JPH11502856A - 単量体インスリン類似体製剤 - Google Patents
単量体インスリン類似体製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、約20U/mLから約500U/mLのインスリン類似体の無菌水懸濁液、約5mg/mLから約10mg/mLの塩化ナトリウム、約0.2から約2.0mg/mLの生理的に許容される緩衝液、含量約0.07mg/mLから約0.1mg/mLの亜鉛イオン、および生理的に許容される保存剤を含み、pH約6.5から約7.8であって、その懸濁液に存在する本類似体の5%またはそれ以下が溶解状態にある、遅延性効果を示す様々な非経口医薬製剤を開示する。
Description
【発明の詳細な説明】
単量体インスリン類似体製剤
本発明はヒトインスリンの単量体類似体に関する。より特定的には、本発明は
遅延性効果を示す単量体類似体の様々な非経口製剤に関する。この製剤は作用時
間の延長を提供する。
多年の間、インスリンには亜鉛イオンと共に結晶する性能があり、溶解性また
は無晶形非結晶性インスリンよりも長時間の作用を示す安定な結晶型を無数に与
えることが知られてきた。1950年代早期に中性pHの酢酸緩衝液中にインス
リンおよび亜鉛のみを含むウシインスリン結晶の新製剤が開発された。Hallas-M
φllerなど、Science、116巻:394〜398頁(1952年)。このインスリン製剤は燐
酸イオンを排除していた。燐酸イオンは亜鉛イオンと強く相互作用して不溶性燐
酸亜鉛誘導体を形成する。結晶性インスリンのみを酢酸緩衝液中に含有する製剤
はウルトラレンテと呼ばれている。この様式で製造した結晶を本明細書ではウル
トラレンテ結晶と呼称する。
最近、単量体性のインスリン類似体が開発された。これは在来のヒトインスリ
ンの生物学的活性を保持しているが、二量体化し、自動的に会合して高分子量型
になる傾向が小さい。この自動的会合の不在は比較的迅速な作用の開始を導く。
インスリン類似体は迅速な吸収を提供して、食事に応答して付随する食後グルコ
ース軌跡にあわせて注射時間とインスリンの作用最大とを接近させる。
本発明は遅延性効果を示す単量体インスリン類似体の製剤を提供する。単量体
インスリン類似体はインスリンの様な凝集も会合もしないので、安定で類似した
結晶が形成されることは全く注目に値する。驚くべきことに、本発明製剤の作用
は予想可能で長時間に延長された作用を提供する。
この発明は本質的に約20U/mLから約500U/mLまでのインスリン類似
体の無菌水懸濁剤、約5mg/mLから約10mg/mLまでの塩化ナトリウム、約0
.2から約2.0mg/mLまでの生理的に許容される緩衝液、含有量約0.04mg/
m
Lから約20.0mg/mLまでの亜鉛イオン、および生理学的に許容される保存剤
、を包含するpH約6.5から約7.8までの、懸濁液に存在する本類似体の5%
またはそれ以下が溶解状態にあり、遅延性効果を示す非経口医薬製剤を提供する
。
本発明はさらに本質的に約200U/mLから約1200U/mLまでのインス
リン類似体、約50mg/mLから約100mg/mLまでの塩化ナトリウム、約2.
0から約20.0mg/mLまでの生理学的に許容される緩衝液、および過剰モルの
亜鉛イオンを含有するpH約5.0から約6.0までの溶液から結晶を沈殿させる
ことによって製造したインスリン類似体の結晶を提供する。
この開示で使用するアミノ酸の略号は全て米国特許商標庁が37CFR1.8
22(b)(2)に示して認めたものである。
本明細書で使用する用語「インスリン類似体」または「単量体インスリン類似
体」はヒトインスリンより二量体化または自己会合する傾向が少ないインスリン
類似体である。単量体インスリン類似体はB28位のProがAsp、Lys、Leu、Valま
たはAlaで置換され;B29位のLysがリジンまたはプロリンであり;des(B28〜
B30)またはdes(B27)である;ヒトインスリンである。単量体インスリン類
似体は参考のために本明細書に引用するChanceなど、米国特許出願第07/38
8201号(欧州特許公開番号383472)およびBrangeなど、EPO公開2
14826号に記載されている。
当技術分野の熟練者は単量体インスリンにはこれ以外の修飾も可能であること
を認識することとなろう。この修飾は当技術分野で広範に認められており、B1
位にあるフェニルアラニン残基のアスパラギン酸による置換;B30位にあるトレ
オニン残基のアラニンによる置換;B9位にあるセリン残基のアスパラギン酸に
