CN108114270A - 一种门冬胰岛素注射液的制备方法 - Google Patents

一种门冬胰岛素注射液的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108114270A
CN108114270A CN201810119867.7A CN201810119867A CN108114270A CN 108114270 A CN108114270 A CN 108114270A CN 201810119867 A CN201810119867 A CN 201810119867A CN 108114270 A CN108114270 A CN 108114270A
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
insulin aspart
preparation
method described
stabilizer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810119867.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108114270B (zh
Inventor
王玮
夏婉霞
卢玮
吴飞飞
陈松
张昊宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NANJING HANXIN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.
Original Assignee
American Pharmaceutical Star (nanjing) Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Pharmaceutical Star (nanjing) Pharmaceutical Co Ltd filed Critical American Pharmaceutical Star (nanjing) Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201810119867.7A priority Critical patent/CN108114270B/zh
Publication of CN108114270A publication Critical patent/CN108114270A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108114270B publication Critical patent/CN108114270B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明一种门冬胰岛素注射液的制备方法涉及医药制剂领域，所解决的技术问题是提供了一种操作简便、安全可靠、质量稳定的门冬胰岛素注射液的制备方法。所述方法包括如下步骤：a)提供碱性缓冲溶液；b)提供酚化合物、等渗调节剂和稳定剂的混合溶液；c)将上述溶液混匀；d)加入门冬胰岛素与上述溶液混匀；或者所述方法包括如下步骤：a＇)提供碱性缓冲溶液；b＇)加入门冬胰岛素，混合溶解；c＇)提供酚化合物、等渗调节剂和稳定剂的混合溶液；d＇)将上述溶液混匀。

