CN101035557A - 包含结晶的胰岛素和溶解的胰岛素的药物制剂 - Google Patents

包含结晶的胰岛素和溶解的胰岛素的药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供药物制剂和制备该制剂的方法。

Description

包含结晶的胰岛素和溶解的胰岛素的药物制剂
技术领域
本发明涉及溶解的胰岛素、其类似物或衍生物和结晶的胰岛素、其类似物或衍生物的药物制剂。所述制剂具有很好的化学性质。
背景技术
在糖尿病治疗中，已建议和使用多种胰岛素制剂，例如普通胰岛素、Semilente胰岛素、低精蛋白胰岛素、胰岛素锌悬浮液、精蛋白锌胰岛素、和Ultralente胰岛素。由于糖尿病患者使用胰岛素治疗需要几十年，对安全和改进生活质量的胰岛素制剂有较大的需要。一些商业上可得的胰岛素制剂具有快速起效的特征，而其它的制剂起效相对较慢，但显示或多或少的长效作用。快速作用的胰岛素制剂通常为胰岛素溶液，而缓速作用的胰岛素制剂可以为悬浮液，其含有通过单独加入锌盐或加入精蛋白或加入两者的组合所析出的晶状和/或无定形形式的胰岛素。
另外，一些患者正使用具有快速起效和更长效作用的制剂。这样的制剂可以为精蛋白胰岛素结晶悬浮于其中的胰岛素溶液。本发明涉及这样的预混合形式的悬浮液。
北欧药学学报(Acta Pharmaceutica Nordica)4(4)，1992，第149-158页中公开了其中NaCl浓度从0至250mM变化的胰岛素制剂。该制剂(包括还含有甘油的所有制剂)的主要部分含有相当高量的NaCl，即0.7％，约相当于120mM的浓度。该文献中声明尽管NaCl对胰岛素制剂具有稳定效应，而甘油和葡萄糖会导致化学变性增加。
US 5866538公开了具有甘油和/或甘露醇和低NaCl浓度的胰岛素制剂。该参考文献没有描述悬浮液或存在精蛋白。
US 6127334公开了胰岛素AspB28的悬浮液，其包含盐酸、ZnCl2溶液、硫酸精蛋白溶液、间甲酚、苯酚、甘油、磷酸氢二钠和水。其它的实施例包括上述成分还包含甘露醇和/或NaCl和/或LysB28-ProB29-胰岛素。因此该实施例在成分以及制备方法上与所述制剂不同。所述制剂解决了提供的悬浮液对抗机体应激的问题。
US 5547930公开了胰岛素AspB28溶液，其包含盐酸、ZnCl2溶液、硫酸精蛋白溶液、间甲酚、苯酚、甘油、磷酸氢二钠和水。因此该实施例在成分以及制备的方法上是不同的。
本发明因此提供了胰岛素悬浮液的新制剂，和制备该制剂的新方法。
发明内容
本文使用的“胰岛素类似物”表示多肽，其通过除去和/或取代存在于天然胰岛素上的至少一个氨基酸残基和/或通过添加至少一个氨基酸残基，具有形式上可从天然存在胰岛素(例如人胰岛素)的结构所衍生的分子结构。添加和/或取代的氨基酸残基可以为编码氨基酸残基或为其它天然存在的氨基酸残基或为纯合成的氨基酸残基。根据本发明的一个方面，最多改动6个氨基酸。根据本发明的一个方面，最多改动5个氨基酸。根据本发明的一个方面，最多改动4个氨基酸。根据本发明的一个方面，最多改动3个氨基酸。根据本发明的一个方面，最多改动2个氨基酸。根据本发明的一个方面，改动1个氨基酸。
胰岛素类似物可以是这样的胰岛素，其中B链的28位可由天然的Pro残基修饰为Asp、Lys、或Ile。A21位的Asn也可被修饰为Ala、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Ser、Thr、Trp、Tyr或Val，尤其为Gly、Ala、Ser、或Thr，并且优选为Gly。此外，B3位的Asn也可被修饰为Lys或Asp。胰岛素类似物进一步的实例为去(B30)人胰岛素、是其中除去B1和B2中的一个或两个的胰岛素类似物；其中A链和/或B链具有N末端延长的胰岛素类似物和其中A链和/或B链具有C端延长的胰岛素类似物。进一步地，胰岛素类似物为这样的胰岛素，其中，B26-B30的一个或多个缺失。如果除去B26-B30的一个或多个氨基酸残基，B链的C-端氨基酸残基将是Lys。根据本发明的一个方面，胰岛素类似物为AspB28。
