KR19980703425A - 단량체성 인슐린 동족체 제제 - Google Patents

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KR19980703425A
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마이클 알. 드펠리피스
브루스 에이치. 프랭크
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피터지.스트링거
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Abstract

본 발명은 약 6.5 내지 약 7.8의 pH에서 약 20 U/㎖ 내지 약 500 U/㎖의 인슐린 동족체, 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 염화나트륨, 약 0.2 내지 약 2.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제, 약 0.07 ㎎/㎖ 내지 약 0.1 ㎎/㎖의 아연 이온 함량 및 생리학적으로 허용가능한 보존제의 멸균 수성 현탁액을 포함하여, 현탁액 중에 존재하는 동족체의 약 5% 미만이 용해 상태로 존재하는, 지연 효과를 갖는 다양한 비경구 제약 제제를 개시한다.

Description

단량체성 인슐린 동족체 제제
본 발명은 사람 인슐린의 단량체성 동족체에 관한 것이다. 더 특히, 본 발명은 지연 효과를 갖는 단량체성 동족체의 다양한 비경구 제제에 관한 것이다. 제제는 연장된 작용 지속 시간을 제공한다.
오랫동안 인슐린이 아연 이온과 성공적으로 공결정화하여 가용성 또는 무정형의 비결정화된 인슐린보다 안정한 많은 유형의 결정을 수득할 수 있는 것으로 공지되어 있었다. 1950년대 초반에, 중성 pH에서 아세테이트 완충액 중 인슐린 및 아연만을 포함하는 소 인슐린 결정의 신규한 제제가 개발되었다. 문헌[Hallas-Moeller 등, Science 116, 394-398 (1952)] 참조. 이 인슐린 제제는 아연 이온과 강하게 반응하여 불용성 인산아연 유도체를 형성하는 인산염 이온을 함유하지 않는다. 아세테이트 완충액 중 결정질 인슐린만을 포함하는 제제를 울트라렌테(Ultralente)로 지칭한다. 이러한 방법으로 제조된 결정을 본원에서 울트라렌테 결정으로 지칭할 것이다.
최근에, 천연 사람 인슐린의 생물학적 활성을 보유하지만 이량화 및 고분자량 형태로의 자동결합하는 경향이 적은 단량체성 인슐린 동족체가 개발되었다. 자동결합하는 경향이 없으면 활성의 발현이 비교적 더 신속하다. 이러한 인슐린 동족체는 신속하게 흡수되어 주입 시간 및 인슐린의 피크 작용을 식사에 대한 반응과 관련한 식후 포도당 동향과 매우 유사하게 한다.
본 발명은 지연 효과를 갖는 단량체성 인슐린 동족체의 제제를 제공한다. 단량체성 인슐린 동족체는 인슐린과 유사하게 응집하거나 결합하지 않으므로, 안정한 동족체 결정이 형성될 수 있는 것은 매우 주목할 만하다. 놀랍게도, 본 발명의 제제는 예측가능한 연장된 작용 지속 시간을 제공한다.
본 발명은 약 6.5 내지 약 7.8의 pH에서 약 20 U/㎖ 내지 약 500 U/㎖의 인슐린 동족체, 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 염화나트륨, 약 0.2 내지 약 2.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제, 약 0.04 ㎎/㎖ 내지 약 20.0 ㎎/㎖의 아연 이온 함량 및 생리학적으로 허용가능한 보존제의 멸균 수성 현탁액을 주성분으로 하여 이루어지며, 현탁액 중에 존재하는 동족체의 약 5% 미만이 용해 상태로 존재하는, 지연 효과를 갖는 비경구 제약 제제를 제공한다.
본 발명은 약 5.0 내지 약 6.0의 pH에서 약 200 내지 약 1200 U/㎖ 인슐린 동족체, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 염화나트륨, 약 2.0 내지 약 20.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제 및 몰 과량의 아연 이온을 주성분으로 하여 이루어진 용액으로부터 결정을 침전시킴으로써 제조된 인슐린 동족체 결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 모든 아미노산 약자는 37 C.F.R. §1.822(b) (2)에 기재된 바와 같이 미국 특허 상표청에서 허용하는 것이다.
본원에 사용된 용어 인슐린 동족체 또는 단량체성 인슐린 동족체는 사람 인슐린보다 이량화 또는 자동결합하는 경향이 적은 인슐린 동족체이다. 단량체성 인슐린 동족체는 B28위치에서 Pro이 Asp, Lys, Leu, Val 또는 Ala으로 치환되고, B29위치에서 Lys가 라이신 또는 프롤린; des(B28-B30); 또는 des(B27)인 사람 인슐린이다. 단량체성 인슐린 동족체는 챈스(Chance) 등의 미국 특허 출원 제 07/388,201호(유럽 특허 출원 공개 제 383 472호) 및 브랜지(Brange) 등의 유럽 특허 공개 제 214 826호에 기재되어 있고, 이들 특허는 본원에 참고로 인용된다.
