JPH08169899A - 安定な亜鉛インスリン類似化合物結晶の製造 - Google Patents
安定な亜鉛インスリン類似化合物結晶の製造Info
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Abstract
−ヒトインスリンの製造方法を提供する。 【構成】 LysB28ProB29−ヒトインスリン、亜鉛、酢
酸、クエン酸、またはグリシンよりなる群から選択され
る少なくとも0.3Nの有機酸、およびフェノール系化
合物を含む溶液から、pH 約5.5〜約6.5でLysB28
ProB29−ヒトインスリンを結晶化することより、該結
晶性LysB28ProB29−ヒトインスリンを製造することが
できる。
Description
化合物に関する。とりわけ、本発明は、結晶性インスリ
ン類似化合物の製造方法に関する。該方法は、LysB28
ProB29−ヒトインスリンの精製および製造に有用であ
る。LysB28ProB29−ヒトインスリンは、糖尿病の処置
に有用である。
来、糖尿病の処置を改良しようと絶え間無い進歩が遂げ
られてきた。インスリンの純度、および有効性において
大きな進歩が遂げられてきた。異なった時間−作用を有
する種々の製剤もまた開発されてきた。こういった改良
がなされてきたにもかかわらず、皮下注射療法は今だ、
患者に好都合な調節や正常化した血糖コントロールを与
えるには至っていない。患者が一生涯にわたり正常な血
糖レベルから頻繁に逸脱すると、高血糖症または低血糖
症、および網膜症、神経障害、腎症、並びに細小血管症
および大血管症(macroangiopathy)を含む長期合併症を
招く。
患者は多数回にわたる注射療法を行うことが多いが、こ
れにより、インスリンを食事毎に投与する。しかし、こ
の治療法はまだ完全であるとは言えない。最も迅速に作
用する市販のインスリンは、注射後、ピークに達するの
が遅すぎて長く持続しすぎるので、グルコースレベルを
最適にコントロールすることができない。近年、皮下吸
収過程の動態を変えるインスリン製剤およびインスリン
類似化合物製剤を作り出そうと、相当な努力がはらわれ
てきた。
全て、自己会合した状態で、主に亜鉛−ヘキサマーの形
でインスリンを含有するので、皮下注射貯留部位から血
流へインスリンが吸収されるにあたっての律速段階は、
自己凝集したインスリンヘキサマーの解離であると考え
られている。この吸収過程を促進するために、モノマー
インスリン類似化合物が開発されてきた。これらのモノ
マー類似化合物は、天然ヒトインスリンの生理学的活性
を保持する一方で、インスリンより比較的迅速な活性発
現を有する。モノマー類似化合物は迅速に吸収されて、
インスリンの注射時間や作用ピークを食事に対する応答
に伴う食後のグルコース可動域へより近似する。
の1つであるLysB28ProB29−ヒトインスリン(LysB28
ProB29−hI)結晶の新規製造方法を提供する。LysB28
ProB29−hIは、EPO公開第383 472号に開示
されている。しかし、商業的に実行可能な結晶性Lys
B28ProB29−hIの製造方法は開示されていない。
である。最初の発見は、エーベル(Abel)がブルシン、
ピリジン、および酢酸アンモニウムで酸性度を調節した
溶液から等電域においてインスリンを結晶化した192
6年にさかのぼる[Abel J.J.,Proc.Nat'l Aca
d.Sci.U.S. 12:132(1926)]。ピーター
ソン(Peterson)らは、インスリン結晶および製剤並び
にそれらを製造するための方法を米国特許第2,920,
104号に記載している。今日、インスリンを結晶化す
るための商業的方法は、0.25Nの酢酸、約2g/l
のインスリン、および2%の亜鉛を含むインスリン溶液
の塩基性度を塩基、好ましくは水酸化アンモニウムでp