よる置換;B1位単独のアミノ酸欠失またはB1位およびB2位の組合せの欠失;
B30位にあるトレオニンの欠失;を包含する。殊に好適な単量体インスリン類似
体はLysB28ProB29-ヒトインスリン(B28がLysであり;B29がProであるもの)
およびAspB28-ヒトインスリン(B28がAspであるもの)である。
用語「ウルトラレンテインスリン」はHallas-Mφllerなど、Science、116巻:
394〜398頁(1952年)の教示に実質的に従って酢酸緩衝液中で製造したインスリ
ン
結晶を含有する製剤を意味する。この様式で製造した結晶は本明細書ではウルト
ラレンテインスリン結晶と呼称する。
用語「インスリン類似体結晶」は本明細書に記載した工法によって製造したイ
ンスリン類似体結晶を示す。
用語「U」はインスリン活性の標準的な国際単位を示す。
用語「実質的に」は本明細書では約95%またはそれ以上、好ましくは98%
またはそれ以上を意味する。例えば実質的な結晶性は95%より大きい結晶性の
物質を意味する。
用語「処置すること」は本明細書では疾患、病状または障害を撲滅する目的で
患者を管理および看護することを記述し、症候群または合併症の発症を予防し、
症候群または合併症を軽減し、または疾患、病状または障害を排除するための本
発明化合物の投与を含む。
用語「生理学的に許容する保存剤」はm-クレゾール、メチルパラベン、レゾ
ルシノール、フェノール、またはその他の当技術分野で許容されている保存剤で
ある。
用語「生理的に許容される緩衝液」は当技術分野で知られている。生理的に許
容される緩衝液は亜鉛と強い相互作用を起こさない酢酸ナトリウムまたは酢酸ア
ンモニウムまたはその他の緩衝剤を包含する。
用語「亜鉛イオン」は当技術分野の熟練者に理解されている。亜鉛イオン源は
好ましくは亜鉛塩である。亜鉛塩の代表例には酢酸亜鉛、臭化亜鉛、塩化亜鉛、
フッ化亜鉛、ヨウ化亜鉛、および硫酸亜鉛を含む。熟練した専門家はその他にも
本発明製剤の製造に使用してもよい亜鉛塩が多数存在することを認識することと
なろう。
前記のとおり、本発明は遅延性効果を示すインスリン類似体結晶およびインス
リン類似体の製剤を提供する。インスリン類似体の結晶は本質的に約200から
約1200U/mLまでのインスリン類似体、約50mg/mLから約100mg/m
Lまでの塩化ナトリウム、約2.0から約20.0mg/mLまでの生理的に許容さ
れる緩衝液、および過剰モルの亜鉛イオンを含み、一般にpH約5.0から約6.
0である類似体の等電点の溶液から結晶を沈殿させることによって製造する。
好ましくは、インスリン類似体結晶は本質的に約400Uから約1000U/
mLまでのインスリン類似体、約65mg/mLから約75mg/mLまでの塩化ナト
リウム、約5.0から約10.0mg/mLまでの酢酸ナトリウムおよび、約0.1mg
/mLから約0.5mg/mLまでの亜鉛イオンを含むpH約5.5からpH約5.9
までの溶液から結晶を沈殿させることによって製造する。最も好ましくは、イン
スリン類似体結晶は本質的に400U/mLのインスリン類似体、約70mg/mL
の塩化ナトリウム、約8.0mg/mLの酢酸ナトリウムおよび約0.15mg/mLの
亜鉛イオンを含むpH約5.5から約5.6までの溶液から結晶を沈殿させること
によって製造する。
この結晶はpHを類似体の等電点に調整した時に形成する。このpHを高酸性
pHから溶液の塩基性を、たとえば水酸化ナトリウムのような生理的に許容され
る塩基で調整することによって5.0から6.0に調整する。同様にして、pHを
高塩基性pHから溶液の酸性を、たとえば塩酸のような生理的に許容される酸で
調整することによって5.0から6.0に調整する。
好ましくは混合した時に本質的に約200から約1200U/mLまでのイン
スリン類似体、約50mg/mLから約100mg/mLまでの塩化ナトリウム、約2.
0から約20.0mg/mLまでの生理学的に許容される緩衝液、および過剰モルの
亜鉛イオンを含み、類似体の等電点pHの溶液となるような2種の溶液を製造す
る。第一の溶液を本明細書ではインスリン類似体画分と称するが、約300U/
mLから約2000U/mLまでのインスリン類似体および過剰モルの亜鉛イオン
を約2.0から約3.0までの酸性pHで含む。第二の溶液を本明細書では緩衝液
画分と称するが、約130mg/mLから約270mg/mLまでの塩化ナトリウム、
約5.0から約55.0mg/mLまでの生理学的に許容される緩衝液を約10.5か
ら約12.5までの塩基性pHで含む。混合すると溶液のpHが平衡して類似体