Description

一种门冬胰岛素注射液的制备方法
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种门冬胰岛素的制备方法。
背景技术
重组门冬胰岛素(重组AspB28-人胰岛素)作为一种速效胰岛素类似物，属于第三代胰岛素，由A、B两条链依靠两个胱氨酸二硫键桥接而成，是利用基因工程DNA重组技术将人胰岛素B链第28位的脯氨酸(Pro)替换(突变)为负电荷的门冬氨酸(Asp)，利用电荷的排斥作用来阻止胰岛素单体或二聚体(一个胰岛素分子的B28与另外一个胰岛素分子的B23所形成)的自我聚合，使分子间的聚合减少。它能很好地模拟人胰岛素的分泌模式，其药代动力学特性是常规人胰岛素的一半左右，其起效时间是10～20分钟，达峰时间为40分钟，作用持续时间缩短至3～5小时，使患者在获得良好的血糖控制的同时不易与下餐前或者夜间胰岛素作用发生叠加，显著减少了夜间低血糖的发生率。
目前，单体胰岛素类似物注射液的制备方法一般为采用生理学上耐受的酸(优选盐酸)使溶液的PH控制在3.0～3.5来溶解单体胰岛素类似物，然后采用生理学上耐受的碱来调节PH值至中性，此后加入酚防腐剂和锌。
例如：专利CN1266371A提到了一种含LysB28ProB29人胰岛素类似物和磷酸盐的U400可溶制剂的制备方法：a、把LysB28ProB29人胰岛素类似物与辅料混合后加10％盐酸调PH 2.8～3.0；b、加入氢氧化钠调节PH 7.4～7.7；c、把经过计算的磷酸氢二钠储备液加入到胰岛素溶液中，进一步调节PH 7.4。该制备方法繁琐，使用了3步PH调节步骤。
专利CN104968329A实施例描述了门冬胰岛素制剂的制备方法：a、氯化钠、苯酚、间甲酚加盐酸或氢氧化钠调节PH 8.65；b、门冬胰岛素、苯酚、间甲酚、锌、聚山梨醇酯加盐酸或氢氧化钠调节PH 3.1～3.2以溶解门冬胰岛素；c、然后再将两种溶液混合，调节PH至7.4。此制备方法使用了3个PH调节步骤，同时酚类辅料需要分别加入两种溶液中，增加了工艺的复杂性。
专利CN1222083A实施例介绍了一种人胰岛素制剂制备方法：a、人胰岛素溶解在含有0.2N盐酸和锌的溶液中；b、苯酚、间甲酚、甘油加入a溶液中混匀；c、加入磷酸氢二钠和2N氢氧化钠，调节PH 7.4。此方法中需要预先配置特定浓度的盐酸和氢氧化钠，增加了工艺步骤，费时、费力。
因此，如何解决这些技术问题，已成为本领域技术人员亟待解决的技术难题。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种制备稳定的门冬胰岛素注射液的方法，该方法工艺步骤简单，解决了现有技术中多次调节PH值，费时、费力，不适合大规模生产，限制生产效率，使用强酸强碱增加安全隐患同时强酸强碱影响了门冬胰岛素的稳定性等问题。
门冬胰岛素在水性介质中的溶解性取决于PH，最低溶解性与等电点接近，门冬胰岛素等电点为5.1，因此当PH小于3.5或大于6.5溶解度大于25mg/ml。目前，现有技术门冬胰岛素注射液的制备方法采用生理学上耐受的酸(优选盐酸)使溶液的PH控制在3.0～3.5来溶解门冬胰岛素，然而门冬胰岛素在酸性溶液中并不稳定，酸性条件下容易产生脱酰胺产物B3Asp&A21Asp&B3isoAsp，其为三个杂质的组合物，将门冬胰岛素溶解水中在不同PH条件下，不同温度放置一天后，其杂质脱酰胺门冬胰岛素(B3Asp&A21Asp&B3isoAsp)和B28异门冬胰岛素(B28isoAsp)情况如下表1所示(用含量百分比％表示)：
表1：不同温度和PH储存条件下杂质生成情况
由上表可以看出：酸性PH下(PH 1.48～3.50)，门冬胰岛素脱酰胺杂质B3Asp&A21Asp&B3isoAsp较大，而且温度越高，差异越大。因此，现有技术将门冬胰岛素溶解在PH 3.0～3.5的酸性溶液中并不利于门冬胰岛素的稳定。
为了实现上述目的，因此本发明提供了一种制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含门冬胰岛素、碱性缓冲溶液、等渗调节剂、酚化合物及稳定剂,不需要添加任何额外的强酸或强碱来调节溶液的PH值，所述方法包括如下步骤：
a)提供碱性缓冲溶液；
b)提供酚化合物、等渗调节剂和稳定剂的混合溶液；
c)将上述溶液混匀；
d)加入门冬胰岛素与上述溶液混匀；
或者所述方法包括如下步骤：
a＇)提供碱性缓冲溶液；
b＇)加入门冬胰岛素，混合溶解；
c＇)提供酚化合物、等渗调节剂和稳定剂的混合溶液；