당업계의 숙련인은 단량체성 인슐린 동족체에 대한 다른 변경이 가능한 것을 이해할 것이다. 이들 변경은 당업계에 널리 허용되고, B1위치에서 페닐알라닌 잔기의 아스파르트산으로의 치환; B30위치에서 트레오닌 잔기의 알라닌으로의 치환; B9위치에서 세린 잔기의 아스파르트산으로의 치환; B1위치에서 아미노산의 단독 삭제 또는 B2위치에서 삭제와 혼합 삭제; 및 B30위치에서 트레오닌의 삭제를 포함한다. 특히 바람직한 단량체성 인슐린 동족체는 LysB28ProB29-사람 인슐린(B28은 Lys이고; B29는 Pro이다) 및 AspB28-사람 인슐린(B28은 Asp이다)이다.
용어 울트라렌테 인슐린은 실질적으로 문헌[Hallas-Moeller 등, Science 116, 394-398 (1952)]에 교시된 바에 따라 아세테이트 완충액 중에서 제조된 인슐린 결정을 포함하는 제제를 의미한다. 이러한 방법으로 제조된 결정을 본원에서 울트라렌테 인슐린 결정으로 지칭할 것이다.
용어 인슐린 동족체 결정은 본원에 설명된 방법에 의해 제조된 인슐린 동족체 결정을 지칭한다.
용어 U는 인슐린 활성의 국제 표준 단위를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 실질적인은 약 95%, 바람직하게는 98% 이상을 의미한다. 예를 들면, 실질적인 결정질은 95% 이상의 결정질 물질을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 치료는 질병, 질환 또는 장애를 제거하기 위한 환자의 관리 및 보호를 설명하며, 증상 또는 복합증의 발현을 예방하거나, 증상 또는 복합증을 경감시키거나 질병, 질환 및 장애를 제거하기 위해 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
용어 생리학적으로 허용되는 보존제는 m-크레솔, 메틸파라벤, 레졸시놀, 페놀 또는 당업계에 허용되는 다른 보존제이다.
용어 생리학적으로 허용되는 완충제은 당업계에 공지되어 있다. 생리학적으로 허용되는 완충제는 아세트산나트륨 또는 아세트산암모늄 또는 아연과 강하게 작용하지 않는 다른 완충제를 포함한다.
용어 아연 이온은 당업계의 숙련인에게 이해될 것이다. 아연 이온의 공급원은 바람직하게는 아연 염이다. 아연 염의 대표적인 예는 아세트산아연, 브롬화아연, 염화아연, 불화아연, 요오드화아연 및 황산아연을 포함한다. 당업계의 숙련인은 본 발명의 제제의 제조에서 또한 사용될 수 있는 많은 다른 아연 염이 존재하는 것을 이해할 것이다.
상기 지적한 바와 같이, 본 발명은 인슐린 동족체 결정 및 지연 효과를 갖는 인슐린 동족체의 제제를 제공한다. 인슐린 동족체 결정은 동족체의 등전점 pH, 일반적으로 약 5.0 내지 약 6.0의 pH에서 약 200 내지 약 1200 U/㎖ 인슐린 동족체, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 염화나트륨, 약 2.0 내지 약 20.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제 및 몰 과량의 아연 이온을 주성분으로 하여 이루어진 용액으로부터 결정을 침전시킴으로써 제조된다.
바람직하게는, 인슐린 동족체 결정은 약 5.5 내지 약 5.9의 pH에서 약 400 내지 약 1000 U/㎖ 인슐린 동족체, 약 65 ㎎/㎖ 내지 약 75 ㎎/㎖의 염화나트륨, 약 5.0 내지 약 10.0 ㎎/㎖의 아세트산나트륨 및 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 0.5 ㎎/㎖의 아연 이온을 주성분으로 하여 이루어진 용액으로부터 결정을 침전시킴으로써 제조된다. 가장 바람직하게는, 인슐린 동족체 결정은 약 5.5 내지 약 5.6의 pH에서 약 400 U/㎖ 인슐린 동족체, 약 70 ㎎/㎖의 염화나트륨, 약 8.0 ㎎/㎖의 아세트산나트륨 및 0.15 ㎎/㎖의 아연 이온을 주성분으로 하여 이루어진 용액으로부터 결정을 침전시킴으로써 제조된다.
pH를 동족체의 등전점으로 조정하면 침전이 형성한다. 보다 산성 pH에서 수산화나트륨과 같은 생리학적으로 허용되는 염기로 용액의 염기도를 조정함으로써 pH를 5.0 내지 6.0으로 조정한다. 유사하게, 보다 염기성 pH에서 염산과 같은 생리학적으로 허용되는 산으로 용액의 산도를 조정함으로써 pH를 5.0 내지 6.0으로 조정한다.
