CN1931360A - 双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30%)及其制备方法 - Google Patents

双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30%)及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)及其制备方法涉及医药制剂领域。所要解决的技术问题是提供一种双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)及其制备方法。本发明公开了一种双时相精蛋白锌精蛋白锌胰岛素注射液(30％)，其组成胰岛素与等渗剂、防腐剂、pH调节剂和硫酸鱼精蛋白的比例为100000IU∶35～45g∶5.5～7g∶12～12.5g∶0.21～0.42g，pH值为6.9～7.8。其制备方法包括分别制备中性胰岛素注射液、低精蛋白锌胰岛素注射液和将两者混合的步骤。本发明中胰岛素以两种形态存在，一种在溶液中，发挥速效作用；一种与硫酸鱼精蛋白结合存在沉淀中，具有中效胰岛素的时相特点，减少注射次数。

Description

双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)及其制备方法。
背景技术
中国近20多年的经济发展，人们生活方式发生了巨大变化，所谓‘富贵病’的糖尿病发生率大大提高。统计显示：在中国，糖尿病患者在最近15年内增加近5倍。在中国11个省市的4万多位城市和农村居民中进行的调查发现，糖尿病患病率已从1980年的0.6-0.7％增加到目前的3.21％。目前，估计糖尿病患者总人数达近4000～5000万，其中20岁至79岁患者人数达到近3000万，仅次于印度名列世界第二。糖尿病危害巨大，主要是其严重的并发症和高死亡率。资料显示，糖尿病是造成下肢截肢和成人新发失明的首要病因。糖尿病人死亡率较非糖尿病人高11倍。全球每年死于此病的人数约为400万，占全球总死亡人数的9％。糖尿病及其并发症对人类健康和生命构成严重威胁。
糖尿病分1型糖尿病和2型糖尿病。其中1型糖尿病多发生于青少年，其胰岛素分泌缺乏，必须依赖胰岛素治疗维持生命。2型糖尿病多见于30岁以后中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低甚至还偏高，病因主要是机体对胰岛素不敏感(即胰岛素抵抗)。胰岛素是人体的一种重要的合成激素，其主要作用是抑制分解、促进合成、降低血糖。对碳水化合物、脂肪和蛋白质的营养成分均有重要的促进存储作用。胰岛素是治疗糖尿病的重要手段。根据来源，药用胰岛素主要分为：1)动物胰岛素，如牛胰岛素(自牛胰腺提取而来，分子结构有三个氨基酸与人胰岛素不同，疗效稍差，容易发生过敏或胰岛素抵抗)、猪胰岛素(自猪胰腺提取而来，分子中仅有一个氨基酸与人胰岛素不同，因此疗效比牛胰岛素好，副作用也比牛胰岛素少)；2)人胰岛素，如半生物合成人胰岛素(由猪胰岛素经酶转换将B链的30位丙氨酸Ala转换为人的苏氨酸Thr)、基因重组人胰岛素；3)胰岛素类似物。按照作用时间，胰岛素可分为：1)短效胰岛素：即最常用的一种普通胰岛素，为无色透明液体，皮下注射后的起效时间为20～30分钟，作用高峰为2～4小时，持续时间5～8小时；2)中效胰岛素：又叫低精蛋白锌胰岛素，为乳白色浑浊液体，起效时间为1.5～4小时，作用高峰6～10小时，持续时间约12～14小时；3)长效胰岛素：又叫精蛋白锌胰岛素，也为乳白色浑浊液体，起效时间3～4小时，作用高峰14～20小时，持续时间约24～36小时；4)预混胰岛素(双时相胰岛素)：将胰岛素短效制剂和中效制剂进行不同比例的混合，产生起效时间和作用维持时间介于两者之间的预混胰岛素。目前，现有技术中未见双时相精蛋白锌胰岛素注射液的制备方法的报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)及其制备方法。
本发明公开了一种双时相精蛋白锌精蛋白锌胰岛素注射液(30％)，其组成包括：胰岛素、硫酸鱼精蛋白、等渗剂、防腐剂、pH调节剂，所述的胰岛素与等渗剂、防腐剂、pH调节剂和硫酸鱼精蛋白的比例为100000IU∶(35～45)g∶(5.5～7)g∶(12～12.5)g∶(0.21～0.42)g，pH值为6.9～7.8。
