NL1004346C2 - Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel. - Google Patents

Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel. Download PDF

Info

Publication number
NL1004346C2
NL1004346C2 NL1004346A NL1004346A NL1004346C2 NL 1004346 C2 NL1004346 C2 NL 1004346C2 NL 1004346 A NL1004346 A NL 1004346A NL 1004346 A NL1004346 A NL 1004346A NL 1004346 C2 NL1004346 C2 NL 1004346C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
mixture
enantiomers
optically active
agents
diastereomer
Prior art date
Application number
NL1004346A
Other languages
English (en)
Inventor
Ton Rene Vries
Hans Wijnberg
Original Assignee
Dsm Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dsm Nv filed Critical Dsm Nv
Priority to NL1004346A priority Critical patent/NL1004346C2/nl
Priority to NO974779A priority patent/NO974779L/no
Priority to DE69728730T priority patent/DE69728730T9/de
Priority to AT97203262T priority patent/ATE264826T1/de
Priority to EP97203262A priority patent/EP0838448B1/en
Priority to IN2350MA1997 priority patent/IN184142B/en
Priority to CA002218804A priority patent/CA2218804A1/en
Priority to IL12201297A priority patent/IL122012A/xx
Priority to US08/955,612 priority patent/US6235927B1/en
Priority to JP9326871A priority patent/JPH10245368A/ja
Priority to CN97122879A priority patent/CN1182068A/zh
Application granted granted Critical
Publication of NL1004346C2 publication Critical patent/NL1004346C2/nl
Priority to US09/784,083 priority patent/US6465684B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/80—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by photochemical reactions; by using free radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/30—Preparation of optical isomers
    • C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het scheiden 5 van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel.
Mengsels van enantiomeren worden bijvoorbeeld verkregen bij reacties die niet of slechts in geringe mate stereoselectief verlopen en bij reacties waarbij geen volledige inversie/retentie optreedt. Bijna alle fysische eigenschappen van enantiomeren zoals kookpunt, smeltpunt 10 en dergelijke zijn gelijk, waardoor het scheiden van een mengsel van enantiomeren met de gebruikelijke scheidingstechnieken niet kan worden uitgevoerd. Mengsels van enantiomeren zoals bijvoorbeeld racemische mengsels scheidt men dan ook meestal door beide enantiomeren met behulp van een optisch actief (chiraal) splitsingsmiddel om te zetten in 15 de overeenkomstige diastereomeren. Omdat de fysische eigenschappen van deze diastereomeren wel verschillen, kunnen de diastereomeren vervolgens door bijvoorbeeld kristallisatie, destillatie of chromatografie worden gescheiden, waarbij beide diastereomeren in hoofdzaak zuivere vorm worden verkregen. Het in hoofdzaak zuivere diastereomeer kan in 20 een derde stap weer worden gesplitst in het overeenkomstige, in hoofdzaak zuivere enantiomeer en het optisch actieve splitsingsmiddel. Tijdens deze splitsing kan echter gedeeltelijke racemisatie van het in hoofdzaak zuivere enantiomeer optreden wat de zuiverheid negatief beïnvloedt. Verschillende werkwijzen en optisch actieve splitsingsmid-25 delen voor het scheiden van enantiomeren zijn bijvoorbeeld uitgebreid beschreven in "Stereochemistry of Organic Compounds" van E.L. Eliel and S.H. Wilen (Wiley Interscience, 199*0·
Het blijkt echter dat het scheiden van mengsels van enantiomeren zoals racemische mengsels door kristallisatie van een mengsel van 30 diastereomeren vaak moeizaam en zeer tijdrovend is, omdat een juiste keuze van het splitsingsmiddel op voorhand niet te maken valt, zelfs niet met toepassing van geavanceerde technieken zoals bijvoorbeeld computersimulaties of röntgendiffractie. Bovendien kan bijvoorbeeld bij de scheiding van een uit een racemaat verkregen diastereomeer 35 mengsel kristallen worden verkregen met een te lage enantiomere overmaat (enantiomere overmaat {%) = % meest voorkomende enantiomeer - % minst voorkomende enantiomeer). Vanzelfsprekend kan dit probleem tevens optreden bij het scheiden van een mengsel van enantiomeren dat ~ ƒ r- ... V 0 2 reeds een bepaalde enantiomere overmaat bezit, maar waarbij na het uitvoeren van de scheiding de toename van de enantiomere overmaat nog onvoldoende is. Voor het verkrijgen van de gewenste zuiverheid moet bijvoorbeeld een dergelijk mengsel verder gezuiverd worden door bij-5 voorbeeld herkristallisatie. Duidelijk zal derhalve zijn dat bij het scheiden van mengsels van enantiomeren en in het bijzonder van racemi-sche mengsels men veel experimenten met verschillende splitsingsmidde-len en verschillende oplosmiddelen dient uit te voeren. Het scheiden van dergelijke mengsels is dan ook niet te beschouwen als een routine-10 matige handeling maar een handeling die met vallen en opstaan en proefondervindelijk moet worden uitgewerkt.