の等電点であるpH約5.0から6.0までになる。結晶は溶液から沈殿する。こ
の溶液を以下本明細書では結晶画分と称する。
約5.0から6.0までのpHで、約6から72時間撹拌して結晶を沈殿させる
。
しかしながら、結晶成長完了の正確な時間は選択した類似体および採用した条件
に依存する。生成する本発明の結晶の型は明確で、斜方六面体型である。
種晶を溶液に添加してサイズの揃った分布の結晶物質を得、また結晶化を促進
することが好ましい。種晶の製法は当技術分野で知られており、ヒトのインスリ
ン、ウシのインスリン、ブタのインスリンまたはインスリン類似体であってもよ
い。
単量体インスリン類似体は自己会合しないので、類似体の物理的な性質および
特性はインスリンには類似していない。例えば、種々の単量体類似体は亜鉛が誘
導する会合をしないか、または殆どしない。これは亜鉛の存在下完全にヘキサマ
ー配座をとるインスリンとは劇的に異なる。正常なウルトラレンテインスリン結
晶を形成するためには、各インスリンヘキサマー内に配合するためには最低2原
子の亜鉛が必要なので、ウルトラレンテインスリン製造に使用する条件と類似の
条件下にインスリン類似体の結晶が形成されることは全く驚くべきことである。
これに加えて、本結晶を約500から約3000ppmまでという低濃度のフェ
ノールの存在下に製造するのが好ましい。保存剤の結合はモル比で起きて、類似
体の自己会合を推進するので、単量体の類似体が高濃度の保存剤の不在下に結晶
化を起こすのは驚異に価する。従って、単量体類似体では六量体を形成する傾向
が低いのに結晶が形成するのは予期に反する。これは保存剤なしに亜鉛の存在下
に六量体を容易に形成するインスリンとは対照的である。
さらにその上、当技術分野ではフェノール性保存剤がウルトラレンテの結晶化
を妨害することが知られている。それ故、本明細書に記載する条件下に存在する
フェノール性保存剤で類似体の結晶が形成することは驚異に価する。
本発明はさらに皮下注射によって糖尿病を処置するために適するインスリン類
似体結晶の製剤を提供する。非経口投与医薬製剤は本質的に約20U/mLから
約500U/mLまでのインスリン類似体の無菌水性懸濁液、約5mg/mLから約
10mg/mLまでの塩化ナトリウム、約0.2から約2.0mg/mLまでの生理的に
許容される緩衝液、含量約0.04mg/mLから約20.0mg/mLまでの亜鉛イオ
ン、および生理的に許容される保存剤を含み、pH6.5から約7.8までであっ
て、懸濁液に存在する本誘導体の5%またはそれ以下が溶解状態にある。本製剤
中にある類似体の中で2%またはそれ以下が溶解状態にあるのが好ましい。
本明細書に記載するインスリン類似体製剤はヒトのインスリンウルトラレンテ
製剤の製造のために当技術分野で認識されている技術によって製造される。イン
スリン類似体結晶懸濁液は生理的に許容される緩衝液および保存剤を含む希釈溶
液で希釈する。製剤のpHは約7.3から約7.4に調整する。
本発明のインスリン類似体製剤では所望なら毎日1回を超える注射投与が不要
なほどに類似体の吸収が遅い。
この製剤はpH約7.1から約7.5までで、たとえばメチルパラベンのような
保存剤を含有し、約0.04から約20.0mg/mLの亜鉛含量を有する。結晶に
存在する塩化ナトリウムは等張剤として役立つ。しかしながら、必要なら製剤の
等張性は塩化ナトリウムまたは当技術分野で知られている、たとえばグリセリン
のようなその他の等張剤で調整しうることを当技術分野の熟練者は認識すること
となろう。それに加え、熟練した専門家は本発明で使用するためにこの他の保存
剤多数が入手可能であることを認識するものである。好適な態様では全亜鉛濃度
はU40製剤では約0.04mg/mLから約0.1mg/mLまで、好ましくは0.0
8mg/mLであり、U100製剤では約0.1mg/mLから約0.24mg/mLまで
、好ましくは0.14mg/mLである。
製剤のpHは生理学的に許容される緩衝液で緩衝することもある。生理学的に
許容される緩衝液には亜鉛と強い相互作用をしない酢酸ナトリウムその他の緩衝
液を包含する。
最も顕著なことは、本製剤に亜鉛を、全亜鉛濃度がインスリン100単位当り
約0.5から約20mg、好ましくはインスリン100単位当り約0.5mgから約7
mgになるまでさらに追加することによって、本製剤の作用持続時間がさらに延長
することである。追加する亜鉛は錯体形成および結晶の製剤化の後に加える。亜
鉛補強製剤では製剤中に存在する全亜鉛の50%またはそれ以上がインスリンに
複合しているのではなく、溶液画分に有する。亜鉛補強製剤のpHは一般に6.