在本发明中，所使用的术语除有特殊说明之外，系指本技术领域普通技术人员通常理解的含义。
“胰岛素”，包括动物胰岛素，如牛胰岛素、猪胰岛素；和人胰岛素，如半生物合成人胰岛素、基因重组人胰岛素。
“双时相精蛋白锌胰岛素注射液”中双时相的含义系指，该产品中含有两种起效时间和作用维持时间不一样的胰岛素，其中部分为可溶性胰岛素(速效)、部分为低精蛋白锌胰岛素(中效)，如30/70系指胰岛素注射液中30％为速效胰岛素、70％为中效胰岛素。
另一方面，本发明公开了一种双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备中性胰岛素注射液：将等渗剂10.5～13.5g、防腐剂1.65～2.1g、pH调节剂3.6～3.75g加入少量注射用水溶解；将胰岛素精粉30000IU加入pH 2.0的注射用水中、搅拌溶解后和上述等渗剂、防腐剂、pH调节剂溶液混合，用1mol/L盐酸调pH至6.9-7.5，加注射用水定容至750mL；
(2)制备低精蛋白锌胰岛素注射液：
(a)将等渗剂24.5～31.5g、防腐剂3.85～4.9g、硫酸鱼精蛋白0.21～0.42g，用注射用水溶解制成混合溶液；将胰岛素精粉70000IU用pH2.0的注射用水溶解，和上述混合溶液混合，调pH至2.5-3.0，补加注射用水至875mL；
(b)用注射用水溶解的pH调节剂8.4～8.75g，用1mol/L盐酸调pH至8.0，补加注射用水至875mL；
(c)将(a)和(b)的溶液等体积混合，制得低精蛋白锌胰岛素注射液；
(3)混合，将(1)的中性胰岛素注射液和(2)的低精蛋白锌胰岛素注射液按体积比3∶7的比例混合均匀。
本发明中胰岛素的原料选自动物胰岛素和人胰岛素，动物胰岛素选自猪胰岛素和牛胰岛素，所说的牛胰岛素和猪胰岛素按照本技术领域普通技术人员熟知的技术从牛胰脏或猪胰脏提取纯化而获得。优选的牛胰岛素或猪胰岛素经Zn2+结晶制得。更优选地，牛胰岛素或猪胰岛素原料符合《中华人民共和国药典》(2005年版)的要求。人胰岛素是用基因工程技术如用基因工程大肠杆菌、酿酒酵母、甲醇营养型毕氏酵母或者基因工程芽孢杆菌制备而成的，或者由动物胰岛素经转化而制得。
本发明所述的等渗剂为甘油。
防腐剂选自苯酚、间甲酚。
所说的pH调节剂为磷酸氢二钠或其结晶体，NaOH和HCl也用于调整溶液pH，但此处的pH调节剂在pH缓冲调节的意义上使用，主要的是HPO3 2+多级电离特性。
本发明的显著技术效果在于：本发明首次公开了双时相低精蛋白锌胰岛素注射液及其制造方法。本发明中胰岛素以两种形态存在，一种在溶液中，发挥着速效作用；一种与硫酸鱼精蛋白结合存在沉淀中，具有中效胰岛素的时相特点，这样具备有两种胰岛素制剂的作用特点，大大方便了糖尿病人，减少了注射次数以及由此带来的痛苦和不便。本发明的方法的制备工艺简单，科学合理，容易操作。
附图说明
图1双时相低精蛋白锌胰岛素注射液制备流程。
具体实施方式
一下结合具体实施例，进一步说明本发明，本领域的普通技术人员结合下述具体实施例和上述描述无须创造性劳动即可实现本发明。根据本发明的教导，任何本领域普通技术人员可以合理联想到内容也是本发明要求保护的内容。所有的具体实施例都仅仅是说明性的，不得理解为对本发明的限制，保护的范围仅由权利要求的结构限定。
实施例1
(1)、按表1分别准确称取胰岛素精粉，等渗剂，防腐剂，PH调节剂，硫酸鱼精蛋白。
        表1双时相低精蛋白锌胰岛素注射液的配方
  品名   A液   B液   总计
  胰岛素甘油苯酚磷酸氢二钠硫酸鱼精蛋白用水加至   30000u10.5g1.65g3.6g750ml   70000u24.5g3.85g8.4g0.21g1750ml   100000u35g5.5g12g0.21g2500ml
(2)、配液
A液：根据A液处方量，将甘油，苯酚，磷酸氢二钠分别加入少量注射用水溶解后依次加入配液罐A中，再将胰岛素精粉缓慢加入pH值调整为2.0的适量注射用水中，搅拌溶解后加入配液罐A中，用1mol/L盐酸调pH至6.9，补加注射用水至A液总体积，充分搅拌，经0.22μm滤膜过滤除菌。
B液：B液为等体积的C液和D液混合而成，C、D液体积分别均为B液总体积一半。
