CN113384529A - 一种门冬胰岛素注射液及其制备方法 - Google Patents
一种门冬胰岛素注射液及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种硫酸鱼精蛋白门冬胰岛素结晶及其用于制备门冬胰岛素预混制剂的工艺方法，尤其涉及一种门冬胰岛素50注射液和30注射液的制备方法。本发明提供的工艺得到的制剂中，胰岛素晶型形状规则、大小均一，并且制剂具备良好的稳定性。最重要的是，本发明提供的工艺方法工艺简单、稳定，非常便于工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药制剂领域，具体涉及一种门冬胰岛素注射液及其制备方法，尤其是门冬胰岛素50或30注射液及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，主要特征为慢性高血糖造成的多饮多食却多尿消瘦。糖尿病的主要病因是人体胰岛素分泌绝对不足或相对不足，和/或人体功能受损导致对胰岛素利用产生障碍引起的。糖尿病导致人体对碳水化合物、蛋白质及脂肪代谢紊乱，尤其以高血糖为主要标志，并进一步导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。
胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。胰岛素是由A链和B链两条肽链组成，共有51个氨基酸残基。A、B链之间有A7-B7和A20-B19四个Cys的巯基构成两对二硫键，A链内A6-A11两个Cys有一对链内二硫键。胰岛素一直被认为是治疗糖尿病以及控制糖尿病患者血糖的最重要治疗药物。通过模拟人体生理性胰岛素分泌的情况来满足能量代谢的需要。对于糖尿病患者来说，胰岛素已成为较为理想的治疗方法。
胰岛素应用于临床90年共经历了三代里程碑式的进步，基因重组技术的发展使胰岛素制剂从第一代胰岛素-动物胰岛素到第二代胰岛素-人胰岛素，再到第三代胰岛素-胰岛素类似物。这一变化过程显示人们追求生理性降糖，并不断研发更好模拟正常人体生理降糖模式的胰岛素用于糖尿病治疗。
门冬胰岛素是一种速效胰岛素，与人胰岛素不同之处在于将人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸用带负电荷的门冬氨酸取代，氨基酸替换影响了胰岛素自我聚合成为六聚体的能力。因此，与可溶性人胰岛素相比，其皮下吸收速度更快，降血糖作用更为快速有效。
亚洲地区（尤其我们中国人）饮食结构以碳水化合物为主，2型糖尿病患者β细胞功能受损，尤其是早相胰岛素分泌缺失严重，多数患者伴有餐后血糖的明显升高。上海地区的一项调查显示，高达近9成糖尿病患者伴有餐后血糖升高。预混胰岛素是将一定比例的餐时胰岛素（短效或速效）与基础胰岛素（中效）混合而成的胰岛素药物制剂，此类制剂不仅提供每日基础胰岛素需求，也给予餐时胰岛素补充。因此，预混胰岛素非常适合亚洲患者人群。
门冬胰岛素50/30注射液由速效门冬胰岛素与精蛋白门冬胰岛素分别按照50:50和30:70的比例预混而成，是预混胰岛素家族中的重要成员。门冬胰岛素50/30注射液中，速效门冬胰岛素以溶液形式存在，而精蛋白门冬胰岛素则以结晶形式悬浮于制剂中。因此，确保制剂中精蛋白门冬胰岛素结晶稳定且定量准确以非常重要。
专利CN101035557B中公开了一种门冬胰岛素50/30注射液的制备方法，但该方法中直接将碱性溶液和酸性溶液混合后制备结晶，难以做到准确控制注射液液中结晶精蛋白胰岛素和速效蛋白胰岛素比例，且该方法制备的制剂中，晶型存在不均一问题。
因此，仍需要开发一种能够准确控制注射液中速效胰岛素和精蛋白胰岛素结晶比例，且悬浮结晶稳定、规则的预混制剂及其制备方法。
发明内容
鉴于此，本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种门冬胰岛素50/30注射液及其制备方法，本发明提供的方法能够准确定量制剂中速效胰岛素和精蛋白胰岛素结晶的比例，适于工业化高效应用，且制备得到的制剂中悬浮结晶规则均一、制剂稳定。
因此，本发明的一个目的在于提供一种门冬胰岛素50注射液制备方法，所述方法包括如下步骤：
（1）配制硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液，所述结晶液组成为：门冬胰岛素3.5mg/ml、硫酸鱼精蛋白0.46mg/ml、甘油16mg/ml、苯酚1.50mg/ml、间甲酚1.72mg/ml、氯化钠1.17mg/ml、二水磷酸氢二钠2.5mg/ml；氯化锌添加量为使溶液中锌含量为19.6μg/ml；配制方法如下，