바람직하게는, 2종의 용액을 제조하여, 혼합할 때 동족체의 등전점 pH에서 약 200 내지 약 1200 U/㎖ 인슐린 동족체, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 염화나트륨, 약 2.0 내지 약 20.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제 및 몰 과량의 아연 이온을 주성분으로 하여 이루어진 용액을 생성시킨다. 제 1 용액(이후 인슐린 동족체 부로 지칭)은 약 2.0 내지 약 3.0의 산성 pH에서 약 300 U/㎖ 내지 약 2000 U/㎖ 인슐린 동족체 및 몰 과량의 아연 이온을 포함한다. 제 2 용액(이후 완충액 부로 지칭)은 약 10.5 내지 12.5의 염기성 pH에서 약 130 ㎎/㎖ 내지 약 270 ㎎/㎖의 염화나트륨 및 약 5.0 내지 약 55.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제를 포함한다. 혼합하면, 용액의 pH는 동족체의 등전점인 약 5.0 내지 6.0의 pH로 평형화된다. 용액으로부터 결정이 침전한다. 이 용액을 이후 결정 부로 지칭한다.
약 5.0 내지 6.0의 pH에서, 약 6 내지 72시간 교반하면 결정이 침전한다. 그러나, 결정 성장을 완결시키기 위한 정확한 시간은 선택된 동족체 및 사용된 조건에 의존한다. 형성되는 청구된 결정은 매우 미세하며, 능면체(菱面體)형이다.
바람직하게는, 접종핵(seed) 결정을 용액에 첨가하여 결정질 물질의 크기 분포를 더 균일하게 하고, 결정화를 촉진시킨다. 접종핵 결정의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있고, 사람 인슐린, 소 인슐린, 돼지 인슐린 또는 인슐린 동족체로부터 유도될 수 있다.
단량체성 인슐린 동족체는 자동결합하지 않으므로, 동족체의 물성 및 특성은 인슐린과 유사하지 않다. 예를 들면, 다양한 단량체성 동족체는 아연-유도된 결합을 거의 또는 전혀 하지않는다. 이는 아연의 존재하에 대부분 독점적으로 6량체 배열인 인슐린과는 매우 상이하다. 적절한 울트라렌테 인슐린 결정을 형성하기 위해 각각의 인슐린 6량체 내에 적어도 2개의 아연 원자가 착화합되어야 하므로, 인슐린 동족체 결정이 울트라렌테 인슐린을 제조하기 위해 사용된 조건과 유사한 조건 하에 형성되는 것은 매우 놀랍다.
추가로, 본 발명의 결정은 바람직하게는 낮은 수준, 약 500 내지 3000 ppm의 페놀의 존재하에 제조된다. 몰비로 발생하는 보존제 결합이 동족체 자동결합을 유도하므로, 높은 보존제 농도의 부재하에 단량체성 동족체와 함께 결정화가 일어나는 것은 놀랍다. 따라서, 단량체성 동족체의 6량체 형성 경향이 제한되므로 결정의 형성이 기대되지 않은 것이다. 이는 보존제없이 아연의 존재하에 쉽게 6량체를 형성하는 인슐린과는 대조적이다.
더우기, 페놀성 보존제가 울트라렌테 결정화를 손상시키는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 조건하에 페놀성 보존제의 존재하에 동족체 결정이 형성하는 것은 놀랍다.
본 발명은 피하 주입에 의해 당뇨병을 치료하기에 적합한 인슐린 동족체 결정의 제제를 추가로 제공한다. 비경구 제약 제제는 약 6.5 내지 약 7.8의 pH에서 약 20 U/㎖ 내지 약 500 U/㎖의 인슐린 동족체, 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 염화나트륨, 약 0.2 내지 약 2.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제, 약 0.04 ㎎/㎖ 내지 약 20.0 ㎎/㎖의 아연 이온 함량 및 생리학적으로 허용가능한 보존제의 멸균 수성 현탁액을 주성분으로 하여 이루어지며, 현탁액 중에 존재하는 동족체의 약 5% 미만이 용해 상태로 존재한다. 바람직하게는, 제제중 동족체의 2% 미만이 용해 상태로 존재한다.
본원에 기재된 인슐린 동족체 제제를 사람 인슐린 울트라렌테 제제의 제조를 위해 당업계에 공지된 기술에 의해 제조한다. 인슐린 동족체 결정질 현탁액을 생리학적으로 허용가능한 완충제 및 보존제를 포함하는 희석 용액으로 희석시킨다. 제제의 pH를 약 7.3 내지 약 7.4로 조정한다.
청구된 인슐린 동족체 제제는 동족체의 흡수를 느리게 하여, 원하는 경우 1일 1회 주입 투여만 필요하도록 한다.