De onderhavige uitvinding heeft als oogmerk een oplossing voor het bovenstaande probleem te verschaffen, in het bijzonder voor het probleem dat optreedt bij het scheiden van enantiomere mengsels door 15 omzetting met een optisch actief splitsingsmiddel gevolgd door kristallisatie. De uitvinding verschaft een werkwijze voor het scheiden van mengsels van enantiomeren die niet moeizaam en tijdrovend is, waarbij men meer dan een optisch actief splitsingsmiddel toepast en waarbij een diastereomere verbinding of een diastereomeer complex 20 wordt verkregen, dat tenminste twee optisch actieve splitsingsmiddelen bevat. De uitvinding heeft derhalve betrekking een diastereomeer omvattende een complex, een zout of een conjugaat van ten minste twee optisch actieve splitsingsmiddelen en een in hoofdzaak zuiver enantio-meer.
25 Onder een complex, een zout of een conjugaat van ten minste twee optisch actieve splitsingsmiddelen en een in hoofdzaak zuiver enantio-meer worden verbindingen verstaan waarin de splitsingsmiddelen en het enantiomeer via bijvoorbeeld een of meer covalente bindingen, ionogene bindingen, coördinatiebindingen, waterstofbruggen en/of een combinatie 30 van dergelijke bindingen aan elkaar gebonden zijn. Onder coördinatiebindingen worden hier bindingen verstaan die voorkomen in anorganische complexen en organometaalverbindingen. Dergelijke bindingen worden bijvoorbeeld gevormd door elektrondonatie van fosfinen en aminen aan een metaalatoom of een metaalion, μ-coördinatie van waterstof en η-35 coördinatie van bijvoorbeeld een één of meer onverzadigde koolstof-koolstof bindingen bevattende organische verbinding aan een metaalatoom of metaalion.
Voorbeelden van de bovengenoemde verbindingen zijn die welke 1004346 3 verkregen zijn uit bijvoorbeeld een enantiomeer met een aminogroep, een alcoholgroep of een thiolgroep en optisch actieve zuren zoals optisch actieve carbonzuren, fosforzuren en sulfonzuren. Vanzelfsprekend kunnen de splitsingsmiddelen als functionele groepen een of meer 5 amino-, hydroxy- en/of thiolgroepen bevatten en het te scheiden enantiomeer de zuurgroep. Voorbeelden van geschikte splitsingsmiddelen zijn toluoylwijnsteenzuur, a-methyl-B-fenylethylamine, a-methylben-zylamine, 10-kamfersulfonzuur en die welke in de voorbeelden genoemd worden. Volgens de uitvinding is het te scheiden enantiomeer derhalve 10 een zuur, een amine, een alcohol, een aminozuur of een thiol. Zo kan een racemisch mengsel van een amine met toepassing van ten minste twee optisch actieve zuren worden gescheiden, maar kan ook een mengsel van racemische zuren worden gescheiden met toepassing van een enantiomeer zuiver amine. Men kan derhalve op eenvoudige wijze mengsels van split-15 singsmiddelen met verschillende samenstelling maken en voor elk amine het juiste mengsel van splitsingsmiddelen vinden door bijvoorbeeld een mengsel van ten minste twee racemische zuren te behandelen met een in hoofdzaak enantiomeer zuiver amine onder vorming van een mengsel van zouten, waarbij men na hydrolyse een mengsel van enantiomeer zuivere 20 zuren verkrijgt. De zuren die met de grootste hoeveelheden in dit mengsel aanwezig zijn, zijn derhalve ook het meest geschikt om als mengsel van ten minste twee splitsingsmiddelen bij het scheiden van een racemisch mengsel van een amine toe te passen. Het is dus volgens de uitvinding mogelijk tevens een mengsel van enantiomere mengsels, 25 dat wil zeggen een mengsel van verschillende enantiomeren, te scheiden in in hoofdzaak zuivere enantiomeren. Dit wordt toegelicht aan de hand van het volgende voorbeeld.
Wanneer men een mengsel van de enantiomeren van bijvoorbeeld verbindingen A, B en C (het mengsel bevat dus zes enantiomeren) met 30 toepassing van slechts één optisch actief splitsingsmiddel scheidt in een mengsel, dat in hoofdzaak de zuivere enantiomeren van verbindingen A, B en C (dit mengsel bevat dus in hoofdzaak drie enantiomeren) bevat, en men dit tweede mengsel verder scheidt met een gebruikelijke scheidingstechniek zoals bijvoorbeeld destillatie of chromatografie, 35 kan men derhalve de in hoofdzaak zuivere enantiomeren van de verbindingen A, B, en C uiteindelijk afzonderlijk verkrijgen.
