JP5198280B2 - グルカゴン受容体アンタゴニスト、並びにその調製及び治療への使用 - Google Patents

グルカゴン受容体アンタゴニスト、並びにその調製及び治療への使用 Download PDF

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Description

（関連出願）
本願は、２００５年１１月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／７３７７８３号の優先権を主張する。
本発明はグルカゴン受容体のアンタゴニスト若しくは逆アゴニストである化合物、それを含む医薬品組成物、並びにヒト若しくは動物の身体の治療への、当該化合物及び組成物の使用に関する。本発明の化合物は、グルカゴン受容体への高い親和性及び選択的な結合を示すため、グルカゴン受容体の調節に反応した障害（例えば糖尿病及び他のグルカゴンに関連する代謝異常など）の治療において有用である。
グルカゴンは、インシュリンと協同して血糖値の恒常性の調節に関与する、鍵となるホルモン物質である。グルカゴンは主に、血糖レベルが減少したとき、特定の細胞（これらの中で肝細胞が重要）を刺激してグルコースを放出させる機能を有する。グルカゴンは、血糖レベルが上昇した際にグルコースを取り込んで保持するように細胞を刺激するインシュリンとは反対の機能を果たす。グルカゴン及びインシュリンはペプチドホルモンであり、グルカゴンは膵臓のα小島細胞において産生され、一方インシュリンはβ小島細胞において産生される。グルカゴンはその受容体（７回膜貫通型のＧタンパク質共役受容体ファミリーのグルカゴン−セクレチン分岐のメンバーである）と結合し、活性化させる機能を有する。該受容体は、アデニリルシクラーゼの第二メッセンジャー系を活性化させ、ｃＡＭＰ濃度の増加をもたらすことによりその機能を果たす。グルカゴン受容体又は該受容体の天然変異体は、ｉｎ ｖｉｖｏ並びにｉｎ ｖｉｔｒｏにおいても固有の構成的な活性（すなわちアゴニストの非存在下での活性）を有すると考えられる。逆アゴニストとして作用する化合物は、この活性を阻害できる。糖尿病は、グルコース代謝に関係する一般的な障害である。該疾患は高血糖症が特徴であるインシュリン依存型の１型糖尿病、又は非インシュリン依存性が特徴である２型糖尿病に分類できる。１型糖尿病に罹患している被験者は高血糖及び低インシュリン活性が特徴であり、インシュリン投与がこのタイプの疾患の従来の治療法である。しかしながら、一部の１型又は２型糖尿病患者では、絶対的又は相対的に高いグルカゴンレベルによって、高血糖状態となることが示されている。すなわち、健常の対照動物、並びに１型及び２型糖尿病のモデル動物で、選択的及び特異的な抗体により循環するグルカゴンを除去した結果、血糖レベルの減少が生じる。グルカゴン受容体を欠失（ホモ型）するマウスではグルコース耐性が増強される。また、アンチセンスオリゴヌクレオチドによるグルカゴン受容体発現の阻害により、ｄｂ／ｄｂマウスの糖尿病の症状が改善される。これらの知見は、グルカゴンを抑制又はアンタゴナイズする作用が、糖尿病患者の高血糖症の従来の治療に有用であることを示唆するものである。グルカゴンの作用は、アンタゴニスト又は逆アゴニスト（すなわち、グルカゴン受容体が媒介する構造的な（又はグルカゴンにより誘発された）反応を抑制又は阻害する物質）の提供により抑制できる。
幾つかの刊行物において、グルカゴンアンタゴニストとして作用するとされるペプチドが開示されている。ペプチドホルモンに対するペプチドアンタゴニストの作用は通常強力であるが、それらはｉｎ ｖｉｖｏで生体内の酵素により分解されて十分に分布しないため、経口的に使用できないことが一般に知られている。したがって、経口的に利用できるペプチドホルモンに対する非ペプチドアンタゴニストが通常は好ましい。
近年多くの刊行物において、グルカゴン受容体上で作用する非ペプチド物質が報告されている。例えば、特許文献１及び２、並びに非特許文献１では各々、グルカゴン受容体アンタゴニスト活性を有する非ペプチド化合物を開示している。
国際公開第２００４／００２４８０号 国際公開第２００３／０４８１０９号 Ｋｕｒｕｋｕｌａｓｕｒｉｙａら、"Ｂｉａｒｙｌ ａｍｉｄｅ ｇｌｕｃａｇｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ"Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．１４，ｎｏ．９，ｐ２０４７−２０５０，２００４
グルカゴンに関連する疾患の治療方法が数多く存在するにもかかわらず、現行の治療では幾つかの課題点が存在し、例えば特定の患者集団における不十分又は不完全な有効性、許容できない副作用及び逆作用などが挙げられる。すなわち、グルカゴン受容体活性を調節して、グルカゴン受容体を調節することが有効である疾患を処理するための代替的若しくは改良された医薬品の使用に基づく、改良された治療方法に対するニーズが今なお存在する。本発明は、新規な化合物群がグルカゴン受容体に対する高い親和性、及び選択的、強力な阻害活性を有するという発見に基づき、従来技術に対する解決手段とするものである。本発明は特定の構造及びそれらの作用を特徴とするものである。
本発明は、式Ｉで表される構造を有する化合物、
Figure 0005198280
 （Ｉ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。
式中、Ｒ１及びＲ２は独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基又は−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４及びＲ５は独立に水素、ハロゲン、−ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ基、−（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル基又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン又は
Figure 0005198280
 であって、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示し、
Ｒ７及びＲ８は独立に水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０又は−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル基であり、
Ｒ９は独立に水素、ハロゲン、−ＣＮ、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０若しくは−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル基、−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０は各々独立に−水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
本発明は、グルカゴン受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストとして有用である化合物及び医薬組成物の提供に関する。本発明は更に、ＧＬＰ−１受容体よりもグルカゴン受容体に選択的なアンタゴニスト又は逆アゴニストである化合物の提供に関する。本発明は、式Ｉ（又はその薬理学的に許容できる塩）、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含んでなる医薬組成物の提供に関する。本発明は更に、これらの化合物及び医薬組成物の使用、例えば糖尿病及びグルカゴン関連の代謝障害などの、グルカゴン受容体の変調に感受性の障害の治療への使用の提供に関する。
一実施態様では、本発明は本明細書に記載の式Ｉの化合物の提供に関する。本発明に記載の化合物の全てが有用であるが、具体的な化合物に関しては特に興味深く、また好適である。以下に好ましい化合物群を幾つか示す。また本明細書に記載のように、あるリスト中の各々を他のリストのものと組み合わせて更なる好ましい実施態様の群を構成してもよいことが理解できる。
他の実施形態では、本発明は、
Ｒ１及びＲ２が水素であり、
Ｒ３が−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基又は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４及びＲ５が独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ６が
Figure 0005198280
 であって、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示し、
Ｒ７及びＲ８が独立に水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシル基であり、
Ｒ９が独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である
式Ｉの化合物の提供に関する。
他の実施形態では、本発明は、
Ｒ１及びＲ２が水素であり、
Ｒ３が−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基又は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４及びＲ５が独立に水素、ハロゲン又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ６が
Figure 0005198280
 であって、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示し、
Ｒ７及びＲ８が独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ９が独立に−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である
式Ｉの化合物の提供に関する。
他の実施形態では、本発明は、
Ｒ１及びＲ２が水素であり、
Ｒ３が−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基又は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンにより置換されてもよい）であり、
Ｒ４及びＲ５が−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であって、各々Ｒ６が結合するフェニル環上のＲ６に隣接する位置を占め、
Ｒ６が
Figure 0005198280
 であって、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示し、
Ｒ７及びＲ８が水素であり、
Ｒ９が独立に−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である
式Ｉの化合物の提供に関する。
他の実施形態では、本発明は、
Ｒ１及びＲ２が独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ３がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−メチルプロピル基、３−メチルブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、３−トリフルオロプロピル基、４−トリフルオロブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、
Ｒ４及びＲ５が独立に水素、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、ペンチル基、イソプロポキシ基、クロロ基、フルオロ基、ブロモ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、−ＣＮ、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、４−メチルペンチルオキシ基又はペンチルオキシ基であり、
Ｒ７及びＲ８が独立に水素、フルオロ基、クロロ基、メチル基、エチル基、ペンチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、アセチル基、２−メチルプロピル基、メトキシ基、シクロヘキシル基又はトリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ９が水素、ブロモ基、フルオロ基、メチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基又はイソプロピル基である
式Ｉの化合物の提供に関する。
本発明の他の実施態様として、本明細書の上記の実施態様の各々を以下のような更に好ましい態様に限定したものを示す。具体的には、下記の好ましい態様の各々は、上記の実施態様を各々独立に組み合わせたものであり、その具体的な組合せにより他の実施態様が提供され、それは示される変動要素が好適な態様として更に限定されたものとなる。
好ましくは、Ｒ１は水素である。好ましくは、Ｒ１はフッ素である。好ましくは、Ｒ１は塩素である。好ましくは、Ｒ２は水素である。好ましくは、Ｒ２はフッ素である。好ましくは、Ｒ２は塩素である。好ましくは、Ｒ１及びＲ２は水素である。好ましくは、Ｒ１はフッ素であり、Ｒ２はフッ素である。
