BRPI0618649A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto Download PDF

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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACêUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção descreve compostos novos de Fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que possuem atividade de agonista inverso ou antagonista de receptor de glucagon, bem como métodos para preparar tais compostos. Em outra modalidade, a invenção descreve composições farmacêuticas compreendendo compostos de Fórmula I bem como métodos de uso deles para tratar distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon, e semelhante.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"
Este pedido de patente reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos de No. 60/737.783 depositado aos 17 de novembro de 2005.
Esta invenção refere-se aos compostos que são antagonistas ou agonistas inversos do receptor de glucagon, e às suas composições farmacêuticas, e aos usos destes compostos e destas composições no tratamento de corpo humano ou animal. Os presentes compostos mostram uma afinidade alta e uma ligação seletiva pelo receptor de glucagon, e como tais são úteis no tratamento de distúrbios responsivos à modulação dos receptores de glucagon, tais como distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon, e semelhante.
Glucagon é um agente hormonal chave que, em cooperação com insulina, medeia regulação homeostática da quantidade de glicose no sangue. Glucagon primariamente atua pela estimulação de certas células (importantes dentre estas são as células hepáticas) para liberarem glicose quando os níveis sangüíneos de glicose caem. A ação do glucagon é oposta àquela da insulina, que estimula as células para captarem e armazenarem glicose sempre que os níveis sangüíneos de glicose aumentam. Tanto glucagon quanto insulina são hormônios de peptídeo. Glucagon é produzido nas células alfa das ilhotas do pâncreas e insulina é produzida pelas células beta das ilhotas. Glucagon exerce sua ação pela ligação em e ativação de seu receptor, que é um membro do ramo de Glucagon-Secretina da família de 7 receptores copulados de proteína G de transmembrana. O receptor funciona pela ativação do sistema mensageiro secundário de adenil-ciclase resultando em um aumento nos níveis de cAMP. O receptor de glucagon, ou as variantes naturalmente ocorrentes do receptor, podem possuir atividade constitutiva intrínseca, in vitro, bem como in vivo (i.e. atividade na ausência de um agonista). Compostos atuando como agonistas inversos podem inibir esta atividade. Diabetes mellitus é um distúrbio comum do metabolismo de glicose. A doença é caracterizada por hiperglicemia e pode ser classificada como diabetes de tipo 1, a forma dependente de insulina, ou diabetes de tipo 2, que é de caráter independente de insulina. Indivíduos com diabetes de tipo 1 são hiperglicêmicos e hipoinsulinêmicos, e o tratamento convencional para esta forma da doença é provisão de insulina. Contudo, em alguns pacientes com diabetes de tipo 1 ou de tipo 2, tem sido mostrado que níveis de glucagon elevados absolutos ou relativos contribuem para o estado hiperglicêmico. Tanto em animais de controle saudáveis quanto em modelos animais de diabetes de tipo 1 e de tipo 2, a remoção de glucagon circulante com anticorpos seletivos e específicos tem resultando em redução do nível glicêmico. Camundongos com uma deleção homozigótica do receptor de glucagon exibem tolerância à glicose aumentada. Também inibição da expressão de receptor de glucagon usando oligonucleotídeos de anti-senso melhora a síndrome diabética em camundongos db/db. Estes estudos sugerem que supressão de glucagon ou uma ação que antagoniza glucagon poderia ser um adjunto útil para tratamento convencional de hiperglicemia em pacientes diabéticos. A ação de glucagon pode ser suprimida pela provisão de um antagonista ou agonista inverso, i.e. substâncias que inibem ou previnem as respostas mediadas por glucagon, induzidas por glucagon, ou constitutivas.
Várias publicações descrevem peptídeos declarando que atuam como antagonistas de glucagon. Antagonistas de peptídeo de hormônios de peptídeo são muitas vezes potentes; contudo geralmente é sabido que não são oralmente disponíveis por causa da degradação pelas enzimas fisiológicas e da distribuição insatisfatória in vivo. Portanto, antagonistas de não-peptídeo oralmente disponíveis de hormônios de peptídeo são geralmente preferidos.
Numerosas publicações têm aparecido em anos recentes relatando agentes não-peptídicos que atuam no receptor de receptor de glucagon. Por exemplo, WO 03/048109, WO 2004/002480, e Kurukulasuriya et al., "Biaryl amide antagonist of glucagon receptors" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 14, no. 9, páginas 2047-2050, 2004, descrevem cada um compostos não-peptídicos alegadamente possuindo atividade antagonista de receptor de glucagon. Apesar do número de tratamentos para doenças que envolvem glucagon, as terapias correntes sofrem de uma ou mais inadequações, incluindo eficácia insatisfatória ou incompleta, efeitos colaterais inaceitáveis, e contra-indicações para certas populações de pacientes. Assim, permanece uma necessidade de um tratamento melhorado usando agentes farmacêuticos alternativos ou melhorados que modulam a atividade de receptor de glucagon e tratam as doenças que poderiam se beneficiar da modulação de receptor de glucagon.
A presente invenção proporciona uma tal contribuição à técnica baseada na verificação de que uma classe nova de compostos possui uma afinidade alta, atividade inibitória seletiva, e potente no receptor de glucagon. A presente invenção é distinta nas estruturas e suas atividades particulares.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na qual: Rl e R2 são independentemente -H ou -halogênio; R3 é
-(C1-C8)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -(C3-C7)ciclo-alquila,
-(Ci-C6)alquil-(C3-C7)ciclo-alquila, ou -(C3-C7)ciclo-alquil- (C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios); R4 e R5 são independentemente
-H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetila, -CN, -(C1-C7)alcóxi, - (C2-C7)alquenila, ou
-(C-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);
R6é
<formula>formula see original document page 5</formula>
-H, -halogênio, ou na qual a marca ziguezague
mostra o ponto de ligação na molécula parental; R7 e R8 são independentemente
-H, -halogênio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios),
-(C1-C6)alcóxi, -(C3-C7)ciclo-alquila, -C(O)RlO, -COORl0, - OC(O)RlO,
-OS(O)2RlO, -SRlO5 -S(O)RlO, -S(O)2RlO, ou -O(C2- C7)alquenila;
R9 é independentemente
-H, -halogênio, -CN, -(C3-C7)ciclo-alquila, -C(O)RlO, - COORl0, -OC(O)Rl0, -OS(O)2RlO, -SRl0 , -S(O)RlO, -S(O)2RlO, ou -0(C2- C7)alquenila,
-(C1-C3)alcóxi (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), e
Rl0 é independentemente em cada ocorrência -hidrogênio, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios).
A presente invenção proporciona compostos que são úteis como agonistas inversos ou antagonistas de receptor de glucagon. A presente invenção adicionalmente proporciona compostos que são agonistas inversos ou antagonistas seletivos do receptor de glucagon sobre o receptor de GLP-1. A presente invenção adicionalmente proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção adicionalmente proporciona métodos de uso destes compostos e destas composições no tratamento de distúrbios responsivos à modulação de receptores de glucagon, tais como distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compostos de Fórmula I como descritos aqui em detalhe. Embora todos os compostos da presente invenção sejam úteis certos compostos são particularmente interessantes e preferidos. A seguinte lista relata vários grupos de compostos preferidos. Será entendido que cada uma das listas pode ser combinadas com outras listas para criar grupos adicionais de modalidades preferidas como aqui indicado. Em outra modalidade a invenção proporciona um composto de Fórmula I na qual Rl e R2 são -H; R3 é
-(C1-C8)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -(C3-C6)ciclo-alquila, -(C1-C6)alquil-(C3-C6)ciclo-alquila, ou - (C3-C6)ciclo-alquil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);
R4 e R5 são independentemente
-H, -halogênio, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);
R6é
<formula>formula see original document page 7</formula>
na qual a marca ziguezague mostra o ponto de ligação na molécula parental;
R7 e R8 são independentemente
-H, -halogênio, -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída
com 1 a 3 halogênios),
-(C1-C3)alcóxi; e R9 é independentemente
-H, -halogênio, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios).
Em outra modalidade a invenção proporciona um composto de Fórmula I na qual Rl e R2 são -H; R3é
-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -(C3-C6)ciclo-alquila,
-(C1-C6)alquil-(C3-C6)ciclo-alquila, ou -(C3-C6)ciclo-alquil- (C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios); R4 e R5 são independentemente
-H, -halogênio, ou -CH3 (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios); R6é <formula>formula see original document page 8</formula>
na qual a marca ziguezague mostra o ponto de ligação na molécula parental;
substituída com 1 a 3 halogênios).
Em outra modalidade a invenção proporciona um composto de Fórmula I na qual Rl e R2 são -H; R3 é -(C1-C8)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios),
-(C3-C6)ciclo-alquila, -(C1-C6)alquil-(C3-C6)ciclo-alquila, ou
-(C3-C6)ciclo-alquil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios);
R4 e R5 são -CH3 (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios) e cada um ocupa uma posição adjacente a R6 no anel fenila no qual R6 está ligado;
na qual a marca ziguezague mostra o ponto de ligação na molécula parental;
R7 e R8 são -H; e R9 é independentemente -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios).
Em outra modalidade a invenção proporciona um composto de Fórmula I na qual Rl e R2 são independentemente hidrogênio ou halogênio; R3 é metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, 3,3-dimetil-butila, 2-metil-propila, 3-metil-butila, terc-butila, 4-metil-pentila, 2,2-dimetil-propila, 3-trifluoropropila, 4-trifluorobutila, ciclo-propila, ciclo-
R7 e R8 são independentemente -H, ou -halogênio; e
R9 é independentemente -(C1-C6)alquila (opcionalmente butila, ciclo-pentila, ou ciclo-hexila; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, metila, etila, terc-butila, ciclo-hexila, pentila, isopropóxi, cloro, fluoro, bromo, hidróxi, trifluorometila, -CN, metóxi, hidroximetila, 4-metil- pentilóxi, ou pentilóxi; R7 e R8 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, pentila, isopropila, terc-butila, trifluorometila, acetila, 2- metil-propila, metóxi, ciclo-hexila, ou trifluorometóxi; R9 é hidrogênio, bromo, flúor, metila, terc-butila, trifluorometila, ou isopropila.
Outras modalidades da invenção são proporcionadas nas quais cada uma das modalidades descritas aqui acima é adicionalmente restringida como descrito nas seguintes preferências. Especificamente, cada uma das preferências é independentemente combinada com cada uma das modalidades acima, e a combinação particular proporciona outra modalidade na qual a variável indicada na preferência é restringida de acordo com a preferência.
Preferivelmente Rl é -H. Preferivelmente Rl é flúor. Preferivelmente Rl é cloro. Preferivelmente R2 é -H. Preferivelmente R2 é flúor. Preferivelmente R2 é cloro. Preferivelmente Rl e R2 são -H. Preferivelmente Rl é flúor e R2 é flúor.
Preferivelmente R3 é -(Ci-C8)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R3 é etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, 3-metil-butila, pentila, hexila, heptila, octila, 3.3-dimetil-butila, 2-metil-propila, 4-metil-pentila, 2,2-dimetil-propila, 3- trifluoropropila, ou 4-trifluorobutila. Preferivelmente R3 é isopropila, butila, terc- butila, 3-metil-butila, pentila, 3,3-dimetil-butila, 2-metil-propila, 4-metil-pentila, 2,2-dimetil-propila, 3-trifluoropropila, ou 4-trifluorobutila. Preferivelmente R3 é isopropila, 3-metil-butila, trifluoropropila, ou 4-trifluorobutila.
