQ ID NO:12414)、GKEEEK(SEQ IDNO:12677)、GKEEHK(SEQ ID NO:12680)、GKGHSK(SEQ ID NO:13120)、GKGSH(SEQ ID NO:24050)、GKGSHK(SEQ ID NO:13198)、GKGSTK(SEQ ID NO:13205)、GKHENK(SEQ ID NO:13271)、GKNSHK(SEQ ID NO:13982)、GKNSTK(SEQ ID NO:13989)、GKQSSK(SEQ ID NO:14380)、GKYQFK(SEQ ID NO:15128)、GKGSKK(SEQ ID NO:24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO:24046)、GKGPSK(SEQ ID NO:24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO:24043)，以及GSHKGSHK(SEQ IDNO:24042)的序列；
每个接头选自FL1、FL3、FL4，以及FL5；
每个m'独立地是0或1；
每个n'独立地是0、1、2，或3；
每个o'独立地是1、2、3、4，或5；
每个p'是1、2、3、4，或5；并且
q'是1、2、3，或4，其中当n'、o'、p'，或q'中的任一者是2或更大时，对应基团Z1a、Z1b，以及Z1c被独立地选择并且可以相同或不同；并且
其中每个Z1c独立地直接或间接地共价缀合至Z1a的胺、Z1b的胺，或X1。
在一些实施例中，X1包含人胰岛素或人胰岛素类似物，人胰岛素或人胰岛素类似物包含A链和B链，其中A链包含SEQ ID NO:1；并且B链选自SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 36、SEQID NO 24047，以及SEQ ID NO 24048；
每个Z1c独立地选自FF1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116、FF193、FF194、FF203，以及FF221至FF224，并且直接或经由接头间接地共价缀合至Z1a和/或Z1b或X1；
每个Z1a独立地包含选自K、GK、KGSH(SEQ ID NO:24049)、KGSHK(SEQ ID NO:4238)、KNSTK(SEQ ID NO:5085)、GKASHK(SEQ ID NO:12414)、GKEEEK(SEQ ID NO:12677)、GKEEHK(SEQ ID NO:12680)、GKGHSK(SEQ ID NO:13120)、GKGSH(SEQ ID NO:24050)、GKGSHK(SEQ ID NO:13198)、GKGSTK(SEQ ID NO:13205)、GKHENK(SEQ ID NO:13271)、GKNSHK(SEQID NO:13982)、GKNSTK(SEQ ID NO:13989)、GKQSSK(SEQ ID NO:14380)、GKYQFK(SEQ IDNO:15128)、GKGSKK(SEQ ID NO:24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO:24046)、GKGPSK(SEQ ID NO:24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO:24043)，以及GSHKGSHK(SEQ ID NO:24042)的序列；
每个接头独立地不存在或独立地选自FL3和FL5；
每个m'独立地是0或1；
每个n'独立地是0或2；
每个o'独立地是1、2，或3；
每个p'是1、2，或3；并且
q'是1、2，或3，其中当n'、o'、p'，或q'中的任一者是2或更大时，对应基团Z1a、Z1b，以及Z1c被独立地选择并且可以相同或不同；
其中每个Z1c独立地直接或间接地共价缀合至Z1a的胺、Z1b的胺，或X1。
在一些实施例中，Z1a中的每一个独立地不存在或独立地包含选自K、GK、KGSH(SEQID NO:24049)、GKGSH(SEQ ID NO:24050)、KGSHK(SEQ ID NO:4238)，以及GKGSHK(SEQ IDNO:13198)的序列。
在一些实施例中，Z1c中的每一个独立地选自FF1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116，以及FF221至FF224。在一些实施例中，B1和B2独立地选自式F1和F2。在一些实施例中，B1和B2是F2。在一些实施例中，B1或B2中的至少一个R1是F或CF3。在一些实施例中，Z1b独立地不存在、是FL3，或是FL5。在一些实施例中，Z1c中的每一个独立地选自FF10、FF12、FF116、FF221、FF222，以及FF224。在一些实施例中，每个B1和B2是F2并且使用酰胺键共价缀合至Z1c，
每个Z1b独立地不存在；是FL3，其中p是1、2，或3；或是FL5，其中p是2、3，或4；
每个FF独立地选自FF10、FF12、FF116、FF134、FF163、FF193、FF203、FF221、FF222，以及FF224；其中FF12和FF222具有(S,R)或(S,S)立体化学；
每个Z1c直接或通过FL3或FL5间接地缀合至X1中的一个或多个赖氨酸侧链中的胺基或X1中的N末端；并且
X1是多肽药物物质和/或胰岛素，其任选地具有0至4个替代、插入，或突变为赖氨酸的残基，并且其中赖氨酸各自直接或间接地缀合至Z1c。
在一些实施例中，Z1c是FF224，n'是0，并且Z1a是含胺的氨基酸。
在一些实施例中，化合物选自和
在一些实施例中，Z1c经由接头直接共价缀合至X1，并且其中接头独立地选自γ-谷氨酸、β-丙氨酸，以及
其中p是1、2，或3；以及
其中p是2、3，或4。
在一些实施例中，化合物还包含直接或间接地共价缀合至化合物的药物物质。
在一些实施例中，式I的化合物选自实例315、318、320、605至608、610至612、589至595、562至574，以及803至876。
在一些实施例中，X1是多肽药物物质和/或胰岛素，其任选地具有0至4个替代、插入，或突变为赖氨酸的残基，并且其中赖氨酸各自缀合至Z1c。
在一些实施例中，一个或多个胺各自独立地乙酰化和/或独立地烷基化。
在一些实施例中，X1包含多肽药物物质，并且与X1的共价缀合是与一个或多个赖氨酸残基中的氨基和/或与X1中的N末端氨基的共价缀合。
在一些实施例中，FF1至FF224中的每个R1独立地选自C1至C22烷基、C1至C22酰基、(C3至C8)环烷基、C1至C22卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个R1任选地包含一个或多个C1至C22烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、C1至C22烷基，或芳基。
在一些实施例中，X4选自-COOH、-(CH2)mCOOH、C1至C22烷基、C1至C22酰基、(C3至C8)环烷基、C1至C22卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个X4任选地包含一个或多个C1至C22烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、C1至C22烷基，或芳基；其中m是1、2、3、4，或5。
在一些实施例中，Y9的烷基是C1至C22烷基。在一些实施例中，Y9是CH3。
在一些实施例中，FF1至FF223中的至少一个伯胺或仲胺共价缀合至B6。
在一些实施例中，化合物中的胺经由酰胺键缀合至芳香族含硼基团。
在一些实施例中，芳香族含硼基团选自苯基硼酸、硼氧烷，以及苯基硼酸盐。
在一些实施例中，化合物配制在溶液中，该溶液包含以下各项中的一者或多者：缓冲剂、稳定剂、血管扩张剂、防腐剂、表面活性剂、盐、糖，或含有一个或多个羟基、醇、二醇，或酚的化合物。在一些实施例中，溶液包含柠檬酸盐、锌，和/或甲酚中的一者或多者。
在一些实施例中，Z1c缀合至半胱氨酸。
在一些实施例中，化合物(例如，式I的化合物)直接或通过接头共价缀合至二醇、糖、碳水化合物，或含二醇的分子。
在一些实施例中，化合物(例如，式I的化合物)共价缀合至抗体、白蛋白，或其片段，或直接或通过接头共价缀合至可以与存在于人血浆中的至少一种蛋白质结合的分子。在至少一个实施例中，本公开提供了一种将本文公开的化合物作为治疗剂或预防剂施用至人受试者的方法。
在一些实施例中，本文公开的化合物用作制造本文公开的任何化合物的中间体化合物。
在一些实施例中，本文公开的化合物包含至少一个Z1c。在至少一些实施例中，Z1c是含硼化合物。在一些实施例中，含硼化合物的子集选自非芳香族和/或芳香族含硼基团。在一些实施例中，Z1c是芳香族含硼基团。在至少一个实施例中，本公开的化合物包含选自以下各项的至少一个Z1c：
在至少一些实施例中，Z1c选自FF1至FF224。在一些实施例中，化合物包含至少一个Z1c，该Z1c具有至少一个手性中心并且选自FF1、FF2、FF5、FF9、FF11至FF13、FF15至FF24、FF27、FF31、FF34至FF36、FF38、FF39、FF43至FF58、FF60至FF70、FF72至FF75、FF77至FF80、FF82至FF84、FF86至FF212、FF216至FF220、FF222、FF223，及其组合。
在一些实施例中，化合物包含至少一个FF12和/或FF116。在一些实施例中，FF12和FF116的立体化学独立地选自(S,S)；(S,R)；(R,R)；以及(R,S)。
在一些实施例中，X1包含人胰岛素或人胰岛素类似物，人胰岛素或人胰岛素类似物包含A链和B链，其中人胰岛素类似物A链的C末端任选地延伸有至多20个残基的多肽，和/或人胰岛素类似物B链的N末端任选地延伸有至多10个残基的多肽。在一些实施例中，胰岛素A链和/或胰岛素B链的1至6个残基缺失或突变。
在一些实施例中，X1包含具有胺侧链的至少一个赖氨酸，并且Z1c直接共价缀合至胺侧链。在一些实施例中，本公开的化合物包含至少一个Z1a，该Z1a包含具有胺侧链的一个或多个氨基酸，并且其中一个或多个氨基酸选自赖氨酸、二氨基丙酸、二氨基丁酸，以及鸟氨酸；并且其中Z1c直接或间接地共价缀合至胺侧链。
在一些实施例中，本公开的化合物可以包括选自氘、氚、碳-13、碳-14，以及碘-124的一种或多种同位素。在至少一个实施例中，化合物包含氘。
在一些实施例中，X1包含通过含酸接头共价缀合至至少一个Z1c的药物物质。在一些实施例中，本公开的组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文公开的至少一种化合物(例如，包含X1和一个或多个Z1c的化合物，式I)，或其互变异构体、立体异构体，或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐，或水合物，或同位素衍生物。
在一些实施例中，本公开还提供了包含如本文公开的至少一种化合物的组合物或混合物，其用作用于治疗糖尿病、用于控制血糖水平，或基于含二醇的小分子或糖的生理水平来控制药物的释放的药剂。
在一些所公开的实施例中，提供了一种将如本文公开的化合物作为治疗剂或预防剂施用至人受试者的方法。
在一些实施例中，本公开提供了一种制作如本文公开的化合物的方法，其包含至少一个烷基化和/或酰胺化步骤。
在一些实施例中，本公开提供了一种通过施用包含如本文公开的化合物(如实例1至880)的装置或制剂来治疗受试者的方法。例如，该装置可以是固定剂量注射器、微剂量注射器、内部或外部贴片。
在一些实施例中，本公开提供了一种治疗或预防糖尿病、葡萄糖耐量降低、高血糖症，或代谢综合征(代谢综合征X、胰岛素抵抗综合征)的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物。
在至少一些实施例中，本公开涉及式FF1至FF224的化合物，或其互变异构体、立体异构体，或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐，或水合物，或同位素衍生物。在至少一些实施例中，本公开涉及选自式FF1至FF48、式FF49至FF88、FF89至FF112、FF113至FF136、FF137至FF160、FF161至FF164、FF165至FF166、FF167至FF192、FF193至FF209，以及FF210至FF224的化合物。
在一些实施例中，本公开涉及选自式FF1至FF48的化合物，
其中X选自胺、OH，以及卤素；并且
i是1、2、3、4、5、6，或7；
j是1、2、3、4、5、6，或7；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团。
在一些实施例中，本公开涉及选自式FF49至FF88的化合物，
其中X选自胺、OH，以及卤素；
i是1、2、3、4、5、6，或7；
j是1、2、3、4、5、6，或7；
R1a选自COOH、CH3、H，以及OH；
R2、R3、R4，以及R5各自独立地选自CH3、H、OH，以及COOH，并且R2、R3、R4，以及R5中的至少一者是CH3或OH；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地是芳香族含硼基团。
在一些实施例中，本公开涉及选自式FF89至FF112的化合物，
其中X选自胺、OH，以及卤素；
i是1、2、3、4、5、6，或7；并且
B1、B2，以及B3可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团、羧酸衍生物，或H，其中每个FF结构中的B1、B2，以及B3中的至少两者独立地是芳香族含硼基团。
在一些实施例中，本公开涉及选自式FF113至FF136的化合物，
其中X选自胺、OH，以及卤素；
i是0、1、2、3、4、5、6，或7；
j是0、1、2、3、4、5、6，或7；
k是0、1、2、3、4、5、6，或7；
m是0、1、2、3、4、5、6，或7；
其中i+j+k+m大于0
每个R1独立地选自H、烷基、酰基、环烷基、卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个R1任选地包含一个或多个烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、烷基，或芳基；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团。
在一些实施例中，本公开涉及选自式FF137至FF160的化合物，
其中X选自胺、OH，以及卤素；
i是0、1、2、3、4、5、6，或7；
j是0、1、2、3、4、5、6，或7；
k是0、1、2、3、4、5、6，或7；
m是0、1、2、3、4、5、6，或7；
其中i+j+k+m大于0；
每个R1独立地选自H、烷基、酰基、环烷基、卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个R1任选地包含一个或多个烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、烷基，或芳基；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团。
在一些实施例中，本公开涉及选自式FF161至FF164的化合物，
其中X选自胺、OH，以及卤素；
i是1、2、3、4，或5(例如，1、2、3，或5)；
j是1、2、3、4，或5(例如，1、2、3，或5)；
针对不同值的j的每个R6、R7、R8，以及R9独立地选自H、CF3、CH3、CHF2，以及(CH2)mCH3，其中m是1、2、3、4，或5；
Y3、Y4、Y5、Y6，以及Y7各自独立地选自H、CH2—X4，以及式IV-1至IV-135(如先前所定义)；
其中X4选自-COOH、-(CH2)mCOOH、烷基、酰基、环烷基、卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个X4任选地包含一个或多个烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、烷基，或芳基；其中m是1、2、3、4，或5；
其中式FF162和FF163中的Y5、Y6，以及Y7中的至少一者不是H；并且
FF164中的Y7、R8，以及R9中的至少一者不是H；并且
Xa表示CH＝O、CHF2、CF3、CH2SH、COOH、CH2OH、CH2NO2、CH2NH2、CH3、C(CH3)3、CH(CH3)2、CH((CH2)3CH3)2，或CH(CH2CH3)2；
Xb表示O、NH、CH2，或S；
Xc表示CH或N；
每个R10独立地选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CH＝O、OH、COOH，以及(CH2)nCH3，m是1、2、3、4，或5；并且n是1、2、3、4，或5；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团。在一些实施例中，当j是4时，对于FF163，X不是NH2。
在一些实施例中，本公开涉及选自式FF165至FF166的化合物，
其中X选自胺、OH，以及卤素；
m是1、2、3、4、5、6，或7；
n是1、2、3、4、5、6，或7；
X5是S、O，或NH；并且
每个R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7。
在一些实施例中，本公开涉及选自式FF167至FF192的化合物，
其中X选自胺、OH，以及卤素；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团。
在一些实施例中，本公开涉及选自式FF193至FF209的化合物，
其中FF208和FF209中的R是通过至少一个CH2基团共价缀合至FF208或FF209的侧链中的氨基的烷基、芳基，或卤化物；
R1和R2独立地选自H、CH3、烷基，以及式IV-1至IV-135；
i是1、2、3、4，或5；
j是1、2、3、4，或5；并且
其中X选自胺、OH，以及卤素；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团。
在一些实施例中，本公开涉及选自式FF210至FF224的化合物，
其中FF210至FF212中的R11独立地选自式IV-1至IV-135，并且R12选自胺、羟基、烷基，以及卤化物基团；
其中每个R13独立地选自H、CH3、烷基、芳基，以及式IV-1至IV-135；R14选自H、CH3、烷基、芳基，以及杂芳基；其中X独立地选自胺、OH，以及卤素；
X"是胺；
i是1、2、3、4，或5；
j是1、2、3、4，或5；并且
B1、B2、B3、B4、B5，以及B6各自独立地表示芳香族含硼基团，其中在含有B1、B2，以及B3基团的任何化合物中，至少两个基团独立地是芳香族含硼基团。
在至少一些实施例中，当X在式FF1至FF223中的任一者中是胺时，X任选地乙酰化或烷基化。
在一些实施例中，化合物包含独立地选自式F1至F12的B1、B2，以及B3中的至少一者，或者其中化合物包含独立地选自式F1至F10的B4、B5，以及B6中的至少一者。在至少一些实施例中，B1、B2，以及B3可以相同或不同。如果B1、B2，以及B3均存在于本公开的化合物中，则它们各自独立地是芳香族含硼基团、羧酸衍生物，或H，条件是在含有B1、B2，以及B3基团的每个FF结构(即，FF1至FF224)中，至少两个基团独立地是芳香族含硼基团。
在一些实施例中，对于B1、B2、B3：
一个R1表示(C＝O)---*、S(＝O)(＝O)---*、(CH2)m(C＝O)---*，或(CH2)m---*，其中---*表示与Z1c的其余部分的附接点，并且m是1、2、3、4、5、6，或7；
每个剩余的R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7；
在一些实施例中，对于B4、B5：
B4的一个R1表示(CH2)m---其中---表示与X1中的胺的附接点(表示共价键)，并且B5的一个R1表示(C＝O)---*、S(＝O)(＝O)---*、(CH2)m(C＝O)---*，或(CH2)m---*，其中---*表示与X1中的相同胺的附接点，并且m是1、2、3、4、5、6，或7；
每个剩余的R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7。
在一些实施例中，对于B6：
B6的一个R1表示(CH2)m---其中---表示与化合物的其余部分的附接点(表示共价键)，并且m是1、2、3、4、5、6，或7；
每个剩余的R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7。
在一些实施例中，
对于式F3至F4：
RW是O或S；
对于式F5至F10：
Y8选自O、N，以及NR，其中R是烷基或H；
Y9是H、CH3，或烷基，条件是当Y8是O时，Y9是CH3或更高级烷基；
每个Y10独立地选自H、CH3、F、CF3，以及OCH3；并且
i是1、2，或3。
在一些实施例中，化合物选自：
N-(3-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)丙基)-N-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸(DS01)；
N-(4-((4-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)环己基)甲基)环己基)-N-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸(DS02)；
N-(4-((3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸(DS03)；
N-(3-((3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸(DS04)；
N-(4-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)丁基)-N-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸(DS05)；
N-(3-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰胺基)丙基)-N-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS06)；
N-(3-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰胺基)-2,2-二甲基丙基)-N-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS07)；
双(3-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS08)；
N-(4-((3-二羟硼基-5-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS09)；
N-(3-((3-二羟硼基-5-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS10)；
N-(2-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰胺基)环己基)-N-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS11)；
N-(3-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)丙基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS12)；
N-(4-((4-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)环己基)甲基)环己基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS13)；