d＇)将上述溶液混匀。
作为本发明的进一步改进，其中所述的碱性缓冲溶液为磷酸盐缓冲液，优选磷酸氢二钠缓冲液；所述的磷酸氢二钠缓冲液PH为8.0～12.0，优选的PH为9.0～10.0。
作为本发明的进一步改进，其中所述的酚化合物为苯酚或间甲酚或两者混合物。
作为本发明的进一步改进，其中所述的等渗调节剂为甘油或甘露醇。
作为本发明的进一步改进，其中所述的稳定剂为氯化锌和氯化钠。
作为本发明的进一步改进，制备的制剂最终PH为7.0～7.8。
作为本发明的进一步改进，上述的制备方法进一步包括如下步骤：e)补充注射用水至最终体积；f)所得药液通过滤膜过滤除菌。
作为本发明的进一步改进，所属药物制剂的处方为：35g门冬胰岛素、160g甘油、15g苯酚、17.2g间甲酚、0.196g氯化锌、5.8g氯化钠和10g磷酸氢二钠。
本发明和现有技术相比，具有如下优点：
1.不需要额外的强酸强碱调节PH，简化了工艺步骤；
2.将门冬胰岛素直接溶于碱性缓冲液中，减少了溶解在酸性环境中门冬胰岛素杂质B3Asp&A21Asp&B3isoAsp增加的风险，增加了制剂的稳定性；
3.工艺过程中不使用强酸强碱，增加了操作过程中的安全性。
附图说明
图1是实施例1所得制剂在0天的HPLC色谱图。
图2是对比例1所得制剂在0天的HPLC色谱图。
图3是实施例1所得制剂在光照5天后的HPLC色谱图。
图4是对比例1所得制剂在光照5天后的HPLC色谱图。
图5是实施例1所得制剂在40℃条件下放置5天后的HPLC色谱图。
图6是对比例1所得制剂在40℃条件下放置5天后的HPLC色谱图。
图7是实施例1中所得制剂在光照10天后的HPLC色谱图。
图8是对比例1中所得制剂在光照10天后的HPLC色谱图。
图9是实施例1中所得制剂在40℃条件下放置10天后的HPLC色谱图。
图10是对比例1中所得制剂在40℃条件下放置10天后的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围；此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落在所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
1.处方
门冬胰岛素 35g
甘油 160g
苯酚 15g
间甲酚 17.2g
氯化锌 0.196g
氯化钠 5.8g
磷酸氢二钠 10g
2.溶液配制：
a)：称取处方量的磷酸氢二钠，用4L注射用水溶解后加入配液罐中；
b)：称取处方量的甘油、苯酚、间甲酚、氯化钠、氯化锌，分别用1L注射用水溶解后，依次加入配液罐中；
c)：溶液搅拌混合均匀；
d)：配液罐边搅拌边加入处方量的门冬胰岛素粉末，混合溶解；
e)：补充注射用水至10L；
f)：药液过0.22μm滤膜过滤除菌。
实施例2
1.处方
门冬胰岛素 35g
甘油 160g
苯酚 15g
间甲酚 17.2g
氯化锌 0.196g
氯化钠 5.8g
磷酸氢二钠 10g
2.溶液配制：
a)：称取处方量的磷酸氢二钠，用4L注射用水溶解后加入配液罐中；
b)：配液罐边搅拌边加入处方量的门冬胰岛素粉末，混合溶解；
c)：称取处方量的甘油、苯酚、间甲酚、氯化钠、氯化锌分别用1L注射用水溶解后，依次加入配液罐中；
d)：溶液搅拌混合均匀；
e)：补充注射用水至10L；
f)：药液过0.22μm滤膜过滤除菌。
实施例3
1.处方
门冬胰岛素 35g
甘油 160g
苯酚 30g
氯化锌 0.196g
氯化钠 5.8g
磷酸氢二钠 10g
2.溶液配制：
a)：称取处方量的磷酸氢二钠，用4L注射用水溶解后加入配液罐中；
b):配液罐边搅拌边加入处方量的门冬胰岛素粉，混合溶解；
c)：称取处方量的甘油、苯酚、氯化钠、氯化锌分别用1L注射用水溶解后，依次加入配液罐中；
d)：溶液搅拌混合均匀；
e)：补充注射用水至10L；
f)：药液过0.22μm滤膜过滤除菌。
对比例
1.对比例处方
门冬胰岛素 35g
甘油 160g
苯酚 15g
间甲酚 17.2g
氯化锌 0.196g
氯化钠 5.8g
磷酸氢二钠 10g
2.对比例1：采用上述处方和专利CN1266371A中公开的方法
a)：把门冬胰岛素、锌、氯化钠、苯酚、间甲酚、甘油混合后加10％盐酸调PH 2.8～3.0。
b)：加入氢氧化钠调节PH 7.4。
c)：把经过计算的磷酸氢二钠储备液加入到胰岛素溶液中，进一步调节PH在7.4。
3.对比例2：采用上述处方和专利CN104968329A中公开的方法