本文使用的“胰岛素衍生物”表示用化学修饰的天然存在的胰岛素和胰岛素类似物，例如通过在胰岛素主链的一个和多个位置上引入侧链或通过将胰岛素的氨基酸残基基团氧化或还原或通过将游离羧基转换成酯基或酰胺基。其它的衍生物可通过对游离氨基或羟基酰化而获得。
本发明上下文中的术语“约”表示在所述值的合理范围之内。该术语也表示由测量精确度所确定的范围。在其它的实施方案中，术语“约”为该值的+/-10％内。
本发明上下文中的“a”或“an”表示一个或多个。
本发明上下文中的单位“U”约相当于6nmol/mL。
本发明中盐的量是指加到胰岛素制剂中的盐量，例如以NaCl的形式。所述制剂中可以存在其它来源的盐。然而，本发明中盐存在的量是指从外部加入的盐量。
本上下文中的盐表示生理学上可接受的盐。根据本发明的一个方面，由锂、钠、钾、镁或钙，以及Cl、Br、SO4 2-、PO4 3-形成盐。根据本发明的一个方面，盐为NaCl。
本发明的“酚化合物”是指苯酚本身、其衍生物和苯酚和/或其衍生物混合物。苯酚衍生物例如为甲酚的不同异构体，邻、间和对位甲酚。根据本发明的一个方面，本发明所使用的甲酚为间甲酚。根据本发明的一个方面，酚化合物表示苯酚和间甲酚的混合物。
本发明涉及药物制剂，其包含结晶的胰岛素、其类似物或衍生物和溶解的胰岛素、其类似物或衍生物，还包含：
精蛋白、Zn2+、缓冲剂、等渗剂、酚化合物和3mM以上的盐。根据本发明的一个方面，加入盐的量低于50mM。根据本发明的一个方面，以7至40mM的量加入盐。根据本发明的一个方面，以最终制剂10-30mM的量加入盐。根据本发明的一个方面，以最终制剂13-26mM的量加入盐。根据本发明的一个方面，以最终制剂17-23mM的量加入盐。根据本发明的一个方面，以最终制剂10mM的量加入盐。根据本发明的一个方面，以最终制剂15mM的量加入盐。根据本发明的一个方面，以最终制剂20mM的量加入盐。
在优选的实施方案中，药物制剂包含不同重量比的溶解的胰岛素、其类似物或衍生物，与沉淀的(优选结晶的)胰岛素、其类似物或衍生物。根据本发明的一个方面，药物制剂涉及溶解的胰岛素、其类似物或衍生物与结晶的胰岛素、其类似物或衍生物的重量比为1∶99至99∶1的胰岛素、其类似物或衍生物；根据本发明的一个方面，所述制剂包含溶解的胰岛素、其类似物或衍生物与结晶的胰岛素、其类似物或衍生物的重量比为5∶95、10∶90、15∶85、20∶80、25∶75、30∶70、35∶65、40∶60、45∶55、50∶50、55∶45、60∶40、65∶35、70∶30、75∶25、80∶20、85∶15、90∶10、和95∶5-并包括明确提及的关系之间的间距。根据本发明的一个方面，所述制剂涉及胰岛素AspB28的悬浮液，其包含溶解的胰岛素AspB28与结晶的胰岛素AspB28的重量比为30∶70。根据本发明的一个方面，所述制剂涉及胰岛素AspB28的悬浮液，其包含溶解的与结晶的胰岛素AspB28的重量比为70∶30。根据本发明的一个方面，所述制剂涉及胰岛素AspB28的悬浮液，其包含溶解的与结晶的胰岛素AspB28的重量比为80∶20。根据本发明的一个方面，所述制剂涉及胰岛素AspB28的悬浮液，其包含溶解的与结晶的胰岛素AspB28的重量比为20∶80。根据本发明的一个方面，所述制剂涉及胰岛素AspB29的悬浮液，其包含溶解的与结晶的胰岛素AspB28的重量比为50∶50。
根据本发明的一个方面，所述制剂含有600至6000nmol/mL的胰岛素、其类似物或衍生物。根据本发明的一个方面，所述制剂含有100U/mL的胰岛素、其类似物或衍生物。根据本发明的一个方面，所述制剂含有200U/mL的胰岛素、其类似物或衍生物。
所述制剂中精蛋白的量决定结晶的胰岛素、其类似物或衍生物的量。精蛋白的量决定溶解的胰岛素、其类似物或衍生物与结晶的胰岛素、其类似物或衍生物的重量比，因此可调整用量。本发明的实施方案中，使用的精蛋白为0.01至5.0mg/ml。
根据本发明的一个方面，加有锌。锌可以全部和部分来自锌盐例如氯化锌、硫酸锌或醋酸锌。根据本发明的一个方面，以氯化锌形式加入锌。Zn2+加入的量为2∶6的Zn2+∶胰岛素至5∶6的Zn2+∶胰岛素。