N-(3-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)-2,2-二甲基丙基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS14)；
N-(4-((3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS15)；
N-(3-((3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS16)；
N-((1S,2R)-2-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)环己基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS17)；
N-((1S,2S)-2-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)环己基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS18)；
N-(3-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)丙基)-N-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰基)甘氨酸(DS19)；
N-(4-((4-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)环己基)甲基)环己基)-N-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰基)甘氨酸(DS20)；
双(3-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS21)；
N-(4-((3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰基)甘氨酸(DS22)；
N-(3-((3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰基)甘氨酸(DS23)；
N-(2-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)环己基)-N-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰基)甘氨酸(DS24)；
N-(3-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)丙基)-N-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS25)；
N-(4-((4-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)环己基)甲基)环己基)-N-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS26)；
N-(3-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)-2,2-二甲基丙基)-N-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS27)；
双(3-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS28)；
N-(4-((4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS29)；
N-(3-((4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS30)；
N-((1S,2R)-2-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)环己基)-N-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS31)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(3-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS32)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(5-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)戊基)甘氨酸(DS33)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(3-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-2,2-二甲基丙基)甘氨酸(DS34)；
双(3-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS35)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(3-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)甲基)苄基)甘氨酸(DS36)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-((1S,2R)-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)环己基)甘氨酸(DS37)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丁基)甘氨酸(DS38)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-((1S,2S)-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)环己基)甘氨酸(DS39)；
(R)-N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS40)；
(S)-N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS41)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)环己基)甘氨酸(DS42)；
N-(3-(4-二羟硼基-3,5-二氟苯甲酰胺基)丙基)-N-(4-二羟硼基-3,5-二氟苯甲酰基)甘氨酸(DS43)；
N-(3-(4-二羟硼基-2-氟苯甲酰胺基)丙基)-N-(4-二羟硼基-2-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS44)；
N-(2-(N-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)乙基)-N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)甘氨酸(DS45)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(2-(1-羟基-N-(2-羟基乙基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)乙基)甘氨酸(DS46)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(5-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)己基)甘氨酸(DS47)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(4-((4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)环己基)甲基)环己基)甘氨酸(DS48)；
((2S,4S)-1-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS49)；
((2S,4S)-4-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)-1-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS50)；
((2S,4S)-4-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)-1-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS51)；
((2S,4S)-4-(5-二羟硼基-2-氟苯甲酰胺基)-1-(5-二羟硼基-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS52)；
(S)-(1,4-双(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)哌嗪-2-羰基)甘氨酸(DS53)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-N-苄基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS54)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS55)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-N-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS56)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS57)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-异丁基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS58)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-((5-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS59)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-异戊基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS60)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-(喹啉-5-基甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS61)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS62)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS63)；
(3-((2S,4S)-4-(5-二羟硼基-2-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)-4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(DS64)；
(4-(((3S,5S)-1-(4-二羟硼基-2,6-二氟苯甲酰基)-5-氨基甲酰基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)-3,5-二氟苯基)硼酸(DS65)；
(R,E)-4,5-双(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)戊-2-烯酸(DS66)；
(2S,4S)-1-(1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-甲酰胺(DS67)；
N,N'-((2S,3S)-1-氨基-1-氧代丁烷-2,3-二基)双(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺)(DS68)；
(R)-3,4-双(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丁酸(DS69)；
3-((2S,4S)-1-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酸(DS70)；
(S)-3-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-甲酰胺基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丁酸(DS71)；
(R)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-甲酰胺基)-5-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)戊酸(DS72)；
(2S,4R)-1-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羧酸(DS73)；
(2S,4R)-1-(1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羧酸(DS74)；
(2S,3S)-3-(1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-2-(1-羟基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-甲酰胺基)丁酸(DS75)；
(R)-5-(1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-4-(1-羟基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-甲酰胺基)戊酸(DS76)；
((2S,4S)-1-(5-二羟硼基-2-硝基苯甲酰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS77)；
((2S,4S)-1-(5-二羟硼基-2-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS78)；
((2S,4S)-1-(3-二羟硼基-2,6-二氟苯甲酰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS79)；
(S)-(3-((3-二羟硼基-4-氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-硝基苯基)硼酸(DS80)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-3,5-二氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-硝基苯基)硼酸(DS81)；
(S)-(3-((3-硼苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-硝基苯基)硼酸(DS82)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-2-甲氧基苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-硝基苯基)硼酸(DS83)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-2-(三氟甲基)苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-硝基苯基)硼酸(DS84)；
(S)-(5-((3-二羟硼基-N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-4-氟苯甲酰胺基)甲基)-2-氟苯基)硼酸(DS85)；
(S)-(5-((4-二羟硼基-3,5-二氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS86)；
(S)-(3-((3-二羟硼基-N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-4-氟苯甲酰胺基)甲基)苯基)硼酸(DS87)；
(S)-(5-((4-二羟硼基-2-甲氧基苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS88)；
(S)-(5-((4-二羟硼基-3-(三氟甲基)苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS89)；
(S)-(4-((3-二羟硼基-4-氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS90)；
(S)-(4-((4-二羟硼基-3,5-二氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS91)；
(S)-(4-((3-硼苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS92)；
(S)-(4-((4-二羟硼基-2-甲氧基苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS93)；
(S)-(4-((4-二羟硼基-2-(三氟甲基)苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS94)；
(S)-(5-((3-二羟硼基-5-溴-N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)苯甲酰胺基)甲基)-2-氟苯基)硼酸(DS95)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-3,5-二氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-溴苯基)硼酸(DS96)；
(S)-(3-((3-二羟硼基-5-溴-N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)硼酸(DS97)；(S)-(3-((3-二羟硼基-5-溴-N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)苯甲酰胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)硼酸(DS98)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-2-(三氟甲基)苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-溴苯基)硼酸(DS99)；
(S)-(3-((3-二羟硼基-4-氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)硼酸(DS100)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-3-甲氧基苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)硼酸(DS101)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-2-(三氟甲基)苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)硼酸(DS102)；
(S)-(4-((N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)甲基)-2-氟苯基)硼酸(DS103)；
(S)-(4-((N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)硼酸(DS104)；
(S)-(3-((N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)甲基)苯基)硼酸(DS105)；
(S)-(4-((N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)硼酸(DS106)；
(S)-N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-1-羟基-N-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS107)；
(S)-N-(4-氨基-3-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-4-氧代丁基)-1-羟基-N-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS108)；
(S)-N-(6-氨基-5-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-6-氧代己基)-1-羟基-N-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS109)；
(2S,4S)-1-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羧酸(DS110)；
(2S,3S)-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-甲酰胺基)-3-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丁酸(DS111)；以及
(2S,4R)-1-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羧酸(DS112)。
在至少一个实施例中，本公开的化合物可以用作制造药物物质或预防性化合物的治疗剂的中间体。
在另一方面，本公开提供了包含A链和B链的人胰岛素类似物，其中A链的序列包含：Xaa’Xbb’Xcc’Xdd’Xee’Xff’Xgg’VEQCCXhh’Xii’ICSLYQLENYCNXjj’Xkk’Xll’Xmm’Xnn’Xoo’Xpp’(SEQ IDNO:24015)；并且其中B链的序列包含：
(i)
XaaXbbXccXddKXeeXffXggXhhXiiXjjKXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXs sXttXuuXvvXww(SEQ ID NO:24016)，
其中Xaa’、Xbb’、Xcc’、Xdd’、Xee’、Xff’、Xgg’、Xhh’、Xii’、Xjj’、Xkk’、Xll’、Xmm’、Xnn’、Xoo’、Xpp’、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y，以及W，
(ii)
XaaXbbXccXddKPXeeXffXggXhhXiiXjjXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXs sXttXuuXvvXww(SEQ ID NO:24017)，