a)：氯化钠、苯酚、间甲酚加盐酸或氢氧化钠调节PH 8.65。
b)：门冬胰岛素、苯酚、间甲酚、锌、加盐酸或氢氧化钠调节PH 3.1～3.2以溶解门冬胰岛素。
c)：然后再将两个溶液混合，调节PH至7.4。
4.对比例3：采用上述处方和专利CN1222083A中公开的方法
a)：人胰岛素溶解在含有0.2N盐酸和锌的溶液中。
b)：苯酚、间甲酚、甘油加入a溶液中混匀。
c)：加入磷酸氢二钠和2N氢氧化钠，调节PH 7.4。
不同制备方法所得制剂杂质比较如下
将上述实施例1和对比例1、对比例2、对比例3中总共四种方法制得的制剂分别在光照(光照强度为4500lux)或40℃下放置0、5、10天，检测杂质生成情况，结果如图1～4所示。
图1是实施例1所得制剂在0天的HPLC色谱图。出峰时间为16.391min的为杂质峰B28isoAsp，出峰时间为18.333min的峰为门冬胰岛素，出峰时间为24.051min和24.984min的为杂质组峰B3Asp&A21Asp&B3isoAsp，其余为其它杂质的峰。
图2是对比例1所得制剂在0天的HPLC色谱图。出峰时间为16.394min的为杂质峰B28isoAsp，出峰时间为18.471min的峰为门冬胰岛素，出峰时间为25.243min的为杂质组峰B3Asp&A21Asp&B3isoAsp，其余为其它杂质的峰。
图3是实施例1所得制剂在光照5天后的HPLC色谱图。出峰时间为18.424min的为杂质峰B28isoAsp，出峰时间为20.689min的峰为门冬胰岛素，出峰时间为24.955min和27.998min的为杂质组峰B3Asp&A21Asp&B3isoAsp，其余为其它杂质的峰。
图4是对比例1所得制剂在光照5天后的HPLC色谱图。出峰时间为18.238min的为杂质峰B28isoAsp，出峰时间为20.682min的峰为门冬胰岛素，出峰时间为27.864min的为杂质组峰B3Asp&A21Asp&B3isoAsp，其余为其它杂质的峰。
图5是实施例1所得制剂在40℃条件下放置5天后的HPLC色谱图。出峰时间为18.144min的为杂质峰B28isoAsp，出峰时间为20.591min的峰为门冬胰岛素，出峰时间为24.947min和27.899min的为杂质组峰B3Asp&A21Asp&B3isoAsp，其余为其它杂质的峰。
图6是对比例1所得制剂在40℃条件下放置5天后的HPLC色谱图。出峰时间为18.099min的为杂质峰B28isoAsp，出峰时间为20.611min的峰为门冬胰岛素，出峰时间为27.811min的为杂质组峰B3Asp&A21Asp&B3isoAsp，其余为其它杂质的峰。
图7是实施例1所得制剂在光照10天后的HPLC色谱图。出峰时间为17.325min的为杂质峰B28isoAsp，出峰时间为19.189min的峰为门冬胰岛素，出峰时间为23.492min、24.046min和26.022min的为杂质组峰B3Asp&A21Asp&B3isoAsp，其余为其它杂质的峰。
图8是对比例1中所得制剂在光照10天后的HPLC色谱图。出峰时间为16.759min的峰为杂质B28isoAsp，出峰时间为19.048min的峰为门冬胰岛素，出峰时间为25.773min的峰为B3Asp&A21Asp&B3isoAsp，其余为其它杂质的峰。
图9是实施例1中所得制剂在40℃条件下放置10天后的HPLC色谱图。出峰时间为16.816min的峰为杂质B28isoAsp，出峰时间为19.052min的峰为门冬胰岛素，出峰时间为26.306min的峰为B3Asp&A21Asp&B3isoAsp，其余为其它杂质的峰。
图10是对比例1中所得制剂在40℃条件下放置10天后的HPLC色谱图。出峰时间为16.799min的峰为杂质B28isoAsp，出峰时间为19.163min的峰为门冬胰岛素，出峰时间为25.859min的峰为B3Asp&A21Asp&B3isoAsp，其余为其它杂质的峰。
通过峰面积计算得到如下表2的数据(含量用百分比％表示)。从表中可知随着时间的推移，温度的增加，实施例1所得制剂中在相同条件下的杂质B28isoAsp、B3Asp&A21Asp&B3isoAsp含量均比对比例1、对比例2和对比例3所得制剂杂质含量少，其中在碱性条件下配制溶液相对酸性条件下，不但B3Asp&A21Asp&B3isoAsp杂质组含量减少，B28isoAsp杂质含量也明显减少。
表1：光照或40℃储存条件下放置不同时间杂质生成情况