Andere voorbeelden van de bovengenoemde verbindingen zijn bijvoorbeeld die welke verkregen kunnen worden uit chirale liganden die it vaak in homogeen gekatalyseerde reacties zoals asymmetrische hydroge-neringen, hydroformuleringen, acyleringen en dergelijke worden toegepast, en metaalatomen of metaalionen bevattende verbindingen. Een voorbeeld van dergelijke chirale liganden zijn de chirale fosfinen 5 zoals l,2-bis(difenylfosfine)-2-methylethaan en methylfenyl-2-methoxy-fenyl-fosfine.
Gebleken is dat bij voorkeur meer dan twee splitsingsmiddelen worden toegepast, omdat dit de kans verhoogt van een succesvolle scheiding. Het aantal splitsingsmiddelen is niet beperkt. Zo kan men 10 drie, vier of vijf splitsingsmiddelen tegelijkertijd toepassen. Men kan zelfs elf of meer splitsingsmiddelen toepassen. Bij voorkeur past men 2-20 splitsingsmiddelen toe, in het bijzonder 3_12 zoals bijvoorbeeld *4-6. Volgens de uitvinding voegt men derhalve ten minste drie optisch actieve splitsingsmiddelen toe onder vorming van een diaste-15 reomeer dat ten minste drie optisch actieve splitsingsmiddelen omvat. De toepassing van tenminste twee splitsingsmiddelen heeft tot gevolg dat de oplosbaarheid van de splitsingmiddelen in het oplosmiddel sterk verhoogd wordt. Dit heeft een gunstig effect, omdat zowel de splitsingsmiddelen als de enantiomeren voor de vorming van het complex, het 20 zout of het conjugaat in opgeloste vorm moeten verkeren. Omdat bij toepassing van slechts één splitsingsmiddel het vaak voorkomt dat of het mengsel van enantiomeren of het splitsingsmiddel slecht oplosbaar is, kan dit probleem worden vermeden door de toepassing van tenminste twee splitsingsmiddelen.
25 Zoals bij de deskundige bekend is kan bij kristallisatie tevens occlusie van één of meer oplosmiddelmoleculen optreden. De diastereo-meren volgens de uitvinding kunnen derhalve tevens een of meer moleculen van een oplosmiddel bevatten.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het 30 scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel. Deze werkwijze wordt gekenmerkt doordat men aan het mengsel van enantiomeren ten minste twee optisch actieve splitsingsmiddelen toevoegt onder vorming van het hierboven beschreven diastereomeer.
Zoals hierboven tevens beschreven is heeft kan volgens de uitvin-35 ding meer dan twee optisch actieve splitsingsmiddelen worden toegepast. De werkwijze wordt derhalve bij voorkeur met ten minste drie optisch actieve splitsingsmiddelen uitgevoerd.
Hoewel het niet de voorkeur heeft, is het tevens mogelijk een 5 mengsel van enantiomeren te splitsen door eerst een eerste en een tweede splitsingsmiddel toe te voegen en, wanneer geen kristallisatie van een diastereomeer optreedt, een derde splitsingsmiddel. Tevens kan men in plaats van één derde splitsingsmiddel meer splitsingsmiddelen 5 toevoegen, bijvoorbeeld tot 21, bij voorkeur tot 13 en in het bijzonder tot 7· Aan de deskundige zal duidelijk zijn dat deze werkwijzen meer tijdrovend zijn, zodat men bij voorkeur de splitsingsmiddelen tegelijkertijd toevoegt.
De splitsingsmiddelen die men toepast voor het scheiden van het 10 mengsel van enantiomeren dienen optisch actief te zijn ten einde uit de enantiomeren een diastereomeer te kunnen vormen. Verder dienen de splitsingsmiddelen een functionele groep te bezitten die met een functionele groep van het enantiomeer een zodanige wisselwerking kan ondergaan zodat een complex, een zout of een conjugaat vein het enantio-15 meer en de splitsingsmiddelen gevormd wordt. Het zal voor de deskundige duidelijk zijn dat de te scheiden enantiomeren verschillende functionele groepen kunnen bevatten, waarbij vóór de scheiding eventueel een of meer van deze functionele groepen voorzien worden van een beschermende groep.
20 Bij voorkeur kristalliseert in hoofdzaak of slechts één diaste reomeer uit, waarna deze met gebruikelijke technieken geïsoleerd kan worden. Derhalve dient ten minste één diastereomeer in hoofdzaak onoplosbaar te zijn in het oplosmiddel.
De omzetting van het in hoofdzaak zuivere diastereomeer naar het 25 overeenkomstige enantiomeer wordt vervolgens zodanig uitgevoerd dat geen of in hoofdzaak geen racemisatie optreedt. De wijzen waarop deze omzettingen worden uitgevoerd zijn in het algemeen bekend bij de deskundige .
Bekend is dat de toepassing van een mengsel van twee of meer 30 verschillende oplosmiddelen bij kristallisaties soms betere resultaten kan verschaffen. Wanneer men een mengsel van oplosmiddelen toepast, bestaat dit mengsel bij voorkeur uit 2-5 verschillende oplosmiddelen en in het bijzonder uit 3_i*· De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding kan men derhalve ook met een mengsel van twee of meer ver-35 schillende oplosmiddelen uitvoeren.
Volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding kunnen de enantiomeren verbindingen zijn die ten minste een zuurgroep, een ami-nogroep, een hydroxygroep en/of een thiolgroep bevatten. Zoals hierbo- 1004346 6 ven reeds beschreven is kunnen de enantiomeren verschillende functionele groepen zoals zuurgroepen, aminogroepen, hydroxygroepen en thiol-groepen bevatten, waarbij desgewenst een of meer van deze functionele groepen vóór het toevoegen van de optisch actieve splitsingsmiddelen 5 van een beschermende groep worden voorzien. Tevens is het mogelijk dat de enantiomeren bijvoorbeeld twee zuurgroepen bevatten, waarbij één zuurgroep van een beschermende groep wordt voorzien, bijvoorbeeld een benzylester, waarna met behulp van ten minste twee optisch actieve aminen als de splitsingsmiddelen de enantiomeren via de niet-bescherm-10 de zuurgroep worden omgezet in de overeenkomstige diastereomeren. Daarentegen zullen de enantiomeren vaak slechts een functionele groep bevatten en zullen zij derhalve zuren, aminen, alcoholen, aminozuren of thiolen zijn.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een middel voor het 15 scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel, waarbij het middel ten minste twee optisch actieve splitsingsmiddelen omvat. Het middel kan ten minste twee optisch actieve splitsingsmiddelen van hetzelfde type omvatten, bijvoorbeeld twee verschillende wijnsteenzuren zoals een mengsel van bis(-)-p-toluoylwijnsteenzuur en 20 bis(-)-p-anisoylwijnsteenzuur. Volgens de uitvinding kan het middel ook ten minste twee optisch actieve splitsingsmiddelen van een verschillende type omvatten, bijvoorbeeld een mengsel van een optisch actief carbonzuur en een optisch actief sulfonzuur.
De uitvinding zal verder worden toegelicht aan de hand van voor-25 beelden.
Voorbeeld I
Een mengsel bestaande uit 2 mmol bis(-)-benzoylwijnsteenzuur, 2 mmol bis(-)-p-toluoylwijnsteenzuur en 2 mmol bis(-)-p-anisoylwijn-steenzuur werd toegevoegd aan 3 mmol van een racemisch mengsel van het 30 amine ORG 37960 in 20 ml butanon. Het mengsel werd onder koken verwarmd waarbij een heldere oplossing verkregen werd. De aldus verkregen heldere oplossing liet men afkoelen tot omgevingstemperatuur en vervolgens liet men de oplossing bij omgevingstemperatuur staan. Na 16 uur was een vaste stof gevormd die door middel van filtratie werd geïso-35 leerd, gewassen met butanon en gedroogd. Volgens het ^-NMR spectrum was de vaste stof een zout bestaande uit 0.5 molequivalent zuur (verhouding toluoylwijnsteenzuur:anisoylwijnsteenzuur * 4:1) en 1 molequi-valent van het amine. Met behulp van chirale HPLC (kolom: chiralpak < T - C· l 7 AD) werd de enantiomere overmaat bepaald: deze bleek 88 % te zijn. Na herkristallisatie van het aldus verkregen product uit butanon wijzigde de samenstelling van het zout zich niet, maar werd de enantiomere overmaat wel verhoogd tot 98 %.
5 Vergeli.ikingsvoorbeeld A
Het experiment van Voorbeeld I werd herhaald, met dien verstande, dat als splitsingsmiddel alleen bis(-)-p-toluoylwijnsteenzuur werd toegepast. Het aldus verkregen product bezat na herkristallisatie een enantiomere overmaat van 72 %.
10 Voorbeeld II
Het experiment van Voorbeeld I werd herhaald, met dien verstande, dat een mengsel van 11 chirale zuren, waarbij het mengsel 1 mmol van elk splitsingsmiddel bevatte, aan 11 mmol van het racemische mengsel en 30 ml butanon werd toegevoegd. De 11 chirale wijsteenzuren waren: 15 - bis-(-)-p-toluoylwijnsteenzuur, bis-(-)-benzoylwijnsteenzuur, bis-(-)-p-anisoylwijnsteenzuur, (-)-amandelzuur, (+)-kamfersulfonzuur, 20 - (+)-fenylbarnsteenzuur, (-) -5,5-dimethyl-2-hydroxy-4-fenyl-l, 3,2-dioxafosforinaan-2-oxi- de(phenocyphos), (-) -4- (2,6-dichlorofenyl)-5.5~dimethyl-2-hydroxy-l, 3,2-dioxafos-f orinaan-2-oxide(2,6-dichlorcyphos), 25 - (-)-4-(2-chlorofenyl)-5,5~di®ethyl-2-hydroxy-l,3,2-dixoafos- forinaan-2-oxide(chlocyphos), - (-) -5.5"dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyfenyl)-1,3,2-dioxafos-forinaan-2-oxide(anicyfos), - (-)-4-(2,4-dichlorofenyl) -5,5"<ünethyl-1,3,2-dioxafosforinaan-2- 30 oxide(2,4-dichlocyphos).