其中Xaa’、Xbb’、Xcc’、Xdd’、Xee’、Xff’、Xgg’、Xhh’、Xii’、Xjj’、Xkk’、Xll’、Xmm’、Xnn’、Xoo’、Xpp’、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y，以及W，并且其中Xee选自氨基酸残基A、E、F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y，以及W，
(iii)
XaaXbbXccXddKXeeXffXggXhhXiiXjjKXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXs sXttXuuXvvXww(SEQ ID NO:24018)，
其中Xaa’、Xbb’、Xcc’、Xdd’、Xee’、Xff’、Xgg’、Xhh’、Xii’、Xjj’、Xkk’、Xll’、Xmm’、Xnn’、Xoo’、Xpp’、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者存在，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者是G，
(iv)
XaaXbbXccXddKXeeXffXggXhhXiiXjjKXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXs sXttXuuXvvXww(SEQ ID NO:24019)，
其中Xaa’、Xbb’、Xcc’、Xdd’、Xee’、Xff’、Xgg’、Xhh’、Xii’、Xjj’、Xkk’、Xll’、Xmm’、Xnn’、Xoo’、Xpp’、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者存在，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者是S，或者
(v)
XaaXbbXccXddKXeeXffXggXhhXiiXjjKXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXs sXttXuuXvvXww(SEQ ID NO:24020)，
其中Xaa’、Xbb’、Xcc’、Xdd’、Xee’、Xff’、Xgg’、Xhh’、Xii’、Xjj’、Xkk’、Xll’、Xmm’、Xnn’、Xoo’、Xpp’、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少两者存在，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者是S且另一者是G。
在一些实施例中，A链包含选自SEQ ID NO 1和SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 33的序列，并且任选地在N末端和/或C末端处附加有选自以下各项中的至少一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY，以及SEQ ID NO 75至SEQ ID NO 24014、SEQ IDNO 24037至SEQ ID NO 24046，并且其中B链包含SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 34至SEQ ID NO74、SEQ ID NO 24047，以及SEQ ID NO 24048中的至少一者，并且任选地在N末端和/或C末端处附加有选自以下各项中的至少一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY，以及SEQ ID NO 75至SEQ ID NO 24014、SEQ ID NO 24037至SEQ ID NO 24046。
在一些实施例中，A链包含选自SEQ ID NO 1和SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 33的序列，B链包含SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 34至SEQ ID NO 74、SEQ ID NO 24047，以及SEQ IDNO 24048中的至少一者，并且
(a)
A链和B链各自独立地和任选地在N末端和/或C末端处附加有选自以下各项中的至少一者：
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY，
SEQ ID NO 75至SEQ ID NO 24014、SEQ ID NO 24037至SEQ ID NO 24046，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY，以及
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY，以及SEQ ID NO 75至SEQ IDNO 3224，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY，以及SEQ ID NO 3225至SEQID NO 6374，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY，以及SEQ ID NO 6375至SEQID NO 15194，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY，以及SEQ ID NO 15195至SEQID NO 18134，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY，以及SEQ ID NO 18135至SEQID NO 21074，以及
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY，以及SEQ ID NO 21075至SEQID NO 24014、SEQ ID NO 24037至SEQ ID NO 24046，或
(b)
B链的N末端和C末端两者均独立地经由肽键共价缀合至选自以下各项中的一者：
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY、SEQ ID NO 75至SEQ IDNO 24014、SEQ ID NO 24037至SEQ ID NO 24036，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY，以及SEQ ID NO 75至SEQ IDNO 3224，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY，以及SEQ ID NO 3225至SEQID NO 6374，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY，以及SEQ ID NO 6375至SEQID NO 15194，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY，以及SEQ ID NO 15195至SEQID NO 18134，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY，以及SEQ ID NO 18135至SEQID NO 21074，以及
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY，以及SEQ ID NO 21075至SEQID NO 24014、SEQ ID NO 24037至SEQ ID NO 24036。
在一些实施例中，A链包含选自SEQ ID NO 1和SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 33的序列，并且任选地在N末端和/或C末端处附加有选自以下各项中的至少一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY、SEQ ID NO 75至SEQ ID NO 24014、KGSH(SEQ IDNO:24049)、GKGSH(SEQ ID NO:24050)、GKGSKK(SEQ ID NO:24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO:24046)、GKGPSK(SEQ ID NO:24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO:24043)，以及GSHKGSHK(SEQ IDNO:24042)；并且
其中B链包含选自SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 34至SEQ ID NO 74、SEQ ID NO24047，以及SEQ ID NO 24048的序列，并且任选地在N末端和/或C末端处附加有选自以下各项中的至少一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY、SEQ ID NO 75至SEQ ID NO 24014、KGSH(SEQ ID NO:24049)、GKGSH(SEQ ID NO:24050)、GKGSKK(SEQ IDNO:24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO:24046)、GKGPSK(SEQ ID NO:24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO:24043)，以及GSHKGSHK(SEQ ID NO:24042)。
在一些实施例中，胰岛素A链和/或B链中添加或缺失不超过4个残基。
在一些实施例中，K残基存在于A链和/或B链的N末端处，和/或其中不超过三个K残基存在于A链和/或B链的N末端处，和/或其中在(i)中A14处的酪氨酸被谷氨酸替代，和/或在(ii)中B16处的酪氨酸被组氨酸替代，和/或在(iii)中B25处的苯丙氨酸被组氨酸替代，和/或其中选自B链的残基B20、B21，以及B22至B29、A链的残基A4或A8，以及任选地延伸的多肽的残基的一至三个残基是赖氨酸残基，和/或其中仅一个K残基存在于B链的N末端的10个残基内。
在一些实施例中，X1包含如本文公开的胰岛素和/或胰岛素类似物。
在一些实施例中，X1包含如本文公开的胰岛素和/或胰岛素类似物，并且胰岛素和/或胰岛素类似物还包含任选的共价间隔基。
在一些实施例中，胰岛素的一至四个赖氨酸残基的一个或多个侧链的氨基各自独立地如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，胰岛素包含如式I所述共价缀合的至少两个胺，其中一个胺是胰岛素B链的N末端氨基，并且另一个胺是距离胰岛素B链的残基B22为0至5个残基远的赖氨酸的侧链胺，和/或距离胰岛素A链的残基A21为1至5个残基远的赖氨酸的侧链胺。
在一些实施例中，胰岛素B链的N末端处的氨基如式I所述共价缀合，并且q'任选地是2或更大，并且胰岛素包括如式I独立所述与X1的至少一个附加共价缀合。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，如实例1至880所述，并且其中实例1至880所示的胰岛素的A链和/或B链中任选地添加或缺失1至4个残基。
在另一方面，本公开提供了可以用作制造式I所述的缀合物的中间体的胰岛素(例如，经修饰的胰岛素)。
在一些实施例中，式FF1至FF224中未缀合至B1、B2，或B3中的任一者的每个仲胺任选地乙酰化或烷基化。
在一些实施例中，胰岛素A链的N末端和/或B链的N末端附加地各自独立地共价缀合至至少两个芳香族含硼基团，和/或其中B链的C末端还延伸有至多20个残基的多肽，或者A链的C末端还延伸有至多40个残基的多肽，每个多肽独立地包含至少一个赖氨酸残基，其中赖氨酸侧链的氨基如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，X1是具有包含选自以下各项中的一者的序列的胰岛素：B链的残基B21处的赖氨酸和B链的残基B29处的精氨酸；B链的残基B21处的赖氨酸；以及B链的残基B29处的赖氨酸；其中该序列的至少一个赖氨酸的氨基如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，X1是具有包含以下各项的序列的胰岛素：B链的残基B21处的赖氨酸；以及B链的N末端处的至少一个赖氨酸；其中该序列的至少一个赖氨酸的氨基如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，Z1a的C末端通过酰胺键缀合至Z1b，并且Z1b通过胺键缀合至胰岛素B链的N末端，并且其中胰岛素还任选地如式I所述缀合。
在一些实施例中，化合物包含至少一个Z1a，该Z1a包含具有侧链的至少三个氨基酸残基；Z1a的两个残基的侧链通过共价键缀合在一起，该共价键包括在选自三唑键、酰胺键、二硫键、硫醚键、硫醇烯键，以及胺键中的至少一者中；并且两个缀合的残基相距至少一个残基。
在一些实施例中，Z1a的N末端胺共价缀合至Z1c。
在一些实施例中，化合物包含至少一个Z1a，该Z1a包含选自赖氨酸、二氨基丙酸、甘氨酸、二氨基丁酸、丝氨酸、组氨酸，以及鸟氨酸的一个或多个氨基酸，并且该一个或多个氨基酸的侧链中的至少一个或多个如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，化合物包含至少一个Z1a，该Z1a包含一个或多个谷氨酸或天冬氨酸残基，以及任选的其它天然存在的氨基酸，以及如式I所述共价缀合的至少一个赖氨酸残基。
在一些实施例中，化合物包含至少一个Z1a，该Z1a包含如式I所述共价缀合的至少一个赖氨酸残基，其中残基中的大多数是带负电荷的残基。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，并且Z1b不存在，并且Z1a的C末端通过肽键直接缀合至胰岛素B链的N末端。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，
n'＝0并且Z1a的C末端通过肽键直接缀合至胰岛素B链的N末端；并且Z1a包含来自组M1和M2中的每一者的至少一个氨基酸，使得没有两个邻近的残基来自同一组，并且Z1a含有如式I所述共价缀合的至少一个赖氨酸，其中：(i)组M1包含赖氨酸和丙氨酸并且组M2包含甘氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸，丙氨酸，以及脯氨酸；或者(ii)组M1由赖氨酸和丙氨酸组成；并且组M2由甘氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸，以及脯氨酸组成。
19.在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，
n'＝0并且Z1a的C末端通过肽键直接缀合至胰岛素B链的N末端；
Z1a包含选自K、P、E、G、S、T、A，以及R的至少一个氨基酸，使得序列包含至少一个赖氨酸、至少一个脯氨酸，以及选自H、R、A，以及T的至少一个氨基酸；并且
Z1a中至少一个赖氨酸侧链的氨基如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，n'＝0并且Z1a的C末端通过肽键直接缀合至胰岛素B链的N末端；并且Z1a包含选自丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、苏氨酸、组氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸，以及谷氨酰胺的至少一个氨基酸；并且至少一个赖氨酸具有如式I所述共价缀合的侧链氨基；并且Z1a中的其余氨基酸各自独立地选自二十种天然存在的氨基酸。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，n'＝0并且Z1a的C末端通过肽键直接缀合至胰岛素B链的N末端；Z1a具有选自以下各项的序列：KPA、KPH、GKPA、GKPS、KP、GKPSG，以及GKPGS；并且Z1a包含具有如式I所述共价缀合的侧链氨基的至少一个赖氨酸。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，n'＝0并且Z1a的C末端通过肽键直接缀合至胰岛素B链的N末端；Z1a包含选自以下各项的序列的两个或更多个拷贝：EGE、SGS、GSG、KP、GEG、E、GG、S、T、A，以及R，使得没有两个邻近的拷贝是相同的；Z1a任选地含有H、A、N，以及R中的一者或多者；并且Z1a中至少一个赖氨酸侧链的氨基如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，n'＝0并且Z1a的C末端通过肽键直接缀合至胰岛素B链的N末端；Z1a包含选自K、P、E、G、S、T、A，以及R的一个或多个氨基酸，使得序列包含至少一个赖氨酸、至少一个脯氨酸，以及选自H、R、A，以及T的至少一个氨基酸；并且Z1a中至少一个赖氨酸侧链的氨基如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，n'＝0并且Z1a的C末端通过肽键直接缀合至胰岛素B链的N末端；并且KP的至少一个拷贝包含在Z1a或胰岛素的多肽序列中，其中KP中赖氨酸侧链的氨基如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，n'＝0并且Z1a的两个残基的侧链经由选自三唑、酰胺键、二硫键、硫醚、硫醇烯，以及胺的共价键缀合；两个缀合的残基被至少一个氨基酸分离；并且Z1a中至少一个赖氨酸侧链的氨基如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，n'＝0并且Z1a的C末端通过肽键直接缀合至胰岛素B链的N末端；Z1a是选自以下各项的多肽：来自人胰岛素序列的多肽、来自人胰高血糖素序列的多肽、来自人C肽序列的多肽、来自人GLP-1序列的多肽、来自人GIP序列的多肽、来自人Extendin序列的多肽，以及人多肽激素，并且其中多肽包含至少一个赖氨酸或者Z1a含有二肽KP的至少一个拷贝，并且其中Z1a中至少一个赖氨酸侧链的氨基如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，至少一个赖氨酸残基、插入的半胱氨酸残基，或已经突变为半胱氨酸的残基共价缀合至独立地选自式F411至F416的结构：
并且
其中在式F411至F416中，R表示与赖氨酸侧链的胺基或半胱氨酸侧链的硫醇基的附接点；n是1至14范围内的整数，m是1至12之间的整数，o是1至6之间的整数，p是1至12之间的整数；并且Z表示–(C＝O)-OH、-NH2、-CH3、胆固醇、7-OH胆固醇、7,25-二羟基胆固醇、胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、甘氨鹅胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚，或δ-生育三烯酚中的一种。
在一些实施例中，胰岛素B链的位置B29处的残基是通过酰胺键共价缀合至L-或D-谷氨酸的侧链的赖氨酸，并且其中L-或D-谷氨酸通过酰胺键共价缀合至选自己酸、十四酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸，以及棕榈酸的酸中的一者。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，Z1a包含具有序列(XA1X)m的多肽，其中：A1是L-或D-氨基酸；m是1至4范围内的整数；并且每个X是K或KP；并且Z1a中至少一个赖氨酸侧链的ε胺基进一步如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，Z1a包含具有序列(XA1A2X)m(SEQ IDNO:24021)的多肽，其中：A1和A2各自独立地是L-或D-氨基酸；m是1至4范围内的整数；每个X是K或KP；并且Z1a中至少一个赖氨酸侧链的ε胺基进一步如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，Z1a包含具有序列(XA1A2A3X)m(SEQID NO:24022)的多肽，其中：A1、A2，以及A3各自独立地是L-或D-氨基酸；m是1至4范围内的整数；每个X是K或KP；并且Z1a中至少一个赖氨酸侧链的ε胺基如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，Z1a包含具有选自以下各项的序列的多肽：(XA1X)m(GGGGS)n(SEQ ID NO:24023)、(XA1A2X)m(GGGGS)n(SEQ ID NO:24024)、(XA1A2A3X)m(GGGGS)n(SEQ ID NO:24025)、(XA1X)m(GGGGS)n(XA2X)o(SEQ ID NO:24026)，以及XA1A2X)m(GGGGS)n(XA3A4X)o(SEQ ID NO:24027)，其中：A1、A2、A3，以及A4各自独立地是L-或D-氨基酸；m是1至4范围内的整数；n是1至4范围内的整数；o是1至4范围内的整数；每个X是K或KP；并且Z1a中至少一个赖氨酸侧链的每个赖氨酸侧链的ε胺基进一步如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，Z1a包含具有序列(GX)m的多肽，其中：X是KV；m是1至4范围内的整数，并且Z1a中至少一个赖氨酸侧链的ε胺基进一步如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，Z1a包含具有选自以下各项的序列的多肽：GXA1KGEA2XT)m(GGSGSSS)n(GXGXA3GSSSGSSSXT)o(SEQ ID NO:24028)、(GXA1ESA2LYL)m(SEQ ID NO:24029)、(TXEX)m(GPGS)n(SEQ ID NO:24030)、(GXESA1VA)m(KA2K)n(SEQ ID NO:24031)、(GXEA1A2)m(GGS)n(TYA3XXT)o(SEQ ID NO:24032)，以及(TXAXYT)m(TSSS)n(SEQ ID NO:24033)，其中：每个X是KV或KP；A1、A2、A3各自独立地是L-或D-氨基酸；m是1至4范围内的整数；n是1至4范围内的整数；o是1至4范围内的整数；并且Z1a中至少一个赖氨酸侧链的ε胺基进一步如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，胰岛素如式I所述共价缀合，Z1a包含具有选自以下各项的序列的多肽：
(TKPYA1KEVETA2GSGS)m(GGGGS)n(SEQ ID NO:24034)、
(YTPLEA1KPYSTSYKPYSEA1L)m(GKPTSLEA2FLVEA2LYTKP)n(SEQ ID NO:24035)，以及
(GKEALYLTPLESALYKP)m(TKPLEALYLKPEILSLKPESLA)n(GKPGSSSKPDTSSSGTPKTAAGS)o(SEQ ID NO:24036)，其中：A1和A2各自独立地是L-或D-氨基酸；m是1至4范围内的整数；n是1至4范围内的整数；并且Z1a中至少一个赖氨酸侧链的ε胺基进一步如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，化合物直接或经由任选的共价间隔基缀合至药物分子、显像剂、造影剂、放射性同位素、放射治疗剂，或接合体内免疫细胞的分子。
在一些实施例中，X1是人胰高血糖素或人胰高血糖素的类似物，并且任选地共价缀合至一个或多个含二醇或糖的分子，或X1是人肽激素的类似物，其经修饰以使得其与其同源受体结合但具有减弱或无效的激活体内受体的能力，或X1是人肽激素的类似物，其经修饰以使得其选择性地结合或激活其同源受体的子集或人多肽激素的受体的子集。
在一些实施例中，芳香族含硼基团经修饰为受MIDA保护、受频哪醇保护，或呈酯形式。在一些实施例中，芳香族含硼基团受MIDA保护或受频哪醇保护。