根据本发明的一个方面，所述制剂包含等渗剂。根据本发明的一个方面，等渗剂选自糖或糖醇(sugar alcohol)、氨基酸(例如L-甘氨酸、L-组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、门冬氨酸、色氨酸、苏氨酸)、醛糖醇(alditol)(例如丙三醇(甘油)、1，2-丙二醇(丙二醇)、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇)聚乙二醇(例如PEG400)、或它们的混合物。可以使用任何糖例如单、二、或多糖，或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、支链淀粉、糊精、环糊精、可溶性淀粉、羟乙基淀粉和羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中添加的糖为蔗糖。糖醇定义为至少具有一个-OH基团的C4-C8碳氢化合物，包括例如甘露醇、山梨醇、肌醇、半乳糖醇、卫矛醇、木糖醇、和阿拉伯糖醇。在一个实施方案中添加的糖醇为甘露醇。上述提及的糖或糖醇可以分别或联合使用。对所使用的量没有固定的限制，只要糖或糖醇溶于该液体制剂中并对使用本发明方法所实现的稳定效应不产生不良作用。根据本发明的一个方面，包括在制剂中的等渗剂为甘油。
根据任一上述实施方案的药物制剂，其中等渗剂以最终制剂130-225mM的量存在。根据本发明的一个方面，等渗剂以最终制剂150-200mM的量存在。根据本发明的一个方面，等渗剂以最终制剂160-190mM的量存在。根据本发明的一个方面，等渗剂以最终制剂的170-180mM量存在。根据本发明的一个方面，等渗剂以最终制剂的约174mM的量存在。在上述的一个方面中等渗剂为甘油。
根据本发明的一个方面，所述制剂包含缓冲剂。适当的缓冲剂原则上为人用的任何药学上可接受的缓冲剂。在本发明进一步的实施方案中，缓冲剂选自醋酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、双甘氨肽(glycylglycine)、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、和三羟甲基氨基甲烷、N，N-二(羟乙基)甘氨酸、曲辛(tricine)、苹果酸、琥珀酸盐、马来酸、富马酸、酒石酸、门冬氨酸或它们的混合物。这些特定缓冲剂的每一种组成本发明替换选择的实施方案。根据本发明的一个方面，缓冲剂为磷酸钠缓冲剂。根据本发明的一个方面，缓冲剂为二水合磷酸氢二钠。
根据本发明的一个方面，缓冲剂的量为2-20mM。根据本发明的一个方面，缓冲剂的量为6-10mM。根据本发明的一个方面，缓冲剂的量为7mM。根据本发明的一个方面，缓冲剂为磷酸钠缓冲剂。根据本发明的一个方面，缓冲剂为二水合磷酸氢二钠。
本发明提供根据本发明的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：
a)提供酸性溶液，其包含胰岛素、其类似物或衍生物，锌源，适当量的精蛋白，任选地进一步包含酚化合物、和/或等渗剂、和/或盐，以及
b)提供碱性溶液，其包含在生理pH时充当缓冲剂的物质，并且任选地进一步包含盐、和/或酚化合物和/或等渗剂，以及
c)将酸性和碱性溶液混合，以及
d)让该混合物形成药物组合物，其包含含有溶解的胰岛素、其类似物或衍生物的溶解相，以及含有结晶的胰岛素、其类似物或衍生物的相，以及
任选地调整pH和任选地加入剩余的盐、和/或等渗剂和/或酚化合物。
在上述的一个方面中等渗剂为甘油。在上述的一个方面中胰岛素类似物为AspB28。
在本发明的一个方面中，所述制备是通过将包含缓冲剂、任选地包含酚化合物和/或盐、和/或甘油的碱性溶液(溶液I)与包含胰岛素、锌源、适当量的精蛋白、任选地还包含盐和/或甘油、和/或酚化合物的酸性溶液(溶液II)混合。然后任选地调整混合溶液的体积和pH值，并让其放置以结晶。任选地，然后加入剩余的酚化合物和/或甘油和/或盐。最终制剂的pH值优选为7.0至7.8。