제제는 메틸파라벤과 같은 보존제를 포함하며, 약 7.1 내지 약 7.5의 pH에서 약 0.04 내지 약 20.0 ㎎/㎖의 아연 함량을 갖는다. 결정내에 존재하는 염화나트륨은 등장화제로서 작용한다. 그러나, 당업계의 숙련인은 필요한 경우 염화나트륨, 또는 글리세린과 같은 당업계에 공지된 다른 등장화제를 이용하여 제제의 등장도를 조정할 수 있는 것을 이해할 것이다. 부가적으로, 숙련인은 많은 다른 보존제를 본 발명에서 사용할 수 있음을 이해할 것이다. 바람직한 실시태양에서, 아연의 총 농도는 U40 제제에 대해 약 0.04 ㎎/㎖ 내지 약 0.1 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.08 ㎎/㎖이고, U100 제제에 대해 약 0.1 ㎎/㎖ 내지 약 0.24 ㎎/㎖, 바람직하게는 0.14 ㎎/㎖이다.
제제의 pH는 생리학적으로 허용가능한 완충제로 완충될 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 완충제는 아세트산나트륨 또는 아연과 강하게 작용하지 않는 다른 완충제를 포함한다.
가장 중요하게, 부가의 아연을 제제에 첨가하여 아연의 총 농도를 인슐린 100 단위 당 약 0.5 내지 약 20 ㎎, 바람직하게는 약 0.5 ㎎ 내지 약 7 ㎎으로 함으로써 제제의 작용 시간이 추가로 연장된다. 부가의 아연을 결정의 착화 및 형성 이후에 첨가한다. 아연 강화 제제에서는 제제중 총 아연의 50% 이상이 인슐린과 착화합되기 보다 가용성 분획으로 존재한다. 아연 강화 제제의 pH는 일반적으로 6.0 내지 7.4이다.
본 발명은 결정질 및 비결정질 물질의 혼합물을 주성분으로 하여 이루어진 인슐린 동족체 제제(렌테형 제제) 뿐만 아니라 독점적인 비결정질 제제(세미렌테형 제제)를 추가로 제공한다. 이들 혼합물은 더 신속한 클리어런스를 갖는 예측가능한 작용 지속 시간을 제공한다. 또한, 제제는 가용성 인슐린 동족체보다 더 긴 작용 지속 시간을 제공한다.
본원에 기재된 특정 결정화 조건에서는 독점적인 결정질 제제가 형성된다. 조건을 변경하면, 다양한 양의 비결정질의 무정형 물질이 생성된다. 일반적으로, 완충액 부로부터 할라이드를 제거하거나, 등전점 대신 중성 pH에서 결정화시키면 비결정질 물질이 생성될 것이다. 바람직하게는, 비결정질 물질의 생성을 완전하게 하기 위해 이들 변경을 혼합 사용하여 비결정질 생산물을 제조한다. 독점적인 결정질 생성물을 생산하기 위한 각각의 단량체성 동족체의 최적 조건이 약간씩 상이할 것이므로, 당업계의 숙련인은 비결정질 물질을 제조하기 위한 다른 절차 또는 조건이 이용가능함을 이해할 것이다. 예를 들면, 아연 이온에 강한 친화성인 완충제를 도입시키면 결정화를 방해할 것이다.
바람직하게는, 약 7.0 내지 약 7.5의 pH에서 약 200 U/㎖ 내지 약 1200 U/㎖의 인슐린 동족체, 약 2.0 내지 약 20.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제, 약 50.0 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 염화나트륨 및 몰 과량의 아연 이온을 주성분으로 하여 이루어진 용액으로부터 비결정질 아연-인슐린 동족체 입자를 침전시킴으로써 농축 비결정질 아연-동족체 현탁액을 제조한다.
비결정질 아연-인슐린 동족체의 농축 현탁액을 희석시켜, 약 6.5 내지 약 7.8의 pH에서 약 20 U/㎖ 내지 약 500 U/㎖의 인슐린 동족체, 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 염화나트륨, 약 0.2 내지 약 2.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제, 약 0.07 ㎎/㎖ 내지 약 20.0 ㎎/㎖의 아연 이온 함량 및 생리학적으로 허용가능한 보존제를 주성분으로 하여 이루어지며, 현탁액 중에 존재하는 동족체의 약 5% 미만이 용해 상태로 존재하는 비결정질 제제를 수득함으로써 세미렌테형 동족체 제제를 제조한다.
렌테형 인슐린 동족체 제제는 70%의 결정질 및 30%의 비결정질 물질의 혼합물이다. 결정질 부를 인슐린 동족체 결정에 대해 본원에 기재한 방법으로 제조한다. 비결정질 물질 부를 세미렌테형 인슐린 동족체에 대해 기재된 바와 같이 제조한다. 결정질 부 및 비결정질 부를 통상의 기술을 사용하여 혼합한다.