Preferivelmente R3 é -(C3-C7)ciclo-alquila. Preferivelmente R3 é ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ou ciclo-hexila. Preferivelmente R3 é ciclo-propila. Preferivelmente R3 é ciclo-butila. Preferivelmente R3 é ciclo-pentila. Preferivelmente R3 é ciclo-hexila. Preferivelmente R3 é -(C1-C6)alquil-(C3-C7)ciclo-alquila. Preferivelmente R3 é -(C1-C3)alquil-(C3-C6)ciclo-alquila. Preferivelmente R3 é -(C i-C3)alquil-ciclo-propila. Preferivelmente R3 é -(C1-C3)alquil-ciclo- butila. Preferivelmente R3 é -(Ci-C3)alquil-ciclo-pentil. Preferivelmente R3 é -(C1-C3)alquil-ciclo-hexila.
Preferivelmente R3 é -(C3-C7)ciclo-alquil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R3 é - ciclo-propil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R3 é -ciclo-butil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R3 é -ciclo-pentil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R3 é - ciclo-hexila-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios).
Preferivelmente R4 é -H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetila, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R4 é -H, -halogênio, ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R4 é -H, -halogênio, ou - CH3. Preferivelmente R4 é -H. Preferivelmente R4 é flúor, cloro, ou bromo. Preferivelmente R4 é -CH3.
Preferivelmente R5 é -H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetila, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R5 é -H, -halogênio, ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R5 é -H, -halogênio, ou - CH3. Preferivelmente R5 é -H. Preferivelmente R5 é flúor, cloro, ou bromo. Preferivelmente R5 é -CH3.
Preferivelmente R4 e R5 são -H. Preferivelmente R4 é halogênio e R5 é -H. Preferivelmente R4 é -H e R5 é -CH3. Preferivelmente R4 e R5 são -CH3. Preferivelmente R4 e R5 são -CH3 e cada um ocupa uma posição adjacente a R6 no anel fenila no qual R6 está ligado.
Preferivelmente R6 é -H. Preferivelmente R6 é -halogênio. Preferivelmente R6 é
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual a marca ziguezague mostra o ponto de ligação na molécula parental.
Preferivelmente R7 é -halogênio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -(C1-C6)alcóxi, -(C3- C7)ciclo-alquila, -C(O)RlO, -COORl0, -OC(O)RlO, -OS(O)2RlO, -SRl0, - S(O)RlO, -S(O)2RlO, ou -0(C2-C7)alquenila. Preferivelmente R7 é -halogênio, - (C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), ou -(C1- C6)alcóxi. Preferivelmente R7 é -H ou -halogênio. Preferivelmente R7 é -H.
Preferivelmente R8 é -halogênio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -(C1-C6)alcóxi, -(C3-C7)ciclo-alquila, -C(O)RlO, - COORl0, -OC(O)RlO, -OS(O)2RlO, -SR10, -S(O)RlO, -S(O)2RlO, ou -0(C2- C7)alquenila. Preferivelmente R8 é -halogênio, -(CrC6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), ou -(C1-C6)alcóxi. Preferivelmente R8 é -H ou - halogênio. Preferivelmente R8 é -H. Preferivelmente R7 é -H e R8 é -H.
Preferivelmente R6 é
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual a marca ziguezague mostra o ponto de ligação na molécula parental, e R7 é -H e R8 é -H.
Preferivelmente R9 é -(Cl-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R9 é metila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, trifluorometila, 3-metil-butila, pentila, hexila, 3,3-dimetil-butila, 2-metil- propila, 4-metil-pentila, 2,2-dimetil-propila, 3-trifluoropropila, ou 4-trifluorobutila. Preferivelmente R9 é isopropila, terc-butila, ou trifluorometila.
Preferivelmente R6 é na qual a marca ziguezague mostra o ponto de ligação na molécula parental, e R7 é -H e R8 é -H5 e R9 é isopropila, terc-butila, ou trifluorometila.
Preferivelmente RlO é independentemente em cada ocorrência -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios).
Outras modalidades da invenção incluem os compostos de Fórmulas Xl a X5. Uma outra modalidade da invenção refere-se às preparações de intermediários aqui descritas que são úteis para preparar os agonistas inversos ou antagonistas de receptor de glucagon de Fórmulas I, ou Xl a X5.
Tabela 1
<table>table see original document page 12</column></row><table> Devido à sua interação com o receptor de glucagon, os presentes compostos são úteis no tratamento de uma ampla variedade de condições e distúrbios nos quais uma interação com o receptor de glucagon é benéfica. Estes distúrbios e condições são aqui definidos como "distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon". Uma pessoa experiente na técnica é capaz de identificar os "distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon" pelo envolvimento da sinalização mediada por receptor de glucagon quer em patofisiologia do distúrbio, quer em resposta homeostática ao distúrbio. Assim, os compostos podem encontrar uso por exemplo para prevenir, tratar, ou aliviar, doenças ou condições ou seqüelas ou sintomas associados, do sistema endocrinológico, do sistema nervoso central, do sistema nervoso periférico, do sistema cardiovascular, do sistema pulmonar, e do sistema gastrointestinal, simultaneamente reduzindo ou eliminando um ou mais efeitos colaterais indesejados associados com os tratamentos correntes. "Distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon" incluem, mas não são limitados a, diabetes, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, hiperglicemia, hiperinsulinemia, repouso de célula-beta, função de célula-beta melhorada pela restauração da resposta de primeira fase, hiperglicemia prandial, prevenção de apoptose, glicose de jejum enfraquecida (IFG), síndrome metabólica, hipoglicemia, hiper-/hipocalemia, normalização de níveis de glucagon, razão de LDL/HDL melhorada, redução de consumo de refeição leve, distúrbios de alimentação, perda de peso, síndrome de ovário policístico (PCOS), obesidade como uma conseqüência de diabetes, diabetes autoimume latente em adultos (LADA), insulite, transplante de ilhota, diabetes pediátrica, diabetes de gestação, complicações tardias diabéticas, micro- /macroalbuminúria, nefropatia, retinopatia, neuropatia, úlceras diabéticas de pé, motilidade intestinal reduzida devido à administração de glucagon, síndrome de intestino curto, secreção gástrica crescente, antidiarréico, fluxo sangüíneo decrescido, disfunção erétil, glaucoma, estresse pós-cirúrgico, melhoria de lesão de órgão causada por reperfusão de fluxo sangüíneo após isquemia, dano cardíaco isquêmico, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, derrame cerebral, infarto do miocárdio, arritmia, morte prematura, anti-apoptose, cicatrização de ferimento, tolerância à glicose enfraquecida (IGT), síndromes de resistência à insulina, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, arteriosclerose incluindo aterosclerose, pancreatite aguda, doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, distúrbios gastrointestinais, obesidade, diabetes como uma conseqüência da obesidade, dislipidemia diabética, etc.
Em adição, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável: para uso na inibição do receptor de glucagon; para uso na inibição de uma resposta celular mediada pelo receptor de glucagon em um mamífero; para uso na redução de nível glicêmico em um mamífero; para uso no tratamento de uma doença decorrente de glucagon excessivo; para uso no tratamento de distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon em um mamífero; e para uso no tratamento de diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíaca isquêmica, derrame cerebral, neuropatia, e cicatrização de ferimento. Assim, os métodos desta invenção incluem uma administração profilática e terapêutica de um composto de Fórmula I.
A presente invenção adicionalmente proporciona o uso de um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico para a manufatura de um medicamento para inibir o receptor de glucagon; para a manufatura de um medicamento para inibir a resposta celular mediada pelo receptor de glucagon em um mamífero; para a manufatura de um medicamento para reduzir o nível glicêmico em um mamífero; para a manufatura de um medicamento para tratar uma doença decorrente de glucagon excessivo; para a manufatura de um medicamento para tratar distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon em um mamífero; e para a manufatura de um medicamento para prevenir ou tratar diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíaca isquêmica, derrame cerebral, neuropatia, e cicatrização de ferimento imprópria.
A presente invenção adicionalmente proporciona um método de tratar condições resultantes de glucagon excessivo em um mamífero; um método de inibir o receptor de glucagon em um mamífero; um método de inibir a resposta celular mediada pelo receptor de glucagon em um mamífero; um método de reduzir o nível glicêmico em um mamífero; um método de tratar distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon em um mamífero; um método de prevenir ou tratar diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíaca isquêmica, derrame cerebral, neuropatia, e melhorar a cicatrização de ferimento; os citados métodos compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade inibidora de receptor de glucagon de um composto de Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Em adição, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável: adaptada para uso na inibição do receptor de glucagon; adaptada para uso na inibição de respostas celulares mediadas pelo receptor de glucagon; adaptada para uso na redução do nível glicêmico em um mamífero; adaptada para uso no tratamento de distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon em um mamífero; e adaptada para uso na prevenção ou no tratamento de diabetes, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíaca isquêmica, derrame cerebral, neuropatia, e cicatrização de ferimento.
O composto ou sal da presente invenção adicionalmente proporciona um agente diagnóstico para identificar pacientes possuindo um defeito no receptor de glucagon, como uma terapia para aumentar secreções ácido gástrico, e para reverter hipomobilidade intestinal devido à administração de glucagon. A invenção também proporciona um método para o tratamento de distúrbios ou doenças, no qual uma ação antagonística de glucagon é benéfica, o método compreendendo administrar a um mamífero em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção. Em outra modalidade da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de um medicamento para o tratamento de quaisquer doenças ou condições mediadas por glucagon. Em outra modalidade da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de um medicamento para o tratamento de hiperglicemia. Em ainda outra modalidade da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de um medicamento para abaixar a glicose sangüínea em um mamífero. Os presentes compostos são efetivos no abaixamento de glicose sangüínea, no estágio tanto de jejum quando pós-prandial.
Em ainda outra modalidade da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de IGT. Em uma outra modalidade da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes de tipo 2. Em ainda uma outra modalidade da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o retardamento ou a prevenção do progresso de IGT em diabetes de tipo 2. Em ainda outra modalidade da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o retardamento ou a prevenção do progresso de diabetes de tipo 2 independente de insulina para diabetes de tipo 2 dependente de insulina. Em uma outra modalidade da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes de tipo 1. Tal tratamento é normalmente acompanhado por terapia de insulina. Em ainda uma outra modalidade da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de obesidade. Em ainda uma outra modalidade da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios do metabolismo de lipídeo. Em ainda outra modalidade da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma regulação do apetite ou um distúrbio de gasto de energia. Em uma outra modalidade da invenção, tratamento de um paciente com os presentes compostos é combinado com dieta e/ou exercício.
Em um outro aspecto da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas em quaisquer proporções adequadas. Tais outras substâncias ativas podem por exemplo ser selecionadas de agentes antidiabéticos, agentes de antiobesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complicações resultantes de ou associadas com os agentes para o tratamento de complicações e distúrbios resultantes de ou associados com obesidade. A seguinte lista relata vários grupos de combinações. Será entendido que cada um dos agentes nomeados pode ser combinado com outros agentes nomeados para criarem combinações adicionais.