1.1配制溶液A：用适量稀盐酸充分溶解门冬胰岛素，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油、苯酚、间甲酚、氯化钠、二水磷酸氢二钠和氯化锌，得辅料溶液；将所述门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-8.0后得到溶液A；
其中，所述稀盐酸浓度为0.05-0.15mol/L，所述氢氧化钠溶液浓度为0.3-0.6M；
1.2配制溶液B：取硫酸鱼精蛋白，溶胀后，使用超纯水配制成硫酸鱼精蛋白溶液，所述溶液A与溶液B体积比为4:1；
1.3 将所述体积比为4:1的溶液A和溶液B混合制备得到硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液；
（2）将所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液结晶30-48h，得硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液；
（3）配制门冬胰岛素溶液C，所述溶液C组成为：门冬胰岛素3.5mg/ml、甘油16mg/ml、苯酚1.50mg/ml、间甲酚1.72mg/ml、氯化钠1.17mg/ml；氯化锌添加量为使溶液中锌含量为19.6μg/ml；
（4）将步骤（2）中所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液与步骤（3）中所述门冬胰岛素溶液C按照体积比1:1搅拌混合。
优选地，步骤（3）中溶液C的配制方法为：用适量稀盐酸充分溶解门冬胰岛素，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油、苯酚、间甲酚、氯化钠和氯化锌，得辅料溶液；将本步骤所得门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-8.0后得到溶液C。
优选地，步骤（1）和步骤（3）中所述pH值均优选为7.10-7.44。
优选地，步骤（1）和步骤（3）中所述稀盐酸浓度为0.1mol/L，所述氢氧化钠溶液浓度为0.5M。
另一方面，本发明提供一种门冬胰岛素50注射液，所述注射液按照上述方法制备获得。
另外的，本发明的另一个目的在于提供一种门冬胰岛素30注射液制备方法，所述方法包括如下步骤：
（1）配制硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液，所述结晶液组成为：门冬胰岛素3.5mg/ml、硫酸鱼精蛋白0.46mg/ml、甘油16mg/ml、苯酚1.50mg/ml、间甲酚1.72mg/ml、氯化钠0.877mg/ml、二水磷酸氢二钠1.79mg/ml；氯化锌添加量为使溶液中锌含量为19.6μg/ml；配制方法如下，
1.1配制溶液A：用适量稀盐酸充分溶解门冬胰岛素，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油、苯酚、间甲酚、氯化钠、二水磷酸氢二钠和氯化锌，得辅料溶液；将所述门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-8.0后得到溶液A；
其中，所述稀盐酸浓度为0.05-0.15mol/L，所述氢氧化钠溶液浓度为0.3-0.6M；
1.2配制溶液B：取硫酸鱼精蛋白，溶胀后，使用超纯水配制成硫酸鱼精蛋白溶液，所述溶液A与溶液B体积比为6:1；
1.3 将所述体积比为6:1的溶液A和溶液B混合制备得到硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液；
（2）将所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液结晶30-48h，得硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液；
（3）配制门冬胰岛素溶液C，所述溶液C组成为：门冬胰岛素3.5mg/ml、甘油16mg/ml、苯酚1.50mg/ml、间甲酚1.72mg/ml、氯化钠0.877mg/ml；氯化锌添加量为使溶液中锌含量为19.6μg/ml；
（4）将步骤（2）中所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液与步骤（3）中所述门冬胰岛素溶液C按照体积比7:3搅拌混合。
优选地，步骤（3）中溶液C的配制方法为：用适量稀盐酸充分溶解门冬胰岛素，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油、苯酚、间甲酚、氯化钠和氯化锌，得辅料溶液；将本步骤所得门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-8.0后得到溶液C。