본 발명의 인슐린 동족체는 고전적 (용액) 방법, 고체상 방법, 반합성 방법 및 더 최근의 재조합 DNA법을 포함하는 많은 공지된 펩티드 합성법 중 임의의 기술에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예는 인슐린 동족체의 제조 방법 및 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위해서만 제공된다. 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의해 제한되지 않는다.
제조예 1
접종핵의 제조
렌테 접종핵 결정에 대한 제조 방법은 문헌[Jorgan Schlictkrull, Insulin Crystals: IV. The Preparation of Nuclie, Seeds and Monodisperse Insulin Crystal Suspensions, Acta Chemica Scandinavica, 11: 299-302 (1957)]에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
실시예 1
단량체성 동족체 결정의 제조
Lys B28 Pro B29 -사람 인슐린 부:
마그네틱 교반 바아를 포함하는 타르를 칠한 비이커에 1.034 g의 LysB28ProB29-사람 인슐린 결정(내인성 아연 함량 0.51%, 페놀 농도 939 ppm)을 첨가하였다. 결정을 약 30 ㎖의 밀리-큐(Milli-Q)TM물에 현탁시켰다. 10 ㎎/㎖의 산성 산화아연 용액 0.464 ㎖을 용액에 첨가하여 아연의 총량을 4.64 ㎎로 하였다. 10% 염산을 사용하여 pH를 2.77로 조정하였다. 용액이 완전히 청정화된 후, 밀리-큐TM물을 첨가하여 용액의 최종 중량을 40 g로 하였다. 최종 동족체 용액(이후 동족체 부로 지칭)을 0.22 ㎛ 필터(Millipore SterivexTM-GV 필터 유닛)를 통하여 여과하였다.
완충액 부:
마그네틱 교반 바아를 포함하는 타르를 칠한 비이커에, 0.565 g의 아세트산나트륨 및 4.947 g의 염화나트륨을 첨가하였다. 약 25 g의 밀리-큐TM물을 사용하여 염을 용해시키고, 10% 수산화나트륨을 사용하여 pH를 약 11로 조정하였다. pH 조정 후, 밀리-큐TM물을 사용하여 용액의 최종 질량을 30 g로 하였다. 이 용액(이후 완충제 용액으로 지칭)을 0.22 ㎛ 필터(Millipore SterivexTM-GV 필터 유닛)를 통하여 여과하였다. 10% 수산화나트륨 0.25㎖을 사용하여 완충제 용액의 pH를 12.01로 조정하여, 동족체 용액과 혼합할 때 pH가 5.6이 되도록 하였다.
결정화:
하기 조건을 사용하여 400 U/㎖의 결정(이후 결정 부로 지칭) 50 ㎖을 제조하였다. 결정화 용기에 29.716 ㎖의 동족체 부를 첨가하였다. 이어서, 교반하면서, 완충액 부의 총 18.75 ㎖을 용기에 첨가하였다. 60초간 기다린 후, [1/2 작용도×동족체의 g]로 나타낸 사람 인슐린 접종핵 혼합물(작용도=4) 1.544 ㎖을 용기에 첨가하였다. 주변 온도에서 24시간 동안 교반을 유지하였다.
실시예 2
지연 효과를 갖는 인슐린 동족체의 제약 제제 (40 U/㎖)
희석 용액:
0.6 g의 메틸파라벤을 밀리-큐TM물 중에 최종 중량이 300 g가 되도록 용해시킴으로써 메틸파라벤 원액(2 ㎎/g)을 제조하였다. 마그네틱 교반 바아를 포함하는 타르를 칠한 비이커에, 277.78 g의 메틸파라벤 원액, 0.444 g의 아세트산나트륨 및 4.785 ㎖의 10 ㎎/㎖ 산성 산화아연 용액을 첨가하였다. 10% 수산화나트륨을 사용하여 용액의 pH를 5.53으로 조정하였다. 밀리-큐TM물을 첨가하여 용액의 최종 질량을 500 g로 하고, 용액을 최종적으로 0.22 ㎛ 필터(Millipore SterivexTM-GV 필터 유닛)를 통하여 통과시켰다.
제제
10% 염산의 0.020 ㎖ 분액 및 10% 수산화나트륨의 0.750 ㎖ 분액을 희석 용액에 첨가하여 pH 7.72로 함으로써, 결정 부 및 희석 용액을 혼합하면 최종 pH가 7.3 내지 7.4가 되도록 하였다. 마그네틱 교반 바아를 포함하는 타르를 칠한 용기에, 360 g의 희석 용액(최종 부피의 90%, 비중=1.000)을 첨가한 후, 42.40 g의 결정 부(최종 부피의 10%, 비중=1.060)를 첨가하였다. 10% 수산화나트륨 0.010 ㎖을 사용하여 최종 pH를 7.27 내지 7.34로 조정하였다.