Assim, em uma outra modalidade da invenção os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais antidiabéticos. Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, derivados e análogos de insulina tais como aqueles descritos em EP 792.290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo insulina de humano NeB29-tetradecanoil des (B30), EP 214.826 e EP 705.275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo insulina de humano Asp828, US 5.504.188 (Eli Lilly), por exemplo insulina de humano Lys Pro , EP 368.187 (Aventis),
por Exemplo lantus®, que são aqui incorporadas como referências, GLP-I e derivados de GLP-I tais como aqueles descritos em WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), que é aqui incorporada como referência, bem como agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.
Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos preferivelmente compreendem imidazolinas, sulfonil-uréias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, sensibilizadores à insulina, secretagogos de insulina, tal como glimepirida, inibidores de a-glicosidase, agentes atuantes sobre canal de potássio dependente de ATPdas células-β por exemplo abridores do canal de potássio tais como aqueles descritos em WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) que são aqui incorporadas como referências, ou mitiglinida, ou um bloqueador do canal de potássio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidase-IV), inibidores de PTPase (proteína-tirosina- fosfatase), inibidores de enzimas hepáticas envolvidas em estimulação de gliconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores da captação de glicose, ativadores de glicocinase (GK) tais como aqueles descritos em WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707, e WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) ou aqueles descritos em WO 03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774 (AstraZeneca), que são aqui incorporadas como referências, inibidores de GSK-3 (glicogênio-sintase-cinase-3), compostos modificadores do metabolismo de lipídeo tais como agentes antilipidêmicos tais como inibidores de HMG CoA (estatinas), compostos diminuidores da ingestão de alimentos, ligantes de PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxissomo) incluindo os subtipos PPAR-alfa, PPAR- gama e PPAR-delta, e agonistas de RXR (receptor de retinóide X), tais como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.
Em outra modalidade, os presentes compostos são administrados em combinação com insulina ou um análogo ou derivado de insulina, tais como insulina de humano NeB29-tetradecanoil des (B30), insulina de humano AspB28, insulina de humano LysB28 ProB29, Lantus®, ou uma preparação de mistura compreendendo uma ou mais destas.
Em uma outra modalidade da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com a sulfonil-uréia tais como glibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidam, tolazamida, glimeprida, glicazida e gliburida.
Em outra modalidade da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com a biguanida, por exemplo, metformina.
Em ainda outra modalidade da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com uma meglitinida, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em ainda outra modalidade da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com a sensibilizador de insulina de tiazolidinadiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, piolitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 ou T 174 ou os compostos descritos em WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), que são aqui incorporadas como referências.
Em ainda outra modalidade da invenção os presentes compostos podem ser administrados em combinação com sensibilizador de insulina, por exemplo, tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos descritos em WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 tal como ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), que são aqui incorporadas como referências.
Em uma outra modalidade da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um inibidor de α-glicosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.
Em outra modalidade da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um agente atuante sobre canal de potássio dependente de ATP das células-β, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.
Em ainda outra modalidade da invenção os presentes compostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.
Em ainda outra modalidade da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um agente antilipidêmico ou um agente anti-hiperlipidêmico por exemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ou atorvastina.
Em ainda outra modalidade da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com compostos diminuidores da ingestão de alimentos.
Em outra modalidade da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com mais do que um dos compostos acima mencionados por exemplo em combinação com metformina e a sulfonil-uréia tal como gliburida; uma sulfonil-uréia e acarbose; nateglinida e metformina; repaglinida e metformina, acarbose e metformina; uma sulfonil-uréia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfonil-uréia; insulina e metformina; insulina, metformina e uma sulfonil-uréia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.
Em uma outra modalidade da invenção os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes de antiobesidade ou agentes reguladores de apetite.
Tais agentes podem ser selecionados do grupo consistindo de agonistas de CART (transcrito regulado por anfetamina cocaína), antagonistas de NPY (neuropeptídeo Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), agonistas de MC3 (melanocortina 3), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (fator de necrose tumoral), agonistas de CRP (fator de liberação de corticotropina), antagonistas de CRF BP (proteína ligante de fator de liberação de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas adrenérgicos β3 tais como agonistas de CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 ou AZ- 40140 MSH (hormônio estimulante de melanócito), antagonistas de MCH (hormônio concentrador de melanócito), agonistas de CCK (colecistoquinina), inibidores da recaptação de serotonina tais como fluoxetina, seroxate ou citalopram, inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina, compostos noradrenérgicos e de serotonina mistos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônio de crescimento, fatores de crescimento tal como prolactina ou lactogênio de placenta, compostos liberadores de hormônio de crescimento, agonistas de TRH (hormônio liberador de tireotropina), moduladores de UCP 2 ou 3 (proteína descopuladora 2 ou 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase, moduladores de PPAR (receptor ativado por proliferador de peroxissomo), moduladores de RXR (receptor de retinóide X), agonistas de TR β, inibidores de AGRP (proteína relacionada com Aguti), antagonistas de histamina H3, antagionistas de opióide (tal como naltrexona), exendina-4, GLP-I e fator neurotrófico ciliar (tal como axoquina), antagonista de receptor de canabinóide por exemplo CB-I (tal como rimonabante). Em outra modalidade o agente de antiobesidade é dexanfetamina ou anfetamina. Em outra modalidade o agente de antiobesidade é leptina. Em outra modalidade o agente de antiobesidade é fenfluramina ou exfenfluramina. Em ainda outra modalidade o agente de antiobesidade é sibutramina. Em uma outra modalidade o agente de antiobesidade é orlistate. Em outra modalidade o agente de antiobesidade é mazindol ou fentermina. Em ainda outra modalidade o agente de antiobesidade é fendimetrazina, dietil-propiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato ou ecopipam.
Ademais, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes anti-hipertensivos. Exemplos de agentes anti-hipertensivos são bloqueadores-β tais como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol e metoprolol, inibidores de SCE (enzima conversora de angiotensina) tais como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril e ramipril, bloqueadores do canal de cálcio tais como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem e verapamil, e bloqueadores-α tais como doxazocim, urapidil, prazosim e terazosim.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com inibidores de FAS. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em combinação com descopuladores químicos, inibidor de lipase sensível a hormônio, imidazolinas, inibidores de 11-β-hidróxi-esteróide-desidrogenase, ativador de lipoproteína-lipase, ativadores de AMPK, drogas imunossupressoras, nicotinamida, ASIS, anti- androgênios ou inibidores de carbóxi-peptidase.
Deve ser entendido que qualquer combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção com dieta e/ou exercício, um ou mais dos compostos mencionados acima e opcionalmente uma ou mais das outras substâncias ativas são consideradas dentro do escopo da presente invenção. Termos gerais usados na descrição de compostos, composições, e métodos aqui descritos, apresentam seus significados usuais. Em todo o presente pedido, os seguintes termos possuem os significados indicados:
"GLP-1" significa peptídeo 1 semelhante a glucagon. O termo "receptor de glucagon" significa um ou mais receptores que interagem especificamente com glucagon para resultar em um sinal biológico. O termo "receptor de GLP-1" significa um ou mais receptores que interagem especificamente com peptídeo 1 semelhante a glucagon para resultar em um sinal biológico.
O termo "antagonista de receptor de glucagon" significa um composto da presente invenção com a capacidade para bloquear a produção de em resposta ao glucagon. O termo "agonista inverso de receptor de glucagon " significa um composto da presente invenção com a capacidade para inibir a atividade constitutiva de receptor de glucagon. O termo agonista inverso ou antagonista "seletivo" significa um composto possuindo afinidade maior pelo receptor de glucagon em comparação com a afinidade pelo receptor de GLP-1.
Nas fórmulas gerais do presente documento, os termos químicos gerais possuem seus significados usuais.
Por exemplo; "Halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro,
bromo e iodo.
O termo "alquila", a não ser se indicado de outro modo, refere- se àqueles grupos alquila de um número designado de átomos de carbono de configuração saturada quer linear quer ramificada . Como aqui usado, "(Cr C3)alquila" é uma alquila de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metila, etila, propila, n-propila, isopropila, e semelhante e suas formas isoméricas ou ramificadas, e opcionalmente pode estar substituída com um a três halogênios ou um número designado de substituintes como descrito nas modalidades aqui citadas. "(C1-C6)alquila" é uma alquila com um a seis átomos de carbono tal como metila, etila, propila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e terc-butila, pentila, isopentila, hexila, e semelhante, e suas formas isoméricas ou ramificadas, e opcionalmente pode estar substituída com um a três halogênios ou um número designado de substituintes como descrito nas modalidades aqui citadas. "(C1-C8)alquila" é uma alquila de um a oito átomos de carbono, tal como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, e semelhante, e suas formas isoméricas ou ramificadas, e opcionalmente pode estar substituída com um a três halogênios como descrito nas modalidades aqui citadas.
O termo "(C3-C7) ciclo-alquila" refere-se a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado contendo um ou mais anéis de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de (C3-C7) ciclo-alquila incluem mas não são limitados a ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
O termo "(C1-C6)alcóxi" representa um grupo alquila de um a seis átomos de carbono ligado através de uma ponte de oxigênio, tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi, pentóxi, e semelhante. O termo "(C1-C7)alcóxi" representa um grupo alquila de um a sete átomos de carbono ligado através de uma ponte de oxigênio, tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, terc-butóxi, pentóxi, e semelhante, e pode estar opcionalmente substituída com três halogênios como descrito nas modalidades aqui citadas.
O termo "(C2-C7)alquenila" significa cadeia hidrocarbônica de dois a sete átomos de carbono de uma configuração quer linear quer saturada possuindo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono que pode ocorrer em qualquer ponto ao longo da cadeia,, tal como etenila, propenila, butenila, pentenila, vinila, alquila, 2-butenila e semelhante, e pode estar opcionalmente substituída com um a três halogênios como descrito nas modalidades aqui citadas. O termo "opcionalmente substituído", ou " substituintes opcionais" como aqui usado, significa que os grupos em questão estão quer não-substituídos quer substituídos com um ou mais substituintes especificados. Quando os grupos em questão estão substituídos com mais do que um substituinte, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Ademais, quando se usam os termos "independentemente", "independentemente são", e "independentemente selecionado de" significa que os grupos em questão podem ser iguais ou diferentes. Certos termos aqui definidos podem ocupar mais do que uma posição nas fórmulas estruturais, e sob tal ocorrência cada termo deve ser definido independentemente um do outro.
O termo "paciente" inclui animais humanos e não-humanos tais como animais de companhia (cães e gatos e semelhantes) e animais de criação. Animais de criação são produzidos para a produção de alimentos. Animais ruminantes ou "mascadores de alimento" tais como vacas, touros, novilhos, bois, ovelhas, búfalo, bisão, cabras e antílopes são exemplos de animais de criação.
Outros exemplos de animais de criação incluem porcos e aves (aves domésticas) tais como galinhas, patos, perus e gansos. Ainda outros exemplos de animais de criação incluem peixes, moluscos e crustáceos produzidos em aquacultura. Também são incluídos animais exóticos usados em produção de alimento tais como jacarés, búfalo da índia e ratitas (e.g., emu, ema ou avestruz). O paciente a ser tratado é preferivelmente um mamífero, em particular um ser humano.