Het mengsel werd gedurende drie dagen bij omgevingstemperatuur geroerd en de gevormde vaste stof geïsoleerd. De vaste stof was een zout en had volgens het 1H-NMR spectrum dezelfde samenstelling als het zout in voorbeeld I. Uit de analyse met chirale HPLC bleek dat de 35 enantiomere overmaat 84 % was.
Voorbeeld III
Een vergelijkbaar experiment als in de voorgaande voorbeelden werd uitgevoerd met een racemisch mengsel van p-hydroxyfenylglycine en 1004346 8 chirale fosforzuren als splitsingsmiddelen. Een hoeveelheid van 10 mmol (-)-anicyphos, 10 mmol (-)-chocyphos en 10 mmol (-)-phecyphos werd aan 30 mmol van een racemisch mengsel van p-hydorxyfenylglycine in ongeveer 100 ml ethanol/water (50/50 vol.%) toegevoegd. Volgens *H-5 NMR spectroscopie bestond het geïsoleerde zout uit 1 molequivalent splitsingsmiddelen (anicyphos:chlocyphos:phencyphos * 2:2:1) en 1 molequivalent van het amine. De enantiomere overmaat was volgens chirale HPLC 95 %.
Voorbeeld IV
10 Een vergelijkbaar experiment als in de voorgaande voorbeelden werd uitgevoerd met een racemisch mengsel van cis-2-fenyl-3-hydroxy-piperidine en een mengsel van wijnsteenzuren. Een hoeveelheid van 1 mmol bis-(-)-p-toluyl-wijnsteenzuur, 1 mmol bis-(-)-benzoylwijnsteen-zuur en 1 mmol bis-(-)-p-anisoylwijnsteenzuur werd aan 3 mmol cis-2-15 fenyl-3-hydroxypiperidine in 10 ml 2-propanol toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Volgens 1H-NMR spectroscopie bestond het geïsoleerde zout uit 0,5 molequivalent splitsingsmiddelen (anisoylwijnsteenzuur:benzoylwijnsteenzuur: toluoylwijn- steenzuur = 1:5:0,5) en 1 molequivalent van het amine. De enantiomere 20 overmaat was volgens HPLC 98 %·
Voorbeeld V
Voorbeeld IV werd herhaald, met dien verstande, dat in plaats van een mengsel van wijnsteenzuren een mengsel vein fosforzuren werd toegepast. Een hoeveelheid van 2 mmol (-)-anicyphos, 2 mmol (-)-chlocyphos 25 en 2 mmol (-)-penocyphos werd aan 3 mmol 0RG 34037 in 20 ml butanon toegevoegd. Het aldus verkregen mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Volgens 1H-NMR spectroscopie bestond het zout uit 2 molequivalenten splitsingsmiddelen (aniphos:phencyphos = 4:1) en 1 molequivalent van het amine. Herkristallisatie gaf geen verandering 30 in de samenstelling van het zout, maar de enantiomere overmaat volgens chirale HPLC was 96 %.
Voorbeeld VI
Een mengsel van 5 mmol bis-(-)-p-toluoylwijnsteenzuur, 5 mmol bis-(-)-benzoylwijnsteenzuur, 5 mmol bis-(-)-p-anisoylwijnsteenzuur en 35 15 mmol MDL 100907 in 20 ml butanon werd gekookt en vervolgens tot kamertemperatuur af gekoeld. Na twee uur werd het zout geïsoleerd, dat volgens ^-NMR spectroscopie uit 1 molequivalent splitsingsmiddelen anisoyl:toluoyl = 5) en 1 molequivalent van het amine. Vervolgens werd < .04346 9 een mengsel van bis-(-)-p-toluoylwijnsteenzuur (0,5 mmol) bis-(-)-benzoylwijnsteenzuur (0,3 mmol) en bis-(-)-p-anisoylwijnsteenzuur (2,8 mmol) en 3.6 mmol MDL 100907 in 10 ml butanon gekookt en tot kamertemperatuur afgekoeld. De enantiomere overmaat was 88%. Na één herkris-5 tallisatie werd in 35% opbrengst het zout met de hierboven beschreven samenstelling verkregen, waarbij het zout een enantiomere overmaat van 99% bezat.