H 5.6〜6.0に調節することからなる[Jens Bran
ge,GALENICS OF INSULIN,Springe
r-Verlag(1987)]。最も重要なことは、ヒトイ
ンスリンがいずれかの亜鉛結晶を形成することのできる
条件下にLysB28ProB29−hIをおいても、そのような
結晶化は起こらないということである。
インスリンを結晶化しない条件下でのLysB28ProB29−
hIの結晶化方法を提供する。その方法により、高品質
の亜鉛結晶が高収率で大規模に製造される。結晶は、分
子の安定な固体の形で得られる。結晶性固体が特に有利
であるが、これは、それらが無定形の固体より容易に特
徴付けられ、精製されて、製薬的にも高品質だからであ
る。従って、該方法は商業的応用に適当である。
ンスリンの製造方法であって、LysB28ProB29−ヒトイ
ンスリン、亜鉛、酢酸、クエン酸、またはグリシンより
なる群から選択される少なくとも0.3Nの有機酸、お
よびフェノール系化合物を含む溶液から、pH 約5.5
〜約6.5でLysB28ProB29−ヒトインスリンを結晶化
することよりなる方法を提供する。
ProB29−ヒトインスリンを製造するための方法を提供
する。「LysB28ProB29−ヒトインスリン」または「L
ysB28ProB29−hI」という用語は、ダイマー化した
り、自己会合したりする傾向の少ない速効性のインスリ
ン類似化合物である。LysB28ProB29−hIは、EPO
公開第383 472号[このEPO公開に記載された
内容は本明細書の一部をなす]に記載されているよう
に、B鎖のB28位に位置するプロリンがリジンで置換
されていて、またB鎖のB29位に位置するリジンがプ
ロリンで置換されているヒトインスリンである。
て、37 C.F.R. §1.822(b)(2)で詳述されて
いるように、米国特許商標局が認可したものである。
物」または「フェノール誘導体」という用語は、フェノ
ール、レゾルシノール、m−クレゾール、またはメチル
−p−ヒドロキシベンゾエート、もしくはそれらの混合
物を集合的に意味する。
用語は、LysB28ProB29−ヒトインスリン結晶の形成を
示す。
は、ある当業者に知られている。生理学的に許容し得る
塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水
酸化アンモニウムが包含される。好ましくは、該塩基は
水酸化アンモニウムである。
てきた。ヒトインスリンは、0.25Nの酢酸、1.6〜
2.1g/lのインスリン、および2%の亜鉛の存在
下、pH 5.95〜6.05で商業的に結晶化される。そ
の結晶化は、塩基、一般的には水酸化ナトリウムの添加
で酸性側から結晶化が開始されることにより起こる。最
も意外には、インスリン結晶の既知の製造条件下では、
可溶性LysB28ProB29-hIが結晶化しない。LysB28Pr
oB29−hIは、自己会合および凝集が最小限となるよう
設計されている。LysB28ProB29−hIが凝集しないと
いう観察結果は、ブレムス(Brems)らのProtein Engi
neering 5:6,527−533(1992)により初
めて記載された。類似化合物をモノマーとする最小限の
自己会合および凝集は、インスリンに関して開発された
条件下では、LysB28ProB29−hIが結晶化しないこと
の原因であると考えられている。
よびフェノール化合物と共に結晶化して、安定な結晶性
固体を形成する条件を記載する。好ましいフェノール系
化合物は、フェノール、レゾルシノール、またはそれら
の混合物よりなる群から選択される。亜鉛およびフェノ
ール系化合物は両方共、結晶化を成し遂げるのに重要で
ある。
ン類似化合物を水性希釈剤に溶解することにより製造す
る。LysB28ProB29−hI濃度は約1.8g/l〜約2.