在一些实施例中，经修饰的芳香族含硼基团用作合成式I的缀合物的中间体。
在一些实施例中，X1包含：(i)人多肽激素或人多肽激素的类似物，其中与X1的共价键是与X1中的胺或经由任选的共价间隔基与胺的共价键；(ii)被配置成经由任选的共价间隔基共价缀合至人多肽激素或人多肽激素的类似物的胺，或(iii)NH2，并且其中X1中的胺如式I所述共价缀合两次，其中第一共价缀合是通过胺键并且第二共价缀合是通过酰胺键，并且其中每个共价缀合相同或不同。
在一些实施例中，胰岛素B链的残基B21是K，胰岛素B链的残基B22是P，并且胰岛素B链的残基B29是R；并且胰岛素B链的N末端如式I所述共价缀合至Z1a的C末端，其中：n'＝0；Z1a具有序列GKPGHKP；并且一个Z1c附接到Z1a中的每个赖氨酸侧链，其中每个Z1c独立地由式FF12表示，并且B1和B2中的每一者由式F2表示，其中位置5'处的一个R1是与式FF12的共价酰胺键，并且B21(胰岛素B链的残基21)处的赖氨酸的氨基如式I所述共价缀合，其中n'＝0；m'＝0；并且Z1c由式FF12描述，其中B1和B2中的每一者由式F2表示，并且其中位置5'处的一个R1是与式FF12的共价酰胺键。
在至少一个实施例中，本公开涉及胰岛素类似物。在一些实施例中，胰岛素类似物是desB30人胰岛素；其中胰岛素B链的N末端如式I所述共价缀合至Z1a的C末端，其中：n'＝0；Z1a具有序列KPGSEHESA，并且一个Z1c附接到Z1a中的每个赖氨酸侧链，其中每个Z1c由式FF1描述，并且B1和B2中的每一者由式F1描述，其中位置3'处的一个R1是与FF1的共价酰胺键，并且其中位置5'处的一个R1是F，并且其中B29(胰岛素B链的残基29)处的赖氨酸的氨基如式I所述共价缀合，其中n'＝0；m'＝0；并且Z1c由式FF1描述，并且B1和B2中的每一者由式F1描述，其中位置3'处的一个R1是与式FF1的共价酰胺键，并且位置5'处的一个R1是F。
在一些实施例中，胰岛素的A链和/或B链序列在N末端或C末端处附加有KX'K、KX'，或X'K，其中X'表示选自野生型A链(SEQ ID NO:1)和野生型B链(SEQ ID NO:2)内的2、3、4，或5个残基的连续序列。在一些实施例中，每个K残基任选地且独立地如式I所述共价缀合。在一些实施例中，X'是至多30个残基的多肽，其中氨基酸独立地选自以下各项：K、G、S、E、H、E、N、Q、D、A、P、R，以及C，并且每个K残基任选地且独立地如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，A链和/或B链的N末端任选地且独立地如式I所述共价缀合。
在一些实施例中，当存在于胰岛素(胰岛素类似物)中时，每个K残基任选地且独立地如式I所述共价缀合，其中Z1c是式FF1至FF224中的任一者，并且B1和B2各自独立地选自F1和F2。
在一些实施例中，当存在于胰岛素中时，每个K残基任选地且独立地如式I所述共价缀合，其中Z1c是以下式中的任一者：
式FF1至F22，并且B1和B2各自独立地选自F1和F2；式FF23至FF48，并且B1和B2各自独立地选自F1和F2；
式FF49至FF88，并且B1和B2各自独立地选自F1和F2；
式FF89至FF112，并且B1和B2各自独立地选自F1和F2；
式FF113至FF136，并且B1和B2各自独立地选自F1和F2；
式FF137至FF160，并且B1和B2各自独立地选自F1和F2；
式FF160至FF166，并且B1和B2各自独立地选自F1和F2；或
式FF167至FF224，并且B1和B2各自独立地选自F1和F2。
在一些实施例中，Z1b任选地选自式IIa至式IIi；和/或任选地选自式IIIa至式IIIi。
在至少一些实施例中，胰岛素不包含Z1a和/或Z1b。在一些实施例中，Z1a不存在。在一些实施例中，Z1b不存在。在至少一些实施例中，Z1a和/或Z1b不存在。
在一些实施例中，当存在于胰岛素中时，每个K残基任选地且独立地如式I所述共价缀合，并且其中Z1c是式FF1至FF224中的任一者，并且B1和B2各自独立地选自F3和F4。
在一些实施例中，当存在于胰岛素中时，每个K残基任选地且独立地如式I所述共价缀合，其中Z1c是以下式中的任一者：
式FF1至F22，并且B1和B2各自独立地选自F3和F4；
式FF23至FF48，并且B1和B2各自独立地选自F3和F4；
式FF49至FF88，并且B1和B2各自独立地选自F3和F4；
式FF89至FF112，并且B1和B2各自独立地选自F3和F4；
式FF113至FF136，并且B1和B2各自独立地选自F3和F4；
式FF137至FF160，并且B1和B2各自独立地选自F3和F4；
式FF160至FF166，并且B1和B2各自独立地选自F3和F4；或
式FF167至FF224，并且B1和B2各自独立地选自F3和F4。
在一些实施例中，Z1b任选地选自式IIa至式IIi和式IIIa至式IIIi。
在一些实施例中，Z1a和/或Z1b不存在。
在一些实施例中，每个K残基任选地且独立地如式I所述共价缀合，其中Z1c是式FF1至F224中的任一者，并且B1和B2各自独立地选自F5、F6、F7，以及F8。
在一些实施例中，当存在于胰岛素中时，每个K残基任选地且独立地如式I所述共价缀合，其中Z1c是以下式中的任一者：
式FF1至F22，并且B1和B2各自独立地选自F5、F6、F7，以及F8；
式FF23至FF48，并且B1和B2各自独立地选自F5、F6、F7，以及F8；
式FF49至FF88，并且B1和B2各自独立地选自F5、F6、F7，以及F8；
式FF89至FF112，并且B1和B2各自独立地选自F5、F6、F7，以及F8；
式FF113至FF136，并且B1和B2各自独立地选自F5、F6、F7，以及F8；
式FF137至FF160，并且B1和B2各自独立地选自F5、F6、F7，以及F8；
式FF160至FF166，并且B1和B2各自独立地选自F5、F6、F7，以及F8；或
式FF167至FF224，并且B1和B2各自独立地选自F5、F6、F7，以及F8。
在一些实施例中，Z1b任选地选自式IIa至式IIi和式IIIa至式IIIi。
在一些实施例中，Z1a和/或Z1b不存在。
在一些实施例中，当存在于胰岛素中时，每个K残基任选地且独立地如式I所述共价缀合，其中Z1c是式FF1至F224中的任一者，并且B1和B2各自独立地选自F9和F10。
在一些实施例中，当存在于胰岛素中时，每个K残基任选地且独立地如式I所述共价缀合，其中Z1c是以下式中的任一者：
式FF1至F22，并且B1和B2各自独立地选自F9和F10；
式FF23至FF48，并且B1和B2各自独立地选自F9和F10；
式FF49至FF88，并且B1和B2各自独立地选自F9和F10；
式FF89至FF112，并且B1和B2各自独立地选自F9和F10；
式FF113至FF136，并且B1和B2各自独立地选自F9和F10；
式FF137至FF166，并且B1和B2各自独立地选自F9和F10；或
式FF167至FF224，并且B1和B2各自独立地选自F9和F10。
在一些实施例中，Z1b不存在于胰岛素(即，胰岛素类似物)中，并且其中Z1a是通过肽键共价键联到胰岛素B链的N末端的多肽和/或Z1a是通过肽键共价键联到胰岛素B链的N末端或胰岛素A链的C末端的多肽。
在一些实施例中，Z1b可以存在于胰岛素中。如果存在于胰岛素中，则Z1b任选地选自式IIa至式IIi和式IIIa至式IIIi。
在一些实施例中，Z1b不存在于胰岛素中。在一些实施例中，Z1a不存在。在至少一些实施例中，Z1b和/或Z1a不存在。
制备方法
在至少一个实施例中，本公开提供了一种制备包含芳香族含硼化合物和/或芳香族含硼基团(例如，Z1c，式I)的化合物或包含本公开的一种或多种化合物的药物制剂的方法。
在至少一个实施例中，本公开提供了一种用于制备受旋转约束的系链硼缀合物的方法，该受旋转约束的系链硼缀合物含有支架(Z1c)，该支架(Z1c)通过不利的空间相互作用(例如，取代基的歪扭相互作用与反相互作用)、由于键杂化而造成的受阻旋转(例如，顺式酰胺旋转与反式酰胺旋转)，或通过刚性共价键(例如，烯烃部分的(E)与(Z)配置)而旋转受阻。例如，式FF50至FF62、FF116，以及FF121至134含有与共价缀合至硼酸官能化部分的胺基成双(例如，附接到相同原子)的烷基官能团。作为另一实例，式FF50至FF62、FF116，以及FF121至134含有成双烷基取代基，该成双烷基取代基可以限制硼缀合的胺所采用的可达到的二面角，影响所采用的二面角，并且将硼酸官能化基团更靠近地放置在一起，并且允许增加缀合物与靶分子(如蛋白质或糖)的结合。
治疗方法
在至少一个实施例中，本公开提供了一种治疗患有或易患疾病的受试者的方法，该疾病通过本文公开的化合物或包含本文公开的化合物中的一种或多种的药物制剂而有益地治疗。在一些实施例中，该方法包含向有需要的受试者施用有效量的本公开的药物制剂/组合物的步骤。在至少一个实施例中，本公开的化合物和/或药物制剂可以用于治疗或预防病症(或用于制造用于治疗或预防病症的药剂)，病症包括高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、肥胖症、代谢综合征X，或血脂异常、妊娠期糖尿病、前驱糖尿病、阿尔茨海默病、MODY 1、MODY 2，或MODY 3糖尿病、心境障碍，以及精神障碍。在至少一个实施例中，向患有糖尿病的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物和/或药物制剂。
以下实例和实验数据仅用于说明性目的提供，并不限制本公开的实施例的范围。
以下缩写具有下文阐述的定义：
缩写 全名
Acm s-乙酰氨基甲基
ACN 乙腈
ARS 茜素红S
Boc 叔丁氧羰基
DCM 二氯甲烷
Dde 1-(4,4-二甲基-2,6-二氧环己-1-亚基)乙基
DIPEA，DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DTDP 2,2,-二硫代吡啶
EDC 3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-胺
Fmoc 芴基甲氧基碳酰氯
GLP-1 胰高血糖素样肽1
HATU 六氟磷酸盐氮杂苯并三唑四甲基脲
HCl 盐酸
IGF1 胰岛素样生长因子1
LC-MS 液相色谱-质谱
MeOH 甲醇
MIDA N-甲基亚氨基二乙酸
MODY 成人发病型糖尿病
NHS N-羟基琥珀酰亚胺
Oxyma 氰羟基亚氨基乙酸乙酯
RAM Rink酰胺基质
PEG 聚乙二醇
SDS 十二烷基硫酸钠
tBu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
实例
A.芳香族含硼化合物的制备。
所公开的化合物可以根据以下方案制备。以下方案表示用于制备这些化合物的一般方法。然而，这些化合物的合成不限于这些代表性方法，因为它们也可以由合成化学领域的技术人员通过各种其它方法制备。
方法1：二硼酸盐DS01至DS48的合成：
将氯三苯甲基树脂(300mg，0.45mmol)在干燥的DCM(5mL)中溶胀30分钟。用氮气除去溶剂，并立即添加溴乙酸(0.139g，1M，1mL)在含有DIPEA(1M，0.13g，1mL)的DCM中的溶液，并轻轻混合1小时。将混合物用DCM洗涤并将未反应的位点用20％MeOH的溶液在DCM和DIEA(1M)的溶液中封端并混合1小时。将树脂用DCM(3x5mL)洗涤，然后用DMF(3x5mL)洗涤。将FF-二胺接头丙烷-1,3-二胺(0.37g，1M)在DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中并在50℃下加热10分钟。将树脂用DMF(3x5mL)和3-二羟硼基-5-硝基苯甲酸(0.2M，0.21mg，5mL)在DMF中的溶液(其中DMF中具有N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)(0.126g，1M，1mL)、Oxyma(0.5M，0.142g，2mL))洗涤并在50℃下加热30分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤，然后用DCM(3x5mL)洗涤。将三氟乙酸与三异丙基硅烷和水(95:2.5:2.5，5mL)的溶液添加到树脂中并混合90分钟。收集溶液并在真空下干燥，溶解在DMSO(100uL)中，并通过反相(RP)快速色谱在C18柱上在10分钟内分级分离，其中梯度为含0.1％TFA的20％ACN水溶液至含0.1％TFA的60％ACN水溶液。将纯级分分离、组合、冷冻，以及冻干，得到N-(3-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)丙基)-N-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸(DS01)，为白色粉末(7mg)。
芳香族含硼基团DS02至DS48的合成遵循类似的程序。
方法2：具有C末端接头的对称二硼酸盐DS49至DS53的合成
将Tentagel-S-NH2树脂(250mg，0.05mmol)在DMF(5mL)中溶胀2小时。在氮气流下除去溶液，并且使用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.2mmol)偶联Boc-Gly-HMBA(0.2mmol)的溶液，并将DIPEA(70ul)在DMF(2mL)中的溶液添加到树脂中并在室温下混合45分钟。将树脂用DMF(3x5mL)和DCM(3x5mL)洗涤。将50％三氟乙酸在DCM(5mL)中的溶液添加到树脂中并混合20分钟以除去Boc保护基。该步骤重复两次。将树脂用DCM(3x5mL)和DMF(3x5mL)洗涤并用10％DIEA在DMF(5mL)中的溶液处理10分钟，将该循环重复两次，并将树脂用DMF(3x5mL)洗涤。将1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(0.115g，0.2mmol)与1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，0.2mmol)和DIPEA(70ul)在DMF(2mL)中的溶液添加到树脂中并混合45分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤并将20％哌啶在DMF(5mLx3)中的溶液添加到树脂中并混合5分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤并将1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羧酸(0.078g，0.4mmol)与HATU(0.4mmol)和DIPEA(140uL)在DMF(2mL)中的溶液添加到树脂中并混合45分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤，然后用DCM(3x5mL)洗涤。将0.1M NaOH在1:5的水:THF中的溶液添加到树脂中并混合90分钟。将溶液过滤并使用1.0M HCl调节pH至约2，并通过反相(RP)快速色谱在C18柱上在10分钟内分级分离，其中梯度为含0.1％TFA的20％ACN水溶液至含0.1％TFA的60％ACN水溶液。将纯级分分离、组合、冷冻，以及冻干，得到((2S,4S)-1-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS49)，为白色粉末(10mg)。
芳香族含硼基团DS50至DS53的合成遵循类似的程序。
方法3：在侧链胺上具有还原烷基化的二硼酸盐DS54至DS63的合成
将Rink酰胺树脂(0.05mmol，263mg)在DMF(5mL)中溶胀20分钟。在氮气流下除去溶液，并将20％哌啶在DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中并混合5分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤。将((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-((二苯基(对甲苯基)甲基)氨基)丙酸(116mg，0.2mmol)与1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.2mmol)和DIPEA(70ul)在DMF(2mL)中的溶液添加到树脂中并在室温下混合45分钟。将树脂用DMF(3x5mL)和DCM(3x5mL)洗涤。将0.2％三氟乙酸在DCM(5mL)中的溶液添加到树脂中并混合10分钟以除去Mtt保护基。该步骤重复两次。将树脂用DCM(3x5mL)和DMF(3x5mL)洗涤并用10％DIEA在DMF(5mL)中的溶液处理10分钟，将该循环重复两次，并将树脂用DMF(3x5mL)洗涤。将苯甲醛(0.053g，0.5mol)在原甲酸三甲酯(TMOF)(2mL)中的溶液添加到树脂中并混合1小时。将溶液过滤并将树脂用DMF(3x5mL)和甲醇(2x5mL)中的10％乙酸洗涤。将NaCNBH3(10当量)在甲醇中的10％乙酸中的溶液添加到树脂中并混合1小时，用DMF(3x5mL)洗涤。将树脂用在DMF(3x5mL)中的20％哌啶处理以将Fmoc脱保护，用DMF(3x5mL)洗涤并使用在DMF(2mL)中的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，152mg，0.4mmol)和DIPEA(140ul)与1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羧酸(0.078g，0.4mmol)偶联45分钟。偶联反应后，将树脂用DMF(3x5mL)洗涤，然后用DCM(2x5mL)洗涤。将三氟乙酸与三异丙基硅烷和水(95:2.5:2.5，5mL)的溶液添加到树脂中并混合90分钟。收集溶液并在真空下干燥，溶解在DMSO(100uL)中，并通过反相(RP)快速色谱在C18柱上在10分钟内分级分离，其中梯度为含0.1％TFA的20％ACN水溶液至含0.1％TFA的60％ACN水溶液。将纯级分分离、组合、冷冻，以及冻干，得到(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-N-苄基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS54)，为白色粉末(7mg)。
芳香族含硼基团DS55至DS63的合成遵循类似的程序。
方法4：基于氨基酸的对称二硼酸盐DS64至DS76、DS109至DS111的合成
将Rink酰胺树脂(0.05mmol，263mg)在DMF(5mL)中溶胀20分钟。在氮气流下除去溶液，并将20％哌啶在DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中并混合5分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤。将1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(0.115g，0.2mmol)与1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，0.2mmol)和DIPEA(70ul)在DMF(2mL)中的溶液添加到树脂中并在50℃下混合20分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤并将20％哌啶在DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中并混合5分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤并将1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羧酸(0.078g，0.4mmol)与HATU(0.4mmol)和DIPEA(140uL)在DMF(2mL)中的溶液添加到树脂中并在50℃下混合30分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤，然后用DCM(3x5mL)洗涤。将三氟乙酸与三异丙基硅烷和水(95:2.5:2.5，5mL)的溶液添加到树脂中并混合90分钟。收集溶液并在真空下干燥，溶解在DMSO(100uL)中，并通过反相(RP)快速色谱在C18柱上在10分钟内分级分离，其中梯度为含0.1％TFA的20％ACN水溶液至含0.1％TFA的60％ACN水溶液。将纯级分分离、组合、冷冻，以及冻干，得到(3-((2S,4S)-4-(5-二羟硼基-2-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)-4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(DS64)，为白色粉末(10mg)。
芳香族含硼基团DS65至DS76的合成遵循类似的程序。二硼酸盐传感器DS109至DS111的合成可以遵循类似的程序，注意所使用的树脂是2-氯三苯甲基树脂而不是胺Rink酰胺树脂。
方法5：不对称二硼酸盐DS77至DS79的合成
将Tentagel-S-NH2树脂(250mg，0.05mmol)在DMF(5mL)中溶胀2小时。在氮气流下除去溶液，并且使用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.2mmol)偶联Boc-Gly-HMBA(0.2mmol)的溶液，并将DIPEA(70ul)在DMF(2mL)中的溶液添加到树脂中并在室温下混合45分钟。将树脂用DMF(3x5mL)和DCM(3x5mL)洗涤。将50％三氟乙酸在DCM(5mL)中的溶液添加到树脂中并混合20分钟。以除去Boc保护基。该步骤重复两次。将树脂用DCM(3x5mL)和DMF(3x5mL)洗涤并用10％DIEA在DMF(5mL)中的溶液处理10分钟，将该循环重复两次，并将树脂用DMF(3x5mL)洗涤。将1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(0.09g，0.2mmol)与1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，0.2mmol)和DIPEA(70ul)在DMF(2mL)中的溶液添加到树脂中并混合45分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤并将20％哌啶在DMF(5mLx3)中的溶液添加到树脂中并混合5分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤并将1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羧酸(0.039g，0.2mmol)与HATU(0.076g，0.2mmol)和DIPEA(140uL)在DMF(2mL)中的溶液添加到树脂中并混合45分钟。和DCM(3x5mL)。将50％三氟乙酸在DCM(5mL)中的溶液添加到树脂中并混合20分钟，以除去Boc保护基。该步骤重复两次。将树脂用DCM(3x5mL)和DMF(3x5mL)洗涤并用10％DIEA在DMF(5mL)中的溶液处理10分钟，将该循环重复两次，并将树脂用DMF(3x5mL)洗涤。将5-二羟硼基-2-硝基苯甲酸(0.042g，0.2mmol)与HATU(0.076g，0.2mmol)和DIPEA(140uL)在DMF(2mL)中的溶液添加到树脂中并混合45分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤，然后用DCM(3x5mL)洗涤。将0.1M NaOH在1:5的水:THF中的溶液添加到树脂中并混合90分钟。将溶液过滤并使用1.0M HCl调节pH至约2，并通过反相(RP)快速色谱在C18柱上在10分钟内分级分离，其中梯度为含0.1％TFA的20％ACN水溶液至含0.1％TFA的60％ACN水溶液。将纯级分分离、组合、冷冻，以及冻干，得到((2S,4S)-1-(5-二羟硼基-2-硝基苯甲酰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS77)，为白色粉末(8mg)。