Voorbeeld VU
Een mengsel van (-)-anicyphos (1 mmol), (-)-chlocyphos (1 mmol), 10 (-)-phencyphos (1 mmol) en DSM amine A werd in 5 ml butanon gekookt en tot kamertemperatuur afgekoeld. Na één dag werd het zout geïsoleerd en geanalyseerd met behulp van 1H-NMR spectroscopie: het zout bestond uit 1 molequivalent splitsingsmiddelen (anicyphos:chlocyphos:phencyphos = 2:1:1) en 1 molequivalent amine. De enantiomere overmaat was 90%. 15 Vervolgens werd een mengsel van (-)-anicyphos (3 mmol), (-)-chlocyphos (1,5 mmol), (-)-phencyphos (1,5 mmol) en 6 mmol DSM amine A op dezelfde wijze in 50 ml butanon behandeld. Na herkristallisatie werd met ongeveer 35# opbrengst een zout verkregen met een enantiomere overmaat van ongeveer 95*100%.
20 Voorbeeld VIII
Een mengsel van rac-anicyphos (10 mmol), rac-chlocyphos (2 mmol), rac-2,^-dichlocyphos (10 mmol) en (-)-p-hydroxyfenylglycine in 50 ml ethanol/water (2/8 vol/vol) werd gekookt en tot kamertemperatuur afgekoeld. Na drie uur werd het zout geïsoleerd en uit het zelfde etha-25 nol/water-mengsel herkristalliseerd. Het zout werd gedurende twee uur behandeld met 3 N HC1 en het mengsel van zuren werd geanalyseerd met behulp van chirale HPLC. Het mengsel bestond uit enantiomeer zuiver (meer dan 99%) 2,^-dichlocyphos (61%), anicyphos (ongeveer 15%) en chlocyphos (ongeveer 25%).
30 Voorbeeld IX
Een mengsel van de racemische zuren uit voorbeeld VIII en 30 mmol (-)-efedrine in **0 ml 2-propanol werd gedurende een nacht geroerd. Het verkregen zout werd omgekristalliseerd en het mengsel van zuren werd op dezelfde wijze als in voorbeeld VIII verkregen. Het mengsel bestond 35 uit enantiomeer zuiver (meer dan 99%) 2,4-dichlocyphos (5%), anicyphos (60%) en chlocyphos (35%)· 1 0043 46

Claims (14)

1. Dietstereomeer omvattende een complex, een zout of een conju-gaat van ten minste twee optisch actieve splitsingsmiddelen en een in 5 hoofdzaak zuiver enantiomeer.
2. Diastereomeer volgens conclusie 1, waarbij het diastereomeer ten minste drie optisch actieve splitsingsmiddelen omvat.
3. Diastereomeer volgens conclusie 1 of 2, waarbij het in hoofdzaak zuivere enantiomeer een zuur, een amine, een alcohol, een amino- 10 zuur of een thiol is.
4. Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel, waarbij men aan het mengsel ten minste twee optisch actieve splitsingsmiddelen toevoegt onder vorming van een diastereomeer. 15
5· Werkwijze volgens conclusie 4, waarbij men ten minste drie optisch actieve splitsingsmiddelen toevoegt.
6. Werkwijze volgens conclusie 4 of 5. waarbij men de splitsingsmiddelen tegelijkertijd toevoegt.
7. Werkwijze volgens een der conclusies 4-6, waarbij de optisch 20 actieve splitsingsmiddelen middelen zijn die een complex, een zout of een conjugaat met ten minste een van de enantiomeren van het mengsel vormen.
8. Werkwijze volgens een der conclusies 4-7. waarbij ten minste één diastereomeer in het oplosmiddel in hoofdzaak onoplosbaar is. 25
9· Werkwijze volgens een der conclusies 4-8, waarbij het oplos middel een mengsel van twee of meer verschillende oplosmiddelen is.
10. Werkwijze volgens een der conclusies 4-9, waarbij het mengsel van enantiomeren bestaat uit verbindingen, die ten minste een zuurgroep, een aminogroep, een hydroxygroep en/of een thiolgroep be- 30 vat.
11. Werkwijze volgens een der conclusies 4 - 10, waarbij de enantiomeren zuren, aminen, alcoholen, aminozuren of thiolen zijn.
12. Middel voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel omvattende ten minste twee optisch actieve 35 splitsingsmiddelen.
13· Middel volgens conclusie 12, waarbij het middel ten minste drie optisch actieve splitsingsmiddelen omvat.
14. Toepassing van een mengsel van ten minste twee optisch actie- -r ve splitsingsmiddelen voor het scheiden van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel.
NL1004346A 1996-10-23 1996-10-23 Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel. NL1004346C2 (nl)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1004346A NL1004346C2 (nl) 1996-10-23 1996-10-23 Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel.