5g/lである。最も好ましくは、類似化合物濃度は約
2g/lである。一般に酸溶解として知られていること
により、すなわち、生理学的に許容し得る酸、好ましく
は塩酸を用いてpHを約3.0〜3.5まで下げることに
より、溶解を助長することができる。他の生理学的に許
容し得る酸には、酢酸、クエン酸、およびリン酸が包含
される。
群から選択される有機酸濃度は、少なくとも0.3Nで
ある。0.3Nより低いと、主として無定形の生成物が
得られる結果となる。好ましくは、LysB28ProB29−h
Iを約0.8〜約1.2Nの酢酸に溶解する。最も好まし
くは、1Nの酢酸に溶解する。
〜約400mg/g(類似化合物)となるようにする。亜鉛
は塩として添加するのが好ましい。亜鉛塩の典型的な例
には、酢酸亜鉛、臭化亜鉛、塩化亜鉛、フッ化亜鉛、ヨ
ウ化亜鉛および硫酸亜鉛が包含される。当業者には、本
発明の方法においてまた使用することのできる亜鉛塩が
他に多く存在することが分かるであろう。好ましくは、
酢酸亜鉛または塩化亜鉛を使用するが、これは、これら
の塩なら、商業的に許容し得る製法に新たな化学イオン
を添加することにはならないからである。結晶化におけ
る最適な亜鉛濃度は、約100〜約300mg/g(Lys
B28ProB29−hI)である。
および亜鉛濃度に影響されやすい。すなわち、該方法を
行うある当業者は、はっきりした結晶が得られるよう、
本明細書中で記載するパラメーターを調節する。各々の
フェノール系化合物−塩基の組合せに対する最適条件
は、開示された範囲内で種々に変化する。好ましくは、
フェノール系化合物は、濃度が約0.15〜約0.25%
(v/v,最終濃度)のフェノールである。さらに好まし
くは、濃度が0.2%のフェノールである。
を溶液に溶解する方法、またはフェノール系化合物、亜
鉛、およびLysB28ProB29−hIを溶液に添加する順序
は重要ではない。しかし、フェノール系化合物をLys
B28ProB29−hIの等電点より低いpHでLysB28ProB29
−hIと相互作用させることは重要である。従って、亜
鉛を添加することにより、または生理学的に許容し得る
塩基の添加で溶液の塩基性度を酸性pHから約5.5〜
6.5へ調節することにより、結晶化を開始することが
できる。生理学的に許容し得る塩基には、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムおよび水酸化アンモニウムが包含
される。好ましくは、塩基は水酸化アンモニウムであ
る。
酢酸、クエン酸、またはグリシンよりなる群から選択さ
れる少なくとも0.3Nの有機酸、およびフェノール系
化合物を含む溶液の塩基性度を生理学的に許容し得る塩
基でpH 約5.5〜約6.5に調節することにより、結晶
化を行うことができる。好ましくは、pHをpH 約5.9
〜6.2に調節する。pHを調節すると、結晶が形成され
る。
を約1Nの酢酸に溶解する(溶解を助長するのに必要な
らば、pHを3.0〜3.5に調節してよい)。次いで、そ
の溶液にフェノール系化合物を添加して、平衡となるま
で放置する。溶液のpHを生理学的に許容し得る塩基でp
H 約5.5〜約6.5に調節する。好ましくは、塩基は
水酸化アンモニウムであり、pHはpH 約5.9〜6.2
に調節する。次いで、亜鉛を添加することにより、結晶
化を開始する。
も、撹拌しながら、または撹拌せずに結晶は形成される
ので、これを集めて洗浄することができる。好ましく
は、結晶化は撹拌しながら行う。所望により、濾過が容
易に行われるよう、LysB28ProB29−hIを再結晶する
ことができる。従来の方法により、結晶を集めて乾燥す
ることができる。結晶を濾過により集めるならば、さら
に亜鉛を濾液、または母液に添加して、さらにLysB28
ProB29−hIを回収することができる。本発明の方法に
より製造した結晶は高品質であり、商業的規模では高収
率である。結晶は、効力を満たし/完全なものとするよ
う、保持し、調合して与えるのに適当な、塊状薬物の安
定な固体の形で得られる。その結晶化方法により、原料
の純度または凝集動態は変化しない。
度範囲は約4℃〜約26℃である。好ましくは、温度は
約22℃〜約24℃である。
固相法、半合成法、およびごく最近では組換えDNA法
を含め、認可されている種々のペプチド合成法の幾つか
により製造することができる。例えば、ChanceらのE
PO公開第383 472号では、LysB28ProB29−ヒ