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ１４はエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−メチル−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−メチルプロピル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基又は４，４，４−トリフルオロブチル基、３−トリフルオロプロピル基又は４−トリフルオロブチル基である。好ましくは、Ｒ３はイソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔブチル基、３−メチルブチル基、ペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−メチルプロピル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、３−トリフルオロプロピル基又は４−トリフルオロブチル基である。好ましくは、Ｒ３はイソプロピル基、３−メチルブチル基、トリフルオロプロピル基又は４−トリフルオロブチル基である。
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ３はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。好ましくは、Ｒ３はシクロプロピル基である。好ましくは、Ｒ３はシクロブチル基である。好ましくは、Ｒ３はシクロペンチル基である。好ましくは、Ｒ３はシクロヘキシル基である。
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−シクロプロピル基である。好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−シクロブチル基である。好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−シクロペンチル基である。好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルシクロヘキシル基である。
好ましくは、Ｒ３は−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ３は−シクロプロピル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ３は−シクロブチル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ３は−シクロペンチル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ３は−シクロヘキシル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
好ましくは、Ｒ４は水素、ハロゲン、−ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ４は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ４は水素、ハロゲン又は−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ４は水素である。好ましくは、Ｒ４はフッ素、塩素又は臭素である。好ましくは、Ｒ４は−ＣＨ３である。
好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、−ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン又は−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ５はシクロヘキシル基である。好ましくは、Ｒ７はフッ素、塩素又は臭素である。好ましくは、Ｒ５は−ＣＨ３である。
好ましくは、Ｒ４及びＲ５は水素である。好ましくは、Ｒ４はハロゲンであり、Ｒ５は水素である。好ましくは、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は−ＣＨ３であり、各々Ｒ６が結合するフェニル環上のＲ６に隣接する位置を占める。
好ましくは、Ｒ６は水素である。好ましくは、Ｒ６はＣＨ３である。好ましくは、Ｒ６は
Figure 0005198280
 であり、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示す。
好ましくは、Ｒ７はハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０又は−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル基である。好ましくは、Ｒ７はハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基である。好ましくは、Ｒ７は水素又はハロゲンである。好ましくは、Ｒ７は水素である。
好ましくは、Ｒ８はハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、−（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＳ（Ｏ２）Ｒ１０、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０又は−Ｏ（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル基である。好ましくは、Ｒ８はハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基である。好ましくは、Ｒ８は水素又はハロゲンである。好ましくは、Ｒ８はＨである。好ましくは、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素である。
好ましくは、Ｒ６は
Figure 0005198280
 であり、式中、ジグザク表記は親分子への結合部位を示し、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素である。
好ましくは、Ｒ９は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくは、Ｒ９は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔブチル基、トリフルオロメチル基、３−メチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、３，３−ジメチルブチル基、２−メチルプロピル基、４−メチルペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、３−トリフルオロプロピル基又は４−トリフルオロブチル基である。好ましくは、Ｒ９はイソプロピル基、ｔｅｒｔブチル基又はトリフルオロメチル基である。
好ましくは、Ｒ６は
Figure 0005198280
 であり、式中、ジグザク表記は親分子への結合位置を示し、Ｒ７は水素であり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９はイソプロピル基、ｔｅｒｔブチル基又はトリフルオロメチル基である。
好ましくは、Ｒ１０は各々独立に−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
本発明の他の実施形態としては、式Ｘ１からＸ５の化合物が挙げられる。本発明の他の実施形態は、本願明細書に記載されている全ての新規な中間調製物であり、それらは式Ｉの化合物、又はＸ１からＸ５に係るグルカゴン受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストの調製にとり有用である。
Figure 0005198280
グルカゴン受容体と相互作用するため、グルカゴン受容体との相互作用が有益である一般的な症状及び障害の治療において、本発明の化合物は有用である。これらの障害及び症状は、「糖尿病性及びその他のグルカゴン関連の代謝異常」として本明細書にて定義する。当業者であれば「糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝異常」を、障害の病態生理学又は障害への恒常性反応のいずれにおける、グルカゴン受容体により媒介されるシグナリングに関連するものとして同定できる。このように、本発明の処理と関連した不必要な副作用の１つ以上を減少及び／又は除去する一方で、例えば内分泌系、中枢神経系、末梢神経系、心臓血管系、肺系及び胃腸系の疾患又は症状又は関連する徴候又は後遺症の予防、治療又は軽減するための該化合物の使用が考えられる。「糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝異常」としては、限定はされないが、糖尿病、高血糖症、高インシュリン症、β細胞休息、第１相応答の復元によるβ細胞機能の向上、食事の高血糖症、アポトーシス防止、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖症、高／低カリウム血症、正常化グルカゴン濃度、改善したＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満、成人の潜在的な自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン炎、小島移植、小児性糖尿病、妊娠糖尿病、遅発性糖尿病合併症、低／高蛋白尿、腎症、網膜症、神経障害、糖尿病による足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動の低下、短小腸症候群、下痢止め、胃液分泌の増加、血流量減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血の後の血流の再潅流により生じる器官組織損傷の改善、虚血心傷害、心不全、うっ血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、創傷治癒、糖耐性（ＩＧＴ）、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化を含む動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心臓血管疾患、高血圧、心臓肥大症、胃腸の障害、肥満、肥満の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。
更に本発明は式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩、又は式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含んでなる医薬組成物の、グルカゴン受容体の阻害のための、哺乳類のグルカゴン受容体が媒介する細胞応答を阻害するための、哺乳類における血糖を減少させるための、過剰なグルカゴンに起因する疾患を処理するための、哺乳類における糖尿病及び他のグルカゴン関連代謝異常における、及び糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害及び創傷治癒の治療のための使用に関する。すなわち本発明の使用及び方法には、式Ｉの化合物の予防及び治療的な投与が包含される。
更に本発明は式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩の、グルカゴン受容体を阻害する薬剤の製造のための、哺乳類におけるグルカゴン受容体が媒介する細胞反応を阻害する薬剤の製造のための、哺乳類における血糖レベルを減少させるための薬剤の製造のための、過剰なグルカゴンに起因する疾患を処理するための薬剤の製造のための、哺乳類における糖尿病及び他のグルカゴン関連代謝異常の治療用の薬剤の製造のための、及び糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害の治療及び創傷の治療用薬剤の製造のための使用に関する。
更に本発明は、哺乳類の過剰なグルカゴンから生じる症状の治療方法、哺乳類のグルカゴン受容体の阻害方法、哺乳類のグルカゴン受容体が媒介する細胞反応の阻害方法、哺乳類の血糖レベルの低下方法、哺乳類の糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝異常の治療方法、並びに糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害の治療及び創傷治癒方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩、又は式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩及び薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含んでなる医薬組成物を、グルカゴン受容体を阻害するのに十分な量で投与することを含んでなる方法の提供に関する。
更に本発明は、グルカゴン受容体の阻害のための使用に適する、グルカゴン受容体が媒介する細胞反応の阻害のための使用に適する、哺乳類の血糖レベルの低下のための使用に適する、哺乳類の糖尿病性及び他のグルカゴン関連の代謝異常の治療のための使用に適する、糖尿病、肥満、高血糖症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、脳卒中、神経障害の予防若しくは治療、並びに創傷治癒のための使用に適する、式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