根据本发明的一个方面，让其放置以结晶的混合溶液含有10至1000U/mL的胰岛素、其类似物或衍生物。根据本发明的一个方面，让其放置以结晶的混合溶液含有100U/mL的胰岛素、其类似物或衍生物。根据本发明的一个方面，让其放置以结晶的混合溶液含有200U/mL的胰岛素、其类似物或衍生物。根据本发明的一个方面，让其放置以结晶的混合溶液含有400U/mL的胰岛素、其类似物或衍生物。根据所述方法的一个方面，胰岛素类似物为AspB28。
根据本发明的一个方面，盐、等渗剂和酚化合物只在溶液I中。根据本发明的一个方面，盐、等渗剂和酚化合物只在溶液II中。根据本发明的一个方面，盐、等渗剂和酚化合物分开于溶液I和II中。
根据本发明的一个方面，让其放置以结晶的混合溶液只含有等渗剂和酚化合物和盐的总量的一部分。结晶后，加入剩余量的酚化合物、和/或盐和/或等渗剂。根据本发明的一个方面，让其放置以结晶的混合溶液含有总量的盐、部分等渗剂和酚化合物总量的一部分。结晶后，加入剩余量的酚化合物和等渗剂。根据本发明的一个方面，让其放置以结晶的混合溶液含有总量的酚化合物、盐和等渗剂。
根据本发明的一个方面，将总量的酚化合物分开置于溶液I和II之中。根据本发明的一个方面，酚化合物的量被等量分开置于溶液I和II之中。
根据本发明的一个方面，将0-100％总量的酚化合物加到让其放置以结晶的混合液中。根据本发明的一个方面，将10-90％总量的酚化合物加到让其放置以结晶的混合液中。根据本发明的一个方面，将20-85％总量的酚化合物加到让其放置以结晶的混合液中。根据本发明的一个方面，将30-80％总量的酚化合物加到让其放置以结晶的混合液中。根据本发明的一个方面，将40-75％总量的酚化合物加到让其放置以结晶的混合液中。根据本发明的一个方面，将50-70％总量的酚化合物加到让其放置以结晶的混合液中。根据本发明的一个方面，将55-65％总量的酚化合物加到让其放置以结晶的混合液中。根据本发明的一个方面，将60％总量的酚化合物加到让其放置以结晶的混合液中。根据本发明的一个方面，将80％总量的酚化合物加到让其放置以结晶的混合液中。根据本发明的一个方面，将100％总量的酚化合物加到让其放置以结晶的混合液中。根据本发明的一个方面，分开地加入剩余的酚化合物。
根据本发明的一个方面，酚化合物为苯酚的化合物。根据本发明的一个方面，酚化合物为苯酚或间甲酚、或者是苯酚和间甲酚。
根据本发明的一个方面，酚化合物以最终制剂的20-40mM存在。根据本发明的一个方面，酚化合物以最终制剂的32mM存在。根据本发明的一个方面，苯酚以最终制剂的10-40mM存在。根据本发明的一个方面，苯酚以最终制剂的32mM存在。根据本发明的一个方面，苯酚化合物包含最终制剂10-20mM量的苯酚。根据本发明的一个方面，该酚化合物包含14-18mM量的苯酚。根据本发明的一个方面，该酚化合物包含最终制剂16mM量的苯酚。
根据本发明的一个方面，间甲酚以最终制剂的10-40mM存在。根据本发明的一个方面，间甲酚以最终制剂的32mM存在。根据本发明的一个方面，酚化合物包含10-20mM量的间甲酚。根据本发明的一个方面，该酚化合物包含14-18mM量的间甲酚。根据本发明的一个方面，该酚化合物包含最终制剂16mM量的间甲酚。根据本发明的一个方面，该酚化合物包含最终制剂16mM量的间甲酚。
根据本发明的一个方面，根据上述方面的苯酚和间甲酚两者均存在于最终药物制剂中。
上述的胰岛素制剂对再悬浮具有好的能力。由于本产品为悬浮液，最终用户不得不将产品再悬浮，以使该产品具有用于注射的均匀分布。如果产品不能再悬浮，必须废弃该产品。
这可通过下述的操作控制：将本产品摇动并由人眼在光源下进行视觉上检查。该产品必须是白色均质的。
根据本发明的一个方面，本产品的再悬浮包括按照上下颠倒产品的方式转动该产品。
本发明在与包含人胰岛素类似物的悬浮液结合中是特别有利的。
本发明通过以下的实施例进一步地说明，然而以下的实施例不应该解释为限制。
具体实施方式
实施例I
按照下述的方法，制备含有溶解的和结晶的AspB28人胰岛素的胰岛素制剂：
溶液I的制备：将2.50g二水合磷酸氢二钠和1.17g氯化钠溶解在注射用水中。边混合边加入1.55g苯酚、1.77g间甲酚、16g甘油和4.32g氢氧化钠2N。测定溶液的pH约为9，加入水至900ml。溶液II的制备：将1.17g氯化钠、1.77g间甲酚、1.55g苯酚和16g甘油溶于水中。然后边混合边向该溶液中加入含0.45g硫酸精蛋白的溶液，并向其中加入溶于水中的7.5g AspB28人胰岛素。边混合边向该溶液中加入3.4g 2N盐酸和1.04g氯化锌溶液(4mg/ml)。加入水至800ml。将两种溶液混合，如果需要，通过加入氢氧化钠或盐酸将悬浮液的pH重新调整至约7.2。加入水至2000ml。