芳香族含硼基团DS78至DS79的合成遵循类似的程序。
方法6：在侧链上具有还原烷基化的二硼酸盐DS80至DS109的合成
将胺Rink酰胺树脂(0.05mmol，263mg)在DMF(5mL)中溶胀20分钟。在氮气流下除去溶液，并将20％哌啶在DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中并混合5分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤。将N6-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-N2-(叔丁氧羰基)赖氨酸(93.6mg，0.2mmol)与1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，76mg，0.2mmol)和DIPEA(70ul)在DMF(2mL)中的溶液添加到树脂中并在室温下混合45分钟。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤。将Fmoc用在DMF(2x5mL)中的20％哌啶除去并且然后用附加DMF(3x10mL)洗涤。将4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(123mg，0.5mol)在原甲酸三甲酯(TMOF)(2mL)中的溶液添加到树脂中并混合1小时。将溶液过滤并将树脂用DMF(3x5mL)洗涤，并且将NaBH4(10当量)在DMF中的20％甲醇中的溶液添加到树脂中并混合1小时，用DMF(3x5mL)洗涤。然后使用在DMF(2mL)中的1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU，152mg，0.4mmol)和DIPEA(140ul)将还原的胺与3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(117mg，0.4mmol)偶联45分钟。偶联反应后，将树脂用DMF(3x5mL)洗涤，然后用DCM(2x5mL)洗涤。将三氟乙酸与三异丙基硅烷和水(95:2.5:2.5，5mL)的溶液添加到树脂中并混合90分钟。收集溶液并在真空下干燥，溶解在DMSO(100uL)中，并通过反相(RP)快速色谱在C18柱上在10分钟内分级分离，其中梯度为含0.1％TFA的20％ACN水溶液至含0.1％TFA的60％ACN水溶液。将纯级分分离、组合、冷冻，以及冻干，得到二硼酸盐传感器DS80，为白色粉末(10mg)。二硼酸盐传感器DS81至DS109的合成遵循类似的程序。
DS1至DS109的化学结构和IUPAC名称总结于下表1中。
表1
式I的化合物的合成
提供了一种可以用于合成所描述的实例中的任一者的说明性合成方案。
连接半胱氨酸残基的线是二硫键。为了清楚起见，胰岛素A链和B链的N末端处的H-不是组氨酸，它是N末端的氢。在A链和B链的C末端处示出的-OH是相应链的C末端。
经修饰的胰岛素的合成
实例870
A-链合成：
序列：GIVKQC(Acm)C(Acm)TSIC(Acm)SLYQLENYCN
使用常规固相肽合成(SPPS)完成实例870的A链和经修饰的A链的合成。
MPA树脂(0.22mmol/当量)在DMF:DCM(50:50，v:v)的混合物中溶胀。将碘化钾与DIPEA(1M)在DMF中的溶液与Fmoc-Asn(Trt)-OH(0.2M)一起添加到反应容器中。将反应容器加热至75℃。每个氨基酸偶联步骤涉及i)在90℃下用在DMF中的20％哌啶脱保护；ii)用DMF洗涤；iii)在90℃下用在DMF中的0.5M N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC，1mL)、0.5M Oxyma，以及0.2M Fmoc-氨基酸激活和偶联受Fmoc保护的氨基酸；iv)用DMF洗涤。
整体脱保护和分离。
将粗肽在TFA:TIPS:H2O(95:2.5:2.5)中整体脱保护，并轻轻搅拌2小时。将粗溶液过滤，并将肽在冷乙醚中沉淀、离心，并用附加冷乙醚洗涤。将上清液倾析，并将粗肽在温和的氮气流下干燥。将粗肽溶解在20％ACN水溶液中，并通过RP-HPLC在C18柱上进行分级。
B链合成：
序列：GKFVNQHLC(Acm)GSHLVEALYLVC(DTDP)GERGFFYTPK
使用固相肽合成(SPPS)的经修饰的B链胰岛素的合成。
MPA树脂(0.22mmol/当量)在DMF:DCM(50:50，v:v)的混合物中溶胀。将碘化钾(125mM)与DIPEA(1M)在DMF中的溶液与Fmoc-Lys(ivDde)-OH(0.2M)一起添加到反应容器中。将反应容器加热至75℃。每个氨基酸偶联步骤涉及i)在90℃下用在DMF中的20％哌啶脱保护；ii)用DMF洗涤；iii)在90℃下用在DMF中的0.5M N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、0.5MOxyma，以及0.2M Fmoc-氨基酸激活和偶联受Fmoc保护的氨基酸；iv)用DMF洗涤。使用上文所描述的方法将Fmoc-Arg(Pbf)-OH偶联两次。
脱保护IVdde以及向B链添加二硼酸盐。
将赖氨酸残基上的ivDde保护基用在DMF中的4％肼除去，然后用DMF洗涤。立即添加溴乙酸(0.2M，2mL)在含有DIC(0.5M，2mL)的DMF中的溶液，并轻轻混合4小时。将树脂用DMF(3x5mL)洗涤。将1,3-亚苯二甲胺(1M)在DMF(5mL)中的溶液添加到树脂中并在50℃下加热10分钟。将树脂用DMF(3x5mL)和1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羧酸(0.2M，5mL)在DMF中的溶液(其中DMF中具有1M N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC，1M，1mL)、Oxyma(0.5M，2mL))洗涤并在50℃下加热30分钟。
裂解以及向B链添加DTDP。
将粗肽在TFA:TIPS:H2O(95:2.5:2.5)中用2,2'-二硫代吡啶(DTDP)整体脱保护，并轻轻搅拌。将粗溶液过滤，并将肽在冷乙醚中沉淀、离心、倾析、用附加冷乙醚洗涤，以及再次离心。将上清液倾析，并将粗肽在温和的氮气流下干燥。将粗肽溶解在20％ACN水溶液中，并通过RP-HPLC在C18柱上进行分级。
胰岛素的A链和B链与经修饰的胰岛素的组合。
将胰岛素的A链与B链在0.2M NH4HCO3与6M尿素中在pH 8下混合。将混合物轻轻搅拌，用水稀释，并通过RP-HPLC在C18柱上分级分离。
Acm保护基的脱保护和最终氧化。
将组合的中间体溶解在冰乙酸和水中并使用旋涡混合器剧烈混合。将碘在冰乙酸中的溶液(20当量)添加到反应混合物中并轻轻搅拌。将抗坏血酸溶液(5mM)直接添加到反应混合物中。将混合物稀释在20％ACN水溶液中，并通过RP-HPLC在Higgins C18柱上分级分离，以得到实例870。
对于实例1至869和871至876的合成可以遵循类似的程序。
B.在生物测定中测试化合物的活性
使用茜素红S(ARS)置换测定测试本公开的示范性化合物DS01至DS79。
使用ARS置换测定确定葡萄糖、果糖，以及乳酸盐结合(Kd)的程序
使用本领域的标准方法确定茜素红S(ARS)与测试的示范性化合物之间的结合事件的缔合常数。在25℃下在96孔板中针对浓度范围为0至0.1M的示例化合物的系列稀释液执行10-5M ARS在0.1M磷酸盐缓冲剂(pH 7.4)中的一式三份滴定。示例化合物-ARS溶液在25℃下温育5至45分钟，并且使用激发波长468nm和发射波长585nm测量吸光度强度。将强度变化与示例化合物的浓度绘图，并且拟合强度数据以产生ARS结合的缔合常数。
靶糖化合物(例如，葡萄糖)与测试的芳香族含硼基团之间的结合的缔合常数经由与示例化合物结合的ARS的置换来确定。在25℃下在96孔板中针对浓度范围为0至2.0M的靶糖化合物的系列稀释液滴定10-5M ARS和0.1M示例化合物在0.1M磷酸盐缓冲剂(pH 7.4)中的一式三份孔。将硼-ARS-碳水化合物溶液在25℃下温育30至60分钟，并在板读数器中在激发波长468nm和发射波长585nm下测量每个孔的强度。
将强度变化与目标糖化合物的浓度绘图，并将数据拟合到单点竞争方程：
y＝min(y)+(max(y)-min(y))/(1+10x-logEC50)
以产生硼化合物-靶糖化合物结合事件的缔合常数。
测试并计算DS01至DS109与葡萄糖、果糖，和/或乳酸盐的结合常数，但不测试DS76的葡萄糖结合，不测试DS57和DS75的果糖或乳酸盐结合。测试的化合物的Kd值对于葡萄糖在约0.8mM至约486mM的范围内、对于果糖在约0.9mM至约52mM的范围内，并且对于乳酸盐在约24mM至约425mM的范围内。
式I的化合物的活性的体外证明
将组成型表达人胰岛素受体同种型β的CHO细胞以35,000个细胞/孔接种在96孔组织培养微板中，并在补充有谷氨酰胺和10％胎牛血清的RPMI培养基(生长培养基)中生长过夜。第二天早上，用新鲜的生长培养基替代生长培养基。
通过将葡萄糖响应性胰岛素逐步系列稀释在不含葡萄糖、不含酚红、含有4％w/v血清白蛋白的DMEM培养基中来制备单独的微板；用适当的“高”和“低”葡萄糖浓度一式三份制备系列稀释的式I的化合物的孔，以确定式I的化合物在各种潜在血糖水平下的效力变化。
然后用无葡萄糖、无酚红的DMEM培养基替代细胞上的生长培养基5分钟。吸出培养基并用制备的板的内容物(掺加培养基)替代10分钟。吸出掺加培养基并用10％中性缓冲福尔马林固定细胞10分钟。吸出中性缓冲福尔马林，并将微板用PBS(pH 7.4)严格洗涤。然后用补充有10％v/v胎牛血清和0.1％Triton X-100的PBS(pH 7.4)封闭微板30分钟。然后在4℃下将板用在PBS+1:680v:v的Rbα-磷酸-Y1150/Y1151IR抗体中的5％FBS染色过夜(细胞信号传导技术#3024)。在用PBS(pH 7.4)严格洗涤后，将微板在37℃下在PBS+1:1000的2°Ab,HRPα-兔中的5％FBS中温育100分钟(细胞信号传导技术，#7074)。将板用PBS(pH 7.4)严格洗涤，并使用TMB底物在37℃下显色比色读数15分钟。添加0.1M盐酸停止显色，并在450nm下测量吸光度。将一式三份的吸光度值绘制在GraphPad Prism中并使用四参数逻辑回归进行分析以生成剂量响应曲线，并且比较剂量响应曲线的EC50以评估式I的示范性化合物从低葡萄糖浓度至高葡萄糖浓度的激活倍数。
实例315、318、320、565、590、606、611，以及803至880的IR磷酸化(倍数变化)的范围为≥±1.2至45。
式I的化合物的活性的体内证明
使用链脲菌素(STZ)处理在12周龄B6小鼠中诱导糖尿病。在最后一次STZ处理后3周，从侧尾静脉对小鼠的血糖进行取样，以确认糖尿病。血糖>200mg/dl的小鼠被认为是糖尿病小鼠，并在注射前禁食1至6小时。将人胰岛素和式I的化合物在无菌磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)中经由颈背皮下注射或腹膜内注射(取决于实验)。以15分钟间隔用血糖仪经由侧尾静脉对血糖进行取样。在胰岛素注射后血糖水平初始稳定一小时后，对小鼠腹膜内注射在无菌磷酸盐缓冲盐水中的葡萄糖(例如，2g/kg、4g/kg，或6g/kg；实际剂量取决于实例和实验)。示范性化合物在引入葡萄糖推注时被激活以降低血糖，而人胰岛素不以葡萄糖依赖性方式激活。
以上实验表明了本公开的示范性化合物对葡萄糖的体内优先活性响应。
链脲霉素处理的小鼠(55mg/kg，5天)接受颈动脉和颈静脉的外科导管插入术，以进行血液取样和输注。在3至4天的恢复期后，将小鼠置于实验隔室中，连接到取样/输注管线，并短暂禁食。在整个研究中连续输注生长抑素(5mg/kg/min)。在时间为0min时，以4mU/kg/min输注生物合成的人胰岛素(BHI)或式I的化合物，并以可变速率输注葡萄糖，以在预定血糖水平下达到稳态(“钳位”)。血糖(BG)被钳夹在逐步增加血糖浓度的窗口中。对钳位血糖的每一步增加测量稳态葡萄糖输注速率(GIR)并绘图，以评估作为增加的血糖的函数的GIR增加。随着BG增加，式I的化合物比BHI需要更大的GIR来保持钳位BG，这证明随着BG浓度增加，化合物葡萄糖降低作用葡萄糖响应性增加。
在对含有式FF50至FF62、FF116，以及FF121至FF134的化合物进行的基于细胞的实验中还观察到，与不具有成双烷基取代基的变体相比，在与缀合至硼氧烷或硼酸盐的氮相同的碳上具有成双烷基取代基的传感器在3至20mM葡萄糖的范围内提供高出5％至56％的葡萄糖响应性。例如，当由式FF50至FF62、FF116，以及FF121至134中的一者表示的Z1C缀合至胰岛素中的赖氨酸残基时(其中式FF50至FF62、FF116，以及FF121至134中的硼酸盐(B1，B2)由F2表示)，观察到所得胰岛素比使用2,3-二氨基丙酸代替式FF50至FF62、FF116，以及FF121至134中的一者时对3至20mM葡萄糖之间的葡萄糖水平变化的响应性高11％至56％。该数据表明，在与缀合至硼氧烷或硼酸盐的氮相同的碳上存在成双烷基取代基改善了所得胰岛素缀合物的葡萄糖响应性，并且在3至20mM葡萄糖范围的测试变化中。不希望受理论束缚，据信该一般原理适用于其它式FF50至FF62、FF116，以及FF121至FF134，提供在3至20mM或2至50mM葡萄糖范围内的葡萄糖响应性增强至少5％、至少10％、至少20％，或至少40％的框架。不希望受理论束缚，据信基于对葡萄糖响应性趋势的观察，在FF式(芳香族含硼基团与其缀合)中与胺基邻近或相距两个碳中心以内的羰基的存在通过影响通过血浆蛋白质相互作用(如与白蛋白的相互作用)关闭药物物质的活性的能力而增强葡萄糖响应性，并且这与葡萄糖亲和力无关，使得葡萄糖亲和力不受该羰基的位置影响。不希望受理论束缚，据信分子的药代动力学和潜在的白蛋白或血液蛋白质结合受到该羰基的位置影响，并且从而增强总体葡萄糖响应性，同时绝对葡萄糖亲和力得以保持或几乎相同。因此，在本发明的某些实施例中，羰基(作为酸、酰胺，或与FF式中的X的键的一部分)位于含硼化合物所缀合的两个胺中的一个相距三个或两个碳中心以内的位置。在某些实施例中，胺在彼此相距两个碳中心以内的放置使得芳香族含硼基团的空间和几何约束能够增强葡萄糖结合和选择性，并且此外，与两个胺(芳香族含硼基团与其附接)中的一个相距两个碳中心以内的羰基(例如，作为酰胺键的一部分)的存在确保了以导致化合物在血液和体内表现出葡萄糖响应性的方式的差别白蛋白结合。在一些实施例中，芳香族含硼基团所缀合的两个胺的几何约束的组合以及与胺中的一个相距1至2个碳中心以内的羰基的存在为生理血液和血浆葡萄糖水平中的葡萄糖响应性提供了必要的要求。对具有缀合至式FF50至FF62、FF116，以及FF121至134中的一者的赖氨酸的胰岛素的基于细胞的测定的实验证明，当使用式FF50至FF62、FF116，以及FF121至134中的一者如式I所述修饰一个或多个赖氨酸时，胰岛素的增强的葡萄糖响应性增加，并且其中赖氨酸存在于胰岛素中(作为插入或突变)或存在于附加到胰岛素B链的N末端或C末端或胰岛素A链的C末端的多肽中，并且其中在胰岛素序列内存在类似地经修饰的附加赖氨酸残基。通过在STZ糖尿病小鼠模型中测试式I的化合物来进一步证实结果，其中通过推注注射式I的化合物随后负荷葡萄糖并测量血糖来测量胰岛素的活性，或通过葡萄糖钳夹测定(其中胰岛素的活性被测量为血糖水平的函数)来测量胰岛素的活性。结果进一步表明了本文公开的式I的示范性化合物在体内起作用，并且响应血糖的生理变化，并且响应于血糖水平的变化而在体内提供动态胰岛素作用。
在某些实施例中，序列附加到胰岛素A链的N末端和/或C末端，和/或插入到胰岛素A链的序列中，其中胰岛素A链包含以下序列中的一者，任选地具有至多4个附加缺失和/或突变：
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和/或序列附加到或胰岛素B链的N末端和/或C末端，和/或插入到胰岛素B链的序列中，其中胰岛素B链包含以下序列中的一者，并且任选地具有至多4个附加缺失和/或突变：
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FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPK(SEQ ID NO:74)、
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGKRGFFYTPKT(SEQ ID NO:24047)，以及
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGKRGFFYTPR(SEQ ID NO:24048)。
C.示范性化合物
以下是可以根据本文所述的方法制备的式I的化合物的非限制性实例。
实例1：
实例2：
实例3：
实例4：
实例5：
实例6：
实例7：
实例8：
实例9：
实例10：
实例11：
实例12：
实例13：
实例14：
实例15：
实例16：
实例17：
实例18：
实例19：
实例20：
实例21：
实例22：
实例23：
实例24：
实例25：
实例26：
实例27：
实例28：
实例29：
实例30：
实例31：
实例32：
实例33：
实例34：
实例35
实例36：
实例37：
实例38：
实例39：
实例40：
实例41：
实例42：
实例43：
实例44：
实例45：
实例46：
实例47：
实例48：
实例49：
实例50：
实例51：
实例52：
实例53：
实例54：
实例55：
实例56：
实例57：
实例58：
实例59：
实例60：
实例61：
实例62：
实例63：
实例64：
实例65：
实例66：
实例67：
实例68：
实例69：
实例70：
实例71：
实例72：
实例73：
实例74：
实例75：
实例76：
实例77：
实例78：
实例79：
实例80：
实例81：
实例82：
实例83：
实例84：
实例85：
实例86：
实例87：
实例88：
实例89：
实例90：
实例91：
实例92：
实例93：
实例94：
实例95：
实例96：
实例97：
实例98：
实例99：
实例100：
实例101：
实例102：
实例103：
实例104：
实例105：
实例106：
实例107：
实例108：
实例109：
实例110：
实例111：
实例112：
实例113：
实例114：
实例115：
实例116：
实例117：
实例118：
实例119：
实例120：
实例121：
实例122：
实例123：
实例124：
实例125：
实例126：
实例127：
实例128：
实例129：
实例130：
实例131：
实例132：
实例133：
实例134：
实例135：
实例136：
实例137：
实例138：
实例139：
实例140：
实例141：
实例142：
实例143：
实例144：
实例145：
实例146：
实例147：
实例148：
实例149：
实例150：
实例151：
实例152：
实例153：
实例154：
实例155：
实例156：
实例157：
实例158：
实例159：
实例160：
实例161：
实例162：
实例162：
实例163：
实例164：
实例165：
实例166：
实例167：
实例168：
实例169：
实例170：
实例171：
实例172：
实例173：
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实例878：
实例879：
实例880：

Claims (66)

1.一种包含X1和一个或多个Z1c的化合物，或其互变异构体、立体异构体，或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐，或水合物，或同位素衍生物，
其中：
X1包含：
(i)NH2或OH；
(ii)包含胺的药物物质；
(iii)共价缀合至含胺接头的药物物质；或
(iv)被配置成共价缀合至药物物质的胺；
其中每个Z1c独立地选自式FF1至FF224；
其中每个Z1c直接或间接地共价缀合至X1中的胺或OH(当X1是OH时)，并且
其中式FF1至FF48为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
i是1、2、3、4、5、6，或7；
j是1、2、3、4、5、6，或7；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团；
其中式FF49至FF88为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
i是1、2、3、4、5、6，或7；
j是1、2、3、4、5、6，或7；
R1a选自COOH、CH3、H，以及OH；
R2、R3、R4，以及R5各自独立地选自CH3、H、OH，以及COOH，并且R2、R3、R4，以及R5中的至少一者是CH3或OH；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地是芳香族含硼基团；
其中式FF89至FF112为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
i是1、2、3、4、5、6，或7；并且
B1、B2，以及B3可以相同或不同，各自独立地是芳香族含硼基团、羧酸衍生物，或H，其中在含有B1、B2，以及B3基团的每个FF89至FF112结构中，所述B1、B2，以及B3基团中的至少两者独立地是芳香族含硼基团；
其中式FF113至FF136为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
i是1、2、3、4、5、6，或7；
j是1、2、3、4、5、6，或7；
k是1、2、3、4、5、6，或7；
m是1、2、3、4、5、6，或7；
每个R1独立地选自H、烷基、酰基、环烷基、卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个R1任选地包含一个或多个烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、烷基，或芳基；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团；
其中式FF137至FF160为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
i是1、2、3、4、5、6，或7；
j是1、2、3、4、5、6，或7；
k是1、2、3、4、5、6，或7；
m是1、2、3、4、5、6，或7；
每个R1独立地选自H、烷基、酰基、环烷基、卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个R1任选地包含一个或多个烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、烷基，或芳基；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团；
其中式FF161至FF164为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
i是1、2、3、4，或5；
j是1、2、3、4，或5；
针对不同值的j的每个R6、R7、R8，以及R9独立地选自H、CF3、CH3、CHF2，以及(CH2)mCH3，其中m是1、2、3、4，或5；
Y3、Y4、Y5、Y6，以及Y7各自独立地选自H、CH2—X4，以及式IV-1至IV-135；
其中X4选自-COOH、-(CH2)mCOOH、烷基、酰基、环烷基、卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个X4任选地包含一个或多个烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、烷基，或芳基；其中m是1、2、3、4，或5；