本発明の化合物又は塩の使用により更に、グルカゴン受容体に欠陥を有する患者の同定するための診断薬、並びに、胃酸分泌を増加させ、グルカゴン投与による腸の低蠕動を好転させるための治療薬が提供される。本発明はまた、グルカゴンをアンタゴナイズする作用が有益である障害又は疾患の治療方法の提供に関し、当該方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。本発明の他の実施形態は、本発明の化合物を用いた、グルカゴンにより媒介されるあらゆる症状及び疾患を治療するための薬剤の調製方法の提供に関する。本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物を用いて血糖症の治療用の医薬組成物を調製する。本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物を用いて哺乳類の血糖値を低下させるための薬剤を調製する。本発明の化合物は絶食時及び食後段階の両方における血糖値を低下させる場合に有効である。本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物を用いてＩＧＴ治療用の医薬組成物を調製する。本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物を用いて２型糖尿病の治療用の医薬組成物を調製する。本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物を用いてＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅らせ、又は抑止するための医薬組成物を調製する。本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物を用いてインスリン非依存性２型糖尿病からインスリン依存性２型糖尿病への進行を遅らせ又は抑止するための医薬組成物を調製する。本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物を用いてＩ型糖尿病の治療用の医薬組成物を調製する。かかる治療は通常インスリン療法を伴う。本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物を用いて肥満治療用の医薬組成物を調製する。本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物を用いて脂質代謝疾患の治療用の医薬組成物を調製する。本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物を用いて食欲の制御又はエネルギー消費に関する疾患の治療用の医薬組成物を調製する。本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物による患者の治療は食餌療法及び／又は運動療法と組み合わされる。
本発明の更なる実施形態において、本発明の化合物は１つ以上の更なる活性物質と任意の適当な比率で組み合わせて投与される。このような活性物質は、例えば抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高圧剤、糖尿病、又は関連した合併症の治療用薬剤及び肥満に由来してもよいし、関連した合併症の治療用薬剤から選択してもよい。以下にグループの組合せをいくつか列挙する。当然のことながら、以下に指定される薬剤の各々と他に指定される薬剤によって、組合せを増やしてもよい。
本発明の更なる実施形態において、一種以上の抗糖尿病剤と併用して本発明の化合物を投与してもよい。
適当な抗糖尿病剤には、インスリン、インスリンアナログ及び誘導体、（例えばＮεＢ２９−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン（欧州特許第７９２２９０号明細書（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示）、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン（欧州特許第２１４８２６号明細書及び欧州特許第７０５２７５号明細書（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示）、ＬｙｓＢ２８ ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン（米国特許第５，５０４，１８８号明細書（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）に開示）、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）（欧州特許第３６８１８７号明細書（Ａｖｅｎｔｉｓ）に開示）が全て本明細書に援用される。）、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（国際公開第９８／０８８７１号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示、本明細書に援用される。）、その他、経口で活性のある血糖値低下剤のようなインスリンアナログ及び誘導体が挙げられる。
経口投与で有効な血糖降下剤としては、以下のものが包含される：イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えばＷＯ９７／２６２６５、ＷＯ９９／０３８６１及びＷＯ００／３７４７４（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）（本明細書に援用される）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２、ナテグリニド）、ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子（国際公開第００／５８２９３号、国際公開第０１／４４２１６号、国際公開第０１／８３４６５号、国際公開第０１／８３４７８号、国際公開第０１／８５７０６号、国際公開第０１／８５７０７号及び国際公開第０２／０８２０９号（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２号、国際公開第０３／００２６７号及び国際公開第０３／１５７７４号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）（本明細書に援用される）において開示されるグルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤（スタチン）などの抗脂質物質のような脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。
もう１つの実施形態において、本発明の化合物はインスリン又はＮεＢ２９−テトラデカノイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）のようなインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。
本発明の更なる実施形態において、本発明の化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドのようなスルホニル尿素と併用して投与される。
本発明の他の実施形態において、本発明の化合物はビグアニド例えばメトルミンと併用して投与される。
本発明の更にもう１つの実施形態において、本発明の化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。
本発明のなおもう１つの実施形態において、本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は、本明細書に引用して組み込まれている国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ水素０３９２４２、ＫＲＰ−１９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ水素０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６のようなインスリン抵抗性改善薬と、又は、ラガグリタザール（ＮＮ ６２２又は（−）ＤＲＦ ２７２５）（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などの国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット、国際公開第００／６３１９３号パンフレット及び本明細書に引用して組み込まれている国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタマイド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。
本発明の更に他の実施形態では、ナテグリニドと併用して本発明の化合物を投与してもよい。
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は食物摂取を低下する化合物と併用して投与される。
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドのようなスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物は一種以上の抗肥満剤又は食欲調整剤と併用して投与されてもよい。
そのような薬剤は、以下の物質からなる群から選択してもよい：ＣＡＲＴ（コカイン、アンフェタミンで制御される転写産物ペプチド）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、ＭＣ３（メラノコルチン３）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７、のようなβ３アドレナリン作動性アゴニスト又はＡＺ−４０１４０ ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、フルオキセチン、セロキサット又はシタロプラムのようなセロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害薬、混合セロトニン及びノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ビンベシンアゴニスト、ゲラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチン又は胎盤性ラクトゲンのような成長因子、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）モジュレーター（活性調節因子）、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体）モジュレーター（活性調節因子）、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレーター（活性調節因子）、ＴＲ βアゴニスト、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンなど）、エクセジン−４、ＧＬＰ−１及び繊毛神経栄養因子（アクソキンなど）、及びカンナビド受容体アンタゴニスト例えばＣＢ−１（リモナバントなど）、ＵＣＰ２又は３（脱カップリングタンパク質２又は３）調節因子、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤により活性化される受容体）調節因子、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）調節因子、ＴＲβアゴニスト、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（例えばナルトレキソン）、エキセンディン−４、ＧＬＰ−１及びシリア線毛神経組織栄養因子（例えば軸畜牛）、カンナボイド受容体アンタゴニスト（例えばＣＢ−１（例えばリモナバント）。他の実施形態では、抗肥満薬はデキサフェタミン又はアンフェタミンである。他の実施形態では、抗肥満薬はレプチンである。他の実施形態では、抗肥満薬はフェンフルラミン又はエクセフェンフルラミンである。更に他の実施形態では、抗肥満薬はシブトラミンである。更なる実施形態では、抗肥満薬はオルリスタットである。他の実施形態では、抗肥満薬はマジンドール又はフェンテルミンである。更に他の実施形態では、抗肥満薬はフェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキチン、ブプロピオン、トピラメート又はエコピパムである。
更に、本発明の化合物を一種以上の血圧降下薬と併用して投与してもよい。血圧降下薬の例としては、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロールのようなβ−ブロッカー、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプルのようなＳＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミルのようなカルシウムチャネルブロッカー、並びにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンのようなα−ブロッカーが挙げられる。
本発明の化合物はＦＡＳ阻害剤と併用して投与してもよい。本発明の化合物は又化学脱共役剤、ホルモン感受性リパーゼ阻害剤、イミダゾリン類、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ活性化因子、ＡＭＰＫ活性化因子、免疫抑制薬、ニコチンアミド、ＡＳＩＳ、抗男性ホルモン、又はカルボキシペプチダーゼ阻害剤と併用して投与してもよい。
当然のことながら、本明細書に記載の化合物は、食餌及び／又は運動や、一種以上の上記化合物並びに任意に一種以上の他の活性物質との任意の適切な併用は、本発明の範囲内にあるものと考える。
本明細書に記載の化合物、組成物及び方法の記述に用いられる一般用語は通常の意味を有する。本明細書を通じて以下の用語は指摘された意味を有する。「ＧＬＰ−１」とはグルカゴン様ペプチド１を意味する。用語「グルカゴン受容体」は、特異的にグルカゴンと相互作用する１つ以上の受容体であって結果的に生体シグナルを生じさせるものを意味する。「ＧＬＰ−１受容体」という用語は生体信号に結果としてなるために特にグルカゴンのようなペプチド１と対話する１つ以上の受容体を意味する。