C液：将甘油、苯酚、硫酸鱼精蛋白分别用少量注射用水溶解后依次加入配液罐C中，再将胰岛素精粉缓慢加入pH调整为2.0的适量注射用水中，搅拌溶解加入C罐中，调pH至2.5，补加注射用水至C液体积后充分搅拌。
D液：在配液罐D中加入用注射用水溶解的磷酸氢二钠，用1mol/L盐酸调pH至8.0，补加注射用水至D液体积充分搅拌。
混和：各取少量等体积C、D液混匀后测pH值为6.9合格，将C、D液分别经0.22μm过滤先后，等体积加入到配液罐B中混合，启动搅拌使之混合均匀即得B液。
(3)混合制备双时相低精蛋白锌胰岛素注射液(30％)：以体积比A/B＝3/7将B液加入到A液中混匀，测pH值为6.9合格，如不合格可适当调整A液pH直至合格。分析溶液中胰岛素含量，可适当调整A、B比例直至胰岛素含量合格。按照合格比例在搅拌情况下将B液缓慢加入A液中混合3h后输入灌装间。
实施例2
(1)、按表2分别准确称取胰岛素精粉，等渗剂，防腐剂，PH调节剂，硫酸鱼精蛋白。
表2双时相低精蛋白锌胰岛素注射液的配方
  品名   A   B   总计
  胰岛素甘油苯酚磷酸氢二钠硫酸鱼精蛋白用水加至   30000u13.5g2.1g3.75g750ml   70000u31.5g4.9g8.75g0.42g1750ml   100000u45g7g12.5g0.42g2500ml
(2)、配液
A液：根据A液处方量，将甘油，苯酚，磷酸氢二钠分别加入少量注射用水溶解后依次加入配液罐A中，再将胰岛素精粉缓慢加入pH值调整为2.0的适量注射用水中，搅拌溶解后加入配液罐A中，用1mol/L盐酸调pH至7.5，补加注射用水至A液总体积，充分搅拌，经0.22μm滤膜过
滤除菌。
B液：B液为等体积的C液和D液混合而成，C、D液体积分别均为
B液总体积一半。
C液：将甘油、苯酚、硫酸鱼精蛋白分别用少量注射用水溶解后依次加入配液罐C中，再将胰岛素精粉缓慢加入pH调整为2.0的适量注射用水中，搅拌溶解加入C罐中，调pH至3.0补加注射用水至C液体积后充分搅拌。
D液：在配液罐D中加入用注射用水溶解的磷酸氢二钠，用1mol/L盐酸调pH至8.0，补加注射用水至D液体积充分搅拌。
混和：各取少量等体积C、D液混匀后测pH值为7.5合格，将C、D液分别经0.22μm过滤先后加入到配液罐B中混合，启动搅拌使之混合均匀即得B液。
(3)混合制备双时相低精蛋白锌胰岛素注射液(30％)：以体积比A/B＝3/7取少量B液加入到A液中混匀，测pH值为7.5合格，如不合格可适当调整A液pH直至合格。分析溶液中胰岛素含量，可适当调整A、B比例直至胰岛素含量合格。按照合格比例在搅拌情况下将B液缓慢加入A液中混合3h后输入灌装间。
实施例3
实施例3：
(1)、按表3分别准确称取胰岛素精粉，等渗剂，防腐剂，PH调节剂，硫酸鱼精蛋白。
表3双时相低精蛋白锌胰岛素注射液的配方
  品名   A   B   总计
  胰岛索甘油苯酚磷酸氢二钠硫酸鱼精蛋白用水加至   30000u12g1.87g3.67g750ml   70000u28g4.37g8.57g0.31g1750ml   100000u40g6.2g12.2g0.31g2500ml
(2)、配液
A液：根据A液处方量，将甘油，苯酚，磷酸氢二钠分别加入少量注射用水溶解后依次加入配液罐A中，再将胰岛素精粉缓慢加入pH值调整为2.0的适量注射用水中，搅拌溶解后加入配液罐A中，用1mol/L盐酸调pH至7.2，补加注射用水至A液总体积，充分搅拌，经0.22μm滤膜过滤除菌。
B液：B液为等体积的C液和D液混合而成，C、D液体积分别均为B液总体积一半。
C液：将甘油、苯酚、硫酸鱼精蛋白分别用少量注射用水溶解后依次加入配液罐C中，再将胰岛素精粉缓慢加入PH调整为2.0的适量注射用水中，搅拌溶解加入C罐中，调pH至2.7补加注射用水至C液体积后充分搅拌。
D液：在配液罐D中加入用注射用水溶解的磷酸氢二钠，用1mol/L盐酸调pH至8.0，补加注射用水至D液体积充分搅拌。
混和：各取少量等体积C、D液混匀后测pH值为7.2合格，将C、D液分别经0.22μm过滤先后加入到配液罐B中混合，启动搅拌使之混合均匀即得B液。