O termo "uma resposta celular mediada pelo receptor de glucagon " inclui várias respostas pelas células de mamífero à estimulação por glucagon à atividade de receptor de glucagon. Por exemplo "respostas celulares mediadas pelo receptor de glucagon", incluem mas não são limitados a, liberação de glicose do fígado, ou de outras células, em resposta à estimulação por glucagon à atividade de receptor de glucagon. Uma pessoa ordinariamente experiente na técnica pode prontamente identificar outras respostas celulares mediadas pela atividade de receptor de glucagon, por exemplo pela observação de uma mudança no ponto final celular responsivo após contato com a célula com uma dose eficaz de glucagon.
O termos "tratamento", "tratar" e "tratando", como aqui usados, incluem seus significados geralmente aceitos, i.e., o manejo e o cuidado de um paciente para o propósito de prevenção, proibição, restrição, alívio, melhoria, redução da velocidade, interrupção, retardo, ou reversão do progresso ou da severidade de uma doença, distúrbio, ou condição patológica, aqui descrito, incluindo o alívio ou abrandamento dos sintomas ou complicações, ou a cura ou eliminação da doença, distúrbio, ou condição.
"Composição" significa uma composição farmacêutica e é intencionado para incluir um produto farmacêutico compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s) incluindo composto(s) de Fórmula I, e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que compõem o veículo. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem qualquer composição preparada pela misturação de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável.
O termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, ou mistura de solventes, inerte à reação existente que suficientemente solubiliza os reagentes para dar um meio dentro do qual a reação desejada é efetuada.
O termo "forma de dosagem unitária" significa unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros animais não-humanos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um veículo farmacêutico adequado.
Os compostos da presente invenção podem ser quirais, e é intencionado que quaisquer enanciômeros, quer puros, parcialmente purificados, quer misturas racêmicas, estejam incluídos dentro do escopo da invenção. Ademais, quando uma ligação dupla ou um sistema de anel total ou parcialmente saturado ou mais do que um centro de assimetria ou uma ligação com rotabilidade restringida está presente na molécula diastereômeros podem ser formados. É intencionado que quaisquer diastereômeros, como diastereômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou suas misturas estejam incluídos dentro do escopo da invenção. Ademais, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em formas tautoméricas diferentes e é intencionado que quaisquer formas tautoméricas, que os compostos são capazes de formar, estão incluídas dentro do escopo da presente invenção. A invenção também inclui tautômeros, enanciômeros e outros estereoisômeros dos compostos de Fórmula I. Tais variações são contempladas para estarem dentro do escopo da invenção.
Os compostos de Fórmula I, quando existindo como uma mistura diastereomérica, podem ser separados em pares diastereoméricos de enanciômeros por, por exemplo, cristalização fracionada em um solvente adequado, por exemplo metanol ou acetato de etila ou uma mistura dos mesmos. O par de enanciômeros assim obtido pode ser separado em estereoisômeros individuais por meios convencionais, por exemplo pelo uso de um ácido opticamente ativo como um agente de resolução. Alternativamente, qualquer enanciômero de um composto de Fórmula I pode ser obtido por síntese estereoespecífica usando reagentes ou materiais iniciais opticamente puros de configuração conhecida ou por intermédio de síntese enantiosseletiva.
O termo "enriquecimento enanciomérico" como aqui usado refere-se ao aumento na quantidade de um enanciômero em comparação com o outro. Um método conveniente de expressar o enriquecimento enanciomérico alcançado é o conceito de excesso enanciomérico, ou "ee", que é verificado usando a seguinte equação: <formula>formula see original document page 28</formula>
na qual E1 é a quantidade do primeiro enanciômero e E2 é a quantidade do segundo enanciômero. Assim, se a razão inicial dos dois enanciômeros é 50:50, tal como está presente em uma mistura racêmica, e um enriquecimento enanciomérico suficiente para produzir uma razão final de 70:30 é alcançado, o ee com respeito ao primeiro enanciômero é 40%. Contudo, se a razão final é 90:10, o ee com respeito ao primeiro enanciômero é 80%. Um ee de maior do que 90% é preferido, um ee de maior do que 95% é mais preferido e um ee de maior do que 99% é especialmente mais preferido. Enriquecimento enanciomérico é prontamente determinado por uma pessoa ordinariamente experiente na técnica usando técnicas e procedimentos padrão, tais como cromatografia gasosa ou cromatografia líquida de desempenho alto com uma coluna quiral. A escolha da coluna quiral apropriada, do eluente e das condições necessárias para efetuar a separação do par enanciomérico está bem dentro do conhecimento da pessoa ordinariamente experiente na técnica. Em adição, os estereoisômeros ou enanciômeros específicos dos compostos de Fórmula I, podem ser preparados por uma pessoa ordinariamente experiente na técnica utilizando procedimentos e técnicas bem conhecidos, tais como aqueles descritos por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981, e E.L. Eliel e S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley-Interscience 1994), e Pedido de Patente Européia de No. EP-A-838448, publicado aos 29 de abril de 1998. Exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização ou cromatografia quiral. A não ser se indicado de outro modo, um composto indicado como sendo "isômero 1" será o primeiro isômero eluído da coluna de separação quiral e o "isômero 2" será o segundo.
Em geral, o termo "farmacêutico" quando usado como um adjetivo significa substancialmente não-tóxico para organismos vivos. Por exemplo, o termo "sal farmacêutico" como aqui usado, refere-se aos sais dos compostos de Fórmula I, que são substancialmente não-tóxicos para organismos vivos. Veja, e.g., Berge, S.M, Bighley, L.D., e Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:1, 1977. A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos. Sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum para a preparação deles são bem conhecidos na técnica. Veja e.g., P.Stahl, et al., "Handbook Of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", (VCHA/Wiley-VCH, 2002); Berge, S.M, Bighley, L.D., e Monkhouse, D.C., "Pharmaceutical Salts", J Pharm. Sci., 66:1, 1977.
A invenção também inclui pró-drogas dos presentes compostos, que sob administração sofrem conversão química por processos metabólicos antes de se tornarem substâncias farmacologicamente ativas. Em geral, tais pró-drogas serão derivados funcionais dos presentes compostos, pró-drogas serão derivados funcionais dos presentes compostos, que são prontamente conversíveis in vivo em um composto da presente invenção. Procedimentos convencionais para a seleção e a preparação de derivados de pró-droga adequados são descritos, por exemplo em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Os compostos de Fórmula I, podem ser preparados por uma pessoa ordinariamente experiente na técnica seguindo uma variedade de procedimentos, alguns dos quais são ilustrados nos procedimentos e esquemas descritos abaixo. A ordem particular das etapas requeridas para produzir os compostos de Fórmula I é dependente do composto particular sendo sintetizado, do composto inicial, e a habilidade relativa dos grupos substituídos. Os reagentes ou materiais iniciais estão prontamente disponíveis para uma pessoa experiente na técnica, e no caso de não estar comercialmente disponível, são prontamente sintetizados pela pessoa ordinariamente experiente na técnica seguindo procedimentos padrão comumente empregados na técnica, juntamente com os vários procedimentos e esquemas descritos abaixo.
Os seguintes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos são proporcionados para melhor elucidar a prática da presente invenção e não devem ser interpretados em nenhum modo como limitantes do escopo da mesma. Aquelas pessoas experientes na técnica reconhecerão que várias modificações podem ser feitas sem se desviarem do espírito e do escopo da invenção. Todas as publicações mencionadas no relatório descritivo são indicações do nível daquelas pessoas experientes na técnica à qual esta invenção pertence.
O temo ótimo para realizar as reações dos Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado pela monitoração do progresso da reação via técnicas cromatográficas convencionais. Ademais, é preferido conduzir as reações da invenção sob uma atmosfera inerte, tal como, por exemplo, argônio, ou, particularmente, nitrogênio. A escolha de solvente é geralmente não crítica desde que o solvente empregado seja inerte à reação existente e suficientemente solubilize os reagentes para efetuar a reação desejada. Os compostos são preferivelmente isolados e purificados antes de seu uso em reações subseqüentes. Alguns compostos podem cristalizar da solução reacional durante sua formação e então serem coletados por filtração, ou o solvente de reação pode ser removido por extração, evaporação, ou decantação. Os intermediários e os produtos de Fórmula I finais podem ser adicionalmente purificados, se desejado por técnicas comuns tais como recristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos, tais como gel de sílica ou alumina.
O técnico experiente reconhecerá que nem todos os substituintes são compatíveis com todas as condições de reação. Estes compostos podem ser protegidos ou modificados em um ponto conveniente na síntese por métodos bem conhecidos na técnica. O termos e abreviações usados nos presentes Esquemas, Exemplos e Procedimentos possuem seus significados normais a não ser se designados de outro modo. Por exemplo, como aqui usado, os seguintes termos possuem os significados indicados: "min" refere-se a minutos; "h" ou "h" refere-se a horas; "TLC" refere-se a cromatografia em camada fina; "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de desempenho alto; "Rf" refere-se a fator de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-se a parte por milhão em campo descendente a partir de tetrametil-silano; "MS" refere- se a espectrometria de massa; "MS(ES)" refere-se a espectrometria de massa com pulverização de elétrons, "UV" refere-se a espectrômetros no ultravioleta; "1H RMN" refere-se a espectrometria de ressonância magnética nuclear de próton. Em adição; "RT" refere-se a temperatura ambiente; "DEAD" refere-se a azo-dicarboxilato de dietila; "PPh3" refere-se a trifenil- fosfina; "ADDP" refere-se a 1, r-(azo-dicarbonil)-dipiperidina; "PBu3" refere- se a tributil-fosfina; "OTF" refere-se a triflato; "LAH" refere-se a hidreto de alumínio e lítio; "DIBAL-H" refere-se a hidreto de diisobutil-alumínio; "KOtBu" refere-se a t-butóxido de potássio; "THF" refere-se a tetra-hidro- fiirano; "TBP" refere-se a tributil-fosfina; "EDCI" refere-se a cloridrato de 1- (3-dimetil-amino-propil)-3etil-carbodiamida; "DMAP" refere-se a dimetil- amino-piridina; "HNMe(OMe)" refere-se a N,N-dimetil-hidróxi-amina; "CDMT" refere-se a 2-cloro-4,6-dimetóxi-[1,3,5] triazina; "NMM" refere-se a N-metil-morfolina; "DCM" refere-se a diclorometano; "DMSO" refere-se a dimetil-sulfóxido; "ET3N" refere-se a trietil-amina; "DMF" refere-se a dimetil-formamida; "Et" em uma fórmula refere-se a etila, por exemplo Et2O refere-se a dietil-éter, e EtOAc refere-se a acetato de etila; "PyBOP" refere-se a hexafluoro-fosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio; "Me" refere-se a metila como em MeOH que é metanol; "Pd/C" refere-se a paládio 10% sobre carbono. A não ser se indicado de outro modo, isômero 1 refere-se ao primeiro isômero a ser eluído em uma separação quiral e isômero 2 refere-se ao segundo isômero a ser eluído em uma separação quiral.