用語「グルカゴン受容体アンタゴニスト」とは、グルカゴン応答によるｃＡＭＰ産生を阻害する能力を有する本発明の化合物として定義される。用語「グルカゴン受容体逆アゴニスト」とは、グルカゴン受容体の構成的な活性を阻害する能力を有する本発明の化合物として定義される。用語「選択的な」アンタゴニスト又は逆アゴニストは、ＧＬＰ−１受容体への親和性と比較したグルカゴン受容体へのより大きな親和性を有する化合物を意味する。
本発明の文書の一般の式において、一般の化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
用語「アルキル」は、特に指示されない限り、直鎖又は分枝した飽和構造の指定数の炭素原子を持つそれらアルキル基を指す。「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、及びそれらの分枝形又は異性体形のような１個から３個の炭素原子であって、任意に１個から３個のハロゲン又は本明細書に列挙された実施形態に記載の指定された数の置換基で置換されていてもよく、「（Ｃ１−Ｃ７）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びそれらの分枝形又は異性体形のような１個から７個の炭素原子であって、任意に１個から３個のハロゲン又は本明細書に列挙された実施形態に記載の指定された数の置換基で置換されていてもよく、又、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシル及びそれらの分枝形又は異性体形のような１個から１０個の炭素原子であって、任意に１個から３個のハロゲン又は本明細書に列挙された実施形態に記載の指定された数の置換基で置換されてもよい。
用語「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基」とは、３〜７個の炭素原子からなる１つ以上の環を含んでなる、飽和若しくは部分的に飽和した炭素環のことを指す。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基」とは、１〜６個の炭素原子数のアルキル基であって、酸素原子の架橋によって結合している基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基）のことを指す。用語「（Ｃ１−Ｃ７）アルコシキ基」とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基などの、酸素原子の架橋によって結合している、１〜７個の炭素原子数のアルキル基を指し、任意に本明細書に列挙される実施形態に記載されるハロゲン原子３個で置換されてもよい。
用語「（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル基」とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ビニル、アルキル、２−ブテニルのような、その炭素鎖に沿って任意の場所において少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝構造の、２〜７個の炭素原子数の炭化水素鎖のことを指し、任意に本明細書に列挙される実施形態に記載されるハロゲン原子３個で置換されてもよい。
本明細書に用いられる用語「任意に置換」又は「任意の置換体」は、基が１つ以上の特定の置換基で置換されるか又は置換されないことを意味する。基が１つ以上の特定の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一でも異なってもよい。更に、用語「独立して」、「独立して〜である」及び「独立して選択される」が用いられる場合、それらの基は同一でも異なってもよい。上記の定義済み用語の幾つかは二回以上同じ構造式で使用されてもよく、各用語はその使用ごとに他の用語と独立に定められる。
用語「患者」には、ヒト及びペット（イヌ及びネコ等）並びに家畜動物のような非ヒト動物が包含される。家畜動物は、食用生産のために飼育される動物である。家畜動物の例として、雌ウシ、雄ウシ、子ウシ、去勢した子ウシ、ヒツジ、バッファロー、バイソン、ヤギ、及びカモシカのような反芻動物が挙げられる。家畜動物の他の例には、ブタ及びニワトリ、アヒル、七面鳥、並びにガチョウ等鳥類（家禽）が含まれる。家畜のなお他の例には養殖の魚類、貝類及び甲殻類が含まれる。ワニ、スイギュウ、及び走鳥類（例えば、エミュー、レア、又はダチョウ）等の食用生産に用いられる珍しい動物も包含される。治療を必要とする患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
用語「グルカゴン受容体が媒介する細胞応答」にはグルカゴン刺激又はグルカゴン受容体活性に対する哺乳動物細胞による種々の応答が包含される例えば、「グルカゴン受容体が媒介する細胞応答」には、これらに限定されないが、グルカゴン刺激又はグルカゴン受容体活性に応じた肝臓又は他の細胞からのグルコース放出が含まれる。当事者は、グルカゴン受容体活性が媒介する他の細胞の応答を、例えば上記細胞を有効用量のグルカゴンと接触させた後、応答性細胞の終末点における変化を観察することによって、容易に確認できる。
本明細書に用いられる用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、本明細書に記載の病気、疾患又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転するための患者の管理及び看護を含み、症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその病気、疾患又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。
「組成物」とは医薬組成物を意味し、１つ以上の式Ｉの化合物を含む有効成分、並びに担体を構成する１つ以上の非有効成分を含んでなる医薬生成物が包含される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と薬理学的に許容できる担体を混合して調製される組成物が包含される。
用語「適切な溶媒」とは、反応物質を十分に可溶化して所望の反応を与える媒体であって、進行中の反応に対して不活性である溶媒又は溶媒の混合物を指す。
用語「ユニットドーズの形態」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適切な医薬担体と提携して所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。
本発明の化合物はキラルであってもよく、精製又は部分精製された任意の鏡像異性体も、又はラセミ体混合物も本発明の範囲内に包含されるものとする。更に、二重結合、又は完全又は部分飽和の環系、又は１つ以上の不斉中心、又は回転の制限された結合が分子内に存在する場合、ジアステレオマーが形成されうる。任意のジアステレオマーであっても、分離され、精製又は部分精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物の場合、本発明の範囲内に含まれる。更に、本発明の化合物には異なる互変異性体状で存在する可能性があり、その化合物が形成し得る任意の互変異性体状も本発明の範囲内に含まれる。本発明には式Ｉの又互変異性体、鏡像異性体及び他の立体異性体が包含される。かかる変異は本発明の範囲内にあるものと考えられる。
式Ｉの化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在する場合、例えば適切な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合液から分別結晶によって、鏡像異性体のジアステレオマー対に分離されうる。このようにして得られた鏡像異性体対は通常の手段により、例えば光学活性の酸を分割剤として用いて個々の立体異性体に分離することが可能である。別の方法として、式Ｉの化合物の何れかの鏡像異性体は、既知の立体配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いる立体特異的合成により、又は鏡像異性体特異的な合成により得ることが可能である。
本明細書で用いられる用語「鏡像異性体富化」は、一方の鏡像異性体の量の、他方の鏡像異性体と比較しての増大を指す。達成された鏡像異性体富化を表現する簡便な方法は、鏡像異性体過剰率の概念、又は「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。
ｅｅ＝（Ｅ１−Ｅ２）／（Ｅ１＋Ｅ２）×１００
式中、Ｅ１は第１の鏡像異性体の量であり、Ｅ２は第２の鏡像異性体の量である。このようにして、二つの鏡像異性体の第一の比がラセミ体混合物に存在するように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じるに十分な鏡像異性体富化が達成される場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は８０％である。９０％以上のｅｅが好ましく、９５％以上のｅｅが最も好ましく、９９％以上のｅｅが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当事者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィー又は高性能液体クロマトグラフィのような標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は、当事者にとって十分に公知である。更に、式Ｉの化合物の特異的な立体異性体及び鏡像異性体は当事者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９４）、並びに１９９８年４月２９日発行の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例には、再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが含まれる。特に明記しない限り、「異性体１」として示される化合物は、キラル分離カラムから溶出される第１の異性体であり、「異性体２」は第２のそれである。
一般に、用語「薬理学的」は形容詞として用いられる場合、生体には実質的に無毒であることを意味する。例えば、本明細書に用いられる用語「薬理学的に許容できる塩」は式Ｉの化合物の塩を指し、この化合物は実質的に生体に対して無毒である。例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照のこと。また、本発明には本発明の化合物の薬理学的に許容できる塩が包含される。薬学的に許容できる塩及びそれを調製するための一般法は公知技術である。例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，”（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．、及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１，１９７７を参照のこと。
本発明は又本発明の化合物のプロドラッグを含み、このプロドラッグは、投与すると代謝過程により化学的転換を受けて薬理学的に活性な物質となる。一般に、かかるプロドラッグは本発明の化合物の機能的誘導体であって、生体内で本発明の化合物に容易に転換可能である。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための通常の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載される。
式Ｉの化合物は当事者により種々の手段に従って調製することができ、それらの幾つかを下記の工程と反応式において説明する。式Ｉの化合物の生成必要な具体的な工程の順序は、合成しようとする具体的な化合物、出発物質及び置換基の相対的反応性などにより変化する。試薬又は出発物質は当事者であれば容易に入手でき、市販品でない材料の場合には、当事者に公知の通常用いられる標準的な工程に従い、下記の種々の工程及びスキームに沿って容易に合成できる。
以下の反応式、調製、実施例及び手順は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当事者であれば、本発明の技術思想と範囲から逸脱することなく多様な改善を実施できることを認識するであろう。本明細書で言及される全ての刊行物は、本発明が属する分野の当事者のレベルを示す。
反応式、調製、実施例及び手順における最適反応時間は、反応の進行を通常のクロマトグラフィによりモニターすることにより決定できる。更に、本発明の化学反応は、アルゴン又は特に窒素のような不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その使用する溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施するものである限り、通常問題とはならない。化合物は、その後の反応に供する前に分離・精製することが好ましい。化合物形成反応の間に反応溶液から化合物を析出させ、濾過して回収してもよいし、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。中間体及び式Ｉの最終産物は、必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナのような固体支持体上のクロマトグラフィ等、通常の方法で更に精製してもよい。
熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件と適合するわけではないことを認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切なタイミングで保護又は修飾してもよい。