接着让形成的悬浮液结晶。通过显微镜检查法检查结晶的形状和无定形粒子的数量。
在形成的制剂中，沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素重量比为50∶50。
实施例II
按照下述的方法，制备含有溶解的和结晶的AspB28人胰岛素的胰岛素制剂：
溶液I的制备：将2.50g二水合磷酸氢二钠和0.88g氯化钠溶解在注射用水中。边混合边加入1.24g苯酚、8g甘油和4.6g氢氧化钠2N。测定溶液的pH约为10，加入水至450ml。溶液II的制备：将0.88g氯化钠、1.24g苯酚和4g甘油溶于水中。然后边混合边向该溶液中加入含0.64g硫酸精蛋白的溶液，并向其中加入溶于水中的7.5g AspB28人胰岛素。边混合边向该溶液中加入3.4g 2N盐酸和1.04g氯化锌溶液(4mg/ml)。加入水至500ml。将两种溶液混合，如果需要，通过加入氢氧化钠或盐酸将悬浮液的pH重新调整至约7.2。加入水至1000ml。
接着让形成的悬浮液结晶。通过显微镜检查法检查结晶的形状和无定形粒子的数量。
溶液III的制备：将0.62g苯酚、3.54g间甲酚和16g甘油溶解。加入水至900ml。将溶液III与结晶混合液混合，如果需要，通过加入氢氧化钠或盐酸将悬浮液的pH重新调整至7.2。加入水至2000ml。
在形成的制剂中，沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素重量比为70∶30。

Claims (42)

1.药物制剂，其包含晶状胰岛素、其类似物或衍生物和溶解的胰岛素、其类似物或衍生物，和精蛋白，Zn++，等渗剂，酚化合物，和7～40mM量的盐。
2.根据权利要求1的药物制剂，其中盐的量为10-30mM。
3.根据权利要求2的药物制剂，其中盐的量为13-26mM。
4.根据权利要求3的药物制剂，其中盐的量为17-23mM。
5.根据权利要求1-4的任意一项的药物制剂，其中的盐为NaCl。
6.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中溶解的胰岛素、其类似物或衍生物与结晶的胰岛素、其类似物或衍生物的重量比为1∶99至99∶1。
7.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中溶解的胰岛素、其类似物或衍生物与结晶的胰岛素、其类似物或衍生物的重量比为20∶80至80∶20。
8.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中溶解的胰岛素、其类似物或衍生物与结晶的胰岛素、其类似物或衍生物的重量比为30∶70至70∶30。
9.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中溶解的胰岛素、其类似物或衍生物与结晶的胰岛素、其类似物或衍生物的重量比为40∶60至60∶40。
10.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中胰岛素、其类似物或衍生物的浓度为约600至6000nmol/mL。
11.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中胰岛素、其类似物或衍生物的浓度为约600nmol/mL。
12.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中胰岛素、其类似物或衍生物的浓度为约1200nmol/mL。
13.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中胰岛素类似物为AspB28。
14.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中等渗剂以130-225mM的量存在。