优选地，步骤（1）和步骤（3）中所述pH值均优选为7.20-7.44。
优选地，步骤（1）和步骤（3）中所述稀盐酸浓度为0.1mol/L，所述氢氧化钠溶液浓度为0.5M。
另一方面，本发明提供一种门冬胰岛素30注射液，所述注射液按照上述方法制备获得。
门冬胰岛素预混制剂对其包含的基础胰岛素（结晶胰岛素）和餐时胰岛素（速效胰岛素）的比例有较高的严格要求，尤其其中呈现悬浮在制剂中的结晶状态胰岛素，需要其具备良好稳定且均一的晶型，以确保其在注射后，能发挥稳定的药代动力学特点，起到有效控制血糖的作用。
与现有技术相比，本发明的方法制备得到门冬胰岛素50和30注射液，其包含的两种胰岛素定量准确，且硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶的晶型规则、大小均一且状态稳定。因此，本发明的预混制剂，其质量稳定可靠，制备工艺简单便于操作，非常适宜于工业化大生产。
附图说明
图1：门冬胰岛素50注射液I悬浮结晶镜检图；
图2：门冬胰岛素50注射液II悬浮结晶镜检图；
图3：门冬胰岛素30注射液I悬浮结晶镜检图；
图4：门冬胰岛素30注射液II悬浮结晶镜检图。
具体实施方式
下面结合具体实施例及附图对本发明做进一步详细的描述，实施例仅用于证明本发明的有益效果，不对本发明产生任何限制。
实施例1 ：门冬胰岛素50注射液I及其制备
按照如下方法制备门冬胰岛素50注射液I：
步骤1：配制硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液，配制方法如下
1.1配制溶液A：用适量0.1mol/L稀盐酸充分溶解所述门冬胰岛素约1.75g，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油6.4g、苯酚600mg、间甲酚688mg、氯化钠468mg、二水磷酸氢二钠500mg；氯化锌添加至锌的量为9.8mg，得辅料溶液；将所述门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容至400ml，并用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.10-7.44，得溶液A；
其中，所述稀盐酸浓度为0.05-0.15mol/L，所述氢氧化钠溶液浓度为0.3-0.6M；
1.2配制溶液B：取硫酸鱼精蛋白约230mg，溶胀后，添加甘油1.6g、苯酚150mg、间甲酚172mg、氯化钠117mg、二水磷酸氢二钠125mg，使用超纯水配制成硫酸鱼精蛋白溶液100ml；
1.3 将所述的溶液A和溶液B混合制备得到硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液；
步骤2：将所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液结晶30-48h，得硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液；
步骤3：配制500ml门冬胰岛素溶液C：用适量0.1mol/L稀盐酸充分溶解门冬胰岛素约1.75g，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油8g、苯酚750mg、间甲酚860mg、氯化钠585mg、二水磷酸氢二钠625mg；氯化锌添加至锌的量为9.8mg，得辅料溶液；将本步骤所得门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.10-7.44后得到溶液C。；
步骤4：将步骤2中所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液与步骤3中所述门冬胰岛素溶液C混合后搅拌2h，得门冬胰岛素50注射液I。
所得门冬胰岛素50注射液I悬浮结晶镜检如图1所示；该方法制备得到的晶体呈现棒状，且棒状晶型大小不一；并与碎晶呈混合状态，碎晶也有聚集，占比较高。
实施例2 ：门冬胰岛素50注射液II及其制备
按照如下方法制备门冬胰岛素50注射液II：
步骤1：配制硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液，配制方法如下
1.1配制溶液A：用适量0.1mol/L稀盐酸充分溶解所述门冬胰岛素约1.75g，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油8g、苯酚750mg、间甲酚860mg、氯化钠585mg、二水磷酸氢二钠1250mg；氯化锌添加至锌的量为9.8mg，得辅料溶液；将所述门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容至400ml，并用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.10-7.44，得溶液A；