本明細書の反応式、調製、実施例及び工程に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り通常の意味を有する。例えば、本願明細書では以下の用語はそれぞれ以下の意味を有する。「ｍｉｎ」は分を指す。「ｈ」又は「ｈｒ」は時間を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを指す。「Ｒｆ」は保持係数を指す。「Ｒｔ」は滞留時間を指す。「δ」はテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドを指す。「ＭＳ」は質量分析を指す。「ＭＳ（ＥＳ）」は電子スプレー質量分析を指す。「ＵＶ」は紫外線分光測定法を指す。「１Ｈ ＮＭＲ」は陽子核磁気共鳴分光測定法を指す。更に、「ＲＴ」は、室温を指す。「ＤＥＡＤ」は、ジエチルアゾジカルボキシレートを指す。「ＰＰｈ３」はトリフェニルホスフィンを指す。「ＡＤＤＰ」は１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを指す。「ＰＢｕ３」はトリブチルホスフィンを指す。「ＯＴＦ」はトリフレートを指す。「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムを指す。「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」は、水素化ジイソブチルアルミニウムを指す。「ＫＯｔＢｕ」は、カリウムｔ−ブトキシドを指す。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。「ＴＢＰ」はトリブチルホシフィンを指す。「ＥＤＣＩ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸を指す。「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンを指す。「ＨＮＭｅ（ＯＭｅ）」は、Ｎ，Ｎ，−ジメチルヒドロキシアミンを指す。「ＣＤＭＴ」は２−クロロ−４，６−ジメトキシ−［１，３，５］トリアジンを指す。「ＮＭＭ」はＮ−メチルモルホリンを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指す。「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指す。式中の「Ｅｔ」はエチル基を指し、例えばＥｔ２Ｏはジエチルエーテルを指す。ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを指す。「ＰｙＢＯＰ」はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートを指す。「Ｍｅ」はメチル基を指す（メタノールをＭｅＯＨのように表す）。「Ｐｄ／Ｃ」はカーボン上の１０％パラジウムを指す。特に明記しない限り、異性体１はキラル分離において溶出される第１異性体を指し、異性体２はキラル分離において溶出される第２異性体を指す。
一般反応式
本発明の全ての化合物は、例えば以下の反応式、並びに下記調製例及び／又は実施例に記載の合成経路を経て化学的に調製できる。しかしながら、以下の説明は、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものではない。例えば、記載されている経路における各々の具体的な合成工程を異なる方式で組み合わせ、あるいは別の反応式中の工程と組み合わせて、式Ｉの化合物を別途調製してもよい。
反応式Ｉ
Figure 0005198280
 反応式Ｉ（工程Ａ）において、式１の４−ヒドロキシベンズアルデヒドを、式２のトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変化させる。ヒドロキシ基を含むベンズアルデヒドは１〜２０時間の有機塩基（例えば室温に対する０℃のピリジン）の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理し、式２のトリフレートを得る。
反応式Ｉ（ステップＢ）において、式２のトリフレートを、スズキ反応を使用して式３のフェニルホウ酸と結合させ、式４のビフェニルアルデヒドを形成させる。当業者であれば、アリールトリフレート及びフェニルホウ酸を使用して、かかるスズキカップリングを多様な反応条件下で実施できると認識する。好適な条件は、例えば窒素雰囲気下で、塩化リチウムと共にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、並びに無機塩基（炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）を使用することである。不活性溶剤（例えばトルエン又はベンゼン及び水）中で約４〜４８時間、４０℃から還流温度にわたる反応温度で反応を実施する。
反応式Ｉ（ステップＣ）において、式４のビフェニルアルデヒドは、式５のビフェニルメタノールに減少する。当業者であればアルデヒドを還元する多くの方法を熟知しており、例えば“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、ｐ５２８−５３６、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、のテキストに記載されている。好適な方法は、水素化金属（例えば水素化ホウ素ナトリウム）を使用して、０℃から室温にわたる温度で、メタノールの存在下で反応させることである。反応を約１５分〜６時間実施し、酸による抽出後、式５のベンジルアルコールが形成される。
反応式Ｉ（工程Ｄ）では、式５のベンジルアルコールを式６の臭化ベンジルに変化させる。好適な方法は、不活性溶剤（例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン）中で、０℃〜４０℃の温度で、約１〜２４時間リン三臭化物を使用して反応させることである。反応式ＩＩＩに示すように式６のベンジル臭化物が更に合成され、式中、Ｒ６は、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９で置換されてもよいフェニル基である。
反応式ＩＩ
Figure 0005198280
 反応式ＩＩ（工程Ａ）では、式７の４−ホルミル−安息香酸メチルエステルを、臭化ヘキシルマグネシウム又は臭化イソブチルマグネシウム（例えば式中、Ｒ３＝ヘキシル基又はイソブチル基）などのグリニャール試薬と反応させ、式８の第２級アルコールを得る。
反応式ＩＩ（工程Ｂ）では、式８の第２級アルコールを式９のケトンに酸化する。当業者であれば、第２級アルコールを酸化する多数の方法を熟知している。かかる方法としては、限定されないが、過マンガン酸カリウム、酸化マンガン（ＩＶ）、四酸化ルテニウム、重クロム酸ピリジウム、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、ｏ−ヨード安息香酸、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）などが挙げられる。好適な条件は、不活性溶剤（例えばジクロロメタン）中で、室温で約２〜４８時間、ピリジニウムクロロクロム酸塩を使用して反応させることである。
反応式ＩＩＩ
Figure 0005198280
 反応式ＩＩＩ、工程Ａでは、式６ａの臭化ベンジル（式中、Ｒ６は上記で定義したようにＰｈ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ９））を臭化ベンジルトリアルキルホスホニウムに変化させ、式９のベンゾイルとＷｉｔｔｉｇ反応させ、式１０のスチリル−安息香酸メチルエステルを形成する。Ｗｉｔｔｉｇ試薬は、不活性溶剤（例えばＤＭＳＯ）中で、トリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィン（好ましくはトリブチルホスフィン）と、５０〜１００℃の温度で約４〜２４時間反応させ形成することができる。反応液を室温に冷却し、強塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド、カリウム若しくはナトリウムビス（トリメチルシリルアミド）又は水素化ナトリウム、好ましくは水素化ナトリウムで処理する。式９のベンゾイルを添加し、反応混合液を室温で約４〜４８時間撹拌する。式１０のスチリル−安息香酸メチルエステルを、有機溶媒及び塩酸水を用いて一般の抽出技術を使用して分離する。
反応式ＩＩＩ（工程Ｂ）において、式１０のスチリル−安息香酸メチルエステルを、式１１のスチリル−安息香酸に加水分解する。エステルの加水分解は、エタノール、メタノール、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような適切な水溶性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で実施する。エステルを、室温〜還流温度の溶媒中で２〜４８時間、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムなど（水酸化ナトリウムが好ましい）の無期塩基で処理する。式１１のスチリル−安息香酸を、一般の抽出技術に従い塩酸で中和しながら分離する。
反応式ＩＩＩ（工程Ｃ）では、式１１の安息香酸をアシル化して式１３のアミドを得る。当業者であれば、カルボン酸とアミンの間でのアミド結合形成に多数の反応条件を使用できると認識する。かかる方法は例えば“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９、ｐ９７２−９７６、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋのテキストに記載されている。好適な条件は、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及び有機塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン）を使用し不活性溶剤（例えばジクロロメタン）中で反応させることである。活性エステルを、０℃〜還流温度、好ましくは室温で、約４〜４８時間、溶媒中で式１２のアミンと反応させる。
反応式ＩＩＩ（工程Ｄ）では、式１３のオレフィンを式１４の飽和アルカンに還元する。オレフィンの還元は、ＴＨＦ、酢酸エチル、メタノール又はエタノールなどの溶媒（好適にはエタノール）中で、カーボン上の５又は１０％パラジウムを用いて実施する。反応液を、室温で約２〜２４時間、水素雰囲気下に置く。
反応式ＩＩＩ（工程Ｅ）では、式１３又は１４のメチルエステルを、上記反応式ＩＩＩ（工程Ｂ）と同様の方法を使用し、式１５又は１６の酸に加水分解する。
反応式ＩＶ
Figure 0005198280
 あるいは、式１０（Ｒ６＝Ｐｈ（Ｒ７）（Ｒ８））の中間のスチリル−安息香酸メチルエステルを、反応式ＩＶに示すように得てもよい。反応式ＩＩＩ（工程Ａ）に記載のように、反応式ＩＶ（工程Ａ）においては、式１７の４−ブロモ−ベンジルブロミドを、ウィッティヒ反応を使用して式９のベンゾイルとカップリングする。
反応式ＩＶ、工程Ｂでは、式１８の４−ブロモスチレンを、スズキ反応を使用して式３のフェニルホウ酸とカップリングさせ、式１０のスチリル−安息香酸メチルエステルを形成させる。当業者であれば、アリール臭化物及びフェニルホウ酸を使用するかかるスズキカップリングが、多様な反応条件の使用により実施できると認識する。好適な条件は、窒素雰囲気下でフッ化カリウムとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを使用して反応させることである。不活性溶剤（例えばトルエン又はベンゼン及び水）中、４０℃〜還流温度の反応温度で約４〜４８時間反応を実施する。反応式ＩＩＩ（工程Ｂ〜Ｅ）に記載のように、式１０のスチリル−安息香酸メチルエステルを最終製品に合成する。
本明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。調製例及び実施例における化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗを使用して導出した。
１Ｈ ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ ４００ ＭＨｚ分光計を用い、室温で記録した。データは以下のように出力される：
内部スタンダードのテトラメチルシランからの化学シフト（ｐｐｍ単位）（スケール、多重度（ｂ＝広い一重項、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項及びｍ＝多重項）、積分強度、カップリング定数（Ｈｚ）、及び解析値。１Ｈ−ＮＭＲは、満足なＮＭＲスペクトルが試験対象の化合物に関して得られたことを示すものである。モノアイソトープによるマススペクトルデータは、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ又はＥＳ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９５６Ｂ ＭＳＤ ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ計測器を用いて得た。分析用薄層クロマトグラフィは、ＥＭ Ｒｅａｇｅｎｔの０．２５ｍｍシリカゲル６０−Ｆプレート上で実施した。視覚化は紫外線分析により実施した。全ての実施例は特に明記しない限りラセミ体に関するものである。
（調製１）２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−チオール
工程Ａ：トリフルオロ−メタンスルホン酸 ４−ホルミル−２，６−ジメチル−フェニルエステル
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の０℃のピリジン（２０ｍｌ）中の溶液に、徐々にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に加温し、２０時間撹拌した。得られる混合物は、水に注入されて、エーテルにより抽出される。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濃縮した。得られる残りは、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させ、無色油状物として標題の化合物４．４ｇ（５２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ。