15.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中等渗剂以150-200mM的量存在。
16.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中等渗剂以160-190mM的量存在。
17.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中等渗剂以170-180mM的量存在。
18.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中等渗剂以174mM的量存在。
19.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中等渗剂为甘油。
20.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中酚化合物包含苯酚。
21.根据权利要求20的药物制剂，其中苯酚以最终制剂10-40mM的量存在。
22.根据权利要求20的药物制剂，其中苯酚以最终制剂14-18mM的量存在。
23.根据权利要求20的药物制剂，其中苯酚以最终制剂约16mM的量存在。
24.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中酚化合物包含间甲酚。
25.根据权利要求24的药物制剂，其中药物制剂包含最终制剂10-40mM量的间甲酚。
26.根据权利要求24的药物制剂，其中药物制剂包含最终制剂14-18mM量的间甲酚。
27.根据权利要求24的药物制剂，其中药物制剂包含最终制剂约16mM量的间甲酚。
28.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中酚化合物为苯酚和间甲酚。
29.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中Zn2+以ZnCl2的形式加入。
30.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中Zn2+的浓度以2∶6的Zn2+∶胰岛素至5∶6的Zn2+∶胰岛素的量存在。
31.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其还包含缓冲剂。
32.根据权利要求31的药物制剂，其中缓冲剂以最终制剂2-20mM的量存在。
33.根据权利要求31的药物制剂，其中缓冲剂以最终制剂6-10mM的量存在。
34.根据权利要求31的药物制剂，其中缓冲剂以最终制剂的约7mM量存在。
35.根据权利要求31-34的任意一项的药物制剂，其中缓冲剂为磷酸钠，优选为磷酸氢二钠。
36.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂，其中该制剂为悬浮液。
37.制备根据上述权利要求的任意一项的药物制剂的方法，包括步骤：
a)提供酸性溶液，其包含胰岛素、其类似物或衍生物，锌源，适当量的精蛋白，任选地进一步包含酚化合物、和/或等渗剂、和/或盐，以及
b)提供碱性溶液，其包含在生理pH时充当缓冲剂的物质，并且任选地进一步包含盐、和/或酚化合物和/或等渗剂，以及
c)将酸性和碱性溶液混合，以及
d)让该混合物形成药物组合物，其包含含有溶解的胰岛素、其类似物或衍生物的溶解相，和含有结晶的胰岛素、其类似物或衍生物的相，以及
任选地调整pH和任选地加入剩余的盐、和/或等渗剂和/或酚化合物。
38.根据权利要求37的方法，其中酚化合物为间甲酚或苯酚或两者的混合物。
39.根据权利要求37的方法，其中胰岛素类似物为AspB28。
40.根据权利要求37的方法，其中等渗剂为甘油。
41.根据权利要求37的方法，其进一步包括调整药物制剂pH值至pH约为7.0-7.8的步骤。
42.根据上述权利要求的任意一项的药物制剂用于肠胃外给药的用途。
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