其中，所述稀盐酸浓度为0.05-0.15mol/L，所述氢氧化钠溶液浓度为0.3-0.6M；
1.2配制溶液B：取硫酸鱼精蛋白约230mg，溶胀后，使用超纯水配制成硫酸鱼精蛋白溶液100ml；
1.3 将所述的溶液A和溶液B混合制备得到硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液；
步骤2：将所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液结晶30-48h，得硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液；
步骤3：配制500ml门冬胰岛素溶液C：用适量0.1mol/L稀盐酸充分溶解门冬胰岛素约1.75g，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油8g、苯酚750mg、间甲酚860mg、氯化钠585mg；氯化锌添加至锌的量为9.8mg，得辅料溶液；将本步骤所得门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.10-7.44后得到溶液C；
步骤4：将步骤2中所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液与步骤3中所述门冬胰岛素溶液C混合后搅拌2h，得门冬胰岛素50注射液II。
所得门冬胰岛素50注射液II悬浮结晶镜检如图2所示；该方法制备得到的晶体呈现大小均一的规则棒状，基本无碎晶出现，可见其制剂中结晶状态保持良好，符合预混制剂结晶要求。
实施例3：门冬胰岛素30注射液I及其制备
按照如下方法制备门冬胰岛素30注射液I：
步骤1：配制硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液，配制方法如下
1.1配制溶液A：适量0.1mol/L稀盐酸充分溶解所述门冬胰岛素约2.45g，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油9.6g、苯酚900mg、间甲酚1032mg、氯化钠526.2mg、二水磷酸氢二钠750mg；氯化锌添加至锌的量为13.72mg，得辅料溶液；将所述门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容至600ml，并用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.2-7.44，得溶液A；
其中，所述稀盐酸浓度为0.05-0.15mol/L，所述氢氧化钠溶液浓度为0.3-0.6M；
1.2配制溶液B：取硫酸鱼精蛋白约320mg，溶胀后，添加甘油1.6g、苯酚150mg、间甲酚172mg、氯化钠87.7mg、二水磷酸氢二钠125mg，使用超纯水配制成硫酸鱼精蛋白溶液100ml；
1.3 将所述的溶液A和溶液B混合制备得到硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液；
步骤2：将所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液结晶30-48h，得硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液；
步骤3：配制300ml门冬胰岛素溶液C：用适量0.1mol/L稀盐酸充分溶解门冬胰岛素约1.05g，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油4.8g、苯酚450mg、间甲酚516mg、氯化钠263.1mg、二水磷酸氢二钠375mg；氯化锌添加至锌的量为5.88mg，得辅料溶液；将本步骤所得门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.2-7.44后得到溶液C。；
步骤4：将步骤2中所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液与步骤3中所述门冬胰岛素溶液C混合后搅拌2h，得门冬胰岛素30注射液I。
所得门冬胰岛素30注射液I悬浮结晶镜检如图3所示；该方法制备得到的晶体同样呈现棒状，虽然碎晶数量小于实施例I所述方法制备的制剂，但其棒状晶型大小不一，晶型长短存在显著差异。
实施例4：门冬胰岛素30注射液II及其制备
按照如下方法制备门冬胰岛素30注射液II：