NO974779A NO974779L (no) 1996-10-23 1997-10-16 FremgangsmÕte for separasjon av en blanding av enantiomere
AT97203262T ATE264826T1 (de) 1996-10-23 1997-10-20 Verfahren zur trennung einer enantiomermischung
EP97203262A EP0838448B1 (en) 1996-10-23 1997-10-20 Process for the separation of a mixture of enantiomers
DE69728730T DE69728730T9 (de) 1996-10-23 1997-10-20 Verfahren für die Trennung einer Enantiomermischung
IN2350MA1997 IN184142B (nl) 1996-10-23 1997-10-20
CA002218804A CA2218804A1 (en) 1996-10-23 1997-10-21 Process for the separation of a mixture of enantiomers
IL12201297A IL122012A (en) 1996-10-23 1997-10-21 Process for the separation of mixtures of enantiomers with optically active resolving agents from a diastereomeric complex
US08/955,612 US6235927B1 (en) 1996-10-23 1997-10-22 Process for the separation of a mixture of enantiomers
JP9326871A JPH10245368A (ja) 1996-10-23 1997-10-23 鏡像体混合物の分離方法
CN97122879A CN1182068A (zh) 1996-10-23 1997-10-23 对映体混合物的分离方法
US09/784,083 US6465684B2 (en) 1996-10-23 2001-02-16 Process for the separation of a mixture of enantiomers

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL1004346A NL1004346C2 (nl) 1996-10-23 1996-10-23 Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel.
NL1004346 1996-10-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL1004346C2 true NL1004346C2 (nl) 1998-04-24

Family

ID=19763731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1004346A NL1004346C2 (nl) 1996-10-23 1996-10-23 Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6235927B1 (nl)
EP (1) EP0838448B1 (nl)
JP (1) JPH10245368A (nl)
CN (1) CN1182068A (nl)
AT (1) ATE264826T1 (nl)
CA (1) CA2218804A1 (nl)
DE (1) DE69728730T9 (nl)
IL (1) IL122012A (nl)
IN (1) IN184142B (nl)
NL (1) NL1004346C2 (nl)
NO (1) NO974779L (nl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL1008911C2 (nl) * 1998-04-17 1999-10-19 Dsm Nv Werkwijze voor het verhogen van de enantiomere overmaat van een chirale verbinding.

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1056740A1 (en) * 1998-02-20 2000-12-06 Fine Chemicals Corporation (Proprietary) Limited Process for the production of optically enriched (r)- or (s)-albuterol
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
EP1034826A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-13 Reuter Chemische Apparatebau Co-crystallization process
NL1012865C2 (nl) * 1999-08-19 2001-02-20 Dsm Nv 1-Fenyl-3-oxopropaan-1-sulfonzuren en -sulfonaten en zuivere enantiomeren daarvan.
DE60026725T2 (de) * 1999-10-22 2006-09-07 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von optisch aktiven naphthalinderivaten und darin eingesetzte optische resolver
US7666588B2 (en) * 2001-03-02 2010-02-23 Ibis Biosciences, Inc. Methods for rapid forensic analysis of mitochondrial DNA and characterization of mitochondrial DNA heteroplasmy
JP2005104895A (ja) * 2003-09-30 2005-04-21 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性なアミノアルコール化合物の製造法
WO2005058776A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-30 Degussa Ag Process for the preparation of enantiomerically enriched amino acids
WO2005082893A2 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
WO2006006071A1 (en) * 2004-07-07 2006-01-19 Pfizer Products Inc. Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound
EP1885692A2 (en) * 2005-05-04 2008-02-13 Medichem, S.A. Process for the preparation of tamsulosin
ES2370518T3 (es) 2005-07-01 2011-12-19 Eli Lilly And Company Agentes receptores h3 de histamina, preparación y usos terapéuticos.
WO2007123581A1 (en) 2005-11-17 2007-11-01 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US8076374B2 (en) 2005-11-18 2011-12-13 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
UA99284C2 (ru) 2007-05-11 2012-08-10 Елі Ліллі Енд Компані ИНГИБИТОРЫ р70 S6-КИНАЗЫ
HUE028587T2 (en) 2008-07-29 2016-12-28 Poxel Method for separating enantiomeric components from enantiomeric mixtures by particle size controlled separation
AR075988A1 (es) 2009-04-09 2011-05-11 Lilly Co Eli Compuesto de piridiloxi - pirrolidina inhibidor de recaptacion de serotonina y norepinefrina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de dolor cronico
EA020151B1 (ru) 2009-10-23 2014-09-30 Эли Лилли Энд Компани Ингибиторы akt и фармацевтические составы, их содержащие
CN101792398B (zh) * 2010-03-09 2013-06-26 河北科技大学 一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法
CN104876856B (zh) * 2015-05-05 2017-11-21 河北凯力昂生物科技有限公司 一种拆分法制备(r)‑(+)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐的方法
CN104829459B (zh) * 2015-05-06 2017-05-24 河北凯力昂生物科技有限公司 一种拆分法制备(r)‑(+)‑1‑萘乙胺的方法