Claims (10)

1.一种制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含门冬胰岛素、碱性缓冲溶液、等渗调节剂、酚化合物及稳定剂,其特征在于，不需要添加任何额外的强酸或强碱来调节溶液的PH值，所述方法包括如下步骤：
a)提供碱性缓冲溶液；
b)提供酚化合物、等渗调节剂和稳定剂的混合溶液；
c)将上述溶液混匀；
d)加入门冬胰岛素与上述溶液混匀；
或者所述方法包括如下步骤：
a＇)提供碱性缓冲溶液；
b＇)加入门冬胰岛素，混合溶解；
c＇)提供酚化合物、等渗调节剂和稳定剂的混合溶液；
d＇)将上述溶液混匀。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：其中所述的碱性缓冲溶液为磷酸盐缓冲液。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：其中所述的磷酸盐缓冲液为磷酸氢二钠缓冲液。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的磷酸氢二钠缓冲液PH为8.0～12.0，优选的PH为9.0～10.0。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：其中所述的酚化合物为苯酚或间甲酚或两者混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：其中所述的等渗调节剂为甘油或甘露醇或两者混合物。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：其中所述的稳定剂为氯化锌和氯化钠。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：制备的制剂最终PH为7.0～7.8。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括如下步骤：
e)补充注射用水至最终体积；
f)所得药液通过滤膜过滤除菌。
10.根据权利要求1～9任一项所述的方法，其特征在于，所述药物制剂的处方包括：35g门冬胰岛素、160g甘油、15g苯酚、17.2g间甲酚、0.196g氯化锌、5.8g氯化钠和10g磷酸氢二钠。
CN201810119867.7A 2018-02-06 2018-02-06 一种门冬胰岛素注射液的制备方法 Active CN108114270B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810119867.7A CN108114270B (zh) 2018-02-06 2018-02-06 一种门冬胰岛素注射液的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810119867.7A CN108114270B (zh) 2018-02-06 2018-02-06 一种门冬胰岛素注射液的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108114270A true CN108114270A (zh) 2018-06-05
CN108114270B CN108114270B (zh) 2019-08-20

Family

ID=62234451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810119867.7A Active CN108114270B (zh) 2018-02-06 2018-02-06 一种门冬胰岛素注射液的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108114270B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113384529A (zh) * 2021-07-08 2021-09-14 北京惠之衡生物科技有限公司 一种门冬胰岛素注射液及其制备方法
CN114306577A (zh) * 2020-10-10 2022-04-12 南京汉欣医药科技有限公司 一种门冬胰岛素30混悬液的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101219209A (zh) * 2007-12-27 2008-07-16 江苏万邦生化医药股份有限公司 精蛋白锌胰岛素注射液及其制备方法
CN104689302A (zh) * 2015-02-05 2015-06-10 通化东宝药业股份有限公司 一种地特胰岛素注射液的制备方法及其制备的地特胰岛素注射液
CN104968329A (zh) * 2013-02-04 2015-10-07 赛诺菲 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂
CN104994864A (zh) * 2012-12-19 2015-10-21 沃克哈特有限公司 包含人胰岛素或其类似物或衍生物的稳定水性组合物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101219209A (zh) * 2007-12-27 2008-07-16 江苏万邦生化医药股份有限公司 精蛋白锌胰岛素注射液及其制备方法
CN104994864A (zh) * 2012-12-19 2015-10-21 沃克哈特有限公司 包含人胰岛素或其类似物或衍生物的稳定水性组合物
CN104968329A (zh) * 2013-02-04 2015-10-07 赛诺菲 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂
CN104689302A (zh) * 2015-02-05 2015-06-10 通化东宝药业股份有限公司 一种地特胰岛素注射液的制备方法及其制备的地特胰岛素注射液