步骤1：配制硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液，配制方法如下
1.1配制溶液A：用适量0.1mol/L稀盐酸充分溶解所述门冬胰岛素约2.45g，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解步骤（1）中称取的甘油11.2g、苯酚1050mg、间甲酚1204mg、氯化钠613.9mg、二水磷酸氢二钠1250mg；氯化锌添加至锌的量为13.72mg，得辅料溶液；将所述门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容至600ml，并用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.2-7.44，得溶液A；
其中，所述稀盐酸浓度为0.05-0.15mol/L，所述氢氧化钠溶液浓度为0.3-0.6M；
1.2配制溶液B：取硫酸鱼精蛋白约320mg，溶胀后，直接使用超纯水配制成硫酸鱼精蛋白溶液100ml；
1.3 将所述的溶液A和溶液B混合制备得到硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液；
步骤2：将所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液结晶30-48h，得硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液；
步骤3：配制300ml门冬胰岛素溶液C：用适量0.1mol/L稀盐酸充分溶解门冬胰岛素约1.05g，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油4.8g、苯酚450mg、间甲酚516mg、氯化钠263.1mg；氯化锌添加至锌的量为58.8mg，得辅料溶液；将本步骤所得门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.2-7.44后得到溶液C；
步骤4：将步骤2中所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液与步骤3中所述门冬胰岛素溶液C混合后搅拌2h，得门冬胰岛素30注射液II。
所得门冬胰岛素30注射液II悬浮结晶镜检如图4所示；该方法制备得到的晶体同样呈现大小均一的规则棒状，基本无碎晶出现；晶型清晰可见，同样符合预混制剂结晶要求。
实施例5：门冬胰岛素50注射液II和门冬胰岛素30注射液II稳定性验证
通常，胰岛素制剂需要在2-8℃下冷藏保存；按照当前药典要求，需要验证其在30天内的破坏性试验验证（加速稳定性试验），试验数据如下所示。
将实施例2和4制备得到的门冬胰岛素50注射液II和门冬胰岛素30注射液II分别在高温和光照条件下放置30天，分别在0、5、10和30天取样检测，检测结果如下所示：
表1：门冬胰岛素50注射液II稳定性数据
表2：门冬胰岛素30注射液II稳定性数据
由上述稳定性数据可知，实施例2和4所述方法分别制备得到的门冬胰岛素50注射液II和门冬胰岛素30注射液II，其无论是在高温（40±2℃）还是光照（4500±500lx）条件下，放置高达30天的情况下，有效成分（可溶性门冬胰岛素）含量几乎无变化，而其他相关杂质含量变化也远优于药典标准的相关要求，证明本发明所述方法制备得到的药物具备非常优异的稳定性，完全满足药典要求。
Claims (10)
1.一种门冬胰岛素50注射液制备方法，所述方法包括如下步骤：
（1）配制硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液，所述结晶液组成为：门冬胰岛素3.5mg/ml、硫酸鱼精蛋白0.46mg/ml、甘油16mg/ml、苯酚1.50mg/ml、间甲酚1.72mg/ml、氯化钠1.17mg/ml、二水磷酸氢二钠2.5mg/ml；氯化锌添加量为使溶液中锌含量为19.6μg/ml；
所述结晶液配制方法如下：
1.1配制溶液A：用适量稀盐酸充分溶解门冬胰岛素，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油、苯酚、间甲酚、氯化钠、二水磷酸氢二钠和氯化锌，得辅料溶液；将所述门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-8.0后得到溶液A；
其中，所述稀盐酸浓度为0.05-0.15mol/L，所述氢氧化钠溶液浓度为0.3-0.6M；
1.2配制溶液B：取硫酸鱼精蛋白，溶胀后，使用超纯水配制成硫酸鱼精蛋白溶液，所述溶液A与溶液B体积比为4:1；
1.3 将所述体积比为4:1的溶液A和溶液B混合制备得到硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液；