(3)混合制备双时相低精蛋白锌胰岛素注射液(30％)：以体积比A/B＝3/7，取少量B液加入到A液中混匀，测pH值为7.2合格，如不合格可适当调整A液pH直至合格。分析溶液中胰岛素含量，可适当调整A、B比例直至胰岛素含量合格。按照合格比例在搅拌情况下将B液缓慢加入A液中混合3h后输入灌装间。

Claims (8)

1.一种双时相精蛋白锌精蛋白锌胰岛素注射液(30％)，其组成包括：胰岛素、硫酸鱼精蛋白、等渗剂、防腐剂、pH调节剂，所述的胰岛素与等渗剂、防腐剂、pH调节剂和硫酸鱼精蛋白的比例为100000IU∶(35～45)g∶(5.5～7)g∶(12～12.5)g∶(0.21～0.42)g，pH值为6.9～7.8。
2.一种双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)制备中性胰岛素注射液：将等渗剂10.5～13.5g、防腐剂1.65～2.1g、磷酸氢二钠3.6～3.75g加入少量注射用水溶解；将胰岛素精粉30000IU加入pH 2.0的注射用水中、搅拌溶解后和上述等渗剂、防腐剂、磷酸氢二钠溶液混合，用1mol/L盐酸调pH至6.9-7.5，加注射用水定容至750mL；
(2)制备低精蛋白锌胰岛素注射液：
(a)将等渗剂24.5～31.5g、防腐剂3.85～4.9g、硫酸鱼精蛋白0.21～0.42g，用注射用水溶解制成混合溶液；将胰岛素精粉70000IU用pH2.0的注射用水溶解，和上述混合溶液混合，调pH至2.5-3.0，补加注射用水至875mL；
(b)用注射用水溶解的磷酸氢二钠8.4～8.75g，用1mol/L盐酸调pH至8.0，补加注射用水至875mL；
(c)将(a)和(b)的溶液等体积混合，制得低精蛋白锌胰岛素注射液；
(3)混合，将(1)的中性胰岛素注射液和(2)的低精蛋白锌胰岛素注射液按体积比3∶7的比例混合均匀。
3.根据权利要求2的双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)的制备方法，其特征在于，所述的双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)的组成包括：胰岛素、硫酸鱼精蛋白、等渗剂、防腐剂、磷酸氢二钠，所述的胰岛素与等渗剂、防腐剂、磷酸氢二钠和硫酸鱼精蛋白的比例为100000IU∶(35～45)g∶(5.5～7)g∶(12～12.5)g∶(0.21～0.42)g，pH值为6.9～7.8。
4.根据权利要求2的双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)的制备方法，其特征在于，胰岛素选自牛胰岛素和猪胰岛素。
5.根据权利要求2所述的双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)的制备方法，其特征在于，防腐剂选自苯酚和间甲酚。
6.根据权利要求2所述的双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)的制备方法，其特征在于，步骤(1)中等渗剂10.5g、防腐剂1.65g、磷酸氢二钠3.6g；步骤(2)中等渗剂24.5g、防腐剂3.85g、硫酸鱼精蛋白0.21g、磷酸氢二钠8.4g。
7.根据权利要求2所述的双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)的制备方法，其特征在于，步骤(1)中等渗剂13.5g、防腐剂2.1g、磷酸氢二钠3.75g；步骤(2)中等渗剂31.5g、防腐剂4.9g、硫酸鱼精蛋白0.42g、磷酸氢二钠8.75g。8.根据权利要求2所述的双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)的制备方法，其特征在于，步骤(1)中等渗剂12g、防腐剂1.87g、磷酸氢二钠3.67g；步骤(2)中等渗剂28g、防腐剂4.37g、硫酸鱼精蛋白0.31g、磷酸氢二钠8.57g。
9.根据权利要求2-8任一所述的双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30％)的制备方法，其特征在于，所述的等渗剂是甘油。
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