工程Ｂ：２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒド
トリフルオロメタン硫酸 ４−ホルミル−２，６−ジメチル−フェニルエステル（４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチル−フェニルホウ酸（５．４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．６４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．９ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。システムを窒素パージし、トルエン（２０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を更に添加した。得られる混合液を一晩還流し、直接シリカゲル上にロードし、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、白色固体として標題の化合物３．８ｇ（９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ。
工程Ｃ：（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノール
２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−炭素アルデヒド（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（４１０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を約２時間室温で撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ濃縮し、白色固体として標題の化合物２．５ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ。
工程Ｄ：４−ブロモメチル−２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−メタノール（２．２２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＰＢｒ３（３．２２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で約２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷水を徐々に添加した。混合液を酢酸エチルにより抽出し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濃縮した。得られる残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出して精製し、白色固体として標題の化合物２．２ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ。
（調製２）４−（３−メチル−ブチリル）−安息香酸メチルエステル
工程Ａ：４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−安息香酸メチルエステル（ラセミ体）
窒素雰囲気下で撹拌しながら、４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（３２．４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却した。イソブチルマグネシウム臭化物（ジエチルエーテル中２．０Ｍ、１１０ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を１０分以上かけて徐々に添加した。反応液を０℃で１時間撹拌し、次に室温に加温した。ＨＰＬＣによって反応をモニターし、アルデヒドの完全な消費が行われた後、１Ｎ ＨＣｌで慎重に反応をクエンしした。反応液をジエチルエーテル及び水で希釈し、更に抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムを通じて乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮し、更に酢酸エチル／ヘキサンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製し、生成物１２ｇ（３７％）を得た。
工程Ｂ：４−（３−メチル−ブチリル）−安息香酸メチルエステル
４−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−安息香酸メチルエステル（１９．７２ｇ、８８．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中の溶液に、ピリジニウムクロロクロム酸塩（２２．０３ｇ、９７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で撹拌し、溶液が時間経過とともに黒色に変化した。ＨＰＬＣによって反応をモニターした。完全に変換が行われた後、反応液をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル（２重量％）を混合液に添加した。移動相としてジクロロメタンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィで混合液を精製し、生成物１５．７９ｇ（７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：２２１．３（Ｍ＋＋１）。
（調製３）４−ヘプタノイル−安息香酸メチルエステル
４−ホルミル−安息香酸メチルエステル及びＮ−ヘキシルマグネシウム臭化物を開始材料とし、標題の中間体を調製２と同様の方法で調製した。１Ｈ−ＮＭＲ。
（実施例１）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005198280
 工程Ａ：３−｛４−［１−（４−ブロモ−ベンジリデン）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
１−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゼン（１．８０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の溶液に、ＰＢｕ３（２．１８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合液を６０℃で２３時間撹拌した。次に反応溶液を室温に冷却し、ＮａＨ（４３２ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、更に４−（３−メチル−ブチリル）−安息香酸メチルエステル（調製２）（１．７４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を室温で約４８時間撹拌し、更に酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濃縮した。得られる残余物を、５Ｎ ＮａＯＨを使用してＴＨＦ中で加水分解した。反応液を５Ｎ ＨＣｌで中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる残余物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解させた。当該溶液にトリエチルアミン（６．４１ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）、３−アミノ−プロピオン酸メチルエステル塩酸（３．２１ｇ、２３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８．８３ｇ、４６ｍｍｏｌ）を更に添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムにロードし、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配により溶出し、標題の化合物２．６０ｇを得た。
工程Ｂ：３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチレン）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
３−｛４−［１−（４−ブロモ−ベンジリデン）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２．６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルフェニルホウ酸（２．０８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１．０２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６７７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。反応系を窒素パージした。トルエン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍｌ）を添加し、得られる混合液を一晩還流させた。反応液をシリカゲル上に直接ロードし、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したクロマトグラフィに供し、黄色の油状物（０．９５ｇ）として標題の化合物を得た。
工程Ｃ：３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチレン）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（２４０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。反応系を窒素パージし、更に水素（３０ｐｓｉ）を導入した。混合液を室温で４時間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。得られる残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィでＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標題の化合物１６０ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ）：５００．３（Ｍ＋＋１）。
工程Ｄ：３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
メチルエステル（３０ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、室温で５時間、５Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。反応液を濃縮し、更に酢酸エチルを添加し、５Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出した。混合有機相を乾燥させ、濃縮し、標題の化合物（２８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４８６．２（Ｍ＋＋１）。
（実施例２）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005198280
 工程Ａ：３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチレン）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例１（工程Ａ）と同様の方法を用い、１−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゼンの代わりに４−ブロモメチル−２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル（調製１）３３０ｍｇを開始材料として標題の化合物を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ。
工程Ｂ：３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
実施例１（工程Ｄ）と同様の方法で、標題の化合物４５ｍｇを調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２６．２（Ｍ＋＋１）。
（実施例３）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005198280
 実施例１と同様の方法で、４−（３−メチル−ブチリル）−安息香酸メチルエステルの代わりに４−ヘプタノイル−安息香酸メチルエステル（調製３）を開始材料とし、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５１４．５（Ｍ＋＋１）。
（実施例４）３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 0005198280
 ４−ブロモメチル−２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル（調製１）及び４−ヘプタノイル−安息香酸メチルエステル（調製３）を開始材料とし、実施例１と同様の方法で標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５２６．２（Ｍ＋＋１）。