トインスリンの製造を開示している。
物の製造および本発明をさらに説明するために示すもの
である。本発明の範囲は、単に以下の実施例からなるも
のとして構成されるものではない。
び氷酢酸(19.44L)を用い、プロセス・ストリーム
846.5ベースグラムのLysB28ProB29−hIの酢酸緩
衝液(116L)を276nmでの吸光度が2.25となる
まで希釈して、最終濃度を1Nの酢酸とした。その溶液
に2ml/Lの割合で液化フェノール(合計 792ml)を
加えて、その結果得られる溶液のpHがpH 3より低い
ことを確認した。水酸化アンモニウム24Lを加えるこ
とにより、その溶液をpH 6.01に調節した後、22
℃まで温めた。温めた後、塩化亜鉛溶液(2% w/v
水溶液)5.35Lを加えた。溶液のpHが望ましい範囲
(5.9〜6.1)にあることを再確認して、溶液を12時
間撹拌した。その溶液を8℃まで冷却して、撹拌を停止
し、2〜8℃で18時間以上放置して結晶を析出させ
た。結晶が析出した後、上澄み液370Lを傾斜して流
し出し、さらに沈殿させるため、傾斜して流し出した上
澄み液の一部を元のドラムを濯ぐのに用いて、残りの上
澄み液と結晶層をより小さなドラムに移し入れた。14
時間析出させた後、上澄み液61Lを傾斜して流し出す
と、湿った結晶層と上澄み液約9Lが残った。
トルの遠心分離用ボトル6本に分け入れて、DPR60
00遠心分離機を用い、4000rpm(約4000×G)
で45分間遠心分離を行った。ボトル6本に結晶スラリ
ーを全て入れるには、2回行わなければならなかった。
遠心分離して得られた上澄み液(centrate)を傾斜して流
し出した。遠心分離用ボトル1本につき精製水500ml
を用いて、結晶(ボトル1本につき約250ml)をスラリ
ー化し、再び4000rpmで45分間遠心分離を行っ
た。次いで、ボトル1本につき冷却しておいた(2〜8
℃)アルコール SD No.3A Absolute 500mlを用
いて、結晶を再び遠心分離用ボトルにスラリー化し、再
び4000rpmで15分間遠心分離を行った。遠心分離
して得られたアルコールの上澄み液(alcohol centrate)
を傾斜して流し出し、アルコール洗浄を2回以上繰り返
し行った。アルコール洗浄した結晶(湿重量 1.9kg)を
減圧下に乾燥した。
終濃度を1Mの酢酸(280nmでの吸光度により測定す
る)とする。その溶液に液化フェノール(3.3ml/Lの
溶液)を加えた後、濃水酸化アンモニウムでpH 5.9〜
6.2に調節して、塩化亜鉛を2%(w/v)または20
%(w/v)溶液として加え、最終濃度を40〜160mg
(塩化亜鉛)/g(LysB28ProB29−hI)とする。その結
果得られる結晶を放置して析出させ、傾斜して流し出す
ことにより母液を取り除いた後、遠心分離を行う。引き
続き、結晶を水でスラリー化して遠心分離を行い、最
後、減圧下に乾燥する前に無水エタノールで洗浄する。
160mg/gのLysB28ProB29−hIを限度として、母
液に亜鉛を添加することにより、第2回目に得られる結
晶を得ることができる。
Q水100mlに溶解した。その溶液をHPLC分析によ
り測定すると、溶液1mlにつきLysB28ProB29−hIを
2.0mg含有していた。その溶液を10%のHClでpH
約3.0に調節することにより清澄した。5ml量を4回
分取し、氷酢酸を加えることにより1Nの酢酸溶液とし
て、pHが3.5より低いことを確認した。各々の試料に
液化フェノール10μlを加えた後、塩化亜鉛溶液(20
% w/v 水溶液)6μlを加えた。各々に、濃水酸化ア
ンモニウム、水酸化ナトリウム(10% w/v 溶液)、
または水酸化カリウム(10% w/v 溶液)のいずれか
を加えることにより、pHを6.0に調節した。その溶液
を約15分間撹拌した後、蓋をし、室温で静置しておい
た。約2時間後には、3つの溶液全てに、はっきりした
菱面体結晶が観察されたが、結晶は水酸化カリウムで調
節した溶液中で最も迅速に形成された。
か一方にLysB28ProB2 9−hI約42mgを溶解した。液
化フェノール44μlを最初の試料に加え、液化フェノ
ール34μlをもう一方の試料に加えた。どちらの場合
も、濃水酸化アンモニウムを加えることでpHを6.0に
調節した後、塩化亜鉛溶液(20% w/v水溶液)45
μlを加えた。その溶液を約5分間撹拌して、蓋をし、
室温で静置しておいた。約24時間後には、はっきりし
た菱面体結晶が観察された。