ESQUEMAS GERAIS
Todos os compostos da presente invenção podem ser quimicamente preparados, por exemplo, pelas seguintes rotas de síntese descritas nos Esquemas e/ou nas Preparações e nos Exemplos abaixo. Contudo, a seguinte descrição não é intencionada em nenhum modo para ser limitante do escopo da presente invenção. Por exemplo, as etapas de síntese específicas para cada uma das rotas descritas podem ser combinadas em maneiras diferentes, ou conjuntamente com as etapas de esquemas diferentes, para preparar compostos de Fórmula I adicionais.
Esquema I
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em Esquema I, Etapa A, um 4-hidróxi-benzaldeído de Fórmula 1 é convertido a um éster de ácido trifluorometano-sulfônico de Fórmula 2. O hidróxi-benzaldeído é tratado com anidrido tríflico na presença de uma base orgânica, tal como piridina a de O0C a temperatura ambiente, por 1 a 20 horas, para obter o triflato de Fórmula 2.
Em Esquema I Etapa Β, o triflato de Fórmula 2 é copulado com um ácido fenil-borônico de Fórmula 3 usando uma reação de Suzuli para proporcionar o bifenil-aldeído de Fórmula 4. Será reconhecido por uma pessoa experiente na técnica que tais copulações de Suzuki usando aril- triflatos e ácidos fenil-borônicos podem ser efetuadas usando uma ampla variedade de condições de reação. Condições preferidas usam tetraquis(trifenil-fosfina)paládio com cloreto de lítio e uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio sob nitrogênio. A reação processa-se em um solvente inerte tal como tolueno ou benzeno e água em uma temperatura de 40°C até a temperatura de refluxo da reação por cerca de 4 a 48 horas.
Em Esquema 1, Etapa C, o bifenil-aldeído de Fórmula 4 é reduzido a um bifenil-metanol de Fórmula 5. Numerosos métodos para reduzir aldeídos são bem conhecidos pelo técnico experiente e podem ser encontrados no texto de R.C. Larock em "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 528 - 536. O método preferido usa um hidreto de metal tal como boro-hidreto de sódio na presença de metanol em uma temperatura de O 0C a temperatura ambiente. A reação processa-se por cerca de 15 minutos a 6 horas para proporcionar o benzil- álcool de Fórmula 5 após um procedimento ácido.
Em Esquema I Etapa D, o benzil-álcool de Fórmula 5 é convertido no brometo de benzila de Fórmula 6. O método preferido usa tribrometo de fósforo em um solvente inerte tal como dioxano ou tetra-hidro- furano a de O0C a 40°C por cerca de 1 a 24 h. Brometos de benzila de Fórmula 6 são adicionalmente elaborados como mostrado em Esquema III, no qual R6 é uma fenila substituída com R7, R8 e R9.
Esquema II
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em Esquema II, Etapa A, um metil-éster de ácido 4-formil- benzóico de Fórmula 7 é tratado com um reagente de Grignard tal como brometo de hexil-magnésio ou brometo de isobutil-magnésio para dar um álcool secundário de Fórmula 8, na qual, por exemplo, R3 = hexila ou isobutila.
Em Esquema II, Etapa Β, o álcool secundário de Fórmula 8 é oxidado à cetona de Fórmula 9. Há numerosos métodos para oxidar alcoóis secundários que são reconhecidos por uma pessoa experiente na técnica. Tais métodos incluem, mas não são limitados a, permanganato de potássio, óxido de manganês (IV), tetróxido de rutênio, dicromato de piridínio, Oxone®, ácido o-iodo-benzóico, periodinano de Dess-Martin, perrutenato de tetrapropil-amônio (TPAP), e semelhante. As condições preferidas usam cloro-cromato de piridínio em um solvente inerte tal como diclorometano na temperatura ambiente por cerca de 2 a 48 horas.
Esquema ΠΙ
<formula>formula see original document page 34</formula>
Em Esquema III, Etapa A, um brometo de benzila de Fórmula 6a (na qual R6 é como previamente definido, por exemplo como Ph(R7)(R8)(R9) é convertido a um brometo de benzil-trialquil-fosfônio e combinado em uma reação de Wittig com um benzoil de Fórmula 9 para proporcionar um metil-éster de ácido estiril-benzóico de Fórmula 10. O reagente de Witting pode ser formado com uma triaril-fosfina ou trialquil- fosfina, preferivelmente tributil-fosfina, em um solvente inerte tal como DMSO em uma temperatura de 50 a 100°C por cerca de 4 a 24 horas. A reação é esfriada para temperatura ambiente e tratada com uma base forte, tal como t-butóxido de potássio, bis(trimetil-sililamida) de potássio ou sódio, ou hidreto de sódio, com hidreto de sódio sendo preferido. Um benzoil de Fórmula 9 é adicionado e a mistura reacional é agitada na temperatura ambiente por cerca de 4 a 48 horas. O metil-éster de ácido estiril-benzóico de Fórmula 10 é isolado usando técnicas extrativas comuns com um solvente orgânico e ácido clorídrico aquoso.
Em Esquema III, Etapa B, um metil-éster de ácido estiril- benzóico de Fórmula 10 é hidrolisado a um ácido estiril-benzóico de Fórmula 11. O éster é hidrolisado em um solvente solúvel em água apropriado tal como etanol, metanol, dioxano, ou tetra-hidro-furano, com tetra-hidro-furano sendo preferido. O éster é tratado com uma base inorgânica tal como hidróxidos de potássio ou de sódio com hidróxido de sódio sendo preferido, na temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente por 2 a 48 horas. O ácido estiril-benzóico de Fórmula 11 é isolado por neutralização com ácido clorídrico seguida por técnicas extrativas comuns.
Em Esquema III, Etapa C, o ácido benzóico de Fórmula 11 é acilado para dar a amida de Fórmula 13. Será reconhecido por uma pessoa experiente na técnica que há numerosas condições para formação de ligação amida entre um ácido carboxílico e uma amina. Tais métodos podem ser encontrados no texto de R.C. Larock em "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, 1989, p. 972 - 976. As condições preferidas usam uma quantidade catalítica de 4-dimetil-amino-piridina (DMAP), cloridrato de l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-carbodiimida (EDCl) e uma base orgânica tal como diisopropil-etil-amina ou trietil-amina em um solvente inerte tal como diclorometano. O éster ativo é tratado com uma amina de Fórmula 12 a de O0C até a temperatura de refluxo do solvente, mas preferivelmente na temperatura ambiente, por cerca de 4 a 48 horas.
Em Esquema III, Etapa D, a olefina de Fórmula 13 é reduzida ao alcano padrão de Fórmula 14. a olefina é reduzida sobre paládio 5% a 10% sobre carbono em um solvente tal como THF, acetato de etila, metanol ou etanol, com etanol sendo preferido. A reação é posta sob uma atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por cerca de 2 a 24 horas.
Em Esquema III, Etapa Ε, o metil-éster de Fórmula 13 ou 14 é hidrolisado ao ácido de Fórmula 15 ou 16 em uma maneira similar ao Esquema III, Etapa B, como descrito acima.
Esquema IV
<formula>formula see original document page 36</formula>
Alternativamente, o intermediário metil-éster de ácido estiril- benzóico de Fórmula 10 (onde R6 = Ph(R7)(R8)) é obtido como mostrado em Esquema IV. Em Esquema IV, Etapa A, um brometo de 4-bromo-benzila de Fórmula 17 é copulado com um benzoil de Fórmula 9 usando uma reação de Wittig como descrito para Esquema III, Etapa A.
Em Esquema IV, Etapa B, um 4-bromo-estireno de Fórmula 18, é copulado com um ácido fenil-borônico de Fórmula 3 usando uma reação de Suzuli para proporcionar um metil-éster de ácido estiril-benzóico de Fórmula 10. Será reconhecido por uma pessoa experiente na técnica que tais copulações de Suzuki usando brometos de arila e ácidos fenil-borônicos podem ser efetuadas usando uma ampla variedade de condições de reação.
Condições preferidas usam tetraquis(trifenil-fosfina)paládio com fluoreto de potássio sob nitrogênio. A reação processa-se em um solvente inerte tal como tolueno ou benzeno e água em uma temperatura de 40°C até a temperatura de refluxo da reação por cerca de 4 a 48 horas. O metil-éster de ácido estiril- benzóico de Fórmula 10 é elaborado para produtos finais como descrito para Esquema III, Etapas BaE.
PREPARAÇÕES E EXEMPLOS Os Exemplos aqui proporcionados são ilustrativos da invenção aqui reivindicada e não são em nenhum modo intencionados para limitarem o escopo da invenção reivindicada. Nomes das preparações e dos exemplos são derivados usando ChemDraw.
Espectros de 1H RMN são registrados em um espectrômetro Varian 400 MHz na temperatura ambiente. Dados são relatados como segue: deslocamento químico em ppm a partir de padrão interno tetrametil-silano sobre (escala, multiplicidade (b = largo, s = singleto, d = dubleto, t = tripleto, q = quarteto, qn = quinteto em = multipleto), integração, constante de acoplamento (Hz) e designação. 1H-RMN indica que um espectro de RMN satisfatório foi obtido para o composto descrito. Dados espectrais de massa monoisotópica são obtidos em um instrumento de quadrupolo único Agilent G1956B MSD usando ionização por pulverização de elétrons (ESI ou ES). Cromatografia em camada fina analítica é realizada em placas de gel de sílica 60-F de 0,25 mm EM Reagent. Visualização é realizada com luz UV. Todos os exemplos são racêmicos a não ser se indicados de outro modo.
Preparação 1 4-Bromometil-2,6-dimetil-4,-trifluorometil-bifenil Etapa A. 4-Formil-2,6-dimetil-fenil-éster de ácido trifluoro-metano- sulfônico
Em uma solução de 4-hidróxi-3,5-dimetil-benzaldeído (4.5 g, 30 mmol) em piridina (20 ml) a O0C é lentamente adicionado anidrido tríflico (10 g, 36 mmol). A mistura resultante é agitada a O0C por 10 min e então permitida aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 20 h. A mistura resultante é derramada em água e extraída com éter. A porção orgânica é lavada com água, HCl 1 N, salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc/hexanos para dar 4,4 g (52%) de composto do título como um óleo incolor. 1H-RMN.
Etapa B. 2,6-Dimetil-4*-trifluorometil-bifenil-4-carbaldeído
4-Formil-2,6-dimetil-fenil-éster de ácido trifluoro-metano- sulfônico (4 g, 14,2 mmol), ácido 4-trifluorometil-fenil-borônico (5,4 g, 28,4 mmol), tetraquis(trifenil-fosfma)paládio (1,64 g, 1,42 mmol), LiCl (1,8 g, 42,6 mmol), e K2CO3 (5,9 g, 42,6 mmol) são adicionados em um frasco. O sistema é purgado com nitrogênio, seguido pela adição de tolueno (20 ml) e água (5 ml). A mistura resultante é refluxada durante a noite, carregada diretamente sobre gel de sílica, e purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc/hexanos para dar 3,8 g (96%) de composto do título como um sólido branco. 1H-RMN.