실시예 3
결정 및 최종 제제의 특성화
본원에 기재된 바와 같이 제조된 LysB28ProB29-사람 인슐린 결정을 현미경으로 검사하여, 24시간의 결정화 시간 후 크기가 약 10 ㎛인 능면체 결정을 주로 포함하는 것을 발견하였다. 최종 40 U/㎖의 LysB28ProB29-사람 인슐린 제제를 현미경으로 검사하고, 또한 다수의 분석 시험에 의해 분석하여 제제 및 공정 결과를 입증하였다. 현미경 평가는 제제 중 능면체 결정의 존재를 지시하였다. 완전히 재현탁된 제제의 1 ㎖ 분액을 14,000 RPM에서 30분 동안 원심분리하였다. 상등액을 조심스럽게 제거하여 800 ㎕가 되도록 하고, 9.6M 염산 1 ㎕을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물의 20 ㎕ 분액을 역상법으로 실행하는 HPLC계에 주입하였다. 이러한 분석의 결과는 상등액에 0.034 U/㎖의 비결정화된 LysB28ProB29-사람 인슐린이 포함되는 것을 나타내었다. 재현탁된 제제 1 ㎖을 9.6M 염산 3 ㎕로 산성화시킨 다음, 0.01M 염산으로 샘플을 5 ㎖로 희석하여 제제의 총 효율을 측정하였다. 샘플의 20 ㎕ 분액을 역상법으로 실행하는 HPLC계에 주입하였다. 총 효율은 43.6 U/㎖인 것으로 발견되었다. 산성화(3 ㎕ 9.6M 염산)된 샘플의 1 ㎖ 분액의 20 ㎕을 직접 주입함으로써 역상 크로마토그래피에 의해 제제의 순도를 측정하였다. 순도는 총 베이시스(basis)에 대한 피크에서 98.3%인 것으로 측정되었다. 산성화된 1 ㎖ 분액의 20 ㎕을 직접 주입함으로써 크기 배제 HPLC에 의해 고분자량 중합체 함량을 측정하였다. 총 중합체 수준은 총 베이시스에 대한 피크에서 0.17%이었다.
실시예 4
시험관내 용해 분석
본 절차는 문헌[Graham 및 Pomeroy, J. Pharm. Pharmacol. 36, 427-430 (1983)]에 기재된 확립된 분석법의 변법이다. 당업계에서 생물학적 반응의 예측으로 허용되는 본 방법에서는 결정질 제제가 동물에 피하 주입후 용해하는 속도를 예측하기 위한 방법으로 아연-비결합 완충제로 상당히 희석한 후 결정 용해의 속도를 이용한다.
결정질 LysB28ProB29-사람 인슐린 (40 U/㎖) 제조액(표 1에서 LysPro)을 휴물린(Humulin)TM울트라렌테 및 2종의 40 U/㎖ 사람 인슐린 렌테 제제에 대하여 시험하였다. 이들 현탁액의 일부(0.2 ㎖)를 각각 유리 비이커내 주변 온도에서 교반되는 0.1M 트리스 (트리스 히드록시메틸 아미노 메탄, Mallinckrodt, Paris, KY) pH 7.5 완충액 20 ㎖에 첨가하였다. 0.5, 3 및 8 시간에, 교반된 샘플의 0.2 ㎖ 분액을 취하여, 0.2 ㎛ 아크로디스크(Acrodisc)(등록상표) 필터를 통하여 통과시켰다. 여과액 중 인슐린의 양을 역상 HPLC에 의해 정량하였다. 여과하지 않은 산성화된 분액을 초기에 분석함으로써 최대 인슐린 함량을 측정하였다. 데이터를 각각의 샘플에 대해 최대 인슐린의 %로 기록하였다.
시간-의존 시험관내 용해 분석
샘플 시간 (시)
0.5 3 8
휴물린TM울트라렌테 17.7% 51.0% 90.4%
휴물린TM렌테, 1 43.0% 74.9% 98.2%
휴물린TM렌테, 2 45.6% 61.7% 80.1%
LysPro 결정 26.0% 67.6% 95.0%
표 1의 결과는 LysB28ProB29-사람 인슐린 결정의 용해 특성이 연장된 작용 지속 시간을 보유하는 것을 증명한다.