（2）将所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液结晶30-48h，得硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液；
（3）配制门冬胰岛素溶液C，所述溶液C组成为：门冬胰岛素3.5mg/ml、甘油16mg/ml、苯酚1.50mg/ml、间甲酚1.72mg/ml、氯化钠1.17mg/ml；氯化锌添加量为使溶液中锌含量为19.6μg/ml；
（4）将步骤（2）中所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液与步骤（3）中所述门冬胰岛素溶液C按照体积比1:1搅拌混合。
2.根据权利要求1所述的门冬胰岛素50注射液制备方法，其特征在于：步骤（3）中溶液C的配制方法为：用适量稀盐酸充分溶解门冬胰岛素，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油、苯酚、间甲酚、氯化钠和氯化锌，得辅料溶液；将本步骤所得门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-8.0后得到溶液C。
3.根据权利要求1-2任一项所述的门冬胰岛素50注射液制备方法，其特征在于：步骤（1）和/或步骤（3）中所述pH值均为7.10-7.44。
4.根据权利要求1-2任一项所述的门冬胰岛素50注射液制备方法，其特征在于：步骤（1）和/或步骤（3）中所述稀盐酸浓度为0.1mol/L，所述氢氧化钠溶液浓度为0.5M。
5.一种门冬胰岛素30注射液制备方法，所述方法包括如下步骤：
（1）配制硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液，所述结晶液组成为：门冬胰岛素3.5mg/ml、硫酸鱼精蛋白0.46mg/ml、甘油16mg/ml、苯酚1.50mg/ml、间甲酚1.72mg/ml、氯化钠0.877mg/ml、二水磷酸氢二钠1.79mg/ml；氯化锌添加量为使溶液中锌含量为19.6μg/ml；所述结晶液配制方法如下，
1.1配制溶液A：用适量稀盐酸充分溶解门冬胰岛素，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油、苯酚、间甲酚、氯化钠、二水磷酸氢二钠和氯化锌，得辅料溶液；将所述门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-8.0后得到溶液A；
其中，所述稀盐酸浓度为0.05-0.15mol/L，所述氢氧化钠溶液浓度为0.3-0.6M；
1.2配制溶液B：取硫酸鱼精蛋白，溶胀后，使用超纯水配制成硫酸鱼精蛋白溶液，所述溶液A与溶液B体积比为6:1；
1.3 将所述体积比为6:1的溶液A和溶液B混合制备得到硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液；
（2）将所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶液结晶30-48h，得硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液；
（3）配制门冬胰岛素溶液C，所述溶液C组成为：门冬胰岛素3.5mg/ml、甘油16mg/ml、苯酚1.50mg/ml、间甲酚1.72mg/ml、氯化钠0.877mg/ml；氯化锌添加量为使溶液中锌含量为19.6μg/ml；
（4）将步骤（2）中所述硫酸鱼精蛋白胰岛素结晶悬浮液与步骤（3）中所述门冬胰岛素溶液C按照体积比7:3搅拌混合。
6.根据权利要求5所述的门冬胰岛素30注射液制备方法，其特征在于：步骤（3）中溶液C的配制方法为：用适量稀盐酸充分溶解门冬胰岛素，配制成门冬胰岛素溶液；用适量超纯水溶解甘油、苯酚、间甲酚、氯化钠和氯化锌，得辅料溶液；将本步骤所得门冬胰岛素溶液与辅料溶液混合，超纯水定容，并用氢氧化钠溶液调节pH值至7.0-8.0后得到溶液C。
7.根据权利要求5-6任一项所述的门冬胰岛素30注射液制备方法，其特征在于：步骤（1）和/或步骤（3）中所述pH值均为7.20-7.44。
8.根据权利要求5-6任一项所述的门冬胰岛素30注射液制备方法，其特征在于：步骤（1）和/或步骤（3）中所述稀盐酸浓度为0.1mol/L，所述氢氧化钠溶液浓度为0.5M。
9.根据权利要求1-4任意一项所述方法制备得到的门冬胰岛素50注射液。
10.根据权利要求5-8任意一项所述方法制备得到的门冬胰岛素30注射液。
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