（実施例５）３−［４−（１−ベンジル−ヘプチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸
Figure 0005198280
 ベンジル臭化物及び４−ヘプタノイル−安息香酸メチルエステル（調製３）を開始材料とし、実施例１と同様の方法で標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：３８２．３（Ｍ＋＋１）。
（実施例６）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）
Figure 0005198280
 ラセミ体としての３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例３において調製）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨカラム（４．６×１５０ｍｍ）を用い、プロパノール／アセトニトリル（９０／１０）による溶出により分離させた。適切なフラクションを濃縮し、純粋な鏡像異性体エステル（異性体１、ｅｅ９９．７％）を得た。エステルの鏡像異性体を５Ｎ ＮａＯＨで加水分解し、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の鏡像異性的に純粋な化合物（実施例７〜１１）を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）又はＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用して実質的に同様のキラル分離、更にその後のキラルエステルの加水分解により調製した。
（実施例７）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）
Figure 0005198280
 Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨカラム（４．６×１５０ｍｍ）上でラセミ体としての３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離させ、更に５Ｎ ＮａＯＨで加水分解させることにより、標題の化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）：５１４．５（Ｍ＋＋１）。
（実施例８）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）
Figure 0005198280
 Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）上でラセミ体としての３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離させ、更に５Ｎ ＮａＯＨで加水分解させることにより、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４８６．２（Ｍ＋＋１）。
（実施例９）３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）
Figure 0005198280
 Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）上でラセミ体としての３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離させ、更に５Ｎ ＮａＯＨで加水分解させることにより、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：４８６．２（Ｍ＋＋１）。
（実施例１０）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）
Figure 0005198280
 標題の化合物はＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ）上でラセミ体としての３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離させ、更に５Ｎ ＮａＯＨで加水分解することにより、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５２６．２（Ｍ＋＋１）。
（実施例１１）３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）
Figure 0005198280
 Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨカラム（４．６×１５０ｍｍ）上でラセミ体としての３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチルブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステルを分離させ、更に５Ｎ ＮａＯＨで加水分解し、標題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：５２６．２（Ｍ＋＋１）。
上記化合物は好ましくは経口投与用である。上記医薬品は好ましくはユニットドーズ形態である。かかる形態では、製剤は適切な量（例えば所望の効果を得るための有効量）の有効成分を含む適切なサイズのユニットドーズに分割される。ゆえに、本発明の更に他の実施形態は、構造式Ｉの化合物、並びに１つ以上の薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。かかる医薬品組成物及びその調製方法は公知技術である。例えば「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ」（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、１９版 Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。本発明の有効量を構成するのに必要となる、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に受け入れられる塩の具体的な量は、治療しようとする症状の具体的な状況により変化する。投与量、投与経路及び投与頻度などは、最終的には主治医によって決定される。
本発明の組成物を、患者への投与後、有効成分が迅速に放出されるか、徐放出されるか又は遅延放出される態様で調製してもよい。本発明の組成物を、徐放出型に製剤化して構成要素又は有効成分の何れか１つ以上の放出速度を制御し、治療効果を最適化してもよい。徐放出に適する剤形としては、異なる分解速度を有する層から形成される錠剤、有効成分を充填してタブレットとして形成した制御放出ポリマーマトリックス、かかる充填若しくは封入された多孔質のポリマーマトリックスを含有するカプセルなどが包含される。
製剤のユニットドーズにおける有効成分の量は、具体的な投与にも依るが、一般に約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約９５０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、典型的には約１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変化させ、若しくは調節してもよい。実際の用量は、患者の年齢、性別、体重及び症状の重症度に応じて変動させてもよい。かかる方法は当業者に周知である。通常、有効成分を含む経口投与剤形をヒトに投与する場合、一日当たり１〜２回投与とすることができる。
グルカゴンがグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たすことを裏付ける証拠が年々得られている。式Ｉの化合物は、グルカゴン受容体のアンタゴニスト又は逆アゴニストとして効果的であり、すなわちグルカゴン受容体の活性を阻害する。より具体的には、これらの化合物はグルカゴン受容体の選択的なアンタゴニスト又は逆アゴニストである。式Ｉの化合物は、選択的なアンタゴニスト又は逆アゴニストとして機能するため、糖尿病及び他のグルカゴン関連の障害など（これらに限定されない）、グルカゴン受容体の不活化に感受性の疾患、障害又は症状の治療に有用である。グルカゴン受容体の選択的なアンタゴニスト又は逆アゴニストの使用により、血漿中のグルコース濃度が低下し、それにより糖尿病及び他のグルカゴン関連の代謝障害などの予防若しくは治療が可能となる。
薬理学的方法
以下に、本発明の化合物の効率の評価に有用な結合試験並びに機能試験について記述する。
グルカゴン受容体への化合物の結合は、クローニングされたヒトのグルカゴン受容体に対する選択性を用いる競合結合アッセイにおいて決定することができる。拮抗作用は、５ｎＭのグルカゴンの存在下にアッセイにおいて形成されるｃＡＭＰの量を阻害する本発明の化合物の能力として決定してもよい。
グルカゴン受容体（ｈＧｌｕｃＲ）結合アッセイ
本受容体結合アッセイは、クローニングされた２９３ＨＥＫ膜から分離されたヒトのグルカゴン受容体を使用した（Ｌｏｋ Ｓ，Ｋｕｉｊｐｅｒ ＪＬ，Ｊｅｌｉｎｅｋ ＬＪ，Ｋｒａｍｅｒ ＪＭ，Ｗｈｉｔｍｏｒｅ ＴＥ，Ｓｐｒｅｃｈｅｒ ＣＡ，Ｍａｔｈｅｗｅｓ Ｓ，Ｇｒａｎｔ ＦＪ，Ｂｉｇｇｓ ＳＨ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ＧＢ，ら、Ｇｅｎｅ１４０、２），２０３−２０９、１９９４。このｈＧｌｕｃＲ ｃＤＮＡを発現プラスミドｐｈＤにサブクローニングした（完全にγ−カルボキシル化された組換えヒトのプロテインＣのトランス活性化発現、抗血液凝固性因子（Ｇｒｉｎｎｅｌｌ，Ｂ．Ｗ．，Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｔ．，Ｗａｌｌｓ，Ｊ．及びＹａｎ，Ｓ．Ｂ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ５：１１８９−１１９２（１９８７）参照）にサブクローニングした。このプラスミドＤＮＡを２３９ＨＥＫ細胞にトランスフェクションして２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを用いて選択した。
懸濁培養した細胞を用いて粗原形質膜を調製した。上記細胞を２５ｍＭ トリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、ＤＮａｓｅ１ ２０μｇ／ｍＬ、及びＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＥＤＴＡフリー）（Ｒｏｃｈｅ社）を含有する低張バッファ中で氷上で溶解した。その細胞懸濁液をガラス製のダウンスのホモジナイザーによりテフロン棒を用いて２５回上下してホモジナイズした。このホモジネートを４℃において、１８００×ｇで１５分間遠心した。上清を回収し、ペレットを低張バッファに再懸濁して再びホモジナイズした。混合物を１８００×ｇで１５分間遠心した。第２の上清を第１の上清と合わせた。混合した上清を１８００×ｇで１５分間再遠心して清澄化した。清澄化した上清を高速遠心管に移して４℃において、２５０００×ｇで３０分間遠心した。ホモジネーションバッファに再懸濁して必要となるまで−８０℃の冷凍室に凍結アリコートとして膜ペレットを貯蔵した。
グルカゴンを、１２５Ｉ−ラクトペルオキシダーゼ法によって、放射性ヨードで標識し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ （ＮＥＸ２０７）において、逆相ＨＰＬＣによって精製した。比活性は２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。１２５Ｉ−グルカゴン物質中にプロパノールの含量が高いため、Ｋｄの決定は飽和結合ではなく均一競合により実施した。Ｋｄは３ｎＭと推定され、全ての試験化合物についてＫｉ値の計算に使用した。
脂肪酸フリーの１％のＢＳＡ（ＩＣＮ）で予めブロッキングしたＷＧＡビーズによるシンチレーション近接アッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）により結合アッセイを行った。結合バッファの組成は２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％の脂肪酸不含ＢＳＡ（ＩＣＮ）、０．００３％のＴｗｅｅｎ−２０及びＥＤＴＡフリーのＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｒｏｃｈｅ社）とした。グルカゴンを０．０１Ｎ ＨＣｌ溶液中に１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、３０μＬのアリコートに分割して直ちに−８０℃で凍結させた。上記グルカゴンのアリコートを希釈し、１時間以内に結合アッセイに使用した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯによる希釈系列を調製した。１０μＬの希釈化合物、又はＤＭＳＯを、Ｃｏｒｎｉｎｇ３６３２（９０μＬのアッセイ用結合バッファ又は非放射性グルカゴン（ＮＳＢ、最終濃度１μＭ）を含む、不透明で底が透明なアッセイプレート）中に移した。５０μＬの１２５Ｉグルカゴン（反応液中の最終濃度：０．１５ｎＭ）、５０μＬのメンブレン（３００μｇ／ウェル）の及び４０μＬのＷＧＡビーズ（１５０ｍｇ／ウェル）を添加し、プレートの端から端までを被覆した。プレートを室温で１４時間静置した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａで測定した。