其中式FF162和FF163中的Y5、Y6，以及Y7中的至少一者不是H，并且FF164中的Y7、R8，以及R9中的至少一者不是H；并且
其中式IV-1至IV-135为：
其中Xa表示CH＝O、CHF2、CF3、CH2SH、COOH、CH2OH、CH2NO2、CH2NH2、CH3、C(CH3)3、CH(CH3)2、CH((CH2)3CH3)2，或CH(CH2 CH3)2；
Xb表示O、NH、CH2，或S；
Xc表示CH或N；
每个R10独立地选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CH＝O、OH、COOH，以及(CH2)nCH3，m是1、2、3、4，或5；并且n是1、2、3、4，或5；
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团；并且
式IV-1至IV-135中的*表示与对应式FF161至164的附接点；
其中式FF165至FF166为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
m是1、2、3、4、5、6，或7；
n是1、2、3、4、5、6，或7；
X5是S、O，或NH；并且
每个R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7；
其中式FF167至FF192为：
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团；
其中式FF193至FF209为：
其中FF208和FF209中的R是通过至少一个CH2基团共价缀合至FF208或FF209的侧链中的氨基的烷基、芳基，或卤化物，
R1和R2独立地选自H、CH3、烷基，以及式IV-1至IV-135；
i是1、2、3、4，或5；
j是1、2、3、4，或5；并且
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团，并且
其中式FF210至FF224为：
其中FF210至FF212中的R11选自式IV-1至IV-135，并且R12选自胺、羟基、烷基，
以及卤化物基团；
其中每个R13独立地选自H、CH3、烷基、芳基，以及式IV-1至IV-135；R14选自H、CH3、烷基、芳基，以及杂芳基；
其中X表示直接与X1中的胺或与直接或间接地共价缀合至X1的胺或与OH(当X1是OH时)的共价附接点；
X"表示与所述化合物中的胺--N的共价附接点，其中--表示与所述化合物中的CH2或CH基团的单共价键；
i是1、2、3、4，或5；
j是1、2、3、4，或5；并且
其中FF1至FF223中的至少一个伯胺或仲胺任选地共价缀合至B6；并且
B1、B2、B3、B4、B5，以及B6各自独立地表示芳香族含硼基团，其中在含有B1、B2，
以及B3基团的每个FF结构中，所述B1、B2，以及B3基团中的至少两者独立地是芳香族含硼基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是由式I表示的分子缀合物，或其立体异构体，或立体异构体的混合物，或药学上可接受的盐：
其中，
X1包含：
(i)NH2或OH，
(ii)包含胺的多肽药物物质，
(iii)共价缀合至含胺接头的多肽药物物质，或
(iv)被配置成共价缀合至多肽药物物质的胺；
每个Z1c独立地选自式FF1至FF224并且直接或经由Z1a和/或Z1b共价缀合至X1；
每个Z1a独立地包含使用酰胺键或肽键连接在一起的1至50个氨基酸；
每个Z1b独立地是小分子接头；
每个m'独立地是0或1；
每个n'独立地是0或正整数；
每个o'独立地是大于或等于1的整数；
每个p'是正整数；并且
q'是至少1的正整数并且不超过X1中胺基总数的2倍，其中当n'、o'、p'，或q'中的任一者是2或更大时，对应基团Z1a、Z1b，以及Z1c被独立地选择并且可以相同或不同；
其中每个Z1c独立地直接或间接地共价缀合至Z1a的胺、Z1b的胺，或X1，并且
其中任选地，所述分子缀合物可以在式I的所述分子缀合物的任何位置处包含一个或多个同位素。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物包含独立地选自式F1至F12的B1、B2，以及B3中的至少一者，或者其中所述化合物包含独立地选自式F1至F10的B4、B5，以及B6中的至少一者，
其中式F1至F10为：
其中对于B1、B2，以及B3：
一个R1表示(C＝O)---*、S(＝O)(＝O)---*、(CH2)m(C＝O)---*，或(CH2)m---*，其中---*表示与Z1c的其余部分的附接点，并且m是1、2、3、4、5、6，或7；并且
每个剩余的R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7；
其中对于B4和B5：
B4的一个R1表示其中---表示与Z1C的所述其余部分的附接点，并且B5的一个R1表示(C＝O)---*、S(＝O)(＝O)---*、(CH2)m(C＝O)---*，或(CH2)m---*，其中---*表示与Z1C的所述其余部分的附接点，并且m是1、2、3、4、5、6，或7；并且
每个剩余的R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7；
其中对于B6：
B6的一个R1表示其中---表示与所述化合物的其余部分的附接点，并且m是1、2、3、4、5、6，或7；并且
每个剩余的R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7；
其中，
对于式F3至F4：
RW是O或S；
对于式F5至F10：
Y8选自O、N，以及NR，其中R是烷基或H；
Y9是H、CH3，或烷基，条件是当Y8是O时，Y9是CH3或烷基；
每个Y10独立地选自H、CH3、F、CF3，以及OCH3；并且
i是1、2，或3；并且
其中式F11至F12为：
j是1、2、3、4、5、6，或7；并且
---表示与Z1c的所述其余部分的附接点。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物包含选自式IIa至IIai和式IIIa至IIIai的至少一个Z1b，
其中式IIa至IIai为：
其中：
r是0、1、2、3、4，或5；
s是0、1、2、3、4，或5；
W表示CH2---～或(C＝O)---～，其中---～是与X1的共价键；并且
每个V1独立地选自以及并且每个V2是其中---是朝向连续的Z1b、Z1a，或Z1c的共价键，条件是V1在连接到Z1c时是并且Z1a与Z1b单元之间的共价键各自独立地包含胺键或酰胺键；并且当n'＝0且m'＝1时，Z1a通过胺键或酰胺键直接缀合至X1，并且
其中式IIIa至IIIai为：
其中：
r是1、2、3、4，或5；
s是1、2、3、4，或5；并且
每个V1独立地选自以及并且每个V2是其中---是朝向连续的Z1b、Z1a，或Z1c的共价键，条件是V1在连接到Z1c时是并且Z1a与Z1b单元之间的所述共价键各自独立地包含胺键或酰胺键；并且当n'＝0且m'＝1时，Z1a通过胺键或酰胺键直接缀合至X1。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中至少一个Z1c经由选自(i)式FL1至FL19的接头间接地共价缀合：
其中，在式FL1至FL19中：
Z"表示朝向X1的附接点；
R"表示朝向Z1c的附接点；
p是1、2、3、4，或5，
q是1、2、3、4，或5，
r是1、2、3、4，或5；并且
任何伯胺任选地乙酰化或烷基化；以及
(ii)包含直接缀合至Z1c的至少一个胺基的L-或D-氨基酸，其中所述氨基酸的酸官能团朝向式I中的X1缀合。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中n'是1并且所述Z1b中的每一个独立地选自(i)式FL1至FL19：
其中，在式FL1至FL19中：
Z"表示朝向X1的附接点；
R"表示朝向Z1c的附接点；
p是1、2、3、4，或5，
q是1、2、3、4，或5，
r是1、2、3、4，或5；并且
任何伯胺任选地乙酰化或烷基化；以及
(ii)包含直接缀合至Z1c的至少一个胺基的L-或D-氨基酸，其中所述氨基酸的酸官能团朝向式I中的X1缀合。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物包含药物物质，所述药物物质包含人胰腺的人多肽激素、胰岛素、胰高血糖素、GLP-1、生长抑素、胃抑制多肽、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、包含来自两种或更多种人多肽激素的序列的杂合肽，或其类似物。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中：
X1包含人胰岛素或人胰岛素类似物，所述人胰岛素或人胰岛素类似物包含A链和B链，其中所述A链包含选自SEQ ID NO 1和SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 33的序列，并且
所述B链包含选自SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 34至SEQ ID NO 74、SEQ ID NO 24047，
以及SEQ ID NO 24048的序列；
每个Z1c独立地选自FF1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116、FF163、FF193、FF194、FF203，以及FF221至FF224，并且直接或经由所述接头间接地共价缀合至Z1a和/或Z1b或X1；
每个Z1a独立地不存在或独立地包含选自K、GK、KGSH(SEQ ID NO:24049)、KGSHK(SEQID NO:4238)、KNSTK(SEQ ID NO:5085)、GKASHK(SEQ ID NO:12414)、GKEEEK(SEQ ID NO:12677)、GKEEHK(SEQ ID NO:12680)、GKGHSK(SEQ ID NO:13120)、GKGSH(SEQ ID NO:24050)、GKGSHK(SEQ ID NO:13198)、GKGSTK(SEQ ID NO:13205)、GKHENK(SEQ ID NO:13271)、GKNSHK(SEQ ID NO:13982)、GKNSTK(SEQ ID NO:13989)、GKQSSK(SEQ ID NO:14380)、GKYQFK(SEQ ID NO:15128)、GKGSKK(SEQ ID NO:24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO:24046)、GKGPSK(SEQ ID NO:24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO:24043)，以及GSHKGSHK(SEQ IDNO:24042)的序列；
每个所述接头选自FL1、FL3、FL4，以及FL5；
每个m'独立地是0或1；
每个n'独立地是0、1、2，或3；
每个o'独立地是1、2、3、4，或5；
每个p'是1、2、3、4，或5；并且
q'是1、2、3，或4，其中当n'、o'、p'，或q'中的任一者是2或更大时，对应基团Z1a、Z1b，以及Z1c被独立地选择并且可以相同或不同；并且
其中每个Z1c独立地直接或间接地共价缀合至Z1a的胺、Z1b的胺，或X1。
9.根据权利要求5或8所述的化合物，其中：
X1包含所述人胰岛素或人胰岛素类似物，所述人胰岛素或人胰岛素类似物包含A链和B链，其中所述A链包含SEQ ID NO:1；并且所述B链选自SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 36、SEQ IDNO 24047，以及SEQ ID NO 24048；
每个Z1c独立地选自FF1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116、FF193、FF194、FF203，以及FF221至FF224，并且直接或经由所述接头间接地共价缀合至Z1a和/或Z1b或X1；
每个Z1a独立地包含选自K、GK、KGSH(SEQ ID NO:24049)、KGSHK(SEQ ID NO:4238)、KNSTK(SEQ ID NO:5085)、GKASHK(SEQ ID NO:12414)、GKEEEK(SEQ ID NO:12677)、GKEEHK(SEQ ID NO:12680)、GKGHSK(SEQ ID NO:13120)、GKGSH(SEQ ID NO:24050)、GKGSHK(SEQID NO:13198)、GKGSTK(SEQ ID NO:13205)、GKHENK(SEQ ID NO:13271)、GKNSHK(SEQ IDNO:13982)、GKNSTK(SEQ ID NO:13989)、GKQSSK(SEQ ID NO:14380)、GKYQFK(SEQ ID NO:15128)、GKGSKK(SEQ ID NO:24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO:24046)、GKGPSK(SEQ ID NO:24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO:24043)，以及GSHKGSHK(SEQ ID NO:24042)的序列；
每个所述接头独立地不存在或独立地选自FL3和FL5；
每个m'独立地是0或1；
每个n'独立地是0或2；
每个o'独立地是1、2，或3；
每个p'是1、2，或3；并且
q'是1、2，或3，其中当n'、o'、p'，或q'中的任一者是2或更大时，所述对应基团Z1a、Z1b，以及Z1c被独立地选择并且可以相同或不同；
其中每个Z1c独立地直接或间接地共价缀合至Z1a的胺、Z1b的胺，或X1。
10.根据权利要求2至9中任一项所述的化合物，其中所述Z1a中的每一个独立地不存在或独立地包含选自K、GK、KGSH(SEQ ID NO:24049)、GKGSH(SEQ ID NO:24050)、KGSHK(SEQID NO:4238)，以及GKGSHK(SEQ ID NO:13198)的序列。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的化合物，其中所述Z1c中的每一个独立地选自FF1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116，以及FF221至FF224，并且其中所述B1和所述B2独立地选自式F1和F2。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述B1和所述B2是F2。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中B1或B2中的至少一个R1是F或CF3。
14.根据权利要求2至4和6至11中任一项所述的化合物，其中Z1b独立地不存在、是FL3，或是FL5。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中所述Z1c中的每一个独立地选自FF10、FF12、FF116、FF221、FF222，以及FF224。
16.根据权利要求2至4和6至7中任一项所述的化合物，其中：
每个B1和B2是F2并且使用酰胺键共价缀合至Z1c，
每个Z1b独立地不存在；是FL3，其中p是1、2，或3；或是FL5，其中p是2、3，或4；
每个FF独立地选自FF10、FF12、FF116、FF134、FF163、FF193、FF203、FF221、FF222，以及FF224；其中每个FF12和FF222具有(S,R)或(S,S)立体化学；
每个Z1c直接或通过FL3或FL5间接地缀合至X1中的一个或多个赖氨酸侧链中的胺基或X1中的N末端；并且
X1是多肽药物物质和/或胰岛素，任选地具有0至4个替代、插入，或突变为赖氨酸的残基，并且其中所述赖氨酸各自直接或间接地缀合至Z1c。
17.根据权利要求1至2、8和9中任一项所述的化合物，其中Z1c是FF224，n'是0，并且Z1a是含胺的氨基酸。
18.根据权利要求2至17中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
19.根据权利要求2至18中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
以及
20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述化合物选自
21.根据权利要求1至2和8至9中任一项所述的化合物，其中Z1c经由接头直接共价缀合至X1，并且其中所述接头独立地选自γ-谷氨酸、β-丙氨酸，以及
式FL3，
其中p是1、2，或3；以及
式FL5，
其中p是2、3，或4。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物，其中X1是OH或NH2，并且所述化合物还包含直接或间接地共价缀合至所述化合物的药物物质。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
实例315：
实例318：
实例320：
实例605：
实例606：
实例607：
实例608：
实例610：
实例611：
实例612：
实例589：
实例590：
实例591：
实例592：
实例593：
实例594：
实例595：
实例562：
实例563：
实例564：
实例565：
实例566：
实例567：
实例568：
实例569：
实例570：
实例571：
实例572：
实例573：
实例574：
实例803：
实例804：
实例805：
实例806：
实例807：
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实例809：
实例810：
实例811：
实例812：
实例813：
实例814：
实例815：
实例816：
实例817：
实例818：
实例819：
实例820：
实例821：
实例822：
实例823：
实例824：
实例825：
实例826：
实例827：
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实例829：
实例830：
实例831：
实例832：
实例833：
实例834：
实例835：
实例836：
实例837：
实例838：
实例839：
实例840：
实例841：
实例842：
实例843：
实例844：
实例845：
实例846：
实例847：
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实例850：
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实例852：
实例853：
实例854：
实例855：
实例856：
实例857：
实例858：
实例859：
实例860：
实例861：
实例862：
实例863：
实例864：
实例865：
实例866：
实例867：
实例868：
实例869：
实例870：
实例871：
实例872：
实例873：
实例874：
实例875：
实例876：
实例877：
实例878：
实例879：
和实例880：
24.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1是多肽药物物质和/或胰岛素，任选地具有0至4个替代、插入，或突变为赖氨酸的残基，并且其中所述赖氨酸各自缀合至Z1c。
25.根据权利要求1或2所述的化合物，其中一个或多个胺各自独立地乙酰化和/或独立地烷基化。
26.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1包含多肽药物物质，并且与X1的共价缀合是与一个或多个赖氨酸残基中的氨基和/或与X1中的N末端氨基的共价缀合。
27.根据权利要求1或2所述的化合物，其中每个R1独立地选自C1至C22烷基、C1至C22酰基、(C3至C8)环烷基、C1至C22卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个R1任选地包含一个或多个C1至C22烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、C1至C22烷基，或芳基。
28.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X4选自-COOH、-(CH2)mCOOH、C1至C22烷基、C1至C22酰基、(C3至C8)环烷基、C1至C22卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个X4任选地包含一个或多个C1至C22烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、C1至C22烷基，或芳基；其中m是1、2、3、4，或5。
29.根据权利要求3所述的化合物，其中Y9的烷基是C1至C22烷基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中Y9是CH3。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中FF1至FF223中的所述至少一个伯胺或仲胺共价缀合至B6。
32.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物中的胺经由酰胺键缀合至芳香族含硼基团。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述芳香族含硼基团选自苯基硼酸、硼氧烷，以及苯基硼酸盐。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中所述化合物被配制在溶液中，所述溶液包含以下各项中的一者或多者：缓冲剂、稳定剂、血管扩张剂、防腐剂、表面活性剂、盐、糖，或含有一个或多个羟基、醇、二醇，或酚的化合物。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述溶液包含柠檬酸盐、锌，和/或甲酚中的一者或多者。
36.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z1c缀合至半胱氨酸。
37.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物直接或通过接头共价缀合至二醇、糖、碳水化合物，或含二醇的分子。
38.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物共价缀合至抗体、白蛋白，或其片段，或直接或通过接头共价缀合至可以与存在于人血浆中的至少一种蛋白质结合的分子。
39.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述化合物包含选自以下各项的至少一个Z1c：
40.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物包含至少一个Z1c，所述至少一个Z1c具有至少一个手性中心并且选自FF1、FF2、FF5、FF9、FF11至FF13、FF15至FF24、FF27、FF31、FF34至FF36、FF38、FF39、FF43至FF58、FF60至FF70、FF72至FF75、FF77至FF80、FF82至FF84、FF86至FF212、FF216至FF220、FF222、FF223，及其组合。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述化合物包含至少一个FF12和/或FF116；并且
其中FF12和FF116的立体化学独立地选自(S,S)；(S,R)；(R,R)；以及(R,S)。