0から7.4までである。
本発明はさらに本質的に結晶と無晶形物質の混合物を含むレンテ様製剤である
インスリン類似体製剤ならびに排他的に無晶形の製剤であるセミレンテ様製剤を
提供する。混合物は迅速な排泄を伴う、予測可能な作用持続を提供する。これに
加えて、本製剤は可溶性インスリン類似体よりも長時間の作用持続を提供する。
本明細書に記載する特定的結晶化条件は排他的に結晶性産物を生産する。この
条件を修正すると様々な量の非結晶性の無晶形物質が生産される。一般に緩衝液
画分からハライドを除去するか、または等電点の代わりに中性pHで結晶化する
と非結晶性物質が生産される。好ましくはこれらの変化の組合せを使用して無晶
形産物を製造して無晶形物質の完全な製造を確実にする。各単量体類似体は結晶
性生成物を排他的に製造するためには僅かに異なる至適条件を有するものである
から、無晶形物質を製造するためにその他の操作法または条件も作動可能である
ことを当技術分野の専門家は認識することとなろう。例えば、亜鉛イオンに対す
る強い親和性を緩衝液に含有させると結晶化を妨害することになる。
好ましくは、無晶形亜鉛類似体の高濃度懸濁液は本質的に約200U/mLか
ら約1200U/mLまでのインスリン類似体、約2.0から約20.0mg/mLま
での生理的に許容される緩衝液、約50.0mg/mLから約100mg/mLまでの
塩化ナトリウムおよび過剰モルの亜鉛イオンを含み、pH約7.0から約7.5ま
での溶液から無晶形亜鉛インスリン類似体の粒子を沈殿させることによって製造
される。
セミレンテ様-類似体製剤は無晶形亜鉛-インスリン類似体の高濃度懸濁液を希
釈して本質的に約20U/mLから約500U/mLまでのインスリン類似体、約
5mg/mLから約10mg/mLまでの塩化ナトリウム、約0.2mg/mLから約2.0
mg/mLまでの生理的に許容される緩衝液、含量約0.07mg/mLから約20.0
mg/mLまでの亜鉛イオンおよび生理的に許容される保存剤を含み、懸濁液中に
存在する本類似体の5%またはそれ以下が溶解状態にあるような、pH約6.5
から約7.8までの無晶形製剤を得ることによって製造される。
レンテ様-インスリン類似体製剤は結晶性物質70%および無晶形物質30%
の混合物である。結晶性画分はインスリン類似体結晶について本明細書に記載す
る様式で製造する。無晶形物質はセミレンテ様-インスリン類似体について記載
するようにして製造する。結晶性画分および無晶形画分は通常の技術を使用して
混合する。
本発明のインスリン類似体は古典的な(液相)方法、固相法、半合成法および
最近の組換えDNA法を含む認識されている各種のペプチド合成技術のいずれに
よっても製造できる。
以下の実施例はインスリン類似体の製造および本発明をさらに例示するために
のみ提供するものである。本発明の範囲は次の実施例のみから構成されるものと
は解釈されない。
製造例1 種晶の製造
レンテ種晶の製造方策はJorgan・Schlictkrull著、「インスリン結晶:IV.
核、種晶、および単分散インスリン結晶懸濁液」、Acta Chemica Scandinavica
、11巻:299〜302頁(1957年)に記載されており、文献既知である。
実施例1 単量体類似体結晶の製造
LysB28ProB29-ヒトインスリン画分:
秤量済みのビーカーに磁気撹拌棒を入れ、これにLysB28ProB29-ヒトインスリ
ン結晶(内在性亜鉛含量0.51%、フェノール濃度939ppm)1.034gを
添加した。この結晶を約30mLのMilli-Q(商標)水に懸濁した。この溶液に1
0mg/mL酸性酸化亜鉛溶液の0.464mL量を添加して、全亜鉛量を4.64mg
とした。10%塩酸を使用してpHを2.77に調整した。溶液が完全に透明に
なった後、Milli-Q(商標)水を添加して溶液の最終重量を40gとした。最終
類似体溶液(以下、類似体画分と称する)を0.22μmフィルター(Millipore
Sterivex(商標)-GV-フィルターユニット)を通して濾過した。
緩衝液画分:
秤量済みのビーカーに磁気撹拌棒を入れ、これに0.565gの酢酸ナトリウ
ムおよび4.947gの塩化ナトリウムを添加した。約25gのMilli-Q(商標)
水を使用して塩を溶解し、10%水酸化ナトリウムを使用してpHを約11に調
整した。pH調整後、Milli-Q(商標)水を使用して溶液の最終重量を30gと
した。この溶液(以後緩衝溶液と称する)を0.22μmフィルター(Millipore
Sterivex(商標)-GV-フィルターユニット)を通して濾過した。緩衝液溶液を
0.25mLの10%水酸化ナトリウムを使用してpH12.01に調整し、類似
体溶液との混合後にpHが5.6になるようにした。
結晶化:
次の条件を使用して結晶400U/mL(以下、結晶画分と称する)の50mL
を製造した。結晶用容器に29.716mLの類似体画分を添加した。撹拌しなが