KR102565407B1 (ko) * 2016-01-04 2023-08-10 (주)아모레퍼시픽 극성 비양자성 용매를 이용한 n-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-술폰아미드 유도체의 카이랄 분할 방법
CN108658784B (zh) * 2018-04-26 2020-12-18 联化科技股份有限公司 (r)-1-(4-甲基苯基)乙胺的合成方法
CN109485561A (zh) * 2018-11-23 2019-03-19 江苏颖盛化工有限公司 一种dl-萘普生的合成工艺
US20220389040A1 (en) * 2019-10-16 2022-12-08 Hikal Limited An industrial process for resolution of chlocyphos
CN119487009A (zh) * 2022-07-14 2025-02-18 株式会社吴羽 三唑衍生物的对映异构体（r）构型的制造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB656500A (en) * 1947-10-24 1951-08-22 Sterling Drug Inc Improvements in or relating to the preparation of l-arterenol and l-arterenol so prepared
US3862985A (en) * 1971-07-28 1975-01-28 Allied Chem Resolution of lysineamide
US4642205A (en) * 1984-03-01 1987-02-10 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Diastereomer salts of phenylalanine and N-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and N-acyl derivatives thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. D. VAN DER HAEST ET AL: "Towards a rational design for resolving agents. Part V. Substituent effects in the resolution of ephedrine using a series of cyclic phosphoric acids", RECUEIL DES TRAVAUX CHIMIQUES DES PAYS-BAS, vol. 112, March 1993 (1993-03-01), AMSTERDAM NL, pages 230 - 235, XP002032218 *
A. D. VAN DER HAEST ET AL: "Towards a rational design of resolving agents. Part II. Correlation between resolution results and physical properties of diastereomeric salts", RECUEIL DES TRAVAUX CHIMIQUES DES PAYS-BAS, vol. 109, October 1990 (1990-10-01), AMSTERDAM NL, pages 523 - 528, XP002032219 *
J JACQUES ET AL: "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", 1981, KRIEGER, MALABAR, FLORIDA, XP002032220 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL1008911C2 (nl) * 1998-04-17 1999-10-19 Dsm Nv Werkwijze voor het verhogen van de enantiomere overmaat van een chirale verbinding.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1182068A (zh) 1998-05-20
ATE264826T1 (de) 2004-05-15
DE69728730T9 (de) 2005-09-08
IN184142B (nl) 2000-06-17
NO974779D0 (no) 1997-10-16
US6235927B1 (en) 2001-05-22
DE69728730D1 (de) 2004-05-27
CA2218804A1 (en) 1998-04-23
EP0838448A1 (en) 1998-04-29
IL122012A (en) 2001-08-26
EP0838448B1 (en) 2004-04-21
DE69728730T2 (de) 2005-03-31
NO974779L (no) 1998-04-24
IL122012A0 (en) 1998-03-10
JPH10245368A (ja) 1998-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1004346C2 (nl) Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van enantiomeren in een geschikt oplosmiddel.
US5015764A (en) Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids
CN103764624B (zh) R‑联苯丙氨醇的合成
CZ296895B6 (cs) Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
SK162197A3 (en) Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
Sugimura et al. Axial chirality control by 2, 4-pentanediol or its analogue as a simple chiral linking bridge. Highly diastereodifferentiating homocoupling of a 1-lithio-2-naphthyl ether
US6369243B1 (en) Chemical transformation of substrates using nonmetallic, organic catalyst compositions
EP1124782B1 (de) Verfahren zur racematspaltung von 2-hydroxypropionsäuren
Bates et al. A mild, general preparation of N-acyl aziridines and 2-substituted 4 (S)-benzyloxazolines
EP0592491B1 (en) Ibuprofen resolution
DE60115077T2 (de) Dynamische trennung von isomeren und getrennte isomere
WO1992014739A1 (fr) Phosphinite-boranes chiraux, leur preparation et utilisation
EP0123832B1 (en) Process for the optical resolution of a mixture of the enantiomers of trans-3-((4-methoxyphenoxy)-methyl)-1-methyl-4-phenylpiperidine
Drauz et al. Synthesis of (R)‐tert‐leucinol by classical resolution of the racemic mixture
Kishikawa et al. Diastereoselective hydrochlorination of acrylylurea derivatives using titanium tetrachloride and alcohol. Chelation-controlled Michael addition of chloride and intramolecular proton transfer to the. alpha.-position
JP2000504684A (ja) 第４級キラル中心のラセミ化
JP3847881B2 (ja) 光学活性アミンをラセミ化する方法
WO1992008702A1 (fr) Procede de dedoublement d&#39;hydantoines chirales
JP3437623B2 (ja) ルテニウム−ヨード−光学活性ホスフィン錯体の製法、およびこの錯体を用いた光学活性４−メチル−２−オキセタノンの製法
EP1489066B1 (en) Process for production of optically active carboxylic acid
US6465684B2 (en) Process for the separation of a mixture of enantiomers
EP0859764B1 (de) VERFAHREN ZUR KONTINUIERLICHEN HERSTELLUNG VON BASISCHEN, CYCLISCHEN, OPTISCH AKTIVEN alpha-AMINOSÄUREN
FR2595354A1 (fr) Preparation de composes heterocycliques
EP1136466A2 (de) Verfahren zur Racemisierung von N-Acylaminosäuren mittels Übergangsmetallkatalysatoren
JPH06107604A (ja) 光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）エチルアミンの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20010501