42.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1包含人胰岛素或人胰岛素类似物，所述人胰岛素或人胰岛素类似物包含A链和B链，其中所述人胰岛素类似物的所述A链的C末端任选地延伸有至多20个残基的多肽，和/或所述人胰岛素类似物的所述B链的N末端任选地延伸有至多10个残基的多肽。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中X1包含具有胺侧链的至少一个赖氨酸，并且Z1c直接共价缀合至所述胺侧链。
44.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X1包含通过含酸接头共价缀合至至少一个Z1c的药物物质。
45.一种包含至少一种根据权利要求1至44中任一项所述的化合物的组合物或混合物，所述组合物或混合物用作用于治疗糖尿病、用于控制血糖水平，或基于含二醇的小分子或糖的生理水平来控制药物的释放的药剂。
46.一种将根据权利要求1至44中任一项所述的化合物作为治疗剂或预防剂施用至人受试者的方法。
47.一种制作根据权利要求1至44中任一项所述的化合物的方法，其中所述方法包含至少一个烷基化和/或酰胺化步骤。
48.一种通过施用包含根据权利要求1至44和实例1至880中任一项所述的化合物的装置或制剂来治疗受试者的方法。
49.一种治疗或预防糖尿病、葡萄糖耐量降低、高血糖症，或代谢综合征的方法，其中所述方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至44中任一项所述的化合物或根据权利要求45所述的组合物或混合物。
50.一种选自式FF1至FF224的化合物：
其中式FF1至FF48为：
其中X选自胺、OH，以及卤素；并且
i是1、2、3、4、5、6，或7；
j是1、2、3、4、5、6，或7；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团；并且
其中式FF49至FF88为：
其中X选自胺、OH，以及卤素；
i是1、2、3、4、5、6，或7；
j是1、2、3、4、5、6，或7；
R1a选自COOH、CH3、H，以及OH；
R2、R3、R4，以及R5各自独立地选自CH3、H、OH，以及COOH，并且R2、R3、R4，以及R5中的至少一者是CH3或OH；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地是芳香族含硼基团；并且
其中式FF89至FF112为：
其中X选自胺、OH，以及卤素；
i是1、2、3、4、5、6，或7；并且
B1、B2，以及B3可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团、羧酸衍生物，或H，其中每个FF结构中的B1、B2，以及B3中的至少两者独立地是芳香族含硼基团；并且
其中式FF113至FF136为：
其中X选自胺、OH，以及卤素；i是1、2、3、4、5、6，或7；j是1、2、3、4、5、6，或7；k是1、2、3、4、5、6，或7；m是1、2、3、4、5、6，或7；
每个R1独立地选自H、烷基、酰基、环烷基、卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个R1任选地包含一个或多个烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、烷基，或芳基；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团；并且
其中式FF137至FF160为：
其中X选自胺、OH，以及卤素；
i是1、2、3、4、5、6，或7；
j是1、2、3、4、5、6，或7；
k是1、2、3、4、5、6，或7；
m是1、2、3、4、5、6，或7；
每个R1独立地选自H、烷基、酰基、环烷基、卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个R1任选地包含一个或多个烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、烷基，或芳基；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团；并且
其中式FF161至FF164为：
其中X选自胺、OH，以及卤素；
i是1、2、3、4，或5；
j是1、2、3、4，或5；
针对不同值的j的每个R6、R7、R8，以及R9独立地选自H、CF3、CH3、CHF2，以及(CH2)mCH3，其中m是1、2、3、4，或5；
Y3、Y4、Y5、Y6，以及Y7各自独立地选自H、CH2—X4，以及式IV-1至IV-135；
其中X4选自-COOH、-(CH2)mCOOH、烷基、酰基、环烷基、卤代烷基、芳基，以及杂芳基，每个X4任选地包含一个或多个烷基卤、卤化物、巯基、醛、胺、酸、羟基、烷基，或芳基；其中m是1、2、3、4，或5；
其中式FF162和FF163中的Y5、Y6，以及Y7中的至少一者不是H，并且FF164中的Y7、R8，以及R9中的至少一者不是H；并且
其中式IV-1至IV-135为：
其中：
Xa表示CH＝O、CHF2、CF3、CH2SH、COOH、CH2OH、CH2NO2、CH2NH2、CH3、C(CH3)3、CH(CH3)2、CH((CH2)3CH3)2，或CH(CH2 CH3)2；
Xb表示O、NH、CH2，或S；
Xc表示CH或N；
每个R10独立地选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CH＝O、OH、COOH，以及(CH2)nCH3，m是1、2、3、4，或5；并且n是1、2、3、4，或5；
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团；并且
式IV-1至IV-135中的*表示与对应式FF161至164的附接点；并且
其中式FF165至FF166为：
其中X选自胺、OH，以及卤素；
m是1、2、3、4、5、6，或7；
n是1、2、3、4、5、6，或7；
X5是S、O，或NH；并且
每个R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7；并且
其中式FF167至FF192为：
其中X选自胺、OH，以及卤素；
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团，并且
其中式FF193至FF209为：
其中FF208和FF209中的R是通过至少一个CH2基团共价缀合至FF208或FF209的侧链中的氨基的烷基、芳基，或卤化物；
R1和R2独立地选自H、CH3、烷基，以及式IV-1至IV-135；
i是1、2、3、4，或5；
j是1、2、3、4，或5；并且
其中X选自胺、OH，以及卤素；并且
B1和B2可以相同或不同，各自独立地表示芳香族含硼基团；并且
其中式FF210至FF224为：
其中FF210至FF212中的R11独立地选自式IV-1至IV-135，并且R12选自胺、羟基、烷基，以及卤化物基团；
其中每个R13独立地选自H、CH3、烷基、芳基，以及式IV-1至IV-135；R14选自H、CH3、烷基、芳基，以及杂芳基；
其中X独立地选自胺、OH，以及卤素；
X"是胺；
i是1、2、3、4，或5；
j是1、2、3、4，或5；并且
其中FF1至FF223中的至少一个伯胺或仲胺任选地共价缀合至B6；并且
B1、B2、B3、B4、B5，以及B6各自独立地表示芳香族含硼基团，其中在含有B1、B2，以及B3基团的每个FF结构中，所述B1、B2，以及B3基团中的至少两者独立地是芳香族含硼基团；并且
当X在式FF1至FF223中的任一者中是胺时，X任选地乙酰化或烷基化。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中所述化合物包含独立地选自式F1至F12的B1、B2，以及B3中的至少一者，或者其中所述化合物包含独立地选自式F1至F10的B4、B5，以及B6中的至少一者，
其中式F1至F10为：
其中对于B1、B2、B3：
一个R1表示(C＝O)---*、S(＝O)(＝O)---*、(CH2)m(C＝O)---*，或(CH2)m---*，其中---*表示与Z1c的其余部分的附接点，并且m是1、2、3、4、5、6，或7；
每个剩余的R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7；
其中对于B4、B5：
B4的一个R1表示其中---表示与X1中的胺的附接点(表示共价键)，并且B5的一个R1表示(C＝O)---*、S(＝O)(＝O)---*、(CH2)m(C＝O)---*，或(CH2)m---*，其中---*表示与X1中的相同胺的附接点，并且m是1、2、3、4、5、6，或7；
每个剩余的R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7；
其中对于B6：
B6的一个R1表示其中---表示与所述化合物的其余部分的附接点(表示共价键)，并且m是1、2、3、4、5、6，或7；
每个剩余的R1独立地选自H、F、Cl、Br、OH、CH2-NH2、NH2、(C＝O)-NH2、CH＝O、SO2CH3、SO2CF3、CF3、CHF2、NO2、CH3、OCH3、O(CH2)mCH3、—(SO2)NH CH3、—(SO2)NH(CH2)mCH3，以及OCF3，其中m是1、2、3、4、5、6，或7；
对于式F3至F4：
RW是O或S；
对于式F5至F10：
Y8选自O、N，以及NR，其中R是烷基或H；
Y9是H、CH3，或烷基，条件是当Y8是O时，Y9是CH3或更高级烷基；
每个Y10独立地选自H、CH3、F、CF3，以及OCH3；并且
i是1、2，或3；并且
其中式F11至F12为：
j是1、2、3、4、5、6，或7；并且
---表示与Z1c的所述其余部分的所述附接点。
52.根据权利要求50或51所述的化合物，其中所述化合物选自：
N-(3-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)丙基)-N-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸(DS01)；
N-(4-((4-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)环己基)甲基)环己基)-N-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸(DS02)；
N-(4-((3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸(DS03)；
N-(3-((3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸(DS04)；
N-(4-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)丁基)-N-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸(DS05)；
N-(3-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰胺基)丙基)-N-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS06)；
N-(3-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰胺基)-2,2-二甲基丙基)-N-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS07)；
双(3-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS08)；
N-(4-((3-二羟硼基-5-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS09)；
N-(3-((3-二羟硼基-5-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS10)；
N-(2-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰胺基)环己基)-N-(3-二羟硼基-5-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS11)；
N-(3-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)丙基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS12)；
N-(4-((4-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)环己基)甲基)环己基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS13)；
N-(3-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)-2,2-二甲基丙基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS14)；
N-(4-((3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS15)；
N-(3-((3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS16)；
N-((1S,2R)-2-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)环己基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS17)；
N-((1S,2S)-2-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)环己基)-N-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS18)；
N-(3-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)丙基)-N-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰基)甘氨酸(DS19)；
N-(4-((4-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)环己基)甲基)环己基)-N-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰基)甘氨酸(DS20)；
双(3-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS21)；
N-(4-((3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰基)甘氨酸(DS22)；
N-(3-((3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰基)甘氨酸(DS23)；
N-(2-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)环己基)-N-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰基)甘氨酸(DS24)；
N-(3-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)丙基)-N-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS25)；
N-(4-((4-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)环己基)甲基)环己基)-N-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS26)；
N-(3-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)-2,2-二甲基丙基)-N-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS27)；
双(3-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS28)；
N-(4-((4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS29)；
N-(3-((4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-N-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS30)；
N-((1S,2R)-2-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)环己基)-N-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS31)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(3-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS32)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(5-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)戊基)甘氨酸(DS33)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(3-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-2,2-二甲基丙基)甘氨酸(DS34)；
双(3-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS35)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(3-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)甲基)苄基)甘氨酸(DS36)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-((1S,2R)-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)环己基)甘氨酸(DS37)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丁基)甘氨酸(DS38)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-((1S,2S)-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)环己基)甘氨酸(DS39)；
(R)-N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS40)；
(S)-N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丙基)甘氨酸(DS41)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)环己基)甘氨酸(DS42)；
N-(3-(4-二羟硼基-3,5-二氟苯甲酰胺基)丙基)-N-(4-二羟硼基-3,5-二氟苯甲酰基)甘氨酸(DS43)；
N-(3-(4-二羟硼基-2-氟苯甲酰胺基)丙基)-N-(4-二羟硼基-2-氟苯甲酰基)甘氨酸(DS44)；
N-(2-(N-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)乙基)-N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)甘氨酸(DS45)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(2-(1-羟基-N-(2-羟基乙基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)乙基)甘氨酸(DS46)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(5-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)己基)甘氨酸(DS47)；
N-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-N-(4-((4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)环己基)甲基)环己基)甘氨酸(DS48)；
((2S,4S)-1-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS49)；
((2S,4S)-4-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)-1-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS50)；
((2S,4S)-4-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)-1-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS51)；
((2S,4S)-4-(5-二羟硼基-2-氟苯甲酰胺基)-1-(5-二羟硼基-2-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS52)；
(S)-(1,4-双(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)哌嗪-2-羰基)甘氨酸(DS53)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-N-苄基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS54)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS55)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-N-乙基-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS56)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-丙基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS57)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-异丁基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS58)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-((5-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS59)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-异戊基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS60)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-(喹啉-5-基甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS61)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS62)；