ら、全量18.75mLの緩衝液画分を容器に添加した。60秒間待機した後に、
1.544mLのヒトインスリンの種晶混合物(官能性=4)の官能性の1/2に
類似体のグラム数を乗じて算出した量を容器に添加した。撹拌を常温で24時間
継続した。
実施例2 遅延性効果を示すインスリン類似体の医薬製剤
希釈溶液:
0.6gのメチルパラベンをMilli-Q(商標)水に溶解して最終量が300gに
なるようにしてメチルパラベン貯蔵溶液(2mg/g)を製造した。秤量済みのビ
ーカーに磁気撹拌棒を入れ、これに277.78gのメチルパラベン貯蔵溶液、
0.444gの酢酸ナトリウム、および4.785mLの10mg/mL酸性酸化亜鉛
溶液を添加した。この溶液のpHを10%水酸化ナトリウムを使用して5.53
に調整した。Milli-Q(商標)水を添加して溶液の最終量を500gとし、最後
にこの溶液を0.22μmフィルター(Millipore Sterivex(商標)-GV-フィル
ターユニット)を通した。
製剤化:
10%塩酸0.020mL量および10%水酸化ナトリウム0.750mL量を希
釈溶液に添加し、pHを7.72として、結晶画分と希釈溶液との混合物が最終
的にpH7.3〜7.4になるようにした。秤量済みの容器に磁気撹拌棒を入れ、
これに360gの希釈溶液(比重=1.000、最終容積の90%になるように
)および次に42.40gの結晶画分(比重=1.060、最終容積の10%にな
るように)を添加した。0.010mLの10%水酸化ナトリウムを使用して最終
的
にpH調節を行って、7.27から7.34までとした。
実施例3 結晶と最終的製剤の特性確認
本明細書に記載する様にして製造したLysB28ProB29-ヒトインスリン結晶を2
4時間の結晶化時間後に顕微鏡で検査して、主としてサイズ約10μmの斜方六
面体の結晶を含むことを見出した。最終的に、40U/mLのLysB28ProB29-ヒト
インスリン製剤を顕微鏡で検査し、また製剤化と工程の結果を検証するために多
数の分析的試験によって検定した。顕微鏡的な評価はこの製剤に斜方六面体の結
晶の存在を示した。1mL量の完全に再懸濁化した製剤を30分間14000R
PMで遠心分離した。上清液を注意深く除去し、800μLに1μLの9.6Mー
塩酸を添加した。この混合物20μL量を次に逆相法で展開するHPLC系に注
入した。この検定からの結果は上清液が非結晶化LysB28ProB29-ヒトインスリン
を0.034U/mL含有することを示した。再懸濁製剤1mLを9.6M-塩酸3
μLで酸性とし、次にこの試料を0.01M-塩酸で5mLに希釈することによっ
てこの製剤の全力価を測定した。この試料の20μL量を次に逆相法で展開する
HPLC系に注入した。全力価は43.6mLであった。酸性化(9.6M-塩酸3
μL)した1mL量の試料の20μLを直接的に注入することによってこの製剤
の純度を逆相クロマトグラフィーで測定した。ピーク対全塩基に基づく純度は9
8.3%を示した。高分子量ポリマーの含量をサイズ排除HPLCを使用して酸
性化1mL量の20μLを直接注入することによって測定した。ピーク対全塩基
に基づく全ポリマー濃度は0.17%であった。
実施例4 試験管内溶解性検定
この操作はGrahamとPomeroy、J.Pharm.Pharmacol.、36巻:427〜430頁(198
3年)に見出される報告済の検定法の修正版である。生物学的応答を予測するも
のとして当技術分野で認められているこの方法は動物に皮下注射後にその結晶製
剤が溶解することとなる速度を予測する方法の一つとして亜鉛−非結合緩衝液に
よる明瞭な希釈後の結晶溶解速度を使用する。
結晶性LysB28ProB29-ヒトインスリン(40U/mL)製剤(表1のLysPro)を
ヒューマリン(商標)ウルトラレンテおよび40U/mLヒトのインスリンレン
テ製剤に対して検査した。懸濁液の一部(0.2mL)を室温のガラスビーカー中
で撹拌しつつ、0.1M-トリス(トリスヒドロキシメチルアミノメタン、Mallin
ckrodt社、パリ、KY)緩衝液、pH7.5の20mLに添加した。0.5、3お
よび8時間の後に、この撹拌試料の0.2mL量を取り、0.2μm-Acrodisc(商
標)フィルターを通した。濾液中のインスリン量を逆相HPLCで定量した。最
大インスリン含量は最初に濾過前の酸性化した画分について定量した。データは
各試料に対する最大インスリン百分率で記載する。
表1に示す結果はLysB28ProB29-ヒトインスリン結晶の溶解特性が作用持続の
延長であることを示す。
実施例5 LysB28ProB29- ヒトインスリン結晶の製造
U400-LysB28ProB29-ヒトインスリン画分の結晶懸濁液:
秤量済みのビーカーに磁気撹拌棒を入れ、これに500ppm以下の亜鉛含有LysB28
ProB29-ヒトインスリン結晶1.048gを添加した(フェノール濃度は検出で
きなかった)。結晶を約30mLの水に懸濁し、10mg/mL酸性酸化亜鉛溶液0.