Etapa C. (2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-metanol
Na solução de 2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4- carbaldeído (3,0 g, 10,8 mmol) em MeOH (20 ml) é adicionado NaBH4 (410 mg, 10,8 mmol). A mistura é agitada na temperatura ambiente por cerca de 2 h, diluída com acetato de etila, lavada com HCl 1 N, água, salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada para dar 2,5 g de composto do título como um sólido branco. 1H-RMN.
Etapa D. 4-Bromometil-2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil
Em uma solução de (2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il)- metanol (2,22 g, 7,9 mmol) em THF (30 ml) é adicionado PBr3 (3,22 g, 11,9 mmol) em THF (5 ml) e a reação é permitida agitar na temperatura ambiente por cerca de 2 h. A reação é esfriada para 0°C e água gelada é adicionada lentamente. A mistura é extraída com acetato de etila, seca sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc/hexanos para dar 2,2 g de composto do título como um sólido branco. 1H-RMN.' Preparação 2 Metil-éster de ácido 4-(3-metil-butiril)-benzóico Etapa A. Metil-éster de ácido 4-(l-hidróxi-3-metil-butil)-benzóico racêmico
Uma solução de metil-éter de ácido 4-formil-benzóico (32,4 g, 147 mmol) em THF anidro (800 mL) é esfriada para 0°C mantendo agitação sob nitrogênio. Brometo de isobutil-magnésio (2,0 M em dietil-éter, 110 mL, 221 mmol) é adicionado lentamente durante 10 min. A reação é permitida agitar a 0°C por 1 h, e então permitida aquecer para a temperatura ambiente. A reação é monitorada por HPLC, e com o consumo completo do aldeído, a reação é cuidadosamente interrompida com HCl 1 Ν. A reação é diluída com dietil-éter e água, seguido por extração. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, seguido por secagem sobre sulfato de sódio anidro. A solução é filtrada e concentrada, então adicionalmente purificada usando cromatografia em coluna flash usando acetato de etila/hexanos para proporcionar 12 g (37%) de produto.
Etapa B. Metil-éster de ácido 4-(3-metiI-butiril)-benzóico
Em uma solução de metil-éster de ácido 4-(1-hidróxi-3-metil- butil)-benzóico (19,72 g, 88,78 mmol) em diclorometano (300 mL) é adicionado clorocromato de piridínio (22,03 g, 97,65 mmol). A mistura é permitida agitar na temperatura ambiente, e a solução torna-se preta no decorrer do tempo. A reação é monitorada por HPLC. Com conversão completa, a reação é diluída com diclorometano e gel de sílica (2% em peso) é adicionado na mistura. A mistura é purificada por cromatografia em coluna flash usando diclorometano como fase móvel, produzindo 15,79 g (72%) de produto. MS (ES): 221,3 (M++1).
Preparação 3 Metil-éster de ácido 4-heptanoil-benzóico O intermediário do título foi preparado em uma maneira similar à Preparação 2, partindo de metil-éster de ácido 4-formil-benzóico e brometo de N-hexil-magnésio. 1H-RMN.
Exemplo 1
Ácido 3-{4-[l-(4f-terc-Butil-bifenil-4-il-metil)-3-metil-butil]-benzoil- amino}-propiônico
Etapa A. Metil-éster de ácido 3-{4-[l-(4-Bromo-benzilideno)-3-metiI- butil]-benzoil-amino)-propiônico
Em uma solução de l-bromo-4-bromometil-benzeno (1,80 g, 7,2 mmol) em DMSO (15 ml) é adicionado PBu3 (2,18 g, 10,8 mmol). A mistura resultante é agitada a 60°C por 23 h. A solução de reação é então esfriada para a temperatura ambiente, e NaH (432 mg, 10,8 mmol) é adicionado, seguido pela adição de metil-éster de ácido 4-(3-metil-butiril)- benzóico (Preparação 2) (1,74 g, 7,92 mmol). A mistura reacional é agitada na temperatura ambiente por cerca de 48 h, e então diluída com acetato de etila. A porção orgânica é lavada com HCl 1 N, água, salmoura, seca sobre MgSC4, e concentrada. O resíduo resultante é hidrolisado em THF usando NaOH 5 N. A reação é neutralizada com HCl 5 N, extraída com dietil-éter. A fase orgânica é lavada com água, seca, filtrada e concentrada. O resíduo resultante é recolhido em diclorometano (150 ml). Na solução é adicionada trietil-amina (6,41 ml, 46 mmol), seguido pela adição de DMAP (5 mg), cloridrato de metil-éster de ácido 3-amino-propiônico (3,21 g, 23 mmol) e EDCI (8,83 g, 46 mmol). A mistura reacional é agitada na temperatura ambiente por 2 dias. A mistura reacional é carregada sobre uma coluna de gel de sílica e eluída com um gradiente de 0 - 100% acetato de etila em hexanos para dar 2,60 g de composto do título.
Etapa B. Metil-éster de ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metileno)- 3-metil-butil]benzoiI-amino}-propiônico
Metil-éster de ácido 3-{4-[1-(4-bromo-benzilideno)-3-metil- butil]-benzoil-amino} -propiônico (2,6 g, 5,86 mmol), ácido 4-t-butil-fenil- borônico (2,08 g, 12 mmol), fluoreto de potássio (1,02 g, 17,6 mmol) e tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (0,677 g, 0,59 mmol) são adicionados em um frasco. O sistema é purgado com nitrogênio. Tolueno (40 mL) e água (10 ml) são adicionados e a mistura resultante é refluxada durante a noite. A reação é carregada diretamente sobre gel de sílica e cromatografada usando
EtOAc/hexanos para dar o composto do título como um óleo amarelo (0,95 g).
Etapa C. Metil-éster de ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-3- metil-butil]-benzoil-amino}-propiônico
Metil-éster de ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-il- metileno)-3-metil-butil]-benzoil-amino}-propiônico (240 mg) é recolhido em etanol (20 ml) e Pd 10% / C (20 mg) é adicionado. O sistema é purgado com nitrogênio, seguido pela introdução de hidrogênio (30 psi (206,8 kPa)). A mistura é agitada na temperatura ambiente por 4 h, filtrada através de Celite®, e concentrada. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluindo com EtOAc/hexanos para dar 160 mg de composto do título. MS (ES): 500,3 (M++!).
Etapa D. Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-3-metil-butil]- benzoil-amino} propiônico.
O metil-éster (30 mg) é dissolvido em MeOH (20 mL) e tratado com NaOH 5 N (1 mL) na temperatura ambiente por 5 h. A reação é concentrada seguido pela adição de acetato de etila e acidulação com HCl 5 Ν. A porção aquosa é extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas são secas e concentradas para dar o composto do título (28 mg). MS (ES): 486,2 (M^+l).
Exemplo 2 Ácido 3-{4-[l-(2,6-dimetil-4,-trifluorometil-bifeniI-4-il-metil)-3-metil- butil]-benzoil-amino)-propiônico
Etapa A. Metil-éster de ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil- bifenil-4-il-metileno)-3-metil-butil]-benzoil-amino}-propiônico
<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto do título é preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa A, partindo de 4-bromometil-2,6-dimetil-4'-trifluorometil- bifenil (Preparação 1) no lugar de lbromo-4-bromometil-benzeno para dar 330 mg. 1H-RMN.
Etapa B. Acido 3-{4-[l-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-3- metil-butil]-benzoil-amino}-propiônico
O composto do título é preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa D para dar 45 mg. MS (ES): 526,2 (M++1).
Exemplo 3
Aeido 3-{4-[1-(4,-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-heptil]-benzoil-amino}- propiônico
<formula>formula see original document page 42</formula>
O composto do título é preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1, partindo de metil-éster de ácido 4-heptanoil-benzóico (Preparação 3) no lugar de metil-éster de ácido 4-(3-metil-butiril)-benzóico. MS (ES): 514,5 (M++!).
Exemplo 4 Ácido 3-{4-[l-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-heptil]-benzoil-amino}- propiônico
<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto do título é preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1 partindo de 4-bromometil-2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil (Preparação 1) e metil-éster de ácido 4-heptanoil-benzóico (Preparação 3). MS (ES): 526,2 (M++1).
Exemplo 5
Ácido 3-[4-(l-Benzil-heptiI)-benzoiI-amino]-propiônico
<formula>formula see original document page 43</formula>
O composto do título é preparado em uma maneira similar ao Exemplo 1 partindo de brometo de benzila e metil-éster de ácido 4-heptanoil- benzóico (Preparação 3). MS (ES): 382,3 (M++!).
Exemplo 6
Ácido 3-{4-[l-(4,-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-heptil]-benzoil-amino}- propiônico, Isômero 1
<formula>formula see original document page 43</formula>
O metil-éster de ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)- heptil]-benzoil-amina} -propiônico racêmico (obtido em Preparação de Exemplo 3) é resolvido em uma coluna Chiralpak AD-H (4,6 mm χ 150 mm) por eluição com propanol/acetonitrila (90/10). As frações apropriadas são concentradas para proporcionar um éster enanciômero puro (isômero 1, 99,7% ee). O enanciômero do éster é hidrolisado com NaOH 5 N para proporcionar o composto do título. MS (ES): 514,5 [M+H]+.
Os seguintes compostos enanciomericamente puros (Exemplos 7 a 11) foram obtidos por separações quirais substancialmente similares usando uma coluna Chiralpak AD-H (4,6 mm χ 150 mm) ou uma coluna a Chiralcel OJ-H (4,6 mm χ 150 mm), seguido pela hidrólise do éster quiral.
Exemplo 7
Ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-heptil]-benzoil-amino)- propiônico, Isômero 2
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto do título é obtido por resolução de metil-éster de ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-heptil] -benzoil-amino} - propiônico racêmico em uma coluna Chiralpak AD-H (4,6 mm χ 150 mm), seguido por hidrólise com NaOH 5 N. MS (ES): 514,5 (M++1).
Exemplo 8
Ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-bifeiiil-4-il-metil)-3-metil-butil]-benzoil- aminoj-propiônico, Isômero 1
<formula>formula see original document page 44</formula>
O composto do título é obtido por resolução de metil-éster de ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-3-metil-butil]-benzoil-amino} - propiônico racêmico em coluna Chiralcel OJ-H (4,6 mm χ 150 mm), seguido por hidrólise com NaOH 5 N. MS (ES): 486,2 (M++1).
Exemplo 9 Ácido 3-{4-[l-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-3-metil-butil]-benzoil- amino}-propiônico, Isômero 2
<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto do título é obtido por resolução de metil-éster de ácido 3 - { 4- [ 1 -(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-3 -metil-butil] -benzoil-amino } - propiônico racêmico em coluna Chiralcel OJ-H (4,6 mm χ 150 mm), seguido por hidrólise com NaOH 5 N. MS (ES): 486,2 (M++1).
Exemplo 10
Ácido 3-{4-[l-(2,6-dimetil-4' -trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-3-metil- butil]- benzoil-aminoj-propiônico, Isômero 1
<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto do título é obtido por resolução de metil-éster de ácido 3 - { 4- [ 1 -(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-3 -metil-butil] - benzoil-amino}-propiônico racêmico em uma coluna Chiralpak AD-H (4,6 mm χ 150 mm), seguido por hidrólise com NaOH 5 N. MS (ES): 526,2 (M++1).