(S)-N-(3-氨基-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-3-氧代丙基)-1-羟基-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS63)；
(3-((2S,4S)-4-(5-二羟硼基-2-(甲基磺酰基)苯甲酰胺基)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-羰基)-4-(甲基磺酰基)苯基)硼酸(DS64)；
(4-(((3S,5S)-1-(4-二羟硼基-2,6-二氟苯甲酰基)-5-氨基甲酰基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)-3,5-二氟苯基)硼酸(DS65)；
(R,E)-4,5-双(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)戊-2-烯酸(DS66)；
(2S,4S)-1-(1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-甲酰胺(DS67)；
N,N'-((2S,3S)-1-氨基-1-氧代丁烷-2,3-二基)双(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺)(DS68)；
(R)-3,4-双(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丁酸(DS69)；
3-((2S,4S)-1-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酸(DS70)；
(S)-3-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-甲酰胺基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丁酸(DS71)；
(R)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-甲酰胺基)-5-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)戊酸(DS72)；
(2S,4R)-1-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羧酸(DS73)；
(2S,4R)-1-(1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羧酸(DS74)；
(2S,3S)-3-(1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-2-(1-羟基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-甲酰胺基)丁酸(DS75)；
(R)-5-(1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-4-(1-羟基-7-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-甲酰胺基)戊酸(DS76)；
((2S,4S)-1-(5-二羟硼基-2-硝基苯甲酰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS77)；
((2S,4S)-1-(5-二羟硼基-2-(甲基磺酰基)苯甲酰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS78)；
((2S,4S)-1-(3-二羟硼基-2,6-二氟苯甲酰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸(DS79)；
(S)-(3-((3-二羟硼基-4-氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-硝基苯基)硼酸(DS80)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-3,5-二氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-硝基苯基)硼酸(DS81)；
(S)-(3-((3-硼苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-硝基苯基)硼酸(DS82)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-2-甲氧基苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-硝基苯基)硼酸(DS83)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-2-(三氟甲基)苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-硝基苯基)硼酸(DS84)；
(S)-(5-((3-二羟硼基-N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-4-氟苯甲酰胺基)甲基)-2-氟苯基)硼酸(DS85)；
(S)-(5-((4-二羟硼基-3,5-二氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS86)；
(S)-(3-((3-二羟硼基-N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-4-氟苯甲酰胺基)甲基)苯基)硼酸(DS87)；
(S)-(5-((4-二羟硼基-2-甲氧基苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS88)；
(S)-(5-((4-二羟硼基-3-(三氟甲基)苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS89)；
(S)-(4-((3-二羟硼基-4-氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS90)；
(S)-(4-((4-二羟硼基-3,5-二氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS91)；
(S)-(4-((3-硼苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS92)；
(S)-(4-((4-二羟硼基-2-甲氧基苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS93)；
(S)-(4-((4-二羟硼基-2-(三氟甲基)苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-2-氟苯基)硼酸(DS94)；
(S)-(5-((3-二羟硼基-5-溴-N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)苯甲酰胺基)甲基)-2-氟苯基)硼酸(DS95)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-3,5-二氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-溴苯基)硼酸(DS96)；
(S)-(3-((3-二羟硼基-5-溴-N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)苯甲酰胺基)甲基)苯基)硼酸(DS97)；
(S)-(3-((3-二羟硼基-5-溴-N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)苯甲酰胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)硼酸(DS98)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-2-(三氟甲基)苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-溴苯基)硼酸(DS99)；
(S)-(3-((3-二羟硼基-4-氟苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)硼酸(DS100)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-3-甲氧基苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)硼酸(DS101)；
(S)-(3-((4-二羟硼基-2-(三氟甲基)苄基)(5,6-二氨基-6-氧代己基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)硼酸(DS102)；
(S)-(4-((N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)甲基)-2-氟苯基)硼酸(DS103)；
(S)-(4-((N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)硼酸(DS104)；
(S)-(3-((N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)甲基)苯基)硼酸(DS105)；
(S)-(4-((N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)硼酸(DS106)；
(S)-N-(5,6-二氨基-6-氧代己基)-1-羟基-N-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS107)；
(S)-N-(4-氨基-3-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-4-氧代丁基)-1-羟基-N-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS108)；
(S)-N-(6-氨基-5-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)-6-氧代己基)-1-羟基-N-((1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-基)甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺(DS109)；
(2S,4S)-1-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羧酸(DS110)；
(2S,3S)-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-5-甲酰胺基)-3-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)丁酸(DS111)；以及
(2S,4R)-1-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-羰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羧酸(DS112)。
53.根据权利要求1至44和50至52中任一项所述的化合物，其中所述化合物用作制造药物物质或预防性化合物的治疗剂的中间体。
54.一种包含A链和B链的人胰岛素类似物，
其中所述A链的序列包含：
Xaa'Xbb'Xcc'Xdd'Xee'Xff'Xgg'VEQCCXhh'Xii'ICSLYQLENYCNXjj'Xkk'Xll'Xmm'Xnn'Xoo'Xpp'(SEQ IDNo:24015)；并且
其中所述B链的序列包含：
(i)
XaaXbbXccXddKXeeXffXggXhhXiiXjjKXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXssXttXu uXvvXww(SEQ ID NO:24016)，
其中Xaa'、Xbb'、Xcc'、Xdd'、Xee'、Xff'、Xgg'、Xhh'、Xii'、Xjj'、Xkk'、Xll'、Xmm'、Xnn'、Xoo'、Xpp'、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y，以及W，
(ii)
XaaXbbXccXddKPXeeXffXggXhhXiiXjjXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXssXttXu uXvvXww(SEQ ID NO:24017)，
其中Xaa'、Xbb'、Xcc'、Xdd'、Xee'、Xff'、Xgg'、Xhh'、Xii'、Xjj'、Xkk'、Xll'、Xmm'、Xnn'、Xoo'、Xpp'、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y，以及W，并且其中Xee选自氨基酸残基A、E、F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y，以及W，
(iii)
XaaXbbXccXddKXeeXffXggXhhXiiXjjKXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXssXttXu uXvvXww(SEQ ID NO:24018)，
其中Xaa'、Xbb'、Xcc'、Xdd'、Xee'、Xff'、Xgg'、Xhh'、Xii'、Xjj'、Xkk'、Xll'、Xmm'、Xnn'、Xoo'、Xpp'、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者存在，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者是G，
(iv)
XaaXbbXccXddKXeeXffXggXhhXiiXjjKXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXssXttXu uXvvXww(SEQ ID NO:24019)，
其中Xaa'、Xbb'、Xcc'、Xdd'、Xee'、Xff'、Xgg'、Xhh'、Xii'、Xjj'、Xkk'、Xll'、Xmm'、Xnn'、Xoo'、Xpp'、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者存在，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者是S，或者
(v)
XaaXbbXccXddKXeeXffXggXhhXiiXjjKXkkXllXmmXnnQHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqqGFFYTXrrXssXttXu uXvvXww(SEQ ID NO:24020)，
其中Xaa'、Xbb'、Xcc'、Xdd'、Xee'、Xff'、Xgg'、Xhh'、Xii'、Xjj'、Xkk'、Xll'、Xmm'、Xnn'、Xoo'、Xpp'、Xaa、Xbb、Xcc、Xdd、Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj、Xkk、Xll、Xmm、Xnn、Xoo、Xpp、Xqq、Xrr、Xss、Xtt、Xuu、Xvv，以及Xww各自独立地不存在或选自氨基酸残基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、
Xjj中的至少两者存在，并且Xee、Xff、Xgg、Xhh、Xii、Xjj中的至少一者是S且另一者是G。
55.根据权利要求54所述的胰岛素，其中所述A链包含选自SEQ ID NO 1和SEQ ID NO 3至SEQ ID NO 33的序列，并且任选地在N末端和/或C末端处附加有选自以下各项中的至少一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY、SEQ ID NO 75至SEQ IDNO 24014、KGSH(SEQ ID NO:24049)、GKGSH(SEQ ID NO:24050)、GKGSKK(SEQ ID NO:24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO:24046)、GKGPSK(SEQ ID NO:24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO:24043)，以及GSHKGSHK(SEQ ID NO:24042)；并且
其中所述B链包含选自SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 34至SEQ ID NO 74、SEQ ID NO24047，以及SEQ ID NO 24048的序列，并且任选地在N末端和/或C末端处附加有选自以下各项中的至少一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY、SEQ ID NO 75至SEQ ID NO 24014、KGSH(SEQ ID NO:24049)、GKGSH(SEQ ID NO:24050)、GKGSKK(SEQ IDNO:24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO:24046)、GKGPSK(SEQ ID NO:24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO:24043)，以及GSHKGSHK(SEQID NO:24042)。
56.根据权利要求54所述的胰岛素，其中所述A链和/或所述B链中添加或缺失不超过4个残基。
57.根据权利要求54所述的胰岛素，其中K残基存在于所述A链和/或所述B链的所述N末端处，和/或
其中不超过三个K残基存在于所述A链和/或所述B链的所述N末端处，和/或
其中(i)A14处的酪氨酸被谷氨酸替代，和/或(ii)B16处的酪氨酸被组氨酸替代，和/或(iii)B25处的苯丙氨酸被组氨酸替代，和/或
其中选自所述B链的残基B20、B21，以及B22至B29、所述A链的残基A4或A8，以及任选地延伸的多肽的残基的一至三个残基是赖氨酸残基，和/或
其中仅一个K残基存在于B链的所述N末端的10个残基内。
58.根据权利要求1至44和50至52中任一项所述的化合物，其中X1包含根据权利要求54至57中任一项所述的胰岛素。
59.根据权利要求54至57中任一项所述的胰岛素，其中一至四个赖氨酸残基的侧链的氨基各自独立地如根据权利要求2的式I所述共价缀合。
60.根据权利要求54至57中任一项所述的胰岛素，其中所述胰岛素如根据权利要求2的式I所述共价缀合，
n'＝0并且Z1a的C末端通过肽键直接缀合至胰岛素的所述B链的所述N末端；
Z1a包含选自K、P、E、G、S、T、A，以及R的至少一个氨基酸，使得所述序列包含至少一个赖氨酸、至少一个脯氨酸，以及选自H、R、A，以及T的至少一个氨基酸；并且
Z1a中至少一个赖氨酸侧链的所述氨基如式I所述共价缀合。
61.根据权利要求54至57中任一项所述的胰岛素，其中所述胰岛素如根据权利要求2的式I所述共价缀合，
Z1a包含多肽，所述多肽包含序列(XA1A2A3X)m(SEQ ID NO:24022)，其中：
A1、A2，以及A3各自独立地是L-或D-氨基酸；
m是1至4范围内的整数；
每个X是K或KP；并且
Z1a中至少一个赖氨酸侧链的ε胺基如式I所述共价缀合。
62.根据权利要求54至57中任一项所述的胰岛素，其中所述胰岛素如根据权利要求2的式I所述共价缀合，
Z1a包含多肽，所述多肽包含选自以下各项的序列：(XA1X)m(GGGGS)n(SEQ ID NO:24023)、(XA1A2X)m(GGGGS)n(SEQ ID NO:24024)、(XA1A2A3X)m(GGGGS)n(SEQ ID NO:24025)、(XA1X)m(GGGGS)n(XA2X)o(SEQ ID NO:24026)，以及
(XA1A2X)m(GGGGS)n(XA3A4X)o(SEQ ID NO:24027)，其中：
A1、A2、A3，以及A4各自独立地是L-或D-氨基酸；
m是1至4范围内的整数；
n是1至4范围内的整数；
o是1至4范围内的整数；
每个X是K或KP；并且
Z1a中至少一个赖氨酸侧链的每个赖氨酸侧链的ε胺基进一步如式I所述共价缀合。
63.根据权利要求54至57中任一项所述的胰岛素，其中所述胰岛素如根据权利要求2的式I所述共价缀合，
Z1a包含多肽，所述多肽包含序列(GX)m，其中：
X是KV；
m是1至4范围内的整数，并且
Z1a中至少一个赖氨酸侧链的ε胺基进一步如式I所述共价缀合。
64.根据权利要求54至57中任一项所述的胰岛素，其中所述胰岛素如根据权利要求2的式I所述共价缀合，
Z1a包含多肽，所述多肽包含选自以下各项的序列：(GXA1KGEA2XT)m(GGSGSSS)n(GXGXA3GSSSGSSSXT)o(SEQ ID NO:24028)、(GXA1ESA2LYL)m(SEQ ID NO:24029)、(TXEX)m(GPGS)n(SEQ ID NO:24030)、(GXESA1VA)m(KA2K)n(SEQ ID NO:24031)、(GXEA1A2)m(GGS)n(TYA3XXT)o(SEQ ID NO:24032)，以及(TXAXYT)m(TSSS)n(SEQ ID NO:24033)，其中：
每个X是KV或KP；
A1、A2、A3各自独立地是L-或D-氨基酸；
m是1至4范围内的整数；
n是1至4范围内的整数；并且
o是1至4范围内的整数；并且
Z1a中至少一个赖氨酸侧链的ε胺基进一步如式I所述共价缀合。
65.根据权利要求54至57中任一项所述的胰岛素，其中所述胰岛素如根据权利要求2的式I所述共价缀合，
Z1a包含多肽，所述多肽包含选自以下各项的序列：(TKPYA1KEVETA2GSGS)m(GGGGS)n(SEQ ID NO:24034)、
(YTPLEA1KPYSTSYKPYSEA1L)m(GKPTSLEA2FLVEA2LYTKP)n(SEQ ID NO:24035)，以及
(GKEALYLTPLESALYKP)m(TKPLEALYLKPEILSLKPESLA)n(GKPGSSSKPDTSSSGTPKTAAGS)o(SEQ ID NO:24036)，其中：
A1和A2各自独立地是L-或D-氨基酸；
m是1至4范围内的整数；
n是1至4范围内的整数；并且
Z1a中至少一个赖氨酸侧链的ε胺基进一步如式I所述共价缀合。
66.根据权利要求54所述的胰岛素，其中(i)所述胰岛素的A链和/或B链序列在所述N末端或C末端处附加有KX'K、KX'，或X'K，其中X'表示选自野生型A链(SEQ ID NO:1)和野生型B链(SEQ ID NO:2)内的2、3、4，或5个残基的连续序列，或者
(ii)其中X'是至多30个残基的多肽，其中氨基酸独立地选自以下各项：K、G、S、E、H、E、N、Q、D、A、P、R，以及C，并且
其中在(i)和(ii)中，每个K残基任选地且独立地如根据权利要求2的式I所述共价缀合。
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