942mL量を添加した。10%塩酸および10%水酸化ナトリウムを使用して
pHを2.6に調整した。溶液が完全に透明になった後、水を添加して溶液の最
終重量を38.95gとした。最終溶液を0.22μmフィルター(Millipore Ste
rivex(商標)-GV-フィルターユニット)で濾過した。
緩衝液画分:
秤量済みのビーカーに磁気撹拌棒を入れ、これに酢酸ナトリウム0.565g
および塩化ナトリウム4.947gを添加した。約25gの水を使用して塩を溶
解し、pHを10%水酸化ナトリウムで約11.52に調整した。pH調整後、
溶液を水で最終重量30gとした。最終溶液を0.22μmフィルター(Millipore
Sterivex(商標)-GV-フィルターユニット)で濾過した。
結晶化:
LysB28ProB29-ヒトインスリン画分と緩衝液画分との混合試験(0.75mLのL
ysB28ProB29-ヒトインスリン画分および0.45mLの緩衝液画分)を行って最終
結晶化条件のためにpHを5.5〜5.6にするために必要な緩衝液画分の正確な
pHを決定した。緩衝液画分を10%水酸化ナトリウム0.28mLを使用してp
H12.13に調整するとLysB28ProB29-ヒトインスリン画分と混合した時にpH
5.6になった。以下の条件を使用して50mLの400U/mLウルトラレンテL
ysB28ProB29-ヒトインスリン(結晶画分)を製造した。結晶化容器にLysB28ProB 29-
ヒトインスリン画分プラス種晶が全結晶画分容量の62.5%になるように算
出した30.61gのLysB28ProB29-ヒトインスリン画分を添加した。撹拌しなが
ら、結晶画分の37.5%になるように算出した全量18.75mLの緩衝液画分
を次に反応容器に添加した。60秒間待機後に、LysB28ProB29-ヒトインスリン
グラム数に1/2官能性を乗じて算出した0.824mLのヒトインスリン種晶混
合物(官能性=2)結晶画分に添加した。室温で48時間撹拌を継続した。
この懸濁液を48時間後に顕微鏡(倍率600倍)検査して明確な斜方六面体
結晶、形の悪い結晶、および無晶形物質の混合物を含むことを見出した。
実施例6 LysB28ProB29- ヒトインスリン無晶形沈殿の製造
LysB28ProB29-ヒトインスリン画分:
秤量済みのビーカーに磁気撹拌棒を入れ、これに亜鉛含有LysB28ProB29-ヒト
インスリン結晶0.994g(内在性亜鉛0.43%、フェノール濃度2663pp
m)を添加した。結晶を約30mLの水に懸濁し、溶液に10mg/mL酸性酸化亜
鉛溶液の0.515mL量を添加した。10%塩酸0.220mLを使用してpHを
3.6に調整した。溶液が完全に透明になった後、水を添加して溶液の最終重量
を40gとした。最終溶液を0.22μmフィルター(Millipore Sterivex(商標)
-GV-フィルターユニット)で濾過した。
緩衝液画分:
秤量済みのビーカーに磁気撹拌棒を入れ、これに酢酸ナトリウム0.565g
および塩化ナトリウム4.947gを添加した。約25gの水を使用して塩を溶
解し、pHを10%水酸化ナトリウムで約12.6に調整した。pH調整後、溶
液に水を添加して最終重量30gとし、その溶液を0.22μmフィルター(Mill
ipore Sterivex(商標)-GV-フィルターユニット)で濾過した。
無晶形物質懸濁液:
LysB28ProB29-ヒトインスリン画分と緩衝液画分との混合試験(0.75mLのL
ysB28ProB29-ヒトインスリン画分および0.45mLの緩衝液画分)を行って最終
溶液のpHを7.2〜7.4にするために必要な緩衝液画分の正確なpHを決定し
た。緩衝液画分に10%塩酸を追加してpHをpH12.2とした。最終的混合
溶液はLysB28ProB29-ヒトインスリン画分31.25mLおよびpH7.3の緩衝液
画分18.75mLを含有していた。撹拌を室温で24時間継続した。
この懸濁液を48時間後に顕微鏡(倍率600倍)で検査して排他的に無晶形
物質を含むことを見出した。
実施例7 結晶性および無晶形物質の混合製剤
レンテ様製剤を製造するために実施例1の結晶性LysB28ProB29-ヒトインスリ
ン懸濁液70%を実施例6の無晶形LysB28ProB29-ヒトインスリン懸濁液懸濁液
と混合した。
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フロントページの続き
(81)指定国 OA(BF,BJ,CF,CG,
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,UZ,VN
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.本質的に約20U/mLから約500U/mLのインスリン類似体の無菌水 性懸濁液、約5mg/mLから約10mg/mLの塩化ナトリウム、約0.2から約2. 0mg/mLの生理的に許容される緩衝液、含量約0.04mg/mLから約20.0mg /mLの亜鉛イオン、および生理的に許容される保存剤を含み、pH約6.5から 約7.8の、その懸濁液に存在する本類似体の5%またはそれ以下が溶解状態に ある、遅延性効果を示す非経口医薬製剤。 2.インスリン類似体がLysB28ProB29-ヒトインスリンである請求の範囲第1 項の製剤。 3.懸濁液に存在する類似体が実質的に結晶性物質である請求の範囲第2項の 製剤。 4.インスリン類似体濃度が約40U/mLのインスリン類似体であり、塩化 ナトリウム濃度が約7mg/mLの塩化ナトリウムであり、緩衝液が1.6mg/mL の酢酸ナトリウムであり、pHがpH約7.0からpH約7.4である請求の範囲 第3項の非経口医薬製剤。 5.インスリン類似体濃度が約100U/mLのインスリン類似体であり、塩 化ナトリウム濃度が約7mg/mLの塩化ナトリウムであり、緩衝液が1.6mg/m Lの酢酸ナトリウムであり、pHがpH約7.0からpH約7.4である請求の範 囲第3項の非経口医薬製剤。 6.懸濁液に存在する類似体が実質的に無晶形物質である請求の範囲第1項の 製剤。 7.懸濁液に存在する類似体の約70%が結晶性で、約30%が無晶形物質で ある請求の範囲第1項の製剤。 8.本質的に約200から約1200U/mLのインスリン類似体、約50mg /mLから約100mg/mLの塩化ナトリウム、約2.0から約20.0mg/mLの 生理的に許容される緩衝液、および過剰モルの亜鉛イオンを含み、pH約5.0 から約6.0である溶液から結晶を沈殿させて製造したインスリン類似体結晶。 9.本質的に約200から約1200U/mLのインスリン類似体、約50mg /mLから約100mg/mLの塩化ナトリウム、約2.0から約20.0mg/mLの 生理的に許容される緩衝液、約500ppmから約3000ppmのフェノール、およ び過剰モルの亜鉛イオンを含有し、pH約5.0から約6.0である溶液から結晶 を沈殿させて製造したインスリン類似体結晶。 10.本質的に約300から約2000U/mLのインスリン類似体、約50 0ppmから約3000ppmのフェノール、および過剰モルの亜鉛イオンを含み、p H約2.0から約3.0である第一溶液;および約130mg/mLから約270mg /mLの塩化ナトリウム、約5.0から約55.0mg/mLの生理的に許容される緩 衝液を含み、pH約10.5から約12.5である第二溶液を、混合した溶液のp HがpH5.0からpH6.0になるように混合して製造することを含むインスリ ン類似体結晶。 11.インスリン類似体がLysB28ProB29-ヒトインスリンである請求の範囲第 8項から第10項のいずれかの結晶。 12.約300から約2000U/mLのインスリン類似体、約500ppmから 約3000ppmのフェノール、および過剰モルの亜鉛イオンを含み、pH約2.0 から約3.0である第一溶液;および約130mg/mLから約270mg/mLの塩 化ナトリウム、約5.0から約55.0mg/mLの生理的に許容される緩衝液を含 み、pHが約10.5から約12.5である第二溶液を、混合した溶液のpHがp H5.0からpH6.0になるように混合することを含むLysB28ProB29-ヒトイン スリン結晶の製造法。
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EP1283051B1 (en) * | 1997-06-13 | 2006-06-14 | Eli Lilly And Company | Stable insulin formulations |
ZA984697B (en) | 1997-06-13 | 1999-12-01 | Lilly Co Eli | Stable insulin formulations. |
US20010007853A1 (en) * | 1998-01-08 | 2001-07-12 | Dimarchi Richard Dennis | Method for administering monomeric insulin analogs |
WO1999048520A1 (en) * | 1998-03-24 | 1999-09-30 | Joergensen Klavs Holger | Novel preparation of protracted acting human insulin |
US6211144B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
US7169889B1 (en) * | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
CN1125081C (zh) | 1999-09-08 | 2003-10-22 | 中国科学院上海生物化学研究所 | 重组天然和新型人胰岛素及其制备方法 |