Exemplo 11
Ácido 3-{4-[l-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-3-metil- butil]-benzoil-amino}-propiônico, Isômero 2
<formula>formula see original document page 45</formula>
O composto do título é obtido por resolução de metil-éster de ácido 3-{4-[l-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4- il-metil)-3-metil-butil]- benzoil-amino}-propiônico racêmico em coluna Chiralpak AD-H (4,6 mm χ 150 mm), seguido por hidrólise com NaOH 5 N. MS (ES): 526,2 (M++1). Preferivelmente o composto é administrado oralmente. Preferivelmente5 a preparação farmacêutica está em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias adequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas dos componentes ativos, e.g., uma quantidade eficaz para alcançar o propósito desejado. Portanto, outra modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições farmacêuticas e processos por a preparação das mesmas são conhecidos na técnica. Veja, e.g., REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., 19th eds., Mack Publishing Co., 1995). A dosagem particular de um composto de Fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo requerida para constituir uma quantidade eficaz de acordo com esta invenção dependerá das circunstâncias particulares das condições a serem tratadas. Considerações tais como dosagem, rota de administração, e freqüência de dosagem são melhor decididas pelo médico atendente.
As composições da invenção podem ser formuladas de modo quantidade eficaz proporcionem liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente. As composições da presente invenção podem ser formuladas em forma de liberação prolongada para proporcionar a velocidade de liberação controlada de qualquer um ou mais dos componentes ou ingredientes ativos para otimizar os efeitos terapêuticos, i.e., atividade de antagonista de glucagon e semelhante. Formas de dosagem adequadas para liberação prolongada incluem tabletes em camadas contendo camadas de velocidades de desintegração variadas ou matrizes poliméricas de liberação controladas impregnadas com os componentes ativos e moldadas na forma de tablete ou cápsulas contendo tais matrizes poliméricas porosas encapsuladas ou impregnadas. A quantidade da composição ativa da invenção em uma dose unitária de preparação pode ser geralmente variada ou ajustada de cerca de 0,01 miligrama a cerca de 1.000 miligramas, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 950 miligramas, mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 500 miligramas, e tipicamente de cerca de 1 a cerca de 250 miligramas, de acordo com a aplicação particular. A dose real empregada pode ser variada dependendo da idade, do sexo, do peso, e da severidade da condição sendo tratada do paciente. Tais técnicas são bem conhecidas por aquelas pessoas experientes na técnica. Geralmente, a forma de dosagem oral para humano contendo os ingredientes ativos pode ser administrada 1 ou 2 vezes por dia.
Há evidência crescente de que glucagon desempenha um papel importante na homeostácia de glicose. Compostos de Fórmula I são efetivos como antagonistas ou agonistas inversos do receptor de glucagon, e assim inibem a atividade do receptor de glucagon. Mais particularmente, estes compostos são antagonistas ou agonistas inversos seletivos do receptor de glucagon. Como antagonistas ou agonistas inversos seletivos, os compostos de Fórmula I são úteis no tratamento de doenças, distúrbios, ou condições responsivos à inativação do receptor de glucagon, incluindo mas não limitados a distúrbios diabéticos ou outros distúrbios relacionados com glucagon. E esperado que antagonistas ou agonistas inversos seletivos do receptor de glucagon abaixarão os níveis plásmicos de glicose e assim evitarão ou tratarão distúrbios diabéticos e outros distúrbios metabólicos relacionados com glucagon.
MÉTODOS FARMACOLÓGICOS
Na seção seguinte são descritos ensaios de ligação bem como ensaios funcionais úteis para avaliar a eficiência dos compostos da invenção.
Ligação de compostos no receptor de glucagon pode ser determinada em um ensaio de ligação competitiva usando o receptor de glucagon clonado de humano, e seletividade contra o receptor de hGlpl. Antagonismo pode ser determinado como a capacidade dos compostos para inibir a quantidade de cAMP formado no ensaio na presença de glucagon 5 nM.
Ensaio de ligação de receptor de glucagon (hGlucR)
O ensaio de ligação de receptor usa receptor de glucagon clonado de humano (Lok S, Kuijper JL, Jelinek LJ, Kramer JM, Whitmore ΤΈ, Sprecher CA, Mathews S, Grant FJ, Biggs SH, Rosenberg GB, et al.Gene 140 (2), 203-209 (1994)) isolado de membranas de 293HEK. O hGlucR cDNA é subclonado no plasmídeo de expressão phD ("Trans-activated expression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C, an antithrombotic factor". Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. e Yan, S.B. Bio/Technology 5: 1189-1192 (1987)). Este DNA plasmídeo é transfectado em células 293 HEK e selecionado com Higromicina a 200 μg/mL.
Membranas plasmáticas cruas são preparadas usando células de cultura em suspensão. As células são lisadas sobre gelo em tampão hipotônico contendo Tris HCl 25 mM, pH 7,5, MgCl2 1 mM, DNAse 1, 20 u/mL, e Inibidores Completos Roche - sem EDTA. A suspensão de células é homogeneizada com um homogeneizador dounce de vidro usando pilão de Teflon para 25 golpes. O homogeneizado é centrifugado a 4 graus C a 1.800 χ g por 15 mins. O sobrenadante é coletado e a pelota é ressuspensa em tampão hipotônico e homogeneizada de novo. A mistura é centrifugada a 1.800 χ g por 15 mins. O segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante. Os sobrenadantes combinados são recentrifugados a 1.800 χ g por 15 mins para clarificação. O sobrenadante clarificado é transferido para tubos de velocidade alta e centrifugado a 25.000 χ g por 30 minutos a 4 graus C. A pelota de membrana é ressuspensa em tampão de homogeneização e armazenada como alíquotas congeladas em um congelador a -80 graus C até ser necessária.
Glucagon é radioiodado pelo procedimento de I125- lactoperoxidase e purificado por HPLC em fase reversa emt Perkin- Elmer/NEN (ΝΈΧ207). A atividade específica é 2200 Ci/mmol.
Determinação de Kd é realizada por competição homóloga em vez de ensaio de saturação devido ao conteúdo alto de propanol no material de I glucagon. A Kd estimada é de 3 nM e é usada para calcular os valores de Ki por todos os compostos testados.
Os ensaios de ligação são realizados usando um Ensaio de Proximidade de Cintilação Amersham) com glóbulos WGA previamente bloqueados com BSA 1% livre de ácido graxo (ICN). O tampão de ligação contém Hepes 25 mM, pH 7,4, CaCl2 2,5 mM, MgCl2 1 mM, 0,1% de BSA livre de ácido graxo, (ICN), 0,003% de tween-20, e Inibidores Completos Roche sem EDTA. Glucagon é dissolvido em HCl 0,01 N al mg/mL e imediatamente congelado a -80 graus C em alíquotas de 30 μι. A alíquota de glucagon é diluída e usada em ensaios de ligação dentro de uma hora. Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO e serialmente diluídos em DMSO. 10 uL de compostos diluídos ou DMSO são transferidos para placas de fundo transparente opaco, Corning 3632, contendo 90 \\L de tampão de ligação ou glucagon frio (NSB a 1 μΜ final). 50 μΙ. de I125 glucagon (0,15 nM final em reação), 50 μΙ. de membranas (300 μg/cavidade), e 40 μΙ, de glóbulos WGA (150 mg/cavidade) são adicionados, cobertos, e misturados extremidade sobre extremidade. As placas são lidas em um MicroBeta após 14 horas de tempo de sedimentação na temperatura ambiente.
Resultados são calculados como uma percentagem da ligação específica de I glucagon na presença de composto. A dose EC50 absoluta de composto é derivada por regressão não linear de ligação específica percentual de I -glucagon vs. a dose de composto adicionado. A dose EC50 é convertida em Ki usando a equação de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Ensaio de ligação de receptor de peptídeo 1 semelhante a glucagon (Glpl- R)
O ensaio de ligação de receptor usa receptor de peptídeo 1 semelhante a glucagon clonado de humano (hGIpl-R) (Graziano MP, Hey PJ5 Borkowski D, Chicchi GG, Strader CD, Biochem Biophys Res Commun.
1993 Oct 15; 196(1): 141 -6) isolado de membranas de 293HEK. O hGlpl-R cDNA é subclonado no plasmídeo de expressão phD ("Trans-activated expression of fully gamma-carboxylated recombinant human protein C, an antithrombotic factor". Grinnell, B.W., Berg, D.T., Walls, J. e Yan, S.B. Bio/Technology 5: 11891192 (1987)). Este DNA plasmídeo é transferido para células 293 HEK e é selecionado com Higromicina a 200 μg/mL.
Membrana plasmática crua é preparada usando células de cultura em suspensão. As células são lisadas sobre gelo em tampão hipotônico contendo Tris HCl 25 mM, pH 7,5, MgCl2 1 mM, DNAse 1, 20 u/mL, e Inibidores Completos Roche - sem EDTA. A suspensão de células é homogeneizada com um homogeneizador dounce de vidro usando pilão de Teflon para 25 golpes. O homogeneizado é centrifugado a 4 graus C a 1.800 χ g por 15 mins. O sobrenadante é coletado e a pelota é ressuspensa em tampão hipotônico e homogeneizada de novo. A mistura é centrifugada a 1.800 χ g por 15 mins. O segundo sobrenadante é combinado com o primeiro sobrenadante. Os sobrenadantes combinados são recentrifugados a 1.800 χ g por 15 mins para clarificação. O sobrenadante clarificado é transferido para tubos de velocidade alta e centrifugado a 25.000 χ g por 30 minutos a 4 graus C. A pelota de membrana é ressuspensa em tampão de homogeneização e armazenada como alíquotas congeladas em um congelador a -80 graus C até ser necessária.
Peptídeo 1 semelhante a glucagon (Glp-I) é radioiodado pelo procedimento de I125 -Iactoperoxidase e purificado por HPLC em fase reversa emt Perkin-Elmer/NEN (NEX207). A atividade específica é 2200 Ci/mmol. Determinação de Kd é realizada por competição homóloga em vez de ensaio de saturação devido ao conteúdo alto de propanol no material de I125 Glp-1. A Kd estimada é de 3 nM e é usada para calcular os valores de Ki por todos os compostos testados.
Os ensaios de ligação são realizados usando um Ensaio de Proximidade de Cintilação Amersham) com glóbulos WGA previamente bloqueados com BSA 1% livre de ácido graxo (ICN). O tampão de ligação contém Hepes 25 mM, pH 7,4, CaCl2 2,5 mM, MgCl2 1 mM, 0,1% de BSA livre de ácido graxo, (ICN), 0,003% de tween-20, e Inibidores Completos Roche sem EDTA. O peptídeo semelhante a glucagon é dissolvido em HCl 0,01 N al mg/mL e imediatamente congelado a -80 graus C em alíquotas de 30 μL.. A alíquota de peptídeo semelhante a glucagon é diluída e usada em ensaios de ligação dentro de uma hora. Os compostos de teste são dissolvidos em DMSO e serialmente diluídos em DMSO. 10 uL de compostos diluídos ou DMSO são transferidos para placas de fundo transparente opaco, Corning 3632, contendo 90 μL de tampão de ligação ou peptídeo semelhante a glucagon frio (NSB a 1 μΜ final). 50 μL. de I125 peptídeo semelhante a glucagon (0,15 nM final em reação), 50 μL de membranas (600 μg/cavidade), e 40 μΐ, de glóbulos WGA (150 mg/cavidade) são adicionados, cobertos, e misturados extremidade sobre extremidade. As placas são lidas em um MicroBeta após 14 horas de tempo de sedimentação na temperatura ambiente.