실시예 5
Lys B28 Pro B29 -사람 인슐린 결정의 제조
U400에 대한 결정질 현탁액
Lys B28 Pro B29 -사람 인슐린 부:
마그네틱 교반 바아를 포함하는 타르를 칠한 비이커에 1.048 g의 아연 및 500 ppm 미만의 LysB28ProB29-사람 인슐린(페놀 농도는 측정불가능하다)을 첨가하였다. 결정을 약 30 ㎖의 물에 현탁시키고, 10 ㎎/㎖의 산성 산화아연 용액의 0.942 ㎖ 분액을 첨가하였다. 10% 염산 및 10% 수산화나트륨을 사용하여 pH를 2.6으로 조정하였다. 용액이 완전히 청정화된 후, 물을 첨가하여 용액의 최종 중량을 38.95 g로 하였다. 최종 용액을 0.22 ㎛ 필터(Millipore SterivexTM-GV 필터 유닛)를 통하여 여과하였다.
완충액 부:
마그네틱 교반 바아를 포함하는 타르를 칠한 비이커에, 0.565 g의 아세트산나트륨 및 4.947 g의 염화나트륨을 첨가하였다. 약 25 g의 물을 사용하여 염을 용해시키고, 10% 수산화나트륨을 사용하여 pH를 약 11.52로 조정하였다. pH 조정 후, 물을 첨가하여 용액의 최종 질량을 30 g로 하였다. 최종 용액을 0.22 ㎛ 필터 (Millipore SterivexTM-GV 필터 유닛)를 통하여 여과하였다.
결정화:
LysB28ProB29-사람 인슐린 부 및 완충액 부의 시험용 혼합액(LysB28ProB29-사람 인슐린 부 0.75 ㎖ 및 완충액 부 0.45 ㎖)을 제조하여 최종 결정화 조건에 대하여 pH를 5.5 내지 5.6으로 조정하기 위해 필요한 완충액 부의 정확한 pH를 측정하였다. 10% 수산화나트륨 0.28 ㎖을 사용하여 완충액 부의 pH를 12.13으로 조정하여, LysB28ProB29-사람 인슐린 부와 혼합할 때 pH가 5.6이 되도록 하였다. 하기 조건을 사용하여 400 U/㎖의 울트라렌테 LysB28ProB29-사람 인슐린 50 ㎖(결정 부)을 제조하였다. 결정화 용기에 [LysB28ProB29-사람 인슐린 부+접종핵=결정 부 부피의 62.5%]로 표시된 LysB28ProB29-사람 인슐린 부 30.61 g를 첨가하였다. 이어서, 교반하면서, [결정 부의 37.5%]로 표시된 완충액 부의 총 18.75 ㎖을 용기에 첨가하였다. 60초간 기다린 후, [1/2 작용도×LysB28ProB29-사람 인슐린의 g]로 나타낸 사람 인슐린 접종핵 혼합물(작용도=2) 0.824 ㎖을 결정 부에 첨가하였다. 주변 온도에서 48시간 동안 교반을 유지하였다.
48시간 후에 현탁액을 현미경(600×배율)으로 검사하여 매우 미세한 능면체 결정, 불량하게 형성된 결정 및 비결정질 물질의 혼합물을 포함하는 것을 발견하였다.
실시예 6
Lys B28 Pro B29 -사람 인슐린 비결정질 침전의 제조
Lys B28 Pro B29 -사람 인슐린 부:
마그네틱 교반 바아를 포함하는 타르를 칠한 비이커에 0.994 g의 아연 함유 LysB28ProB29-사람 인슐린 결정(내인성 아연 0.43%, 페놀 농도 2663 ppm)을 첨가하였다. 결정을 약 30 ㎖의 물에 현탁시키고, 10 ㎎/㎖의 산성 산화아연 용액의 0.515 ㎖ 분액을 용액에 첨가하였다. 10% 염산 0.220 ㎖을 사용하여 pH를 3.6으로 조정하였다. 용액이 완전히 청정화된 후, 물을 첨가하여 용액의 최종 중량을 40 g로 하였다. 최종 용액을 0.22 ㎛ 필터(Millipore SterivexTM-GV 필터 유닛)를 통하여 여과하였다.
완충액 부:
마그네틱 교반 바아를 포함하는 타르를 칠한 비이커에, 0.565 g의 아세트산나트륨 및 4.947 g의 염화나트륨을 첨가하였다. 약 25 g의 물을 사용하여 염을 용해시키고, 10% 수산화나트륨을 사용하여 pH를 약 12.6으로 조정하였다. pH 조정 후, 물을 첨가하여 최종 질량을 30 g로 하고, 용액을 0.22 ㎛ 필터(Millipore SterivexTM-GV 필터 유닛)를 통하여 여과하였다.
비결정질 현탁액:
LysB28ProB29-사람 인슐린 부 및 완충액 부의 시험용 혼합액(LysB28ProB29-사람 인슐린 부 0.75㎖ 및 완충액 부 0.45㎖)을 제조하여 최종 용액의 pH를 7.2 내지 7.4로 조정하기 위해 필요한 완충액 부의 정확한 pH를 측정하였다. 부가의 10% HCl을 완충액 부에 첨가하여 pH를 12.2로 조정하였다. 최종 혼합 용액은 pH 7.3에서 31.25 ㎖의 LysB28ProB29-사람 인슐린 부 및 18.75 ㎖의 완충액 부를 포함하였다. 주변 온도에서 24시간 동안 교반을 유지하였다.