AU2001220765A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-31 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
US20030054015A1 (en) * | 2000-12-25 | 2003-03-20 | Shinichiro Haze | Sympathetic-activating perfume composition |
AU2002255508B2 (en) * | 2001-02-09 | 2008-04-03 | Genentech, Inc. | Crystallization of IGF-1 |
US7713932B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
US6828305B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
US6737401B2 (en) | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
US6913903B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US7166571B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US7030082B2 (en) * | 2001-09-07 | 2006-04-18 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith |
US7312192B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
US6770625B2 (en) | 2001-09-07 | 2004-08-03 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7683029B2 (en) * | 2003-05-07 | 2010-03-23 | Philip Morris Usa Inc. | Liquid aerosol formulations containing insulin and aerosol generating devices and methods for generating aerosolized insulin |
CA2910494C (en) | 2004-07-19 | 2018-10-23 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
US8927015B2 (en) | 2006-04-12 | 2015-01-06 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
MX2010003979A (es) | 2007-10-16 | 2010-06-02 | Biocon Ltd | Composicion farmaceutica oralmente administrable y proceso para su preparacion. |
US20090186819A1 (en) * | 2007-12-11 | 2009-07-23 | Marieve Carrier | Formulation of insulinotropic peptide conjugates |
EP2077132A1 (en) | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation |
RU2524423C2 (ru) | 2008-01-09 | 2014-07-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Новые производные инсулина с чрезвычайно замедленным профилем время/действие |
JP2012502048A (ja) | 2008-09-08 | 2012-01-26 | ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性のモジュレーターおよびその使用方法 |
ES2650621T3 (es) | 2008-10-17 | 2018-01-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combinación de una insulina y un agonista de GLP-1 |
US8389522B2 (en) | 2008-10-28 | 2013-03-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof |
WO2010088286A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Smartcells, Inc. | Synthetic conjugates and uses thereof |
SG173112A1 (en) | 2009-01-28 | 2011-08-29 | Smartcells Inc | Conjugate based systems for controlled drug delivery |
EP2397152B1 (en) | 2009-02-12 | 2014-05-28 | Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. | Use of cardiotrophin- 1 for the treatment of metabolic diseases |
EP2408808A4 (en) | 2009-03-20 | 2015-05-06 | Smartcells Inc | TERMINAL-FUNCTIONALIZED CONJUGATES AND THEIR USE |
US10011906B2 (en) | 2009-03-31 | 2018-07-03 | Beohringer Ingelheim International Gmbh | Method for coating a surface of a component |
EP3508239B1 (de) | 2009-05-18 | 2020-12-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber |
TWI468171B (zh) | 2009-11-13 | 2015-01-11 | Sanofi Aventis Deutschland | 含glp-1激動劑及甲硫胺酸之醫藥組成物 |
PE20121362A1 (es) | 2009-11-13 | 2012-10-17 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica que comprende despro36exendina-4(1-39)-lys6-nh2, insulina gly(a21)-arg(b31)-arg(b32) y metionina |
US10016568B2 (en) | 2009-11-25 | 2018-07-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
WO2011064163A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
UA107097C2 (en) | 2009-11-25 | 2014-11-25 | Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх | Dispenser |
AU2011202239C1 (en) * | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
EP2585151B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-04-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Nebulizer |
RU2546520C2 (ru) | 2010-08-30 | 2015-04-10 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Применение ave0010 для производства лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа |
WO2012130757A1 (de) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medizinisches gerät mit behälter |
US10457659B2 (en) | 2011-04-29 | 2019-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
US9827384B2 (en) | 2011-05-23 | 2017-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
CN103917241A (zh) | 2011-08-29 | 2014-07-09 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