Resultados são calculados como uma percentagem da ligação específica de I125 peptídeo semelhante a glucagon na presença de composto. A dose EC50 absoluta de composto é derivada por regressão não linear de ligação específica percentual de I125 -peptídeo semelhante a glucagon vs. a dose de composto adicionado. A dose EC50 é convertida em Ki usando a equação de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22,3099-3108, 1973).
Ensaio de antagonista funcional de cAMP estimulado por glucagon
O ensaio funcional de cAMP usa a mesma linhagem de célula de receptor de glucagon de humano clonada isolada para o ensaio de ligação de hGlucR descrito acima. Células são estimuladas com uma misture de uma dose EC80 de glucagon na presença de composto. O cAMP gerado dentro da célula é quantificado usando um Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay, Alpha Screen, da Perkin Elmer (6760625R). Resumidamente, cAMP dentro de células compete pela ligação de cAMP biotinilado do kit em um glóbulo Aceptor de anticorpo revestido anti-cAMP e um glóbulo doador revestido com estreptavidina. A medida que aumenta o nível de cAMP dentro da célula, ocorre um rompimento do complexo de glóbulo Doador - cAMP biotinilado - glóbulo Aceptor e diminui o sinal.
Glucagon é dissolvido em HCl 0,01 Nal mg/mL e imediatamente congelado a -80 graus C em alíquotas de 30 uL. A alíquota de glucagon é diluída e usada no ensaio funcional dentro de uma hora. Células são colhidas das placas de cultura de tecido sub-confluente com Solução de Dissociação de Célula Livre de Enzima, (Specialty Media 5-004-B). As células são pelotizadas em velocidade baixa e lavadas 3 vezes com tampão de ensaio [Hepes 25 mM em HBSS-com Mg e Ca (GIBCO, 14025-092) com 0,1% de BSA livre de ácido graxo (ICN)] então diluídas para uma concentração final de 250.000 células por mL. Compostos são serialmente diluídos em DMSO então diluídos em tampão de ensaio com uma concentração de 3X de glucagon e 3% de DMSO. A EC80 de glucagon é predeterminada de uma resposta de dose de glucagon total e representa a dose na qual o glucagon produz um 80% da resposta máxima de glucagon. Uma mistura de cAMP biotinilado (1 unidade/cavidade final) do Alpha Screen Kit e 3X IBMX (1500 μΜ) é preparada em tampão de ensaio.
O ensaio funcional é realizado em placas Costar de poliestireno, brancas, de volume baixo, de 96 cavidades (3688). A mistura de IBMX / cAMP biotinilado, 0,02 mL, é adicionada em cada cavidade, seguido pela adição de 0,02 mL de resposta de dose de glucagon, curva padrão de cAMP, ou misturas de glucagon / composto. A reação é iniciada pela adição de 0,02 mL de células (5000/cavidade final). Após 60 minutos na temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de 0,03 mL de tampão de Iise [Hepes IOmM, pH 7,4, 1% de NP40, e 0,01% de BSA livre de ácido graxo (ICN) contendo 1 unidade de cada/cavidade de glóbulos Aceptor e Doador do Alpha Screen Kit]. Adição de tampão Iise é realizada sob uma luz verde para prevenir alvejamento dos glóbulos de detecção. As placas são envolvidas em folha e deixadas se equilibrarem durante a noite na temperatura ambiente. As placas são lidas em um instrumento Packard Fusion-a.
Unidades Alpha screen são convertidas em pmoles de cAMP gerados por cavidade baseado na curva padrão de cAMP. Os pmoles de cAMP produzidos na presença de composto são convertidos em % de uma resposta máxima com a dose EC80 de glucagon sozinho. Com cada experimento, a dose de glucagon necessária para produzir 50% de resposta de pmoles de cAMP é determinada. A dose EC50 é usada para normalizar os resultados para uma Kb usando uma equação de Cheng-Prusoff modificada (Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973), onde Kb = (EC50 composto)/ [1 + (pM glucagon usado/ EC50 em pM por resposta de dose de glucagon)].
Os compostos de acordo com a invenção preferivelmente possuem um valor de Ki de não maior do que 50 μΜ conforme determinado pelo ensaio de ligação de receptor de glucagon (hGlucR) aqui descrito. Mais preferivelmente, os compostos de acordo com a invenção possuem um valor de Ki menor do que 5 μΜ, preferivelmente menor do que 500 nM e ainda mais preferido menor do que 100 nM conforme determinado pelo ensaio de ligação de receptor de glucagon (hGlucR) aqui descrito. Geralmente, os compostos de acordo com a invenção mostram uma afinidade mais alta pelo receptor de glucagon comparado como receptor de GLP-1, e preferivelmente possuem uma afinidade de ligação maior pelo receptor de glucagon do que pelo receptor de GLP-1. Todos os exemplos aqui proporcionados possuem um valor de Ki menor do que 1 μΜ.
Os resultados são dados abaixo para o composto indicado. Tabela 1:
<table>table see original document page 54</column></row><table>
Da descrição acima, uma pessoa experiente na técnica pode averiguar as características essenciais da presente invenção, e sem se desviar do espírito e do escopo da mesma, pode realizar várias mudanças e modificações da invenção para adaptá-la aos vários usos e condições. Assim, outras modalidades também estão dentro das reivindicações.

Claims (14)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser estruturalmente representado pela fórmula I <formula>formula see original document page 55</formula> na qual: Rl e R2 são independentemente -H ou -halogênio; R3 é -(Ci-C8)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -(C3-C7)ciclo-alquila, -(C-C6)alquil-(C3-C7)ciclo-alquila, ou -(C3-C7)ciclo-alquil-(C-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios); R4 e R5 são independentemente -H, -halogênio, -hidróxi, hidroximetila, -CN, -(C1-C7)alcóxi, -(C2-C7)alquenila, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios); R6é -H, -halogênio, ou na qual a marca ziguezague, mostra o ponto de ligação na molécula parental; R7 e R8 são independentemente -H, -halogênio, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -(Ci-C6)alcóxi, -(C3-C7)ciclo-alquila, -C(O)RlO, - COORl 0, -OC(O)RlO5 -OS(O)2RlO, -SRl 0, -S(O)RlO, -S(O)2RlO5 ou -0(C2- C7)alquenila; R9 é independentemente -H5 -halogênio, -CN5 -(C3-C7)ciclo-alquila5 -C(O)RlO, - COORl 0, -OC(O)RlO, -OS(O)2RlO,-SRl 0, -S(O)RlO, -S(O)2RlO, ou - 0(C2-C7)alquenila, -(C1-C3)alcóxi (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), e RlO é independentemente em cada ocorrência -hidrogênio, ou -(Ci-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios).
2. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rl e R2 são -H; R3 é -(C1-C8)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -(C3-C6)ciclo-alquila, -(C1-C6)alquil-(C3-C6)ciclo-alquila, ou -(C3-C6)ciclo-alquil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios); R4 e R5 são independentemente -H, -halogênio, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios); R6é <formula>formula see original document page 56</formula> na qual a marca ziguezague mostra o ponto de ligação na molécula parental; R7 e R8 são independentemente -H3 -halogênio, -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -(C1-C3)alcóxi; e R9 é independentemente -H, -halogênio, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com I a 3 halogênios).
3. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rl e R2 são -H; R3 é -(C1-C8)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -(C3-C6)ciclo-alquila, -(C1-C6)alquil-(C3-C6)ciclo-alquila, ou -(C3-C6)ciclo-alquil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios); R4 e R5 são independentemente -H, -halogênio, ou -CH3 (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios); R6é <formula>formula see original document page 57</formula> na qual a marca ziguezague mostra o ponto de ligação na molécula parental; R7 e R8 são independentemente -H, ou -halogênio; e R9 é independentemente -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios).
4. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rl e R2 são -H; R3 é -(C1-C8)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios), -(C3-C6)ciclo-alquila, -(C1-C6)alquil-(C3- C6)ciclo-alquila, ou -(C3-C6)ciclo-alquil-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios); R4 e R5 são -CH3 (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios) e cada um ocupa uma posição adjacente a R6 no anel fenila no qual R6 está ligado; R6 é <formula>formula see original document page 58</formula> na qual a marca ziguezague mostra o ponto de ligação na molécula parental; R7 e R8 são -H; e R9 é independentemente -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída com 1 a 3 halogênios).
5. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rl e R2 são independentemente hidrogênio ou halogênio; R3 é metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, 3,3- dimetil-butila, 2-metil-propila, 3-metil-butila, terc-butila, 4-metil-pentila, 2,2- dimetil-propila, 3-trifluoropropila, 4-trifluorobutila, ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-pentila, ou ciclo-hexila; R4 e R5 são independentemente hidrogênio, metila, etila, terc-butila, ciclo-hexila, pentila, isopropóxi, cloro, fluoro, bromo, hidróxi, trifluorometila, -CN, metóxi, hidroximetila, 4-metil-pentilóxi, ou pentilóxi; R7 e R8 são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila, pentila, isopropila, terc-butila, trifluorometila, acetila, 2-metil-propila, metóxi, ciclo-hexila, ou trifluorometóxi; e R9 é hidrogênio, bromo, flúor, metila, terc-butila, trifluorometila, ou isopropila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de Fórmulas Xl a X5; <table>table see original document page 59</column></row><table> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: Ácido 3 - { 4- [ 1 -(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-3 -metil-butil] - benzoil-amino)-propiônico; Ácido 3-{4-[l-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifeml-4-il-metil)-3- metil-butil]-benzoil-amino}-propiônico; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-heptil]-benzoil- amino}-propiônico; Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-heptil]- benzoil-amino}-propiônico; Acido 3-[4-(1-Benzil-heptil)-benzoil-amino]-propiônico; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-heptil]-benzoil- amino}-propiônico, Isômero 1; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-heptil] -benzoil- amino}-propiônico, Isômero 2; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-3-metil-butil]- benzoil-amino}-propiônico, Isômero 1; Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-il-metil)-3-metil-butil]- benzoil-amino)-propiônico, Isômero 2; -3-{4-[1-(2,6-Dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-3- metil-butil]-benzoil-amino}-propiônico, Isômero 1; e Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-il-metil)-3- metil-butil]-benzoil-amino}-propiônico, Isômero 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 -7 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Método para inibir o receptor de glucagon em um mamífero, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um mamífero em necessidade da mesma uma dose inibidora de receptor de glucagon de um composto de Fórmula I, ou de um seu sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-8.
10. Método para seletivamente reduzir o nível glicêmico em um mamífero, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um mamífero em necessidade da mesma uma dose inibidora de receptor de glucagon de um composto de Fórmula I, ou de um seu sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-8.
11. Método para tratar diabetes de tipo 2, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-8.
12. Método para tratar diabetes de tipo 2, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 8.
13. Composto de Fórmula I, ou um seu sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de ser usado no tratamento de diabetes de tipo 2.
14. Uso de um composto de Fórmula I, ou de um seu sal, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratamento de diabetes de tipo 2.
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