48시간 후에 현탁액을 현미경(600×배율)으로 검사하여 독점적으로 비결정질 물질을 포함하는 것을 발견하였다.
실시예 7
결정질 및 비결정질의 혼합 제제:
렌테형 제제를 제조하기 위해, 실시예 1의 결정질 LysB28ProB29-사람 인슐린 현탁액 70%를 실시예 6의 비결정질 LysB28ProB29-사람 인슐린 현탁액 30%와 혼합하였다.

Claims (12)

  1. 약 6.5 내지 약 7.8의 pH에서 약 20 U/㎖ 내지 약 500 U/㎖의 인슐린 동족체, 약 5 ㎎/㎖ 내지 약 10 ㎎/㎖의 염화나트륨, 약 0.2 내지 약 2.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제, 약 0.04 ㎎/㎖ 내지 약 20.0 ㎎/㎖의 아연 이온 함량 및 생리학적으로 허용가능한 보존제의 멸균 수성 현탁액을 주성분으로 하여 이루어지며, 현탁액 중에 존재하는 동족체의 약 5% 미만이 용해 상태로 존재하는, 지연 효과를 갖는 비경구 제약 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 인슐린 동족체가 LysB28ProB29-사람 인슐린인 비경구 제약 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 현탁액 중에 존재하는 동족체가 실질적으로 결정질 물질인 비경구 제약 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 인슐린 동족체 농도가 약 40 U/㎖이고, 염화나트륨 농도가 약 7 ㎎/㎖이며, 완충제가 약 1.6 ㎎/㎖의 아세트산나트륨이며, pH가 약 7.0 내지 약 7.4인 비경구 제약 제제.
  5. 제 3 항에 있어서, 인슐린 동족체 농도가 약 100 U/㎖이고, 염화나트륨 농도가 약 7 ㎎/㎖이며, 완충제가 약 1.6 ㎎/㎖의 아세트산나트륨이며, pH가 약 7.0 내지 약 7.4인 비경구 제약 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 현탁액 중에 존재하는 동족체가 실질적으로 비결정질 물질인 비경구 제약 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, 현탁액 중에 존재하는 동족체가 약 70%의 결정질 및 약 30%의 비결정질 물질인 비경구 제약 제제.
  8. 약 5.0 내지 약 6.0의 pH에서 약 200 내지 약 1200 U/㎖ 인슐린 동족체, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 염화나트륨, 약 2.0 내지 약 20.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제 및 몰 과량의 아연 이온을 주성분으로 하여 이루어진 용액으로부터 결정을 침전시킴으로써 제조된 인슐린 동족체 결정.
  9. 약 5.0 내지 약 6.0의 pH에서 약 200 내지 약 1200 U/㎖ 인슐린 동족체, 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖의 염화나트륨, 약 2.0 내지 약 20.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제, 약 500 ppm 내지 약 3000 ppm의 페놀 및 몰 과량의 아연 이온을 주성분으로 하여 이루어진 용액으로부터 결정을 침전시킴으로써 제조된 인슐린 동족체 결정.
  10. 약 2.0 내지 약 3.0의 pH에서 약 300 U/㎖ 내지 약 2000 U/㎖ 인슐린 동족체, 약 500 ppm 내지 약 3000 ppm의 페놀 및 몰 과량의 아연 이온을 포함하는 제 1 용액, 및
    약 10.5 내지 12.5의 pH에서 약 130 ㎎/㎖ 내지 약 270 ㎎/㎖의 염화나트륨 및 약 5.0 내지 약 55.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제를 포함하는 제 2 용액을 혼합함으로써(혼합 용액의 pH는 pH 5.0 내지 pH 6.0이다) 제조된 인슐린 동족체 결정.
  11. 제 8 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 동족체가 LysB28ProB29-사람 인슐린인 인슐린 동족체 결정.
  12. 약 2.0 내지 약 3.0의 pH에서 약 300 U/㎖ 내지 약 2000 U/㎖ 인슐린 동족체, 약 500 ppm 내지 약 3000 ppm의 페놀 및 몰 과량의 아연 이온을 포함하는 제 1 용액, 및 약 10.5 내지 12.5의 pH에서 약 130 ㎎/㎖ 내지 약 270 ㎎/㎖의 염화나트륨 및 약 5.0 내지 약 55.0 ㎎/㎖의 생리학적으로 허용가능한 완충제를 포함하는 제 2 용액을 혼합하는(혼합 용액의 pH는 pH 5.0 내지 pH 6.0임) 것을 포함하는 LysB28ProB29-사람 인슐린 결정의 제조 방법.
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