WO2013152894A1 (de) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Zerstäuber mit kodiermitteln |
WO2014088836A1 (en) | 2012-12-03 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | O-glycosylated carboxy terminal portion (ctp) peptide-based insulin and insulin analogues |
JP6410790B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-10-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−2調節因子およびその使用方法 |
HUE042381T2 (hu) | 2013-04-03 | 2019-06-28 | Sanofi Sa | Cukorbetegség kezelése hosszan ható inzulinkészítményekkel |
WO2015018904A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
ES2836977T3 (es) | 2013-08-09 | 2021-06-28 | Boehringer Ingelheim Int | Nebulizador |
WO2015084694A2 (en) | 2013-12-04 | 2015-06-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing crystalline insulin |
US10195374B2 (en) | 2014-05-07 | 2019-02-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Container, nebulizer and use |
WO2015169430A1 (en) | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Nebulizer |
KR102492824B1 (ko) | 2014-05-07 | 2023-01-30 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 분무기, 표시 디바이스 및 컨테이너 |
CA2954287C (en) | 2014-07-08 | 2020-12-22 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing inhalable micronized insulin for pulmonary delivery |
WO2016032869A1 (en) | 2014-08-26 | 2016-03-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method for preparing crystalline insulin or insulin analog compositions |
RS64300B1 (sr) | 2014-12-12 | 2023-07-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
US10322168B2 (en) | 2016-01-07 | 2019-06-18 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same |
US11820805B2 (en) | 2017-12-18 | 2023-11-21 | Merck Sharp & Dohme Llc | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
US11413352B2 (en) | 2017-12-18 | 2022-08-16 | Merck, Sharp & Dohme LLC | Conjugate based systems for controlled insulin delivery |
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US2626228A (en) * | 1945-05-17 | 1953-01-20 | Novo Terapeutisk Labor As | Method of producing crystalline insulin |
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US2648622A (en) * | 1950-11-29 | 1953-08-11 | Research Corp | Purifying insulin by seeding with unclumped fibrils of insulin |
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DK78069C (da) * | 1952-06-23 | 1954-09-06 | Novo Terapeutisk Labor As | Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk insulin. |
US2849370A (en) * | 1953-06-04 | 1958-08-26 | Novo Terapeutisk Labortorium A | Injectable insulin preparations with protracted effect and process of producing same |
US3102077A (en) * | 1953-08-19 | 1963-08-27 | Christensen Henry Marinus | Preparation of insulin containing 2.75 to 8 percent zinc content |
US2819999A (en) * | 1953-11-13 | 1958-01-14 | Novo Terapeutisk Labor As | Process for crystallization of insulin using freeze dried insulin as seeding material |
US2799622A (en) * | 1953-11-14 | 1957-07-16 | Novo Terapeutisk Labor As | Process of producing insulin crystals of substantially uniform size and compositions thereof |
US3060093A (en) * | 1957-07-18 | 1962-10-23 | Nordisk Insulinlab | Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation |
AT304760B (de) * | 1969-08-08 | 1973-01-25 | Novo Terapeutisk Labor As | Verfahren zur Reinigung von Insulin |
DE2933946A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-12 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Insulinkristallsuspension und verfahren zu ihrer herstellung. |
FI78616C (fi) * | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
DE3327709A1 (de) * | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
PH23446A (en) * | 1986-10-20 | 1989-08-07 | Novo Industri As | Peptide preparations |
DE3827533A1 (de) * | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
US5514646A (en) * | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
US5534488A (en) * | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
AU711428B2 (en) * | 1994-06-16 | 1999-10-14 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
US5474978A (en) * | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
US5461031A (en) * | 1994-06-16 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Monomeric insulin analog formulations |
US5504188A (en) * | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
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