化合物の存在下における、１２５Ｉグルカゴンの特異的な結合パーセントとして算出した。化合物の絶対ＥＣ５０用量を、添加した化合物の用量に対する１２５Ｉ−グルカゴンの特異的結合パーセントを非線形回帰することによって導出した。ＥＣ５０用量をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３）を用いてＫｉに変換した。
グルカゴン様ペプチド１（Ｇｌｐ１−Ｒ）受容体結合アッセイ
受容体結合アッセイでは、２９３ＨＥＫ細胞膜から分離し、クローニングしたヒトグルカゴン様ペプチド１受容体（ｈＧｌｐ１−Ｒ）（Ｇｒａｚｉａｎｏ，ＭＰ，Ｈｅｙ，ＰＪ，Ｂｏｒｋｏｗｓｋｉ，Ｄ，Ｃｈｉｃｃｈｉ，ＧＧ，Ｓｔｒａｄｅｒ，ＣＤ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．１９９３ Ｏｃｔ １５、１９６（１）：１４１−６）を使用した。ｈＧｌｐ１−Ｒ ｃＤＮＡを、発現プラスミドｐｈＤ（完全にγ−カルボキシル化された組換えヒトプロテインＣ（抗血液凝固性因子のトランス活性化因子）のトランス活性化発現、Ｇｒｉｎｎｅｌｌ，Ｂ．Ｗ．，Ｂｅｒｇ，Ｄ．Ｔ．，Ｗａｌｌｓ，Ｊ．及びＹａｎ，Ｓ．Ｂ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ５：１１８９−１１９２（１９８７）を参照）にサブクローニングした。このプラスミドＤＮＡを２３９ＨＥＫ細胞にトランスフェクションし、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを用いて選抜した。
懸濁培養した細胞を使用して粗製の原形質膜を調製した。２５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ＤＮＡｓｅ ２０μ／ｍＬ及びＥＤＴＡフリーのロシュ社製Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓを含有する低張バッファ中で、氷上で細胞を溶解させた。その細胞懸濁液をガラス製のダウンスのホモジナイザーによりテフロン棒を用いて２５回上下してホモジナイズした。このホモジネートを４℃で１８００×ｇで１５分間遠心分離した。上清を回収し、ペレットを低張バッファに再懸濁して再びホモジナイズした。混合物を１８００×ｇで１５分間遠心した。第２の上清を第１の上清と混合した。混合した上清を１８００×ｇで１５分間再度遠心分離して清澄化した。清澄化した上清を高速遠心管に移し、４℃で２５０００×ｇで３０分間遠心分離した。ホモジネーションバッファに再懸濁し、使用直前まで−８０℃の冷凍室に凍結アリコートとして膜ペレットを保存した。
グルカゴン様ペプチド１（Ｇｌｐ−１）を、１２５Ｉ−ラクトペルオキシダーゼ法により放射性ヨードで標識し、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＮＥＮ（ＮＥＸ３０８）を用いた逆相ＨＰＬＣで精製した。比活性は２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌであった。１２５Ｉ−グルカゴン物質中にプロパノールの含量が高いため、Ｋｄの決定は飽和結合ではなく均一競合により実施した。Ｋｄは３ｎＭと推定され、全ての試験化合物についてＫｉ値の計算に使用した。
脂肪酸フリーの１％ＢＳＡ（ＩＣＮ）で予めブロッキングした小麦麦芽アグルチニン（ＷＧＡ）ビーズによるシンチレーション近接アッセイ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）により結合アッセイを行った。結合バッファの組成は２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％の脂肪酸不含ＢＳＡ（ＩＣＮ）、０．００３％のＴｗｅｅｎ−２０及びＥＤＴＡフリーのＣｏｍｐｌｅｔｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｒｏｃｈｅ社）とした。グルカゴン様ペプチド１（Ｇｌｐ−１）をＰＢＳ中に１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、３０μＬに分割して直ちに−８０℃で凍結させた。上記グルカゴン様ペプチドのアリコートを希釈し、１時間以内に結合アッセイに使用した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯによる希釈系列を調製した。１０μＬの希釈された化合物、又はＤＭＳＯを、Ｃｏｒｎｉｎｇ３６３２（９０μＬのアッセイ用結合バッファ又は非放射性グルカゴン様ペプチド１（ＮＳＢ、最終濃度１μＭ）を含む、不透明で底が透明なアッセイプレート）中に移した。５０μＬの１２５Ｉグルカゴン様ペプチド１（反応液中の最終濃度：０．１５ｎＭ）、５０μＬのメンブレン（３００μｇ／ウェル）の及び４０μＬのＷＧＡビーズ（１５０ｍｇ／ウェル）を添加し、プレートの端から端までを被覆した。プレートを室温で１４時間静置した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａで測定した。
化合物の存在下における、１２５Ｉグルカゴン様ペプチド１の特異的な結合パーセントとして算出した。化合物の絶対ＥＣ５０用量を、添加した化合物の用量に対する１２５Ｉ−グルカゴン様ペプチド１の特異的結合パーセントを非線形回帰することによって導出した。ＥＣ５０用量をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３）を用いてＫｉに変換した。
グルカゴン刺激によるｃＡＭＰ機能アンタゴニストアッセイ
ｃＡＭＰ機能アッセイでは、上記ｈＧｌｕｃＲ結合アッセイ用に単離したヒトグルカゴン受容体細胞系と同一のクローンを使用した。化合物の存在下で、ＥＣ８０用量のグルカゴン含有混合物を用い、細胞を刺激した。細胞内で生じたｃＡＭＰを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製のＡｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ａｓｓａｙ，Ａｌｐｈａ Ｓｃｒｅｅｎ（６７６０６２５Ｒ）を用いて定量した。当該システムは簡潔には、細胞内のｃＡＭＰとキット由来のビオチン化ｃＡＭＰとで、抗ｃＡＭＰ抗体被覆アクセプター側ビーズ及びストレプトアビジンコーティングされたドナー側ビーズとの結合を競合させるものである。細胞内のｃＡＭＰ濃度の増加にしたがい、アクセプター側ビーズ−ビオチン化ｃＡＭＰ−ドナー側ビーズ複合体が減少するため、シグナルが減少する。
グルカゴンを０．０１Ｎ ＨＣｌに１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、３０μＬのアリコートに分割し、直ちに−８０℃で凍結した。グルカゴンのアリコートを希釈し、１時間以内に機能アッセイに使用した。コンフルエント状態前の組織培養ディッシュから、酵素フリーの細胞分離溶液（特製培地５−００４−Ｂ）を用いて細胞を回収した。細胞を低速で沈殿させ、アッセイバッファ（Ｍｇ及びＣａ添加ＨＢＳＳ中、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ＧＩＢＣＯ、１４０２５−０９２）、０．１％の脂肪酸フリーのＢＳＡ（ＩＣＮ社製）を含む）で３回洗浄し、次いで希釈して１ｍＬ当たり２５０，０００細胞の最終濃度にした。化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈し、次いで３倍濃度のグルカゴン及び３％ＤＭＳＯを含むアッセイバッファで希釈した。グルカゴンのＥＣ８０を最大グルカゴン用量応答から決定し、グルカゴンが最大グルカゴン反応の８０％を引き起こす用量として表した。Ａｌｐｈａスクリーンキットのビオチン化ｃＡＭＰ（最終量、ウエル当たり１単位）と３×ＩＢＭＸ（１５００μＭ）のアッセイバッファ中混合液を調製した。
９６ウエル、低容量、白色、ポリスチレンのコスタープレート内で機能アッセイを行った。ビオチン化ｃＡＭＰ／ＩＢＭＸ混合物（０．０２ｍＬ）を各ウエルに添加し、続いてグルカゴン用量応答ｃＡＭＰ標準曲線の、又は化合物／グルカゴン混合物の０．０２ｍＬを添加した。０．０２ｍＬの細胞懸濁液（最終５０００個／ウエル）を添加して反応を開始させた。室温で６０分後、０．０３ｍＬの溶解バッファ［１０ｍＭＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１％ ＮＰ４０及びＡｌｐｈａスクリーンキットのアクセプター及びドナービーズをウエル当たり各１ユニット含有する０．０１％の脂肪酸フリーＢＳＡ（ＩＣＮ）］を添加して反応を停止させた。溶解バッファの添加を緑色光下で行い、検出ビーズの退色を防止した。プレートを（アルミ）箔で包み、室温に一晩放置して平衡状態にした。Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｕｓｉｏｎ（商標）−αＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔでプレートを解析した。
Ａｌｐｈａスクリーンにおける単位を、ｃＡＭＰ標準曲線に基づき、ウエル当たりで生じたｃＡＭＰのｐモル値に変換した。化合物の存在下で生じたｃＡＭＰのｐモル値を、ＥＣ８０用量のグルカゴンのみによる最大反応に対するパーセンテージに変換した。各実験について、ｃＡＭＰのｐモル値の５０％の反応を起こすのに必要なグルカゴン量を測定した。このＥＣ５０用量を使用して、改変Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８，１９７３、Ｋｂ＝（化合物のＥＣ５０）／［１＋（使用したグルカゴンのｐＭ／ｐＭで表したグルカゴン用量応答のＥＣ５０）を用いて結果をＫｂとして標準化した。
本明細書に記載の化合物は好ましくは、本明細書に開示されるグルカゴン受容体（ｈＧｌｕｃＲ）結合アッセイで測定した結果、５０μＭ以下のＫｉ値を有する。より好ましくは、本明細書に記載の化合物は本明細書に開示されるグルカゴン受容体（ｈＧｌｕｃＲ）結合アッセイで測定した結果、５μＭ以下、好ましくは５００ｎＭ以下、更に好ましくは１００ｎＭ以下のＫｉ値を有する。本明細書に記載の化合物は通常、ＧＬＰ−１受容体と比較してグルカゴン受容体に対してより高い親和性、好ましくはＧＬＰ−１受容体よりもグルカゴン受容体に対して１０〜１０，０００倍高い結合親和性を示すことが好ましい。本願明細書に記載の全ての実施例は、１μＭ未満のＫｉ値を有する。開示する化合物に関する結果を以下に記す。
表１：
Figure 0005198280
上記より、当事者であれば本発明の本質的な特徴を理解し、本発明の技術的思想と範囲から逸脱することなく本発明を種々変更及び修正し、多様な用途及び状況に適応させることができる。したがって、他の実施形態も又本発明の特許請求の範囲内である。

Claims (5)

  1. 式Ｘ１〜Ｘ５：
    Figure 0005198280
    Ｘ１
    Figure 0005198280
    Ｘ２
    Figure 0005198280
    Ｘ３
    Figure 0005198280
    Ｘ４
    Figure 0005198280
    Ｘ５
    からなる群から選択される化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  2. ３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
    ３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
    ３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
    ３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
    ３−［４−（１−ベンジル−ヘプチル）−ベンゾイルアミノ］−プロピオン酸、
    ３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）、
    ３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−ヘプチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）、
    ３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）、
    ３−｛４−［１−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）、
    ３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体１）及び
    ３−｛４−［１−（２，６−ジメチル−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−メチル−ブチル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸（異性体２）
    からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容できる塩、
    ここで、異性体１は、キラルクロマトグラフィーによりキラル分離カラムから溶出される第１の異性体であり、異性体２は該キラル分離カラムから溶出される第２の異性体である。
  3. 請求項１または２に記載の化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩、並びに薬理学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
  4. ２型糖尿病の治療用の、請求項１または２に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  5. ２型糖尿病の治療用薬剤の製造への、請求項１または２に記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の使用。
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