Q水100mlに溶解して、その溶液をHPLC分析によ
り測定すると、溶液1mlにつきLysB28ProB29−hIを
2.0mg含有していた。その溶液を10%のHClでpH
約3.0に調節することにより清澄した。5ml量を4回
分取し、氷酢酸を加えることにより1Nの酢酸溶液とし
て、pHが3.5より低いことを確認した。各々に、m−
クレゾール(12μl)、フェノール(10μl)、レゾルシ
ノール(100mg/mlの水溶液2.1μl)、またはメチル
パラベン(10mg/mlの水溶液1.6ml)のいずれかを加
えると、フェノール系化合物に対して同様なペプチドの
モル比を有する結晶化溶液が生成した。各々の試料に塩
化亜鉛溶液(20% w/v 水溶液)6μlを加え、濃水
酸化アンモニウムでpHを6.0に調節した。その溶液を
約15分間撹拌した後、蓋をし、室温で静置しておい
た。約24時間後には、フェノールを含有する溶液に、
はっきりした菱面体結晶が観察された。メチルパラベン
を含有する溶液には、あまりはっきりしない平面結晶が
生じた。これらの条件下、m−クレゾールおよびレゾル
シノールを含有する溶液には、結晶が生じなかった。
た水酸化ナトリウム(10% w/v溶液)で調節して、
同様の方法を行うと、はっきりした菱面体結晶が結果と
して得られた。この実施例から、一般に条件を最適化す
ることにより、はっきりした結晶がフェノール系化合物
で形成され得ることが実証される。
lに溶解して、その溶液をHPLC分析により測定する
と、溶液1mlにつきLysB28ProB29−hIを2.0mg含有
していた。その溶液を10%のHClでpH 約3.0に調
節することにより清澄した。5ml量を1回分取し、氷酢
酸を加えることにより0.25Nの酢酸溶液として、pH
が3.5より低いことを確認した。塩化亜鉛溶液(2%
w/v水溶液)20μlを試料に加えた。濃水酸化アンモ
ニウムを加えることによりpHを6.0に調節した。その
溶液を約15分間撹拌した後、蓋をし、室温で静置して
おいた。約24時間後では、溶液に結晶は全く観察され
なかったが、無定形の沈澱物が容器の底に沈澱してい
た。
実施例1に記載した水酸化アンモニウム処置を行った。
LysB28ProB29−hIのはっきりした菱面体結晶が形成
された。ヒトインスリン(1Nの酢酸中、2.3mg/ml)
を水酸化アンモニウムを使用する実施例1に記載した条
件下においても、7日以内では、結晶は全く形成されな
かった。
の結晶化において一般に利用される条件は、LysB28Pr
oB29−ヒトインスリンの結晶化には不適当であり、また
同様に、LysB28ProB29−hIの結晶化に関して記載し
た結晶化条件では、ヒトインスリンの結晶は生じないで
あろうことが実証される。
1と同じ方法で行った。その結晶化により、はっきりし
たLysB28ProB29−hIの結晶が生じた。
Claims (4)
- 【請求項1】 結晶性LysB28ProB29−ヒトインスリン
の製造方法であって、LysB28ProB29−ヒトインスリ
ン、亜鉛、酢酸、クエン酸、またはグリシンよりなる群
から選択される少なくとも0.3Nの有機酸、およびフ
ェノール系化合物を含む溶液から、pH 約5.5〜約6.
5でLysB28ProB29−ヒトインスリンを結晶化すること
よりなる方法。 - 【請求項2】 LysB28ProB29−ヒトインスリン濃度が
約1.8〜約2.5g/lであり、フェノール系化合物が
フェノールであって、亜鉛濃度が約40mg/g(LysB28
ProB29−ヒトインスリン)〜約400mg/g(LysB28P
roB29−ヒトインスリン)である、請求項1に記載の方
法。 - 【請求項3】 pHが約5.9〜約6.2である、請求項
1に記載の方法。 - 【請求項4】 結晶性LysB28ProB29−ヒトインスリン
の製造方法であって、 (a) フェノールを最終容積に基づき0.15%〜0.
25%の割合で約1N酢酸中のLysB28ProB29−hI溶
液(約1.8〜2.5g/l)に加え、 (b) pHを水酸化アンモニウムで約5.9〜約6.2に
調節して、 (c) 最終亜鉛濃度が約40〜約400mg/g(Lys
B28ProB29−hI)となるように亜鉛塩溶液を加えること
よりなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
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