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114306577A (zh) * 2020-10-10 2022-04-12 南京汉欣医药科技有限公司 一种门冬胰岛素30混悬液的制备方法
CN114306577B (zh) * 2020-10-10 2024-04-09 南京汉欣医药科技有限公司 一种门冬胰岛素30混悬液的制备方法
CN113384529A (zh) * 2021-07-08 2021-09-14 北京惠之衡生物科技有限公司 一种门冬胰岛素注射液及其制备方法
CN113384529B (zh) * 2021-07-08 2021-11-26 北京惠之衡生物科技有限公司 一种门冬胰岛素注射液及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN108114270B (zh) 2019-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6221633B1 (en) Insulin derivatives having a rapid onset of action
AU2010221397B2 (en) Insulin formulations for rapid uptake
CN108114270A (zh) 一种门冬胰岛素注射液的制备方法
DE10114178A1 (de) Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
CN103610638B (zh) 一种大容量莪术油注射液及其制备方法
CA3035951A1 (en) Pharmaceutical preparation containing polyethylene gylcol loxenatide and preparation method thereof
CN102199206B (zh) 快速起效且在酸性条件下稳定的胰岛素类似物及其制剂
CN1931360B (zh) 双时相精蛋白锌胰岛素注射液(30%)及其制备方法
CN113288866A (zh) 一种抗菌滴眼液及其制备方法
US20220304983A1 (en) Bendamustine composition and use thereof
CN104523582A (zh) 一种稳定的硫酸特步他林注射液及制备工艺
CN105963247A (zh) 一种提高槲皮素药物注射制剂稳定性注射药物的制备方法
CN109957001B (zh) 甘赖脯胰岛素结晶的制备方法
CN109701000B (zh) 金簇分子的新用途
CN116270443A (zh) 富马酸伏诺拉生注射液及其制备方法
CN105535942A (zh) 一种赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂的制备方法及其制备的赖脯胰岛素硫酸鱼精蛋白制剂
CN107375200A (zh) 一种地塞米松磷酸钠注射液及其制备方法
CN103845727B (zh) 重组人睫状神经营养因子的鼻腔给药组合物及其制备方法
CN108403619B (zh) 一种治疗氢氟酸致皮肤烧伤的药物凝胶制剂
EP3915571A1 (en) Pharmaceutical composition in the form of an injectable aqueous solution including at least a rapid acting insulin analog and a glucagon suppressor with prandial action
KR20200077462A (ko) 새로운 미네랄 주사제 조성물
Bailey et al. Effect of Alloxan in Rabbits with Temporary Occlusion of the Arteries to the Pancreas.
CN114306577B (zh) 一种门冬胰岛素30混悬液的制备方法
RU2413531C2 (ru) Способ получения препарата с-пептида проинсулина для перорального применения
CN113384529B (zh) 一种门冬胰岛素注射液及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200826

Address after: 210046 Building C5, No. 9 Weidi Road, Xianlin University Town, Xianlin Street, Qixia District, Nanjing City, Jiangsu Province

Patentee after: NANJING HANXIN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Address before: 210038 Jiangsu city of Nanjing province and the economic and Technological Development Zone Road No. 5

Patentee before: Meiyaoxing (Nanjing) Pharmaceutical Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right